Изучение реакций циклоприсоединения функционально замещенных производных N-арилкарбаматов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОВАЛЕВ ВЯЧЕСЛАВ БОРИСОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ЦЙКЛОНРИСОЕДИНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1Ч-АРИЛКАРБАМАТОВ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диcceptaции на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 млч 2009

Астрахань - 2009

003470002

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Рябухи и Юрий Иванович

доктор химических наук, доцент Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация:

Воронежский университет

государственный

Защита диссертационной работы состоится «29»_мая__2009 г. в Ц00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническое университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, главный корпус, ауд. 309.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Шинкарь Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать различные азотсодержащие гетероциклические соединения, исходя из доступных реагентов на основе реакций циклоприсоединения, является одной из важнейших проблем современной синтетической органической химии. В отличие от реакций замыкания цикла реакции циклоприсоединения Ы-арилкарбаматов изучены в недостаточной степени. Разнообразные производные М-арилкарбаматов, включая алкенильные, алкинильные, С-нитрозо-, а также диалкоксикарбонилпроизводные бензохинондиимина представляют значительный интерес в качестве диполярофилов в реакциях с 1,3-диполярными соединениями и в качестве диенофилов в реакциях с сопряженными 1,3-диенами. Направление взаимодействий зависит как от природы реагентов, так и условий проведения реакций.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении закономерностей реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения Ы-оксидов нитрилов, азометиншшдов, М-оксидов бензазепина, диазоалканов и арилдиазометанов к производным М-арилкарбаматов, [2+4]-циклоприсоединения сопряженных диенов по нитрозогруппе алкил-Ы-(л-нитрозофенил)карбамагов, а также изучение некоторых химических превращений полученных продуктов.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

- Впервые проведено комплексное исследование реакции. 1,3-диполярного циклоприсоединения различных 1,3-диполярных соединений к производным М-арилкарбаматов, содержащим двойные, тройные связи, нитрозогруппу, хиноидное ядро, к родственным соединениям и выявлены специфические особенности их протекания и возможные побочные процессы.

- Выявлены закономерности и синтетические возможности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения М-оксидов ароматических и гетероциклических нитрилов, генерированных из соответствующих оксимов альдегидов при действии хлорамина Б, к алкенильным и алкинильным производным М-арилкарбаматов.

- Установлено, что взаимодействие азометиншшдов с диметоксикарбонил-л-бензохинондиимином в отличие от производных п-бензохинона протекает с ароматизацией хиноидного, а не

гетероциклического ядра и приводит к получению соответствующих карбаматных производных изоиндола."

- Показано, что 1,3-Диполярное циклоприсоединение к пропаргил-N-фенилкарбамату арилдиазометанов, образующихся in situ из натриевой соли тозилгидразона соответствующего ароматического альдегида, диазоэтана к основанию Шиффа с карбаматной функцией протекают региоселективно с образованием соответственно 3,5-дизамещенных пиразолов и 1,2,3-триазола.

- Установлено, что характер образующихся продуктов в реакции аллил-М-фенилкарбамата с N-оксидами бензазепина зависит от структуры циклического азометин-№оксида. Найдено, что взаимодействие С-нитрозосоединений с арил- и гетарилнитрил-М-оксидами протекает как реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения с последующей гетероциклизацией и образованием таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил(гетарил)-1 -гидрокси-безимидазол-3-оксидов; изучены некоторые их химические превращения.

Найдено, что С-нитрозо-алкил-М-арилкарбаматы являются активными гетеродиенофилами в реакции [2+4]-циклоприсоединения сопряженных 1,3-диенов, продуктами которой являются 1,2-оксазины с карбаматной функцией.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза веществ представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают широким спектром биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что натриевые соли 2-арил-1-гидрокси-бензимидазол-3-оксидов обладают значительным противоишемическим действием, а карбаматные производные 1,2-оксазина проявляют высокую антимикобактериальную активность.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения и [2+4]-циклоприсоединения с участием производных N-арилкарбаматов;

- синтез новых производных 1,2-оксазина, 3,5-дизамещенных изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина, бензимидазола, изоиндола и др. с карбаматной функцией;

- новые гетарилкарбаматы, обладающие противоишемической и антимикобактериальной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XVII, XVIII Менделеевском съезде (г. Казань, 2003, Москва, 2007), X, XI Всерос. науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов,

2004, 2008 гг.), XI Междун. научно-техп. конф. «Наукоемкие химические технологии 2006» (Самара, 16-20 окт. 2006 г.), IX научной школы-конф. по органической химии (Москва, 11-15 дек. 2006 г.), III Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, июнь 2006 г.), IV Междун. конф. по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 18-22 сент. 2007 г.), Междун. науч.-прак. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 12-13 апр. 2007 г)., XI Международной научно-технической конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 3-6 июнь 2008 г.). •

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 3 статьи в сборниках научных трудов и 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (210 источников). Работа изложена на 198 страницах текста, содержит 30 рисунков, 9 таблиц, 118 схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-дцп) функционально замещенных производных N-арилкарбаматов

Реакции 1,3-дцп широко используют в современном органическом синтезе. Такие реакции приводят к получению пятичленных гетероциклических соединений с определенным положением заместителей в цикле. Поведение функционально замещенных N-арилкарбаматов в реакции Хьюсгена изучено в недостаточной степени. Вовлечение диполярофилов с карбаматной функцией в реакцию с различными 1,3-диполями позволит выявить синтетические возможности этих соединений, закономерности протекающих реакций и получить азагетероциклы, обладающие значительным потенциалом биологической активности.

Из функциональных производных N-арилкарбаматов, представляющих интерес в качестве диполярофильного компонента реакции следует отметить ЫДЧ'-диметоксикарбонилпроизводные пара-

б

бензохинондиимина, С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматы, О-алкенил-, алкинилпроизводные М-арилкарбаматов, а также основания Шиффа с карбаматной функцией.

В последние годы уделяется большое внимание осуществлению однореакторных синтезов, позволяющих проводить реакции без выделения высоко реакционноспособных интермедиатов какими являются Ы-оксиды карбонитрилов. В этом отношении метод генерирования таких соединений из соответствующих оксимов альдегидов под действием хлораминов Т или Б представляет значительный интерес.

1.1. Взаимодействие алкенильных, алкинильных производных 14-арилкарбаматов и некоторых других соединений с 1Ч-оксидами бензонитрилов

Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета были изучены реакции 1,3-дцп ЬГ-оксидов нитрилов, генерированных из оксимов ароматических альдегидов под действием хлорамина Б к аллил-Ы-фенилкарбамату, пропаргил-М-фенилкарбамату и метил-М-(«-аллилоксифенил)карбамату. Установлено, что во всех случаях реакции 1,3-дцп протекают региоспецифично с образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов и 2-изоксазолов. Однако синтетические возможности, границы применимости данного метода синтеза указанных соединений, как и влияние электронной природы заместителя при кратной связи на регионаправленность циклоприсоединения практически не изучены. В связи с этим представлялось важным восполнить указанный пробел.

