ИССЛЕДОВАНИЯ В РЯДУ ГАЛОГЕН И НИТРОГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени К. А. ТИМИРЯЗЕВА

ТИБ

На правах рукописи

КЛЫКОВ Михаил Александрович

ИССЛЕДОВАНИЯ & РЯДУ ГАЛОГЕН-И НИТРОГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

(02,00.03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА — 1982

О'

"МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЖШ .' Й ОРДЕНА ТРУДОВОЮ КРАСНОГО ЗНАМЕНИ 4 ■ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ шанп К.А.ТИМИРЯЗЕВА

На правах рукописи.

КЛШШВШхаил Александрович \

. исщдовши ь ищ- галош- и штотогшизизводак ВДДАЗСЩ ' ( 02.00.03'-'органическая хшшя}

■ '-'А в î о í » ф ер а»'.,'*',; У" даеоаргашшаа сопоханна учёной степени - ааадядага хаитчаскшсвауи ■

МОСКВА - 1982

центр, ицмч б:;5л'отгз «оса. C/R. «sa. ta. '

Работа вполне! ¡а л лабогаторгл органического синтеза Всесоюзного научи следовательского института технология кровезпиенйтодеа п гортюнальтк препаратов ' '

Научный руководитель: доктор лкическэс наук, "

профессор Кочерглл Павел КугвИяоют **-.. . , ;' Научный коноу-тьтгп?: доктор ззметоскюс двух,- , -профессор Повотяной Васильевич ■.,,1

, 0£акисишше оппоненты:

; доктор зсизиесюос наук, от .тучки:! сотрудник

Граник Владтягр Григорьевич ■ кателдаг загмческю: юук» доцен? ■ '

Ирзевшаский НЕкатай /^адойлоаач '.' \ -Ведущая организация: Всесошшй научво-исоледоватвгьскиа институт хшаческпх средств'защиты раотендй

Заката дпооертеши состоятсяЗ^У*«**?«^ 1582 г. вна оаоадашш одешюлизировадаого совета'4 К-120;35*.М в <&ювовскоа с ельскохо зяйо тведаой академии -.. - -им» К,А*ТИ1"фязева • \' ■ ; Г'".-,'/,

Адрео: 137550, г.¿Зооква.11-550,''ул;Т1шзрязезсгал,49:'- ; С диосертадаеР, йогво ознакомиться в 1ШБ ТСХА , • . Автореферат разослан "¿Ф* 1£82 г.-':

УчекыЗ секретарь-специализированного совета' кандидат хшадчоских•каук,, . доцент ' * -.

ОЖ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Ibfonie природные и скнтетачеокпе производные имядазояа и кокденояровадншс гозщазольнызс сдстец нашла сироте практическое прпУенише в медицине« ветеринария, сельском хозяйстве, технике. Предпринятое нгг.и исследование в ряду галоген- и пгтрогалогенишмаэолов является актуальным как о точки зрения изучения их реакционной способностя, так и подучеппл новше неизвестных ранее производных тгадезола к его некоторых бацикапеоких сиотеи о о&там атомом азота, в частности, производных неописанного в литературе иьсдсзо{1,5-с)--1,2,4-трааз1ша. Посяеянге представляют интерес с цельв пзнска-гая ковше бво^огачеекд активных соединений, а также веществ, вспользусшх в технически палях*

11<ут» рМоты явилось изыскание и разработка путей санто-эа ряга нових производных имидазола. на основе доступных г апогея- л нитрогплогешшэдазолов, а таксе изучение их некоторых сво2огв, превращений в возможного практического исподъэованая.'

Нпутят новззяп. Разработаны препаративнаs метода получения и осупсотохоп синтез рада неоппсашшх в гвтаразуре производит: тядоэояа: 1-аралкил-^-4фЕлиищазолов, алтсшзп^с^ен-1шх «-сдотслаютю-, б-даацегнлагдшот » 4-ацетилш.сщо-б-ялор- и

4-хлор-5-аавтялйМШОГ1сиаз area, 1-аякаа-2,4<5)-дибром-5С4)--хлор- в I -йлклл-г-брс:л-4-патро-5-хлор (йод) внадазолов, 4-*штро- ,

5-оксв- а 4-широ-5-ол1^лксШЕЭДОЗоли1, 1-ацвтлдыетгг( Jb - га-хогензтал, карЙаищхнкотал)-4-1П1тро-5-<1рогшзс:азолов, 1-сцел-I!стал-4-нптродалдаоолов, а тогзо различных произведшие новой гетероциклической систсш о об^лм ето?лэм азота - ищддоо(1,5-с) -трпезшщ.

IfonKT?nieffgoft зкачевяе т>пботи. Предложенные в диссертация обэде иетоди получения ряда ранее цепзвеотгасс производных имвдазола г кюдаз о (I, б-о ) -1,2,4-тргазгяа открква»^ широкие воэможноста для их использования или соэдсягя па' их основе новых баологяческа лктввшо: ве«е«в.' Некоторые орпгянагыше соединения обладает гербяшшгоа, яяоектаэдкноЭ s фувгтшмоИ ал—, тпвностыз, обнаружены также эзяеотва. Епггйпруиаяв васлохну» коррозию металлов*. ' : '.'

