Исследования в области химии моно- и бициклических пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4U3UUSUbh 3UliPUfnbSnH33lilj QhSflH33flhbLbPh U2QU3K. UiíU0b№U3h OPQUbU^Ub £hJNI3h hUUShSíttS

ШЪиЧПИЗиЪ %4flPQ RPQQh

RbSUanSflh03nhbbbP иПЪП- Ы PhShMLhij 'HhPhüh^hbbbPh eh№U3h PbuqiMirmi-ir

P. 00. 03 - «OpqiuüujljuiQ gfiilfiiu»

P. 00.10 - «inbüuurapcnutiuiljuuQ jajiúfiui, pGuiliuiG l^fiqfininqfiuiiqbu uiljinhilúhuignipjniGGbp[i efiúfim»

üoiuüujqfiinnLpjnLGGbpnil.

p|iú|iujljuiü qJimrupjruGGbp|i ryiljmnph q|iimul|iuG uiuinfifiiuGJi hiujgúiuG

luinbGuifununiBjiuG

РГВ ОД

UblUUQhP

ьрьаиъ-2000 ' ' п п -■' 1

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ДАНАГУЛЯН ГЕВОРК ГРАЧЕВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ ХИМИИ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ

ПИРИМИДИНОВ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук по специальностям

02.00. 03 - "Органическая химия" 02.00.10 - "Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных соединений"

ЕРЕВАН-2000

UinbGuj|uriuni.pjiuG pbüuuQ hiuuuiuiinilbL1 ЗиуЦшЦшй ^пщилпйтЬишЦшй Ul|iuiibütiuij|i Ч^Ь^шЦшй tunphpryiu]

flu^innGuiljuiü oGtytfiüuifunuGbp' =R quu ш^шг^Ь^ЬЦпи, gfitihwljiuG

qhinmpjm.GGbph qnl|innp, щрпфЬипр 4uipqiuGjuiG ft. U. £fii!fiuil|iuG qfiiniupjniGGbpfi qnljinnp, ицрпфЬипр Ъпршфшй U. U.

q[nnnLpjnLQQbpti qnljinnp hjiu£LuinpjiuG П-. =1.

Uniugiumuip ljiuqdujl|bpu|rußjnLG' ftniuiuuinuiG|i QfimnLpjnLÜQbph lUjuiqbütiujjh Гкршцшй ршдшййгиСфЬ Ор^шйш1)шй ufiüpbqfi hGuinJuniuin (ja. bljuimbphGpnipq)

'Hu^inuiujGni.pjnLGo lpjiuGui|nl 12000 p. ubu|inbi3pbp|i 1-fiG, cJujüd 13°°-fiG ЗЯ QULl OpqtuGuiliuiG ßh^h^JJh fiGuuihinnunfiG l|fig qnpönq 010 üiuuGtuqhuiiuljuiü funphpitfi üfiuinruü (375094, j?. bpüiuG, Зш^шр|1ш ßiuGujgbpgni фпц., 167 ш)

UinbüiufununipjuiÜD l|tupb|JitöiuGnpuiüiui.^ QUU OpqiuGuiljiuü jjfii5|umh hGumhinruuifi qpiuqiupujGni.ij

Ubri^qhpQ шпифЦшб t2000 p. hnL^ufi 31 -fiG

UunjGujqiiinuuliujG hjnphpr^h /

qfimmljujG £LupuinLquip [ / p.q.q. t. 9nifuui2jujG

Тема диссертации утверждена Ученым Советом Армянской Сельскохозяйственной Академии

Официальные оппоненты: Академик HAH РА, доктор

химических наук, профессор Р. С. Вартанян

Доктор химических наук, профессор А. С. Норавян

Доктор химических наук Р. А. Хачатрян

Ведущая организация: Институт органического синтеза Уральского отделения Российской Академии Наук (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится " 1 " сентября 2000 г. в 13 часов на заседании Специализированного Совета 010 при институте органической химии HAH РА (375094, г. Ереван, ул. Закария Канакерци, 167а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ HAH РА. Автореферат разослан----31 июля 2000г.-----------------------------

Ученый секретарь

Специализированного Совета [ Ъ-эо** / Д- х. н. Чухаджян Э. О.

г о а и А Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Пиримидиновое ядро является одной из важней-лих гетероциклических систем, широко распространенных в природе, а также нашед-лих применение в медицине и сельском хозяйстве, в аналитической и фармацевти-«ской химии, цветной фотографии. Создание новых реагентов, способных вступать в реакции замещения, использование современных спекгральных методов исследования, открывающих новые возможности в изучении механизмов таких превращений, а гакже потенциальная биологическая активность синтезируемых веществ, делают актуальным исследование реакций нуклеофильного замещения в ряду пиримидинов.

Несомненна также перспективность изучения нуклеофильных перегруппировок пиримидиновых систем, привлекающих внимание исследователей тем, что не всегда априорно очевидны, часто непредсказуемы, сопровождаются перестройкой скелета, приводящей к кардинальным изменениям конфигурации молекулы и, что особенно важно, являющихся препаративно одностадийными процессами. Одной из таких малоисследованных реакций пиримидиновых систем является перегруппировка Коста-Саппуллина (енаминовая перегруппировка), состоящая в превращении производных пиримидина в соединения пиридинового ряда, которые как известно, выполняют важную роль в жизнедеятельности живых систем [например, витамины и РР (ниацин), никотинамид адениндинуклеотид (NAD) и другие]. Соединения пиридинового ряда широко используются в медицине, биотехнологии и сельском хозяйстве. Однако, поскольку развитие новых синтетических подходов к полизамещенным пи-ридинам всегда отставало от высоких требований к таким производным на рынке, важным и актуальным является поиск новых общих методов синтеза и функционали-зации пиридина, разработка нетрадиционных и нестандартных путей внедрения заместителей в пиридиновое ядро.

Решению этой проблемы и посвящено исследование енаминовых перегруппировок моно- и бициклических пиримидиновых систем в производные 2-аминопириди-на и конденсированные системы на основе пиридинового кольца.

Работа является частью исследований, выполненных в рамках тематического финансирования науки РА (темы 92-1295 - "Синтез потенциально физиологически активных веществ на базе замещенных пиримидинов и лактонов" и 96-559 "Взаимодействие многофункциональных замещенных лакгонов с нуклеофилами, исследование перегруппировок пиримидиновых систем с кватернизованным атомом азота, выявление в ряду продуктов реакций физиологически активных соединений". В диссертационную работу вошли также результаты исследований по проеюу, поддержанному Международным научным фондом (Г. Г. Данагулян, грант MVT ООО - "Синтез производных пиримидина и исследование изомеризационной рециклизации моно- и бициклических пиримидиновых систем под действием нухлсофнлькых агентов"), а также выполненных в рамках совместного проекта US CRDF / NFSAT RA (Г. Г. Данагулян, А. Р. Катрицкий - грант АСН 006 98/АС 1-955 "Новая методология синтеза пиридинового кольца ").

Цель работы. Цель работа состояла в исследовании и разработке принцип) ально новых методов синтеза полизамещенных производных пиридина посредство нуклеофильной енаминовой перегруппировки соединений пиримидинового ряд выяснении факторов, способствующих такому превращению, установлении общ* закономерностей трансформации, выявлении случаев неоднозначного протекаю реакций и определении условий, влияющих на направление процесса. Обнаружение в ходе выполнения работы новое превращение (перегруппировка с переаминиров; нием) потребовало детального изучения, а также исследования границ осуществи ния этих реакций.

Целью работы было также исследование путей синтеза новых групп произво; ных пиримидина посредством нуклеофильного замещения атомов хлора и изучен* биологической активности полученных соединений, выявление структурных факт« ров, определяющих их биологическую активность.

Научная новизна. Исследован новый метод синтеза полизамещенных прои: водных пиридина посредством енаминовой перегруппировки 2-алкилпиримидшш вых солей в производные 2-алкиламинопиридина и некоторых конденсировании пиримидиновых систем в бициклические пиридины, выяснены факторы, способств; ющие такому превращению.

Взаимодействием иодалкилатов эфиров, амидов и нитрила 4,б-диметил-2-пир1 мидинуксусной кислоты со спиртовыми растворами ал кил аминов получены эфирь амиды и нитрил 4,6-диметил-2-алкиламиноникотиновой кислоты.

На примере иодалкилатов эфиров и амидов 4,6-диметил-2-пиримидинуксусно кислоты впервые зафиксировано, что в случае действия аминов, содержащих ину! группу, чем у кватернизованного атома азота пиримидиниевой соли, происходит пе регруппировка с аминным обменом и образуются 2-алкиламинопиридины, включак щие фрагмент используемого в реакции амина. При превращении пиримидиниево соли под действием эфира (З-аланина и этаноламина зафиксировано образование за мещенных производных Ы-пиридинаминокислоты и Ы-пиридинэтаноламина, что сви детельствует о возможности внедрения, с помощью обнаруженного метода, различ ных групп, в том числе и фармакофорных, в получаемые пиридиновые соединения.

Впервые обнаружено, что при проведении реакции в присутствии воды, кром продуктов перегруппировки - 2-алкиламинопиридинов, образуются и производны (эфиры и амиды) 1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диметилникотиновой кислоты.

Исследованы структурные факторы, влияющие на перегруппировку иодмети латов замещенных 2-бензилпиримидинов. Найдено, что введение элекхроноакцеп торных заместителей (например, нитро-группы) в положение 5 пиримидинового ядр: или в бензольное кольцо, способствует протеканию репиклизапии.

Проведены квант-химические расчеты, позволившие сделать вывод о направле нии первичной атаки нуклеофила.

Изучена перегруппировка некоторых замещенных пиразоло[1,5-а]пиримидино1 в производные пиразоло[3,4-Ь]пиридина. Найдено, что введение в пиразольно* кольцо арилышх групп препятствует рецикл из ации, тогда как введение нитро-групль в пиримидиновый фрагмент, наоборот, способствует перегруппировке.

Показано, что кватернизация атома азота пиримидинового ядра в молекуле шфазоло[1,5-а]пиримидина способствует раскрытию цикла, однако, при недостаточной нуклеофильности пиразольного кольца циклизация не происходит, а вдет лишь деструкция, что приводит к образованию производных аминопиразола.

Впервые в ряду пирроло[1,2-а]пиримидина осуществлена рециклизация в производное пирроло[2,3-Ь]пиридина.

Изучены некоторые реакции нуклеофнлыгого замещения атомов хлора в пиримвдиновом ряду. Разработаны препаративные методы получения Ы-пири-мидин аминокислот, а также синтезированных впервые О-пиримидинилкегоксимов. Термической циклизацией в вакууме М-пиримидин-у-аминомасляных кислот разработан препаративный метод синтеза (2-оксопирролидинил-1)пиримидинов.

Изучена биологическая активность синтезированных соединений, показано, что среди них особо выделяются О-пиримидинилкетоксимы. В ряду производных О-пиримидинилкетоксимов выявлена противоязвенная, прсггивосудорожная, антивирусная, диуретическая активность. Впервые в ряду пиримидинов в этой группе найдены вещества, обладающие действием на мозговой кровоток.

Практическая ценность. Разработанные в диссертационной работе препаративные методы синтеза производных пиримидина, в частности, 2-бензил-4-метил-6-хлорпиримидина, О-пиримидинилкетоксимов, Ы-пиримидинаминокислот, (2-оксо-пирролидшшл-1)пиримидинов, пиразолилпиримидинов и других, могут быть использованы в тонком органическом синтезе для получения новых потенциально биологически активных веществ.

Впервые синтезированы и изучены О-пиримидинилкетоксимы, показана перспективность поиска новых биологически активных веществ в этом ряду.

Среди синтезированных соединений выявлено более 20 малотоксичных высокоактивных веществ, обладающих протавосудорожной, противоязвенной, диуретической активностью, действием на мозговой кровоток.

Проведенное в диссертационной работе исследование енаминовых перегруппировок пиримвдиниевых солей позволило предложить новый, нетрадиционный источник сырья для получения пиридинов, а также принципиально новые пути синтеза труднодоступных полизамещенных производных 2-аминопиридина. Последующая разработка исследованного метода может найти применение в технологии синтеза замещенных аминопиридинов, исключающей пожаро- и взрывоопасные материалы (например, амид натрия), обычно используемые в традиционных методах синтеза и производстве этих соединений.

Полученные в работе результаты свидетельствуют об общем характере замеченных перегруппировок для пиримвдиниевых солей и конденсированных систем на основе пиримидина. Это позволяет предположить возможность распространения выявленных рециклизаций на другие системы азинового ряда, что важно в плане нахождения новых методов синтеза потенциально биологически активных веществ.

Результаты исследования дополнят фундаментальные знания о химии пиримидина и пиридина, они могут иметь прикладное значение, т. к. будут использованы в разработке новых путей синтеза полифункциональных пиридинов.

Найденная в работе "перегруппировка с переаминированием" может стать практическим инструментом целенаправленного синтеза труднодоступных иными методами соединений, введения в молекулу аминопиридина различных аминосодер-жащих групп, фрагментов природных веществ, аминосодержащих лекарств, а также для получения структурных блоков, которые могут найти применение в синтезе новых биологически активных веществ для нужд медицины, биотехнологии и сельского хозяйства.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 26 статьях (одна из которых опубликована в Японии, а 9 переведены в США), а также в тезисах докладов ряда конференций. По материалам диссертации получено 7 авторских свидетельств.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Всесоюзных семинарах-совещаниях "Потребители и производители органических реактивов" (Ереван, 1988, 1989 г.г.), на Межинсппугском коллоквиуме по химии азотсодержащих гетероциклов (Россия, Черноголовка, 1995 г.), на Международной конференции по органической химии, посвященной памяти академика И. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.), на Республиканских конференциях по органическому синтезу (Ереван, 1995, 1997, 1998, 1999 гг.), а также на симпозиуме "Химическая наука Армении на пороге XXI века " (Ереван, 2000 г.).

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав (обзора литературных данных по нуклеофильным рециклизациям пиримидиновых систем, обсуждения результатов, экспериментальной части), а также выводов, перечня цитируемой литературы и приложения. Общий объем диссертации 359 страниц, включая 27 таблиц и 397 библиографических наименований.

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ ХИМИИ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНОВ

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, включают два основных направления:

1. Изучение нуклеофильной енаминовой перегруппировки (Коста-Саппуллина) в ряду моно- и бициклических пиримидинов, выявление факторов, влияющих на ход рециклизации.

