Синтез и реакционная способность комплексов шиффовых оснований дегидроаминокислот с ионами Со(III) и Ni(II) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

1. Введение.

2. Литературный обзор

2.1. Основные закономерности действия пиридоксалевых ферментов, катализирующих реакции £-элиминирования и £-замещения.

2.1.1. Субстрат-ферментный комплекс пиридоксалевых ферментов

2.1.2. Стереохимия действия £-элиминирующих ферментов

2.2. Системы, моделирующие действие р и ¿'-элиминирующих ферментов

2.3. Системы, моделирующие стереоэлектронные эффекты в пиридоксалевом катализе

3. Постановка задачи и выбор объектов исследования

4. Обсуждение результатов

4.1. Относительные скорости разрыва связей С^-Ср и СсС-Н треонинового фрагмента в комплексах Со(Ш) оснований Шиффа треонина и замещённых салициловых альдегидов.

4.2. Синтез и установление строения диастереомеров А и 4-бис-[и-салицилиден-(2 £ )-дегидроаминобутира-то] кобальтата(Ш) натрия

4.3. Кинетика и стереохимия р-элиминирования фрагмента (б )-0-ацетилтреонина в ионах А и Л -бис-[к -салицшшден-С б)-О-ацетилтреонинато] кобальтата(Ш)

4.4. Присоединение к двойной связи дегидроаминомасля-ного фрагмента в Со(Ш) комплексах , шиффовых оснований салицилового альдегида и дегидроаминомасля-ной кислоты.

4.5. Синтез энантиомерно чистых I» и Б Б -фенил- и з-бензилцистеинов.

5. Экспериментальная часть.

6. Выводы.

Дегидроаминокислоты и их производные - важный класс природных соединений. Фрагменты дегидроаминокислот входят в состав некоторых антибиотиков; образование дегидроаминокислот в качестве промежуточных соединений постулируется во многих реакциях пири-доксалевого катализа. Через промежуточное образование шиффовых оснований дегидроаминокислот в природе осуществляется синтез триптофана, тирозина, треонина, цистеина.

Хиральное строение активного центра пиридоксалевых ферментов обеспечивает асимметрическое протекание этих реакций.

Очевидно, что реализация принципов пиридоксалевого катализа в химических системах позволила бы создать эффективные реагенты и катализаторы асимметрического синтеза аминокислот, основанные на способности нуклеофилов присоединяться к активированной двойной связи дегидроаминокислот в их основаниях Шиффа.

К сожалению, механизм действия пиридоксалевых ферментов хорошо изучен только на примере трансаминаз.

Пиридоксалевые ферменты, обеспечивающие ^-элиминирование и ^-замещение аминокислот, изучены в этом отношении сравнительно мало.

В литературном обзоре диссертации кратко рассмотрены основные закономерности действия этого класса ферментов и сформулированы те основные вопросы катализа, ответ на которые может быть получен в рамках настоящего исследования с использованием простых химических систем. Кроме того, на основании рассмотрения литературных данных делается выбор самих модельных химических систем, представляющих собой хиральные комплексы оснований Шиффа и ионов переходных металлов.

Исследование этих систем позволило разработать метод синтеза Б -замещенных цистеинов, позволяющий получить энантиомерно чистые аминокислоты Ъ или Б-конфигурации с использованием регенерируемого хирального реагента.

- 7

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ. ОБЗОР

б. ВЫВОДЫ

1. Синтезированы и разделены диастереомерные комплексы А и А -бис-[я-7-метилсалицилиден-(8)-треонинато] кобальтата(Ш) натрия ( А и А -7-БМСТК). Строение и абсолютная конфигурация диасте-реомеров установлено физическими и химическими методами.

2. Изучена кинетика разрыва связей Сд-Ср и Сд-Н треониновоо, го фрагмента в комплексах Со0"*- шиффовых оснований треонина и замещенных салициловых альдегидов.

3. Показано, что стереоэлектронный контроль относительных скоростей разрыва связей С#-Ср и С^-Н аминокислотного фрагмента, возникающий при жесткой ориентации разрывающихся связей относительно ЗГ-системы шиффова основания, гораздо более эффективен по сравнению со стерическим затруднением подхода основания к той или другой уходящей группе в изученной системе.

4. Показано, что О-ацетилпроизводные комплексов Л и Л -бис-[и -салицилиден-( Б)-треонинатс^ кобальтата(Ш) натрия легко отщепляют уксусную кислоту под действием оснований в воде, давая диастереомерные комплексы ъ и Е-дегидроаминомасляной кислоты, строение которых было установлено физическими и химическими методами.

