Исследование в области синтеза диалкиламиноалкиловых эфиров N-замещенных альфа,бета-дегидроаминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

>Г6 Ой

V--^ НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАД2ЖЯ ПАЯ АРШВЖ ' КИС'ЖУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМКИ

На правах рукопг.с;;

уда 547.787:547.4с6:542.21

НЕСУНЦ НОННА СЕРГЕЕВНА

ДОСЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ СИНТЕЗА ЛИАЖЖИЮАЛМДОВЫХ ЭФ1Т0В

02.00.C3 - Органическая хклея

АВТОРЕФЕРАТ дг.соергащ;:: на соискпке зченой сгеиснг. кандидата химических на7к

Ерзван - 1223

Работа выполнена в Институте тонкой органической химии ни. А.ЛЛнджояна HAH Армении

научный руководитель: кандидат химических наук

старший научный сотрудник Голузпн Виген Оникович

Официальные оппоненты: доктор хииических наук,

старший научный сотрудник Агбалян Седа Гарегиновна

кандидат хииических наук старика научный-сотрудник Хачатрян Виктор Эдуардович

Ведущая организация: Ереванский медицинский институт

т. М.Гераци

Зацита состоится "¿24" Cjjtf&h.1993г. i;ii%ac. но заседании Специализированной совета Д.005.14.01 в Институте органической химии HAU Армении■

Адрес: 375091, Ереван 91, Канакер, ул. 3|Канакерци 167а

С диссертацией ионно ознакомиться в библиотеке Института органической химии HAH Армении

Автореферат разослан

1993г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д.005.14.01

кандидат хииических наук ' ^ Айрапетян

Ф^^ ^ Сурен Муиегович

ОБШ ХАРШЕРИСПОЛ РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из методов изыскания биологически активных соединений является синтез структурных аналогов веществ, имеющихся в самом организме. К числу последних относвт-ся медиатор нерного возбуждения - ацетилхолин (АХ).

В последние годы в области синтеза физиологически активных соединений все большее значение приобретают .ч ,^5-дегидроамино-нисяоты. Факт выделения из различных организмов биологически активных веществ, содержащих «¿,^-дегидроаминокислотный остаток, для многих исследователей является исходным положением в их исследованиях. В научной литературе известны сообщения, где синтетические производные .¿уЗ-дегидроаыинокислот ингибируют ЦНС, являются антагонистами алкоголя, а также проявляют противоопухолевую активность. В связи с этим наш предусматривался синтез качественно новых биологически активных соединений, в структуре которых "объединены" с одной стороны стартовый остаток АХ, а с другой - остаток с/,6-дегидроаминокислоты. Такие соединения являясь аналогами АХ представляют большой интерес как для практических целей, гак и наряду с другими классами аналогов АХ могут применяться для понимания механизма их биологического действия.

Изучение возможных методов сийгеза синтетических предшественников целевых соединений 2-(диметиламино)этиловых эфиров Ы-замещенных «{.р-дегидроаминонаолот в направлении упрощения условий а повышения эффективности синтеза является весьма актуальным.

Цель работа Задачей данной работы является: Исследование по синтезу диалкиламиноалюзловых эфиров Ы-замещенных и ф-дегидроамивокислот а их солей, 2) разработка эффективного метода и получение новых эфиров указанного ряда и 3) изучение овойств синтезированных веществ и установление возможных закономерностей между химической структурой и биологической активностью.

Научная новизрр, Исоледована возможность применения аз-лактонного метода для синтеза 2-(диметиламино)этиловых эфиров Ы-замещенных д-дегядроемшокяслог • С помощью химических и физико-химических методов установлено, что раскрытие ненасы-

ценных 5(4Н)-оксазолонов под действием 2-( дол етилаъшю)-I-эга-нола протекает без изменения конфигурации двойной связи. Методом рентгеноструитурного анализа и спектров ПМ? установлено, что синтезированные.диалкшгеглиноалкиловые э&иры Н-заыещенных «¿^-дегидроаминокислот имеют 2 -конфигурацию.

Изучена реакция О-ацилированля 2-{дшетилшино)-1-этанола 2-фешл-4~бензаль-5-оксазолоном. С помощью модельных реакций показано, что реакция О-адалдрования ашшоспирта ненасыщенным 5 (4Н) -ок са зодонсял протекает через обшяй основной катализ. Исследовано влияние среды на скорость рассматриваемой реакции, которая зависят от значения диэлектрической проницаемости растворителя. Установлено также, что 1-оксибензотраазол, Ы-окси-сукцишмид и имидазол способствуют протекании реакции, тогда как п-нитрофенол ингябирует ее.

Практическая ценность. Предложен экономичный и удобный метод синтеза диадкиламиноалкиловых эфиров Н-замещенных гидроаминокислот, раскрытием ненасыщенных 5(4Н)-оксазолонов диалкиламиноалкиловыми спиртами в присутствии алкоголятов тех же аминосшартов.

