Синтез и гетероциклизация орто-алкенилариламинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Го ОА

2 1 дни 1523

российская академия наук

уфимский научный центр институт органической химии

халилов ильдар нажмутдшювич

синтез и гетероциклизация о/то-алкенилариламинов

02.00.03-0рганическая химия

автореферат диссертации на соискание ученой степени

На правах рукописи

кандидата химических наук

Уфл 1998

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра • РАН и Башкирском Государственном аграрном университете

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук,

профессор

И.Б. Абдрахманов

кандидат химических наук, старший научный сотрудник А.Г. Мустафин

доктор химических наук, старший научный сотрудник Ф.З. Галин

кандидат химических наук, доцент

P.A. Зайнуллин

Башкирский государственный университет

Защита Диссертации состоится 25 Декабря 1998 года в 14"" на заседании диссертационного. совета К 002.14.0! в Институте органической химии УНЦ РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Окгября,71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН. Автореферат разослан 25 Ноября 199& юда.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук l/" Т Ф.А Яалгеи

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Азотсодержащие гетероциклически; соединения •фоко распространены в природе и проявляют высокую биологическую тивность, а их синтетические аналоги обладают широким спектром полезных ойств и находят большое практическое применение. Известны югочисленные способы получения соединений этого ряда. Новые, игинальные и перспективные пути синтеза таких веществ разработаны в юледнее время путем внедрения в синтетическую практику ароматической [ино-перегруппировки Кляйзена (ААПК), сделавшую доступными орто-кенилариламнны - полупродукты для гетероцшслизации. Внутримолекуляр-1Я циклизация о/то-алкенилариламинов, сопровождающаяся образованием язи С-Ы, представляет возмозкность построения сложных гетероциклических руктур, труднодоступных обычными синтетическими способами. В связи с им поиск методов синтеза «/иио-апкениларил аминов, изучение их ¡утримолекулярной циклизации и использование этих процессов для синтеза >иродиых, а также практически полезных веществ является актуальной дачей. ■ *

Работа, выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских [бот Института органической химии УНЦ РАН по теме "Разработка >фективных путей и методов полного сшггеза природных соединений и их [алогов с практически важной биологической активностью" (№ гос. тистрации 01. 90. 0011565).

Нель работы. Осуществление направленной ААПК в ряду замещенных мламинов и их гетероциклических аналогов, исследование этого >евращения и последующей внутримолекулярной циклизации продуктов ¡регруппировки, использование этих методов в разработке удобных путей гатеза практически важных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Научная новизна. Впервые осуществлена и исследована ААПК Ы-;икло)алкенилированных 2,5-диметоксианилинов, 2-мепишндолинов, 6-гано-1,4-бензодиоксанов, 2,2,4-тричетилдигидрохинолипов. Обнаружено )вое направление перегруппировки в ряду >Ццикло)алкенил-2,5-1 метоксиан илиио в, протекающее с образованием исключительно пара-(цш-))алкенильных производных этого ряда. Установлено, что циклизация 7-(1-гтил-2-бутенал)-2-метилиндолинг; в присутствии полифосфорной кислоты 1ФК) сопровождается 1,3-метильным сдвигом в алкенильном заместителе с 5разованием соединений инданового типа. Впервые обнаружено образование фбазольных соединений при взаимодействии З-бромциклогекгена с >иламинами. Разработай эффективный путь получения 1,4-диметилкарбазола -ночевого синтона в получении противоопухолевого алкалоида эллиптицина и »щолнен полный синтез этого алкалоида.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза С-женилированных 2,5-димстоксианилинов и 2-метнпиндолинов.- Предложен !)фективный путь получения противоопухолевого алкалоида эллиптишша.

Синтезированы повыв аналоги известных фунгицидных и гербидиднь препаратов. ...•■'

Апробация работы. Результаты исследований доложены на XI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989 г.), Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероцикличесм соединений (Черноголовка, 1991 г.), на конференциях молодых учень (Таллин, 1987 г., Уфа, 1987 и 1989 гг., Иркутск, 1990 г.), ы научно-техническс конференции "Создание перспективных пестицидов и сырья для i производства" (Уфа, 1990 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей и тезисы докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 11 страницах машинописного текста и вюпочает введение, литературный обзо] посвященный синтезу и методам гетерониклизации оршо-алкенилариламино: обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, содержит 29 схе и 8 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 166 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1 .Ароматическая амнно-перегруппировка Кляйзена в ряду замещенных ариламинои

' Амино-перегруппировка Кляйзена (ААПК) является удобным и псрспсь тивным методом получения ор/ио-алкенилированных ариламинов. Однако скс рость и направление перегруппировки существенно зависят от заместителе ароматического кольца и в подавляющем большинстве случаев протекает о/дао-региоспецифичностыо

Необычное направление перегруппировки наблюдается при 2,5-замеще нии бензольного кольца, в частности при перегруппировке N-алкенилиро ванных 2,5-ксилидинов. Нами это превращение исследовано на примере N (цикло)алкснилиро данных 2,5-диметоксианшшнов, что представляет ннгере ввиду возможности синтеза на основе полученных веществ труднодоступны аналогов природных соединений.

При взаимодействии эквимолярных количеств различных алкеннлгалоге нидов 1а-с с 2,5-диметоксианилином (2) в растворе триэ гилам ина получеш соответствующие N-алкенильные производные За-е с выходами до 82%, кото рые подвергнуты перегруппировке в довольно мягких условиях, (нагреванием растворе бензола при 60°С в присутствии ZnCb). Установлено, что процес завершается образованием 4-алкенильных соединений 5а-с, причем 3ti происходит последовательно через продукта орто-миграции алкекильны: фрагментов 4 а-с.

При наличии 2,5-диметоксигрупи легко перегруппировывается даже амш За, причем с образованием ля/ад-аллпльного производного 5а с выходом 80%

тогда как гумо-нерегруппировка этого заместителя в дпугнх случаях протекает только в жесткях условиях. Но исключением является отсутствие перегруппировки в случае Ы-циклогексенил-2,5-диметоксианшшна. Возможно, это связано со стерическими факторами в образовании переходного комплекса 1,2,3,4-тетразамещенного бензола.

НМ'

н,со

осн.

3 а-е

4 а-с

5 а-с

и,=Кг Я,-Н(а); К2=Н (Ь);Ег*Я,-(СНЬ(с);

При взаимодействии 2,5-диметоксианшшна (2) и алкенилгалогенидов (1а-с) в растворе толуола при 110°С в течение 2 ч были получены гшра-алкениль-ные соединения 5 а-с и Ы,4-диалкенил-2,5-диметоксианигшны ба-с, (выходы последних не.выше 10%). р

л-^т ^ - ГТ^

к ' 1 Н3СО4 1

4 осн,

5 а-с

6 а-с

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами. Характерными сигналами в спектрах ЯМР 'Н наро-алкенильных соединений являются два однопротонных синглета в области 6.01-6.03 м.д. и 6.38-6.40

м.д.

Ароматическая амино-перегруппировка в гетероциклическом ряду еще не получила должного развития, тогда как продукты этого превращения являются ценными синтонами для построения нетривиальных гетероциклических структур. Поэтому нами изучена возможность реализации ААПК на новых гетероциклических оСьектах.

Так, 1Ч-алкенил-6-амино-1,4-бензодиоксаны (S:\-f) вовлечены в ААПК с присутствии 7.пС!2 и 1И"гОЕ(2 (Табл. I). Установлено, что во всех изученных случаях перегруппировка И-алкенилированных бепздмоксанов .протекает с

образованием только одного из возможных изомеров, а именно с миграцией

Rj

аллильного заместителя в положение 7.

Г Т*^ 11 тг R

сп

7

H

8 a-f

84%, RrR2-R3=H (a); 82%, R,=R3=CH3, R2=H (d);

79%, Ri=R2=H, R2=C1 (b); 79%, R,+RHCH2)2, R2=H (e);

77%, R,=H R2=CI, R3=CH3 (c); 80%, R,=R3=(CH2)3, R2=H (f).