На первом этапе нашего исследования изучалось влияние растворителя на возможность осуществления процесса и на выходы продуктов. Реакцию аллил-Ы-фенилкарбамата (1) с 4-нитробензонитрил-]\(-оксидом и 4-метоксибензонитрил-Ы-оксидом, генерированных из соответствующих оксимов аренкарбальдегидов под действием М-натрий-М-хлорбензолсульфонамида (хлорамина Б) проводили в метаноле, этаноле, диоксане и этилцеллозольве при продолжительности процесса 5 ч. Установлено, что наиболее подходящими растворителями для осуществления реакции 1,3-дцп оказались метанол и этанол. В диоксане реакция протекает с низкими выходами. Влияние растворителей на выходы 3,5-дизамещенного изоксазолинов (2,3) просуммированы в табл. 1

|^|—ЫНС02СН2СН=СН2

гг^

РЬ50 МаС!, воЬгегИ, Д

"-(\ Я

N

2,3

Я-4-Ш2(2), 4-МеО (3)

Таблица 1

Растворитель Выход изоксазолина 2, % Выход изоксазолина 3, %

метанол 92 97

этанол 90 96

этилцеллозольв 75 77

дкокеан 15 20

С целью выявления возможности образования побочных продуктов при использовании бензолсульфонилхлорамида натрия в количестве превышающем стехиометрическое нами изучено взаимодействие оксима 3-нитробензальдегида в отсутствии диполярофила с хлорамином Б при использовании последнего в двух- и четырехкратном избытке. Процесс осуществляли при кипячении реагентов в метаноле в течение 48 ч. Найдено, что при использовании двукратного избытка хлорамина Б основным продуктом реакции является З-нитробензонитрил-Ы-оксид, в то время как, при использовании четырехкратного избытка хлорамина Б с

удовлетворительным выходом (27%)

фенилсульфонил-3-нитробензамид (4). ?

образуется 1\г-фенил-М-

N0,

РИ30гШаС1 2 моль

МеОН, Д - РИБО.ЫН,

Р(1502ШаС1 4 моль

МеОН, Д -РИЭО^Н;

Б0,Р|1

Структура соединения 4 подтверждается ЯМР Н, ИК спектрами и элементным анализом.

С целью выявления влияние природы заместителя при кратной связи изучено 1,3-дцп М-оксидов аренкарбо нитрилов, генерированных указанным выше методом, к аллиловому спирту (5), аллил-и-толилсульфону (6), аллилфениловому эфиру (7), метил-М-(,м-аллилоксифенил)карбамату (8), винилбутиловому эфиру (9), винилфенилсульфону (10), акриламиду (11), у-винилпиридину (12), амиду коричной кислоты (13), отряяс-стильбену (14), пропаргиловому спирту

(15), фенилацетилену (16) и этилпропиолату (17). Процесс осуществляли кипячением эквимолярной смеси соответствующего оксима альдегида, диполярофила и тригидрата хлорамина Б в этаноле.

На основе данных спектроскопии ЯМР 'Н, |3С и масс-спектрометрии установлено, что 1,3-дцп N-оксидов бензонитрилов, образующихся in situ, к аллильным производным (5-8) протекает региоспецифично с образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов (18а-е).

5-8 18а-е (78-97%)

R=OH (5), Ts (6), OPh (7), 3- 18, R=OH,R'=4-NC>2 (a); R=Ts, R'=4-N02 (6); R=OPh, Me02CHNC6H40 (8) R'=3-N02 (в); R=3-Me02CHNC6H40, R'=4-N02 (r);

R=3-Me02CHNC6H40, R'=4-C1 (д); R= 3-Me02CHNC6H40, R'=3,4-0CH20 (e)

Возможность взаимодействия винильного производного в аналогичных условиях зависит от его структуры. Так, реакции монозамещенных соединений (9-11) с 4-нитробензонитрил-М-оксидом, образующемся in situ из соответствующего оксима, протекают, как и в случае аллильных производных, региоспецифично с образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов (19а-в).

^R

PhSO.NNaCI FtOH. л 1 Л

NOj

9-11 19а-в (52-89°/

R=OBu (9,19а); R=S02Ph (10,196); R=CONH2 (11,19в)

В то же время у-винилпиридин (12) в аналогичных условиях при использовании оксимов аренкарбальдегидов как с электронодонорными, так и электроноакцепторными заместителями в бензольном ядре, подвергается осмолению, а дизамещенные винильные производные - амид коричной кислоты (13) и /иранс-стильбен (14) - не реагируют, что обусловлено, вероятно, стерическими затруднениями.

Нами также изучено поведение в этой реакции пропаргилового спирта (15) и фенилацетилена (16), этилпропиолата (17). Установлено, что эти диполярофилы также реагируют с 4-нитробензонитрил-Ы-оксидом региоспецифично с образованием 3,5-диза.мещенных 2-изоксазолов (20а-в).

R

NO.

20а-в (64-68%)

R-HOCH2 (a), Ph (6), C02Et (в)

Образование одного изомера в реакциях 1,3-дцп подтверждается спектрами ЯМР 'Н продуктов реакций. Анализ спектров ЯМР 'Н, 13С продуктов реакций и близких по строению соединений позволяет сделать вывод, что циклоприсоединение N-оксидов бензонитрила к изученным соединениям происходит регионаправленно и завершается образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов (18,19) и 2-изоксазолов (20).

В масс-спектрах изоксазалинов наряду с другими сигналами присутствуют стабильные пики с m/z 162 (18б-г, 19а-в), 151, 153 (18д), 161 (18е), что свидетельствует об образовании при фрагментации 2-арилазирина (А). Такое направление фрагментации соединений (18, 19) также подтверждает структуру 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов.

Структура 2-изоксазолина (18а) подтверждена превращением его в 3-(4-нитрофенил)-5-(К-фсниламинокарбоксиметил)-2-изоксазол1Ш|>* при взаимодействии с фенилизоцианатом. ИК и ЯМР 'Н спектры также свидетельствуют о присоединении N-оксидов бензонитрила по связи ОСН. В ИК спектрах изоксазолов (20а,б) исчезает полоса поглощения при 2140 см"', обусловленная валентным колебанием -С=СН связи. В спектре ЯМР 'Н 2 -изоксазола (206) в отличие от фенилацетилена (16) отсутствует сигнал протона этинильной группы, но появляется синглетный сигнал протона при связи С=С в области слабых полей (7,01 м.д.).