Ат>обстя туИогы. Результаты пров еденных исодадоваялЯ . . доложены и обоуждеш на I и П Московских кэи£ереизнях " по органической хаюа и технологии.( Jiocraa, 1976 г. и 1979 г.),* па ' У-ежвузовской ков^орепдап по паял карбонильных соединений (Саратов, 1977 г.). - ^ . '■*-■■'

Публпклпяч.По теме диссертация получепоедпо авторское . свидетельство» опубликовало Б огатей в центральных научных lypjKurox и тозпсы 5 докладов на конференциях. ;

Сттукттпп IT Обг.ем Т>пЙртН. Дпсоортсция» ИЗЛСЖеШШ! 50 143 страницах мл—tu опер него, текста, содержит,: 8 ;. таблиц,.

14 рисунков и состоят из введения, обзора литературы по потокам синтеза, свойствам а превращениям галогепг в потрогало-, геяявддазолов, обоухдоняя эглпершйнтаяьйизс результатов, si»- 1 персиэптальнса чаотп и выводов. Список цитированной литературы содержат IQ9 ' назшеноваяйв.. • ' ■ 0CHC3KÎE РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОШ П ИХ СЕСПСШШ;

. I. Каталитическое деЬ:орзровише 4(5)-хлоримидезолов Учитывая доотушюоть алкдл (орал) аомеаешшг 4-хлсгр-. д -б-хлор-шгидазолов рядси авторов dили предприняты попытки их ; использования для синтеза алкал (прил)вроизводтаимидаэола. " Однако 8ts . методы вследствие шс неудобства и ниэкахвыходов ;

целевых соединений не нашли препаративного применения.

Целью нашей работы явелооь углубленное изучение реакции каталитического дехлорирования 1-алкил-5-хлор- и 1,2-диалкил- ' -б-хгордющазолов (1,3т6)* вв^гсутствяи никеля Ренея как наиболее доступного п дешевого катализатора* Бнло показано, что эта реакция легко протекает в ореде низших спиртов, при атом' ' образуются соответствующе олкзл(дпалкил) ишшазолы (24-28).

Изучение влияния температура и давления водорода на хая процесса показало* что рзагашя дехлорирования протешет в широких интервалах мшературц п давления'(20-100°, 1-100 атм.). БшаюЛ особенности указанной реакции является то, что ииида-зольное ядро, в отличие от ядра пиридина и неиоторвх других ге~ тероцикяов, и отпх-'уотовлях по гидрируется, Происходит тать ко каталитпчоскоо дехлорировалио, прд.этом выход соответствующих олкилпродэводща пыидааола состсзляот 72-99%.. ,' . -

Ч ./{Ыоо', Л-Шват И-^* '

. - ' • » . л» ' . - ' ¿ч-гв

Аналогично протекает дехлорирование 1-кетал-4-хгорамэдазола (2) ' о образований кЪАК- - V

Сгросидо получении}: соодснепаД (24-20) ацптверддоно элог-. кептяыи аналиоои кос самш: оонсвашФ, так и их Ънф&тов, вон' стапти ооеданеяаЯ:(24-27) сошшдсшт.о лаивратурпыик данными, 1-аУхл-2-бутшшмидазол (20) сиитеэяровап ваш впервые. .

"Кукерадия соедияенпИ о автореферате, как исходных вес&ств (1-23) , так и.синтезированных паии (24-91). соответствует нумэ-о, рации,соединений в диаоертадиа,> ~;;у,-..-.-;* ■ _ , ..

'V-'>4;':."»('-''>■'•;^'А''" *

Каталитическое дехлорирование 1-аралка.ч-2-аря.ч-Б-хлораии-дазслов протекает менее однозначно« чем дехлорирование 1-алкил. (1,2-диалкгл)-5-хлорйшдозодов и в зависимости от температурного режима колет приводят!, к различным соединениям. Так,' при л , гидрировании 1-6ензил-2-фен;*л-5-хлоршлвдasола (7) в спиртовом -растворе в присутствии никеля Ренея при 100° и давлении водо- . рода 100 атм, вместо ожидаемого 1-бензял-2-фениднмидозола'(29)' -

* и, ' " ' 1

<3ыл выделен Й-цпклогексшпшпдазол (30). l

' Образование (30) объясняется тем, что получающийся вначале (29) в хеотках условиях опыта подвергается дальнейшим превращениям - реанши де<5енэплирования и гидрирования бензольного кольца в полевении 2.

Тщательное изучение реакции каталитического дехлордрова-,. ник (7) показало, что важнеЕдшм фактором, влаяюшм напротека-ше побочного процесса является не высокое давление (90-100 ата)' а высокая температура (100°). Так, при гидрировании (7) в спирте в присутствии никеля Реиел при начальном давлении водорода 100 атм. и комнатной температура был получен с высоким выходом (94Í) неизвестней ранее (29). ■ '

r-N-снгад

сй-м-снгзд rto^,ía<""' ' ■ гз . • •• ;

MU

l:

. - 30 ■

Строение соединений (29,30) установлено о помощью данных эле-*. " ыентного анализа," IÍK И ПМР с петров. B1IK спектра (30)," вотг,/ : личиеот спектра (29), имеется четкая полоса валентных колена-ннй группы NH в области, 3310сы~^ .Г ВШРспектре (ЗО)имеются -

четкие сигналу меткленов'нх групп циклогексального кол!Да в снЗ— вастп 4-С м.д. ■ *

■ П.-Каталитическое' гидрирование 4{5)-нитро- и 4(5)-нитро-5(4)-хлоримлсзолой " " В последние годи в связи с обнаружением высокой противо-триходанодной активности 5-кшгропроизводных 'иыддазола были разработана простие.методы получения 4(5)-нитро- и 4(5)-нитро~ -5(4)-хдорэам'ещенннх имядазола, благодаря чему они стала весь-• ма доступными соединениями. Однако., каталитическое гидрировав яле 4(5)-нитрошлвдаз<мов.изучено недостаточно, а 4(5>-нитро-■-5(4)-хлор1шадазолов не било исследовано, вследствие чего 4(5)-а'£шо11Мвдазалы до наотоякего эрехекп являюгя малодоступными соединениями, а 4(5>~а1сшо-5(4)-х.':орп;лказати до налах работ не бшд известны.