Таблица 1

Условия перегруппировки М-(цикло)алкенилированных 6-амино-1,4-бензодиоксанов

Исходное соединение Условия реакции Выход, %■

8a ZnClj, 6 ч, 140"C 29

8a BF3OEt2,6 ч, 140°C 52

8 d ZnCh, 5ч, 140°C 61

8 d BF3 OEt2) 5 4, 140°C 47

8e ZnCl2,5 4, 140°C 67

8 f ZnCl2,7 ч, 140°C 62

Нагревание соединений 8Ь,с в указанных условиях fie дает продуктов перегруппировки.

Известно, что наличие алкильных заместителей у вторичного атома азота, в том числе являющегося структурным элементом гетероциклической системы, способствует легкой амино-перегруппировке. На основе таких гетероциклических соединений, как индолины и теграгидрохинолины, найденный эффект использован для синтеза сложных аналогов природных соединений. С этой целью изучены превращения, наблюдаемые при взаимодействии некоторых

10 И а-в 12

Ri-Rî-Rj-H (a); R,-R2=CH3) R2H (b); R, î ¡г;. ч^Н.-ь R24i (с); ri+r3~{ch.>)3, r..= h (d); r, r- -h, r2-c1 (e); rr r2-ii, r3=-Cl (f); R, Кг 11.К.ГС1Ь(.:.М

индолинов и тетрагидрохинолинов с а-хлоралкенами, Так, взаимодействие 2-метилиндолина (10) с алкеннлгалогенидами приводит к продуктам К'-алке-нилироваиия с выходами до 86%. В реакционной смеси обнаруживается 2-ме-тилиндол (12), получающийся дегидрированием исходного амина 10.

Соединения 11а-с1 претерпевают гладкую перегруппировку под действием кислот Льюиса (Табл.2). Наиболее эффективным катализатором является 2пС12, под действием которого перегруппировка протекает в течение 1-6 ч с выходами до 81%. Для получения 6-аллил-2-метилиндолина (12а) оптимальным катализатором оказался эфират ВРя, где выход продукта составляет 75%.

Причиной более легкой перегруппировки соединений 11Ь-й по сравнению с 11а, по-видимому, является разница в прочности разрываемой И-С-связи. Известно, что энергия Ы-С связи у аминов с вторичными алкенильными фрагментами на 2,8 ккал/моль меньше, чем с первичными.

11 a-d 12 a-d

R,=R2=H (a); R,=Rr CH, (b); R,+R2=(CH2)3 (d); R,-tR2=(CH2)2 (e).

Таблица 2

i Соединение Катализатор, Температура и Выход, %,

Растворитель " Время реакции (продукт)

11 a ZnCh, ксилол; 140°С, 6; 52 (12а)

■ А1СЬ, ксилол; 140°С, 8; 43 (12а)

ВРуЕ^О* 170°С, 6 75 (12а)

lib гпС12, ксилол; 140°С, 2; 78 (12Ь)

А1СЬ, ксилол; 140сС, 5; 75 (12Ь)

ВРз^О" 170°С, 3 70 (12Ь)

11c £пС\2, ксилол; 140°С, 1; 81.(12с)

А1С1з, ксилол; 140°С, 4; 77 (12с)

ВРуЕ^О* 170°С, 5 66 (12с)

lid 2пС12, ксилол; 140"С, 1; 79 (12d>

А1С1з, ксилол; 140"С, 4; 75 (12d)

В1-ГГЛ;0* 170°С, 5 61 (12d)

*без растворителя

Попытки пере]руппировать Ы-соединения Не,Г привели к сложной смеси продуктов или осмоле ни ю. Соединение в данных условиях остается неизменным.

Ранее было показано, что М-алкенилтетрэгидрохинолины легко претерпевают перегруппировку в присутствии различних катализаторов. Нами установлено, что 2,2,4-триметилгидрохинолин (13) при взаимодействии с используемым а-хлоралкеном образует ожидаемый продукт амино-пере-группировки 15, однако в отличие сгг ранее изученных случаев, не удалось экспериментально обнаружить образование продукта М-алкешширования 14.

н

13 14 15 16

Образующееся Ы-аженильное соединение 14 легко перегруппировывается в вещество 15 из-за сгерических взаимодействий а-метильной фуппы алкеннльного заместителя с димегальными группами у чегвертичного атома углерода в положении 2 дигидрохинолииа. Данные ГЖХ-анализа подтверждают его идентичность с веществом, полученным путем конденсации соединения 16 с ацетоном.

Вовлечение в амину-перегруппировку Кляйзена фурфурилового фрагмента в качестве аллильной компоненты дает возможность синтезировать интересные аналоги природных соединений. С этой целью получен ряд производных фурфурилового спирта и его хлорпроизводные 17 а-с.

ш2

о

3

КНИ (а), СЦ, (Ь); С ,11? (с).

19

Алкенилирование анилина соединениями 17а-с приводит к N-(2-фурфурил)аншпшам 18 а-с, выходы которых составляют 56-75°/с. Попытка перегруппировать эти вещества кипячением в растворе ксилола в присутствии ларя-толуолсульфокислоты или гидрохлорида анилина не увенчалась успехом. Термический вариант перегруппировки нагреванием в растворе ундекаиа в запаянной ампуле при 250°С также пе дал положительных результатов.

Известно, что М-алкапштетрагидрохииолины претерпевают легкую ами-но-перегруппировку в присутствии кислот Льюиса и Бренстеда. Поэтому" было синтезировано N-алкеннлыгое соединение 19 и подвергнуто перегруппировке , как в предыдущем случае. Однако, ожидаемых продуктов не наблюдалось. По видимому, нарушение сопряжешюсги фурфурилового фрагмента в случае прохождения реакции делает перегруппировку энергетически невыгодным.

2. Направленная ароматическая АПК - новый подход в синтезе труднодоступных гетероциклических структур

2.1. Впутршголекуляриая цкгслшацпя в ряду 2-злгсет[лзршш.1тшш

Соединения, синтез1гровэилые па основе амино-перегрупяировки являются удобными сиптонами для получения гетероциклических структур нетривиального строения. Так, циклизация вещества 12Ь в ПФК приводит к индановому соединению 20 и сопровождается изомеризацией 1-мегил-2-бутенилыюго заместителя. Фото-химическая циклизация е/?/ио-алкенильных производных 12b,d приводит к три- и тетрацпклическим продуктам 21, 22, соответственно.

21, 64%

12Ь

20, 61%

hv

12 d 22, 45%

Циклизация ачкениламииа 8Ь в присутствии полифосфорной кислоты приводит к производному индола 23.

8

2.2. Внутримолекулярная циклизация орто(2-циклогексе* ш!л)анилинов. Модифицированный синтез тллнптнцнна

Алкалоид эллнптицин (50), выделенный из листьев растений ОсИго.ш еШрНса ЬаЫЦ (семейство Аросупасеае), и его некоторые синтетические аналоги обладают высокой противоопухолевой активностью.

Ретросинтетический анализ структуры эллипгицина показывает, что одним из удобных путей синтеза 1,4-диметилкарбазола (45) является использование в полном синтезе 6-(2-циклогексенил)-2,5-ксилидина (33).