Синтезированы водорастворимые соли: иодаетилагы, юдэтила-ты, гидрохлориды, цитраты 2-(даметилаьшно)этиловых эфиров Незамещенных с(,^-дегидроашзнокислот. Найдены характерные особенности спектров поглощения в ультрафиолетовой области аминоэфи-ров Н-замещенных сЛ.Д-дегидрояминокколот. Масс-спектроскопически киы методом определены характерные законшерности фрагментации исследуемого ряда соединений. Установлено, что щелочной гидролиз холл нового эфира Ы-бензоил-^/з-дегидрофенилаланина протекает через образование 2-$ещ1л-4-бензаль-5-оксазолона. Изучена связь между химической структурой и биологической активность» синтезированных соединений. Выявлены некоторые законшерности, которые могут служить основой для целенаправленного синтеза веществ, обладающих высокой биологической активностью. Предложена модель взаимодействия холинолитиков с Н-холдноре-цептором.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 4. статьи, получено одно авторское свидетельство. Результаты исследований доложены на ЛП,Х Молодежной конферен-

циях по сшгетическш я природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1986,1990гг.).

Обьем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного теиста, включавшего шесть рисунков и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям 5(4Н)-оксазолонов с клслоройсодержацныи нуклеофилами, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 189 наименований и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНКЕ РАБОТЫ

0

I. Синтез 2-(дшетшшмино)этиловых, эфиров Н-замещенных о(,^-дегидроаминокиолот и их солей.

В литературе имеются противоречивые данные по реакции взаимодействия 5(4Н) -оясазолонов с дЕалклламшоалкиловымд спиртами. Так» выхода 2-(дшегиламино) этиловых эфиров Н-п-алкоксибензо-илглицинов, синтезированных хлорангидридаым методом низкие (8-28^), причиной которого по. мнению авторов, является образование побочного продукта 2-алкокснфеЮ1л-5-оксазолона (I):

ROVgvcoNHCH^oee + —»

Учитывая, что при синтезе целевых аьшноэфиров применялся пятикратный избыток аминоспирта по отношении к хлорангидриду, можно предположить, что побочный продукт этой реакции - окса-золон I не реагирует с 2-(диметиламино)-1-этанолоы. Имеется также сообщеше о той, что оксазолоны реагируют о диметилами-ноалкиловши спиртами с образованием соответствующих эфиров аминокислот.

Для выяснения существующего положения нами исследована реакция 2-п-взопропоксифенил-5-оксазолона (I, &*1.-СзН7) с 2-(ди-метиламино)-1-этанолсы в аналогичных условиях упомянутой выше работе. При этом установлено,- что оксазолон I при нагревании реакционной смеси полностью расходуется через 3 ч., тогда как

при комнатной температуре время полного его исчезновения равно

Обработкой реакционной шеси выделен 2-(диметиламино)этиловый эфир Н-п-изопропоксибензоилглицина (II) с 70,5^-ным выходом, в то время как амяноэфвр II, синтезированный"хлорангидридным методом, был получен с 8%-тнт выходом после 12 часового нагревания в среде бензола соответствующего хлорекгвдрида с 2-(ди-метиламино)-1-этанолш. Представленные выше данные свидетельствуют о реакционной способности оксазолона I по отношению к 2-(диметиламино)-1-этанолу.

Синтез 2-(даметйлашшо)эмиювых эфиров Ы-замещенных ¿ф-дегидроаминокислот (фенилаланина и тирозина) нами осуществлен азлактонным методом. Необходимые ненасыщенные 5(4Н)-оксазолоны Ш-ХУ1, полученные..по методу Эрленмейера имеют 2 -конфигурацию.

Реакцию О-ацилирования 2-(димегиламино)-1-этанола ненасыщенными оксазолонами Ш-ХУ1 проводили при кипячении реакционной смеси в апрогонных растворителях:

И —> к ^С0мнес00<эдф4

Ш-ш 0 XVII-ш

Ш,ХУИ, В=Р>?=Н; 1У.ХУШ, ^СИдО, И^Н; У,XIX, ХЫЗ^НдО, Б^Н; У1, ' XX, ВдСдН^О, Е аН; УЦ,ХХ1, Е^-СзНрО, В^Н; УШ.ХХ11, К^-С^О, К^Н; 1Х.ХХШ, Б-С6Б4=СН3, Б^СНзО? Х.ХХ1У, Б=Н, Б^О^О; XI, ХХУ, Е=Н, ¿-С3Н7О; XII,Ш1 В=Н, И^СН^; ХШ.ХХУН, К=С4НдО, Е^СНзО; Х1Г.ХОТ, Е^-СДО, Е^С^О; ХУ.ХПХ, Ы~С4Нд0, Р1*

ц-СдН^О; ХУ1.ХХХ, Б=С4%0, Е1=[-03Н?0:

Появление алкоксигруппы в бензольном кольце 2 или 4 пояснения гегероцикла приводит к заметному уменьшению реакционной способности соответствующего оксазолона по отношению к етно-спирту. Выхода 2-(дшетиламино) этиловых афиров Ы-замещенных ^'»/г-дегидроаминокиолот ХУИ-ХХХ достаточно высоки и колеблятся

в прадедах 55-88$.

Для определения конфигурации синтезированных эфироз ХУИ-XXX наш применены как химические, гак и физико-химические методы. Щелочным гидролизад'2-феюи1-4-бензаль-5-оксазолона (Ш) получен.2-изомер Ц-бензаил-*<,/&-дегидрофенялаланина XXXI (путь А). Кислота XXXI получена также гидролизом 2-(дшетилашно)этилового эфира Н-бензоил-^-дегидрофенилаланпна (ХУ11), (путь Б).

