Синтез новых производных дибензоксазепинона на основе реакции денитроциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

0034507Э8

САХАРОВ Владимир Николаевич

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОНА НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ДЕНИТРОЦИКЛИЗАЦИИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з о с:и2::з

Москва 2008

003450798

Работа выполнена на кафедре органической и неорганической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д. Ушин-ского"

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович доктор химических наук Балакин Константин Валерьевич Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет»

Защита состоится « 13 » ноября 2008 г. в _15_ часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина" по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина"

Автореферат разослан «_10_» октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последнее время гетероциклическая система дибензоксазепинона (далее - ДБОАО) вызывает интерес в связи с тем, что среди известных физиологически активных соединений имеется большое число веществ, содержащих в своём составе различные структурные фрагменты и биоизо-стерные аналоги, схожие с гетероциклической системой ДБОАО.

Данная работа является частью научных исследований, проводившихся в Ярославском государственного педагогическом университете имени К.Д. Ушин-ского в рамках Федеральной целевой программы Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)» и проводящихся* в рамках Государственного контракта № 02.527.11.9002 на выполнение опытно-конструкторских работ по теме: «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям, 2007-2009 годы).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероцйклических соединений - производных ДБОАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна. Синтез новых производных ДБОАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции де-нитроциклизации) с использованием в качестве исходных соединений о-хлорнитробензолов и амидов салициловой кислоты. Установление структуры новых производных ДБОАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, пред- . шествующей реакции денитроциклизации. Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции -в исследуемом варианте реакции денитроциклизации. Разработка подходов к расширению.струк-турного разнообразия производных ДБОАО за счёт трансформаций заместителей

в исходном субстрате - производном о-хлорнитробензола и за счёт варьирования амидного фрагмента в реагенте - производном салициловой кислоты.

Практическая значимость работы. Показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБОАО на основе реакции де-нитроциклизации. Синтезировано 150 соединений - новых производных ДБОАО, которые были протестированы в качестве потенциальных препаратов для ингиби-рования пролиферации клеток рака простаты.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на: XLII Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломо-носов-2008", Москва, 11-14 апреля 2007 г.; XI Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского, Саратов, 22-26 сентября 2008 г. Положения, выносимые на защиту

- Синтез молекулярной системы ДБОАО, основанный на реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции де-нитроциклизации), в которой в качестве исходных соединений использовались о-галогеннитробензолы и амидные производные салициловой кислоты.

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денит-роциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных амидных производных ДБОАО и бигетероциклических систем, содержащих дибензоксазепиноновый и оксадиазольный циклы.

- Результаты биологического тестирования синтезированных соединений.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 102 страницах, включает 40 схем, 10 рисунков и 7 таблиц. Список литературы включает 66 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ литературных данных показывает, что метод, основанный на взаимодействии производных салициловой кислоты и о-нитрохлорбензолов, включающий реакцию денитроциклизации, представляется новым и перспективным подходом к получению системы ДБОАО и её замещённых аналогов по сравнению с другими, ранее описанными способами получения производных ДБОАО.

1. Синтез молекулярной системы ДБОАО на основе замещённых о-нитрохлорбензолов и реакции денитроциклизации

1.1. Использование в качестве реагента эфира салициловой кислоты Результаты более ранних исследований по синтезу аналогичных систем -производных дибензтиазепинона показали, что в ходе изучаемого процесса протекает перегруппировка Смайлса и реакция денитроциклизации. В связи с этим, нами было сделано два предположения (Схема 1).

8

Схема 1

Во-первых, в качестве исходного реагента для получения производиых ДБОАО

можно рассматривать салициловую кислоту и её эфиры. Во-вторых, в случае pea- *

лизации синтетического плана, представленного на схеме 1, целевые продукты

i

могут иметь как структуру общей формулы 7 (денитроциклизации предшествует перегруппировка Смайлса), так и структуру общей формулы 8 (денитроциклиза-ция проходит без перегруппировки Смайлса).

Установлено, что метиловый эфир салициловой кислоты 2 легко вступает в реакцию с активированными ароматическими субстратами 1 с получением соответствующих эфиров 3 и далее кислот 4. Однако все попытки получить карбокса-миды 5 на основе кислот 4 и выделить их в чистом виде не удались при проведении амидизации в присутствии КЫ-карбонилдиимидазола или через хлорангид-риды кислот 4. Таким образом, реализация схемы 1 на основе метилового эфира салициловой кислоты не представляется возможной.

1.2. Использование в качестве реагента амида салициловой кислоты Альтернативным подходом к получению системы ДБОАО представляется вариант, при котором в качестве исходного реагента используются амиды салициловой кислоты 9 (Схема 2).