Наш исследовано глдряровщш 1~в.1шг,- и 1,2-даалю:л-эамесенных 4-нлтро-, 5-ввтро-, 4-нйтрз-&-клор-'и 4-хлор-5-нит-.рошядазолов в'присутствии никеля Рвнея. Поскольку Д(5)-а15Шо-имвдаэолы являются весьма лабяяьяыка соединениям, ката^тглес-кое гидрирование нитроикказолов проводилось нами в присутствии укгусиого снгядрдда'с цель» получения более стсбклышх ацспхлышх ярогзвод{шх соотатствутцх вшшмасщазолов.

■' Вшга установлено, что эта реазшя л от ко протекает в смеси 7№А и уксуслсго' пнпщрида при комтаткой температуре и атмосферной давления водорода. Так, при восстановлении 1,2-димз-гал~4-нятро- и 1,2-дк*лотил-5-^нитроимийазолов (9,10) получены I ,г-дШ9Т1У1»4-ваетила;.я11о- и 1,2-диыатал-5-диш,етидо1.янот1Д а-лазолы. (31,32),'*' -'-у.' '.

. Ссн&о" сн^онмХм^ .

9 31

В I® спектрах (31,32), в отличие от спектров исходных (9,10), ' имеются четкие полосы поглощения валентных колебаний группы СО в 'области 1700-1710 см"1 и группы 24Н в области 3280 см"1 ( для соединения 31 ).

Интересно отметать, что при гидрировании (9,10) в одних и тех же условиях получаются отличные по степени анетплпро--вания соединения (30,31)* При восстановлении (Э) получено моно-адетильное производное (31), а из его нитроизомера (10) соответствующее двацетальное производное (32), Такое отличие в. отепени оцетилирования аминогруппы промежуточных аииноямцдазо- -лов объясняется, по-видимому, тем, что 1,2-диметил-5-акинс1шя-дазол является более основным соединением, чем его 4-амянояэо-ыер и понтону подвергается в'условиях реакции исчерпывающему ацетилирсвашш. Из литературы также известно, что 5-замещенные шщдаэола являются более основным^чем их 4-эашаешше изомеры.'

Восстановление 4-нитро-5-хлор- и 4-хлор-5-нитропроиэ-водных имидазола (14,10,17,19) в зависимости от температуры-' проведения процесса может протекать в двух направлениях. При ;. комнатной температуре получаются соответствующие моноадетал- ; амннохлоримидазоли (37-39). В более жестких условиях - при' 95-100° наряду (о восстановлением китрогрутгаы до амкногрушш и -ее ацетиляровании происходит тате каталитическое дехлорирование. При этой в случае 4-нитро-5-хлоримздазолов (15,16,19)

- 6- ■ \ " . - . . '

образуйся соответствуют9 4ч^оадеташ»о»1дэдпз0Л1 133*35),. а при восстановлении 1ч1втлл-Ч-Х):ор-5-ватрошгэдаэодд ÍI4) -- соотвстетвуюпяй 6-дяаавтвдалсшошадеаол (36), как ото д паб-двдалось прп восстановления upooieiisanc 4-ватро*« в 5-иитродьга-лазолов (9Д0). ф .........(si.fl-

„к . § ■

СЦp-NtR u , . ' .CHjCOHH-f-N

«w» 4 rN¿V

CH$CÔHN_lL-rf .

RiH^K-ftWjIgn • „ „

1 1 1 - 33-35 .

CHj СОН N —п—N-CHj

й-1-'» Cc«sctfii® > ^ N_4.CH

« ■■■■.-.■ x . .

- • ' • 36 .

Строение сосяияенвй (33-39). пситверадено элеиентшш анализом п даншаы IK спектров, в которых имеются четкие полоса валевттос колебаний грушш СО а ойяаота 1690 см"'': и грушш КН в области 3300 си"1,' .

В. Бронированно 4<5)-xsop- я 4-широ-5-галагелтп1Хазолов

В литературе стони ряд галоген- а нлтрогалогешфопэвадЕш: югадазола, обладающих протпвотрахошнадшш, гербшдшаг, ¡шоек-■гдщщсдд н акаршгоишм деНотввеи. Б связа о этим представляло интерес пзучатъреакшю броиароваквя доотяЬнк I-araaa-4(6)~ -хлор- а 1«-аякял-4-К2тро-5-гологеывмадазолов (1,2,13,17,46) о ' Ц4гь» получения нслзвеотпых ране« 1«-шишл-3»4-ди0ром-5~хлор-,

1-олкил-2,5-диброи-4-хлор- и 1-адкал-5-броы-4~1штро-5-гадогея-шадазолов <40-44) и передать нх.на биологические испытания.

