Изучение кинетических закономерностей и механизма формирования трициклических систем на основе реакции нуклеофильного внутримолекулярного замещения нитрогруппы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Христолюбова, Татьяна Алексеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ярославль
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Хрнстолюбова Татьяна Алексеевна
ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ И МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЫЮГО ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ИИТРОГРУППЫ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОР Е'Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2009
003484216
Работа выполнена в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского"
Научный руководитель доктор химических наук, профессор
Иващенко Александр Васильевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Михаленко Ирина Ивановна (Российский университет дружбы нардов)
доктор химических наук, профессор Абрамов Игорь Геннадьевич (Ярославский государственный технический университет)
Ведущая организация: НПО "Ярсинтез"
Защита диссертации состоится 27 октября 2009 г. в 15 часов 30 минут на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.
С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.б.
Автореферат разослан "" ¿О*?*Да/ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Курилкин В.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В публикациях последних лет представлен новый подход к получению трициклических систем, содержащих фрагменты бен-зотиазепинона и бензоксазепинона, основанный на использовании одного из вариантов активированного нуклеофильного ароматического внутримолекулярного замещения - реакции ароматической иуклеофильной денитроциклизации (далее - реакции денитроциклизации). Однако до настоящего времени не проводились целенаправленные и обобщающие исследования, позволяющие изучить кинетические закономерности данного варианта реакции денитроциклизации, оценить влияние различных факторов на скорость процесса и относительную реакционную способность используемых субстратов, предложить и объяснить механизм превращений, приводящих к получению широкого разнообразия новых гетероциклических соединений данного ряда.
Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в период 20062009 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).
Цель работы. Изучение кинетических закономерностей и механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гстероароматических систем - производных дибензотиазепи-нона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.
Научная новизна. Впервые проведено сис тематическое исследование кинетических закономерностей и квантово-химическое моделирование реакции внутримолекулярной ароматической иуклеофильной денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероарома-тических систем - производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона. Впервые определена относительная реакционная способность исходных субстратов (о-нитро-хлорпроизводных бензола и пиридина), реагентов (тиосалициловой кислоты и
амидных производных салициловой кислоты) и депротонирующих агентов в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.
Практическая значимость работы. Установлен факт существенного различия в протекании реакции и в скорость определяющих стадиях для образования трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона в процессе внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации. Получен широкий набор экспериментальных данных по кинетике и механизму реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации.
Апробация работы и публикации. По материалам данной диссертации опубликовано 7 научных статей и 5 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XI Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 22-26 сентября
2008 г., Х1-ой Молодежной научной школе-конференции по органической химии посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского, Екатеринбург, 2329 октября 2008 г., Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-го века" посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева, Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., ХЬУ-ой Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, секция химии, Москва, 20-24 апреля 2009 г., Первой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая
2009 г.
Положения, выносимые на защиту:
- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона и пиридобензотиазепинона.
- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.
- Реакционная способность субстратов и роль депротонирующих агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 120 страницах, включает 45 схем, 43 рисунка и 22 таблицы. Список литературы включает 104 источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре, состоящем из двух основных разделов, рассмотрены современные представления о реакции активированного нуклеофильного ароматического замещения и обсуждены имеющиеся данные по известному варианту Я^Аг-рсакции, так называемой ароматической нуклеофильиой денитро-циклизацин (реакции денитроциклизации), при которой нуклеофильная частица, изначально являясь фрагментом исходной молекулы, проявляет способность замещать нитрогруппу, находящуюся в этой же молекуле. При этом протекает формирование нового циклического фрагмента (кольца), аннелированного к ароматическому кольцу исходного субстрата.
В основной части работы изучаются закономерности реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных 10Я-дибензо-(шти пиридо-бензо-)-[6/][1,4]-тиа -(или окс-)-азепин-11-онов общей формулы 1.
В общей сложности, используя в качестве исходных субстратов о-нитро-хлорпроизводные бензола и пиридина, а в качестве исходных реагентов тиоса-лициловую кислоту либо амидныс производные салициловой кислоты, нами было проведено квантово-химическое моделирование и исследованы кинетические закономерности формирования следующих трициклических систем:
- производных дибензотиазепинона 1а (ДБТАО), у которых Х=Б, У=СН;
- производных пиридобензотиазепинона 16 (ПБТАО), у которых Х=8,
- производных дибензоксазепинона 1в (ДБОАО), у которых Х=0, У=СН;
- производных пиридобензоксазепинона 1г (ПБТАО), у которых Х=0,
В целях лучшей систематизации и обобщения полученных результатов в разделе 1 рассмотрены закономерности реакций формирования систем 1а и 16, содержащих фрагмент тиазепинона, а в разделе 2 рассмотрены закономерности реакций формирования систем 1в и 1г, содержащих фрагмент оксазепинона.
1а-г
X = О, 8 ; V = СИ или № К, = Н, С1. СООМе, СООЕ!:. Ы02, С№ = Ме, ЕГ, Рг, /-Рг, сус1о-С5Н9.
1. Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом тиазепинона
Установлено, что при использовании тиосалициловой кислоты в качестве исходного реагента, общий маршрут реакции денитроциклюации (Схема 1) включает:
- первоначально перегруппировку Смайлса в амидах 2а,б, последовательно приводящую к промежуточным сииро-с-комплексам 2.1 и замещённым амидам За,б;
- непосредственно реакцию денитроциклизации замещёЕшых амидов За,б, протекающую через стадию образования иясо-комплексов 3.1 с финальным формированием целевых трициклических систем 1а,б.
Представленная схема превращений реализуется в присутствии оснований, например, карбоната калия, являющимся эффективным депротонирующим агентом.
К. . •••. АО,
5 о
" N11 ?ч ^ -КНС03
•Ч- - : 2 О
2а,б " 2.1
,N0, - о
- ^ .Я, " X
У N 2БК ' ; - ;
О'
я, о
За,б 3.] 1а,б
Я, = Н, С1, СООМе, С00Е(, Ш2, СК;
= Ме, Ег, Рг, 1-Рг, сус1о-С^\ а: У=СН; б: У=Ы
Схема 1
Кинетические исследования проводили в дейтерированном ДМСО. Количественное определение текущих концентраций исходных, промежуточных и конечных соединений проводились с использованием спектроскопии ЯМР-Н1. Для конкретных исходных соединений 2а,б в зависимости от их реакционной способности, установленной серией предварительных опытов, были определены следующие условия кинетических экспериментов:
1) Для соединений 2а (У=СН; Я2=Ме; Я,=СЧ СООМе, С00Е1, С1, Н) кинетические исследования проводили при температуре 90 °С (363 К).
2) Для соединений 2а (У=СН; К2=Ме; N02) кинетические исследования про-
водили при температуре 40...60 °С (313...333 К).
3) Для соединений 26 (У=М; К^Ме; 11,= Н, С1) кинетические исследования проводили при температуре 75 °С (348 К).
4) Для соединении 26 (У=1М; Я2-Ме; Я! = СООМе, СООЕ1, СМ) кинетические исследования проводили при температуре 25...35 °С (298.. .308 К).
В качестве депротонирующего агента был использован безводный карбонат калия, который брали в двукратном (мольном) избытке по отношению к субстрату 2, а также карбонаты цезия и рубидия. Начальную концентрацию исходных веществ в кинетических экспериментах принимали 0,126 моль/л. Предварительными опытами было установлено, что внепшедиффузионное торможение и прочие условия межфазного массопереноса не оказывают влияние на скорость реакции при скорости перемешивания более 1500 об/мин и размере зерна используемых карбонатов щелочных металлов менее 0,25 мм.
1.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описание процесса
Установлено, что в ходе процесса в реакционной массе удается проводить количественное определение исходных амидов 2а,б и конечных продуктов циклизации 1а,6. Однако нам не удалось зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных амидов За,б (Схема 1). Это означает, что общая скорость превращений будет определяться процессами, приводящими к промежуточным о-шро-а-комплексам 2.1 в рамках перегруппировки Смайлса.
: ын
^-Аг-СО
+■ к.,со,
я
ынк,со.