.. Как покааали физико-химические исследования, кислота XXXI, полученная обоями путями идентична я соответствует ¿? -изомеру U.^-ненасыщенной кислоты.

" д° ©-сн

он ; ©~т\н-тн он

0-сн ш *

Данные спектров ШР, синтезированных аминоэфиров X31I-XXX показывают, что синглегный сигнал, относящийся к водородному атому р -положения аминокислотного оотатка находится в пределах 7,42-7,52м.д., что свидетельствует о ¿"-конфигурации этих соединений.

Проведено также рентгеноструктурное исследование модельного амяноэфира ХЛ1. Установлено, что аминоэфир ХП1 является 2 -изомером. Таким образом, примененные метода однозначно свидетельствуют о том, что раскрытиеZ-оксазолона 2-(диметиламино)-I-этанолам протекает о сохранением конфигурации двойной связи.

Данные ИК спектров аминоэфиров X7II-XXX указывают на наличие полосы поглощения при 1630-1660 см"* и I705-I7I5 см"*, от-', носящиеся к амидному и эфирном; кар'бонилам соответственно. Частота валентных колебаний NH анидной группы у этих веществ находится в области 3200-3275 см"*.

С целью выяснения действия двойной связи »¿^положения аминокислотного оотатка на реакционную способность ненасыщенных оксазолонов, а также на фармакологическую активнооть еми-ноэфиров ненасыщенных аминокислот, азлаятонным.методом осущесг-.

— .о —

Елен синтез 2-Сдиметилемино)этиловых эфиров Ы-п-мегокс::- ХХХУ, Ы-п-пропокси- ХХХУ1 К-п-бугоксибензощ1-1),|_-$екилаланиноБ

ХХХУИ. /^ч /^сн.гСеН? , „ / \

КО-СИД/1, + носн*см(сн3)я-*

хШ-шн СНяСеН,-

—сн-сооенАснлы(сн^

Шу-уш

XXXII,ХХХУ, БдС^О; ХХХШДХШ, ВгаСдйуО; ХХИУ,ХХХУИ, К=С4НдО.

В отличие ог ненасыщенных, насыщенные оксазолоны реагируют с аминоспиртами при кскнатной температуре приводя к удовлетворительны:.! выходам целевых аминоэфиров ХХХУ-ХХХУН, что свидетельствует о сравнительно высокой реакционной способности этих веществ по отношению к 2-(даметиламкно)-1-этанолу.

В Ж спектрах ашноэфиров ХХХУ-ХХХШ наблюдаются полосы поглощения при 1640-1660 и 1720-1730 см""*, относящиеся к амид-ному и эфирному кар'бошлам соответственно. Частота валентных колебаний НН-акидной группы находится в области 3290-3340

С целью исследования фармакологических свойств, полученные 2-(диметиламшо) этиловые эфиры Н-замещеншх как ненасыщенных ХУП-ХХХ, так и насыщенных ХХХУ-ХХХУТ1 ашнокислот превращены в водорастворимые соли - иодметилаты (Х11-1Ж), иодэтилаты (ИХ,IX), гидрохлорвды (Ш-1ХХУ) и цитраты (¿ХШ-£ХШ).

я^>-сомнссоо(сн^ йй^снуЗ к-^-еомнссоо^н^м^н^'Исе хй-щ, ¿-©Ьсн ш-щу

^-©-с» ш-у Ш-Ш

Для выяснения роли Ы-концевой ашдной группы в холшновых эфарах Ы-замегценных о^-дегидроаминокислот методом активированных зфвров синтезирован 2-Сдииетилашшо) этиловый эфир п-ме-гоясикорлчной кислоты, которые взашсще&отввш с иодистш к»-

талом превращен в соответствующий холиновый эфир I.XXXII.

¿.XXXII

2. Исследование реакции О-адалирования 2-(диметилвмино)-1-этанола 2-фенил-4-б ензаль-5-оксвзолоном.

Ввиду того, что взаимодействие оксазолонов с аминоспиртами приводит к физиологически активным вшноалкиловым эфиром Ы-за-мещенных °с,Д-дегидроаминокислот, возникла необходимость более подробного изучения этой реакции. В качестве объекта исследования нами выбрана реакция.О-ацилирования 2-(дзметиламино)-1-эта-нола 2-фенил-4-бензаль-5-оксазолонш.

- сень- Ш-

Понимание химизма этой реакции даст возможность не только повыоить эффективность протекания процесса, но и упростить условия его проведения. Анализ возможного механизма исследуемой реакции I проведен с учегом бифункдаональности аминоспирта. Известно, что третичные амины в катализе реакций карбоновых соединений могут выполнять две функции: I) связывая протон спирта, играет роль оснований (общий основной катализ) а 2) действуют как нуклеофильный реагент (нуклеофильный катализ). В данном случае сделать выбор между двумя указанными механизмами с помощью прямых эксперимЕНТОВ практически невозможно. Однако использование модельных реакций дало возможность отдать предпочтение первому механизму.

Методом ИК спектроскопии исследована реакционная смесь ок-сазолона Ш о 2-(амино)-1-этанолом (¿ХХХШ) в хлороформе в области 1600-1900 оГ*. При этом начиная с 30 мин. наблюдается уменьшение "пика поглощения в облаоти 1765 см""*, относящееся к карбонильной группе оксазолона Ш и одновременное увеличение доли поглощения в области 1645 см-*, характерной для амидной. СО-группы. Конечный продукт реакции 2-оксиэглламид Н-бензоил-

,д-дегедрофенилалешна ПИШУ) выделен и подробно охарактери-

зован.