2. Изучение реакций замещения хлорпиримидинов некоторыми нуклеофильными реагентами, с последующим химическим превращением полученных веществ и исследованием их биологической активности.

1. ИССЛЕДОВАНИЕ ЕНАМИНОВЫХ ПЕРЕГРУППИРОВОК ПИРИМИДИНОВЫХ СИСТЕМ.

1.1. ПЕРЕГРУППИРОВКИ ИОДАЛКИЛАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПИРИМИДИНУКСУСНОЙ кислоты.

До последнего времени было известно только несколько примеров енаминовой перегруппировки пиримидинов в пиридины, Это связано с тем, что подобная транс-

формация, как правило, сопровождается рядом конкурентных процессов, мешающих процессу рециклизации и идентификации продуктов превращений. С целью выяснения факторов, способствующих перегруппировке, а также для выявления влияния на нее заместителей в боковой цепи и в пиримидиновом ядре, мы изучили превращения иодалкилатов - производных 2-пиримидинуксусной кислоты под действием аминов.

Изученные в работе модели для рециклизации, в том числе и 1-алкил-4,6-диме-тил-2-(этоксикарбонил)метилпиримидиний иодиды 1а, Ь, синтезированы нами.

При взаимодействии эталиодида 1Ъ с эгиламином был выделен продукт перегруппировки - этиловый эфир 2-этиламино-4,6-диметилникотиновой кислоты (26). Другим веществом оказался продукт дезалкилирования 3.

Мб Ме ме

А000* + А

А/'00* МзААн* ААА^00*

1Ь 4494 2ь 20% з

Подобная перегруппировка под действием спиртовых растворов ал кил аминов отмечена и при превращении иодалкилатов (4, 5) амида и некоторых алкиламидов 2-пиримндинуксусной кислоты 6-8. Эти опыты привели к образованию в основном продуктов перегруппировки, а также частичному дезалкилированию исходных солей.

+ А1к

М Г

Д^^сомня"

Я

и=н

И = Ме И = Ме

N

4-8

н

Ме

Ме

XX

соынп

А1к = Ме А1к = Ее А1к = Ме А1к = Ме А1к = Е1

N

14-16

37% (14)

19 % (14)

25 % (15)

10 % (16)

10 % (15)

9-13

50% (?) 58 % (10) 51 % (11) 35% (12) 45% (13)

Существенное влияние на рециклизацию оказало введение в боковую цепь более сильного электроноакцепгорного заместителя - шприльной группы. Взаимодействие иодида 17 с метиламином привело, с выходом 72 %, к нитрилу 4,6-диметил-2-ме-тиламиноникотановой кислоты (18). Та же перегруппировка в присутствии этилата натрия идет практически количественно в течение нескольких минут.

Ме Мо

АА"™ ,АА

17 18

Ме'

^НМе

В ампуле ЯМР в (С03СЮ) была исследована перегруппировка 1,4,6-триметил-2-(карбонитрил)метилпиримидиний иодида (17) под действием СБзОЫа. Оказалось, что при добавлении небольшого количества СЭзОКа быстро (в течение 5-10 минут) образуется продукт рециклизации 18, о чем можно судить по появлению сигналов протонов метальных групп (2,15 и 2,24 м. д.), 5-Н (5,97 м. д.) и метальной группы аминного фрагмента пиридина (3,16 м. д.). Однако, важно подчеркнуть, что сигналы протонов пиримидиниевой соли - метальных групп (3,75 и 3,81 м. д.), метиленовой (4,05 м. д.) и 5-Н-пиримидина (7,88 м. д), сохраняются даже через 25-30 часов, при этом соотношение интенсивностей сигналов обоих веществ практически не меняется.

При добавлении большего количества дейтерированного метилата натрия в спектре ЯМР полностью исчезают сигналы протонов исходной соли и остаются сигналы протонов лишь продукта рециклизации. Более того, мы наблюдали (в течение времени) постепенное уменьшение, а затем и исчезновение сигналов протонов метальных групп (4 и 6), что по-видимому, связано с протекающим основным обменом протонов на атомы дейтерия растворителя.

С целью выяснения влияния природы нуклеофильного реагента на изучаемое превращение мы провели опыты по взаимодействию пиримидиниевых солей с различными аминами. Оказалось, что и реакции иодметилата пиримидинуксусного эфира 1а с диэтиламином, а также иодэтилата 1Ь с трет-5уташшоы идут в двух направлениях - с образованием, соответственно, 2-алкиламинопиридинов 2а и 2Ь и продукта деметилирования 3.

Ме Ме Ме

Во всех отмеченных примерах роль нуклеофильного агента ограничивалась лишь инициированием перегруппировки. На завершающем этапе происходил выброс того же аминного фрагмента, который включался в процесс в начале реакции. Фактически, в приведенных примерах амин выступал в роли катализатора изомеризацион-ного процесса: после его присоединения образовывался метастабильный ингермеди-ат, который на заключительной стадии процесса стабилизировался выбросом той же, а именно, присоединившейся частицы. Тем же пасснакым участием определялась роль нуклеофила и в предшествующих публикациях по перегруппировке Коста-Саги-туллина для пиримидиновых систем. В противоположность этому, неординарным оказался результат опыта по взаимодействию иодметилата 1а с этиламином. Здесь, помимо ожидаемых продуктов деметилирования 3 и рециклизации 2а, нами был выделен эфир 4,6-диметил-2-этиламиноникотиновой кислоты (26). Фактически, енами-

1

е. К = Ме; Амин = Е12ГШ. Ь.Ъ. = ЕЪ Амин = (Ме)3С1ЧН2.

2

35% 37%

3

20% 15%

новая перегруппировка в этом случае шла в двух направлениях: с образованием обычного - "нормального" продукта рецикдизации - 2а и, что было отмечено впервые, с заменой амшшого фрагмента, т.е. образованием "продукта перегруппировки с пере-аминированием" - 2Ь. Такое превращение в енаминовых перегруппировках пирими-динов, как впрочем и в более исследованной перегруппировке Димрота, зафиксировано впервые. Перегруппировка с переаминированием отмечена и в реакции иодме-тилата 1а с бензиламином, где выделено 2-бензиламинопроизводиое пиридина 19.

Ме

т

18%

Ме А + Мо Г Г ? 1а

Ме

+

ММе Ме

2а

41%

+

ТМЕ1 Ме

<

"ОЕ1

2ь

15%

Ме

Ме'

ТГ 30%

+

ИНМв Ме 2а

ХхОгЕ1

35%

ШВп Ме

19

\Ы в

15%

Обнаруженное явление "перегруппировки с переаминированием" подтвердилось в реакциях алкиламинов с амидами пиримидинуксусной кислоты. Так, 1,4,6-три-метил-2-(карбамоил)метилпиримидиний иодид (4) с этилайином образует в основном 2-этиламинопроизводное 10, а в реакции с бензиламином - 2-бензиламино-производное никотиновой кислоты 20.

Ме

СОМН2 +

ИНЕ1 Ме 55% Ю

Л

Ме

СОШ

N ММе 7% 9

Ме

Л'

7% 14

ссжн.

ССЖН,

Ме

ГШВп

45% 20

МеАыХ|

ЫНМе

24% 9

1 .СОИН2

N ^^

15% 14

Более избирательной оказалась реакция иодэтилата 1Ь с метиламином, где выделен лишь пиридин 2а (56%), то есть единственным (или, возможно, основным) продуктом реакции оказался продукт "перегруппировки с переаминированием".

Ме Мб

& СООЕ1

. X ' СООЕ1 -" I 1 56%

ЧГ ММе

1Ь 2а

Из приведенного выше следует, что обнаруженная перегруппировка с переаминированием имеет общий характер. Важно, что в условиях проведения рецикл иза-ции, переаминирование самого продукта реакции не происходит.

Полученные данные заставляют по-иному оценить и роль нуклеофильного агента в процессе перегруппировки. Принципиально важно, что это превращение может стать оригинальным инструментом введения различных групп во 2-ое положение пиридинового кольца, что позволит моделировать недоступные или труднодоступные иными синтетическими путями производные пиридина. Это утверждение подтверждается взаимодействием пиримидиниевой соли с этаноламином, содержащим структурный фрагмент норадреналина.

Ме Ме

Ме

ыХ^СОгЕ1 1а

н2и(сн2)2он

Ме

N 21

МН(СН2)2ОН 40%

3 юу.

Обнаруженную реакцию удалось осуществить даже с таким слабым основанием, как анилин. Здесь выход продукта рециклизации 22 был низким (8%), а основным продуктом оказался анилид 4,6-диметил-2-пиримидинуксусной кислоты (23) - 50%. Мс Ме

Ме

¡¡Г**® РпЫК2

С02Е1

СО2Е1

ЫНРЬ

СОИНРИ

Для выяснения возможного направления нуклеофильной атаки в реакциях аминов с пйркмкдикиеЕыми солями 1а, 1Ь} 4 и -5 мы предприняли квантово-химическое рассмотрение процесса методом ШГОО (QCPE 538). Были определены значения теплоты образования - Т0, заряда (Яа) и порядка связей (Ь0) для ключевых атомов в каждом из четырех исследованных соединений, а также в ожидаемых ингермедиатах.

Оказалось, что наиболее выраженный положительный заряд отмечен у атома углерода С(2). Если допустить, что первая стадия реакции (атака нуклеофильной частицы) протекает под зарядовым контролем, то вопреки общепринятому мнению об

атаке нуклеофила исключительно по атому С (6), эти данные свидетельствуют о предпочтительности атаки по атому С(2). И наоборот, из данных о величине я-орбиталь-ной парциальной плотности на низшей свободной граничной орбитали следует, что наиболее предпочтительным местом атаки нуклеофила, при реализации орбитального контроля над ходом реакции, является атом С(4), а положения (2) и (6) в этом случае практически равнозначны.

Таким образом, судя по расчетам, ни одно из направлений атаки нуклеофила не следует исключать из рассмотрения на предмет возможности первичной атаки. Однако, если получение продуктов рециклизации через атаку по С(2) и С(6) схематически может быть описано, то атака по С(4) может привести лишь к получению продуктов деструкции или дезалкилированию, но не перегруппировки. Мы считаем, что образование продукта дезалкилирования, как правило, сопутствующее исследуемым перегруппировкам, возможно, связано с атакой нуклеофила по положению 4 и протеканием дезалкилирования через раскрытие цикла, т. е. по АКШЖС-механизму.

Ме ._

N « < , Мв Г V деструкция

Ме''

При Я1 ф Я2 атака по С(2) может приводить только к образованию продукта "перегруппировки с обменом аминного фрагмента", но не продукта классической енаминовой перегруппировки, который в этом случае может быть получен только при альтернативном направлении атаки по С(6).

Мы считаем, что выявленное расчетным путем альтернативное направление атаки нуклеофила по положенно 2 действительно может привести к продукту перегруппировки, в том числе и с переаминированием и требует более пристального экспериментального исследования. По меньшей мере на данном этапе его не следует исключать из сферы рассмотрения.

1.2. перегруппировки иодалкилатов производных 2-пирнмидк1г/ксусной кислоты в присутствии воды.

В отмеченных выше примерах, опыты проводились без доступа воды. Оказалось, что в присутствии ограниченного количества воды перегруппировка пиримиди-ниевых солей протекает иначе. Так, иодид пиримидиния 1а в водно-спиртовом растворе диэтиламина кроме продукта демегилирования 3 образует и эфир 1,2-дигидро-2-оксо-4,б-диметшгаикотиновой кислота 24. При добавлении меньшего количества во-

ды, доля продукта деметилирования уменьшалась за счет получения продукта рецик-лизации 2а и пиридона 24. Пиридон24 выделен также (выход 20%) при взаимодействии соли 1а с /лре/я-бутиламином (реакция проводилась в спирте, с добавлением 10 капель воды).

Ме

20% НгО Ме

•АХ.'

Ме

Д.СО.

" Ме

XX

С02Е1 50%

Ме

Ме

Ме

А(Ас

о 24

17%

Е1гМН

10 капель Н20 Ме

2а

+

ЫНМе 35%

24 н 17%

3 10%

Соль 1а при действии этил амина в водном спирте превращается с образованием как пиридона 24, так и "продукта перегруппировки с переаминированием" - 2Ь.

С02Е1

ЕМН2 Н,0

¿г

1а

24

о

45%

2а +

8%

2ь + 3

16% 10%

В спектре ЯМР !Н пиридона 24 имеется сигнал протона 5-Н (5,94 м. д.), характерный для спектров продуктов перегруппировки, но нет сигналов, относимых к протонам алкиламинной 1руппы. Наличие в спектре ЯМР 13С сигналов, соответствующих атомам углерода карбонильных групп (162,8 и 166,74 м. д.), позволяет приписать соединению 24 пиридоновую структуру. Это подтверждено и масс-спектрометрически.

Амид 4 в присутствии воды под действием метиламина образует пиридон 25 с более высоким выходом - 83%, что подтверждает легкость протекания перегруппиро-вочных процессов в амидах пиримидинуксусной кислоты.

Ме Ме Ме

___А/50™1 /у00™*

4 25 н «к 11

+ Ме

г,-

МеМН,

Ме^^ИНМе

83% 10%

Образование пиридона 24 и двух продуктов рециклизации (один из которых замещенное производное М-пиридинаминокислоты 26) наблюдалось при взаимодействии иодида 1а с этиловым эфиром р-алашна.

Ме

+ Мв

Ме

Л'--

1а

Н2К(СНг)2СООЕ1 Е1

2 а (19%) 3(20%)

Можно утверждать, что обнаруженное и ранее не описанное превращение пи-римидиниевых солей в пиридоны имеет общий характер. Схему этого превращения мы представляем исходя из предположения, что и здесь ключевой является роль ациклического интермедиата 27, который в присутствии воды превращается в енол 28 (пуп. В), циклизующийся далее в пиридон. Тот же интермедиат 27 может трансформироваться в продукт нормальной енаминовой перегруппировки (путь А) и в продукт "перегруппировки с переаминированием", в данном случае 2А (путь Б).

< - -' -Н1

ЕШИ Ме

2ь

-емж2

ЕШМ ' Ме

Х.СОгЕ1

СОгЕ1

ЕШ^ Ме

ЙСОгЕ1

геш п NNN0

...путь А

2а

.путь Б

Е«3^Ме ЕШМ Ме

/у

Ме N Ме"

Н Н

28 .путь.В

-ег-ын2 'о

1.3. ПЕРЕГРУППИРОВКИ ИОДАЛКИЛАТОВ

ПРОИЗВОДНЫХ 2-БЕНЗИЛПИРИМИДИНА.