Известно* что бромированиавмцдаэола и его Х-алкилзаые-шенншс броши протекает неоднозначно о образование« сшои «ю-нобро«-, добром- в трпбромзамеценных ишдазолов, Поэтому с целью получения целевых 1-метил-2,4-дибром-5-хлор~ и 1-«етил-2,5--дпбром-4-хлор--замещенных тэдазолов (40,41) о высоким выходом брошрованяа 1-ыетал-5-хлор- в 1-метил-4-хлоримцдазолов <1,2} проводилось наш бромом в количеств а двух молей на один иодъ походного вещества. Эта реакция легко протекает в воде при ' слабой нагревании (30-40°), при этой из раствора выделяются .криоталличеокие соединения (40,41) о выходом 73-87^.

1. 40

й£Т .

I * . 41

' В аналогичных условиях, о тем отлячием, что использовал-оя I моль брома на I моль 1-алкил-4-нитро-5 -галсгенямидааолов (13,17,46) получены 1-алкил-2-бром~4-иитро-5-хлор- в 1-алкнл--2-броы-4-«итрО-5-иодимйдазолы (42-44) о выходом 73-83&

¿о* ^ ' , ■■

11,(7,4« «^¿«¡Лев.а чг.цц

Строение соединения <40-44) подтвсрадоно элементный анализом, а также опегетрам ПМР, в которых отсутствуют сигнала в области 7,9-6,2 м.д., характерные для протонов в положениях

2,4 и 5 ш-идазсшъвого ядра.

1У.Реакции нуклео^ильного заыедетщ 4(5)-натро-5(4)галоге¡шмидаэолов Учитывая доступность ал незамеченных нитрохлор(бром)имп-даэолов паза были изучены их реакции нувлео^лльного замедевия о иодистшл калием, едким натром и алкоголятакз натрия. Было соказаио, что реашгл Х-алкал(Х,2-диадкил> и 2-алкпл(броы)-4--т1гро-5-хлор-<брсм)шидазалс>в о иодистшл калием легко протекает в Л№А (155°) о образованием соответствующих 4-нитро-5- ■ -иодишдааосов (44-50).

. 11,15, ¡э.го,*!,^* чч"50

Хшсг.Бг*, Я»Н,лек; и'в^Л^вг.

Строение (45-50) подтверждено элементным анализом, а • также в случае (47) - - встречным синтезом последнего реакцией 2-це тил-4 (5) -патро-5 (4) -солпкэдаэоха (45) о' йодистым ыетндоц а дикатплсулхфатом. Нами изучены реакции пуклеофильпого замещения Х-алкял(1,2-даалкал)-4-иитро-5-моримвдазолов (13,1й-21) о едкии натром и алкоголлтааи натрия д получены натриевые соли I,2-диалкил-4-нптро-5-оксш!мидазолов (51,52) и I-алкил ' (1,2-дпалкил)-4-гатро-5-алко1»ишдддазолы (53-Б6). соответствен-. по. . ' ' * Ка0-т~-М«Я .

, ; , ^сС.бг; Д»И,ле»ц я>.мек . \ . .. 51-5Ъ

У. Реаиш 4-ийтро-БнЗрсгаедгаайг.ов в е^-гологояквтомаьм, 1,2-диЗро«эТансм и »фарами opoiçrKoyoHoa кисло ти.

Реакция 4(В)-нктро- и 4(б}-нйтро-5(4)-галогеншица&ояоа о -галогепкетойаул, 1»2-дигаЕогеналканами в офирами о£-га-логенкарбоновых киолот в литературе не опиоаны. Цеаду тем» они ■представляли теоретический ц практический интерео как о точна о^ения направления роакшш в сторону образования К-зшеденнах 4-нагро- кла 5-кзтроЕэошров, так п получения неизвестных ранее соединений для биологических испытаний и в качестве ключевых продуктов для синтеза производных ряда новых гетероциклических систем с общи атомом азота.

С цель» получения 1~ащцшеткл-2-ыетлл-4-нитро-5-брома1та-дозолов (61-66) наш изучена реакция 2-ыетил-4(5)-шпро- и 2-иеткл-4( 5)-нитро-5(4) -брощкидазолов (18,19) о d -брошеето-нами. Показано, что эта реакция легко протекает в ореде няэгдх спиртов в првоутотвии алкоголлта натрия и'приводят к образованию соответствующее 1-ацидметнд-2-метйл-4-Ш1троимадазодов (67-60) п ï-ашиш отил-2-метол-4-ш1Тро-5-брдалидазол оз. (61-66) о выходом 58-833. Бронированием (57-60).бромом в водном ДИ5А . ори 40-50° виделони (62,64-66) о выходом 81-20?, идентичные по конотантш и 1IK спектрам соответствующим соединениям, полученным реакцией 2-метил-4(5)-нитро~5(4)-%>нимндазола (8) с ¿/-та-логенкетояают.

Соединения (57-66) являются хроматогрофпчески индивидуальными, твердыми кристаллическими вегестваш. В 1П£ спектрах 0тях веществ отоутотвует полоса поглощения груш NH в области 3100-3300 и имеется четкая полоса валентных.колебаний

группы СО в облаоти I660-I7I0' .

-/О-

Ира реакции { 8,i9) в {¿-дромквтина*** теоретически могло образоваться два иооыаря - (67-60, 01-66) и ссюгввтстЕупсиа эо-шпашша Б-питроишцэзола» После игае он в одном на опытов ваш вв балй ьапалена» так как реакция протекала в основам о образова-яаам производных 4-1тгройыадазола (57-66).

HjC

-N-CHiCOR

Н3С

" I

V

NÖi

г

«И бгСНгСОЯ CtHjONü. . CjHrßH

N-CHiCOfl

57-60

HjC-n—«И в гСИгСОЯ

N J-6t CiHsOMa

""Г CiW,OH HOt

I?