R, = NOj, CN, COOCHj, Cl R, - Alk, Ar, Hei

Схема 2

Взаимодействие о-нитрохлорбензолов 1 и амидов салициловой кислоты 9 (Схема 2) проводили в среде ДМФА при температуре 20-70 °С в течение 1 -5 ч при эквимолярном соотношении исходных соединений и в присутствии двукратного избытка карбоната калия в качестве депротонирующего агента. Установлено, что продуктами, выделяемым по окончании реакции, являются соединения, иденти-

фицируемые как структуры тридиклической системы ДБОАО (предположительно структуры 7 или 8, схема 2). Выход конечных ДБОАО составил 70-95 %. С учётом ранее полученных данных, следует предполагать возможность реализации альтернативных реакционных маршрутов и, соответственно, различной структуры конечных соединений. ц

На рисунке 1 представлен 'Н-'Н ИОЕБУ спектр дибензоксазепинона на основе Ы-метиламида салициловой кислоты и 2,4-динитрохлорбензола.

6.5 0.0 7.5 7.0 S.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ррт

Рис. 1. Двумерный корреляционный спектр !Н- Н NOESY продукта взаимодействия N-метиламида салициловой кислоты с 2,4-динитрохлорбензолом

На спектре наблюдается кросс-пик взаимодействия протона' группы NCH3 (3,5 м.д.) с одним ароматическим протоном (протон при 9С, 7,70 м.д.). Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой J=8,8 Гц, характеризующий

8 1

его оргао-взаимодействие с еще одним протоном (протон при С, 8,10 м.д.), что так же наблюдается в спектре NOESY в виде кросс-пика. Таким образом, данные 'Н-'Н NOESY спектроскопии уточняют строение конечного продукта - производного ДБОАО (Ri= N02, R2=CH3) как соответствующего общей формуле 7.

Установленный факт получения производных ДБОАО формулы 7 означает, что синтез промежуточных нитробензамидов 6 гипотетически может проходить либо через синтез амидов 5 с последующей перегруппировкой Смайлса, либо

7

через нуклеофильное замещение атома хлора 1 амидным реакционным центром 9 (схема 2). С использованием метода спектроскопии ЯМР 'Н установлено, что в случае взаимодействия 1 (Я| = СЫ) и 9 (И.2 = СН3) уже через 30 с после начала реакции не наблюдался сигнал фенольного протона (13.7 м.д.) и протона амидной группы (8.5 м.д.) соединения 9. Одновременно с этим регистрировался сигнал протона амидной группы соединения 5 в области 9.5-10.0 м.д., который далее в ходе реакции убывал до исчезновения. Это означает, что продуктом первоначального взаимодействия 1 и 9 является не амид 6, а дифенилоксид 5, амидный реакционный центр которого далее может быть вовлечён в реакцию денитроциклиза-ции с образованием продукта 7 или 8. Следовательно, в качестве нуклеофильного реакционного центра в салициламидах 9 выступает амидная группа и соединение 5 является единственным промежуточным продуктом на пути формирования системы ДБОАО. Очевидно, что дальнейший маршрут включает перегруппировку Смайлса, образование промежуточного спиро а-комплекса 10 и реакцию денитро-циклизации замещённых нитробензамидов 6 (Схема 2).

2. Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса

R, - NO,, CN, СООСП,. toocyi,, CI.

lij = Alk, Ar, Ilct.

Схема 3

На основании данных о том, что образование системы ДБОАО проходит через образование карбоксамидов 5 и перегруппировку Смайлса с образованием с«м/?о-ст-комплекса 10, нами были проведены исследования кинетических закономерностей процесса, представленного на схеме 3. С использованием спектроскопии

ЯМР определялись текущие концентрации промежуточного 5 и конечного 7 в реакционном растворе. Для их количественного определения использовались'отношение интегральной интенсивности сигналов протонов алкильных групп в амид-ном фрагменте 5 и в лактамном фрагменте 7, которые имеют существенные различия между собой по виду и характерной области сигнала.

Таблица 1

Влияние природы заместителей и И2 на константу скорости второго порядка реакции получения ДБОАО [К2С03: АСК 9 = 3 (моль), 293 К, растворитель - ДМСО с!6]

Опыт R| R2 ¿•103, л/(моль«сек)

1 CN Me 4,54±0,15

2 CN Et 1,51 ±0,06

3 CN Pr 1,45±0,09

4 CN Cyclo-C5 1,37±0,07

5 CN Iso-Pr 0,95±0,04

6 N02 Me 9,90±0,09

7 СООСНз Me 1,07±0,02

8 COOC2H5 Me 1,00±0,05

9 CI Me 0,51 ±0,03

В результате исследований в серии с одинаковым заместителем R( = CN в 1

.1

и варьирующимся заместителем R2 в 9 была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций 5 от времени. Полученные зависимости соответствует второму порядку реакции (Таблица 1). В результате исследований в серии с

*

одинаковым заместителем R2 = СН3 в 9 и варьирующимся заместителем R| в 1 были получены линейные зависимости изменений обратных концентраций 5 от времени (Таблица 1). Полученные зависимости соответствуют второму порядку реакции. Таким образом, таблица 1 отражает представления о влиянии электроноак-цепторных и алкильных заместителей на закономерности протекания изучаемого процесса образования ДБОАО 7 (Схема 3).