При анализе масс-спектров соединений (20а,б) были выявлены общие закономерности распада молекул под действием электронного удара. В них присутствуют пики молекулярных ионов [М]+, интенсивность которых изменяется от 15 до 30%. В то же время в масс-спектрах соединений (20а,б) присутствуют стабильные пики с m/z 161, что, учитывая литературные данные, свидетельствует об образовании при фрагментации иона 2-арилазиридиния (В).

+

А

В

Великородов A.B., Мочалин В.Б. //Журн. орган, химии. 2001. Т.37. Вып. 1. С,93-96.

Структура 2-изоксазола (20а) также подтверждена превращением его в 3-(4-нитрофенил)-5-(К-фениламинокарбоксиметил)-2-изоксазол2)* при взаимодействии с фенилизоцианатом.

Выходы соединений (20а,б) в целом ниже, чем в случае 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов, что связано, вероятно, с понижением реакционной способности связи СзСН по сравнению со связью С=СН2.

С целью выявления возможности введения в эту реакцию оксимов гетероциклических альдегидов изучены реакции аллил-Ы-фенилкарбамата (1) с оксимами фурфурола и си//-2-пиридинкарбальдегида в присутствии хлорамина Б. Установлено, что циклоприсоединение генерированных в этих условиях соответствующих гетарилнитрил-Ы-оксидов протекает также регионаправленно и завершается образованием соответствующих 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов (21,22) с высокими выходами.

ынсогсн,сн=сн, /-^^нт

Не«;Н=ЫОН

0-N

РЬ302ШаС1, ЕЮН

А

21 (97%), 22 (98%)

1

Не1=2-фурил-(21); 2-пиридил-(22)

Изучена также возможность получения нитрил-М-оксидов из

оксимов алифатических альдегидов и их последующего 1,3-дцп к

алкенильным и апкинильным производным М-арилкарбаматов. С этой

целью нами исследовано взаимодействие аллил-М-фенилкарбамата (1),

метил-М-(н-аллилоксифенил)карбамата (23) и пропаргил-К-

фенилкарбамата (24) с оксимом ацетальдегида в присутствии хлорамина Б. хсн,сн=сн,

+ CH,CH=NOH

3 ЕЮН, Д

25,26 (95,60%) X=NHC02, Y=H (1,25); X=Q, Y=NHCOaMe (22,26)

PhSO.NNaCI ^

ff NHCOXH, -

CH,CH=NOH ---22

EtOH, Д

27 (87%)

Jy«-

Великородов A.B., Мочалин В.Б.//Журн. орган, химии. 2002. Т.38. Вып.1. С.72-74.

На основе анализа спектров ЯМР !Н н масс-спектров установлено, что и в этих случаях реакция 1,3-дцп, генерированного in situ N-оксида ацетонитрила протекает региоспецифично с образованием соответствующих 3,5-дизамещенных карбаматных производных изоксазолина (25,26) и изоксазола (27).

1.2. Взаимодействие алкенильных производных N-арилкарбаматов с циклическими азометин-1Ч-оксидами

Метод окисления вторичных аминов в нитроны с использованием в качестве окислителей надкислот переходных металлов VI группы (W, Мо), образующихся, в свою очередь, in situ из соответствующих солей металлов и пероксида водорода, получил широкое применение в органическом синтезе. Доступность исходных аминов, легкость проведения эксперимента, мягкие условия реакции, высокий выход и большие синтетические возможности образующихся при этом нитронов обеспечили быстрое распространение этого метода в химии гетероциклических соединений.

Изучено поведение аллил-Ы-фенилкарбамата (1) в реакции с циклическими азометин-М-оксидами 28,30,31, которые, в свою очередь, получены внутримолекулярной циклизацией соответствующих аллиламинов в концентрированной серной кислоте при 70-80 °С и последующим окислением пероксидом водорода в водно-ацетоновой среде в присутствии 0,05 мол.% вольфрамата натрия при комнатной температуре.

1,3-Дцп проводили при кипячении эквимольных количеств реагентов в толуоле в течение 5 ч. N-Оксид (31) использовали в виде хлоргидрата, который перед введением в реакцию 1,3-дцп переводили в свободное основание.

На основании изучения структуры продуктов реакций методами ИК, ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что [3+2]-циклоприсоединение аллил-М-фенилкарбамата (1) к азометин-К-оксидам 28,30 протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стереоизомеров 2-(анилшгокарбонилоксиметил)-7-метил-1,2,5,6,7,11 Ь-гексагидробензо [с]нзоксазоло[2,3-а]азепин-5-спироциклогексана (29а,б) и (5,5,7-триметил-1,2,5,6,7,11Ь-гексагидроизоксазоло[3,2-а][2]бензазеш1Н-2-ил)метил-Ы-фенилкарбамат (32) с выходом 70%. Так, в ИК спектре стереоизомеров (29а,б) исчезают полосы поглощения нитронного фрагмента соединения (28) при 1230, 928 и 1647 см"1, обусловленные валентными колебаниями связей N->0 и C=N соответственно, и появляются полосы поглощения при 3340 и 1720 см"1, связанные с валентными колебаниями групп NH и С=0 карбаматной группировки.

№

Ц^ГР о

1 28>30,31 29а, 0,32а, 6,33

28,29, Я'=Ме, Я2=Н, К3=Я4=(СН2)5; 30,32, Я'=Мс, И^Я^Ме; 31,33, Я'=К2=Ме,

к3=Е1, Р.4=Ме

Из смеси стереоизомеров методом жидкостной колоночной хроматографии удалось выделить в индивидуальном состоянии только изомер 29а, пространственное строение которого подтверждено методом двумерной спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (ИОЕЗУ) по отсутствию в спектре внедиагональных пиков взаимодействия пространственно сближенных протонов Н7-НПа. Судя по высокому выходу (63%) этого изомера, он является основным стереоизомером в этой реакции.

В спектре ЯМР 'Н соединения 32 вследствие перекрывания сигналов различных протонов различить стереоизомеры не удается. По данным элементного анализа состав продукт реакции соответствует брутто-формуле С23Н28М2О2. В то же время в спектре ЯМР 'Н количество протонов соответствует этой брутго-формуле, а на хроматограмме присутствуют два пика, что свидетельствует об образовании стереоизомеров 32а,б. Попытки разделить стереоизомеры методом колоночной жидкостной хроматографии не привели к успеху из-за одинаковой хроматографичсской подвижности стереоизомеров.