. Л3 РС(С,Рг

' ' Дм водтвзрждзпнл «ровная полученных соединений (57-60), а следовательно и соединении (61-66) как производных 4-нитро-идадззом, наш била пэучеян ях спектры ШР. В ШР саевтрах соединений (57-60), кроме сигналов протонов групп СН2, СН3 в бензольного ядра имеется четкая одиночный сигнал в ойгасга S.20 и который обусловлен наличием протона в положено* 5 идадазольного ядра. : „ '

С целью четкого отнесения сигналя о области 0,20 м.д. к протону в положении 5 пкидозояьного дара намн были изучены . спектры Ш-Р двух нар известных в литературе изомеров! 1,2-ди-метил-4-нитро- и I,2-диметил-5-нитроимидазолов (9,10), l-iji--о кенэ хил)-2-ыетил-4-китро- а I-( Jt -оксиэтил)-2-мйткл-5-ватро-имидазатов (11,12), Било убедительно показано, что в спектрах . ПИР 4-нигроиэомероз (9, II) имеются четкие одиночные сигналы протона в области 8,25 м.д., тогда как в спектрах б-нпгроизо-мероэ (10,12) этот сигнал сдвинут в долее пизкочастстную часть , спектра я проявляется в области 8,00 м.д, . '

Как б^ет показано ниже ( см. раздел У1) следушии весьма убедительным методом доказательства отроения соединений (61-66). как производных 4-ш:тро-5-броклшдазолп является их превращение в производные тодаэо(1,5-с)-1,2,4-трпазшт*.

С целы> получения 1-(^-<5ромэт8л)- и ¿-карбэ-язцсмшетпл-Й--метал-1-ш1тро-5-бромамздазолов'(68,69), которые представляла ' интерес в качестве полупродуктов для синтеза ютрагпдро- и окситетрагидропроизводных икидазо(1,5-о)-1,2»4-триазпна, наш били изучены реокци1!-2-меткл-4(5)-нитр07Б(4)-броишэдоэола (19) о 1,2-дябромзтоном и этиловым эфиром бромуксусной кислоты. По-; казано, что эти реакции легко протекают в низшее спиртах или водном Д1Ш в присутствии келочного агента и приводят к обра- , зованкп (68,69), ■" д ' . •

Строение (68), как производного 4-Ештроиипдазола, уста- : новленр вотречным синтезом из известного 1-(^-оксизтал)-г-ие-тил-4-нигро-5-бромимадозола (21) путем обработки трехброкао- • тнм фосфором. Аналогично при обработке (21)тяснйлхяорадом по-; лучен неописанный ранее 3-хлорэтял) -2-метвл-4-нитро-5- - V ^брокиикдазол (67).. / ' ; , '■'*.', V

СнПГ~NN

N Ьг 6гСм'Сос>с'и'

N0! -19

€9

СН>—1Г~ н-снгснгоя

.¿о сйг

N0* 67

Строение (69) подтверждено данными элементного анализа, МКопектров и превращением в 1,2,3,4-тетрагдафо-З-оксо-б-мэт.ил--в-нлтроимид азо(I,5~о)-I,2,4-триазкн (91), о чем более подробно будет описано ниже.

Вше были описаны простые препаративные методы получения 1-адилиетал-, I- (^-галогенэ тил)- и 1-карбэтокоиметал-2-матил-4--витро-5-бромимидаэолов (61-69). Эти соединения многофункцио*-. налыш и содержат такие реаюшонноспособные атомы и группы,как ■атом брома в положении 5 имидаэольного ядра, активирсваншй соседней зле ктроноащепторной нитрогруппой, атомы хлора или бро-ка в $ -положенли этаяьной группы боковой цепи, кето- и кярб-этоксягруплы у заместителей л положении I икидсзолыюго ядра.

УХ. Реакции 1^шлметкл£$-галогенэтил, . кврб з токсиыетил) -4-нлтро-5-брошмидазолов о гядразиноа и его замешенными

. В оплац о отим предогалдя*о литерсо изучить цекоторно . реакции ну вде обильного замещения в ряду соединений {61-69), в частности, о гидровинома его моноалквл(арил)-эа1ге:;енп13ш, что открывало простив пути для синтеза производных неописанной в . литературе бшшкличаокоЯ оиотета с общш ■ атоиои азота - икэда-эо(1,5-о)-1,2,4-трлаэина; Последние представляют самостоятельный интерес, так как известно,-что иногде'производные гетеро-. циклических систем с обели атомом азота обладают высскоЗ биологической активностью. - , ' '

Й&ма било показано,. что реакция 1-атиыетпл-2-ыетил-4- • -нитро-5-брокимидазолов (61-66) с гидраэдшгидратом легко про-■ текает при хомштиоЯ температуре в'среде яязедх спиртов ^образованием 1,4-днгндропро:1заодннх 3-алкил (ар!1Л) -б-штал-8-ffinpo^ икйдаэо(1,б-с)-1,2,4-триазина {72-77,"выход 80-94*), С иетпл^, гидразинои аналогичный процесс протекает при нагревании до 100^ в смеси ЛМ5А-вода, при этом получен ¿^енил-^б-диметил-б-нитро-1ивШэо(1,5тс)-1,2,4-1рааэян (79) с выходом 65$. •