З-Лг-СО
(1)
г ,мн-к2со3 \ / 1 ' 5-Аг-СО
к
ъ ык-кнео, \ / 5-Лг-СО
(2)
\ Ж-КНСО,
Э-Аг-СО
Ъ = замещённые РЬ, Ру
-КНСО,
Я \
со
к
2.1
Схема 2
К
м-г
КБ-АгСО 3
(3)
На основании многочисленных литературных данных о роли карбонатов щелочных металлов в БдЛг-реакциях следует предположить, что процесс перегруппировка Смайлса протекает на поверхности карбоната щелочного металла и включает (Схема 2):
- адсорбцию и координацию субстрата 2 на поверхности карбоната щелочного металла [стадия (1)];
- образование промежуточного реакционноспособного депротонированного амида и установление кислотно-основного равновесия между исходным субстратом 2 и образующимся депротонированным амидом на поверхности [стадия (2)];
- собственно перегруппировку Смайлса, включающую последовательное образование сяи/ад-а-комплекса 2.1 и амида 3 на поверхности [стадия (3)].
1.2 Влияние концентрации депротонирующего агента
Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакций от относительной концентрации К2С03. Полученные данные свидетельствуют о том, что расходование амидов 2а,б протекает с плавным и пропорциональным возрастанием начальной скорости реакции при увеличении концентрации карбоната калия. Обе зависимости имеют одинаковый прямолинейный характер и, даже при четырехмольном избытке К2С03 по отношению к субстрату, не наблюдалось сколько-нибудь значимого замедления скорости реакции. Это свидетельствует о прямом влиянии количества депротонирующего агента на состояние кислотно-основного равновесия [Стадия (2), Схема 2]. Таким образом, общая скорость процесса определяется не только концентрацией субстрата, но и концентрацией депротонирующего агента, что может свидетельствовать об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределятощих стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса.
1.3 Влияние природы депротонирующего агента
Было изучено влияние карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования трициклических систем 1а,б. Установлено, что использование Ыа2С03 и 1л2С03 не приводит к протеканию реакции денитроциклизации. При использовании в качестве депротонирующих агентов 11Ь?С03, Сэ2С03 и К2СО;. нами была установлена линейная зависимость изменения обратной концентрации амидов 2а,б от времени. Полученные зависимости соответствуют второму порядку реакции, что является подтверждением сделанного ранее предположения об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяюших стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (кэпри использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации (Таблица 1).
Таблица 1
Влияние природы деиротонирующего агента М2С03 на константу скорости реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Условия: [[2а,б]0=0,126моль/л, [2а,б]0:[М2СОз]0=1:2 (моль)ДМСО с16. Для 2а 363 К (90 С), для 26 348 К (75 °С)]
м:со, СэгСОз яь:со3 К2С03 Ка2С03 1л2С03
2а: (У=СН. и,=см. Лг=Ме) кДж/моль 3140 3209 3268 3439 3581
№ опыта 1 2 3 4 5
л/(моль-с) 67,82±0,91 29,293=0,17 14,0±0,15 - -
26: (У-К 1*,=Н. Я,=Ме) Л» опыта 6 7 8 9 10
^Ф-Ю2, л/(моль-с) 39,03+1,08 8.95±0,10 3,66±0,05 - -
Установлено, что для исследуемой реакции получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным логарифмом к^ и энергией кристаллической решетки (ЛИ^) депротонирующих агентов - карбонатов рубидия, цезия и калия.
Показано, что понижение А//кр приводит к значительному возрастанию ¿эф. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для реакции денитроциклизации 2а (11|=СЫ, К2 -Ме) возрастает в 5 раз, а для 26 (Я^Н, =Ме) к,ф возрастает в 11 раз.
На основании полученных результатов зависимость от ДНщ, соответствует следующим уравнениям:
(а) для реакции денитроциклизации 2а (Л^СМ, Г^-Мс):
1^А'Эф = (19,45±0,49) - (0,0053±0,0004) ДЯкр. [г 0,892,5 0,0341 (5% 6,8), N 3]
(б) для реакции денитроциклизации 26 (11|=Н, =Ме):
= (26,89±0,93) - (0,0081 ±0,0008) АН^ [г 0,991,5 0,0697 (*% 4,9), N3] Таким образом, основываясь на полученных данных можно заключить, что в рамках общего процесса (Схема 1) состояние кислотно-основного равновесия (Стадия 2, Схема 2) вносит определённый вклад в скорость реакции формирования трициклических систем 1а,б.
1.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя Я, в амидах 2а (11,=С]Ч) и 26 (511=Н) была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций 2а и 26 от времени. Полученные зависимости соответствует второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (Аэф) реакции второго порядка для денитроциклизации исходных амидов 2а и 26
имеющих различные заместители Яг (Ме, Е1, Рг, сус1о-С5Н9, /-Рг) при атоме азота амидного фрагмента (Таблица 2). В обоих случаях установлено уменьшение величины как с увеличением объема линейного алифатического заместителя Я,, так и с уменьшением кислотности амидной группы в амидах 2а,б. Первое обстоятельство указывает на существующую (но не скоростьопределяющую в целом) зависимость брутто-процесса от объема линейного алифатического заместителя К3. Второе обстоятельство указывает на прямое влияние кислотных свойств амидной группы в амидах 2а,б на состояние кислотно-основного равновесия (Стадия 2, Схема 2).
Таблица 2
Влияние природы заместителя на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Условия: [[2а,б]0=0,126моль/л К2С03:2а,б =1:2 (моль), растворитель - ДМСО (16. Температура, К: (2а) - 348 К, (26) - 363 К]
Амид 2 1*2 Ме Е1 Рг сус1о-С5Н9 1-РГ
2а: (У=СН, 11,=СЫ) № опыта 11 12 13 14 15
^Ф-Ю2, л/(моль-с) 14,0+0,11 8.7110,09 7,50±0,07 6,45+0,15 5,05±0,08
26: 1*1=11) № опыта 16 17 18 19 20
^'зф-102, л/(моль-с) 3.66±0,05 2,05±0,06 1,41±0,09 1,23±0,03 1,19±0,04
1.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном субстрате
Исследовано влияние электроноакцепторных заместителей на кинетические закономерности реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Природа данных заместителей определяется строением исходных субстратов - о-хлорнитро-бензолов или о-хлорнитропиридинов, используемых на стадии их первоначального взаимодействия с тиосалициловой кислотой и получения исходных амидов 2а,б.
Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя скорость реакции денитроциклизации возрастает, что согласуется с общепринятыми представлениями. Для изучения влияния заместителя К! на протекание реакции денитроциклизации амидов 2а мы определили величину кЭф скорости второго порядка при температуре 90 °С (363 К) для субстратов с Я2 = Ме и ЯпСИ, СООМе, СОС©, С1, Н. Отметим, что для субстрата с Я, = 1Ч02, Я2=Ме оказалось невозможным определить кэф при 90 С (363 К) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данного субстрата (11[ = N02, К-: = Ме) были определены кЭф в интервале температур 40-60 С (3 13-533К), а Аэф при температуре 90 С (363 К) была определена экстраполяцией по уравнению Аррениуса.
Таблица 3 отражает представления о влиянии электроноакцепторных заместителей на реакционную способность органических соединений, в частности, на закономерности протекания реакции денитроциклизации амидов 2а (Схема1).
Таблица 3
Влияние природы заместителя К, на к^ реакции денитроциклизации амидов 2а (У-СН, Я2=Ме). [К2С03: 2а = 2:1 (моль), 363 К (90 °С), растворитель - ДМСО с!6]
№ опыта 21 22 23 24 11 25-29
я, И С1 СООМе СООЕ1 СЫ Ы02
л/(мольс) 2,83±0.02 3,84±0,12 9,29+0,15 9,34+0,04 14,0+0,05 35,9+0,09
Для амидов 26 с = СООМе, СООЕ^ CN оказалось невозможным определить кэф при температуре 75 С (348 К) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данных субстратов были определены кЭф в интервале температур 25-35 С (298-308 К), а также такие параметры, как энергия активации реакции Еа и пре-дэкспоиенциальный множитель А. На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Аррениуса были определены кпри 348 К, вошедшие в Таблицу 4.