г * Н) + н,мснаснхон —»сен,-шн-с-тнсн^сияон (я)

1 ^и ПГхх!?! СсН5-СН С*Ш

СеН5

Результаты данного исследования указывают на повышенную реакционную способнссть атома азота в сравнении с атомом кислорода гццроксильной группы в еманоспиртах по отношению к оксазоло-нам. В реакции 2 амкноспирт ЬХХХШ заменен на трис-(оксиметкл)-аминоыетан (¿.ХХХУ), в которой атом азота частично экранирован окскметиленовыми группами. Появление.и увеличение пика поглощения при 1710 см"1, соответствующего эфарам Ы-замещеннш дегидроаминокислот при одновременном уменьшении пика поглощения карбонильной группы оксазолона дает основание утверждать, что продуктом последней реакции является 2-амино-2,2-диоксиме-тилэтиловый эфир Ы-<5ензоил-и,/-дегидрофенилаланина (¿ХХХУ1).

сен5нс^0 сняон СНх0Н

V0 + (з)

СеНд- ШЕ? СНя0Н _

1ХХХУ1

Образование ашноэфира ¿ХХХУ1 в условиях реакции 3 нельзя объяснить количественным увеличением гвдроксильных групп по сравнению с аминогруппой в аминослирте 1ХХХУ поскольку известна инертность ненасыщенных 5(4Н)-оксазолонов по отношению к алки-ловым спиртам.

Результат реакции 3 подтверждает, что при наличии в амино-спиртах свободной реакдионноспособной группы ИЕ^ реакционным центром при взаимодействии с оксазолоном Ш может стать кислородный атом гедроксильной групш. Учитывая то, что в молекуле 2-(диметкламкно)-1-эганола экранирование атома азота сильнее, чем в аминоспирте ЬХХХУ, правшерно предположить, что первичная атака в исследуемой реакции I аыиноспирта с оксазолоном Ш происходит при участии кислородного атома гидроксильной группы 2-(диметиламино)-1-этанола:

* РЛсомссоое^смМ*

РЬ-СН

Исходя из вышеприведенного механизма можно ожидать, что увеличение нуклеофмльности гидроксдльной группы аминоспирта должно способствовать протеканию исследуемой реакции. Рассмотрим 2-(диметиламино)-1-этанол как соединение, которое мояет находиться в равновесии мезду молекулярной и цвиггер-ионной формами:

Такое равновесие для аминоспиргов в значительной мере зависит от црироды растворителя. Так, с увеличением диэлектрической проницаемости £ растворителя, в результате увеличения воз можности диссоциации ионных пар, возрастает возможность стабилизации ионной формы молекулы. Б связи с этим, можно ожидать,. что в случае равновесия (4) с увеличением значения £ растворителя, должна возрастать доля цвитгер-ионной формы ¿.2ХШ1. Это в свою очередь должно прявесга к увеличению реакционной способности аминоспирта по отношению к..оксазолону Ш.

Исходя из вышесказанного исследована реакция 2-Сдиметилами-но)^1-эганола и оксазолона Ш в различных растворителях. Данные исследования показывают, что действительно о возрастанием значений £ растворителя реакционной смеси, наблюдается уменьшение времени расхода оксазолона Ш.

Проведено исследование некоторых добавок на реакцию I. В качеотве добавок применялись 1-окоибензотриазол (НОВ!), Ы-ок-сисукцинимид (НОБоО, п-нитрофенол (НОНр) и иыидазол (Ъ*). Эксперименты показали, .что все использованные добавки, кроме НОНр катализируют исследуемый процесс. Выбранные добавки в уо-ловиях исследуемой реакции могут выступать как специфические катализаторы, приводящие к промежуточному продукту ¿.ШУШ, взаимодействие которого с аминоспиртсм приводит к целевому продукту ХУТ1 (путь к) и как основания, обеспечивающие основной катализ, способствующие процессу 0-ацилирования (путь Б).

1ЛХХУН

СцНсСОННССОХ

Ь 5 „

С6Н5-СН

4^.0 + ИХ СвН5С0Н нссоосндсн^(&н^2

Ш СдН5 СеН5-СН Ш -

Н0СНДСН^(СН5)^НХ-, [нОСНаСр(о4-Нх] -

Н^-НОб^ НОБ^НОМрДт

Для установления возможности реализации исследуемой реакции по пути А исследована реакция оксазолона Ш со всеми указанными внше. добавками в присутствии эквимолярных количеств три-этиламина. При этом установлено, что оксазолон Ш не расходуется полностью даже пооле 20 часовою кипячения реакционной смеси. Это указывает на малую реакционную способность оксазолона Ш по отношению к использованным добавкам. Таким образом, можно заключить, что путь А для исследуемой реакции маловероятен.

Соединения, содержащие Ы-оксигруппу типа НОШ: и Н05«. имеют близкое к уксусной кислоте значения рКа. В связи с этим правомерно предположение о том,-что такие соединения могут прото-нировагь 2-(диметшгамино)-1-этанол.

ШхТх (5)

носнйсн,й(сн3)г-н +ок ноя - нтш*.