50 45 33

Перегруппировка Ы-(2-циклогексенил)-2,5-кснлндина (29), полученного взаимодействием эквимолярных количеств 2,5-ксилидина (24) и 3-хлорцикло-гексена (1й), проведена в присутствии кислот Льюиса и Бренстеда (Табл. 3). Выход ор/по-(2-циклогексенил)-2,5-ксилидина (33) достигает 79%. Более перспективный вариант перегруппировки, заключающейся в нагревании при 140 °С в течение 5ч 4-кратного избытка ариламина 24 и соединения Ы, приводит к продукту 33 с выходом 82%. Для проведения внутримолекулярной циклизации соединения 33 нами использованы полифосфорная кислота (Г1ФК), УФ-облучение и комплекс Р<ЗСЬ(РНМ02)„. Максимальный выход гексагидрокарбазола 37 достигнут в случае проведения реакции в ПФК (Табл. 4). При фотоциклизации или катализе на Рс1(Н), которые часто применяются для синтеза гетеро циклов из 2-алкенилариламинов, выходы продуктов 37, 41 составляют 15 и 30%, соответственно. Нам удалось разработать способ получеши ключевых соединений 37, 41 в од1гу технологическую стадию. Так, нагревание 4 экв ариламина 24 с 1 экв 3-бромциклогексена (28) при 150°С в течение 5ч приводит к смеси продуктов 37, 41 в соотношении 2:3 с общим выходом 78%. Очевидно, что Ы-алкенила: чш 29 легко претерпевает перегруппировку Кляйзена с последующей внутримолекулярной циклизацией [>/>/ш.)-продукга 33 в гетероцикл 37 под действием НВг. Взаимодействие жьнмолярных количеств соединений 28, .24 в растворе нитробензола дает Ю/И.КО теграгидрокарбазол 41 с выходом 61%. Вероятна, образующийся в ходе

Алкеиилировашге анилина соединениями 17а-с приводит к N-(2-фурфурил)анплинам 18 а-с, выходы которых составляют 56-75%. Попытка перегруппировать эти вещества кипячением в растворе ксилола а присутствии nqpa-толуолсульфокислоты Или гидрохлорпда анилина не увенчалась успехом. Термический вариант перегруппировки нагреванием в растворе ундекана в запаянной ампуле при 250°С также не дал положительных результатов.

Известно, что М-алкенилтетрагндрохинолины претерпевают легкую ами-но-перегруппировку в присутствии кислот Льюиса и Бреистеда. Поэтому" было синтезировано N-алкенильное соединение 19 и подвергпуто перегруппировке как в предыдущем случае. Однако, оясидаемых продуктов не наблюдалось. По видимому, нарушение сопряженности фурфурилового фрагмента в случае прохождения реакшш делает перефуппировку энергетически невыгодным.

2. Направленная ароматическая ЛП1С - новый подход в синтезе труднодоступны* гетероциклических структур

2.1. Внутримолекулярная циклизация в ряду 2-алк?н1!лзрнла,чинов

Соедщгения, синтезированные па основе амшго-перефуппировкп являются удобными сиптонами для получения гетероциклических структур нетривиального строения. Так, циклизация вещества 12Ь в ПФК приводит к шдановому соединению 20 и сопровождается изомеризацией 1-метил-2-бутенилыюго заместителя. Фото-химическая циклизация орто-адкенилыгах производных 12b,d приводит к три- и теграциклнческим продуктам 21, 22, соответственно.

21, 64%

12Ь

20, 61%

hv

12 d 22, 45%

Циклизация ачкеннламииа ЗЬ в присутствии полифосфорной кислоты приводит к производному индола 23.

8

лфк

н

н

8 Ь

23

2.2. Внутримолекулярная циклизации орто-(2-цнклогексе-ш1л)анилинов. Модифицированный синтез :>ллиптнцина

Алкалоид зллнптицин (50), выделенный из листьев растений ОсИгохш еШрИса ШШ (семейство Аросупасеае), и его некоторые синтетические аналоги обладают высокой противоопухолевой активностью.

Регросинтетический анализ структуры эллиптицина показывает, что одним из удобных путей синтеза 1,4-диметилкарбазола (45) является использование в полном синтезе 6-(2-Щ1клогексенш1)-2.5-ксилидина (33).

Перегруппировка Ы-(2-циклогексенил)-2,5-кшлидина (29), полученного взаимодействием эквнмолярных количеств 2,5-ксилидина (24) и 3-хлорцикло-гексена (1с1), проведена в присутствии кислот Льюиса и Бренстеда (Табл. 3). Выход с/7/»о-(2-циклогексеннл)-2,5-ксилидина (33) достигает 79%. Более перспективный вариант перегруппировки, заключающейся в нагревании при 140 °С в течение 5ч 4-кратного избытка ариламина 24 и соединения 1*1, приводит к продукту 33 с выходом 82%. Для проведения внутримолекулярной циклизации соединения 33 нами 'использованы полифосфорная кислота (ПФК), УФ-облучение и комплекс РдС^РШОг),,. Максимальный выход гексагидрокарбазола 37 достигнут в случае проведения реакции в ПФК (Табл. 4). При фогоциклизации или катализе на Р<1(11), которые часто применяются для синтеза гетероцнклов из 2-алкениларнламинов, выходы продуктов 37, 41 составляют 15 и 30%, соответственно. Нам удалось разработать способ получения ключевых соединений 37, 41 в одну технологическую стадию. Так, нагревание 4 экв ариламина 24 с 1 экв 3-бромциклогексена (28) при 150"С в течение 5ч приводит к смеси продуктов 37, 41 в соотношении 2:3 с общим выходом 78%. Очевидно, что И-алкенила: чш 29 легко претерпевает перегруппировку Кляйзена с последующей внутримолекулярной циклизацией с/тш-нродукта 33 в гетсроцикл 37 под действием НВг. Взаимодействие эквнмолярных количеств соединений 28, 24 в растворе нитробензола дает только теграгидрокарбазол 41 с выходом 61%. Вероятно, образующийся в ходе

8

в

50

45

33

еакции гексагидрокарбазол 37 превращается в соеди1,ение 41. Следует гметпть, что предлагаемый способ синтеза производных карбазола является эвольно общим, поскольку взаимодействие замещенных анилинов 25-27 с 3-ромциклогексеном (28) также приводит к гетероциклам 38-40, 42-44, выходы эторых составляют 64-76%.

В следующей стадии соединения 37, 41 дегидрированы в 1,4-диметилкар-пол (45) под действием Р(1/С с выходом 87%. Формилирование карбазола 45, иимодействие вещества 46 с 2,2-диэтоксиэтиламином с образованием имина 7 протекает довольно гладко. Прямая циклизация имина 47 в ПФК приводит ю шиптицину (50) с выходом 15%. Более оптимальным вариантом синтеза глевого продукта оказалось восстановление имина 47 № Ренея в соединение $ с последующей циклизацией его И-тозилата 49 в диоксановом растворе, ыход эллиптицина (50) в этом случае достигает 80%.

я, "1 ^

24-27 29-32 33-36

^НЕ^СН,, (24, 29,33,37, 41); Я,-ОСИ,, Я2=Н, (26, 31,35,38,42);. Я,=СНз, 112=Н, (25, 30, 34,39,43); (27, 32,36, 40, 44), Х~С1,1!г

46

ЕЮ ОИ

Нами исследована возможность использоаания эллшпицина в качестве гетероциклического основания в нуклеозидном синтезе взаимодействием с 1-хлор-2,3,5-гри-0-ацетил-В-ксилофуранозой (51) и получен Ы-гликозид 52. Связь между двумя звеньями реагирующих молекул осуществляется через С| сахарного остатка и аммонийный азот изохинолинового цию.д эллинтицина.

R=Ac (52); Н (53)

Таблица 3

Условия перегруппировки соединения 29

Катализатор, Растворитель Температура, Время реакции Выход продукта 33, %

А1С1з, ксилол 140"С, 5 ч. 68

ZnCb, ксилол 140"С, 4 ч. 75

BF3 Et20* 170°С, 6 ч. 51

' HCl, ксилол 140°С, 3 ч. 79

* без растворителя

Таблица 4

Условия циклизации 6-(2-циклогексенил)-2,5-ксилидина (33) и выходы продуктов 37,41

Циклизующий агенг, растворитель Температура, время ■ реакции Выходы соединений, % 37 41

PdCb, нитробензол УФ-облучение, бензол или гексаи Полифосфорная кислота 140°С, 1ч. 20°С, 2 ч. 130-140°, 5ч. 30 15 5-7 75

И шее ню, что эллиптицин окисляется ш vivo до 9-гидрокси-(9НЕ, основное вещество), и 7-гидроксиэллиптицина (7-НЕ, минорный продукт). Получающееся при окислении 9-НЕ в 40 раз активнее, чем эллинпщин, тогда как активность 7-НЕ в 7 раз ниже. С целью разработки практичной схемы синтеза 9-НЕ и получения новых аналогов нами ) совершенствован путь получения ключевого синтона 58 а,Ь.