Таблица 4
Влияние природы заместителя Я] на креакции денитроциклизации амидов 26 (У-К Я2=Ме). [К2С03:26 = 2:1 (моль), 26 348 К (75 °С), растворитель - ДМСО с16]
Лг2 опыта 16 30 31-35 36-40 41-45
к. н С1 СООМе СООЕ1 СМ
/сэф-Ю2. л/(моль-с) 3.66±0,05 6,63±0.04 11,98±0,09 12,53±0,12 16,74±0,03
Интересным фактом, выявленным в ходе проведённых кинетических экспериментов является тот результат, что реакция может протекать и при отсутствии электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре (например, при И^Н, Таблицы 3,4, опыты 21, 16).
Представленные кинетические закономерности денитроциклизации 2а,б в сериях с одинаковым заместителем Я2 показывают, что величина к,ф существенно зависит от электроноакцепторных свойств заместителя Очевидно, что влияние электроноакцепторных свойств заместителя приводит к смещению кислотно-основного равновесия в сторону депротонированной формы амида (Стадия 2, Схема 2) и ускорению перегруппировки Смайлса за счет увеличения стабильности с/ш/?о-ст-комплекса 2.1 (Стадия 3, Схема 2).
1.6 Квантово-химическое моделирование
Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 1а,б. Параметры электронной структуры молекулярных систем 2а,б рассчитывались методом AMI в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.
На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (Г) с lg к.^, второго порядка для следующих реакционных серий:
(а) серия 2а (R2=Me; R^NO;,, CN, СООМе, COOEt, CI, H), удовлетворяет уравнению:
\gk = (0,177±0,12) - (7,02±0,28) / [г 0,975,5 0,124 (s% 11,3), TV 6]
(б) серия 2а (Ri=CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, /-Рг), удовлетворяет уравнению:
lg к = (0,691±0,18) - (3,16±0,23) / [/- 0,981, s 0,0348 (?% 10,2), N 5]
(в) серия 26 (R2=Me, R]=H, CI, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:
IgA: = (2,73±0,32) - (8,89±0,21) / [r 0,998, i 0,0190 (5% 3,6), N 5]
(г) серия 26 (R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, /-Pr; Ri=H), удовлетворяет уравнению:
ig/t = (4,00±0,73) - (18,41±2,38) / [r 0,933, s 0,0632 (s% 12,1),/V 5] Статистические параметры тесноты (достоверности) корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.
Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к спиро-о-комплексу 2.1 (фрагмент схемы 2), методом AMI рассчитаны энергии локализации для данных реакционных серий (ДАН). Согласно общим представлениям о БдАг-реакции, ДДН - это затрата энергии на распределение всех электронов л-системы в поле остальных атомов без участия положения, при котором происходит замещение. В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходной системы 2 (энергии образования) к промежуточной частице - спиро-а-комплексу 2.1.
Данные расчетов, выполненных для четырех реакционных серий показывают, что реакционная способность субстратов следующим образом коррелиру-ется с энергиями локализации:
(а) серия 2а (R2=Me; R,=N02, CN, СООМе, COOEt, CI, H) удовлетворяет уравнению: lg* = (0,555+0,085) - (0,024liO,019) ДЛЯ [г 0,984, s 0,0989 (s% 8,99), Д'6]
(б) серия 2а (Я^СЫ, П2=Ме, Е1, Рг, сус1о-С5Н9, /-Рг) удовлетворяет уравнению:
= (0,006±0,055) - (1,54±0,12) ДДН [г 0,957, 5 0,0725 (5% 15,8), N 5]
(в) серия 26 (К.2=Ме, 11г=Н, С1, СООМе, СООЕ1, СМ) удовлетворяюет уравнению:
1 як = (0,947±0,072) - (0,049±0,009) ДДН [г 0,975, 5 0,103 (5% 19,12), N 5]
(г) серия 26 (Я2=Ме, Рг, сус/о-С5Н9, /'-Рг; Я|=Н) удовлетворяет уравнению:
№ = (0,034±0,003) - (0,132^0,025) ДДН {г 0,935,5 0,0724 (5% 15,1), N 5] На основании представленных данных квантово-химического моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибензо-тиазепинона 1а и пиридобензотиазепинона 16 следует, что перегруппировка Смайлса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в субстратах общей формулы 2: на 1-С-атоме диарилсульфида (Енсмо) и депротонированном //-атоме амидной группы {Евзмо). Влияние заместителей Я] и К2 проявляется на стадии образования связи С-И в переходном состоянии (Схема 2).
2. Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом оксазепинона
Установлено, что при использовании амидов салициловой кислоты в качестве исходных реагентов, общин маршрут реакции денитроциклизации включает (Схема 3):
- реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в исходных субстратах 4в,г феноксигруппой амидов салициловой кислоты 5, идущую через стадию образования промежуточного о-комплекса 5.1 и приводящую к образованию амидов 6в,г;
- перегруппировку Смайлса в амидах 6в,г последовательно приводящую к промежуточным симро-а-комплексам 6.1 »замещённым амидам 7в,г;
- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 7в,г, протекающую через стадию образования мясо-комплексов 7.1 с финальным формированием целевых трициклических систем 1в,г.
Представленная схема превращений реализуется в присутствии оснований, например, карбоната калия, являющимся эффективным депротонирующим агентом. На основании полученных данных о строении исходных и конечных соединений и на имеющихся представлениях о механизме реакций, нами были проведены исследования кинетических закономерностей формирования целевых трициклических систем 1в,г, содержащих оксазепиноновый фрагмент. Условия количественного определения текущих концентраций с использованием спектроскопии -ЯМР-Н1 и условия снятия внешнедиффузионных торможений при использо-
вании депротониругощих агентов были аналогичны условиям, представленным для систем 1а,б, содержащих фрагмент тиазепинона (раздел 1).
о .,С1 R.-^^-NOj
HN - 'yl j
O j-KHC03 ^ R,
4в, г 5 5 j 6в,г
-КЫ 0, ^Y N-
/
R,
""Л
J
7.1
Я, = Н. С1, СООМс, СООЕ1, N0,, CN; Я, - Ме. Рг, /-Рг, сус/о-С,Н9; в: У=СН; г:
Схема 3
Для конкретных субстратов 4в,г в зависимости от их реакционной способности, установленной серией предварительных опытов, были определены следующие температурные условия кинетических экспериментов:
1) Для соединений 4в (У=СН; 1^=01, Ш2, СООМе, С00Е1, С1, Н) кинетические исследования проводили при температуре 25 °С (298 К).
2) Для соединений 4г (У=М; кинетические исследования проводили при температуре 75 °С (348 К).
3) Для соединений 4г (У=1М; Я^СООМе, ССХЖ, СИ, С1) кинетические исследования проводили при температуре 25...35 °С (298...308 К).
2.1 Определение лимитирующей свдш и количественное описание процесса
Установлено, что в случае формирования систем 1в,г в реакционной массе не удается зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных амидов 6в,г и 7в,г (Схема 3). Следовательно, можно сделать предположение, что в случае формирования трициклических систем 1в,г замещение атома хлора в о-нитрохлорпроизводцых 4в,г феноксигруппой салициламидов 5 является лимитирующей стадией процесса.
На основании многочисленных литературных данных о роли карбонатов щелочных металлов в Б^Аг-реакциях следует предположить, что в данном слу-
чае екоростьопредсляющий процесс протекает на поверхности карбоната щелочного металла (депротонируюшего агента) и включает (Схема 4):
- адсорбцию и координацию реагента 5 на поверхности карбоната щелочного металла [стадия (1)];
- образование промежуточного реакционноспособного феноксида и установление кислотно-основного равновесия между исходным фенолом 5 и образующимся феноксидом на поверхности [стадия (2)];
- взаимодействие субстрата 4в,г с феноксидом, находящимся на поверхности с последовательным образованием промежуточного о-комплекса 5.1 и продукта реакции 6в,г на поверхности и последующей десорбцией продукта реакции 6в,г в раствор [стадия (3)].
^ [АГ-ОН-К2СО,]Т
Аг-ОН, 5
, + К2СО,т [Лг-ОН-К2СО,]т
[Аг-0К-К.НС03]т +
тх
"'ТК
[Лг-ОК-К.НСО,]т
.N0,
5Л
Аг
- КНС0;
- КС1
:[Ат-0-г]т
(П (2)
[Аг-О-Чр (3) 6в,г
У - СИ, N; К, = II, С1. СООМе. СООО. N0,, СХ £ - замешенные РЬ. Ру.