хс

Данные показывают, что уменьшение количества аминоспирта приводит к увеличению времени расхода оксазолона Ш при реакции этих веществ в отсутствии каких либо добавок. В.связи с этш надо было ожидать, что даже в присутствии 0,5 эквивалента НОВЬ или Н05и_ скорость процесса должна уменьшаться. Однако данные опытов показывают, что скорость расхода оксазолона Ш

высока несмотря на реализацию равновесия 5. Наблюдаемое явление мояно объяснить возникновением в равновесии 5 основания КО", который в условиях реакции наряду с катионом ХС может взаимодействовать также с цвиттер-ионсм£-ХШТ1.

оснАср(сн3)3н + м о НОР (с)

/.хххУН Ш

или с 2-(далетиламино)-1-этанолом:

новдмЦ,(т)

Увеличение в реакционной смеси количества Н0В"Ь более одного эквивалента приводит к уменьшении скорости завершения реакции О-ацилированвя. Аналогичное явление наблюдаетоя в случае НОЗа. Это обьясняется тем, что увеличение количества кислотных добавок КОМ и НОЗи. приводит к возрастанию количества соединений 1.ХХХ1Х и ХС в равновесии 5, уменьшая возможность реализации равновесий 4,6,7, та» самым уменьшая каталитическое действие этих добавок.

Однако при использовании в качестве добавки НОЫр, скорость реакции ощутимо уменьшается, что обьясняется высоким значением рКа п-нитрофенола. Очевидно, в этом случае равновесие 5 реализуется частично - до диссоциации комплекса IXXXIX, что приводит к ингибированию процесса, который не завершается даже через 6ч. При применении в качестве добавки имидазола, которое можно рассмотреть как основание, не протонирующее 2-(даметиламино)-1~ этанол наблюдается катализ исследуемого процесса. Установлено также, что увеличение кдличества 1т.увеличивает.скорость расхода оксазолона Ш. Естественно полагать, что в этом случае имеет место стимулирование равновесий 6 и 7, где вместо основания И0~ с цвиггер-ионсм I, ХХХУ11 или аминоспиргам взаимодействует Iпи Результаты исследования реакции О-апилирования 2-(диметиламино)-1-этанола, проведенные в хлороформе также свидетельствуют в пользу приведенного вше механизма действия добавок на реакцию. При увеличении диэлектрической проницаемости, растворителя, возрастает возможность стабилизации ионной формы молекулы. В связи с этим в ацетонягряле (г=38,0) комплекс IXXXIX в результате сравнительно высокой степени диссоциации

способствует образованию аниона ЕО" и тем самым способствует диссоциации комплекса LXXXIX. Этим и объясняются сравнительно высокие каталигическиее свойства 1т. в хлороформе.

Из вышеизложенного можно заключить, что HOBt, HOSu. и Iиг способствуют протеканию реакции О-ацвлирования 2-(двметшяшно)-I-эганола оксазолоном 111, выступая как основания, обеспечивающие основной катализ, тогда как НОЫр ингибирует этот процесс.

Исходя из ншесказанного, 2-(да,;етилаг.:;;но)-I-этокскаш:он XCI является активной частицей при взашодейсгвяи с 5(4Н)-окса-золонами. В связи с эта: нами исследована реакция оксазолона Ш" и 2-фенил-4-(п-метонсибензаль)-5-оксазолона XCII с некоторыми диалкилаыкноалкяловьш спиртами ХСУШ-С1 в присутствии алкоголя-тов тех х;е аминоспвргов.

R-@rCH=c-cs° R' R

n^} +HocH(cH,)nN:ft ^сен5сомнссоосн(сн^;;

■я

сен,-__ идь CHJ

ш (Щ1 х с VIII - a xcm-xevH

ХСЖ, Е=сн3, РХ=Н, п=1; ХС1Х, В=С2Н5, КХ=Н, п=1; С, Н=СНз, РЛ= Н, п=2;"С1,- РрСН3, Рч^СНд, п=1.

Синтез ХУН, 'ХШ-ХСУИ провели в бензоле при соотношении оксазолонов к ашносппртам 1:4, 1:2 и 1:1 соответственно. . .

За ходом реакции следили методом ТСХ до полного исчезновения Пятна, соответствующего оксазолону Ш.

Установлено, что при соотношении онсазолон : 2-(диметилами-но)-1-этанол 1:1 в присутствии 3,4$ На в аминоспирте при комнатной температуре реакция полностью завершается в течение 10 минут. Данные показывают, что при уменьшения количества амино-спирта ХСУШ от 4 до I эквивалента скорость реакции оотается высокой. В случае ашноспиртов ХС1Х-С1 при уменьшении юс количества вдвое скорость реакции уменьшается в 4 (для ХС1Х.С) и в 19,2 раза (для С1).

Данные показывают, что скорость реакции увеличивается с

- 13 -

увеличением процентного содержания алкоголяга в акиноспирте. Установлено га гае, что прк переходе н более высоким гомологам скорость реакции уменьшается.

Достоинством последнего способа является протекание реакции в присутствии меньших количеств аминоспирта, в значительно меньшее время. Даже в такой растворителе, как бензол (низкое значение £) реакция осуществляется при комнатной температуре в течение нескольких минут, тогда как в отсутствия На реакция завершается при кипячении в течение 7 часов.