Ы-ацнльное производное 54 а,Ь взаимодействует с ма/>а-броманшолом (55) ю модифицированному методу Гольдберга-Ульмана с образованием соединения 56 а,Ь.

сн3о

н3со

н5со-

61

Я=СН3 (а), К-ОСИ, (Ь)

62

Обработка последнего ЗЫ раствором соляной кислоты приводит к диарнл-' роизводному 57 а,Ь, которое подвергается циклизации под действием УФ-блучения или Рс1(0Лс)2. Выход соединения 58 составляет 55%. Далее синтез елевого продукта осуществляется по известной схеме.

Попытки синтезировать 1,4,6-триметоксикарбазол по указанному выше аршруту не увенчались успехом. Полученный диариламин 57 Ь при циклиза-ии не дает продукт 58 Ь с удовлетворительными выходами.

Спектр ЯМР иС эллиптицина в БМБО-бб был получен и режимах полного одавления по протонам и модуляции С-Н взаимодействия. Химические сдвиг и азнесены на основе мультиплетносги сигналов и расчетов по аддитивным <емам (Табл 5). Спектр ЯМР 1Н полученного алкалоида характеризуется двумя шглентнымн сигналами в области 2.88 и 3,32 м.д. соответственно протонов 5-Нз и 11-СНз. Протоны изохинолипового фрагмента проявились и виде трех тгналоп: сишлетным - в области О НО м.д. (1-СП) двумя дублетными - в

области 8.52 (3-Н) и 7.66 м.д. (4-Н) с КССВ 7,8 Гц. Остальные атомы водород ароматического кольца резонируют мультиплетом (7.20-7.75 м.д.), а N-1-1 группа проявилась уширенным синглетом (8.15 м.д.)!

Таблица

Спектр ЯМР ,3С эллиптицина

Атомы С 1. 3 4 5 7 8 9 10 11

Хим. сдвиГ 148. И <1 127.34 <1 123 81 а 122,83 110 82 (1 125.57 с! 119.43 а 125.46 Л 141. г

Атомы С 12 ' 13 14 15 16 17 5-СН5 11-СНз

Хим. сдвиг 129.21 $ 157.90 5 132.64 5 " 129.15 $ 108.42 $ 137.30 3 11.84 14.37

З.Орто-алкеннлариламины в классических схемах гегероцнклшацнни 3.1.Синтез алкенилхпнолннов и их циклизация в полнфосфориой кислотс

Орто-алкенилариламины могут быть использованы в классических схема гетероциклизации как аминные компоненты. Следует ожидать, что наличие еи кенильных заместителей в орто-положении к гетероатому дает возможной последующих трансформаций полученных таким образом известны гетероциклических систем.

С этой целью ряд 2-алкениланилинов вовлечены в реакцию синтеза хин< линов. При взаимодействии 2-алкениланилинов 16, 63-65 с паральдегидом о( разуется 8-алкенилхинальдины 66-69 с выходами до 87%.

1*1=1*2=» (74,77); 1^=11, К2=СН3 (75,78); Д,=112=СН, (76,79).

Производные хинальдинов получены из 4-алкен.иланилинов 74-76 и 2-( циклопенгег1ил)а!шлинз (80).

Установлено, что циклизация иод действием полифосфорной кислоты протекает только в случае 8-алкенилхинальдинов 66-69 с образованием трициклн-ческих соединений 70-73. При этом наблюдается изомеризация алкенильного заместителя, что подтверждается появлением в спектрах ПМР шестнпро-тонного сннглетного сигнала в области 1.16-1.27 м.д. Следует отметить, что нагревание 6-алкенил- (77-79) и 8-циклопентенилхинальдинов (81) не дает продуктов циклизации, наблюдается только осмоление.

Конденсация амина 16 с ацетилацетоном приводит к соединению 82 с выходом 96 %, нагревание которого в нолнсфосфорной кислоте протекает с образованием хинолинового и инданового кольца и дает трициклический хинолин 83 с выходом 28%.

Строение полученных продуктов доказано спектральными методами и данными элементного анализа.

Таким образом, на основе 2- и 4-алкеннланилинов синтезированы 6- и 8-алкенилхинальдины. Циклизация 8-0-метил-2-бутенил)хинальдинов в полифосфориой кислоте приводит к трициклическнм хинсшиновым соединениям с изомеризацией алкенильного заместителя,

3.2. Внутримолекулярная реакция Днльса-Альдера 1Ч-алкетш-1Ч-{2-фурфурнл)аш1ЛШ1ов

Известно, что реакция Дильса-Альдера, является одним из наиболее полезных синтетических инструментов- органической химии. Внутримолекулярный вариант циклоприсоединения стал одним из перспективных методов синтеза карбо- и гетероциклических соединений. В последние годы, благодаря стерео- и региоселективности, эти реакции часто включаются в качестве ключевых стадий в многостадийные синтезы сложных природных соединений. Фурановые производные в качестве диена вступают в

реакции [4+2] циклоприсоединения с различными диенофилами. Этот реакции позволяет получать такие петероциклы как индолы, изоиндоло индолоны уникальной структуры.

С целью получения азотсодержащих полициклических соединений изз на циклизация К-(цикло)алкеяил-]Я-(2-фурфурил)анилинов (84а,(1), получен! взаимодействием И-(2-фурфурил)анилина с алкениягалогенядами. Выхода условия реакции представлены в табл. 6.

■ РЬ-М

Ц * х

84 я^ 85а-й

Л,=Я2=€Нз, Х=Н (а); Г1,=112=СН3, Х=С1; (с); 11;=112=Н, Х=С1; (Ь); 11,+К2=(СН2)г, Х=Н. («1).

' Условия реакции и выходы продуктов 84ан1*

Таблш

И, 1 1 X | Т^С, время , ч. | Выход,"

СНз СН} н 90.1 67

СНз СНз С1 90.3 60

Н Н а 90.6 . 66

К^КгЧСНгЬ 90.2 62

♦реакция проводилась в растворе триэталамина

Установлено, что [4+21 циклоприсоединение протекает при температ 40-100°С и с повышением температуры выход целевых соедини уменьшается (Табл.7). Возможно в этом случае имеет место реак ретроциклизации.

Таблш

Зависимость выхода продуктов 851м1 от температуры

Соединение - . Выход, %

25" 35й 65" . 80и 100

85 Ь — 4 35 40 28

85с 5 15 53 55 40

85 й 20 36 80 85 70

* время реакции-120 ч.

Нахождение диснофила в о/ияо-лоложении ароматического кольца затр няет образование циклического продукта и выход соединения 87 не превыи 10-15%. '

N42

Установлено, что циклизация под действием полифосфорной кислоты протекает только в случае 8-алкеишшшальдинов 66-69 с образованием трицик.чн-ческих соединений 70-73. При этом наблюдается изомеризация алкенилыюю заместителя, что подтверждается появлением в спектрах ПМР шестппро-тонного сннглетного сигнала в области 1.16-1.27 м.д. Следует отметить, что нагревание 6-алкенил- (77-79) и 8-циклопентенилхинальдинов (81) не дает продуктов циклизации, наблюдается только осмоление.

Конденсация амина 16 с ацетилацегоном приводит к соединению 82 с выходом 96 %, нагревание которого в полисфосфорной кислоте протекает с образованием хинолинового и инданового кольца и дает трициклический хинолин 83 с выходом 28%.

Строение полученных продуктов доказано спектральными методами и данными элементного анализа.