С арилгидразинами ( фенялгвдразвн, п-нитрофеюслгидразин^ 2,4-динитрофенилгкдразин) реакция 1гацялыетил-2-ыетил-4нттро--б-брокимидазолов.(61-66) в зависимости от. температуры протез кает по-рознсму. Про гокнзтиоЦ.температуре л доле при кипячении в ниэгдх спвртах;образуется ар]1Лгидразо1ш исходных кетояов (70,71), которые при нагревания в ДММ (155°) отлепляют.vw:скулу бромистого водорода i ' цикдизуясь в Х-арилзсмеаттю I гидро имздаэ о ( 1,5-е ) -1,2,4-траа знна ( 80). >•■' - .. -

В препаративном отношении для изучения 1-аралзамежен- -них 1,4-дигидроимидаэо(1,5-с)-1,2,4-триазина реакцяе Х-ашива-1.. тал-2-метил-ir-иитро -5-брокиюшаэолоэ (61-66) о арашораашшга ■ удобнее проводить при "кипячении в• ДМФА без выделения промну- ; -точных продуктов .Так. были. оинте зироэ овы( 50-85, плод ?6-93£).

Н3С л—Н-СНгСОЯ

го- во*

Ног

.Производные 1,4-дигидроикидазо(1,5-с)-1,2,4-триозшш <72-65) является окрашенными кристаллическими веществами с низкоЛ основности), не образуют гядрохлорадсв а пиратов.

)!даивидуальность получен та орилгидрнзонов 1-^онацил-2--ме тял-4-нятро-^-<Зро«Ш1ио зола (70,71) а про взводных 1,4-дигид-роимадазо(1,5-с)-1,2г^-триоз1ша (72-В5) подтвердив на данными ТСХ, . а их отроение - данными элементного анализа, и масс-спек-

. трат.

'. На примере I »^-ддгидро-З-'Генпл-б-метлл-в-нитроиищоэо (1,5-о)-1,2,4-траоэина <73) нами бил;; изучены некоторые своИст-ваи превращения дигидропроизводнше полученной гетероциклической системы. При метилировании и ацетил провашш (73) реакции протекают по свободной нминогруппе о образованием (79) и(8б) соответственно. Гидрированием (73) в Д.Ч5А в присутствии никеля Ренея пасено соответствующее в-сминопроизводное (87). Реакция дегидрирования (73) под действием бромругашшзддп приводит х

ароматизации триааелового кольца с образованием (68), ' - - " - г$- .

№

^ НВ7 •

ШОР

V-"», N0, 89'

Строение (72 и 8С) подтверждено эдементяш'анализом, Ш'спектра-скспкеЗ ( отсутствие в ¡Ж спектрахполос, характерных длд НИ- ' групп}, а тамге (для79) встречно синтезом из (62) с метилла-,'- : разимом. Строение:(87) подтверждено Цемёиткшд аиализс-л, ПК , спектрамя (отсутствие. К02 групп) ,- а строение (83) -ЛКР спек-, " трата ( отсутствие сигналов^ протонов метилсновоЯ -группы). . V.'

' На«1 бцго тагае показано,' 'что на только1~ВД1Днетзл-4-" -)01тро-5-бро^гадазолн (01-66) реагируют; с-гядрззшсгпдрато«,' но и Х-( £ -галогензии) -2^ет!Й^-|шгро-5-брс1.5и-С1доза'11) V ■ -(67,6В). От-тачие закатается' лишь в том,",что эта ргакшл сро- ': • текает в несколькл более жесткшс усдозшя'(160-1ео°, п запавн-.Г -ноЗ .трубке в среде метанола) и приводит: «образованию 1,2,3,4-: -тетраткдро-б'Метод-С-нг.трогг'/дазо (X ,5-с)-1,2,4-трш131и*л {- :!}\ .(89, выход 53--в0^) . ^лдапдуа-ьноать'; (69)'подтверэдеяа^методом; 7СХ,. а строение;-: ■ Так ./ выделенное соединение ;(89) 'не'реагирует 'в рззллчных :

' виях с бенэальдегидом^и мьипцгранрм^^ что; свидетельствует об от- ;"

? - - . . ■' *. - ■ ' ; ' - . - - ■ -■ ■ ■

еутствии в нем аминогруппы ; в/ случае ; образования\вг вышеуказанной >

Т^ , 160. т9 У^мн^

' 1 . М0г л"' , ; ; N0/

V 53

ревкшш изомерного продукта - Х-ампнсгшидазом-эдазолина. В ЗК спектре (89) наблздается интенсивная полоса ишногруппы в областд 3250 см-*, а в ГЕЯ' спектре содержатся характерные для протонов кетиленовнх групп сигналы- в области 4,40 и 3,95 м.д. Наш была исследовала реакция 1-кврб о то ксинетял-2-метал-4-нит-ро-5-бромш®дазола (69) с гияразикгидратом. Установлено, что при проведении реакции в мягких условиях (18-20°) образуется гвдразад 2-ыетпл—!-натро-5-бро№Емвдазсши:-1-укоусно£1 кислоты ( 90, выход 72^). Последний при кипячении в Д£ЮА цакдазуется в I,2,3,4-тетрагидро-3-оксо-6-метил-8-штроимидазо(1,5-с)-1,2,4--трваэин выход &Ь%). Соединение (Э1) может быть получено и в одну стадию при кипяченая (69). в ДЖА о гядразингидратом.

■ • ■ ■•■ ■ .'ю'С|Н|0Н" .

N01;

Циклизация гидразина ( 90) теоретически могла протекать ' в двух направлениях - с образованием С 91 ) или изоыдрного ему 1-аминоашдаэо(115-а)йшдаэолин-г-ояа, которкй не обнаружен.