5. Изучена кинетика и механизм ^-элиминирования остатка уко, сусной кислоты в комплексах Со° оснований Шиффа (в )-О-Ацетилтре-онина и замещенных салициловых альдегидов в воде под действием оснований. Показано, что лимитирующей скорость процесса стадией является отрыв 0£-протона аминокислотного фрагмента и элиминирование описывается закономерностями (Е1сВ)^ механизма.

6. Показано, что стереохимия элиминирования (вуп, ап-Ы) зависит от структуры основания, катализирующего процесс. Для нейтрального основания ДАБКО превалирует зуп -элиминирование, для отрицательно заряженного основания карбонат иона превалирует anti-элиминирование.

7. Изучены присоединение к двойной связи фрагмента дегидро-аминомасляной кислоты в комплексах Со(Ш) шиффовых оснований салицилового альдегида и дегидроаминомасляной кислоты. Показано, что легко происходит присоединение тиофенола, нитрометана, нитроуксус-ного и малонового эфира к двойной связи ос-аминокротонового фрагмента в ацетонитриле под действием ДАБКО. Не присоединяются в этих условиях фенол, индол, а также 0,1 н HCl и НВг.

8. Получены и охарактеризованы диастереомерные комплексы М(П) шиффовых оснований ( s) -2-К-( ж,-бензилпролил)аминоацетофено-на и (S) и (iO-0-ацетилсерина.

9. Обработкой этих комплексов в ацетонитриле основанием впервые получен комплекс шиффовых оснований дегидроаланина с ионами переходных металлов.

10. Присоединением тиофенола и бензилмеркаптана к двойной связи дегидроаланинового фрагмента pS)-BIM?-.4 -Ала/ Ш(Ш в ацетонитриле в присутствии пиридина или KgCO^ в межфазных условиях были получены диастереомерные комплексы Ui (П) шиффовых оснований (S -бензилпролил)аминоацетофенона и Ъ и D s-фенил- и

S -бензилцистеина, из которых были выделены s-фенил-Ьгцистеин, S -фенил-© -цистеин, s -бензил-Ь-цистеин и S-бензил-Б-цистеин с энантиомерной чистотой больше 99%.

1. 1.anov V.I., Karpeisky M.Ya. Dynamic three-dimensional model for enzymic transamination. - In: Advances in Enzymology./ Ed. F.F.Nord. - New York, London, Sudney, Toronto: Interscience Publisher, 1969, - v. 32, p. 21-54.

2. Braunstein A.E. Amino group transfer. In: The Enzymes. /Ed. P.D.Boyer. - New York, London: Acad. Press, 3d Ed., 1973. -v.9, p. 379-481.

3. Braunstein A.E. Pyridoxal phosphate. In: The Enzymes. /Ed. P.D.Boyer, H.Lardy, K.Myrback. - New York: Acad. Press, 2nd Ed., 1960. - v. 2, p. 113-185.ч

4. Davis L., Metzler D .E. Pyridoxal-linked elimination and replacement reactions. In: The Enzymes. /Ed. P.D.Boyer. - New York: Acad .Press, 3rd Ed., 1972. - v.7, p. 33-74.

5. Flavin M., Slaughter C. Enzymic reactions of enamines with N-ethylmaleimide. J. Biol. Chem., 1969, v. 244, № 6, p. 14341444.

6. Morino Y. Enzymic function of pyridoxal 5' -phosphate and structure of the active site of Pyridoxal enzymes. Vitamins, 1978, v. 52, № 3, p. 105-117.

7. Snell E.E. Non-enzymatic reactions of pyridoxal and their significance. Ins Chemical and Biological Aspects of Pyridoxal

8. Catalysis. /Ed. E .E .Snell, P.M.Fasella, A .E .Braunstein, A.Rossil . FanellaLa.-Oxford* Pergamon Press, 1963, p. 1-11.

9. Pasini A., Casella L. Some aspects of the reactivity of amino acid coordinated to metal ions. J. Inorg. Nucl. Chem., 1974, v. 36, № 10, p. 2133-2144.

10. Phipps D.A. Coordination catalysis: the activation of coordinated amino acids and related ligands. A review. J. Molec. С at al., 1979, v. 5, № 2, p. 81-107.

11. Холм P.X. Комплексы витамина Bg. В кн.: Неорганическая биохимия./ Под ред . Г.Эйхгорна. - М.: Мщ>,1878. Т. 2, с.599-635.