3. Свойства диалкялашноалкяловых эфкров И-закеценных

./¡-дегидровмкнокислот. Ультрафиолетовые спектры поглоаеная риалккламкноалккловых эсЬисов Ы-замешенных °<.уЗ-дегидроамшокислот. Проведено изучение связи между химической структурой а ультрафиолетовыми спектрами поглощения. Для этого исследованы эганольнне растворы дкалкиламиноалкиловнх эфиров Ы-земещенннх <Л .^-дегидровмияо-кислот и их солей

Установлено, что солеобразование за счет третичной аминогруппы приводит к незначительному смещения максимумов поглощения. Так кривые поглощения иодаетилата (XII), гидрохлорада (¿XI) и цитрата (1.ХХУ1) 2-(диметиламино)этилового эфира И-бензоил-л^-дегидрофенилаланина имеет максимумы при 222 и 289 нм.

Анализ данных показывает,..что введение алкокоигрушгы в фе-нильное ядро как Н-заместигеля, так и аминокислотного остатка холинового эфира Ы-бензоял—*0-дегидрофеш:лаланцна приводит к характерным изменениям УФ спектров. Введение алкоксигруппы приводит не только к смещению максимума поглощения, но и к увеличению интенсивности поглощения. Для кривых поглощения эфиров Ы-бензоил-0-алкил-^-дегвдротирозина (ХХУИ-ХХХ) характерны максимумы при 317 ны. Аналогичное значение максимума поглощения наблюдается у холинового эфира п-метоксикоричной кислоты ЬXXXII.

Аминоалкиловые эфкрв Н-п-алкоксибензоил-°<,^-дегидрофенил-аланина (ХУШ-ХХ, XXII, ХШ, Ш7, 1лХШ,Ш, ¿.У1) максимум поглощения проявляют при 264-266 нм. В случае же эфиров Ы-п-ал-коксибензоил-О-алкил-с^-дегидрогирозинов (ХХУ11-ХХ1Х, ХШ,Ш, 1Ш, /-XIX, ¿XX, ¿.ХНУ, ¿4XXIX) кривые поглощения в УФ области

имеют характерные максимумы при 265 и 317 и/., и являются комбинацией как п-алкоксибензопльных производных (с максимумом в 266 нм.), так и производных О-алкилтирозина (с характерным максимумом при 317 нм.).

-Сравнение спектров поглощения додаетилатов 2-(дкм етилаыино}-этилового эфира Ы-п-:летоксибензойл-^,/-дегидрофенклаланкна (ХШ) я его насыщенного аналога ¿У1 показывает различие не только в форме кривых, но и в интенсивности максимумов поглощения. Сравнительно высокое значение интенсивности поглощения зфнра с^-дегидроашшокЕслоты очевидно, обьясняется возможностью сопряжения фекального ядра с двойной овязью.

Таким образш найдена связь между структурой, и УФ спектрами поглощения аминоэфиров Н-заыещешшх «¿,^-дегидроаминокислот (фенилалашша, тирозина), . которые можно применять при идентификации соединений этого ряда.

Масо-спекгроыегричеокое исследование дивлкиламиноалкиливнх эфиров И-замеденных^-чегядроамкиокислот. Исследованием масс-спектров ряда диэлкилашноалкиловых эфиров И-замещенных дегидроаминокислот установлено, что фрагментация этих веществ протекает по следующей схеме:

Я.-О .-Я аС5У- С О N НС С00(СнЛ N (сщ)г ^-©-СЕО*

В маос-спектрах исследуемого ряда соединений присутствуют как фратаенты, характерные для аминоэфиров (Фе, Фг,, Фд, Ф12) >

г

I" ^©-«»к, I

Ц^/Щ-сомнцмоя р нгк<О>-Сг0

(сфмГ V «(КОН0ИИ7

так к для алкоксифенЕлзаыещекных соединений С^, 513). Исходя из анализа масс-спектров исследуемых.соединений моано заключить, что характерными фрагментами для этого ряда также я.нля-ют ся и Ф2»

Щелочной гддролдз иодглегилага 2-( дкмегклакЕко) этилового эфира Н-бензокл-^,у6-дег1ЭДро!?енклалаю:на. Исследование осадка, образовавшегося из водного расгЕора холиювого Э(Т!:ра Г1-бензэ-пл-и, р -д еп:др офенллаяа кика при хранении в течении 46ч. лоне зало, что он является 2-фенил-4-бензаль-5-оксазоло1-:ом С.

СсН3С0МНССООСНхС11аМ -н£-»СсМ0ННС.С0СН

СБН5-£Й ш СЕНЬ--СН_

XXXI

о

он

KU О _ -

ъ, -

для выяснения механизма образования он со зол она и! наг,:;: исследован как нейтральный, так к щелочной гидролиз соединения XLI. Установленочто нейтральный гидролиз в условиях кипячения водного раствора эфира в течение 5 часов приводит к образованию оксазолона Ш с 20^-кш выходом. В случае целочкого гидролиза в присутствии бикарбоната натрия при комнатной температуре через 9S часов образуется оксазолон Ш с 17,8$ выходом. Яри этом наряду с осадкш аз реакционной смеси был выделен также Н-бен-зоил-0<,^-дегидрофенклал8нин XXXI, который отсутствует при хранении реакционной смеси а течение 20 часов.