Возможность реализации енаминовых перегруппировок нами изучена и на пиримидиниевых солях, содержащих в положении 2 гетероцикла бензильный фрагмент. Оказалось, что в этом случае перегруппировка идет труднее и без дополнительной активации системы (введения в пиримадиновое или бензольное кольца сильного элекгроноакцепторного заместителя), как правило, образуются продукта деструкции и дезалкилирования.

Иодид 2-бензил-1-метил-5-нтропиримидиния (29) в спиртовом растворе метиламина перегруппирован с выходом 65% в 2-метиламино-5-нигро-3-фенилпиридин (30), а под действием этилата натрия реакция протекала даже при комнатной температуре.

ОгМ^^ч. + ЛДе

Т И ' ЕЮМа, Т Т 71%

Ч,^" ЧЛмНИе

29 30

Другим способом активации производного 2-бензилпиримидшшя оказалось введение шпро-группы в бензольное кольцо. Так, иодид 2-(41-нитробензил)-1)4,6-три-метилпиримидиния (31) под действием спиртового раствора метиламина перегруппирован в 4,6-диметил-2-метиламино-3-(4|-нитрофенил)пиридин (32).

Ме Ме

А+^Ме 31

1.4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЕНАМИНОВЫХ ПЕРЕГРУППИРОВОК В РЯДУ НЕКОТОРЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРИМИДИНОВЫХ СИСТЕМ.

Продолжая исследовать структурные факторы, влияющие на перегруппировки Коста-Саппуллина, мы выбрали в качестве моделей бнциклические системы.

Попытка рсциклизации 2-арил-5,7-диметил(дифенил)пиразоло[1,5-а]пиримиди-нов оказалась неудачной: были выделены лишь продукты деструкции.

И = Ме, РЬ. Агу! = РЬ, 2-хлорфенил.

С целью активации этих систем мы попытались использовать тот же прием, что и в случае неконденсированных пиримидинов, а именно - Ы-алкзиирование. Ожи-

далось, что кватернизация атома азота приведет к образованию сильного электроно-акцепторного центра, что может облегчить раскрытие пиримидинового кольца, а возможно, и протекание перегруппировки.

Оказалось, что иодметилаты 5,7-диметил-2-фенил- и 2,5,7-трифенилпиразоло-[1,5-а]пиримидинов 33 а 34 в спиртовом растворе метиламина распадаются, с получением аминопиразолов 33, 36 и продуют деметилирования 37, а в случае трифенилпроизводного 34 еще и продукта ковалентного присоединения 38.

РЬ.

РЬ^_ РЬ^___

м.ГТ ЧГХ ♦ П.

Ме МеЫН-

рААр

33-34

I

чын2 35

ЧИМе

36(46%)

РИ

Хх.

я ^ я 37 (23%)

МеНН

+ 35 + 36 + 37(50%)

РН

р(1 38

Таким образом, пиразоло[1,5-а]пиримидшш, содержащие в азоловом кольце арильную группу, оказались недостаточно активными для проведения енаминовой рециклизации даже при условии кватернизации пиримидинового атома азота.

Перегруппировка 2-арилпроизводного пиразоло[1,5-а]пиримидина была реализована введением нитро-группы в пиримидиновое кольцо и проведением реакции в спиртовом растворе едкого кали.

39 ио2

Для перегруппировки пирроло[1,2-а]пиримидина в пирроло[2,3-Ь]пиридин введения нитро-группы в пиримидиновое кольцо не потребовалось. Так, 2,4,6,7-тетра-метилпирроло[1,2-а]пиримидин 41 в водно-спиртовом растворе едкого кали превратился в 2,3,4,6-тетраметилпирроло[2,3-Ь]пиридин 42 с выходом 56%. Важно отметить, что в спиртовом растворе этилата натрия перегруппировка не наблюдалась.

Ме

Ме

)—И

■АА

Ме

КОН

\

Ме

41

Ме^Ч^Ч^Ме

(

Н

42

Таким образом, увеличение нуклеофильности пятичленного кольца за счет замены атома азота пиридинового типа на метановую группу привело к увеличению

электронной плотности на атоме углерода в р-положении енаминового фрагмента, участвующего в перегруппировке, что и облегчило осуществление завершающего этапа рециклизации.

1.5. ПЕРЕГРУППИРОВКИ ДИМРОТА И КОСТА-САГИТУДЛИНА: СХОДСТВО И РАЗЛИЧИЯ.

С целью сравнения факторов, влияющих на протекание родственных перегруппировок нами были изучены превращения некоторых 1,2,4-триазоло[4,3-с]пирими-динов, имеющих возможность рециклизоваться по типу перегруппировки Димрота. Формальное схематическое сходство енаминовых (Коста-Сагтуллина) и амидино-вых (Димрота) перегруппировок позволяет ожидать выявления одинаковых конкурентных процессов, а также нахождения общих методов их активации.

Нами осуществлены перегруппировки 7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с]-пиримидинов (43-45) в 7-беюил-5-метил-1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидины (46-48), идущие при кипячении в спиртовом растворе этилата натрия.

N-N К-]]-N

"тУ

РИСН2/\г"СН3 РЬСНа^ГГ^СНз

43-45 46-48

43,46. И=К1=Н. 44. Я=А11, И^Н. 45,48. К=Н, И1 = РЬ. 47. К = СН=СНСН3, Я!=Н.

В спиртовом растворе едкого кали на холоду изомеризация 43 в 46 протекала очень легко и количественно уже в течение 3-5 минут, однако дальнейшее кипячение приводило к деструкции.

Легкость и количественный характер протекания перегруппировки 43 в 46 позволили наблюдать процесс также в динамике изменения спектров УФ и ЯМР 'Н. На рис. 1 приведено изменение УФ-спектра, произошедшее в течение суток в ходе превращения 43 в 46 (спектр регистрировался через каждые 20 мин).

Эта же перегруппировка наблюдалась и в ампуле ЯМР. После предварительной регистрации (в С03СЮ) спектра ЯМР !Н соединения 43 в ампулу добавлялось небольшое количество СБ30№. Отмечалось исчезновение сигнала СН2 при 4,40 м. д. с одновременной конверсией синглета ароматических протонов в мультиплет. Спектр ЯМР 'Н в конце процесса соответствовал спектру заведомого образца продукта превращения 46.

Исчезновение сигнала протонов меткленовой группы обусловлено их высокой СН-кислотностыо, что приводит к основному изотопному обмену. По-видимому, первоначальный акт нуклеофильной атаки проходит в двух альтернативных направлениях: обратимого процесса отрыва протона от бензильной группы с получением анионного аддукта не способного к перегруппировке, однако и не препятствующего ей, и во вторых - нуклеофильной атаки алкоксильной группы по положению 7 с последующим раскрытием цикла и циклизацией на другой атом азота триазольного кольца.

tt

PhCH'

Me PhCH iij

CH,Ph N-N^Sj

PhCb QT "Me

Nu1) CH2Ph N-N> H—Л

46

Nu

Me

Рис. ]. Перегруппировка coed. 43 в coed. 46, отмеченная в процессе регистрации УФ-спектров.

1. Начало эксперимента. УФ-сг,сктр соединения 43 в этаноле. X = 252,5 нм (е = 1,269).

2. Спектр посте добавлении в раствор EtONa.

3. Вид спектра через 15 ч после начала эксперимента.

4. Вид спектра реакционной смеси через 18 ч после начала эксперимента.

5. Окончание эксперимента. Через 20 ч. X „„ = 275 нм (Е = 1,393). Спектр соответствует продукту реакции (соед. 46).

Сравнение протонных спектров исходной и изомеризованной молекул алл ил-производного 44 позволило доказать, что наряду с процессом перегруппировки Димрота здесь протекает также прототропная изомеризация аллильного фрагмента в 1-пропенильную группу. Так, если в спектре исходного триазоло[4,3-с]пиримидина наблюдаются сигналы, характерные для спиновой системы типа АВМХ2, а сигнал протона триазольного кольца проявляется при 8,67 м.д., то в спектре изомеризован-ного вещества наблюдаются сигналы, характерные для спиновой системы типа АВХ3 с ¿-конфигурацией двойной связи, а сигнал протона триазольного кольца проявляется в более сильном магнитном поле (8,37 м. д.). Характерным отличием в спектрах ЯМР 'Н этих молекул является и то, что в исходном соединении протоны фенильного кольца проявляются в виде узкого сингл ета, тогда как в изомеризованном 47 наблюдается мультаплет шириной около 0,3 м. д., что, как и в случая с предыдущей моделью 46, связано с некоторой заторможенностью вращения бензильной группы.

N-N

Чг " Y ^ С2Н5ОМа

44 47

Отметим, что в описанных в литературе примерах перегруппировки Димрота для систем, содержащих аллильную группу, прототропная алл ильная перегруппировка не отмечалась.

При попытке изомеризации 7-бензил-1-изопропил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с] пиримидина (49) в этанольном растворе едкого кали нам не удалось выделить продукт перегруппировки, а был идентифицирован лишь аддукг расщепления 50.

N-N N-N ' N-N

II ¡X х "

>=и Ма ПЬ^и _Г*_

-N

-Л

PhCH» N Me ______Me РЬСН,—C-N Me

PhCH2 1 II I

49

о н

9H2ph PhCH2x

N-M^S N-NSIH

50 о н

Кроме сольволиза, деструкции молекулы и дезалкилирования, которые при недостаточной активности пиримидинового фрагмента или малой элеетроноизбы-точноста зкзоцшслического атома углерода становятся превалирующими, еще одним общим направлением протекания реакции, которое может составить конкуренцию обоим процессам (перегруппировкам Димрота и Коста-Саппуллина), является

основный обмен протонов. Уже отмечалось, что при попытке регистрации спектров ЯМР *Н в дейтерированном метаноле или в тяжелой воде при добавлении дей-терированной щелочи происходит уменьшение интеграла сигналов, прежде всего алкюгьных групп, связанных с пиримидиновым ядром, что может быть связано с обменом протонов этих групп на атомы дейтерия. Подобный изотопный обмен мы наблюдали при регистрации спектров как гетероароматических катионов типа иоди-дов 1,4,6-триметил-2-(карбонитрил)метилпиримидиния и 1,4,б-триметил-2-(этокси-карбонил)метилпиримвдиния, иодидов 2-бензил-1 -метил( 1 -этнл)-4,6-диметилпири-мидиния, так и некоторых алкилпроизводных пирроло[1,2-а]-, пиразоло[1,5-а]-, 1,2,4-триазоло[4,3-с]-, 1,2,4-триазоло[2,3-с]-, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов и других систем, то есть моделей, способных вступать в оба типа перегруппировок (Дим-рота и Коста-Саппуллина). Так, при действии на 5,7-диметшпшразоло[1,5-а]пири-мидин (51) раствором дейтерированной щелочи мы обнаружили быстрое (в течение нескольких минут) исчезновение сигналов двух метальных групп в спектрах ЯМР.

II I ~0Р/Р20 I I Рго. II I __I |

-ного+~

НзС^^СН, Н2С^^СН3 ОНгС^'^^СН,

51

Описанное выше исчезновение в спектрах ЯМР 'Н сигналов протонов свидетельствует об образовании в процессе рециклизации карбанионных шггермедиатов -как результата депротонирования боковой цепочки, что может препятствовать, из-за наличия некомпенсированного отрицательного заряда, прямой нуклеофильной атаке по гетероциклическому ядру конденсированных систем, а следовательно и затруднять ожидаемую перегруппировку. При превращении пиримидилиевых солей такое депро-тонирование боковой цепочки хотя и предваряет первый этап рециклизации (прямую атаку по пиримидиновому ядру), однако, не конкурентно ей, из-за образования нейтральной молекулы ангидрооснования.

1. 6.0 ПРИМЕНЕНИИ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ В ИЗУЧЕНИИ ЕНАМИНОВЫХ ПЕРЕГРУППИРОВОК КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРИМИДИНОВЫХ СИСТЕМ.

Для двух моделей - 2,4,б,7-тетраметилпирроло[1,2-а]пиримидина (41) и 6-гшт-ропиразоло[1,5-а]пиримидина (52), изомеризованных по типу перегруппировки Кос-та-Сагитуллина, рассчитаны электронная плотность на ключевых атомах, порядок и длины связей, межатомные утлы. На диаграммах (рис. 2) отмечено распределение электронной плотности в соединениях 52 и 41 (в числителе приведены показатели для нейтральных молекул, в знаменателе - анионных интермедиатов, получаемых при присоединении гидроксильной группы). Как следует из данных по модели 52 для нейтральной молекулы, максимальные положительные заряды сосредоточены на атомах С(9) и азота нитро-группы.Учитывая бесперспективность атаки нуклеофильной

частицы по нитро-группе, вероятной мишенью для атаки следует признать пиримидиновый атом С(9).

0.13725

0.10423

52

0.1300« и Л -0.13861

Пзич-!>.ш

-а 06550 -а23806

-0.04082

1 2

-0.18499 5 -0.2895.

НзС^-Ц

0.03//5 0.20005

0.0987 0.13383

N-0.16257 -0-43175

0.079

9

0.01449

НзС^Ч^^СНз ми Ш АШ-

0.05464

41

0.09963

Рис, 2. Распределение электронной плотности и ее изменение при присоединении ('ОН) -группы.

Анализ распределения заряда в модели 41 (с учетом суммарного заряда валентно-связанных атомов метальных групп) показывает, что наиболее предпочтительными направлениями атаки нуклеофила являются атом С(9), и метальные группы пири-мидинового кольца. В последнем случае это приводит к образованию карбаниона на атомах углерода метальных групп и протеканию основного обмена протонов, что подтверждено и экспериментально, замеченным в спектре ЯМР 'Н дейтерообменом.

Изменение порядка связей при присоединении гидроксильной группы к атому С-9 приведено на рис.3 и соответствует переходу атома С(9) в Бр3 -гибрндизованное состояние.

НзС.

1.343 1.228

1.293 1.243

1.055 1.296.

1431 1.3М

1.135

"зС 3

а 922 0.838

1.718 1.018

_____ _ _ _ , /^и

пзи у^-Ущ^По

41

Рис. 3. Порядок связей и га изменение при присоединении ('ОН) -группы.