Индивидуальность полученного нака соединения ( 91 ) подтверждена методом ТСХ, а строение - данными спектроскопии. В ИВ-спектрз С 91 ),ваблодаотся интенсивные полосы нсглощаяия в области 3200 и 1680 характерные для групп N11 и СО .

шостачланянх ге тероцнклическюс аминов; Дэннуп реакцию можно отнести к типу внутримолекулярного алтаиаровагая мопоопклгидра-зана, которое как известно, протекает за сч2т поанодированного' атома азота гидра эияогрушш. < Дополнит слышм подтверждена ем - ' строения < 91 ) являотся отсутствие рэакшш этого соединения с ' бензальдогидом а шгкгндрпноа. • *-,<' ■ : - '

Результаты изучения биологачосаоз, * ■

активности аштетлрзвшипЕС соелшюгсШ

Ряд евнтеэирооашшх поьыооодяяекаа бил лспи-гоп^и гаицклуо, янсеюшеодцуп, герйпшшцгп активность во йсасошнга . няу'шо-п с ся адова тельском * институте .'хпыичз с юх срсдста зшдаи растения. Как показала результаты' вспитадпЯ, напотерггз соодзнапил, относятся к группа Х-оцал«з^-2-штпл-4-Ш1тро-5-брс№-игадпзат, облога от, ге рбкци шпага дфу пгяцщодд! ( 62,60 ) свойствами, а произваыша "ддпщрсзмлдаз отрав зала, шшр^шер, „..*■ ' < 73,77 ) - шракааной «рбаддной и аклршшддоа аетшшостьс. .:

Некоторые прелзподяиа" 1,4-ш-ад{ю:щвдзэо(1,5-с)-1,2,4-.-триазина,' как показала пепытепая/ "проведэшше в Хорсопскои

филиале Одесского технологического инстатута падевой пронаплвн-

:. : .-с,;.;," 1 ■.-•м-

выводы

.. I. Подробно наследовано каталатачасяое дахдорароюнве доступных ' £-алхлл-5-хло]ьа Х-адхял—{-иор- л 1-алюЫоршши)~ -2-олкпл{ардл)-&-хлораюдазолов в присутствия никеля Рвнзя, , позволившее упростить синтез ряда 1-алкаг-, 1,2~дзалкил- а 1-аралюи-2-арглглзцоз олов. В жестких условиях гадраровааия

нлл-5-хло|шнда з ола наряду о да хлорированием происходит дабапэалированаа и восстановлена а фенвлыюЯ группы в положашш 2 паедэзольного кольца о образованием 2-цаклогек-- сатшдазодо.

2. Изучэпо каталитическое гидрирование алкплзаыегэнных 4(9-Ш[тро- п.4(5)-катро-5£4)-хзорииэдозолов в присутствии пи-' кадя Рёаея. Установлено, что эта раакциялепсо протекает в

; среде' уксусного 'аягидрада н в зависимости от условий ей про-ваданал а строения исходных ввпаств приводит кооразавокао гаяэвасткшс ранее аляилзшссошасс 4-ацетилак1т>-, 5-диоцзтил-йихйо-, 4-ацетдлокзяо-З-хлср- и 4-хлср-5-йцетшгашпсшядээо-

ДОВ.

3. Разработан преааративны.1 катод получеюш шюяисашшх в литературе 1-алкал-2, 4- ( 5}-даброй-5(4)-хлор- а 1-алкал-г-брои-^-кзтро-5-хлор(иод)-итпзэолов бромированиец доступных 1-^лкалзамазанных •1(5)-хдор- и 4-1штро-5-хдор(иод)-1ШЗД1зазов.

.4. Изучены реоюш яуадао^ильоого эамадаиоя 4-лптро-5-хлор(бром)-«»эШ13олов с иодгстыи калием,.вдгаш натром и олко-гояяташ наград, при »том разработаны прапаратявпыо методы получения труднодоступных или неизвестных ранее 4-нитро-Б-иод-, 4-нзтро--5-оксн- в 4-Ш1Тро-5-алкоксадроизводйых тядазо-

5. (¡сслахована рваишя 4(5)-Ю1Трс^(4)^рошшлазслов '' 4 о ^-галогонкетонзиа,' 1,2-дабромэтаноы я эфярош. броиуксусяой * кислоты, при этом синтезирован ряд неизвестных ранее Х-аши- ' мзтлл(,#-бромэткл^. кз рбалкоксиаа тил) -4-нитро-; 5-аромишдазолов»' Х-Ацшу4откл-4-ге1тро-5-йромимадазолы подучены также друпш ые- '■'* тодом - рзаишей' 4{5)-нитровшдаэсмов с'<*-галогашсатозаш.-\

с последу пдаш Орс^рованием1-ацдлметзл-4-Ш5Тролкэд13олов, , . '

6. Изучена'раакшя Х-ацилметил(А-галогелэтгл, кэрбал-. V оксиштил)-4-нитро-5-брош:нидаэолов с гидразивои и его алтал (арил)-эам;:;ешшш, яра этой разработаны препаративные метода \ получения 1,4-гагсдро-, 3-охсо-1,г,3,4-те?рогядро- а 1,2»3,4--тетрагадроароиэвопшг неизвестнойранее гатерсцпклзчаскоЯ систолщ с сбеам атсас« азота1^Н-имадазо(Х,5~с)-1,2,4-трд-; азяна. ' •*''-■ V ' *

7. Мссдвдсваны.неЕсоторае' свойства и превратил "врозз^- / " водяых 1,4-дигздроагадазо(1,5-с)-1,2,4-триазика - алкиларсва-шзе, актирование, 'гидрароааю;д н двгядрароьасле. Рсокцгд ал-кодирования и ашютровоцкя' протекает пополоиецз» ХОгцзклз, -гядрярошш в прясутстсги' (шкеля Рааая - к восстоцовлекто иитрогрутпы до аьаногрушш а'полоамадя 8 бдсакла, дагздрдро- _ ваиме с помоем; брсисугеп:ттда' - к ароматазатш тряаззосвого . ' кольца и образован.:!! прсдзводкьссгаторсороыатпчэскоа сзстеш .