. Таким образом можно однозначно утверадать, что гидролиз холинового эфира Xi.1 протекает через образование оксазолона Ш. В случае щелочного гидролиза эфира- Xil. в.присутствии гидрокси-да натрия из реакционной смеси была выделена только кислота XXXI, выход которой через 1,5 часа достигает 89,2$. Отсутствие оксазолона Ш в этом случае объясняется сравнительно высоким значением рН реакционной среды, что приводит к быстрому расходу образовавшегося оксазолона.

Двгывкодогическиа свойства. Синтезированные впервые нами соединения были подвергнуты фармакологическим исследованиям в лабораториях фармакологии обезболивающих и холинергических средств биологического отдела ИТОХ НАН РА.

..Сравнительное изучение показало, что.иодалкилагы диалкилаш-ноалкиловых эфиров К-замещенных как d^fi-nemсвдешшх, так а насыщенных аминокислот обладают холинолитическими свойствами. ' Испытания, .антиогшодных свойств показало,, что только часть.из них проявляют искомую активность. Хлоргвдраты и цитраты 2-(ди-метилашшо) этиловых эфиров Ы-замеценных с<,/-дегвдроаьшнокЕслот проявляют холинолитические, ыестноенестезирующие и противосудо/ рсшше свойства, некоторые из них по своим местноанестезирующим свойствам не уступают новокаину.

Связь .межи химической стиктзроЙ ц ходинолитическши -свойствами холиновых эфиров Ы-замещенннх еС.й-дегитюашнокяорот..

Результаты фармакологических испытаний показывают, что холинолитические свойства полученных соединений меняются в хависи симосте от структуры как П-заыестителя (А), так аминокислотного го (Б) и аыиноспиртового остатков (В).

Влияние структуры Ы-замеогптедя«. Сопоставление данных хо-линовых эфиров Н-замещенных как ¿,^-дегадроаминокислот, так и ,ь-фенллаланина показывает, что. введение алкоксигруппы в пара-положение Ы-бензоильнсго остатка приводит к увеличению ходано-литичеокой активности. При этом в обоих случаях усиление эффективности составляет в среднем 3,5 раза.

Замена Ы-заместителя в холановом эфире Н-бензоил-0-ыетил-.¿.^-дегидротирозяна на ацетильную группу приводит к уменьшению холинолитической активности в 2,5 раза. В случае же удаления ациламиногруппы у соединения ¿XXXII холинояитическое дейотвие исчезает и соединение приобретает способность возбуждать холи-норецептор.

Влияние структуры аминокислотного остатка. Анализ литературных данных показывает, что с появлением в боковой цепи<>(-аминокислотного остатка бензольного кольца, холиновые эфиры приобретают холинолитические свойства. В связи с этим надо полагать, что проявление холинолитическях свойств у синтезирован-

них нами холшовых зфвров Н-замещенных е(,£-догг.дроаминокЕСлот (фенилаланина, тирозина) можно объяснить наличием ароматического кольпа в боковой цеок аминокислотного остатке. Кз полученных данных можно заключить, что введение алкоксигруппы в бензольное кольцо фенилаяанпнового остатка повшаег эффективность холино-литдчеокой активности в 3,8 раза.

Опенеко влияние двойной связи «(,,6-детядрофенилаленинов на холинолитическую активность. Если активность холиновых эфиров Н-п-алкоксибензоил-<^-дегидрофешшланянов в среднем составляет 1,4х10-5М, то их насыщенные аналоги - в среднем в 3 раза активнее.

Влияние структуры амкноспятзтового остатка. Данные показывают, что удлинение метиленовой цепочки в эфирной части аминоэфк-ров почти не влияет на холинолитическую активность веществ, что противоречит литературным данным, где.удаление четвертичного атома азота от эфирной группы в ашшоэфирах приводит к повышению эффективности соединения. Такое несоответствие данных можно обьяснить, если в основу взаимодействия холинолитика с Н-хо-линорецептором ставить пространственные требования между четвертичным атомом азота и ароматическим кольцом боковой цепи аминокислотного остатка.

Модель взаимодействия никотинолигиков с холинорепептором.

Найденные выше закономерности "структура-активность", а также результаты рентгеноотруктурного исследования холинолити-ков, гидробромвдных аналогов арпенала и эгпенала, а также 2-(диметиламино)этилового эфира П-бензоил—4/-дегидрофенилала-нина дают возможность моделировать требования Н-холинорецеп-тора по отношению к никотинолитикам.

Структурные особенности этих трех холинолигиков можно суммировать общей формулой: ^

(Ха)« 01 к

арпенал а=»в=0, ВвН,ш=1, п=3, ^С^Нд

этпенал а=»в=0, ЬЬСК^Нд, т =1, п=3, В^-^Нд

Ш1 а=в=1, Х1=С0ЫН, Х2=СН,Ь1=0, л=2,

Исходя кз литературных данных для холинолитенов предполагается "двухточечное" вз81злодействке с холинорецепторсм 01 е Ы. На основания этого никоткнолктическая активность ерпенала и эт-пеналь объясняется возможностью уменьшения внутримолекулярного расстояния 01...Й до 5,60 А. Однако в случае соединения ХУ11 внутримолекулярное расстояние атомов 01...Ы короче (4.00) чал у ацетилхолиш.