* * ♦

Таким образом, изучение енаминовых перегруппировок позволило не только подробно исследовать этот тип рециклизаций, но и выявить новое превращение в ряду производных пиримидиниевых солей - "перегруппировку с переаминиро-ванием". Исследования показали, что конкурентными изучаемым превращениям являются деструкция молекулы, оснбвный обмен протонов, а в случае пиримидиниевых солей - также дезалкилирование. При исследовании подобных превращений были применены не только современные спектральные, но также и квантово-химические методы, что позволило уточнить возможные схемы превращений.

Второй раздел наших исследований посвящен синтезу новых соединений за счет реакций пиримидинов с нуклеофильными реагентами и поиску в ряду этих веществ биологической активности.

2. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СИНТЕЗУ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РЕАКЦИЯМИ ПИРИМИДИНОВ С НЕКОТОРЫМИ НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

2.1. а. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА О-ПИРИМИДИНИЛКЕТОКСИМОВ.

Реакцией в диметилформамиде 4,б-диметил-2-хлор- и 2,4-диметил-6-хлор-, а также 2-бензил-4-метил-б-хлорпиримидинов (модели А, В, С) с натриевыми солями оксимов алифатических, жирноароматических и алициклических кетонов (полученных реакцией оксимов с натриевой пылью) нами синтезированы 0-(4,6-диметилпи-римидинил-2)-, 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)- и 0-(2-бензил-4-метилпиримиди-нил-6)оксимы кетонов (53 - 79).

А. К1 = С!; И2 = СН3. В. И1 = СН3; Я2 = С1. С. Я1 = С«Н5СН2; И2 = С1.

* * *

Ме

53, 6б-Я = Ме.

54.67-В. = Ег.

55.68-П = Рг.

56, 69- Я = Вн.

57, 70 - Я = изо-Вц.

58, 77-Я = С6Н13.

59. Я-СНз = (СН2)4.

60. Я-СНз = (СН2)«.

61, 72-Я=РЬ.

62, 75 - К = п-ОС^Н».

63, 7¥ - Я = п-ВгОН*.

64, 75-Я = п-МеОС«Н4.

65, 76-Я = п-ЕЮОН*. 77. К3 = Ме. 78. И3 = Е1. 7Р.К3 = РЬ.

С целью упрощения метода, нами разработан способ получения пиримидинил-кетоксимов путем взаимодействия хлорпиримидина с оксимами кетонов, в присутствии едкого кали. Реакция идет в мягких условиях с высокими выходами (78-85%) и позволяет исключить стадию предварительного синтеза натриевых солей кетоксимов.

Ме

Ме(^С=ЫОН

КОН/ОМР

Л

ЛЛ к 66,72

A. И = С1; И = СН3. 53, 66. И = СН3. Ме

B. И1 = СН3; I*2 = С1. 61,72. И = С«^.

В спектрах ЯМР 'Н всех пиримидшшлкетоксимов присутствуют сигналы протонов групп, входящих в пиримидиновое ядро и оксимный фрагмент молекулы. В спектрах несимметричных изомеров 66 - 76 сигнал протона 5-Н (по сравнению с соединениями 53 - 65 сдвинут в более слабое поле на 0,3 - 0,4 м. д.).

Анализ масс-спектров большинства пиримидшшлкетоксимов показывает, что основные направления фрагментации связаны с образованием иона (М-Л)+и расщеплением связи N-0, с сохранением заряда на иминном остатке. Для спектров обоих рядов характерно наличие ионов 107 и повышенная интенсивность пиков ионов 124 и 125, что однозначно доказывает их О-гетарильную структуру.

Реакцией натриевых солей кетоксимов с 2-метил-4,6-дихлорпиримидином (модель Б) получены, с высокими выходами продукты моно-замещения 80-82, либо бис-аддукты 83 - 84. Последние синтезированы и прямым взаимодействием хлорпроиз-водных 80 а 82 с натриевыми солями оксимов, что позволило в зависимости от взятого кетоксима получать либо продукт дизамещения с одинаковыми оксимными группами (83 и 84), либо бис-аддукт с комбинированным сочетанием оксимных групп (85).

83,84

80,83. Я = Ме. 81. Я = 82, 84. Я = РЬ. 55. К = СН3, И = С^.

Взаимодействием оксима ацетона 80 с натриевой солью оксима 2,2-диметил-тетращдропиран-4-она, а также реакциями последнего с 2-хлор-4,6-диметил- и 2,4-диметил-6-хлорпиримидинами (А и В) синтезированы с высокими выходами пиримидинилоксимы 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 86 - 88.

Ме

N-ONa

Ш

Ме

N-O^íT ""Me 86

87

88

Строение соединения 87 подтверждено спектрами ЯМР, а также доказано рентген-структурным анализом. Показано, что тетрагидропирановое кольцо имеет кон-формацию искаженного кресла (выходы атомов 0<|) и С(4) из среднеквадратичной плоскости остальных атомов цикла соответственно равны - 0,"616 и 0,570 А) (рис. 4).

СПб)

N(12)

0(17)

Рис. 4. Строение молекулы соединения 87 с нумерацией атомов.

Фрагмент оксимной группы, включающий атомы С(з>, С(4), С(5), N(7), 0(»), а также пиримидиновый фрагмент практически плоские. Двугранные углы между плоскостью центрального фрагмента С(4), N(7), 0(8), Cpj и плоскостями тетрагидропиранового и пиримидинового колец равны 41,6 и 159,7°, соответственно. Значение торсионного угла С(3)С(4) - N(7)0(8) равно - 175,7° и указывает на то, что атом Ода оксимной группы и атом С(2) тетрагидропиранового кольца находятся в дл/яи-положении относительно С(4) = N(7) двойной связи.

На основании рентген-структурного анализа можно однозначно утверждать, что в исследуемой реакции образуются именно пиримидинилоксимы 2,2-диметил-тетрагидропиран-4-она. Показано также, что выделенный кристалл содержит лишь один геометрический изомер, условно принятый нами за анюн-изомер - то есть, метальные группы тетрагидропиранового кольца расположены в противоположном направлении (плоскости) относительно атома кислорода оксимной группы.

С помощью молекулярной механики методом MMI& Р2 (QCPE 358) рассчитаны возможные конформации соединения 87, проанализированы все информационные модели, образующиеся и зависящие от поворота вокруг одинарных связей N-0 и О-С (пиримидин). Оказалось, что минимуму энергии соответствует анти-юомер, в частности конформер А, строение которого совпадает с приведенной выше моделью. Для нее характерно наименьшее напряжение, вызванное невалентными взаимодействиями. В то же время наиболее напряженной для ан/ли-изомера является структура В, на 40 ккал/моль менее выгодная, чем конформер структуры А.

.Me

4м

А "в M<>-\ 7 В

Расчеты для изомерного соединения 86 показывают, что в этом случае, напротив, энергетически более выгодной является сад-форма, которая, примерно на 80 ккал /моль энергетически выгоднее анти-формы. Совпадение результатов рентген-структурного анализа и расчетных методов для соединения 87, а также результатов расчетов соединения 86 позволяет предполагать, что оно, по-видимому, является сын-изомером.

2.1. б. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ НУКЛЕОФИЛЬНЫХ АГЕНТОВ НА О-ПИРИМИДОШИЛКЕТОКСИМЫ.

Изучено поведение пиримидинилкетоксимов под действием некоторых нуклео-фильных агентов. Вышеописанный дейтерообмен протонов метальных групп отмечен также в ряду пиримидинилкетоксимов, но важно подчеркнуть, что он касается

метальных групп пиримидинового хольпа и не затрагивает метальной группы оксим-ного фрагмента.

Ма СН2 СН2й С03

"ОР ► г Ц .

-ООН I II Ме Я ^

со.

R' ^(Г "Ме Я' "М' Ме Я' ЧГ Ме

61 д = —О—Ы=С(Ме)РН

Установлено, что оксимная группа в пиримидинилкетоксимах достаточно подвижна и может вступать в реакции нуклеофильного замещения. Так, при взаимодействии 0-(2-метил-4-хлорпиримидинил-6)оксимов ацетона и метилэтилкетона (80 и 81) со спиртовым раствором этилата натрия был выделен, с выходом соответственно 55 и 45%, 2-метил-4,6-диэтокснпиримцдин (89), то есть наряду с нуклеофильным обменом атома хлора наблюдается также, неописанное замещение изопропилиден(изо-буталиден)иминооксигруппы.

С1

ОЕ1

Ме N 0-Ы=сС

Ме

80,81

ОЕ1

ОЕ1

<?0. Я = СН3. М.1* = С2Н5.

Аналогичное замещение отмечено и для пиримидинилоксимов где выделены также продукты отщепления - оксимы метилпропилкегона и лора-хлорацетофенона. Соединения и 73 при действии гидрата гидразина образуют соответствующие гидразинопроизводные.

ы2н4-н2о

Ме—C=N—О N Ме

67

С1

Ме

+ Ме—С—С*НХ1

Н^НЬ ЧГ Ме

МОН

Ме

ы2н«-н2о

+ Ме-С-С6Н4С1 Ме^Н^МИН, ¡¡ОН

78

Таким образом показано, что оксимная группа в пиримидинилкетоксимах лабильна и неустойчива и лепсо подвергается замещению под действием нукпеофильных реагентов.

2.1. в. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПИРИМИДИНИЛКЕТОКСИМОВ.

Синтезированные соединения ряда О-пиримидинилкетоксимов были подвергнуты биологическим испытаниям на кафедре фармакологии Ереванского государственного медицинского университета им. Мхитара Гераци, в Алтайском медицинском институте на кафедре фармакологии, в институте фотобиологии АН БССР, во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ, Старая Купавна, Московской области).

Под руководством члена-корреспонденгга АН Арм. ССР, д. м. н., профессора С. А. Мирзояна было изучено действие ряда синтезированных соединений на мозговой кровоток и изменение сопротивления мозговых сосудов, а также противоязвенная активность. Опыты проводились на кошках и мышах.

Установлено, что внутривенное введение соединений 55 и 55 в дозе 20 мг/кг оказывало выраженное действие на мозговой кровоток, сопоставимое с активностью аминалона. На 15 мин. после введения соединения 53 кровоток повышался на 59,2%, а сопротивление мозговых сосудов падало на 46,6%. Аналогичные показатели для соединения 55 составляли 24,1 и 12,3%, соответственно. Оба вещества малотоксичны (ЛДзо свыше 1000 мг/кг) и в применяемой дозе не вызывали токсического действия.

Еще более активным оказался 0-(2,4-диметилпиримидшшл-6)оксим ацетона {66). Уже через 10 мин после его внутривенного введения мозговой кровоток возрастал на 49,5%, а через 15 мин усиливался на 68,7%. При этом сопротивление мозговых сосудов понижалось на 44,2%. Соединение 66 обладает способностью повышать кислородное напряжение в артериальной крови от 91 экв/л до 119 экв/л (на 31%) и уменьшать напряжение углекислоты от 41,5 экв/л до 37,5 экв/л (на 9,64%).Вещесгво проявило также противоязвенную активность: внутримышечное введение вещества в дозе 20 мг/кг в 60% случаев предупреждает поражаемость животных и на 80% уменьшает количество деструктивных поражений, приходящихся на одно животное. Вещество малотоксично (ДД50 около 1000 мг/кг) и в применяемых дозах не вызывало каких-либо токсических явлений. Соединение 66 в 1,8 раз более выраженно усиливает мозговой кровоток, чем применяемый в практике аминалон и, в то же время, превосходит по противоязвенной активности эффекты известных противоязвенных нейротропных средств.

В острых опытах на кошках, наркозированных нембулатом, изучалось влияние некоторых соединений этого ряда на артериальное давление и сопротивление мозговых сосудов. Оказалось, что соединения 53, 57, 67, и 69 влияют на системное давление и сопротивление мозговых сосудов. При ВЕ[утрикарсггидном введении соединения 53 в дозе 2 мгк/'кг понижение сопротивления мозговых сосудов составило 26%, при продолжительности действия до 15 мин. Увеличение длины радикала в кетонном фрагменте (соединения 57 и 69) приводило к повышению активности. Так, соединение 57 в дозе 5 мгк/кг понижает сопротивление мозговых сосудов на 36,4%, а для соединения 69, в дозе 2 мгк/кг, этот показатель составлял 43%, при большей продолжительности действия (30 мин). Наиболее выраженное и продолжительное влияние

на тонус мозговых сосудов оказывало соединение 67— 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)оксим метилэтилкетона. В дозе 2 мгк/кг понижение сопротивления мозговых сосудов составило 41,7% (продолжительность действия 4S мин), а при повышении дозы препарата до 1 мг/кг этот показатель понизился до 42,9%, при этом перфузионное давление оставалось пониженным в течение 45 мин.

Сравнение изомерных соединений, отличающихся положением оксимной группы свидетельствует о большей активности 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)произБод-ных кетоксимов.

Изучение антивирусной активности производных О-пиримидинилкетоксимов проводилось во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Результаты исследований показали, что соединения 57,63,65 н 72 обладают антивирусной активностью против вируса гриппа, пиримидинилоксимы 62, 69, 74 и 76 проявляют умеренный эффект в отношении вируса осповакцины, а хлорпроизводное 81 против вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (МПК -100 мгк/1 мл).

Фармакологические исследования некоторых из синтезированных О-пири-мидинилкетоксимов ряда ацетофенона, проведенные в Пермском Государственном медицинском институте под руководством проф. А. С. Закса позволили выявил, противосудорожную активность у 0-(4,6-диметилпиримидинил-2)оксимов ацетофенона {61) и п-метоксиацетофенона (64). Активность выражена в отношении максимального ЭКШ, при котором наблюдается четкая защита от тоникоэкстензорной фазы судорожного припадка. Защитный эффект доза зависим, сохраняется более 2ч и достигает максимума через 10 - 30 мин. Высокая противосудорожная активность соединений 61 и 64 характерна и в отношении коразоловых судорог.

Приведенные данные свидетельствуют о перспективности рассмотрения отмеченных соединений, и в первую очередь соединения 64, в качестве протавоэпи-лептических средств.

Испытания, проведенные в институте фотобиологии АН Белорусии выявили, что 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)оксим метилпропилкетона (соединение 68) обладает сильным фотоповреждающим воздействием, которое в большей степени протекает по механизму, связанному с химической деструкцией молекул хлорофилла до пигментов феофитиновой природы. На соединение 68 (ЗАЛ-ДБ/67, N гос. per. 6851985) получен акт испытаний о его перспективности в качестве гербицида фотодинамического действия.