Таким образом, на основе 2- и Д-алкениланилинов .синтезированы 6- и 8-алкенилхинальдины. Циклизация 8-(1-метил-2-бутенил)хинаг1ьдинов в полй-фосфорной кислоте приводит к трнциклическим хинолшювым соединениям с изомеризацией алкенильного заместителя,

3.2. Внутримолекулярная реакция Днльса-Альдера 1У-алкешы^-(2-фурфур11л)аш1Л11нов

Известно, что реакция Дильса-Альдера. является одним из наиболее полезных синтетических инструментов органической химии. Внутримолекулярный вариант циклоприсоединепня стал одним из перспективных методов синтеза карбо- и гетероциклических соединений. В последние годы, благодаря стерео- и региоселективности, эти реакции часто включаются в качестве ключевых стадий в многостадийные синтезы сложных природных соединений. Фурановые производные в качестве днепа вступают в

реакции [4+2] циклоприсоединеиия с различными диеиофилами. Этот реакции позволяет получать такие гетероциклы как индолы, изоиндоп индолоны уникальной структуры.

С целью получения азотсодержащих, полициклических соединений из на циклизация И-(цикло)алкенил-Й-(2-фурфурйл)анилщюв (84а,d), получа: взаимодействием Н-{2-фурфурял)анилина с алкенилгалогенядами. Выхо/ условия реакции представлен^ в табл. 6.

Ph-

д? Vf^R

R, *

Ph-N

Ri X

84a-d 85a-d

Ri=Rr=CHj, X=H (a); Ri=Ri=CH,, X=Cl;(c); R-=Rr=H, X=C(; (b); Rl+RJ=(CH2b, X=H. (d).

' Условия реакции и выходы продуктов 84a-d*

Табли

Ri 1 RÎ ! X i T°C, время, ч. j Выход, '

СНз СНз H 90.1 67

сн, сн, Cl 90.3 60

H H CI 90.6 . 66

R1+RKCH2), 90.2 62

* реакция проводилась в растворе триэтиламина

Установлено, что [4+2] циклоприсоединенпе протекает при темпера! 40-100°С и с повышением температуры выход целевых соедине уменьшается (Табл.7). Возможно в этом случае имеет место реак ретроциклизиции.

Таблю

Зависимость выхода продуктов 85 Ы1 от температуры

Соединение - . Выход, %

25" 35" 65" . 80" 100

85 b — 4 35 40 28

85c 5 15 53 55 40

85 d 20 36 80 85 70

1 время реакции-120 ч.

Нахождение диенофила в орто-положсшт ароматического кольца затр няет образование циклического продукта и выход соединения 87 не превьш 10-15%.

д2

HN u

86

87

Структура полученных соединений доказана спектральными методами лиза.

4.1. Синтез практически полезных соединений на основе [Ч- и С-алкенила нилинов

Известно, что ряд соединений на основе арпламинов используется в 1естве лекарственных и пе^тицидных препаратов. Особо следует отметить шнды, применяемые в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов и |бицидов. Полученные нами непредельные анилиды также проявляют юбную активность. Синтезированные И- и 2-алкеннлаш1лины были юльзованы для получения веществ с фунгицидными свойствами, кениланилины были хлорацетнлнрованы с высокими выходами и имодействием с ЕЮЫа в растворе этилового спирта получены соксипроизводные 102-108.

аа^соа

88-94

95-101

102-108

R=Rj=H, СН3 (88, 95, 102); R=2-Me; 6-Et, R,=R3=CI1,; R2=H (89, 96, í); R=R,=H, R3=CH3, R2=CI (90, 97, 104); R=R,=R3=H, R2=CI (91, 98, 105); R,=R2=R3=H (92, 99, 106); R,=R3=CH,; RjH, R=3-CF3 (93, 100, 107); =R3=CH3; R2=I1, R=2-( 1 -Ме-2-бутеиил) (94,101,108).

Подобное вещество получено из 2,4,5,5-те1раметил-1-г|Мшюиндана (ПО), итезированиого уа основе о/даю-алкеннлиропашгого 2,4-кснлндина 109. 1алоги широко используемого фуигицидного препарата рпдомила получены 2-метил-6-этиланилина(115), и 2-(1-метш1-2-буге1Иш)а1Шлпноп 116,117.

114 113 112

115-117 118-120 . 121-123

И=Е1, К,=2-Ме, Я2=6-Е1 (115, 118, 121); К=Е1, К,=2-(1 -метил-2-бугенил (116,119,122); Н=Ме, И,=2-(1-метил-2-бугенил) (117,120,123).

Синтезированные вещества были испытаны на фунгицидную активность Установлено, что ряд соединений обладают высокой активностью одновременно являясь эффективными стимуляторами .роста растений Соединение 123, испытанное в полевых условиях, в дозировке 1 кг/га обладает фунгицидной активностью в отношении возбудителя фитофторозы картофеля, при этом обеспечивает существенную прибавку урожая клубней (на 18,6 ц.) Таким образом, применение этого препарата повышает урожайность и одновременно сдерживает развитие фитофторозы картофеля.

Целый ряд соединений класса сугсьфонилмочевин обладают высокой пестицидной активностью и привлекают пристальное внимание как синтетиков, так и специалистов по защите растений от сорняков. В данной работе приведены новые производные сульфонилмочевнн, полученных взаимодействием О-

рфенилсульфонилизоционата (124) с продуктами ААПК и их последующих нсформаций.

Неописанные ранее замещенные мочевины синтезированы из иидолииов ¡, 144.

Соединения 137, 146 были испытаны на фитогормонанъную активность, колеоптилях пшеницы проверялась ауксиновая активность, на суспензии ток табака проводилось исследование цигокиншювой активности, на ростках карликового гороха - гиббериленовая активность.

ссг+ то — о

" ^ Я,

124 125-133 134-142

Н=2-( 1 -метил-2-бутенил), Я-Н; Я2=Н (125,134); 11=2-(1 -метил-2-бутенил), 1*1=2-Ме; Яг=Н (126, 135); К=2-(1-метнл-2-бутснил), К|=4-Ме; Я2=Н (127, 136); 1*=Н; И 1=2-( 1 -метил-2-бутенил), й2=Н (128, 137); Л=Н; К1=2Ч1-метил-2-бутенил), ]*2=6-Ме (129,138); Я=Н; И | =2-( 1 -метил-2-бутеш1л), 112=4-Ме (130, 139); И=Н; Я1=2-(1-метил-2-бутенил), .Ч2=4,6-Ме (131,140); 11=Н; 1*1=2-( 1 -метил-2-бутенил), и3=4-ОМе (132,141); Я=Н; 1*1=2-(1 -метил-2-бутеннл), 1*2=6-ОМе (133, 142).

ЭОгМСО . + нп~\_/ ~—" \_ВО/<НС1Ч—

С1 о

124 143,144 145,146

1Ы1 (143, 145); 11=Е1 (144,146).

Вещества испытаны в четырех концентрациях, расчет вели в % к контролю )). Результаты приведены в табл. 8. Полученные данные показывают, что в *енграциях 0,1 мг/л и 0,01 мг/'л. выявили довольно значительный жининовый эффект.

н Таблица 8

Фитогормииальная активность некоторых производных сульфомоче!

Вещество, Концентрация, мг/л Ауксиноиая активность, % ,, Цитокининовая активность, % Г'иббершк активност!

146 10 101 - ■ 93

1 95 105

0,1 89 352 ' -

0,01 - 256 -

137 10 1 * 0,1 0,01 91 88 98 305 283 86 97,2

Следует отметать, что выходы продуктов при взаимодействии 2-ю ннлсульфонилизоционата с замешенными ариламинами почти количеств (95-100%).

ВЫВОДЫ

1. Осуществлена программа исследований по дальнейшему припоя ароматической амино-перегруппировки Кляйзена в сиитетич практику за счет ее направленной реализации на новых объекта> (цикло)алкенилированных 2.5-димегоксианилинах, 2-метилиндо; 6-амино-1,4-бензодиоксанах, 2,2,4-триметилдигидрохинолинах выявлению новых направлений химической утилизации прод перегруппировки.