3. Квантово-химическое исследование реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса

На основе кинетических данных проведено квантово-химическое исследование реакции денитроциклизации', включающей перегруппировку Смайлса. Параметры электронной структуры карбоксамидов 5 рассчитывались методом AMI

в газофазном приближении. Результаты расчётов, представленные в таблицах 2 и 3 перенесены на реакцию образования симро-о-комплекса в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции. Сделано предположение, что образование спиро-а-комплекса 10 является лимитирующей стадией изучаемого брутто-процесса, включающего перегруппировку Смайлса (Схема 4). Установленные кинетические закономерности (второй порядок реакции) дают основания предположить, что карбонат калия принимает участие в лимитирующей стадии процесса.

7

Схема 4

Данные расчета показывают, что реакционная способность большинства субстратов коррелируется с энергиями локализации. На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности I (ИРС) исследуемых систем. На основании проведённых расчётов были получены корреляции ИРС с логарифмами констант скоростей второго порядка для двух вышеуказанных реакционных серий (таблица 2).

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к сииро-о-комплексу 10 (Схема 4), методом AMI рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (ДДН). Результаты проведённых расчётов представлены в таблице 3.

Таблица 2

Результаты расчётов ИРС для молекулярных систем 2'-нитро-4'-К|-дифенилоксид-2-Ы-Я2-карбоксамидов 5

№ расчёта 1*2 1ёк +3 СрЛ' СргЫ Евзмо Е| к мо Н0г

1 СЫ Ме 1,66 0,388 -0,055 -4,098 1,738 0,077

2 СИ Е1 1,18 -0,390 0,031 -4,202 1,715 0,025

3 СЫ Рг 1,16 -0,391 0,038 -4,225 1,703 0,037

4 СЫ С-Р1 1,14 -0,394 -0,011 -4,227 1,665 0,028

5 СК ¡-Рг 0,98 0,396 -0,032 -4,286 1,666 0,003

6 ко2 Ме 2,00 0,487 0,062 -4,268 1,367 0,161

7 С02Ме Ме 1,03 0,340 -0,068 » -4,203 1,744 0,089

8 С02Е1 Ме 1,00 0,358 -0,050 -4,222 1,754 0,055

9 С1 Ме 0,71 -0,340 0,044 -3,975 1,874 0,034

Таким образом, на основании исследования кинетических закономерно-

я

стей и представленных квантово-химических расчётов можно сделать два вывода. Во-первых, реакционная способность амидов 5 (Схема 3) определяется стабильностью ашро-а-комплексов 10, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса. Во-вторых, образование сиы/?о-а-комплексов 10 является лимитирующей стадией всего процесса в целом и орбитально-контролируемым процессом, протекающим путём взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах амидов 5. При этом влияние заместителей II [ и проявляется на стадии образования связи С-Ы в переходном состоянии.

Таблица 3

Результаты расчетов энергий локализации при образовании спиро-а-комппексов 10

№ расчёта я2 А//0бр |, кДж/моль АД>бр 2, кДж/моль АД Я, кДж/моль

1 ОМ Ме -75,5 44,0 -119

2 сы Е1 -96,0 '18,6 -114

3 см Рг -125 -11,9 -113

4 сы С-Р1 -120 -13,1 -107

5 сы ¡-Рг -123 -25,0 -98,9

6 N02 Ме -224 -82,8 -141

7 С02Ме Ме -545 -432 -113

8 ссда Ме -569 -456 -ИЗ

9 С1 Ме -310 -208 -102

4. Прогнозирование потенциальной биоактивности производных ДБОАО На основе нейронно-сетевого моделирования и построения карт Кохонена, с использованием модулей компьютерной программы СЬешоБой™ было произведено три отдельных прогностических исследования для выявления значимых фармакокинетических и фармакодинамических свойств широкого спектра производных ДБОАО, синтез которых может быть реализован на основании разработанного подхода. Целью данного исследования являлась оценка способности конкретных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер, проникать через стенки желудочно-кишечного тракта и связываться с белками плазмы крови. Анализ построенных карт Кохонена позволил для каждой виртуальной библиотеки выявить соединения - производные ДБОАО 7, проявляющие наиболее выраженную потенциальную биологическую активность и представляющие наибольший практический интерес для дальнейшего синтеза.

5. Синтез химического разнообразия производных ДБОАО 5.1. Синтезы на основе трансформации заместителей в субстратах Возможность варьирования заместителями и их дальнейшая трансформация означает перспективу синтеза большого количества разнообразных производных молекулярной системы ДБОАО. В целях лучшей систематизации и упорядочения представляемых формул, обобщённая структура молекулярной системы ДБОАО 7 далее обозначается как 7.1 при ЯрМОг, как 7.2 при Я|= СООС1Ь и как 7.3 при Я|=СЫ.