Таким образом:

1. Впервые в ряду пиримидина обнаружены вещества, проявляющие выраженное действие на мозговой кровоток. Оно более выражено в ряду 0-(2,4»д;;мет!1Л11кри-милинил-6), чем изомерных - 0-(4,6-диметилпиримидинил-2)кетоксимов.

2. В этом ряду отмеченен фотодинамический эффект: он вйражен в ряду О-пи-римидинил-6-оксимов, тогда как для О-пиримидинил-2-оксимов не характерен. Обнаружено соединение - 0-(2,4-димепшшримидинил-6)оксим пентанона-2, приостанавливающее рост ряда двудольных сорняковых растений и неповреждающее однодоль-

ные культуры, что позволяет утверждать о его перспективности в качестве гербицида фотодинамического действия.

3. Обнаружены вещества, обладающие противосудорожной активностью, а также диуретическим и антивирусным действием.

2. 2. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Г^-ПИРИМИДИНАМИНОКИСЛОТ.

2.2. а. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ К-ПИРИМИДИНАМИНОКИСЛОТ.

Описанные в предыдущем разделе пиримидинилкетохсимы, оказались биологически активными соединениями, что можно было ожидать учитывая эндогенный характер гшримидинового ядра. Однако, неожиданен был столь широкий спектр активности синтезированного ряда соединений, и прежде всего их действие на мозговой кровоток, что могло быть связано как с активностью пиримидинового фрагмента, так и с влиянием на биологическую активность оксимной группировки.

Поэтому представлялось интересным осуществление синтеза пиримидин-аминокислот, сочетающих фрагменты эндогенной у-аминомасляной кислоты (а также ряда других аминокислот), известных действием на мозговой кровоток, с пиримиди-ковым ядром. Сравнение физиологической активности таких соединений с активностью О-пиримидинилкетоксимов позволило бы также выяснить роль и влияние оксимной группы на проявляемую пиримидинилкетоксимами активность.

Взаимодействием 4,6-диметил-2-хлор- и 2,4-диметил-6-хлорпнримидинов (А и В) с аминоуксусной, у-аминомасляной и глушминовой кислотами в водном растворе едкого натра синтезированы Ы-(4,6-диметил-2-пиримидин)- и Ы-(2,4-диметил-6-пири-мидин)аминокислоты (90 - 95).

У

Р

Н2МСН(СН2)пСООМа -»-

А, В

АХ = С1;У = СН3. В.Х = СН3;У = С1.

90. Я2= ¡ЧНСН2СООН; Я4 = Я6 = СН}; Я = Н. п=0

91. Я2 = ГШ(СН2)3СООН; Я4 = Я4 = СН3; Я = Н. п = 2

92. Я2 = ГШСН(СООН)(СН2)2СООН; Я4 = Яв = СН3; К = СООН. п = 2

93. Р-2 = Р.4 = СН3; Р.6 = ШСН:СООН: Я = Н. п = О

94. Я2 = Я4 = СН3; И* = ГШ(СН2)3СООН; Я = Н. п = 2

95. Я2 = Я4 = СН3; Я' = ГШСН(СООН)(СН2ЬСООН; К = СООН. п = 2

Реакции нуклеофильного замещения атома хлора пиримидина А с пролином и валином - аминокислотами, имеющими стерически менее доступные аминогруппы, протекают даже при 25 часовом кипячении с более низкими выходами - 58 и 65%, соответственно.

i

н

соон

NH,

I z

(CH3)2CH-CH-COOH

(СН3)гСН-СН-НМ

соон

В реакциях аминоуксусной и у-аминомасляной кислот с 2-мешл-4,6-дихлор-пиримидином (Б) в водном растворе щелочи, при эквимолярном соотношении реагентов, получается продукт монозамещения (74-75%), при троекратном избытке аминокислоты и соответствующем количестве щелочи, с выходами 90-95% образуется аддукг бис-замещения.

H2N(CH2)nCOOH

NaOH Н,0

Me^^N" "NH(CH2)nCOOH

98,99

NH(CH2)nCOOH

NH(CH2)nCOOH

п = 1,з. 100,101

Атом хлора в продукте монозамещения достаточно активен. Кипячением Н-(2-метил-4-хлор-6-пиримидин)-гшшо-аминомасляной кислоты (99) с растворами алкоголятов натрия получены, с выходами 75-95%, соответствующие N-(2-Memn-4-алкокси-6-пиримидин)-галша-аминомасляные кислоты 102 — 104, а при 4-х часовом кипячении того же хлорпиримидина 99 в 10% растворе едкого натра - 4-оксилроиз-водное 105.

CI

Мб

RCMa

OR

1

N

99

NH(CH2)3COOH

ROH

Ма

NH(CH2)sCOOH

102-105

102. r=ch3. 103. r = c2h5. 104. r=ch(ch3)2. ios. r = h.

Взаимодействием дихлорпиримидина D с пролином и валином, при

соотношении реагентов 1:1, синтезированы продукты монозамещения 106,107.

CI

N I

I

н

соон

CI

Me

CI

NH2

I 1

(CHjbCHCHCOOH

NHCH—COOH

CH(CH3)2

Реакцией с натриевыми солями аминокислот 2-бензил-4-метил-6-хлорпирими-

дин (С) превращен в 2-бензил-4-метил-б-пиримвдинаминокислоты 108,109.

Me

Me

R

I

aH2NCH(CH2)nCOOH CI

108

NH(CH2)3COOH

Вп « V.! \

хХ «г0™ 109

В спектрах ЯМР всех синтезированных соединений присутствуют сигналы протонов как пиримидинового ядра (метальных групп и протона 5-Н), так и сигналы протонов аминокислотного фрагмента, что, наряду с данными масс-спектров, подтверждает образование пиримидинаминокислот.

2.2. б. СИНТЕЗ (2-ОКСОПИРРОЛИДИНИЛ-1)ПИРИМИДИНОВ -ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ N-ПИРИМИДЧН-гамма-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ.

Продолжая исследование производных пиримидинаминокислот мы изучили возможность синтеза (2-оксопирролидинил-1)пиримидинов - циклических аналогов пиримидин-у-аминомасляной кислоты, сочетающих два биологически активных фрагмента- пиримидиновое кольцо и 2-оксопирролидиновый остаток пирацетама.

Синтез (2-оксопирролидшшл-1)пиримидинов 110 - 114 осуществлен термической циклизацией соответствующих замещенных Ы-(пиримидин)-гадша-аминомас-ляных кислот в вакууме. Атом хлора в соединении 111 достаточно активен и легко замещается в реакции с натриевыми солями оксимов ацетона и ацетофенона, что приводит к получению 0-[2-метил-4-(2-оксопирролидино-1)пиримидинил-6]оксимов ацетона и ацетофенона 115 и 116.

Нуклеофильное замещение наблюдалось также в реакциях галогенпроизвод-

ного 111 со спиртовыми расгаорами метилата и этилата натрия, однако, в процессе выделения, при обработке водой и кислотой, происходило раскрытие пятичленного кольца и образование соответствующих замещенных N-пиримидин-голшд-амино-масляных кислот 102 v. 103.

Me

NH(CH2)3COOH

94, 99 ,102-104

Me

Ме^Н^Д

Г

110-114° 2

\RONa , R-Ci\' 0R

115,1160

102,103

NH(CH2)3COOH

US. R1 = CH3. 116. R1 = C6H5.

102. R2 = CHj.

103. R2= C2Hj.

94,110- R = CH3. 99, 111-R = CI.

102.112 - R = OCH3.

103.113 ~R = OC2Hj. 104,114- R = OCH(CH3)2.

Синтез 4,6-даметил-2-(2-оксопирролидинил-1)пиримидина (117) осуществлен термической циклизацией Ы-(пиримидин)-гдлша-аминомасляной кислоты 91.

Me Me

HOOCiCH^HN-^Sl

91

-Н20

о 117

Me

Реакцией пирролидинонилпиримидинов 110 vi 117 с иодистым метилом получены иодметилаты 118 и 119.

Me Me

Me!

/ «кг

\ Ме Г

о 117 о 119

В отличие от предыдущей реакции иодметилирование пиримидинилоксима 116 сопровождалось расщеплением связи N-0 оксима и выделением 1,6-дигидро-1,2-ди-метил-4-(2-оксопирролидинил-1 )-6-охсопиримндина (120).

Mel

o-n=c;

„Me

116

Me Г C«Hs

'Ñf^O

X

IYU> N' "O

I

Ua

120

В последнем случае можно было ожидать образования и изомерной 1,4-дигид-роформы, однако, наличие в ИК-спектре (КВг) полосы 1645 см*1 (относимой к хино-идной форме 1,6-дигидропроизводного), позволяет приписать выделенному веществу формулу 120, хотя и не исключает возможности образования в реакции изомерного аддукта, который, однако, нами не был выделен.

2.2. в. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ НЕКОТОРЫХ N-ПИРИМИДИНАМИНОКИСЛОТ.

Монокалиевая соль 100 проявила умеренный седативный эффект и слабое обезболивающее действие (ВНЦ БАВ, Ст. Купавна), тогда как мононатриевая соль этого бис-производного проявляет умеренный обезболивающий эффект. Для дикалие-вой соли 100 характерно слабое стимулирующее действие на ЦНС, тогда как динат-риевая соль, равно как и пиримидин-ГАМК 91 и его натриевая соль, не активны.

Изучение действия некоторых из синтезированных производных N-пиримидин-аминокислот на локальный мозговой кровоток и сопротивление мозговых сосудов, а также исследование противоязвенной активности, проведенное на кафедре фармакологии ЕрГМУ им. М. Гераци дало следующие результаты:

Внутрикаротидное введение натриевой соли Ы-(4,б-диметил-2-пиримидин)-гздша-аминомасляной кислоты (соединение 91) в дозе 10 мг/кг привело к понижению сопротивления мозговых сосудов. Перфузионное давление сразу после введения препарата понижалось со 125 до 110 мм рт. ст. (т. е. на 12%), а на 5 мин. введения составляло 100 мм рт. ст. (20%). Со стороны системного артериального давления существенных изменений не было отмечено. Повышение дозы соединения 91 до 20 мг/кг через 5 мин. после внугрикаротидного введения препарата приводило к падению артериального давления на 15 мм рт. ст.

Сравнение данных испытаний соединений 90 и 91 свидетельствует о большей активности производного голша-аминомасляной кислоты. В то же время эти результаты значительно уступают данным активности изученных производных 0-(4,6-диме-тилпиримидинил-2)кетоксимов.

Большую активность проявили производные N-6-пиримидин-гашш-амино-масляной кислоты. Так, Ы-(2-метил-4-этокси-6-пиримидин)ГАМК (соединение 103) обладает способностью расслаблять изолированные лоскуты мозговых артерий, устраняет калиевую контрактуру на 78%. Методом водородного клиренса выявлена его способность усиливать скорость мозгового кровотока на 34,5%, с одновременным понижением сопротивления мозговых сосудов на 21,2%.

CeHs

Внутривенное введение соединения 104 - Ы-(2-метил-4-шо-пропокси-2-пири-мидин)ГАМК, в дозах 10 и 20 мг/кг сопровождалось усилением схорости локального мозгового кровотока соответственно на 26,7 и 32,6%. Одновременно отмечалось понижение сопротивления мозговых сосудов на 18,3 и 22,8% без значимых изменений со стороны системного артериального давления. Установлено также, что указанное соединение приводит к устранению серотонинового спазма изолированных артерий мозга на 43,6%.

Сравнение показателей активности пиримидинилпроизводных аминокислот и кетоксимов свидетельствует о большей активности в отношении мозгового кровотока. производных кетоксимов. Это позволяет сделать вывод, что, по-видимому, оксимная группировка может определять исследуемый вид физиологической активности. Поэтому считаем перспективным продолжение исследований по введению кеток-симной группы в молекулы различных веществ с целью нахождения новых эффективных малотоксичных препаратов, действующих на мозговой кровоток.

Проведенное в ЕрГМУ им. М. Гераци исследование противоязвенной активности солей N, Н|-(2-метш1Шфимидан-4,6)-бис-аминокислот показало, что монокалиевая соль 100 (ЗАЛ-ДБ/86, N гос. per. 8064687) при рефлекторной язве на 40% предупреждает как количество деструктивных изменений, так и поражаемость. При язве Шея соответствующие показатели составляют 75% и 50%. Моно-натриевая соль 100 (ЗАЛ-ДБ/87, N гос. per. 8064787) при рефлекторной язве проявила большую активность: она на 72% предупреждает количество деструктивных изменений и на 50% - поражаемость, тогда как при язве Шея количество деструктивных изменений уменьшается на 12%, а поражаемость не меняется.

Наиболее активной оказалась дикалиевая соль N, ^(2-метилпиркмидин-4,6)-бис-аминомасляной кислоты 101 (ЭАЛ-ДБ/83, N гос. per. 8064987), которая при рефлекторной язве предупреждает количество деструктивных изменений на 75% и поражаемость на 75%. Это вещество активно и при язве Шея: оно предупреждает количество деструктивных изменений на 80%, а поражаемость - на 75%.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод о перспективности поиска противоязвенных препаратов в ряду пиримидин-бис-аминокислот, учитывая также и то, что они обладают малой токсичностью (ЛД50 > 1000 мг/кг).

2.3. а. ПРЕВРАЩЕНИЯ, ОСНОВАННЫЕ НА РЕАКЦИЯХ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ 2-БЕНЗИЛПИРИМИДИНОВ.

Частью проводимых работ явилось исследование свойств и химических превращений замещенных 2-5екзкля11римидикоз. Рассмотренные выше трансформации некоторых 2-бензилпиримидиниевых солей, а также перегруппировки замещенных 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримвдинов, осуществлены на основе синтезов и превращений 2-бензш1-4-хлорпиримидинов. В данном разделе освещены реакции, использованные в синтезе моно- и бициклических производных бензилпиримидинов, а также некоторые превращения, в основе которых лежало нуклеофильное замещение атома хлора в 2-бензил-4-хлорпиримидинах.

Взаимодействием 2-бензил-4-метил-б-оксипиримидина (121) и его 5-аллил-производного (122) с хлорокисью фосфора синтезированы 2-бензил-4-метил-6-хлор-пиримидин (модель С), и 5-аллилпроизводное 123.