Соединения 29а,б,32а,б, вероятно, образуются из экзо-переходного состояния в результате подхода молекулы карбамата в транс- или цпс-положение к метальной группе при атоме С5 нитронов 28,30. Региоселективность присоединения контролируется низшей вакантной орбиталью (НСМО) нитрона, которая имеет больший коэффициент на атоме углерода. Стереоспецифичность процесса определяется, по-видимому, значительным объемом фениламинокарбоксиметильного радикала аллил-К-фенилкарбамата, дестабилизирующим эндо-переходное состояние при циклоприсоединении.

В то же время взаимодействие аллил-К-фенилкарбамата (1) с М-оксидом 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепина (31) протекает с образованием только одного стереоизомера 33 с выходом 79 %. Точное определение пространственного строения изоксазолидина 33 только на основании спектра ЯМР 'Н не представляется возможным.

При обработке раствора соединения 29а в хлороформе диэтиловым эфиром насыщенным хлороводородом получена соответствующая хлороводородная соль с выходом 94%.

С целью обоснования направления протонирования изоксазолидина 29а при солеобразовании под действием хлороводорода выполнены расчеты методом ОРТ/ВЗЬУР/С-З Ю*. При этом была оценена относительная термодинамическая устойчивость протонированных соединений в газовой фазе и с учетом сольватации растворителем. На основании результатов квантовохимических расчетов3^* можно заключить, что в газовой фазе и в среде хлороформа изоксазолидин 29а протонируется по атому азота, т.к. получаемая при этом протонированная форма термодинамически устойчивее соединения, протонированного по атому кислорода на 16,63 ккал/моль (в газовой фазе) и на 16,21 ккал/моль (в хлороформе).

Синтез пиразолов представляет значительный интерес, обусловленный широкими возможностями применения этих соединений в фармацевтической и агрохимической индустрии.

Недавно предложен удобный one-pot метод получения пиразолов по реакции 1,3-дцп арилдиазометанов, генерированных из устойчивых тозилгидразонов in situ.

Несомненным достоинством данного метода является исключение стадии выделения токсичных и потенциально взрывчатых дизосоединений. Однако синтетические возможности и границы применимости данного метода синтеза пиразолов исследованы в незначительной степени. Изучено 1,3-дцп к пропаргил-М-фенилкарбамату (24) арилдиазометанов, образующихся в процессе реакции из натриевой соли тозилгидразона соответствующего ароматического альдегида. Установлено, что циклопрнсоединение арилдиазометанов по терминальной тройной связи диполярофила протекает региоселективно с образованием . 3,5-дизамещенных пиразолов (34а-в), структура которых подтверждена ИК, ЯМР 'Н спектрами.

1.3. Взаимодействие производных N-арилкарбаматов с диазоалканами и арилдиазометанами

о

I.TsNHNHj MeCN, 20 °С, 3 ч

II

PhNHCOjCHjC^CH 24

N-NH

2. 5М NaOH

Af

ДА

CHjOjCHNPh

34а-а, 22-70%

SO °С, 48 ч

Ar=Ph (а), 4-МеОС6Н„ (а), 3,4-(МеО)2С6Н3 (в), 4-N02CeH4 (г)

ЗуЕ

Квантово-химические расчеты выполнены в лаборатории «Математической химии и компьютерного синтеза» ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского под руководством д.х.н., профессора Ливиной Т.С.

Циклоприсоединение к двойной связи ОН, хотя и изучено не столь широко, как присоединение к С=С связи, постоянно привлекает внимание синтетиков. Отсутствие интереса к реакциям этого типа было обусловлено относительно меньшей устойчивостью связи С=М по сравнению с С=С (например, в реакциях сольволиза) и склонностью азометинов участвовать в реакциях циклоприсоединения как енамины, а не как имины. Реакции 1,3-дцп по связи С=Ы менее исследованы, чем реакции с С=С связью. Однако известны примеры циклоприсоединения азометинов к 1,3-диполям обоих типов с октетной стабилизацией. С целью получения потенциально биологически активных производных на основе реакции 1,3-дцп диазоалканов к азометинам с карбаматной функцией нами предложен путь синтеза этих соединений на примере азометина 35 по следующей схеме:

N=0 НН2

Изучено взаимодействие бензил-М-(4-[(4-нитрофенил)метилиден] аминофенил)карбамата (35) с диазоэтаном в смеси хлороформ -диэтиловый эфир в присутствии следового количества метанола.

МНС0,СН,Р11

35+ Ме-СН-^Ы

-5 °С

На основании изучения структуры продукта реакции методами ИК, ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что циклоприсоединения этого 1,3-диполя протекает региоселективно с образованием бензил М-{[4-[4-мстил-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигадро-1Н-1,2,3-триазол- 1-ил]фенкл} карбамата (36) с выходом 65%.

1.4. Изучение реакций производных !Ч-арнлкар<>аматов с азометшшлидами

Ранее4'* было изучено взаимодействие КМ'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с диазометаном, диазоэтаном, этилдиазоацетатом и дифенилдиазометаном. В развитие этих исследований нами изучено взаимодействие с некоторыми азометинилидами.

Установлено, что 1,3-дцп азометинилида, генерированного из соли бромидом бензилизохинолиния в присутствии Ме(Жа в качестве основания, к Ы,Т\т'-диметоксикарбонил-н-бензохинондиимину (37) в диоксане протекает региоселективно и приводит к получению 9,12-ди(метоксикарбоксамидо)-8-фенил-5,6,8,12Ь-тетрагидроизоиндоло[ 1,2-а]изохинолина (38) с выходом 64%.

Изучено также взаимодействие л-хинондиимида 37 с азометинилидами, образующимися т хии из а-амлнокислот саркозина, Ы-фенилглмцина, Ь-пролина и вератрового альдегида, при кипячении в толуоле с азеотропной отгонкой воды до прекращения выделения углекислого газа.

37 39-41

И=Мв (39), РЬ (40), (СНг)3 (41)

Установлено, что реакция, в отличие от производных п-бензохинона сопровождается ароматизацией хиноидното ядра и приводит к получению 1-(3,4-диметоксифенил)-4,7-ди(метоксикарбониламино)-2-К.-2,3-дигидро-Ш-изоиндолов (39,40) и 5-(3,4-диметоксифенил)-6,9-

ди(метоксикарбонилам ино)-2,3,5,9Ь-тетрагидро-1 Н-пирроло[2,1 -я]изоиндола (41) с выходами 62-76%, структура которых подтверждена методами ИК и ЯМР 'Н спсктросконии.

AV Великородов A.B., Белоконев А.Н., Максимова Т.Н., Мочалки В.Б. // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1994. - Т. 37. - Вып. 10-12. - С. 23-28.