2. Установлено, что во всех изученных случаях, за исключение замещенных 2,5-диметоксиашшшов, сохраняется орто-реп цифлчность исследуемого процесса. Однако, при наличии 2,5-токсигрупп в бензольном ядре №-замещенных анилинов, внервы ААГПС обнаружено аномальное протекание процесса с образов! исключительно продуктов исг/ю-замешения, несмотря на имею] вакантное орто-полоясение.

3. Впервые за счет а, «.-экранирования атома азота в 2,2,4-трим дигидрохинолнне в условиях, исключающих традиционный для Р кислотный катализ, выявлено аномально легкое протекание а! перегруппировки.

4. Показано, что продукты амино-перегруппировки в изученных роциклических системах претерпевают каталитическую виуц леку лирную циклизацию с образованием полиядерных гетер!

лических структур, ее направление существенно зависит от природы циклйзирующего агента. Г1ФК ripiino/uff к внутримолекулярной циклизации по ядру с образованием С-С связи с изомеризацией алкепильного заместителя. УФ-облуЧение способствует протекашпо С-N-циклизации с образованием конденсированных по азт'у нетривиальных гетероциклических систем.

5. Разработан оригинальный процесс синтеза кзрбазольиых структур из бромцнклогексена й арилзминов в одну технологическую стадию, включающую последовательное протекание N-циклогексенилпро-йания, амино-перегруппировки Кляйзена и внутримолекулярную циклизацию. На этой основе разработай эффективным путь получения 1,4-димегилкарбазола - ключевого синтона в синтезе противоопухолевого алкалоида эллиптицина и осуществлен полный синтез алкалоида.

6. Впервые показана возможность вовлечения продуктов ААПК во внутримолекулярную циклизацию по Дильсу-Альдеру и синтеза на этой основе гетероциклических систем нетривиального строения.

7. На основе продуктов амиио-перефуппировкн осуществлен синтез большой группы вещее гв, обладающих высокой фунгицидиой, гербицидной и ростостимулнрующей активностью.

Основные результаты диссертации итожены в следующих публикациях:

Мустафин А.Г., Халилов И.Н., Абдрахманов И.Б., Толстяков Г.А..

Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена в синтезе эллиптицина. И

Химия природных соединений. -1989,- №6. - С.816-818.

Абдрахманов И.Б., Халилов И.Н., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А.. Синтез

шкенилхинолинов и циклизация (1-мешл-2-бутетгл)хштльдинов п

юлифосфорной кислоте. // ХГС. - 1990,- №10. - С.1364-1367;

Мустафин А.Г., Халилов И.Н., Тальвинский Е.В., Абдрахманов И.Б.,

Голстиков Г.А.. Каталитическая амино-перегруппировка Кпязеиа Ы-(цикло)-

лкенилариламииов и внутримолекулярная циклизация ориш-алкенил-

(риламинов. // ХГС. - 1992,- №10. - С.1342-1345.

уГустафин А.Г., Халилов И.Н., Тальвинский Е.В., Абдрахманов И.Б., Голстиков Г.А.. Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена N-1Лкенил-2,5-диметоксианилинов. //ЖОрХ. - 1993. -Т. 28.-вып.7. -С.1548. Лустафнн А.Г., Халилов И.Н., Шарафутдинов. В.М., Дьяченко Д.И., Абдрахманов И.Б., Толстиков ГА. Модифицированный синтез эллиптици-т.//Изв. АН. Сер. хим. - 1997.-№3.-С.630-631.

Лустафин А.Г., Халилов И.Н., Абдрахманов И.Б., Тальвинский Е.В., Голстиков Г.А.. Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена N-1Лкенил-2,5-диметоксианилинов.7/ЖОрХ. - 1994. - вып. 7. - С. 1021-1023.

7. Халилов И.Н., Мустафин А.Г.. Перегруппировка Кляйзена в ряду и'ндолинс и внутримолекулярная циклизация 7-алкенилиндолинов.//Тезисы докладе VII республиканской конференции молодых ученых-химиков. - Таллин. 1987.-С.156.

8. Халилов. И.Н., Мустафин А.Г.. Синтез противоопухолевых алкалоиде эллиптицина и оливацина. // Тезисы докладов конференции молоды ученых. -Уфа. - 1989. -С. 10.

9. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Халилов И.Н., Абдрахманов И.Е Внутримолекулярная циклизация ' о/7П)о-(цикло)алкенилариламинов. Тезисы докладов XIV Менделеевского съезда по общей прикладной химии. Ташкенг,- 1989.-С.498.

10.Халилов И.Н., Мустафин А.Г.. Синтез 2- и 4-(цикло)алкениланилинс перегруппировкой по Кляйзену. // Тезисы докладов Всесоюзнс конференции молодых ученых-хнмиков. - Иркутск. - 1990. - С.123.

11.Мустафин А.Г., Халилов И.Н., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Толстикс Г.А.. Внутримолекулярная циклизация 2-алкениланилинов. Синтх алкалоида эллиптицина. У/ Тезисы докладов V Всесоюзной конференции г химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Часть II. Черноголовка. -1991. - С.251.

12.Тайчинова A.C., Халилов И.Н., Мустафин А.Г.. Фитогормональш активность некоторых замещенных мочевин. // Тезисы докладов научт технической конференции "Создание перспективных пестицидов и сыр] для их производства". - Уфа. -1990. - С.59-60.

13.Халилов И.Н., Мустафин А.Г.. Синтез N-алкенилбензоксазинов и v перегруппировка. // Тезисы докладов конференции молодых ученых. - Уф - 1987.-С.104. ' .

Подписано к „ечатн 20., ,.98,. формат (

Бумага писчая. Печать офсетная. Тираж ,00 экз. Уфа, БГАУ, заказ 2/7

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

ХАЛИЛОВ ИЛЬ ДАР НАЖМУТДИНОВИЧ

СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ОРГО-АЛКЕНИЛАРИЛАМИНОВ

02.00.03-0рганическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Абдрахманов И.Б.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Мустафин А.Г.

Уфа 1998

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 4

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и внутримолекулярная циклизация 2-алкенилариламинов 6

1.1. Синтез 2-алкенилариламинов перегруппировкой по Кляйзену 6

1.2. Кислотно-катализируемая циклизация алкениланилинов 17

1.3. Фотохимическая циклизация ор/ио-алкениланилинов 22

1.4. Гетероциклизация алкенилариламинов под действием металло-комплексных катализаторов 29

1.5. Другие синтезы азотсодержащих гетероциклов на основе алкенилариламинов 38

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45

2.1. Амино-перегруппировка Кляйзена в ряду замещенных анилинов 45

2.2. Направленная ароматическая АПК - новый подход в синтезе труднодоступных гетероциклических структур 53

2.2.1. Внутримолекулярная циклизация в ряду 2-алкениларилами-

нов 53

2.2.2. Внутримолекулярная циклизация орто-(2-циклогексенил)-анилинов. Модифицированный синтез эллиптицина 56

2.3. Срто-алкенилариламины в классических схемах гетероцикли-зации 63

2.3.1. Синтез алкенилхинолинов и их циклизация в полифосфорной кислоте 63

2.3.2. Внутримолекулярная реакция Дильса-АльдераЫ-алкенил-1чГ-(2-фурфурил)анилинов 65

2.4.1. Синтез практически полезных соединений на основе И- и С-алкениланилинов 67

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 73

ВЫВОДЫ 98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 100

ВВЕДЕНИЕ

Азотсодержащие гетероциклические соединения широко распространены в природе и проявляют высокую биологическую активность, а их синтетические аналоги обладают широким спектром полезных свойств и находят большое практическое применение. Известны многочисленные способы получения соединений этого ряда. Новые, оригинальные и перспективные пути синтеза таких веществ разработаны в последнее время путем внедрения в синтетическую практику ароматической амино-перегруппировки Кляйзена (ААПК), сделавшую доступными орто-алкенилариламины - полупродукты для гетероциклизации. Внутримолекулярная циклизация орто-алкенилариламинов, сопровождающаяся образованием связи С-КГ, представляет возможность построения сложных гетероциклических структур, труднодоступных обычными синтетическими способами. В связи с этим поиск методов синтеза орто-алкенилариламинов, изучение их внутримолекулярной циклизации и использование этих процессов для синтеза природных, а также практически полезных веществ является актуальной задачей.