Схема 4
2.2 Влияние концентрации денротонирующего агента
Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакции формирования трициклических систем 1в,г от относительной концентрации К2С03. Во всех проведенных экспериментах скорость реакции плавно возрастала с увеличением концентрации карбоната калия вплоть до трёхкратного мольного избытка последнего по отношению к исходному субстрату. При относительной концентрации [К2СОз]>3 скорость реакции не зависела от количества К2С03. Это означает, что при данном соотношении субстрата и депротонируюшего агента равновесие (2) (Схема 4) полностью смещено вправо, степень депро-тонированной формы фенола максимальна и скорость процесса будет определяться только концентрациями субстрата 4в,г и реагента 5.
2.3 Влияние природы денротонирующего агента
Установлено, что использование Ка2С03 и 1л2СОз не приводит к протеканию реакции 4в,г с 5. При использовании в качестве депротониругоших агентов Ш^СОз, Сб2СОз и К2С03 были получены линейные зависимости изменения об-
ратных концентраций 4в,г от времени. Данные зависимости соответствуют второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (¿эф) при использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации о-нитрохлорпроизводных 4в,г с А'-метил-салициламидом 5 (Таблица 5).
Таблица 5
Влияние природы депротонирующего агента М2С03 на константу скорости реакции &эф о-нитрохлорпроизводных 4в,г с /У-метилсалициламидом 5. Условия: [[4в,г]0=[5]=0,126моль/л,[4в,г]0: [5]0:[М2СО3]0=1:1:3 (моль).
Для 4в 298К (25 С), для 4г 348 К (75 С) ДМСО с!6]
Соедипенш М2С03 С52С03 КЬ2С03 К2С03 Ка2С03 и2со3
4в: (У=СН, Я2=Ме) АЯкр, кДж/моль 3140 3209 3268 3439 3581
№ опыта 46 47 48 49 50
VI о\ л/(моль-с) 2,55±0,26 1,59±0,08 0,45+0,19 - -
4г: (У=1М, [*г=Н. Я2=Ме) № опыта 51 52 53 54 55
VI о2. л/(моль-с) 8,82+0,91 6,19±0,17 5.73±0,15 - -
Установлено, что для исследуемой реакции получены корреляционные зависимости между десятичным логарифмом кэф и энергией кристаллической решетки (Д//кр) депротонирующих агентов - карбонатов рубидия, цезия и калия. Показано, что понижение Д//кр приводит к несущественному возрастанию эффективной константы скорости реакции. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для 4в (У^СН, Я^СЫ) возрастает в 5,5 раз, а для 4г (У=Ы, Я|=Н) кэф возрастает всего в 1,5 раза.
На основании полученных результатов зависимость от АНЩ, соответствует следующим уравнениям:
(а)- для реакции 4в (У=СН, 11,=аЧ) и 5 (Я2=Ме):
^ф = (19,69+0,29) - (0,0058±0,0005) ДЯкр. [г 0,971, 5 0,0402 (5% 7,1), ¿УЗ]
(б)- для реакции 4г (У=Л, Л,=Н) и 5 (Я2=Ме):
\gk^ - (5,59±0,31) - (0,0015±0,0002) АЯкр. [г 0,907,5 0,0431 (5% 5,6), N 3] Таким образом, из полученных данных становится очевидным, что при взаимодействии о-нитрохлорпроизводных 4в,г с /У-метилсалициламидом 5 (Схема 3) кислотно-основное равновесие (2) (Схема 4) не оказывает существенного влияния на скорость реакции формирования трициклических систем 1в,г и не является лимитирующей стадией процесса в целом.
2.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя Я2 в Л'-112-салициламидах 5 на скорость реакции денитроциклизащш была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций от времени. Полученная зависимость соответствует второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (к3ф) реакции второго порядка для реакции 4в (У=СН, Я^СИ) и 4г Я,~Н) с ЛМ*2-салициламидами 5, имеющими различные заместители при атоме азота амндного фрагмента (Таблица 6).
Таблица 6
Влияние природы заместителя Я2 в ,¥-112халициламидах 5 в реакции с о-нитро-хлорпроизводными 4в,г на эффективную константу скорости (к,ф). Условия: [[4в,г]о=[5]=0,126моль/л,[4в,г]0: [5]0:[М2СО3]0=1:1:3 (моль). ДМСО ¿6. Для 4в 298К (25 °С), для 4г 348 К (75 С)]
Соединение Ме Е1 Рг сус/о-С5Н9 /-Рг
4в: (У=СН, А';; опыта 56 57 58 59 60
VI о2. л/(моль-с) 0,45±0.15 0,15+0,06 0.14±0.09 0,13+0,07 0,095+0.04
4 г: (У-К К,=Н) № опыта 61 62 63 64 65
^зф 102. л/(моль-с) 5,73*0,15 4,9510,07 4,30+0.05 3,73±0,13 3,53+0.05
Из таблицы видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем К, наблюдается уменьшение величины с увеличением объема линейного алифатического заместителя Я2. В соответствии со Схемой 3 снижение скорости реакции может быть связано как со стерическими препятствиями на стадии образования а-комплекса 5.1, которые возникают за счет роста объема заместителя Я2 в карбоксамидной группе, расположенной в о/дао-положении к нуклеофильному центру, так и за счет некоторого влияния природы на стабилизацию с-комплекса 5.1, которая происходит благодаря образованию водородной связи между амидным фотоном карбоксамидной группы и атомом кислорода феноксизаме-щёшюго фрагмигга.
Тем не менее, следует подчеркнуть, что, несмотря на имеющуюся и явную тенденцию, указанные влияния не имеют значительного влияния и не позволяют выделять какую-либо стадию рассматриваемого процесса в качестве скоро-стьопределяющей.
2.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном субстрате
Природа заместителей определяется строением исходных субстратов - о-
нитрохлорбензолов или о-нитрохлорпиридииов, используемых на стадии первоначального взаимодействия с //-Яг-салициламидами 5 (Схема 3). Для изучения влияния заместителя на протекание реакции денитроциклизации были определены величины обратных концентраций и эффективных констант скорости второго порядка для субстратов с различными {^-заместителями (Таблица 7).
Таблица 7
Влияние природы заместителя К, в с-нитрохлорбензолах 4в на эффективную
константу скорости (к,$) в реакции денитроциклизации с /У-метилсалицил-амидом 5 [4в]0= 0,126 моль/л. [4в]0:[5]0:[К2СОз]0-1:1:3,298К (25 °С), ДМСО <36
№ опыта 66 67 68 56 69
С1 СООЕ1 СООМе СИ Ы02
к,ф ТО2, л/(моль-с) 0,051+0,03 0,10+0,05 0,11+0,02 0,45+0.15 0,99+0,09
На основании полученных данных следует, что с увеличением акцепторных свойств заместителя Я[ в о-нитрохлорбензолах 4в эффективная константа скорости реакции существенно возрастает. При переходе от субстрата с Я^О к субстрату с Я,-N02 наблюдается увеличение величины к,ф в 19 раз, что свидетельствует о значительном влиянии природы электроноакцепторного заместителя Я: па стабилизацию промежуточного о-комплекса 5.1 [Схема 4, стадия (3)]. Очевидно, в данном случае, влияние природы электроноакцепторного заместителя вносит более существенный вклад в кинетику процесса, чем, например, влияние относительной концентрации карбоната калия.
На основании этих данных можно предположить, что именно стадия взаимодействия субстрата 4в с феноксидом на поверхности (образование промежуточного ©-комплекса 5.1) является лимитирующей стадией процесса в целом.
Как уже упоминалось выше, для о-хлорнитропиридинов 4г с К, = СООМе, СООЕ1, СЫ и С1 оказалось невозможным определить эффективные константы скорости при температуре 75 С (348 К) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данных субстратов были определены константы скорости в интервале температур 25-35 С (298-308 К), а также параметры активации реакций - энергия активации Еа и иредэкспоненциалыгый множитель А. На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Аррениуса были определены эффективные константы скорости исследуемой реакции при 348 К (Таблица 8).