12. Dunatan Н.С. Sterochemical aspects of pyridoxal phosphate catalysis. Adv. Enzymol., 1971, v. 35, p. 79-134.

13. Corey E.J., SneenR.A. Stereoelectronic control in eno-lization-ketonization reactions. J. Am. Chem. Soc., 1956, v.78, № 24, p. 6269-6278.

14. Fraser R.R., Champagne P.J. Stereoelectronic control in the base-catalyzed H-D exchange reaction of twistan-4-one.

15. J. Am. Chem. Soc., 1978, v. 100, 2, p. 657-658.

16. Cheung Y.-F., Walsh C. Stereospecific synthesis of isojtopically labeled serine at carbon 3 and stereochemical analysis of D-serine dehydrase reaction. J.Am.Chem. Soc*, 1976, v. 98, № 11, p. 3397-3398.

17. Floss H.G., Schleicher E., Potts R. Stereochemistry of the formation of cystein by O-acetylserine sulfhydrase. J. Biol. Chem., 1976, v. 251, № 18, p. 5478-5482.

18. Vederas J.C., Floss H.G. Stегоchemistry of pyridoxal phosphate catalyzed enzyme reactions. -Acc.Chem.Res., 1980, v. 13,p. 455-463.

19. Dunathan H .C ., Voet J .G. Stereochemical evidence for the evolution of pyridoxal-phosphate enzymes of various function from a common ancestor. Proc. Nat.Acad. Sci. USA, 1974, v.71, № 10, p. 3888-3891.

20. Tsai M.-D., Schleicher E., Potts R., Skye G.E., Floss H.G. Stereochemistry and mechanism of reaction catalyzed by tryptophan synthetase and its jB2 subunit. J. Biol. Chem., 1978, v. 253,15, p. 5344-5349.

21. Chang M.N.T., Walsh C .T . Stereochemical analysis of ¡f -replacement and ^"-elimination processes catalyzed by a pyridoxal phosphate dependent enzymes. J. Am.Che • Soc., 1981, v. 103,16, p. 4921-4927.

22. Adams E. Amino acid racemases and epimerases. Ins The Snzymes. /Ed. P.D^Boyer. - New York: Acad. Press, 3rd Ed., 1972.-<r. 6, p. 479-507.

23. Shen S ., Floss H.G., Kumagai H., Yamada H., Esaki H., Soda K., ?/asserman S., Walsh C, Mechanism of pyridoxal phosphate-dependent enzymatic amino-acid racemization. J. Chem. Soc., Ghem. Commun, 1983, № 2, p. 282-283.

24. Metzler C.M., Cahill A., Metzler D.E. Equilibria and absorption spectra of schiff bases. J. Am. Chem. Soc,, 1980,v. 102, № 19, p. 6075-6082.

25. BartschR.A., Zavada J. Stereochemical and base species dichotomies in olefin-forming E2 eliminations. Chem. Rev., 1980, v. 80, № 6, p. 453-494.

26. Metzler D.E., Longenecker J.B., Snell E .E. The reversible catalytic cleavage of hydroxyamino acids by pyridoxal and metal salts. J. Am. Ghem. Soc., 1954, v. 76, № 3, p. 639-644.

27. Metzler D.E., Ikawa M., Snell E.E. A general mechanism for vitamin Bg-catalyzed reactions. J. Am. Ghem. Soc., 1954, v. 76, № 3, p. 648-652.

28. Longenecker J.B., Snell E.E. The comparative activities at metal ions in promoting pyridoxal-catalyzed reactions of amino acids. J. Am. Chem. Soc., 1957, v.79, № 1, p. 142-145.

29. Murakami Y., Kondo H., Martell A.E. Catalysis of the elimination of 0-phosphothreonine by pyridoxal and metal ions. -J. Am. Ghem. Soc., 1973, v. 95, № 21, p. 7138-7145.

30. Martell A.E., LandohrM.F. Metal ion- and pyridoxal-cata-lyzed transamination and dephosphonylation of 2-amino-3-phosphono-propionic acid. A new phosphonatase model. J. Chem. Soc., Chem.3ommun., 1977, № 10, p. 342-344.

31. Murakami Y., Kondo H. Micellar and metal ion catalysisгin the pytidoxal-promoted 0C,j3-elimination of S-phe#ylcysteine. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, v. 48, № 2, p. 541-545.

32. Auld D.S., Bruice Т.О. Catalytic reactions involving azomethines. IX. General base catalysis of the transamination of 3-hydropyridine-4-aldehyde by alanine. J. Am.Chem. Soc., 1967, v. 89, № 9, p. 2098-2100.