ч 80-90% диоксан

'О „/ О 50-80%

Щ

12а-д

О

7.1а-д

а-д

(а) ^ = О" (б)Я2-СН,. ХУ (В) к1"сн<: К'=

На основе нитропроизводных ДБОАО 7.1а-д (схема 5), были получены соответствующие аминопроизводные 11а-д. Финальна^ стадия (получение амидов 12а-д) заключалась в проведении ацилирования аминов Па-д различными карбо-новыми кислотами с использованием Ы,Ы-карбонилдиимидазола (КДИ) в качестве реагента для получения активных ацилирующих агентов. ,

Производные ДБОАО общей формулы 7.2а-д, могут быть подвержены щелочному гидролизу с образованием кислот 13а-д. Последняя стадия заключалась в проведении реакции ацилирования различных аминов кислотами 13а-д с использованием КДИ и получением соответствующих амидов 14 (Схема 6).

Молекулярные системы ДБОАО, содержащие«итрильную группу 7.3, могут быть использованы для формирования 1,2,4-оксодиазольного гетероцикла на основе известных общих методик, заключающихся в последовательном получении амидоксимов 15а-д при взаимодействии 7.3а-д с гидроксиламином и атили-ровании 15а-д различными карбоновыми кислотами (Схема 7).

МеООС

-ОН

N0

"Ч

7.3я-д

У_/мН20Н«НС1Нм' / N304 !

гцсоон КДИ

диоксан

О,

N

16а-д

'о'

Схема 7 13

5.2. Синтезы на основе варьирования амидного фрагмента в реагенте

Разнообразие заместителя R2, находящегося при атоме азота гетероциклического фрагмента, определяется природой первичного амина общей формулы R2NH2, участвующего в амидировании салициловой кислоты при синтезе амидов 9 (Схема 3). Было установлено, что практически любой первичный амин алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического рядов может быть успешно использован для получения производных ДБОАО 9.

5.3. Синтез производных ДБОАО, обладающих наиболее выраженной потенциальной биологической активностью и биологические исследования

Были синтезированы производные ДБОАО 7, проявившие наиболее выраженную потенциальную биологическую активность на стадии прогнозирования (разд. 4). Всего было синтезировано 150 соединений общих формул 12,14, 16. Все 150 синтезированных соединений были протестированы на ингибирование пролиферации клеток рака простаты Dul45. Испытания проводились в ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" на автоматической рабочей станции для анализа биологической активности химических соединений Biotek FX. В результате проведенных исследований установлено, что 4 из 150 протестированных соединений показали высокое значение ингибирования (>100 % INH).

Выводы

1. Разработан метод синтеза новых производных молекулярной системы дибен-зоксазепинона с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) на основе амидов салициловых кислот и о-галогеннитробензолов, содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель.

2. Установлено, что формирование молекулярной системы дибензоксазепинона в предлагаемых условиях может быть реализовано только по маршруту, включающему первоначально перегруппировку Смайлса с образованием промежуточного спиро-а-комплекса и последующую реакцию денитроциклизации замещённых N-(2'-гидроксифенил)-2-нитробензамидов.

3. Установлено, что образование промежуточного спиро-о-комплекса является лимитирующей стадией всего процесса в целом, а карбонат калия является эффективным депротонирующим агентом, участвующим в лимитирующей стадии процесса.

4. Показано, что образование промежуточного спыро-с-комплекса Является орби-тально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах промежуточных 2'-нитро-4'-КгДифенилоксид-2-Н-К2-карбоксамидов. При этом влияние заместителей R| и R2 проявляется на стадии образования связи C-N в переходном состоянии.

5. Показано, что реакционная способность промежуточных 2'-нитро-4'-Яг дифенилоксид-2-М^2-карбоксамидов определяется стабильностью спиро-а-комплексов, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса.

6. Установлено, что дибензоксазепиноны, синтезируемые на основе реакции де-нитроциклизации, отличаются широкими возможностями дальнейшей структурной модификации за счёт возможностей различных превращений заместителей в субстратах (о-галогеннитробензолах) и варьирования заместителей в реагентах (амидах салициловых кислот). '

7. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии клеток рака простаты, свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. V.N. Sakharov, A.V. Smirnov, M.V. Dorogov et al. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones // Mendeleev Commun. -2006. № 5. -P. 262-264.

2. V.N. Sakharov, A.V. Smirnov, M.V. Dorogov et al. Denitrocyclisation in Synthesis of Dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll(10H)-ones and Their Derivatives // J. Heterocyclic Chem. -2007. Vol. 44. -P. 1247-1251.

3. B.H. Сахаров, A.B. Смирнов, B.B. Плахтинский и др. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибензоксазепинонов и дибензтиазепинонов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. Т. 51. Вып. 9. -С. 73-75.

4. В.Н. Сахароз, A.B. Смирнов, М.В. Дорогов и др. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензокса-зепиноновых систем // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. Т. 51. Вып. 10. -С. 62-64.