Таким образом, установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя Я] в о-нитрохлорпиридинах 4г эффективная константа скорости реакции существенно возрастает (при переходе от субстрата с Я, = Н к субстрату с Я, = »0 в 23 раза.
Таблица 8
Влияние природы заместителя на эффективную константу скорости реакции &эф 2-хлор-3-нитро-5-К.1-пиридинов 4г с УУ-метилсалициламидом 5. [[4г]0= 0,126 моль/л, [4г]0-.[5]0-.[К2СОз]о=1-.1:3, 348 К (75 °С), ДМСО ёб]
№ опыта 61 70 71 72 73
R. Н С1 СООМе COOEt CN
А-зф-102, Л/(М0ЛЬ'С) 5,7310,05 41,58+0,04 76,17+0,12 81,12+0,09 133,56+0,16
Данные закономерности, полученные для серии о-нитрохлорпиридинов общей формулы 4г подтверждают сделанные выше предположения относительно стадии образования ст-комплекса 5.1 (Схема 3) как лимитирующей стадии процесса в целом.
2.6 Квантово-химическое моделирование
Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 1в,г. Параметры электронной структуры молекулярных систем 4в,г рассчитывались методом AMI в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.
На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (!) с lg kMj, второго порядка для двух реакционных серий:
(а) серия 4в (11,= Н, CI, COOEt, СООМе, N02, CN), удовлетворяет уравнению:
lg£ = (3,74±0,17) + (8,67±0,97) /ор5. [г 0.988, j 0,108 (s% 8.3), N6]
(б) серия 4г (R,=H, С1, СООМе, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:
lg к = (2,59±0,137) + (12,7±0,8) /орб [г 0,976,5 0,1169 (х% 8,2), N 5]
Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к а-комплексу 5.1 (Фрагмент Схемы 3), методом AMI рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (ДДII). В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходных систем 4в,г и 5 (энергии образования) к промежуточной частице -а-комплексу 5.1.
На основании проведённых расчётов были получены кореляционные зави симости энергии локализации с логарифмами констант скоростей второго порядка для реакционных серий:
(а) серия 4в (Я^ Н, С1, СООЕ1, СООМе, N02, С>0, удовлетворяет уравнению:
^ = -(3,83±0,02) - (0,0272±0,0004) ДАН [г 0.999, * 0,0163 {?% 1.3), N 6]
(б) серия 4г (Я1=Н, С1, СООМе, СООРЛ, СИ), удовлетворяет уравнению:
^ = (2,82±0,096) - (0,0308±0,0015) ДЛЯ [г 0,985, я 0,0969 (5% 6,5), N 5]
Статистические параметры тесноты (достоверности) корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.
На основании представленных данных квантово-химического моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибен-зоксазепинона 1в и пиридобензоксазепинона 1г следует, что образование ст-комплекса 5.1 (Схема 3) является лимитирующей стадией процесса формирования данных трициклических систем. Данная стадия (Схема 3) является орби-тально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в о-нитрохлорпроизводных 4в,г и /У-112-салициламидах 5: на 2-С-атоме субстрата (£ншо) и делротонированном О-атоме (Етм0).
ВЫВОДЫ
1. При исследовании кинетических закономерностей и механизма реакций, приводящих к образованию производных дибензтиазепииона, пиридобензотиазепи-нона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона установлено, что формирование данных молекулярных систем реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное образование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с промежуточным спиро-о-комплексом и реакцию денитроциклизации.
2. При формировании трициклических систем с фрагментом тиазепинона лимитирующей стадией является образование стта/ю-а-комплекса в процессе перегруппировки Смайлса, протекающей на межфазной поверхности, а скорость реакции в первую очередь определяется стабильностью сииро-с-комплекса, зависящей от электороакцепторных свойств заместителя в ядре, содержащем нитро-группу.
3. При формировании трициклических систем с фрагментом оксазепинона лимитирующей стадией является образование ст-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина гидроксигруппой сапици-ламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстра-
та, слабо зависит от строения амидного фрагмента реагента и практически не зависит от состояния кислотно-основного равновесия.
4. Установлено, что при формировании трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона падение скорости реакции происходит как с увеличением объема линейного алифатического заместителя при атоме азота амидной группы реагента, так и с уменьшением её кислотности.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Христолтобова, Т.А. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепипоновых систем / Т.А Христолюбова, A.B. Иващенко, A.B. Смирнов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. - Т. 51. - № 10. - С. 62-64.
2. Cbristolubova, Т.А. Synthesis of dibenzo[4/][l,4]oxazepin-] 1(10/У)-опе and pyrido[2,3-b][l,4Jbenzoxazepin-l 1(Ю//)-опе compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine / T.A. Christolubova, A. V. Ivachtchenko, V.V. Pla-chtinsky et al. II Mendeleev Commun. - 2008. - 5. - P. 281-283.
3. Христолюбова, Т.А. Реакция денитрощгклизации в синтезе новых производ}1ых дибензоксазепинона / М.В. Дорогов, A.B. Смирнов, В.Н. Сахаров // Тезисы докладов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» XI Всероссийская научная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения профессора А.А.Пономарева. Саратов. 22-26 сентября 2008 г. - С. 70.
4. Христолюбова, Т.А. Новый подход к получению трициклических систем, содержащих бензоксасазепиноновый или бензтиазепиноновый фрагменты на основе о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина / Т.А Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов XI Молодежная научная школа-конференция по органической химии посвященная 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского. Екатеринбург. 23-29 октября 2008 г. - С. 496-499.
5. Христолюбова, Т.А. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибензоксазепинонов и дибензтиазепинонов / Т.Л Христолюбова, A.B. Иващенко, A.B. Смирнов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. - Т. 51. -№9.-С. 73-75.
6. Христолюбова, Т.А. Синтез амидных производных пиридо[3,2-6][1,4]бензотиазепин-10(11Я)-он-3-карбоновой кислоты / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Тезисы докладов Международная конференция "Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века" посвящена 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева. Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г.-С. 435-436.
7. Христолюбова, Т.А. Кинетические закономерности реакции денитроцикли-зации 2-[(5-ЯгЗ-нитро-2-пиридинил)тио]-ЛЧ12-бензамидов / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Тезисы докладов XLV Всероссийской конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. Москва, 20-24 апреля 2009 г. - С.147-148.
8. Христолюбова, Т.А. Синтез пиридо[3,2-6][1,4]бенз-оксазепин-10(11/7)-оновых систем содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. И Тезисы докладов Первая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. - С. 428.
9. Христолюбова, Т.А. Синтез и прогнозирование фармакологически значимых свойств новых полигетероциклических систем, содержащих фрагменты пиридо-бензоксазепинона и оксадиазола / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. — 52. - № 7. - С. 14-20.
10. Христолюбова, Т.А. Синтез JV-замещенных производных пиридо[3,2-Ь][1,4]бензотиазепин-10(11#)-она с использованием реакции денитроциклиза-ции / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Изв. АН. Сер. хим. -2009. -№ 7. - С. 1497-1500.
11. Христолюбова, Т.А. Разработка метода синтеза соединений класса бензок-сазепинона с использованием реакции денитроциклизации / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Химическая технология. - 2009. - № 4. - С. 214-218.
12. Христолюбова, Т.А. Использование реакции денитроциклизации в синтезе бензанеллированных лактамных систем / Т.А. Христолюбова, A.B. Иващенко, A.B. Смирнов и др. П Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - Т. 52. - № 10,- С. 29-31.
Христолюбова Татьяна Алексеевна (Россия) «Изучение кинетических закономерностей и механизма формирования трициклических систем на основе реакции нуклеофильного внутримолекулярного замещения нитрофуппы»
Впервые проведено систематическое изучение кинетических закономерностей и механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона, ииридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пи-ридобензоксазепинона.
Получен широкий набор экспериментальных данных по кинетике и механизму реакции денитроциклизации. Установлен факт существенного различия в протекании реакции и в скорость определяющих стадиях для образования трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона.
Впервые определена относительная реакционная способность исходных субстратов (о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина), реагентов (тиосали-циловой кислоты и амидных производных салициловой кислоты) и депротонирующих агентов в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.