33. Kondo H., Morita K., Kitamikado Т., Sunamoto J. Pyrido-xal methochloride catalysis of the J5-elimination reaction of methyl 3-chloroalaninate in water. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, v. 57, № 4, p. 1031-1034.

34. Metzler D.E., Longenecker J .B ., Snell E .E . The reversible catalytic cleavage of hydroxyamino acids by pyridoxal and metal salts. J. Am. Chem. Soc., 1954, v. 76, № 3, p. 639-644.

35. Abbott E.H., Martell A.E. ^-Proton exchange in OL-amino- and Ct-oxo-acidss A new metal chelate-catalyzed reaction. -J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1968, № 23, p. 1501-1503.

36. Marcello J.A., Martell A.E., Abbott E.H. A novel threonine aldolase model. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975, № 1, p.16-17.

37. Marcello J.A., Martell A.E. Kinetics of the pyridoxal-catalyzed dealdolation and J3-elimination of some aromatic P-hydroxy CC-amino acids. J. Am. Chem. Soc., 1982, v. 104, № 12, p. 3441-3447.

38. Peptide. XXVII. Über Dehydroaminosäuren, XIV. Вiochimetische Versuche zur Gysteinbildung. Addition von SH-Verbundungen an Dehydro-aminosäuren. Chem. Ber., 1978, B. 111, № 3, S. 1058-1076.

39. Schmidt U., Prantz E. Activation of double bonds in de-lydro amino acids* A model for pyridoxal-containing enzymes in ¡limination-addition reactions. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 977, v. 16, № 5, p. 328.

40. Snow J.T., Finley J.W., Friedman M. Relative reactivities of sulfhydryl group with N-acetyl dehydroalanine and N-acetyl dehydroalanine methyl ester. Int. J. Pept. Protein Res., 1976, v. 8, № 1 , p. 57-64.

41. Schmidt U., Oler E. Optical induction during biomimetic formation of cystein. Angew. Ghem* Xnt. Ed. Engl., 1976, v. 15, № 1 , p. 42.

42. Tenenbaum S .17., Witherup T.H., Abbott E.H. Selectivity in vitamin B-6 model reactions? Selective oi or -deuteration of amino acids under transformation or racemization conditions. -Biochem. Biophys. Acta, 1974, v. 362, p. 308-315.

43. Karube Y., Matsushima Y. A model for an intermediate in pyridoxal catalyzed y-elimination and %-replacement reactions of amino acids. J. Am. Chem. Soc., 1977, v. 99, № 22, p.7356-7358.

44. Fischer J.R., Abbott E .H. Differential reactivity of the (X-methylene protons of bis(pyridoxylidine-glucinato) cobalt(III) -inference for vitamin Bg catalyzed reactions. J. Am.Chem.Soc., 1979, v. 101, № 10, p. 2781-2782.

45. Faleev, Belokon' Yu.N., Belikov V .M., Mel'nikova L .M. Oxidative deamination of the alanine ligand by air oxygen in8tereоchemically inert bis-(N-salicylidenealaninato) cobaltate(III) complexes. J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1975, № 2, p. 85-86.

46. Weinstein G .N., 0'Connor M .J ., HolmR.H. Preparation, properties and racemization kinetics of Copper(II)-Schiff base-amino-acid complexes related to vitamin Bg catalysis. Inorg. Chem., 1970, vê 9, № 9, p.2104-2112.

47. Aoki K., Yamazaki H. X-Ray crystal structures of the nickel(II) and copper(II) complexes of 0-phospho-D,L-threonine-pyridoxal Schiff base. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, № 9,p. 363-365.

48. Casella L., Gullotti M., Pacchioni G. Coordination modes of histidine. 3. Stereochemistry of copper(II) complexes related to pyridoxal catalysis. J. Am. Chem. Soc., 1982, v. 104, № 10, p. 2386-2396.

49. Thibblin A., Jencks W .P . Unstable carbanions. General acid catalysis of the cleavage of 1-phenylcyclopropanol and 1-phe-nyl-2-arylcyclopropanol anions. J. Am. Chem. Soc., 1979, v. 101, P 17, p. 4963-4973.

50. Brown A.G., Smale Т.О. Assignment of the stereochemistry of o£.-benzamido- and o(-phtalimido-crotonates using nuclear magnetic resonance spectrosopy. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1969, № 24, p. 1489-1490.

51. Nitz Th.J ., Holt E Л., Rubin В., Stammer С.H. N- ( carboEbenzyl) оxyj Д -phenylalanine ethyl ester. - J.Org.Chem., 1981, v. 46, № 13, p. 2667-2671 .13

52. Prokof1 ev E.P., Karpeiskaya E.I. The proton coupled С Ш direct determination of Z,E-configuration of 4-benzyliden-2-phenyl(methyl) Д -oxazolin-5-ones and products of their solvo-lysis. - Tetrahedron Lett., 1977, № 8, p.737-740.