5. V.N. Sakharov, A.V. Smirnov, M.V. Dorogov et al. Synthesis of dibenzo[d,/][l,4]oxazepin-ll(10//)-one and pyrido[2,3-6][l,4]benzoxazepin-l 1(10//)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine // Mendeleev Commun. -2008. № 18. -P. 281-283.

6. В.Н. Сахаров, A.B. Смирнов, M.B. Дорогов и др. Синтез азепинов реакцией внутрималекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы. // Тезисы докладов IV Всероссийской научной INTERNET-конференции (www.conf.rusoil.net) "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии". Уфа, 15-25 декабря 2005 г.-19с.

7. В.Н. Сахаров, A.B. Смирнов, М.В. Дорогов и др. Синтез тиазепинов на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы. // Тезисы докладов XLII Всероссийской конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. Москва, 17-21 апреля 2006 г. - М. Изд-во РУДН. 200б.-30с.

8. В.Н. Сахаров. Синтез замещённых 7-Н.г10-112-дибензооксазепин-11-онов а основе реакции денитроциклизации. // Тезисы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ-2008". Секция "Химия". Москва, 11-14 апреля 2008 г.-508с.

9. В.Н. Сахаров, A.B. Смирнов, М.В. Дорогов. Реакция денитроциклизации в синтезе новых производных дибензоксазепинона. // Тезисы докладов. XI Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летаю Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского. Саратов 22-26 сентября 2008 г.- 70с.

Подписано в печать 07.10.08 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 302 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы синтеза 10//-дибензо[6/][ 1,4]оксазепин-11 -онов

1.1.1 Синтезы с образованием амидной связи циклизацией 10 соответствующих замещенных дифенилоксидов

1.1.2 Синтезы с образованием оксидной С-О-связи циклизацией 13 бензанилидов

1.1.3 Синтезы с образованием связи между амидной группой и о- 18 углеродным атомом в дифенилоксид-2-карбоксамидах

1.2 Функционализация 10//-дибснзо[&,/] [1,4]оксазешш-11 -онов

1.2.1 Введение группировок в бензольное ядро и их последующая трансформация

1.2.2 Реакции по атому азота лактона

1.2.3 • Реакции карбонильной группы с последующей 29 модификацией оксазепинового цикла

1.3 Биологическая активность 10//-flH6eH3o[Z>j/][l,4]oKca3enHH-l 1- 30 онов

1.4 Прогнозирование некоторых фармакологически значимых 33 свойств органических соединений

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез молекулярной системы дибензоксазепинона на основе 36 замещённых о-нитрохлорбензолов и реакции денитроциклизации

2.1.1 Использование в качестве реагента эфира салициловой ки- 36 слоты

2.1.2 Использование в качестве реагента амида салициловой ки- 39 слоты

2.1.2.1 Уточнение структуры синтезированных соединений

2.1.2.2 Предположение о механизме реакции

2.2 Изучение кинетических закономерностей реакции 45 денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса

2.3 Квантово-химическое исследование реакции денитроциклиза- 50 ции, включающей перегруппировку Смайлса

2.4 Прогнозирование фармакологически значимых свойств соеди- 56 нений класса ДБОАО

2.4.1 Тренирующая выборка ГЭБ

2.4.2 Тренирующая выборка ЖКТ

2.4.3 Тренирующая выборка СБК

2.4.4 Молекулярные дескрипторы

2.4.5 Построение самоорганизующихся карт Кохонена

2.5 Синтез химического разнообразия производных ДБОАО

2.5.1 Синтезы на основе трансформации заместителей при 63 ароматическом ядре субстрата

2.5.1.1 Синтез амидных производных ДБОАО

2.5.1.1.1 Синтез на основе нитропроизводных ДБОАО

2.5.1.1.2 Синтез на основе эфирных производных ДБОАО

2.5.1.2 Синтез производных ДБОАО, содержащих оксадиа- 66 зольный цикл

2.5.2.Синтезы на основе варьирования амидного фрагмента в 68 реагенте

2.5.3 Синтез производных ДБОАО, обладающих наиболее выра- 68 женной потенциальной биологической активностью

2.6 Биологические исследования

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методики синтеза реактивов и полупродуктов

3.2 Методика проведения кинетических исследований

В настоящее время в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Эти исследования обусловлены тем, что проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, гетероциклическая система дибензоксазепинона (далее - ДБОАО) вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с гетероциклической системой ДБОАО.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках совместных научных исследований с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Химки, Московской обл. в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)» и в рамках Государственного контракта № 02.527.11.9002 на выполнение опытно-конструкторских работ по теме: «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Федеральное агенство по науке и инновациям, 20072009 годы)».

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений — производных ДБОАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Научная новизна работы заключается в следующем:

- Прогнозирование фармакологически значимых свойств соединений класса ДБОАО

- Синтез новых производных ДБОАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) с использованием в качестве исходных соединений о-хлорнитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель.

- Установление структуры новых производных ДБОАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации.

- Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

- Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ДБОАО за счет трансформаций заместителей при ароматическом ядре системы ДБОАО.