1.5. Взаимодействие С-нитрозо-алкил-Р^-арилкарбаматов с ¡Ч-оксидами аренкарбонитрилов и некоторые превращения —"................полученных продуктов реакции.

С целью изучения возможности применения С-нитрозосоединений в качестве диполярофилов в реакции 1,3-дцп исследовано взаимодействие алкил-К-(/г-нитрозофенил)карбаматов 42 в СН2С12 с М-оксидами бензонитрилов, генерированными из соответствующих хлорангидридов арилгидроксамовых кислот при дегидрохлорирующем действии Е13Ы в безводном диэтиловом эфире при охлаждении. На основании данных элементного анализа и ИК спектров установлено, что продуктами реакций являются алкоксикарбоксамидопроизводные 2-арил-1-

гидроксибензимидазол-3-оксида 43а-к с выходами 64-94%.

V ? V он

МНСО-Й 1 ( „I I

Ф тУ-гхх^

Т Я I й I

N=0 ОН I

о

42 43

43: Я=Ме, Аг=РЬ (а); К=Е1, Аг=РЬ (б); К=РЬСН2, Аг=РЬ (в);Я=Ме, Аг=4-ВгС<Л4 (г); Я=Ме, Аг=3-Ы02СбН4 (д), а=Ме, Аг-4-Ш2С<;Н4 (е); Я=Ме, Аг=2-МеО,3,5-СЬС6Н2 (ж), Я=1-Рг, Аг=3-Ы02С6Н4 (з); Я=Мс, Аг=4-МеОС6Н4 (и); К=Р11СНг,Аг= 3,4-ОМеС6Н3 (к).

В спектре ЯМР 'Н соединения 43а наряду с синглетным сигналом протона группы N-011 при 9,70 м.д., мультиплетным сигналом пяти протонов фенильного радикала при атоме С2 гетероцикла, одного протона группы ЫН в области 7,65 - 7,32 м.д., а также синглетным сигналом трех протонов метоксикарбонильной группы при 3,70 м.д. присутствуют сигналы трех ароматических протонов, проявляющиеся в виде двух синглетных сигналов при 7,94 и 7,82 м.д. и четырех дублетных сигналов при 8,21, 8,15, 8,04 и 7,21 м.д. (1 8 Гц), что свидетельствует об образовании таутомеров.

Реакция, вероятно, протекает с образованием интермедиата А, который может образоваться в результате нуклеофильной атаки М-оксида аренкарбонитрила С-нитрозосоединением, либо посредством атаки нитрозосоединения нитрозокарбенивой формой нитрилоксида по схеме димеризации нитрозопроизводных или нитрилоксидов.

А

Гетероциклизация промежуточного соединения А в производные беюимидазола происходит, вероятно, в результате электрофильной атаки атомом азота нитрозогруппы в орто-положение бензольного ядра карбамата.

Соединения 43а-к растворяются в водной щелочи, при этом раствор приобретает интенсивную желтую окраску; из водного раствора были выделены соответствующие натриевые соли 44а-к. При обработке растворов бензимидазол-3-оксидов -13а-ж в хлороформе эфирным раствором хлороводорода были получены моногидрохлориды 45. Восстановление натриевых солей бензилоксикарбониламино-2-фенил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида 44в дитионитом натрия в диоксане приводит к получению смеси изомерных 5(6)-бензилоксикарбониламино-2-фенил-1Н-1,3-бензимидазолов (46,47) с общим выходом 72%.

ОЫа

I

он

I

УСФ-* °тйС0>-аг

44 (89%) 45 (95%)

С целью расширения ряда синтезированных изучено также взаимодействие метил-Ы-(и-нитрозофенил)карбамата (42а) с 4-амино-Ы-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоилхлоридом (48). Поскольку соединение (48) нерастворимо в диэтиловом эфире, генерирование соответствующего М-окисида проводили в среде безводного диоксана в присутствии триэтиламина. Реакцию проводили путем прибавления по каплям к охлажденному раствору нитрозосоединения в диоксане растворов триэтиламина и производного 1,2,5-оксадиазола (48) в диоксане. Найдено, что реакция в отличие от Ы-оксидов аренкарбонитрилов, сопровождается димеризацией промежуточно образующегося нитрилоксида в 3,6-ди(4-аминофуразан-3-ил)-1 ,'4,2,5-диоксадиазин (49), структура которого подтверждена ИК спектром.

НС1

й

46,47

соединений нами

мои

<

о

диоксан Е^М 0-5 "С

НЛ

Н \\

О

Я

// \\ ,н

о

48 49, (61%)

В ИК спектре продукта димеризации 49 имеются полосы поглощения при 3460 и 3320 см'1, обусловленные валентными колебаниями аминогрупп, а также полоса поглощения в области 1010 см"', связанная с колебаниями фуразанового цикла. Наряду с фуроксаном 49 из

реакционной смеси было выделено с выходом 97 % непрореагировавшее С-нитрозосоединение 42а.

Найдено, что в отличие от соединения 48 взаимодействие метил-М-(и-нитрозофенил)карбамата (42а) с 2-пиридилнитрил-1Ч-оксидом, генерированным из гидрохлорида хлорангидрида 2-пиридилгидроксамовой кислоты при дегидрохлорирующем действии Е^Ы приводит к получению соответствующего производного 1-гидрокси-бензимидазол-3-оксида 50, структура которого подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами.

5N—о

MeOjCH:

42а

CHCI,

50 (62%)

В то же время попытки ввести С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматы 42 в реакцию с циклическим нитроном 30 оказались безуспешными.

Оценена термодинамическая возможность ряда реакций в газовой фазе с участием некоторых карбаматных диполярофилов методами AMI и РМЗ. Полученные величины ДН реакций согласуются с экспериментом.

2. Изучение реакции [4+2]-циклоприсоединения 1,3-диенов к С-нитрозоалкнл-1Ч-фенилкарбаматам

Ранее3'* установлено, что взаимодействие метил-М-(«-нитрозофенил)карбамата (42а) с 2,3-диметилбутадиеном-1,3, этил-2,4-гексадиеноатом и бициклогексенилом в метиленхлориде при 25 °С протекает как реакция [2+4]-циклоприсоединения и приводит к получению соответствующих производных 1,2-оксазина с карбаматной функцией. С целью расширения ряда соединений для исследования их антимикобактериальной активности по той же схеме на основе других С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматов были получены карбаматные производные 1,2-оксазина. Кроме того, изучена возможность получения новых С-нитрозоалкил-М-арилкарбаматов нитрозированием аллил- (1), пропаргил-М-фенилкарбаматов (24), метил Ы[3-[(метоксикарбонил)амино]-4-метилфенил]карбамата (51) и последующего их введения в диеновую конденсацию с 2,3-диметилбутадиеном-1,3.