Ме Ме

й POCI, , - ^ R

РИСН^ N ОН РЬСН^ N С1

121,122 (модель С),123

121,(С)-Н = Н. 122,123- Я-АПу1.

Если взаимодействие оксипиримидина 122 с хлорокисью фосфора в стандартных условиях проходило легко и с высоким выходом, то в тех же условиях (кипячение оксипроизводного 121 с РОС13) наблюдалось осмоление и целевой продукт не выделялся.

Мы разработали эффективный и экономичный способ получения хлорпирими-дина С, заключающийся во взаимодействии оксипиримидина 121 при комнатной температуре (12-30 °С) с минимальным количеством РОСЬ (соотношение реагентов 1:1,5 - 1:2). Целевой продукт получается практически с количественным выходом (98-99%).

Несмотря на кажущуюся тривиальность этой реакции, она может протекать и по альтернативному пути. Показано, что при кипячении оксипиримидина 121 в 8-кратном избытке хлорокиси фосфора наряду с хлорпиримидином С образуется также 2-бензил-4-метил-6-[а-4-метил-(6-хлорпиримидинил-2)бензил]пиримидин (124).

11 + XXX

PhCH2- PhCHi^fT^CI PhCHz^N^CH-^N-"^Cl

Ph

121 С (27%) 124 (44%)

Строение соединения 124 подтверждено масс-спектрометрически, где кроме молекулярного иона (400/402) отмечен ряд ионов, соответствующих фрагментации молекулярного иона, причем, наиболее интенсивными являются ионы, относимые к двум фрагментам раскола молекулы: ионы 217/219 (36% и 100%) и 183 (37%).

По-видимому, в жестких условиях реакции, в процессе образования хлорпи-римидина С, происходит конденсация за счет кислого протона метиленовой группы.

Модели замещенных 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидинов 43 и 44, на которых были изучены перегруппировки Димрота, синтезированы превращением 2-бензил-4-хлорпиримидинов С и 123 в соответствующие 4-гидразинопроизводные 125 и 126,

которые далее циклизованы в триазолопиримидины реакцией с орто-муравьиным эфиром.

инын.

Вп-^мАи 125,126

Вп^Ч^Мв

(О),123

и = сн2-сн=сн2

N-N

НС(ОЕЦ3 >

Вп^Ч^Ме 43,44

Реакцией хлорпиримидина С с этилгидразином в этаноле с выходом 71% получен 2-бензил-4-метил-6-(11-этилгидразино)пирилшдин (127).

Е1—И—МН2

ЕИЖЫН,

Вп

Вп ЧГ

С 127

В последнем случае было выделено одно вещество, которому на основании спектра ЯМР 'Н, а также спектров продуктов его превращений приписано строение 127. Теоретически возможное {кэтилгидразинопроизводное не получено.

Образование Ы'-зтилгидразинопроизводного 127 было подтверждено его реакцией с бензальдегидом и ацетилацетоном и выделением, соответственно, гидразонов 128 и 129 (соответственно, 51 и 75%).

Е1М-Ы=СН-РЬ

РИСНО

128

Вп

Вп

-107

! Лш 9

Ме

I

Е1Ы—N=0—СН2-С—Ме О

Вп

Ме

129

Соединение 129 в основном находится в енольной форме (отмечен синглет метанового протона в области 5,2 м. д.).

EtN—N= C-CH,-C-Me

2 II

Me H

Л4'1

EtN-Ц J— M« H-0

Вп^Цг^Ме

Реакцией гидразинопиримидина 125 с кетонами синтезированы соответствующие пидразоны.

NHNH2

NHN=C

+

R—С—R

II

О

vts2

125

130. R1 = H, R2 = Ph. 133. R1 = Me, R2 = Pr.

131. R1 = R2 = Me.

134. R1 = Me, R' = шо-Ви.

2 = 1

130-137

132. R1 = Me, RJ = Et.

135. R1 = Me, R* = QHu

2 = <

136. R1 = Me, R1 = Ph. 137. R1 = Me, R2 = CH(Me)CH2Ph.

Конденсацией гидразинопиримидинов 125, 126 с фенилпировиноградной кислотой получены соответствующие гидразоны 138 и 139, циклизацией которых, при взаимодействии с хлорокисью фосфора, синтезированы 6-бензил-8-метил-4-Н-пи-римидо[6,1-с][1,2,4]-триазин-4-он (140) и его 9-аллилпроизводное 141. В последнем случае реакция протекала уже при комнатной температуре, тогда как нагревание приводило к осмолению реакционной смеси.

Попытка рецикл из ации пиримидотриазинов 140 и 141 в спиртовых растворах едкого кали и этилата натрия, по типу перегруппировки Димрота, оказалась безуспешной и исходные возвращались без изменения.

NHNH2 R

CH2Ph NHN=C—СООН

PhCH2COCOOH Me Bn

125,126

Л"

138,139

PhCH,.

N5^ N

POCI,

ДА--*

вп-'ЧАм,

140,141

R = H,CH2-CH=CH2

Взаимодействием в спирте хлорпиримидина С с гидразидами ряда карбоновых кислот синтезированы пиримидинилгидразиды кислот (142-148). При кипячении пиримидинилпидразида муравьиной кислоты 142 в уксусной кислоте, а также реакцией гидразидов 144,145,147 и 148 с РОС1з осуществлена их циклизация и получе-

гы (выходы 51-63 %) соответствующие производные 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримиди-и (43, 45,49,149,150).

NHNHCOR

RCONHNH; | 1 _R f I

Ma Вп"Ч^Ме Bn^vN^

43,45,49,149,150

43,142. R = Н. /¿J. R = Me. 144,149. R = Et. 49,145. R = СЩМеЬ-

146. R = Bu. 45,147. R = Ph. 148,150. R = C6H<-m-N02.

Конденсированная система - производное тетразоло[1,5-с]пиримидина 151, получается при взаимодействии гидразинопиримидина 125 с нитритом натрия в уксусной кислоте.

NHNH2 N-N

II

NaNQ2>

Н+ Д,

Bn N

2.3. б. СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-(ПИРАЗО Л-1 '-ИЛ)ПИРИМИДИНОВ.

Продолжая исследование свойств 2-бензил-4-щдразино-6-метилпиримидина, мы изучили его реакции с различными ß-дикарбонильными соединениями, в результате чего были синтезированы некоторые замещенные производные 2-бензил-4-ме-тил-6-(пиразол-1 -ил)пиримидинов.

Взаимодействием в спиртовом растворе этилата натрия 2-бензил-4-гидразино-6-метилпиримидина (125) с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и его алкил-производными (R = С3Н7, С4Н9, СН2СН=СН2) синтезированы соответствующие

2-бензнл-4-метил-6-(3-метил-4-алкил-5-оксипиразол-1 -ил)пиримидины (152-155). Мв Мв

л

Bn'^4N^S4NHNH2

R

I

MeCOCHCOOHt

125 но R 152-155

И я Н, СзНу, СдНд, сн^-сн=сн2.

Анализ спектральных данных позволяет прийти к выводу, что соединения 152155 находятся практически полностью в гидрокси-таутомеркой форме. Этому способствует, вероятно, возможность закрепления гидроксиформы за счет образования водородной связи с пиримвдиновым атомом азота

Масс-спеетры соединений 152-155 подтверждают пщроксипиразольную форму этих соединений и в газовой фазе. На основании анализа масс-спектра можно утверждать об образовании именно 3-метил-4-алкил-5-оксипиразолилпроизводного пиримидина, а не 3-окси-4-алкил-5-метилпроиз водного (зафиксированы ионы с массой 225 и 226).

Конденсация гидразинопиримидина 125 и его 5-аллилпроизводного 126 с ацетил ацетоном осуществлена с высокими выходами (95 и 78%, соответственно) в бензоле, с азеотропной отгонкой воды, а циклизации с кротоновым альдегидом и метилметакрилатом позволили получить гидрированные производные пиразолил-пиримидина 158 и 159.

PhCHj

PhCH

Me H

R = H,R = CH2CH=CH2

В спеире ЯМР 'Н соединения 159 сигналы протонов труппы 4'-СН3 проявляются в виде дублета, причем одновременно регистрируется мультиплет одного протона (4'-Н) в области 3,04 м. д., что, несомненно, свидетельствует в пользу пира-золидоновой структуры. При этом, если в спекграх ЯМР 'Н соединений 152-156 и 158 сигнал протона 5-Н пиримидннового адра наблюдается б области 7,23=7,65 то в спектре соединения 159 синглет этого же протона имеет сильнопольный сдвиг в область 6,28 м.д.. По всей вероятности, в этом случае более устойчива другая -5-конформация гетероцикла с водородной связью N - Н - N, при которой протон 5-Н попадает в конус анизотропии близлежащей карбонильной группы. Забегая вперед отметим, что аналогичный сильнопольный сдвиг сигнала того же протона,

видимо, за счет близости гетероароматического фуранового кольца наблюдается и в случае соединения 161.

Мо

Ph

"if" °

I /

Бромированием аллилпроизводного 155 эквимолярным количеством брома в хлороформе получен 2-бензил-4-мегил-6-[3-метил-4-(2,3-дибромпропил-1)-5-гидрок-сипиразол-1-ил]пиримидин 160, который при взаимодействии с избытком спиртового раствора этилата натрия и последующей нейтрализацией переведен в 1-(2-бензил-4-мепиишримидин-6-ил)-3,5-диметилфуро[3,2-(1]пиразол (161). Превращение дибромпроизводного 160 в фуро[3,2-(1]пиразол 161 наблюдалось также при длительном стоянии вещества. ,

. X C2H5ONa

Vf"

155

160

Вп

СН2Вг

Me

Me 161

Во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (Ст.Купавна) изучена биологическая активность синтезированных веществ. Соединение 159 влияет на процесс деления оплодотворенных яйцеклеток морского ежа: в концентрации Ю*5 моль оно блокирует первую и вторую стадии дробления на 50% и обладает противоопухолевым действием. Соединение 154 проявляет цитотоксичносгь на клетках рака яичника, а 155 - обладает умеренной активностью в отношении вируса классической чумы птиц.

Показано также, что триазоло[2,3-с]пиримндин 46 обладает выраженным антк-гистаминным действием, а также проявляет слабую мембраностабилизирующую и слабую холинолигическую активность.

Пиримидинилгидразиды 142,144,. 145,147 и 148 проявили умеренную мемб-раноальтерирующую, а также слабую холинолитическую и гистаминоблокирующую активность.

На кафедре квантовой электроники ЕГУ проведены испытания некоторых из синтезированных веществ на генерацию второй гармоники (ГВГ) оптического излучения YAG : Nd лазера длиной волны 1,06 мкм. Установлено, что синтезированный нами 5-(2-бензил-4-метилшфимцдинил-6-)-2-тиопропановой кислоты дает сигнал ГВГ, превосходящий эталон КДР (дигидрофосфат калия), а 1,4,6-триметил-2-(этокси-карбонил)метилпиримидиний иодид дает интенсивный сигнал ГВГ.

ВЫВОДЫ

1. Расширены границы применения енаминовых (Коста-Сагитудлина) перегруппировок в ряду пиримидина. Впервые реализованы рецикл из ации алкилиодидов амидов и нитрила замещенных 2-пиримидинуксусных кислот, а также пирроло[1,2-а]-пиримидина, соответственно, в амиды и нитрил 2-алкиламиноникотиновых кислот и производное пирроло[2,3-Ь]пиридина.

2. Определены условия и структурные факторы, способствующие перегруппировкам, а также сопутствующие конкурентные процессы, влияющие на исследуемые превращения. Показано, что введение в боковую цепь, в положение 2 пиримидинового кольца, элекгроноакцепторных групп способствует рециклизации. Установлено, что перегруппировка относительно пассивных 2-бензилпиримидиниевых солей и замещенных пиразоло[1,5-а]пиримидинов, соответственно, в замещенные 2-алкил-амино-3-арилпиридины и пиразоло[3,4-Ь]пиридины активируется введением элек-троноакцепторного заместителя (шпро-группы) в пиримидиновое ядро.

3. Впервые в ряду пиримидина обнаружена "пере1руппировка с переаминировани-ем", приводящая к включению алкиламинного фрагмента реагента в положение 2 образующихся производных никотиновой кислоты.

4. На примере взаимодействия иодида эфира 1,4,6-триметил-2-пиримидинуксусной кислоты с этаноламином и эфиром ß-аланина предсказаны и экспериментально реализованы "перегруппировки с переаминированием", позволившие получил, труднодоступные иными путями производные никотиновой кислоты с внедренными в положение 2 фрагментами использованных соединений, что открывает возможность применения реакции для введения биогенных групп в пиридиновое ядро.

5. При исследовании енаминовых перегруппировок пиримидиниевых солей впервые установлено, что в присутствии ограниченного количества воды рециклизация протекает также к в альтернативном направлении, приводящим к образованию труднодоступных полизамещенных производных 2-пиридона.

6. На основе квантово-химических расчетов структур модельных систем - солей 2-пиримидинуксусных кислот, а также конденсированных пирроло[ 1,2-а]- н пира-золо[1,5-а]пиримидинов определены возможные направления первичной нуклео-фильной атаки в процессе перегруппировки Коста-Сагитуллина. Установлено, что в превращениях пиримидиниевых солсй атака нуклеофила может протекать не

только по шестому, но и по второму положению пиримидинового кольца. Для бициклических систем наиболее вероятной мишенью атаки нуклеофила является пиримидиновый атом углерода, соседний с мостиковым атомом азота.

7. Исследована, протекающая по типу перегруппировки Димрота, изомеризация ряда замещенных 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидинов в соответствующие производные 1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидина. На примере 4-аллил-7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина впервые для алл ил производных замечено протекание, наряду с амидиновой рециклизацией кольца, также прототропной перегруппировки аллильной группы в 1-пропенильную.

На примере превращения иодида нитрила 1,4,б-триметил-2-пиримидинуксусной кислоты в 2-метиламино-4,6-диметил-3-цианпиридин (енаминовая перегруппировка) решшшзация впервые наблюдалась в динамике изменения спектров, в процессе превращения вещества в ампуле ЯМР. Процесс изомеризации 7-бензил-5-ме-тил-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина в 7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[2,3-с]-пиримидин (амидиновая перегруппировка) наблюдался в динамике изменения ЯМР 'Н- и УФ-спекгров.