Целью работы является осуществление направленной ААПК в ряду замещенных ариламинов и их гетероциклических аналогов, исследование этого превращения и последующей внутримолекулярной циклизации продуктов перегруппировки, использование указанных методов в разработке удобных путей синтеза практически важных азотсодержащих гетероциклических соединений.

В результате проведенных исследований впервые осуществлена и исследована ААПК 1М-(цикло)алкенилированных 2,5-диметоксианилинов, 2-метилиндолинов, 6-амино-1,4-бензодиоксанов, 2,2,4-триметилдигидрохиноли-нов. Обнаружено новое направление перегруппировки в ряду Ы-(цикло)-алкенил-2,5-диметоксианилинов, протекающее с образованием исключительно

иара-(цикло)алкенильных производных этого ряда. Установлено, что циклизация 7-(1-метил-2-бутенил)-2-метилиндолина в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) сопровождается 1,3-метильным сдвигом в алкенильном заместителе с образованием соединений инданового типа. Впервые обнаружено образование карбазольных соединений при взаимодействии 3-бромцикло-гексена с ариламинами. Разработан эффективный путь получения 1,4-диметил-карбазола - ключевого синтона в получении противоопухолевого алкалоида эллиптицина и выполнен полный синтез этого алкалоида. Синтезированы новые аналоги известных фунгицидных и гербицидных препаратов.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (№ гос. регистрации 01. 90. 0011565).

Автор выражает глубокую признательность академику РАН Г.А.Толстикову за постоянный интерес к работе и помощь в организации исследований.

1 .ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и внутримолекулярная циклизация 2-алкенилариламинов. 1.1. Синтез 2-алкенилариламинов перегруппировкой по Кляйзену.

Наиболее приемлемыми и распространенными ввиду своей универсальности способами синтеза орто-алкенилариламинов являются термическая и каталитическая перегруппировки Ы-алкенилариламинов по Кляйзену Термическую амино-перегруппировку впервые наблюдал в 1961 году Марцинкевич [1,2], которая протекала при 260°С с образованием ТчГ-аллил-1 (2)-нафтиламинов. В последующих работах [3,4] на примерах различных 1М-алкенилариламинов было показано отсутствие влияния растворителей на выход продуктов, а также значительная роль структурных факторов в превращении производных Ы-аллилариламинов. При термической перегруппировке аминов с несимметрическими аллильными заместителями и активированных тозильной группой выявлена инверсия аллильного заместителя [5].

1,2

3,4

5,6

к

1^= Я =Н (1,3,5); Ы^Тв; Я=СН3 (2, 4, 6)

Орто-перегруппировка сопровождается образованием незначительного количества «ара-изомера, выход которого увеличивается с ростом объема аллильного заместителя. Электродонорные пара заместители арилсульфоновой части молекулы ускоряют изомеризацию, а орто-экранирование ароматического ядра алкильными остатками способствует пара-миграции

аллильного звена [6]. Изучение влияния замещения по ароматическому ядру и атому азота на скорость перегруппировки было проведено на примере термической амино-перегруппировки Кляйзена ряда замещенных 1Ч-( 1-метил-2-бутенил)анилинов [7,8] (Табл.1).

Таблица 1.

Алкенил- Заместители Т°С,(время, ч.) Состав п эодуктов

Ариламин (7) К-1 0-алкенил-амин 2,6-диал-кениламин

7а Н Н 130(4) 80 (а) 13

76 Ме и 160 (5) 82 (б) 8

7в ОМе Н 160 (8) 44 (в) —

7г С1 Н 180 (б) 43 (г) —

7д Н Ме 120 (2) 37 (д) —

7е Н Ег 120(1) 55 (е) —

7ж Н н-Рг 135(0,5) 45 (ж) —

7з Н ьРг 135 (0,5) 35 (а)

7и Н ьВи 110(0,25) 35 (и)

7к Н 1>Ви 110(0,17) 21 (к)

7л Н РЬ-СН2 120(10) 21 (л)

7 а-л 8 а-л 9 а-л

Установлено, что наличие электродонорных заместителей у атома азота приводит к значительному увеличению скорости реакции. Так, если для взаимодействия транс-4-хлор-2-пентена с п-замещенными анилинами требуются значительные температуры (160-180°С) и продолжительное время, то реакции с 1Ч-изобутшт- и Ы-третбутиланилинами заканчиваются при 110° соответственно за 15 и 10 минут [8].

Продукты перегруппировки Е- и 2-изомеров Ы-(2-бутенил) анилина обнаруживаются лишь в незначительных количествах [9].

12-Е 14 12% 60%

13 - Ъ 5%

В результате анализа данных можно отметить, что термический вариант перегруппировки аминов по Кляйзену не имеет препаративного значения: реакция протекает в очень жестких условиях и с невысокими выходами целевых продуктов.

Каталитический вариант амино-перегруппировки Кляйзена является более приемлемым способом получения орто-алкенилариламинов, позволяющим проводить исследуемый процесс в препаративных масштабах. Высокую

каталитическую активность в этом отношении проявили кислоты Льюиса. В ранних работах приводятся примеры с применением безводного хлористого цинка [10]. Так был получен 2-аллиланилин из И-аллиланилина с выходом 42%.

15 16

При более тщательном анализе реакционной смеси установлено образование Ы,2-диаллил- и ИДЧ-диаллиланилинов, что свидетельствует о межмолекулярном механизме процесса изомеризации. Такое предположение позволило использовать каталитическую перегруппировку 1М-алкениланилинов в синтезе алкалоида эхинулина [11].

17 18 19 эхинулин

Строение аллильного звена в амине (19) такое же, что и в исходном соединении 17, что свидетельствует об отсутствии инверсии. Под действием 7пСЬ удалось изомеризовать Ы-аллил-2,6-диметиланилин в 4-аллил-2,6-диметиланилин [12] , что невозможно осуществить термическим путем. По мнению ряда авторов [13,14] катализируемая ТпС\2 перегруппировка аминов протекает через образование комплекса 1М-алкениламина и 2пС12. Так под действием эфирата ВБз М-аллиланилин претерпевает гладкую перегруппировку, а Ы-аллилтетрагидрохинолин дает с количественным выходом смесь 6- и 8-аллилтетрагидрохинолинов [15].

к.

я

I

н

21

СН3

22

23

Успешным оказалось применение кислот Льюиса (ВР3 , А1С13, 8пС14)для перегруппировки Ы-алкенилиндолов [16, 17]. В этом случае перегруппировка идет в положение 3 индольного кольца.

-' АО,

N

Н

24

25

В 1М-аллилиндолинах аллильное звено мигрирует в орто-положение бензольного кольца, причем перемещение несимметричных аллильных радикалов сопровождается их инверсией [17].

А1С13, БпСЦ

26

27

Перегруппировка Ы-аллилариламинов под действием кислот Бренстеда была показана на примере синтеза азотистых гетероциклов из Ы-аллиланилинов, где обнаружена срто-миграция алкенильной группы, предшествующая циклизации [18].

Ы'

28

ПФК

с I

+

ч

N

I

К

29

30

Ы=Н; СН3

Циклизация М-аллиланилина (31), содержащего меченый углеродный атом в положении С-1 в образовавшейся индольной структуре, подтверждают протекание перегруппировки при гетероциклизации 1чГ-(|3-галогеналлил)-анилинов [19].