Christolubova, Tatyana Alekseevna (Russia) «Kinetic and mechanistic study of intramolecular nitro group nucleophilic substitution reactions leading to tricyclic compounds»
Systematic mechanistic and kinetic study of denitrocyclization reaction, leading to tricyclic polyfunctional heteroaromatic systems (dibenzothiazepionones, pyri-dobenzothiazepinones, dibenzoxazepinones and pyridobenzoxazepinones) was undertaken for the first time.
A broad range of experimental data was collected on the kinetics and mechanism of the reaction to establish significant differences in reaction pathways and rate-limiting steps toward thiazepinone and oxazepinone.
Relative reactivity of various substrates (o-chloronitroderivatives of benzene and pyridine), reagents (thiosalicylic acid, and various salicyliamides) and proton acceptors (bases) in the denitrocyclization process, was established.
Подписано в печать 23.09.2009 Формат 60x92/16. Объём 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ №531 ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108
Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44
ВВЕДЕНИЕ ■ " 5 "
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР j
1.1 Реакция активированного нуклеофильного ароматического замеще-; ния: основные закономерности и влияние различных факторов на протекание процесса ' j
1.1.1 Механизм реакции !
1.1.2 Влияние акцепторных заместителей в субстрате I
1.1.3 Влияние природы уходящей группы j
1.1.4 Влияние природы депротонирующего агента !
1.1.5 Роль среды (растворителя) *
1.2 Реакция ароматической нуклеофильной денитроциклизации как ва- ! риант активированного нуклеофильного ароматического замещения j
1.2.1 Синтез пятичленных гетероциклических соединений
1.2.2 Синтез шестичленных гетероциклических соединений |
1.2.3 Синтез семи- и восьмичленных гетероциклических соедине- j ний !
1.2.4 Реакция денитроциклизации и перегруппировка Смайлса i
1.2.5 Новый подход к получению трициклических систем, содер- j жащих фрагменты бензоксазепинона и бензотиазепинона на основе ! реакции денитроциклизации
1.3 Обобщение
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ ' !
2.1 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению j 39 трициклических систем с фрагментом тиазепинона '
2.1.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описа- | ние процесса
2.1.2 Влияние концентрации депротониру ющего агента
2.1.3 Влияние природы депротонирующего агента . ;
2.1.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента ;
2.1.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном суб-! 50 страте
2.1.6 Квантово-химическое моделирование 57 2.2 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению | 69 трициклических систем с фрагментом оксазепинона i
2.2.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описа- 1 71 ние процесса ;
2.2.2 Влияние концентрации депротонирующего агента '
2.2.3 Влияние природы депротонирующего агента i
2.2.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента
2.2.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном суб-! 82 страте
2.2.6 Квантово-химическое моделирование ;
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ !
3.1 Исходные вещеста и растворители
3.2 Методики синтеза и идентификация реактивов и полупродуктов '
3.3 Методика проведения кинетических исследований j
ВЫВОДЫ ;
В публикациях последних лет представлен новый подход к получению трициклических систем, содержащих фрагменты бензотиазепинона и бензоксазе-пинона, основанный на использовании одного из вариантов активированного нук-леофильного ароматического внутримолекулярного замещения - реакции ароматической нуклеофильной денитроциклизации (далее - реакции денитроциклиза-ции). Однако до настоящего времени не проводилось целенаправленных, систематических и обобщающих исследований, позволяющих изучить кинетические закономерности данного варианта реакции денитроциклизации, оценить влияние различных факторов на скорость процесса и относительную реакционную способность используемых субстратов, предложить и объяснить механизм превращений, приводящих к получению широкого разнообразия новых гетероциклических соединений данного ряда.
Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в период 2006-2009 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092, «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).
Целью работы является изучение кинетических закономерностей и механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазе-пинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона
Научная новизна работы заключается в следующем: - Впервые проведено исследование кинетических закономерностей и квантово-химическое моделирование реакции внутримолекулярной ароматической нуклео-фильной денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепи-нона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.
- Впервые определена относительная реакционная способность исходных субстратов (о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина), реагентов (тиосалициловой кислоты и амидных производных салициловой кислоты) и депротонирующпх агентов в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.
В результате проведенных исследований получен широкий набор экспериментальных данных по кинетике и механизму реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации. Установлен факт существенного различия скоростьопределяющих стадий в случаях образования трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона.
По материалам данной диссертации опубликовано 7 научных статей и 5 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XI-ой Всероссийской научной' конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 22-26 сентября 2008 г., XI-ой Молодежной научной школе-конференции по органической химии посвященной 110-летию со дня рождения И .Я. Постовского, Екатеринбург, 23-29 октября 2008 г., Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века" посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева, Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., XLV-ой Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, секция химии, Москва, 20-24 апреля 2009 г., Первой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.
Положениями, выносимыми на защиту, являются:
- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона и пиридобензотиазепинона.
- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации, приводящей к формированию три-циклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.
- Реакционная способность субстратов и роль депротонирующих агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
В настоящем литературном обзоре рассмотрены вопросы, связанные с современными представлениями о реакции нуклеофильного ароматического замещения. Обсуждаются принципиальные подходы к осуществлению и результатам одного из вариантов активированного нуклеофильного ароматического замещения - реакции ароматической нуклеофильной денитроциклизации. Рассмотрение данных вопросов позволяет обобщить имеющиеся данные и сформулировать цели и задачи актуальных исследований в этой постоянно развивающейся области органической химии.
109 ВЫВОДЫ
1. При исследовании кинетических закономерностей и механизма реакций, приводящих к образованию производных дибензотиазепинона, пиридобензо-тиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона установлено, что формирование данных молекулярных систем реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное образование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с промежуточным симро-окомплексом и реакцию денитроциклизации.
2. При формировании трициклических систем с фрагментом тиазепинона лимитирующей стадией является* образование с;7м/?о-а-комплекса в процессе перегруппировки Смайлса, протекающей на межфазной поверхности, а скорость реакции в первую очередь определяется стабильностью ст^о-а-комплекса, зависящей от электороакцепторных свойств заместителя в ядре, содержащем'нитро-группу.
3. При формировании трициклических систем с фрагментом оксазепинона лимитирующей стадией является образование о-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина гидроксигруппой сали-циламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата, слабо зависит от строения амидного фрагмента реагента и практически не зависит от состояния кислотно-основного равновесия.
4. Установлено, что при формировании трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона падение скорости реакции происходит как с увеличением объема линейного алифатического заместителя при атоме азота амидной группы реагента, так и с уменьшением её кислотности.
110
1. Bunnet, J.F. Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions / J.F. Bunnet, R.E. Zahler // Chem. Revs. - 1951. - 49. - P. 273-412.
2. Miller, J. Aromatic Nucleophilic Substitution / J. Miller // Amsterdam: Elsevier. 1968. - 238 p.
3. Barlin, G. Nucleophilic substitution. In "Aromat. And Heteroaromat. Chem. Vol.4" / G. Barlin // London: Oxford University Press. 1976. - P. 277-316. (англ.).
4. Bernasconi, C. Mechanism of nucleophilic and heteroaromatic substitution / C. Bernasconi // Chimia. 1980. - 34, № 1. - P. 1-11 (англ.).
5. Ross, S.D. Kinetics of SNAr reaction: effect of the activation of the aromatic system by the nitro group / S.D. Ross // Prog.Phys.Org.Chem. 1963. - №1. - P. 31-35 (англ.).
6. Buncel, E. Electron-deficient aromatic- and heteroaromatic base interaction / E. Buncel, M. Crampton, M. Strauss et al // Amsterdam: Elsevier. - 1984. - 295 p.
7. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group / F. Terrier; N.Y., D.C.: VSH Publishers. - 1991. - 460 p.
8. Шейн, C.M. Реакции нуклеофильного замещения в ряду ароматических соединений / С.М. Шейн // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1976. -21, №3. - С.256-266.
9. Fyfe, С.А Identification of the ст-complecses in SwAr reaction of compounds containing electron-withdrawing groups / C.A. Fyfe, S. Damji, A. Koll, et al II J. Chem. Soc. 1977.-P.335 -337.