В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБОАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано 150 соединений - новых производных

ДБОАО, для которых определена перспективность использования в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов.

По материалам данной диссертации опубликовано 6 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на: IV Всероссийской научной интернет-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии", Уфа, 15-25 декабря 2005 г.; XLII Всероссийской конференции по проблемам матеметики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ло-моносов-2007", Москва, 11-14 апреля 2007 г; XI Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского, 100-летию со дня рождения профессора, д.х.н. Пономарёва А.А. г. Саратов 22-26 сентября 2008г.

Положениями, выносимыми на защиту, являются:

- Синтез молекулярной системы ДБОАО, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и амидов силициловой кислоты в качестве исходных соединений и на использовании реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных амидных производных ДБОАО и различных бигетеро-циклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиа-зольный или тиазольные циклы.

- Результаты биологического тестирования синтезированных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Трициклические полифункциональные гетероароматические молекулярные системы вызывают в последние годы интерес исследователей, работающих в области медицинской химии [1-7]. Появляется все больше данных о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике производных 10//-дибензо-(пиридо-)-[/?/][1,4]-окса-(тиа-, ди-)-азепин-11-онов общей формулы I: I где: X = О, S, SO, S02;

Y = C,N;

R, R', R" - функциональные группы

Указанные публикации отражают основные тенденции направленного поиска новых высокоэффективных клинических кандидатов для лечения различных заболеваний. Среди отмеченных молекулярных систем производные молекулярной системы дибензоксазепинонов уже нашли применение в медицинской практике. Так, соединение формулы II - гидрохлорид 10-(3-диметиаминопропил)-2-нитро-10Л-дибензо[6/|[1,4]оксазепин-11-она - является субстанцией антидепрессанта Сиптамил® [3]. П

В связи с вышесказанным, актуальной проблемой является разработка высокоэффективных методов синтеза данной молекулярной системы. В обзоре будут рассмотрены известные методы конструирования трициклической системы дибензоксазепинонов, ее функционализация с целью дальнейшей модификации, биологическая активность ряда представителей этого ряда, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту.

1.1 Методы синтеза 10#-дибензо[/>^[1,4]оксазепин-11-онов

Впервые 10Я-дибензо[й/][1,4]оксазепин-11-он IV был синтезирован в 1934 г. Брюстером циклизацией 2'-аминодифенилоксид-2-карбоновой кислоты III при нагревании последней от 215 до 250 °С [8]:

Схема 1

Формирование молекулярной системы дибензоксазепинонов (ДБОАО) предполагает соединение двух бензольных колец, аннелированных к оксазепи-ноновому циклу. При этом должно происходить образование либо амидной СО-NH-связи циклизацией соответствующих замещенных дифенилоксидов (ДФО), либо оксидной С-О-связи циклизацией бензанилидов (БА). В общем виде фрагменты, обеспечивающие образование ДБОАО, можно представить Схемой 2. В ряде случаев исходная двуядерная система с оксидной (ДФО) либо амидной связью (БА) формируется in situ на первой стадии синтеза с последующей циклизацией. о

Схема 2

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза новых производных молекулярной системы дибензоксазепинона с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) на основе амидов салициловых кислот и о-галогеннитробензолов, содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель.

2. Установлено, что формирование молекулярной системы дибензоксазепинона в предлагаемых условиях может быть реализовано только по маршруту, включающему первоначально перегруппировку Смайлса с образованием промежуточного сш^ост-комплекса и последующую реакцию денитроциклизации замещённых 1М-(2'-гидроксифенил)-2-нитробензамидов.

3. Установлено, что образование промежуточного стшроа-комплекса является лимитирующей стадией всего процесса в целом, а карбонат калия является наиболее эффективным депротонирующим агентом, участвующим в лимитирующей стадии процесса.

4. Показано, что образование промежуточного стшроа-комплекса является ор-битально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах промежуточных 2'-нитро-4Ч^гдифенилоксид-2-К^2-карбоксамидов. При этом влияние заместителей Rj и R2 проявляется на стадии образования связи C-N в переходном состоянии.

5. Показано, что реакционная способность промежуточных 2'-HHTpo-4'-Rr дифенилоксид-2-Ы-К2-карбоксамидов определяется стабильностью ст/роа-комплексов, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса.

6. Установлено, что дибензоксазепиноны, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями дальнейшей структурной модификации за счёт возможностей различных превращений заместителей в субстратах (о-галогеннитробензолах) и варьирования заместителей в реагентах (амидах салициловых кислот).

7. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии клеток рака простаты, свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

86

1. Solid support synthesis of 2-substituted dibenzb,f.oxazepin-l l(10/T)-onesv/a SNAr methodology on AMEBA resin J.K. Chakrabarti, T.A. Hicks. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1987 22. p. 161-168.

2. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyri-dobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al II J. Med. Chem. 1992 35, № 10. - p. 1887-1987. (англ.)