Установлено, что нитрозирование пропаргил-Ы-фенилкарбамата (24) и метил-М-[3-[(метоксикарбонил)амино]-4-метилфенил]карбамата (51)

5) Великородов A.B. //Журн. орган, химии. 2000. Т.36. Вып.8. С.1242-1244.

нитрозилсерной кислотой в ледяной уксусной кислоте при 0-5 "С завершается образованием соответствующих С-нитрозосоединений 52,53.

[гмг

АсОН

N=0

24,51 52,53 (45,56%)

ЯСНзСаСН, Я'-Я"=Н (24), К-.Ме, К/=2-Ме, К"=5-ЫНС02Ме (51)

Попытки получения аллил-М-(/г-нитрозофенил)карбамата (1), как и ранее отрет-бутил-Ы-фенилкарбамата, оказались безуспешными; в процессе реакции наблюдалось выделение диоксида углерода и образование гидросульфата фениламмония, несмотря на эффективное охлаждение реакционной смеси.

[2+4]-Циклоприсоединение 2,3-диметилбутадиена по нитрозогруппе гетеродиенофилов, как и ожидалось, приводит к получению соответствующих карбаматных производных 1,2-оксазина 54-62 с выходами 44-65%.

к',я"

N0 52, 53

V гп + АсОН ,, „

; 54 -

21НС1 ^

54-62

63, 58%

54, Я'-1С=Н, У=4-ЫНСОгМе; 55; К'-К"=Н, У=4-ЫНС02Ме; 56, У=4-ШС02Е1, здесь и далее К>К"=-Н; 57, У=4-ЫНС02Рг-/; 58, У=4-ЫНС02СН2Р1г> 59 У=4-ЫНС02С6Н„-ци/сю- 60, К= У=3-ШС02Ме, Я'- 4-Ме, К"=Н; 61, Я=4-ШС02СН2ОСН, к'=К"=Н; 62, К'=2-ЫНС02Ме, Я"=4-Ме, У=3-МНС02Ме

Состав и структура соединений 52,53,54-62 подтверждены элементным анализом и ИК спектрами, а соединения 53 - дополнительно спектром ЯМР 'Н, а также дальнейшим его превращением в соответствующий амин при восстановлении дитионитом натрия.

Восстановлением 1,2-оксазина 54 цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте с последующим действием хлороводорода получено производное пиррола 63, структура которого согласуется с данными элементного анализа, ИК и ЯМР 13С спектроскопии.

Изучение биологической активности синтезированных соединений

На основе анализа результатов прогноза спектра биологической активности новых гетарилкарбаматов по системе PASS нами выявлены соединения, которые имеют достаточно высокую вероятность наличия (Ра) антимикобактериальной (противотуберкулезной) активности. Изучена6' антимикобактериальная активность карбаматных производных 1,2-оксазина 54-63 in vitro на культуре М. lufu и М. tuberculosis (лабораторный штамм H)7Rv). Препаратами сравнения служили дапсон и основной противотуберкулезный препарат изониазид. Наиболее высокая противотуберкулезная активность выражена у соединения 54 (его минимальные ингибирующие концентрации (МИК) и минимальные бактерицидные концентрации (МБК) равны соответственно 3,8±1,05 и 10,0±2,21 мкг/мл), который в отношении М. tuberculosis незначительно уступает изониазиду.

Натриевые соли таутомерных 5,6-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1 -гидроксибензимидазол-3-оксида проявляют

противоишемическую и гипотензивную активность7'*. Соединение 43а и в большей мере соединение 43д уменьшали степень повышения сегмента ST при 5-ти и 30-ти минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии. Особенно отчетливое в сравнении с контролем улучшение функционального состояния отмечалось в зоне параишемии.

6|' Изучение антимикобактериальной активности 1,2-оксазинов проводилось в НИИ по изучению лепры РЗ (г. Астрахань)

"'Изучение сердечно-сосудистой активности соединений проводилось в Волгоградском государственном медицинском университете

Выводы

1. Проведено комплексное исследование реакций циклопрнсоединения к функционально замещенным N-арилкарбаматам нитрилов-N-оксидов, арил(алкил)-диазометанов, азометинилидов, N-оксидов бензазепина, 2,3-диметилбутадиена и выявлены специфические особенности их протекания, обусловленные природой исходных соединений, способами генерирования 1,3-диполярных соединений и условиями проведения реакций, возможностью протекания побочных процессов.

2. Установлено, что взаимодействие М,М'-диметоксикарбонил-л-бензохинондиимина с азометинилидами, генерированными in situ из вератрового альдегида и а-аминокислот саркозина, L-пролина, N-фенилглицина, в отличие от производных и-бензохинона сопровождается ароматизацией хиноидного, а не гетероциклического ядра, и приводит к получению 1-(3,4-диметоксифенил)-4,7-ди(метоксикарбоксамидо)-2-К.-2,3-дигидро-)Н-изоиндолов.

3. [3+2]-Циклоприсоединение аллил-Ы-фенилкарбамата к N-оксидам 5-метил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепин-3-спироциклогексана и 3,3,5-триметил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепина протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стереоизомеров, причем в случае первого нитрона один из стереоизомеров был выделен в индивидуальном состоянии и его структура подтверждена методом NOESY; взаимодействие аллил-1\'-фенилкарбамата с N-оксидом 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепина протекает с образованием одного стереоизомера.

4. Найдено, что реакции циклопрнсоединения арилдиазометанов, образующихся in situ из натриевых солей тозилгидразидов по связи ОС пропаргил-Ы-фенилкарбамата и диазоэтана по связи C=N основания Шиффа с карбаматной функцией протекают регионаправленно с образованием 3,5-дизамещенных пиразолов и 1,2,3-триазола соответственно.

5. Установлено, что взаимодействие С-нитрозоалкил-N-арилкарбамагов с N-оксидами бензонитрилов и 2-пиридилнитрила в отличие от 1,2,5-оксадиазол-М-оксида приводит к получению таутомерных 5(6)-алкоксикарбоноламинопроизводных 2-арил(пиридил)-1-гидрокси-бензимидазол-3-оксидов, способных образовывать соли со щелочами и хлороводородом.

6. Показано, что алкил-Ы-(/1-нитрозофенил)карбаматы вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения 2,3-диметилбутадиена с образованием соответствующих карбаматных производных 1,2-оксазина.

7. Выявлена in vitro на культуре М. luftt и М. tuberculosis высокая антимикобактериальная активность некоторых карбаматных производных 1,2-оксазина. Найдено, что натриевые соли таутомерных 5,6-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида проявляют противоишемическую активность.