10. Fyfe, C.A. Low-temperature flow NMR investigation of the transient intermediate in the nucleophilic aromatic substitution of 2,4,6-trinitroanisole by n-butylamine / C.A. Fyfe, S. Damji, A. Koll // J. Am. Chem. Soc. 1979. - 4. - P. 951-955.
11. Артамкина, Г.А. Влияние природы нуклеофила на кинетические закономерности реакций ароматического нуклеофильного замещения / Г.А.Артамкина, А.Ю. Мильченко, И.П. Белецкая, О.А. Реутов // ДАН СССР.-1989. Т. - 304, №3 .- С. 612-616.
12. Эфрос, JI.C. Химия и технология промежуточных продуктов,/ JI.C. Эфрос, Горелик, М.В. Д.: Химия. - 1980. - 544с.
13. Гаммет, JI. Основы физической органической химии / пер. с англ. под ред. Л.С. Эфроса / Л. Гамет. М.: Мир. -1972. - 354с.
14. Dewar, М. The electronic theory of organic chemistry / M. Dewar // London: Oxford University Press, 1949. - 389p.
15. Birch, A. A theoretical approach to the birch reduction. Structures and stabilities of cyclohexadienyl anions / A. Birch, A. Hinde, L. Radom // J. Amer. Chem. Soc. -1980. 102, № 21. - P. 6430-6439 (англ.).
16. Olah, G.A. Carbanions. 3. Nuclear magnetic resonance spectroscopic and theoretical study of homoaromaticity in cyclohexadienyl anions / G.A. Olah, G. Ascensio, H. Mayr, Paul v. R. Schleyer // J. Am. Chem. Soc. 1978. - 100, № 14. - P. 43474352.
17. Haddon, R.C. Molecular orbital theory of homoaromatic character / R.C. Had-don//J. Org. Chem. 1979. - 44, № 21. - P. 3608-3616 (англ.).
18. Fendler, J. Intermediates in nucleophilic aromatic substitution. IIP. Meisen-heimer complexes of l-aryloxy-2,4-dinitronaphthalenes / J. Fendler, E. Fendler, W. Bume, et al. II J.Org.Chem. 1968. - 33. - P. 977-983 (англ).
19. Пальм B.A. Основы количественной теории органических реакций. 2 изд. -1977.-Л.: Химия.-360с.
20. Ullmann, F. Copper-mediated coupling of aryl halides / F Ullmann, P. Sponagel // Ber. 1905. - 2214p.
21. Ullmann, F. Ueber Phenylirung von Phenolen / F. Ullmann, P. Sponagel. // Lieb. Ann. Chem. 1906. -P.83-107.
22. Beck, J.R. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups / J.R. Beck // Tetrahedron. 1978. - 34. - 14. - P. 2057-2068.
23. Канинский, П.С. Замещение нитрогруппы в нитрофталонитриле с использованием в качестве нуклеофила системы фенол карбонат металла / П.С. Канинский, И.Г. Абрамов, О.А. Ясинский, и др. // Журн. орган, химии. - 1992. -28, №6.-С. 1232-1235.
24. Абрамов, И.Г. Кинетика замещения нитрогруппы в нитрофталонитрилах под действием системы фенол карбонат калия в водном ДМФА / И.Г. Абрамов, В.В. Плахтинский, Г.С. Миронов, и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 1997. - 40, № 2. - С. 31-33.
25. Дорогов, М.В. / М.В Дорогов, 0:А Ясинский, Е.М Плисс, В.В: Плахтинский // Журн. Орган. Химии. 1998. - 8. - 1071с.
26. Vlasov, V.M. Book of Abstrs. of Conf. "Reaction mechanisms and Organic Intermediates"/ V.M. Vlasov, I.A. Khalfina // S.-Petersburg. 2001. - P. 61-62.
27. Okafor, C.O. Reactions of 2-amino-3-hydroxypyridine with 2-chloro-3-nitropyrydine / C.O. Okafor // J. Heterocycl. Chem. 1976. Vol.13. - P. 107-110.
28. Мигачев, Г.И. / ГМТМигачев, Г.Й Родионова // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1980. - 25. - 23с.
29. Radl, S. Aromatic nucleophilic denitrocyclization reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002. - 83. - P. 189-257.
30. Kovikov, V.P. Gas phase electron diffraction study of the molecular structure of 6,6'-dinitro-2,2'-diphenic acid / V.P. Kovikov, M.V. Popik, L.V. Vilkov, G.I. Migachev, K.M. Dyumaev // J. Mol. Struct. 1979. Vol. 53. - 21 lp.
31. Докунихин, И.С / И.С. Докунихин, Г.Н. Родионова, Г.И. Мигачев// ЖФХ. 1977. - Т. 51.-279с.
32. Райхардт, X. Растворители в органической химии / X. Райхардт // Л.: Химия. 1973. - 78с.
33. Мигачев, Г.И. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - 7. - С. 867-886.
34. Schimmelschmidt, К. Synthese von Pyrazolo4.5.1-c/.e.acridon / К. Schimmel-schmidt, H. Hoffman // Lieb. Ann. Chem. 1964. - 677. - P. 157-160.
35. Пиотровский, Л.Б. / Л.Б. Пиотровский // Химия Гетероцикл. Соед. 1980. -3. -417р.
36. Wunsh, К.Н. Indoxazenes and Anthranils / К.Н. Wunsh, A.J. Boulton // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. - 8. - P. 277-343.
37. Bishop, G. The oximes of 2 : 4-dinitrobenzil and the Beckmann change / G Bishop, O.L. Brady. //J. Chem. Soc. 1926. - 128. - P. 810-821.
38. Kemp, D. SPhysical organic chemistry of benzisoxazoles. IV. Origins and catalytic nature of the solvent rate acceleration for the decarboxylation of 3-carboxybenzisoxazoles / D.S. Kemp, D.D. Cox, K.G. Paul // J. Am. Chem. Soc. -1975.-97.-P. 7312-7318.
39. Morgan, S.G. Pyrido(l' : 2' : 1 : 2)benziminazoles and allied compounds (cyclic 1 : 3-diazalines) / S.G. Morgan, J. Stewart // J. Chem. Soc. 1938. - 9. - P. 12921304.
40. Кост, A.A. Синтез конденсированных систем, основанный на реакции гетероциклических соединений, включающих амидный фрагмент с бифункциональными реагентами / А.А. Кост // Химия Гетероцикл. Соед. 1980. - 9. - Р. 1200-1216.
41. Дрозд, В.Н. / В.Н. Дрозд, В.Н Князев, В.М. Минов // Журн. Орган. Химии. -1977.-13.-396р.
42. Renschlin, D.B. Ringschlusse unter HNCb-Abspaltung und С—C-Verkniipfung, III. Ein neuartiger RingschluB unter HN02-Abspaltung / D.B. Renschling, F. Kroh-nke // Chem. Ber. 1971. - 104. - P. 2110-2117.
43. Buncel, E. Nucleophilic displacement and spiro-complex formation in NN'-dimethyl-N-picrylethylenediamine / E. Buncel, M. Hamaguchi, A.R. Norris // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. - 1980. - P. 2205-2208.
44. Князев, В.Н. / В.Н. Князев, A.A. Климов, В.Н. Дрозд // Журн. Орган. Химии. 1975. - 11. - 1440р.
45. Pollak, J. Uber Aminothiophenolderivate / J. Pollak, E. Reisz, Z. Kahane // Monatsh. Chem. 1928. - 49. - P. 213-228.
46. Abramov, I.G. Synthesis of substituted dibenzoxazepines and dibenzthiazepine using 4-bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, et al. I I Heterocycles. 2003. - 60. - № 7. - P. 1611-1614.
47. Samet, A.V. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. / A.V. Samet, V.N. Marshalkin, K.A. Kislyi, et al. И J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 93719376.
48. Самет, A.B. Получение дибенз6,/.[1,4]оксазепин-11(107^)-онов на основе орто-нитробензойных кислот / A.B. Самет, K.A. Кислый, В.Н. Маршалкин, и др. И Изв. АН Сер. Хим. 2006. - С. 529-533.
49. Corral, С. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzo&,/.[ 1,4,5] thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lis-savetzky, G. Quintanilla // J. Org. Chem. 1982. - 47. - P. 2214-2223.