Разработаны препаративные методы синтеза замещенных К-пиримидинаминокис-лот, (2-оксопирролидинил-1)пиримидинов, пиразолилпиримидинов, а также впервые полученных О-пиримцдинилкетоксимов.

10. Изучена биологическая активность некоторых из синтезированных соединений, что позволило определить зависимость между строением и биологической активностью. Выявлено, что:

а) среди изученных групп веществ выделяются О-пиримидинилкетоксимы, обладающие противоязвенной, противосудорожной, антивирусной, диуретической активностью.

б) среди О-пиримидинилкетоксимов впервые в ряду пиримидина найдены вещества, обладающие действием на мозговой кровоток, в частности, заслуживают внимания 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)оксим ацетона и 0-(4,6-диметилпирими-динил-2)оксим ацетона.

в) показано, что производные 0-(2,4-диметшпгаримидиншг-6)кетоксимов более активны, чем изомерные 0-(пиримидинил-2)кетоксимы.

г) обнаружено, что 0-(2,4-диметилпиримидинил-6)оксим пентанона-2 проявляет гербицидную активность. В ряду обнаружен фотодинамический эффект - способность под действием света приостанавливать рост сорняков и не влиять на рост культурных растений.

11.Найденное в работе превращение пиримидиниевых солей под действием аминов, ("перегруппировка с переаминированием"), может стать инструментом целенаправленного конструирования труднодоступных иными методами соединений, введения в молекулу пиридина различных аминосодержагцих групп, фрагментов природных веществ, аминосодержащих лекарств, а также для получения структурных блоков, которые могут найти применение в синтезе новых недоступных иными путями полициклических гетероциклов, в том числе и для нужд медицины и сельского хозяйства.

Основное содержание диссертации отражено в следующих публикациях

1. Залинян М. Г., Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г. - О дейгерообмене протонов метальных групп, связанных с пиримидиновым ядром. //Армянский химический журнал, т. 39, N 10, с. 660-661 (1986).

2. Залинян М. Г., Данагулян Г. Г., Давтян В. И., Евдокимова О. И. - Способ получения 4-арил-3-метилбутан-2-онов. // А. с. СССР N 1174427, 22.04.1985, Бюлл. изоб. N 31 (1985): С. A. v. 104, Р. 167989 е (1986).

3. Данагулян Г. Г., Залинян М. Г., Сагитуллин Р. С. - Осндвный протонный обмен -конкурентный процесс в условиях перегруппировки Коста-Саппуллина. // Химия гетероциклических соединений, N 7, с. 996-997 (1987).

4. Залинян М. Г., Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Мирзоян С. А., Татевосян А. Т., Топчян А. В. - Потенциальное лекарственное средство. // В сборнике "Каталог вузовских завершенных научно-исследовательских и опытно-конструкторских разработок, подлежащих внедрению". Мин-во высшего и среднего спец. Обр. Арм.ССР, Ереван, 1987, с. 79-81.

5. Danagulyan G. G., Zalinyan М. G. and Sagitullin R. S. - Basic proton exchange - a competitive process under Kost-Sagitullin conditions. // Chem. Heterocycl. Compd. (New York) N l(January), P. 820 (1988).

6. Залинян M. Г., Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Мирзоян С. А., Топчян А. В., Баласанян М. Г. - Производные пиримидина, обладающие свойством усиливать мозговой кровоток. // А. с. СССР N 1403582, 15.02.1988 (не подлежит опубликованию в открытой печати).

7. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Залинян М. Г. - Нуклеофильное замещение в ряду О-пиримидинилоксимов кетонов. // Химия гетероциклических соединений, N4,0.563(1988).

8. Залинян М. Г., Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Мирзоян С. А., Татевосян А. Т., Топчян А. В., Баласанян М. Г. - 0-(2,4-Диметилпиримидинил-6)оксим ацетона, усиливающий мозговой кровоток и обладающий противоязвенной активностью. // А. с. СССР N 1453847, 22.09.1988 (не подлежит опубликованию в открытой печати).

9. Danagulyan G. G., Balasanyan N. G. and Zalinyan M. G. - Nucleophilic substitution in the O-pyrimidinyl ketoxime series. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 10 (October), P. 468(1988).

10. Залинян M. Г., Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г. - Синтез фенилпировиноградной кислоты. // Тезисы докладов семинара-совещания Ш. "Потребители-производи-телк органических реактивов". Ярмарка идей. - Ереван, 22-23 мая, 1989, с. 43.

11. Залинян М. Г., Саакян JI. Г., Данагулян Г. Г. - Способ получения 2-бензил-4-метил-6-хлорпиримидина - сингона в синтезе биологически активных веществ. // Там же, с. 53-54.

12. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Терентъев П. Б., Залинян М. Г. - Синтез некоторых замещенных гшримидинилоксимов метиларилкетонов и их поведение в

реакциях с иуклеофилышми агентами. // Химия гетероциклических соединений, N 12, с. 1644-1648 (1989).

13.DanaguIyan G. G., Balasanyan N. G., Terent'ev P. В., and Zalinyan M. G. - Synthesis of substituted methyl aiyl ketone pyrimidinyloximes and their reactions with nucleophiles. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 6 (June), P. 1369-1373 (1990).

14. Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г., Залинян М. Г. - Способ получения 2-бензил-4-хлор-6-метилпиримидина. И А. с: СССР N 1563189, 08.01.1990 (не подлежит опубликованию в открытой печати).

15. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Залинян М. Г., Закс А. С., Суслина М. Л., Симак Л. В. - 0-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)оксимы ацетофенонов, обладающие противосудорожной активностью. // А. с. СССР N 1571990, 15.02.1990 (не подлежит опубликованию в открытой печати).

16. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г. - Образование побочного продукта конденсации в процессе синтеза 2-бензил-4-хлор-6-метилпиримидина. // Химия гетероциклических соединений, N 6, с. 550-551 (1990).

17.Danagulyan G. G., Saakyan L. G. and Zalinyan M. G. - Formation of a condensation side product in the synthesis of 2-benzyl-4-methyl-6-chloropyrimidine. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 3 (March), P. 711-712 (1990).

18. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Залинян М. Г. - Способ получения О-пиримиди-нилоксимов кетонов. // А. с. СССР N 1607344, 15.07.1990 (не подлежит опубл. в открытой печати).

19. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Терентьев П. Б., Залинян М. Г. - Синтез и масс-спектральное исследование некоторых замещенных N-пиримидиниламинокислот. И Армянский химический журнал, т. 44, N 5, с. 305-310 (1991).

20. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Терентьев П. Б., Залинян М. Г. - Синтезы на базе 2-бензил-4-гидразинопиримндина. // Армянский химический журнал, т. 44, N 7-8, с. 448-454 (1991).

21. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г. - Новый пример перегруппировки Димрота в ряду 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидинов. // Химия гетероциклических соединений, N 2, с. 225-227 (1992).

22. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г. - Способ получения фенилпировино-градной кислоты. // А. с. СССР N 1761743, 15.05.1992 (не подлежит опубл. в открытой печати).

23. Danagulyan G. G., Saakyan L. G. and Zalinyan M. G. - A new example of the Dimroth rearrangement in the 1,2,4-triazo!o[4,3-c]pyrimidine series. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 8 (August), P. 186-188 (1992).

24. Данагулян Г. Г.. Баласанян Н. Г.. Залинян М. Г. - Синтез производных (2-окси-пирролидинил-1)пиримидина. // Химия гетероциклических соединений, N 11, с. 1540-1544(1993).

25. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А., Булахов Г. А., Терентьев П. Б., Залинян М. Г. - Неординарный пример перегруппировки Димрота аллил-производного 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина. // Химия гетероциклических соединений, N 11, с. 1545-1547(1993).

26.Danagulyan G. G., Balasanyan N. G. and Zalinyan M. G. - Synthesis of (2-oxo-l-pyr-rolidinyl)pyrimidines. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 5 (May), P. 1328-1331 (1994).

27.Danagulyan G. G., Saakyan L. G., Panosyan G. A., Bulakhov G. A., Terent'ev P. B. anc Zalinyan M. G. - Unusual Dimroth rearrangement of an alIyl-l,2,4-triazolo[4,3-c]pyri-midine. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 5 (May), P. 1332-1334 (1994).

28.Данагулян Г. Г. - Основный протонный обмен - конкурентный процесс ряда нуклеофильных превращений пиримидинов. // Тезисы докладов Республиканской конференции по органическому синтезу. Ереван, 10-12 мая 1995, ИОХ, с. 14.

29. Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г., Сафарян А. А., Залинян М. Г. - Об альтернативном направлении атаки нуклеоф ильных агентов при перегруппировках алкилпирими-динов. // Тезисы докладов Международного межинститутского коллоквиума "Химия азотистых гетероциклов", Москва-Черноголовка, МГУ им. М. В. Ломоносова, 17-18 октября 1995, с. 94.

30. Данагулян Г. Г., Залинян М. Г., Саакян Л. Г. - Синтез и биологическая активность некоторых 2-бензил-б-(замещенных пиразол-1-ил)пиримидинов. // Тезисы докладов Международного межинститутского коллоквиума "Химия азотистых гетероциклов", Москва-Черноголовка, МГУ, 17-18 октября 1995,с. 95.

31. Данагулян Г. Г., Бояхчян А. П., Сафарян A.A. - Новый пример енаминовой перегруппировки пиримидинов. // Химия гетероциклических соединений, N 11, с. 1577-1578(1995).

32.Danagulyan G. G., Boyakhchyan А. P. and Safaiyan А. А. - New example of the enamine rearrangement of pyrimidines. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), v. 31, N 11 (November), P. 1370 (1995).

33. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г., Теренгьев П. Б. - Синтез и масс-спекгральное исследование некоторых замещенных 6-(диразол-1-ил)пиримидинов. //Химия гетероциклических соединений, N 6, с. 801-806 (1997).

34.Danagulyan G. G., Saakyan L. G., Zalinyan M. G. and Terent'ev P. B. - Synthesis and mass-spectral study of some substituted 4-(pyrazol-l-yl)-pyrimidines. // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), v. 33, N 6 (June), P. 698-702 (1997).

35. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Залинян М. Г., Топчян А. В., Терентьев П. Б. -Синтез и биологическая активность некоторых О-пиримидинилкетоксимов. // Химия гетероциклических соединений, N 7, с. 950-956 (1997).

36. Данагулян Г. Г., Карапетян А. А., Залинян М. Г., Баласанян Н. Г., Сафарян А. А., Маилян Н. Ш. - Синтез и строение некоторых О-пиримидинилоксимов 2,2-ди-метилтетрагидропиран-4-она. // Химия гетероциклических соединений, N 7, с. 957961 (1997),

37. Данагулян Г. Г., Залинян М. Г., Баласанян Н. Г. - Исследование в области химии О-пиримидинилоксимов кетонов: синтез, строение, свойства. // Тезисы докладов Республиканской конференции по органическому синтезу. Ереван, 23-26 сентября 1997, с. 46.

38. Данагулян Г. Г., Маилян Н. Ш. - Попытка применения квантово-химического (MNDO) расчетного метода для выяснения механизма нуклеофилыгых перетрул-

пировок пиримидиновых систем. // Тезисы докладов Республиканской конференции по органическому синтезу. Ереван, 23-26 сентября 1997,с. 56.

39. Danagulyan G. G., Mailyan N. Sh. - Use of quantum-chemical (MNDO) calculations for study of rearrangements of pyrimidines by actions of nucleophiles. // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry., Ekaterinburg, Russia, March 17-20,1998, P. 150.

40. Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г., Залинян М. Г. - Превращения на базе 2-бензил-4-ме-тил-6-хлорпиримидина. // Тезисы докладов IV Республиканской конференции. Ереван, 13-15 октября 1998, с. 34.

41. Данагулян Г. Г. - Образование продукта деструктивной гидратации 7-бензил-1-изопроггал-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина в процессе перегруппировки Днмрота. //Химия гетероциклических соединений, N 3, с. 427-428 (1999).

42.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г. - Переаминировшше, протекающее в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиниевых солей под действием бензиламина. // Химия гетероциклических соединений, N 10, с. 1434-1435 (1999).

43. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Катрицкий А. Р., Денисенко С. Н. - Образование пиридона-2 в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиниевых солей. // Химия гетероциклических соединений, N 11, с. 1572-1574 (1999).

44. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Катрицкий А. Р., Денисенко С. Н. - Обменное аминирование в превращениях пиримидиниевых солей в 2-алкиламинопиридины. // Тезисы докладов V Республиканской конференции по органическому синтезу, Ереван, 5-7 октября 1999, с. 41.

45. Данагулян Г. Г., Бояхчян А. П., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Образование продуктов деструкции в процессе енаминовых перегруппировок моно- и бнциклнческих пиримидиниевых солей. // Тезисы докладов V Республиканской конференции по органическому синтезу, Ереван, 5-7 октября 1999, с. 35.

46. Данагулян Г. Г., Маилян Н. Ш. - Использование квангово-химических расчетов в изучении направления первичной атаки нуклеофила при трансформации четвертичных солей пиримидиния. // Тезисы докладов V Республиканской конференции по органическому синтезу, Ереван, 5-7 октября 1999, с. 52.

47. Danagulyan G. G., Sahakyan L. G., Katritzky A. R. and Denisenko S. N. - Exchange aminations in conversions of pyrimidinium iodides to 2-alkylaminonicotinic acids. // Heterocycles (Japan), Vol. 53, N 2, P. 419-422 (2000).

48. Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г., Паносян Г. А. - Синтез производных никотиновой кислоты реакцией солей эфиров 1-алкил-4,6-диметил-2-пиримидинилуксусной кислоты с аминами. // Химия гетероциклических соединений 1999 (в печати). Per. N 151-99.

49. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Синтез аннелированных систем с узловым атомом азота на основе замещенных 2-бензил-4-гидразинопиримидинов. // Химия гетероциклических соединений, N 2, с. 225-229 (2000).

50. Данагулян Г. Г., Паносян Г. А., Бояхчян А. П. - Синтез N-алкилпроизводных пиразоло[1,5-а]пиримидина и их превращение под действием метиламина. // Химия гетероциклических соединений, 2000 (в печати). Per. N 233-996.

51.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г. - Новый пример перегруппировки Коста-Сагитуллина в раду производных 2-бензилшримидина. // Химия гетероциклических соединений, N 5, с. 698-699 (2000).

52.Дана1улян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Перегруппировка иодметклага амида 4,6-диметил-2-пиримидинилуксусной кислоты в амид замещенной 2-метил-аминоникотиновой кислоты. // Химический журнал Армении, Т. 53, N 1-2, с. 62-67, (2000).

53. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г.- Обмен аминного фрагмента, протекающий под действием этаноламина, в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиние-вой соли. // Химический журнал Армении, Т. 53, N1-2, с. 147-149 (2000).

54. Данагулян Г. Г. - Новая методология синтеза аминопиридинов и перспективы ее применения для введения фармакофорных групп в пиридиновое ядро. // Тезисы докладов симпозиума "Химическая наука Армении на пороге XXI века", Ереван, 18-20 мая 2000 г, с. 14.

55. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Кочикян О. В. - Введение акцепторных заместителей в пиримидиновое ядро - способ активации енаминовых перегруппировок. // Тезисы докладов симпозиума "Химическая наука Армении на пороге XXI века", Ереван, 18-20 мая 2000 г, с. 131.

56. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г. - Енаминовая перегруппировка пиримидиниевых солей, катализируемая производными аминокислот. // Тезисы докладов симпозиума "Химическая наука Армении на пороге XXI века", Ереван, 18-20 мая 2000 г, с. 130.

^-шСшфпииШ <Шци} ^рш^ «<Ьиш^шлш.рр1ШЬр йпСп - и рЬд111ц1111 и^р^^г^СйЬр}! ^{пфиу!! рйшсци^шшш!»

II й ф п ф ш ч р

1121ишшш0р1] О^р^шй I 2шрр11 фшдпцушООЬр]! ЬЬшш-

Яшги|ш&' ЬйшйДОщДО (ипшп-ишсфишцфйЮ ШнДцЬпЭДц^ ^ЬрифгёршфцшиШЬр}!, щЬи бши 0Ьр{1 и п[Ш2 (ни^Ьпф!^ пЬш^Ьйш0Ьр}1 фп^инщЬдтр^Св,

иипид^шй шрчши^рйЬр]! ^{кЦпи^шО фп^шр^пп! СЬр^ П1шш50ши1]рп1р,)шС11:

и^ш^Ф! Ь и{штЬ1]шт}11) типиШилфртр.циО Ь ЬСршр1ц1Ь1 •Ч^Р^и^йЬ ри^гёш-шЬцш^ицфигг ш&ш0д.)ш10ьр11 и^ОрЬсф и^яртСрпрЬб Спр ЬциШш!}, прр СЬриш(ши1 Ь и^р^^щ^йшд^й 2Ш[ф}115{1шдтр^1СйЬр11 Ст^Ьпф^ЬСшй^Сш^й фршДОршфцши!: "фрДО^О]! 2шррпп1 оОщиуС1{ш& Ьй ипиш-иш^ттц^й!! 4Ьрш{и(1рш(|пр11шО

црришиши ищЬишСиирц: Ип'и^.О ш£^ии5 ^рш^шСшд'ДЬ], Ь щЬдшЬии^щй- 2-ш^1пЬ11Ь-

1^10ршдш1ишрр1Ц1 шфцСЬр!! и 0{1тр11111 дои^ЩцштСЬр!!, р^щЪи Оши и^цицл^ Д-а]-1Ч]1р11й1и1]1С11 4Ьрш1тл1рш1|прпи![1, про ЬиШдЬдрЬ^ I Ьш^шцштилфли йшршр 2-ш|Щц-шй^йшСф^пифйшррф Ш15|и1йЬр11 т 01гшр1ц11 и щ{11Ш]п[2,3 -Ь]и}]1р{и111С11 ш£гшСд,)Ш1.-0Ьр1з шпш^шдйшО!]:

U^uil^bi bG i(bpuifuiipa^npiîujG оирпДОчц upujiîuiGGbp, puigiuhujjim{bi t tpu-nnigiluigpiujIiG qnpimûp цЬрр: ílpn^Ubl t пщЫдапц ûpguiliguijliû uipngbuübpp uiqrçb-gnipjniGp hhmmqntni[m& nhuiligtuujli pGpuigpJi ilpui:

"liupqijbi. t, np mJipfiiîfuijiG{muîuij|iQ uiqbpji оцшЩ1 2-prç qjippmú, pG¿ujbu QmU ЬипМштшршр iqmuujnl 2-phGqJiiuilipfiií{ui[iGGbp[i рнрщЩцштйЬр}! U ujlipuiqnpi[l,5-al^bPMMîûGbpti uiiippiîlmiiQwjtiQ огриЩ1 5-рц qjippniiï шшррЬр pûnijpli tlblpnpnGui-uiljgbujinnp mhqmt}mili¿Chp{i uinliuijnipjniGp, Gupiiutnniií t iJbpui}uiîpuii{npiîuiGp:

llnuigpû uiGquiiI uilipliiSJuitiQJx 2ШРСП1^ huijmGuipbpiJbi t uiiîpGuijpG фпршйш-ljniiîm{ ¡iGpuignq ilfapui{uiîpiuilnpnuï, np{i uipijjmûpnul G{ilinm{iGuippiJ]i 2-pij гфрр îîntrnp t qnpimiiî nbuiqbGmfi uiúpGiujIiG Ьшш^шдр:

l,4,6-Spliiîhpp^-2-(tpopulilimppnGlii)tîbppiiqbpliiîJiiiliûtmnI jmtfuili U tpiuGniuiiífi-GJi Ipiitf ß-m^mGliGp tupbpji limtumqqbgntpjmû opJiGmljGbpp ijpui IjuiGfuuimhuiJht U ppuiqnpôiibi bû "^Ьршшфйшдшйп^ рйршдгщ ^рш^ршфрппЮЬрр", JiGjp hGuipuiiinpnipjniG t шЦЬ^ ишшйшри шд бшйшщшрЬйЬрш! qth}uipujúium¿hi]i Gpl}nm{iGiuppiUi, 2-pq i¿ippniú IjbGuui&liG {uiSpbp [îQqqpljnq, ui&uiGgjuiiûbp:

UnuigpG uiGquiú huijinGiupbp^uidr h, np iq|ip}nîliqliGlinuSuijliG шцЬрр bGuitfJiGui-j[iû ^Ьрш^ийршфртйр çp}i Gbplpujmpjunîp uiuiGhipi qhiqpmiî, nbmligJimG pGpuiGnuî t GuiL ùpguiljguijtiû niqqnipjiuúp U иииидфш! bG qchjiupuníujm¿bi]i piuqiliumbquiliujiiliju& 2-iq[ip[irpGli ui&uiGgjuiiGbp:

2-Tllippútiri}iGpiuguitiiuippij]i uiöuiGgjuiiGbpl] luqbpli, pG¿iqbu Guilt l|nGqhGi^uu& iq{ipnjn[l,2-a]- U uj]ipmqn[n[l,5-a]a|JipJiiîliiiJiGGbpp ^шптдфидрр рфиОт-р^йршЦшй hu^iluipljGbpJi hptiiuG 1}рш, npr^ijhl. bG Gnil¡[hn|)Ji[ uiqr)iulj}i umuigGuijIiG huipáuilpiuiG (qpnhp) ЬйшршЦпр niqqnipjnLGGhpp: «Tluipqijbi t, np fi uimpbpnipjmG huiiípGrjhiiiGnip LjuipíJ}ip}i, u¿ippú]u]IiGlinnímj]iG шцЬрр фп{ишр1)пп1йЬрпи5 Gni1ii.hn$pi_ uiqrpul}]i qpnhp Цшрпг[ t QÜpuiüun n¿ ilfiuijG б-pq, uijl Guib u¡}ip}ní{iT¡JiGp снриЩ! 2-prj ijJippnuS: PJigJiliilili huiiíuiljuipqhpniil huipàuilpîuiG umuii{hi hu^uiûuitjiuG Qjippû f iqJipjiúJuiliGuijjiG oqmlili Ijmiîpg^bQ uiqnmfi uiuiniîli hiupbuiQnipjuiilp quiGilnq ui&fuui&Gfi uiinnúp:

fliunidGwufipilbi t líiiípnmp ijbpuiImlpu^npiîuiG ¿Uni} púpuignij iSp 2ШРР 1,2,4-mp^qn[n[4,3-c]u}Jippi5{inJiûGhpp liqmíbpniüp 1,2,4-mppmqnin[2,3-c]u|{ippútiiiIiG-Gbpji: lIniuj]iG uiGquitf шф^ iu&uiGgjui¡Gbp}i 2шррппЗ Gljujini|b[ t, np 4-iu[]ii-7-pbGq]n-5-úhpti[-l,2,4-mppmqn[n[4,3-c]ujJippi!lirJiGp uiiílu]{iGiujIiG фршрп1рш4пртйр пщЫ|д-i|miî t m¡j¡[jmlp]i ujpnmnmpnuj ijhpujfuiípujijnpiíujiíp:

llmugfiG uiGquid bGmiîliGmjpG ^Ьрш^^ршфртйр. mjG t' 1,4,6-mptiúbppi-2-(^ppnû{impp[)iIbpp[uj]ip{iiî{ii)}iG}mLi5 jnutjIuiJi фп{ишр!^пи1р 2-(1Ьрр[Ш11рйш-4,6-11р11Ь-р^-3-дрш0и}рр{щ{1й{1, qjimmpljilbi t uiqhlimpûbpp фnфn^uпlpJшG qpGmúpljmjnul' ШЛП-ирЦш^пп! quiúiinq Gjnipfi фп{ишр1}йшй pGpmgpmiJ: 7-Pbüqpi-5-úbppi-l,2,4-mnhmqni_n[4,3-c]ujhn№nhúíi liqnúhpmúp 7-рЬйф[-5-йЬр11^-1,2,4-mppmqnp[2,3-c]-iqppptîfuiJiGp (miîprjJiGmjpG ijhpuj{uiîpuii|npnLtî) ц|кпшр1|1{Ь11 ШЛ1- U ílMT-uiqbíjmpüu-pp фпф.п1итр]шй qtiGiuiî}i^jn;iî:

fltumiIGwuJipiJm& bG iu]ippJ{inhGmj{iG оцшЩг ppipli шшшЮЬрр йт^Ьпфр^ шЬ-цш^ш^шй прп2 пЬшЦдршйЬр: Ц^шМЬ]. bG N-ui]ipliiîpqpûmùpûmppmGhpti, (2-opun-iijlipniJm{iG{i^-I)uiIip{iiî{iiiiiGûhp{i, iqhpmqniJimfipfiiîîiiiiiGGbpfi, {îG^iqbu йшЬ mnmjpG шйаш\1 uJiûphqsjiucJ 0-uiJip};ú{ir|JiGb,'L4buiopu¡;'JGbp¡i uuiuigiîmG и}рЬщшрштр11 bnju-

8fr

:pina6mdgfl gmpömmn iltlqünJßtnlqmqq ^фВДбшрЪгпЛ 'iPqrjmnmqgm imlqgtplmfnmgmp lfm Trajibqégiln dmjimq tJdqglimmmFng gmfdumqtngmmlmifb q gmfd raljZpd qmg Iqguib gmfdrammlijïi 5 limlmfi gmtlôfimqu :gqgçm]unmq i{dqlfn}6mlqmqq Jdqdinfg gifomngqli 'xjdqdiufgmljqü ilqdtlmtn Imljmgimlmhi ilqdpnlmgiljim lq^mpdqg iPqilmti Sqp ijlinfiqltip ijr)tf[nlilt[fn dpmfdragbo i{fmiI6Iimqn ЬГц :dqggiufdimlntumlmgq Гпт1 gmpömmn ildqggmfdraßmißi $m]impo Jimlqgginfdtnfimmq tIn{imaqpiTm {lq?mmpmdm}ipli Jimlqgïimgmliq lfm } pingnqygü '«üinmlulimdpn}mdq]i Iraömdgü |шр m6mgtl¡immilq]i» iftlqlim gi{fmpimIgtpnljnIdi]Tn çm]nnfmqm6md pindgmmmn{Zji

:fldqnfindmIimZji pranmgti gq? 6fmd l$jm tldqmtmjmluji gq pntfimlqbilm Ijmm ijnfiul üdqdrafg üfm -ïnqligmq ildqmunlmlup íi^jimgtpramn^ 1 lq]nlqdmgmfmq jnuffümZ Qmjurrabmmq^ :grafdmíjmmq g^f TilnJ6tJddqq } Iqdqdm6ra6 fljiiInao(9-liIgipn}pildiJMiIdqpi|li-tr'2)-o «ign-j-gmmgq^ (ü

:3gmfdin|ii{tnlim çmdqdm6in6 tldqgjitlníomqíift-lilgipnlpídiprij-o dqpabil } рта6 -gmbmilqb flgiufdintiiitnf]m QtnJiZg tldqgpt{n3omqíi(9-li{gipnfptIdtlIriliIdqj«pi-j7'3)-o (b

:üpi]n3o

j-li{giPnIp4tItpriliJdqjnJIi-9'j>)-o ilgmrqöm q QpiInao{9-'14DiPnlPlI^i|inliIdqiiiPi-fr'3)-o ig irnqßm gq JimübmZm lqtimam ßijßgmla 'ilqgginfdiußmilji Iraübm milfi gmfdiiramgmSiIZ mftlm tpiqlnu gq lq]idqdmgnifmq jnuSdm? ifilq g о фл| jitliliffri pmbgm gi[3imifl (d

:grafdinlnlm!jmlnupmbilp 'gtjf nmndiHmilimq 'gijfmjnu6g6tnfimq 'gijfm6nnlmfimq gq jnmlqdmßraß {fgmla 'fldqgjiijnao nqfjlijg ipnIpiJdi[in-o pingljgü gq фГ?т jmflMmZ фЬюдтаГёшбтф Qm^mnbmtnq^ (m

da Qmtimfmqm6md Tffiimfi çmliq q3tjp gmfdtn^mtim gmîimgmdmngqii idg q ipï6m]i6ranmTi ijlrafiqlup ralqbdmln lq]iin } gtnfdimlulimdmgq ü?gtl 'flgiufdraMoi [m gmiimgmdmngqlj tjdqgginfdraömijp ?mla ^mjibqdgijn } $m]iimibmmq>

tinfidmnlmf дпйртпВДЯ lro]i6mgmfimtli{ imlji gmjii{q iJgtpn{i«IiIipnlt{dqp-9-ttigiIbmd [ilq-trlítbgqd-г q tIg[{In{piItItIimIriia-9-'hIdqp-trliIbgqd-3 gq доДОфтодпати :ilqgïtmg