Основное содержание диссертации изложено в работах

1. Великородов A.B., Зубков Ф.И, Ковалев В.Б. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с N-оксидом 5-метил-4,5-дигидро-ЗН-2-беизазепин-3-спироциклогексана // ЖОрХ. 2005. Т. 41.Вып. 7. -С. 1095-1096.

2. Имашева Н.М., Ковалев В.Б., Великородов A.B. Аналогия в химическом поведении N-арилкарбаматов и простых эфиров фенолов. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2006. Т. 49. Вып. 2. -С.23-27.

3. Ковалев В.Б., Великородов A.B. Взаимодействие аллил-М-фенилкарбамата с N-оксидами бензазепина // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология. 2008. Т.51. Вып. 5. -С.112-114.

4. Имашева Н.М., Великородов A.B., Ковалев В.Б., Кривошеее О О. Взаимодействие некоторых аллильных, винильных и этинильных соединений с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2008. Т. 51. Вып.2. -С.6-9.

5. Великородов A.B., Ковалев В.Б., Нагорная Ю.В. 1,3- диполярное циклоприсоединение N-оксидов аренкарбонитрилов к С- нитрозопроизводным-N-арилкарбаматов, // Тез. Доклад XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии Т. 1,- С. 185, Казань, 2003.

6. Великородов A.B., Ковалев В.Б., Тюренков И.Н., Тимченко М.В. Синтез и изучение противоишемической активности натриевых солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил-1-гидрокси-бегзимидазол-3-оксидов. // Сб. науч. тр. Под ред. Кривенько А.П. - Саратов: изд-во Научная Книга, 2004. -С. 73-75.

7. Великородов A.B., Ковалев В Б, Урляпова Н.Г., Даудова Д.Д. Изучение антимикобактериальной активности карбаматных производных 1,2-оксазина И Сб. науч. тр. X науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» / Под ред. А.П. Кривенько. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2004. -С.75-78.

8. Великородов A.B., Ковалев В.Б., Урляпова Н.Г., Даудова А.Д. Изучение антимикобактериальной активности карбаматных производных 1,2 - оксазина. // Сб. науч. тр. Под ред. Кривенько А.П. - Саратов: изд-во Научная Книга, 2004. -С. 75-78.

9. Ковалев В.Б., Великородов A.B., Борисов A.M., Каманина H.A. С-нитрозоапкил-N-фенилкарбаматы в синтезе новых биологически активных соединений. // Экологические системы и приборы: науч.-тех.журнал - Астрахань: Изд-во «Научтехлитиздат», 2005. - №9. -С. 50-51.

10. Ковалев В.Б., Великородов A.B. С-нитрозоалкил-Ы-фенилкарбаматы как полупродукты в синтезе азагетероциклов с карбаматной функцией // Тез. докл. IX научной школы-конф, по органической химии. -Москва., 2006. -С. 190.

11. Ковалев В.Б., Имашева Н.М., Великородов A.B. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с N-оксидами бензазепина // Тез. докл. XI Междун. научно-техн. конф. «Наукоемкие химические технологии 2006». Т. 1. Самара. 2006. -С. 127-128.

12. Великородов A.B., Ковалев В.Б., Нагорная Ю.В., Тимченко М.В, 1,3-Диполярное циклоприсоединение N-оксидов аренкарбонитрилов к С-нитрозопроизводными N-арилкарбаматов // Труды Ш Международ, конф. «Химия и биологическая

активность азотсодержащих гетероциклов» / Под ред. В.Г. Карцева,- М.: МБФНП (ICSPF), 2006. -С. 68.

13. Ковалев В.Б., Великородов A.B., Кривошеее О.О. Комплексное использование ЯМР 'Н, ,3С, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии в установлении структуры продуктов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных N-арилкарбаматов // Матер. IV Международ, конф. по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография / масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России// Ростов-на-Дону, 2007. -С.87.

14. Великородов A.B., Ковалев В.Б., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К. Применение виртуального скрининга в направленном синтезе новых арил- и гетарилкарбаматов, обладающих сердечно-сосудистой активностью // Матер. Международ, науч.-практ. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии», Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2007. -С.73-78.

15. Ковалев В.Б., Структура и реакционная способность С-нитрозоалкил-N-фенлкарбаматов. И III школа-семинар «Квантовохимические расчеты: струкура и реакционная способность органических и неорганических молекул» Иваново, 2007. -

16. Ковалев В.Б., Великородов A.B. Изучение реакций Ы,Ы'-диметоксикарбош1Л-п-бензохинондиимина с некоторыми азометиншшдами // Тез.докл. XI международ, научно-техн. конф. «Перспективы развития химии и практического применения апициклических соединений». Волгоград: ВолгГТУ, 2008. -С.59.

17. Ковалев В.Б., Великородов A.B. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения некоторых азометинилидов к производным N-арилкарбаматов // Сб. науч. тр. / Под ред. Проф. А.П. Кривенько. -Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008,- С. 126-128.

С. 96.

Заказ № 1757. Тираж ЮОэкЗ. Уч.-изд. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4.

Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 тел./факс (8512) 54-01-89, тел. (8512) 54-01-87, E-mail: asuprèss@yandex.ru

Введение

Глава 1. Реакции циклоприсоединения в синтезе азагетероциклов литературный обзор)

1.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-дцп)

1.1.1. Реакции 1,3 -дцп азометин-К-оксидов (нитронов)

1.1.2. Реакции 1,3-ДЦП азометинилидов

1.1.3. Реакции 1,3-дцп нитрилиминов

1.1.4. Реакции 1,3-ДЦП диазосоединений

1.1.5. Реакции 1,3-дцп азидов

1.1.6. Реакции 1,3-дцп нитрилоксидов

1.1.7. Циклоприсоединение других 1,3-диполярных соединений

1.1.8. Квантовохимические исследования реакций 1,3-дцп

1.2. Производные N-арилкарбаматов в реакции Дильса-Альдера

Глава 2. Изучение реакций циклоприсоединения функционально замещенных производных N-арилкарбаматов обсуждение результатов)

2.1. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения производных N-арилкарбаматов

2.1.1. Взаимодействие алкенильных производных N-арилкарбаматов и некоторых других соединений с нитрил-Кт-оксидами

2.1.2. Взаимодействие алкенильных производных N-арилкарбаматов с азометин-И-оксидами

2.1.3. Взаимодействие производных N-арилкарбаматов с диазоалканами и арилдизометанами

2.1.4. Изучение реакций производных N-арилкарбаматов с азометинилидами

2.1.5. Взаимодействие С-нитрозоалкил-№-арилкарбаматов с нитрил- N-оксидами и некоторые химические превращения полученных продуктов реакции