8. В результате- исслвдовапил 'сиптазарсвапо около 70 ■ изоаасонша в литературе соаднявцай, хтроеше которых.под-' ' тверадено с псиозл фззако-хишчвс:^* иетодов; ИХ-,' ПМР- п иасс-спактрсв ила путей встречлгос синтезов. Ряд орогаяал ышх соединений обладает гдрля^дп^ч,''>дсвит™™р»™« и фугспжиддыи ;

действием, а шкоторыз веавства ипгяСпруют гаслотпую хорроэао металлов.

' Осяошоа содержание диссертации опубликовано s сведущих работах: ■ ■ _,\ ;

1.П,Ы.Кочаргвн, Ы.А.Клыков. Способ получения алкнлпроиэвоя-ных 4(5)-нитро-5(4)-иодаоШ1Эолса. Авт.свид. Л 230325, баял. изобр» ;1Эба, 5 35, е., 21. . .

2. П.Ц.Кочергяа, А.и.Шггаяова, В.С,Ц#цхуш>ва, U.A.Клыков

"0. некоторых реакциях нуклеофыыюго замещения в ряду нитро-галогеаишдааолов". Тезисы докладов на ¡J Всесоюзном совешашш по'химии нитрооовдхнеинй; IÍ., 1963,-с. 42. - ■■ .

3. пЖйочвргин," А. И.Цыганова, В»С.Ллнхунова,' »i.A. Юшков "0 некоторых реакциях нуклеофыьного эамезегая 4(5)-иитро-5(4)-ХЯСр(бром)-а»вОШ80Я0(В^ Ш!, 1971, 5, с. 9Г.

4j П.И.Кочаргия,. И.А.Клыков,-И.С.Ь*1хо2лоза "Каталитическое даирряроаанне 'проаэводиых шгадазола", ЗСГС, 1972, Я 6, с. 820. -5¿ n,U.JÍ04ÍspraB, М.А.Юшков, B.C.Корсунекий, Ы.В.Повстяяой "О каталитическом гидрирования шггро- и яатрохлораыил аэ олов", Укр.ХИМ.'Х., 1975, ié.'c. 122-125. '* 6.: М.В.Повстяяой, М.А.Кшхов, Н,Ж Горбат,, П.М.;СоЧ8ргин "ОштеановоЯ ге та роцнкли ч е е ко Я системы яюишзо(1,5-с)-1,2,4-^pnàaiaâfv. ХГС.'IS75, Э55. , -,

Т^Ы.Д.Кяыгов. П.^Кочаргав. Ы^В.Оовстяной "Реакция 4(5)-кит-рсолавазодов c«¿-галогс икатоааии". Тезисы докладов I Московской конференции по органической -химии я технологии, IL, ■ 1976, - с. 54."- ; .4 '' • 4 -

8.- Ы.А.ЮШКОВ, П.Ы.Кочвргав. 'Реакция карбонильных соединений с яуклеоЗялкныма реагенте»« р/уа иыидээала^ приводящая'х'

производным новое г эта рогаклической систамн. кшдаз о (I,5-е)-

I,2,4-трвазиля". Тезисы доклада'яа Изжгузоаской конференции : "Нуклео^олькыз реакции карбонильных соединениа" » Саратов, 4 1977, с. 32. ■ -';' С',';;V

9, М» А. Клыков, П.W. Кочергив,- М. В. Повстявой "Некоторые превращения 1,4-ДЕЩщропроизваша: иыидаэо СI; &-с>-1,2,4-триазияа" ...; Тезисы доклада из П Московской ковфереядаш по органической ' > .; " химии а технологии, *!., 1978;* С. 56*.'",: . ■ '..г . > X0.U.A.Клыков, П.М.Кйчергия^ ¿а.В.ПовстдноЙ. "Сйнтеэ тетрагидропровэводао:готвдазо(1»5-с)-^^ доклада на И Московской конференций'по органической юодя ж; технологии, Ц.-, 1978, öl. 5?.г Д.'; ' V'V\ >'*:

II. U.A.Юшков, М.В.1Ьвстяной,П.&Кочёргия.; "Сйнтез произвол-;'' них I,2,3,4-т етрагидроимвда эо (1,5-е )-1,2,4~триа зиш", ХГС, ;. ;

'1979, * И, с, -1540'"-' 15«. Д"-'Ч'\ ; :

.12. Н.В.Повстяной, М. А. Кяыков , А; Коеа ."КОндаасарованана.:,.; " кдадазо-1,2,4-аэи1Ш, 4,Сйнтез проязвовяых I,^дипщроашдаао-(1,5к!>-1»2,4-т^эаяа*;.3£ГС,: 1931,, » Ö33 -'.837* ■

Л-¡60Н SC/$*gZt

Объ«м - ' За паз -НЩ - у,-'; Тнршж /00 , ; ..."

Типография-Московской с.*х.* академии км. К. AT Ткмнряква *• • 127350. Москва Тимирязевская ул.,«- .