Для решения вопроса, в основу предполагаемой модели принято предположение, сделанное выше, о важности присутствия феняльной группы в аминокислотном остатке зфиров типа ХУП для проявления холинолитической активности. При этом установлено, что холино-литическая активность исследуемых соединений коррелируется о внутримолекулярным расстоянием груш ЕЬ2...Й. Синтезированный нами холиновый эфир п-метоксккоричной кислоты ЬХХХП - деацил-еминовый аналог лишен холинолитических свойств, что позволяет полагать., что взаимодействие никотинолитиков с холинорецептором осуществляется "трехточечной" моделью с оптимальными параметра-

линорецептороы лучше существующих объясняет физиологичеокую активность холиновнх эфиров и имеет ряд преимуществ. Несомненно, дальнейшие проверки и дополнения сделают эту модель более совершенной.

ВЫВОДЫ

1. Проведено детальное исследование азлактонного метода синтеза 2-(дшетиламино) этиловых эфиров Ы-заысщенных «<,з-дегидро-аминокислот. Установлено, что раскрытие 2 -азлактона под действием аминоопирта протекает стереоселективно.

2. Ксследогана реакция О-ацклнрования 2-(дн;,1етилагжно)-1-этанола 2-фзнил-4-бензаль-5-оксазолоном. Изучено влияние природы растворителя на скорость исследуемой реакции. С помощью модельных реакций установлено, что реакция протекает через обп^й основной катализ. Исследовано влияние некоторых добавок на изучаемую реакцию. Показано, что 1-оксибекзогриазол, Ы-оксисукниниии цинилид, шидазол ускоряют данный процесс, в то гремя как п-нитрофонол интибируег реакцию.

3. Предложен наиболее экономически выгодный способ синтеза диалкиламиноалкиловых эфкров Ы-замещенных оС.^-дегидроаминоккс-лот в присутствии алкоголятов диалкиламиноалкиловых спиртов.

4. Впервые осуществлен синтез ряда водорастворимых солей иодалкилатов, гидрохлоридов, цитратов 2-(диметиламино)этиловых эфиров Ы-замещенных <А,/з-дегидроаминокислот.

5. Найдена связь между хшической структурой, УФ спектрами и фрагментацией в масс-спектрах диалкиламиноалкиловых эфирах Ы-замещенных ^, 3-дегидроаминокислот.

6. Установлено, что щелочной гидролиз иодметилата 2-(дше-тиламино)этилового эфира Ы-бензоил-^-дегидрофенилаланина протекает через образование соответствующего оксазолона.

7. Исследованы фармакологические свойства синтезированных впервые соединений, некоторые из которых обладают высокой биологической активностью. Выявлена связь между химический структурой и холинергической активностью. Установлены некоторые закономерности, которые могут послужить основой для целенаправленного синтеза веществ, обладающих высокой биологической активностью.

8. Предложена модель взаимодействия Н-холинолитиков с никотиновым холинорецепторсм, в основу которого положено трехточечное взаимодействие субстрата с рецептором.

Ооновное содержание работы опубликовано в следующих работах:

1. A.C. СССР I6S9996 (СССР). Способ получения диалкилаьшно-алкиловых эфиров Ы-бензоил-^,у5-дегидрофенилалашша (Топузян В.О., Несунц Н.С.) - Опубл. в Б.К., 1991, JE 47.

2. Несунц Н.С., Топузян В.О. Холиновне эфиры Н-замещенннх аминокислот. 1У. Изучение реакции О-ацилирования 2-(диметилаьш-ко)-1-этанола 2-фенил-4-бензаль-5-оксазолоном. Арм.хим.ж. 1991, т.44, а 7-8, с.454-459.

3. Несунц Н.С., Топузян В.О. Холиновые эфиры Ы-замещенных аминокислот. У.Влияние некоторых добавок на реакцию О-апилиро-Еания 2-(даметиламино)-1-этанола 2-фенил-4-бензаль-5-оксазоло,-ном. Арм.хим.ж. 1992,т.45, й 3-4, с.221-226.

4. Топузян В.О., Несунц Н.С. Реакции 4,5-дагидро-5-оксо-1,3-оксазолонов с кислородсодержащими нуклеофилами. Успехи химии. 1993, т.62, № I, с. 55-69.

5. Алексанян М.С., Карапетян A.A., Стручков Ю.Т., Топузян В.О., Несунц Н.С. ХолнноЕые эфиры Ы-замещенных аминокислот. У1. Кристаллическая и молекулярная структура/-диметилеминоэти-лового эфира Ы-бензоил-^^-дегидрофенилаланина. Хим.ж. Армении 1993, т.46, № 1-2, с. 70-74.

6. Пароникян Р.Г., Несунц Н.С., Топузян В.О., Мнджоян О.Л. Противосудорожная активность /> -диметиламиноэгиловых эфиров Ii-замещенных ос.^-дегидроаминокислот. Тезисы докладов УШ Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям - 1986г. - Ереван - с.42.

7. Несунц Н.С., Топузян В.О. Холиновые эфиры Ы-замещенных «сф -дегидроамк;юкислот. Связь между химической структурой и хо-линолитическими свойствами. Тезисы докладов X Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям - 1990г. - Ереван - с.18.

8. Несунц Н.С.', Топузян В.О. Синтез/-диметиламиноэтиловых эфиров Ы-замещенных сф-дчгидроаминокислот. Тезисы докладов

X Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям - 1990г. - Ереван - о.22.