нм

Вг

Ч^

31

1\

N1"

Ч^

32

Легкость протекания кислотно-катализированной перегруппировки аминов и потенциальные возможности препаративного ее использования обусловили интерес исследователей. В работе [20] приводятся систематические данные по изучению ряда И-аллиланилинов в присутствии кислот. Каталитический эффект достигается введением таких кислот, как серная (2Н раствор), трифторуксусная, смеси трифторуксусной кислоты, воды и диоксана в соотношении 2:1:1. В отличие от термического процесса при гомогенном кислотном катализе Ы-аллиланилин перегруппировывается в более мягких условиях, причем общий выход продуктов расщепления не превышает 0,5% (при термической реакции 32% [21]). Установлено, что N-(1-метилаллил)анилины в условиях кислотного катализа (1н, Н2804) перегруппировываются при 105°-125° С с образованием 2-,4-

бутенилзамещенных анилинов, среди которых преобладает 2-(Е-2-бутенил)анилин 34 [28].

нм

33

1Н Н2504 105-125

34

35

36

Введение еще одной а-метильной группы в аллильный радикал существенно облегчает перегруппировку, которая протекает в присутствии кислоты при с выходом 50-70% [22]. Достаточно избирательная

перегруппировка 2,6-диметил-1чГ-(а,ос-диметилаллил)анилина в мягких условиях свидетельствует о больших возможностях каталитического способа, т.к. при термическом способе амин 37 претерпевает только расщепление [20].

нХ

№1-

37

2Н Н2804 —-->

30; 1=0,5 Ч

Н2

чх

38 59%

21%

В условиях кислотного катализа были перегруппированы ариламины с Ы-2-циклоалкенильными заместителями [23]. Показано, что М-метил-1Ч-(2-циклогексенил)анилин (39) при нагревании в этанольном растворе соляной кислоты претерпевает гладкую перегруппировку с образованием исключительно о/жго-замещенного амина 40.

+

39 40

Осуществлена также перегруппировка ./иегая-замещенных N-(2-циклопентенил)анилинов под действием трифторуксусной кислоты [24].

41 а-е 42 а-е 43 а-е 44 а-е

Я-СЫ (а); СООМе(Ь); Ш2(с); Б (ё) СР3(е)

Для получения более эффективного представления об эффективности перегруппировки ароматических аминов по Кляйзену как метода орто-алкенилирования необходимо,по-видимому, привести другие традиционные способы орто-замещения. Селективное о/жго-алкилирование привлекло внимание исследователей в связи с широким применением полученных веществ в качестве полупродуктов для синтеза пестицидов [25].

Первые успешные работы были проведены с использованием каталитических количеств анилида алюминия [26,27]. Процесс реализуется в препаративных масштабах только при 300-330°С и под давлением 200 атм. Основным продуктом реакции является 2,6-диэтиланилин и кроме того образуются незначительные количества 2-этил-6-бутиланилинов.

Ш,

ШС2

45

2 №

С2Н5 ^Ч/ С2Н5 №а

ш.

+

С2Н5-

ЧХ

46

47

Добавка к анилиду алюминия кислот Льюиса в мольном соотношении 2:1 существенно активирует прцесс алкилирования и позволяет достигнуть количественного выхода 2,6-диэтиланилина. Для каталитического алкилирования успешно использован порошкообразный алюминий в растворе галогенглеводородов [28]. Ор/ио-алкилирование осуществляется также при взаимодействии анилина с некоторыми фторуглеводородами в присутствии Бе, №, Со, Си, при этом одновременно протекает и 1Ч-алкилирование.

-н2

С 1

СРЗСН2С1

]Ч(СН2СР3)а

СШСР,

Ч^

48

ЧА

49

Взаимодействие анилина, дифениламина и других ариламинов с различными циклоалкенами проводили с использованием цеолитсодержащего катализатора в интервале температур 110-130°С при мольном отношении амин циклоалкен 1:3 в течение 4-6 ч. Во всех случаях наблюдалось иора-алкилирование ароматического кольца с выходом 52-54% [29]. При взаимодействии ариламинов с пренилдиизопропилфосфатом в присутствии эфирата ВР3 получены 2-прениланилин и его изомерный орто-замещенный аналог. Эта схема не исключает образования Ы-замещенных прениланилинов [30].

NH2

nh

-N-

JH

V

\

о

z-\/ор(орг)2 51

52

53

В работах [31,33] за счет применения аллилникелевого комплекса предложен другой интересный метод оргао-алкилирования. Авторы показали, что этот способ может быть широко использован ввиду отсутствия каких-либо ограничений в природе заместителей в ароматическом кольце или структуре аллильного фрагмента. Повышение температуры реакции выше 50 С ведет к пиролизу Г[-аллилникелевого компекса, поэтому выходы продуктов реакции довольно низкие. Оптимальными условиями проведения реакции являются продолжительное (1-4 суток) нагревание (выше 50°С) в растворе ДМФА (Табл.2).

Таким образом, из представленных для рассмотрения литературных данных видно, что все способы получения ор/ио-алкенилариламинов имеют свои преимущества и недостатки и являются взаимодополняющими. Термическая амино-перегруппировка Кляйзена не может быть использована в препаративных целях, в то время, как каталитическая перегруппировка используется очень широко ввиду своей универсальности и легкости протекания. О/шо-алкенилирование с помощью ri-аллилникелевых комплексов несмотря на значительную продолжительность реакции может быть использовано для расширения круга получаемых о/жго-алкенилариламинов.

NHR

DMF»

50°

X

X-OfR1

NHR

Обычно реакцию проводят в избытке ПФК при 150-200 С. Нагревание их при более высокой температуре ведет к окислению индолинов до индолов, поэтому выходы производных индолина не превышают 32%. 1Ч-аллиланилин при тех же условиях циклизуется с образованием 2-метилиндолина. Нахождение метального заместителя в положении 2 подтверждает протекание предшествующей циклизации миграции аллильного фрагмента в орто-положение. В исследованиях немецких ученых сообщается о случае образования индолиновых соединений при перегруппировке 1Ч-кротил- и Ы-кротил-2-метиланилинов под действием как кислот Бренстеда [39], так и Льюиса [40].

-ы

I

к

N1^

т

К

61

62

63

64

В работе [41] приведены результаты по циклизации в ПФК некоторых Ы-алкениламмонийбромидов 65. Очевидно, что образование индолина 66 идет через стадию перегруппировки Кляйзена, хотя авторами не выделен орто-аллил-М,1ч[-ди-метиланилин. Но установлено, что четвертичные аммониевые соли легко подвергаются перегруппировке Кляйзена [42].

Р е

© I ир6 -

ПФК

65

66 Ь?=Ме, 18%

Напротив, при циклизации ТЧ-бутениламмоний бромида 67 выделено и идентифицировано тетрагидрохинолоновое соединение 68, показывающее возможность образования циклических соединений непосредственно из 1М-алкенильных соединений.

к © \

©

Вг

N

\

чх

67

Ы=Ме, 21%; Я=Е1:, 29%

Изохинолиновое и бензазепиновое производные получены при циклизации Т\Г-алкениламмонийбромидов 1а.с. в присутствии ПФК.

* /

\

Вг

©

м

•(СН2)п

69 Я=Н, п—1

ЧУ

70 56-67,7%

71Я=СН3п=2 72 55-62,5%

Подобная циклизация наблюдается также при нагревании бутенилбутилбензиламина 73 в 70% Н2804 [43].

С2Н5

73

74 94%

1

^(СН2)3СНз

75 3%

Проведение реакции с трехкратным избытком 7пС12 из ]М-кротил-2-метиланилина дает 26% 2,3,7-триметилиндолина. Уменьшение количества хлорида цинка приводит к снижению выхода продуктов циклизации. Так, при эквимолярных количествах исходного субстрата и катализатора выход 2,3,7-триметилиндолина составляет лишь 4,4% Циклизация 2-(1-метил-2-бутенил)анилинов в ПФК протекает с 1,2- и 1,3-метильным сдвигом с образованием 2-метил-2-этилиндолина и 4,4-диметил-1-аминоиндана [44].

(Г

ПФК

17

14-

м-ь

14-

76

г 1

77

ЫН2

Нахождение алкильного заместителя у а-углеродного атома азота препятствует С-Ы-циклизации и направляет реакцию в сторону образования инданового соединения. Поэтому, нагревание 7-(1-метил-2-бутенил)-2-метил-2-эт