3. Quino8,l-BCl,4benzoxazepinones-HIV-l reverse transcriptase inhibitors / K. Nagarajan. // J. Indian Chem. Soc. 1997 74 (11-12). p. 831-833.

4. Discovery of Novel HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors Using a Combination of 3D Database Searching and 3D QSAR / D.W. Zaharevitz, R. Gussio, A. Wiegand et al. И Med. Chem. Res. 1999-9 (7/8). P. 551-564.

5. Identification of a novel non-carbohydrate molecule that binds to the ribosomal A-site RNA / S.P. Maddaford, M. Motamed, K.B. Turner et al. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 14 (24). p. 5987-5990.

6. Characterization of the Histamine H4 Receptor Binding Site. Part 1. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Dibenzodiazepine Derivatives / R.J. Smits, H.D. Lim, B. Stegink etal. II J. Med. Chem. 2006 49 (15). p. 4512-4516.

7. Iodo Derivatives of Diphenyl Ether. I. The Mono- and Certain Diiodo-Derivatives of Diphenyl Ether, and of 2- and 4-Carboxy Diphenyl Ethers / K. Brewster // J. Am. Chem. Soc. 1934 56. p. 117-120.

8. Intramolecular trapping of hydroxylamines from the catalytic hydrogenation of 2-nitrobiphenyls / C. W. Muth, J. R. Elkins, M. L. DeMatte, et all.// Org. Chem. 1967 -32, №4, p. 1106-1110. (англ.)

9. Medicament formulation with a controlled release of an active agent / A.M. Allen, R.Y. Moir. II Can. J. Chem. 1959 37. p. 1799.

10. Structure and conformation of an antidepressant drug, nitroxazepine hydrochloride monohydrate / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974 12. p. 236-246.

11. Dibenzo-fused Seven-membered Nitrogen Heterocycles by a Tandem Reduction-Lactamization Reaction / R.A. Bunce, J.E. Schammerhorn. // J. Heterocycl. Chem. 2006. p. 1031- 1035.

12. Synthesis of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids / K. Tomita. // Yakugaku Zasshi. 1955-75. p. 1128-1131; C.A. 1956. p. 5560-5563.

13. Syntheses of Aldehyde Derivatives Containing a Diphenyl Ether Nucleus / K. Tomita, Iwasaki. // Yakugaku Zasshi. 1955 75. p. 1138; C.A. 1956. p. 5561-5567.

14. Pyridobenzoxazepine and Pyridobenzothiazepine Derivatives as Potential Central Nervous System Agents: Synthesis and Neurochemical Study /J.F. Liegeois, F.A. Rogister, J. Bruhwyler et al. II J. Med. Chem. 1994 37. p. 519-525.

15. C-N bond-linked conjugates of dibenzb,f.[l,4]oxazepines with 2-oxindole /К. Nagarajan., J. David, Y.S. Kulkarni et al II Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1986 -21. p. 21-29.

16. Preparation of the eight monohydroxydibenzZ>/| [ 1,4.oxazepin-11 (10//)-ones / K. Brewster, R. Clarke, J. Harrison et al. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1976 1. p. 1286-1290.

17. New (sulfonyloxy)-piperazinyldibenzazepines as potential atypical antipsychotics: Chemistry and pharmacological evaluation / H. Wikstrom, Y. Liao, B.J. Venhuis et al II J. Med. Chem. 1999 42 (12). p. 2235-2241.

18. Solid support synthesis of 2-substituted dibenzb,f.oxazepin-ll(10#)-onesv/a SNAr methodology on AMEBA resin / X. Ouyang, N. Tamayo, A,S. Kiselyov. // Tetrahedron. 1999-55 (10). p. 2827-2834.

19. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / N.R. Shete. // Indian J. Chem. Sect. B. 1982-21 (6). p. 581-582.

20. Chemistry of l-Fluoro-2,3,4-triphenylcyclobutadiene Dimers / K. Nagarajan. // Indian J. Chem. 1974 12. p. 252-257.

21. Nonsteroidal antiinflammatory agents. 1. 10,11-Dihydro-l l-oxodibenzb,fjoxe-pinacetic acids and related compounds / Y. Nagai, A. Irie, H. Nakamura et al. // J. Med. Chem. 1982-25. p. 1065-1070.

22. Synthesis, Reactivity and Biological Activity of Benzimidazoles / B. S. Wagh, B. P. Patil, M. S. Jam et al. // Heterocycl. Commun. 2007 13. p. 165-169.

23. Preparation of some dibenzZ>/. [ 1,4]oxazepines and dibenz[b,e]azepines / W. Wardrop, G. Sainsbury, J. Harrison et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976. p. 1279-1285.

24. Oxidation of some dibenz&/.[ 1,4]oxazepines by peracetic acid / K. Brewster, R. A. Chittenden, J. M. Harrison et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976. p. 12911296.

25. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / А.В. Константинова, Т.Н. Герасимова, М.М. Козлова, Н.И. Петренко. // Химия гетероцикл. соедин. 1989 -25. с. 451.