53. Бахмутов В.й., Бабиевский К.К., Федин Э.И. Определение конфигурации нитроолефинов методом спектроскопии ПМР. Изв. АН СССР, сер. хим., 1979, J6 3, с. 647-650.

54. Saunders W.H., Cockerill А.Р.Jr. Mechanisms of elimination reaction. N.Y.i Wiley Interscience, 1973, Chapter 1.

55. Cockerill A J1., Harrisson P.G. In? The Chemistry of Double-Bonded Groups, Part 1 /Ed. S.Patai. - New York: Wiley Interscience, 1977, p. 155-189.

56. Алескеров M.A., Юфит С.С., Кучеров В.Ф. Механизм реакции -элиминирования. Усп. химии, 1979, т.47, W 2, с. 235-259.

57. Keeffe J., JencksW. Large, inverse solvent isotope effects: A simple test for the E1cB mechanism. J. Amer. Chem. Soc., 1981, v. 103, № 9, p. 2457-2459.

58. Гордон Ф., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976. -172-173 с.

59. Mohrig J.R., Schultz S .С., Morin G. Syn and anti stereo-shemistry in elimination reactions producting acyclic conjugated ;hioesters. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v. 105, № 15, p. 5150-¡151 .

60. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Мир, 1965. - 495-516 с.

61. Березин И.В., Мартинек К. Основы физической химии ферментативного катализа. М.: Высшая школа, 1977. - 34-70 с.

62. Aberhart J., Tann Ch. Stereochemistry of the conversion of methacrylate to j3-hydroxyisobutyrate in Pseudomonas putida. -J. Chem. Soe., Perkin Trans I, 1979, № 4, p. 939-942.

63. Sedgwick В., Morris C., French S.J. Stereochemical course of dehydration catalysed by the yeast Patty acid synthetase.

64. J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1978, № 5, p. 193-194.

65. Сапоровская М.Б., Витт C.B., Никитина С.Б., Пасконова Е.А., Беликов В.М. Газохроматографическое определение энантиомерного состава смеси аминокислот.

66. Изв.АН СССР, Се р. хим., 1974, №3,676.682.

67. Greenstein J.P., Birnbaum S.M., Otey M.C. Optical and enzymatic characterization of amino acids.- J. Biol. Chem., 1953, v. 204, N2 I, p. 307-320.

68. Wynne-Jones W.F.K. The electrolytic dissociation of heavy water. Trans. Far. Soc., 1936, v. 32, p. 139T-1402.

69. Glasol P.K., LongF.A. Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide. J. Phys. Chem., 1960, v. 64, № 1, p. 188-190.

70. Walter!., Ramaley L. Purification of acetonitrile. -Analyt. Chem., 19T3, v. 45, № 1, p. 165-168.

71. Bates H.H., Mullaly J.M., Hartley H. The estimation of acetone in methyl alcohol and the purification of methyl alcohol by sodium hypoiodate. J. Chem. Soc., 1923, v. 123, p. 401-406.

72. Вайсбергер А,, Проскауер Э., Рвддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958, - 431 с.

73. Tiemann F., Schotten С, Über die Mittelst der Chloroformreaktion aus den drei Isomeren Kresolen Darstellbaren Oxytoluyl-aldehyde und die zugehörigen 0xytоluylsauren. -Ber., 18T8, Ig.11, Bd. I, S. T6T.

74. Bauer H., Drinkard W. A general synthesis of cobalt(lll) complexes: A new intermediate, Na^ CoCCO^)^ .HgO . J. Amer. Chem. Soc., 1960, v. 82, № 19, p. 5031-5032.

75. Linnet M. pH measurment in theory and practice. Copenhagen, 19T0, p. 161.

76. Burrows R., Bailar J. Iron(III) and cobalt(III) complexes of some N-salicylideneamino acids. J. Amer. Chem. Soc., 1966, v. 88, № 18, p. 4150-4156.

77. Nakaparksin 3., Birrell P., Gil-Av P., Oro J. Gas chromatography with optically active stationary phases* Resolution of amino acids. J. Chroraatogr. Sci., 1970, v. 8, p, 177-182.

78. Зайдель А.И. Элементарные оценки измерений. JI. : Наука, 1968. - 64-68 с.

79. Дженкс В. Катализ в химии и энзимологии. М.: Мир, 1972. - 420-422 с.