50. Дрозд, В.Н. / В.Н. Дрозд, В.Н Князев, А.А. Климов // Журн. Орган. Химии. -1974.- 10.-826р.
51. Knyazev, V.N. / V.N. Knyazev, V.N. Drozd, V.M. Minov // Zh. Org. Khim. -1978. 14. - 105p.
52. Farina, E. A stable thio-analogue of a Meisenheimer complex via a spiroannela-tion route: requirements for annelating chain length / Enrico Farina, C. Alberto Ve-racini and Francesco Pietra // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974. -16. - 672p.
53. Schmidt, D.M. The Halogen-activated Smiles rearrangement / D.M. Schmidt, G.E. Bonvicino // J. Org. Chem. 1984. - 49. - P. 1664-1666.
54. Galbreath, R. Notes- synthesis of 2-chlorophenonthiazine via a Smiles rearrangement / R. Galbreath, R. Ingham // J. Org. Chem. 1958. - 23, № 11. - P. 18041806.
55. Roe, A. The preparation of some fluoro- znd trifluoromethyl-phenothiazines, and some observations regarding determination of their structure by infrared spectroscopy / A. Roe, W.F. Little // J. Org. Chem. 1955. - 20, № 11. - P. 1577-1590.
56. Cymerman-Craig, J. Chemical constitution and anthelmintic activity. II. Preparation of some analogues of Phenothiazine / J. Cymerman-Craig, W.P. Rogers, G.P. Warwick // Austr. J. Chem. 1955. - 8, № 2. - P. 252-257.
57. Farrington, K.J. Studies in the chemistry of Phenothiazine. I. Substituted o-Aminobenzenethiols / K.J. Farrington, W.K. Warbutton // Austr. J. Chem. 1955. -8, №4.-P. 545-549.
58. Yale, H.L. 10-(Dialkylaminoalkyl)pyrido3,2-6.-[l,4]benzothiazine (1-azap-henothiazine) and related compounds / H.L. Yale, F. Sowinaki // J. Am. Chem. Soc. -1958.-80.-P. 1651-1662.
59. Гриценко, A.H. Синтез серии фенотазинов / A.H. Гриценко, З.И. Ермакова, С.В. Журавлев // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - 10. - С. 1337-1338.
60. Saraswat, V. Synthesis of 5,8dichloro-3-methyl-4iV-l,4-benzothiazines and their conversion into sulfones / V. Saraswat, A. Gupta, V. Gupta, R. Gupta // Pharmazie. -1993.-48, №8.-P. 620-621.
61. Журавлев, С.В. Синтез серии фенотазинов. 1-бромфенотазин и 1,3-дибромвенотазин /С.В. Журавлев, А.Н. Гриценко, З.И. Ермакова, Г.А. Хуто-ренко // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - 6, № 8. - С. 1041-1044.
62. Gupta, R.R. Synthetic and spectral investigation of fluorinated phenothiazines and 4/7-1,4-benzothiazines as potent anticancer agents / R.R. Gupta, M. Jain, R.S. Rathore, A. Gupta // Journal of Fluorine Chemistry. 1993. - 63, № 2-3. - P. 191200.
63. Singh, G. Potential antimicrobial agents: trifh№mmethyMO#-phenothiazines and ribofuranosides / G. Singh, N. Kumar, A.K. Yadav, A. K. Mishra // Heteroatom Chemistry. 2003. - 14, № 6. - P. 481 -486.
64. Gupta, K. Microwave assisted high yielding preparation of TV-protected 2-deoxyribonucleosides useful for oligonucleotide synthesis / K. Gupta, R.R. Gupta, M. Kumar // Heterocyclic Communications. 2002. - 8, № 3. - p. 265-270.
65. Rathore, B.S. Synthesis of 7-chloro-9-trifluoromethyl-7-fluorophenothiazines / B.S. Rathore, V. Gupta, R.R. Gupta, M. Kumar // Heteroatom Chemistry. 2007. -18, №1.-P. 81-86.
66. Takahashi, T. Sulfur-containing pyridine derivatives. LVI. Smiles rearrangement of pyridine derivatives and synthesis of benzopyrido- and dipyrido-1,4-thiazine derivatives / T. Takahashi, Y. Maki // Chem. Pharm. Bull. 1958. - 4. - P. 369-373.
67. Maki, Y. Studies of rearragement reaction. XI : Smiles rearrangement on pyridine derivatives / Y. Maki // Yakugaku Zasshi. 1957. - 77. - P. 485-490.
68. Knyazev, V.N. Dichotomy on intramolecular aromatic substitution caused by the smiles rearrangement / V.N. Knyazev, V.N. Drozd, V.M. Minov // Tetrahedron Lett. 1976.-52.-P. 4825-4828.
69. Knyazev, V.N. / V.N. Knyazev, V.N. Drozd, V.M. Minov, N.P. Akimova // Zh. Org. Khim. 1977. - 13. - 1255p.
70. Okafor, C.O. Heterocyclic series. I. A novel diazaphenothiazine system / C.O. Okafor // J. Org. Chem. 1967. - 32. - P. 2006-2007
71. Maki, Y. Studies on the Smiles Rearrangement. XIV. Novel Reactions of 1,3-Dimethyl-5-nitro-6-chlorouracil with 2-Aminothiophenol / Y. Maki, T. Hiramitsu, M. Suzuki // Chem. Pharm. Bull. 1974. Vol. 22, №6. - 1265p.
72. Maki, Y. Smiles rearrangement—XV: The S—>N type rearrangement in uracil derivatives / Y. Maki, T. Hiramitsu, M. Suzuki // Tetrahedron. 1980. — 36. - P. 2097-2100.
73. Womack, C.H. Chemistry of the Phenoxathiins and isosterically related hetero-cycles / C.H. Womack, L.M. Martin, G.E. Martin, K. Smith // J. Heterocycl. Chem. -1982.- 19.-P. 1447-1452.
74. Kalandadze, L.S. . Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / L.S. Kalandadze, A.V. Smirnov, M.V. Dorogov // Mendeleev Commun. 2006. № 5. - P. 262-264.
75. Каландадзе, JI.C. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / JI.C. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. -50. Вып. -1. - С. 78-82.
76. Sakharov, V.N. Denitrocyclisation in Synthesis of Dibenzob,f.[l,4]thiazepin-1 l(10H)-ones and Their Derivatives / V.N. Sakharov, A.V. Smirnov, M.V. Dorogov, et al. II J. Heterocyclic Chem. 2007. Vol. - 44. - P. 1247-1251.
77. Сахаров, B.H. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибен-зоксазепинонов и дибензтиазепинонов / В.Н. Сахаров, А.В. Смирнов, В.В.
78. Плахтинский, и др. II Изв. вузов*. Химия и хим. технология. 2008. Т. - 51. Вып. 9. -С. 73-75.
79. Сапегин, А.В. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепи-нона с использованием реакции денитроциклизации / А.В. Сапегин, А.В. Ива-щенко, и др. II Химическая технология. 2009. Т. - 52. № 7. - С. 62-64.
80. Сапегин, А.В. Синтез ./V-замещенных производных пиридо3,2-6.[1,4]бензотиазепин-10(11Л)-она с использованием реакции денитроциклизации // Известия Академии Наук. Серия химическая. -2009. №7. -С. 1497 1500.
81. Власов, В.М. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, хлора и фтора в ароматических соединениях // В.М. Власов. / Успехи химии. 2003. - 72, №-8. -С. 764-786.
82. Власов, В.М. Энергия бимолекулярных реакций в растворе // В.М. Власов. / Успехи химии. 2006. - 75, № 9. - С. 851-883.
83. Рябухин, А.Г. Энтальпия образования кристаллических решеток карбонатов щелочных металлов // А.Г. Рябухин. / Известия Челябинского научного центра. 2008. - 42, №4. - С. 10-14.
84. Горелик, М.В. Основы химии и технологии ароматических соединений / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос. М.: Химия, 1992. - 640 с.
85. Реакционная способность и пути реакции / под ред. Г. Клопмана; пер. с англ. под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир, 1977. - 384 с.
86. Organic reaction mechanisms / Edited by A.C. Knipe and W.E. Watts. John Wiley & Sons, Ltd, 2001. - 257 p.