26. Пат. 1620532 ФРГ. Verfahren zur Herstellung von Dibenz6/. [ 1,4]-oxazepin-ll(10)-one / G. Schmidt. Опубл. 1966. (нем.)

27. C-N Bond-Linked Conjugates of Dibenzb,fj[l,4.oxazepines with 2-Oxindole / X. Xing, J. Wu, J. Luo, W. Dai. // Syn. Lett. 2006 13. p. 2099-2103.

28. Основы химии и технологии ароматических соединений. / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос.//М.: Химия. 1992. 640 с.

29. Получение дибенз^,/.[1,4]оксазепин-11(10Я)-онов на основе орто-нитробензойных кислот / А.В. Самет, К.А. Кислый, В.Н. Маршалкин и др. // Изв. АН Сер. Хим. 2006. с. 529-533.

30. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups / J.R. Beck. // Tetrahedron. 1978 34 (14). p. 2057-2068.

31. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group / F. Terrier. //N.Y., D.C.: VSH Publishers. 1991. p. 460.

32. Основы количественной теории органических реакций / Пальм В.А. // Л.: Химия. 1977. с. 359.

33. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Дани-ленко // Химия гетероцикл. соедин. 1982. № 7. с. 867-886.

34. Aromatic Nucleophilic Denitrocyclization Reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002 83. p. 189-257.

35. Polycondensed Heterocycles. VII. A Convenient Synthesis of Pyrrolol,2-a.quinoxaline Derivatives by Intramolecular Aromatic Nucleophilic Displacement / G. Campiani, V. Nacci, F. Corelli et al.II Synth. Commun. 1991 21, №. 15, p. 1567 - 1576.

36. Пат. 3106561 (CIIIA)/H.L. Yale, J. Bernstein.; Chem. Abstrs. 1964 60. 2962.

37. Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2,2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1,6-Diazaphenothiazines / O. Rodid, R.E. Collier, R.K. Schlatzer // J. Med. Chem. 1966 -9. p. 116-122.

38. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepines and Dibenzthiazepine Using 4-Bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smimov, L.S. Kalandadze et al. // Heterocycles. 2003 60 (7). p. 1611-1614.

39. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzob,f.[l,4,5]thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lis-savetzky, G. Quintanilla // J. Org. Chem. 1982 47. p. 2214-2223.

40. Смирнов A.B. Синтез азотсодержащих гетероциклических дикарбонитрилов реакцией ароматического нуклеофильного замещения. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ярославский Государственный Технический Университет. —2002.

41. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.V. Smimov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. // Mendeleev Commun. 2006 13. p. 262-264.

42. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / JI.C. Ка-ландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. I.e. 78-82.

43. Синтез дибензтиазепинов на основе о/жго-нитрогалогенбензолов через перегруппировку Смайлса, предшествующую реакции денитроциклизации / JI.C. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007 8. с. 51-56.

44. An intramolecular nucleophilic fluorine substitution reaction / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974 12. p. 236-246.

45. Пат. 3546214 США. Amino-substituted Dibenz6/J[l,4.-oxazepin-ll(10#)-ones /G. Schmidt. Опубл. 1970. (англ.)

46. Заявка 419861 Европа. Dibenzbj/.[l,4]-oxazepin(and 1Ыагерт)-11(1(Ш)-опе5 and -thiones and Their Use in the Prevention or Treatment of AIDS / K. Hargrave, G. Schmidt, W. Engel et al. Опубл. 1970. (англ.)

47. Amoxapine / J. Castaner, A.C. Playle // Drugs of the Future 1976-1 (11). p. 511.

48. Novel prodrug approach for tertiary amines: Synthesis and preliminary evaluation of N-phosphonooxymethyl prodrugs. / J.P. Krise et al. // J. Med. Chem. 1999 42 (16). p. 3094.

49. T. Kohonen. Self-Organizing Maps. -N.Y.: Springer-Verlag, 2001. p. 528-532.

50. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective / T.I. Oprea, A.M. Davis, S.J. Teague et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001 41. p. 1308-1315.

51. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening / G.M. Rishton // Drug Disc. Today. 2003 8. p. 86-96.

52. Mining the National Cancer Institute's Tumor-Screening Database: Identification of Compounds with Similar Cellular Activities /А. A. Rabow, R. H. Shoemaker, E. A. Sausville et al. // J. Med. Chem. 2002 45. 818 - 840.

53. Descriptors, Physical Properties, and Drug-Likeness / M. Brustle, B. Beck, T. Schindler et al. // J. Med. Chem. 2002 45. 3345 - 3355.

54. Реакционная способность и пути реакции / Под ред. Г. Клопмана // Пер. с англ.; под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир. 1977. с. 384.

55. В.Н. Князев, В.Н Дрозд. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1983. Т. 9. Вып. 2. с. 43-50.

56. Балакин К.В. Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами. // Диссертация на соискание ученой степени Доктора химических наук. Ивановский Государственный Химико-технологический Университет. —2005.