2.2. Изучение реакции [4+2]-циклоприсоединения 2,3-диметилбутадиена к С-нитрозо-алкил-И-арилкарбаматам

2.3. Изучение некоторых направлений практического использования полученных соединений

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Разработка стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать различные азотсодержащие гетероциклические соединения, исходя из доступных реагентов на основе реакций циклоприсоединения, является одной из важнейших проблем современной синтетической органической химии. В отличие от реакций замыкания цикла реакции циклоприсоединения Ы-арилкарбаматов изучены в недостаточной степени. Разнообразные производные >1-арилкарбаматов, включая алкенильные, алкинильные, С-нитрозо-5 а также >1,М'-диалкоксикарбонилпроизводные бензохинондиимина, представляют значительный интерес в качестве диполярофилов в реакциях с 1,3-диполярными соединениями и в качестве диенофилов в реакциях с сопряженными 1,3-диенами. Направление взаимодействий зависит как от природы реагентов, так и условий проведения реакций.

Главная цель настоящей работы заключалась в изучении синтетических возможностей некоторых функционально замещенных >1-арилкарбаматов в синтезе новых полифункциональных производных гета-рилкарбаматов с использованием реакций [3+2]- и [4+2]-циклоприсоединения, включая вопросы выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств, стереостроения, путей возможного практического использования полученных соединений.

Задачами настоящего исследования являлись изучение закономерностей реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрил-Ы-оксидов, азо-метинилидов, ^оксидов бензазепина, диазоалканов и арилдиазометанов к производным Ы-арилкарбаматов, а также [2+4]-циклоприсоединения сопряженных диенов на примере 2,3-диметилбутадиена по нитрозогруппе алкил-Ы-(и-нитрозофенил)карбаматов, а также выявление возможных путей химических превращений полученных продуктов реакций.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем.

- Впервые ( проведено комплексное исследование реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения различных 1,3-диполярных соединений к производным N-арилкарбаматов, содержащим двойные, тройные связи, нитрозогруппу, хиноидное ядро, к родственным соединениям и выявлены специфические особенности их протекания и возможные побочные процессы.

- Выявлены закономерности и синтетические возможности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ароматических и гетероциклических нитрил-Ы-оксидов, генерированных из соответствующих оксимов альдегидов при действии хлорамина Б, к алкенильным и алкинильным производным N-арилкарбаматов.

- Установлено, что взаимодействие азометинилидов с N,N'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимином в отличие от производных п-, бензохинона протекает с ароматизацией хиноидного, а не гетероциклического ядра и приводит к получению соответствующих карбаматных производных изоиндола.

- Показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение к пропаргил-N-фенилкарбамату арилдиазометанов, образующихся in situ из натриевой соли тозилгидразона соответствующего ароматического альдегида, диазоэтана к основанию Шиффа с карбаматной функцией протекают региоселективно с образованием соответственно 3,5-дизамещенных пиразолов и 1,2,3-триазола.

- Установлено, что характер образующихся продуктов в реакции ал-лил-1\Г-фенилкарбамата с Ы-оксидами бензазепина зависит от структуры циклического азометин-1\Г-оксида. Найдено что взаимодействие С-нитрозосоединений с арил- и гетарилнитрил->1-оксидами протекает как реакция 1,3-Диполярного циклоприсоединения с последующей гетероциклиза-цией и образованием таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил(гетарил)-1-гидроксибезимидазол-3-оксидов; изучены некоторые их химические превращения.

- Найдено, что С-нитрозо-алкил-Ы-арилкарбаматы являются активными гетеродиенофилами в реакции [2+4]-циклоприсоединения сопряженных 1,3-диенов, продуктами которой являются 1,2-оксазины с карбаматной функцией.

Практическая значимость работы заключается в следующем. Разработанные методы синтеза веществ представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают широким спектром биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что натриевые соли 2-арил-1-гидрокси-бегзимидазол-3-оксидов обладают значительным противоишеми-ческим действием, а карбаматные производные 1,2-оксазина проявляют высокую антимикобактериальную активность.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения и [2+4]-циклоприсоединения с участием производных М-арилкарбаматов;

- синтез новых производных 1,2-оксазина, 3,5-дизамещенных изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина, бензимидазола, изоиндола и др. с карбаматной функцией;

- новые гетарилкарбаматы, обладающие противоишемической и антимико-бактериальной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XVII, XVIII Менделеевском съезде (г. Казань, 2003, Москва, 2007), X, XI Всерос. науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004, 2008 гг.), XI Междун. научно-техн. конф. «Наукоемкие химические технологии 2006» (Самара, 16-20 окт. 2006 г.), IX научной школы-конф. по органической химии (Москва, 11-15 дек. 2006 г.), III Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, июнь 2006 г.), IV Междун. конф. по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 18-22 сент. 2007 г.), Междун. науч.-прак. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 12-13 апр. 2007 г)., XI Международной научно-технической конф. «Перспективы развития химии и практического применения алицикличе-ских соединений» (Волгоград, 3-6 июнь 2008 г

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 3 статьи в сборниках научных трудов и 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (210 источников) и приложения. Работа изложена на 198 страницах текста, содержит 30 рисунков, 9 таблиц, 118 схем. В главе 1 диссертации (литературный обзор) анализируются литературные данные по использованию реакций циклоприсоединения в синтезе азагетероциклов. В главе 2 (обсуждение результатов) описано применение некоторых полифункциональных N-арилкарбаматов в синтезе азагетероциклов. Глава 3 -экспериментальная часть. В приложении приведены спектры некоторых со-единенийт и протоколы испытаний синтезированных соединений.

Выводы

1. Проведено комплексное исследование реакций циклоприсоединения к функционально замещенным N-арилкарбаматам нитрилов-Ы-оксидов, арил(алкил)-диазометанов, азометинилидов, N-оксидов бензазепина, 2,3-диметилбутадиена и выявлены специфические особенности их протекания, обусловленные природой исходных соединений, способами генерирования 1,3-диполярных соединений и условиями проведения реакций, возможностью протекания побочных процессов.

2. Установлено, что взаимодействие МДчР-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с азометинилидами, генерированными in situ из вератрового альдегида и ос-аминокислот саркозина, L-пролина, N-фенилглицина, в отличие от производных и-бензохинона сопровождается ароматизацией хиноидного, а не гетероциклического ядра, и приводит к получению 1-(3,4-диметоксифенил)-4,7-ди(метоксикарбоксамидо)-2-11-2,3-дигидро-1Н-изоиндолов.

3. [3+2]-Циклоприсоединение аллил-Ы-фенилкарбамата к N-оксидам 5-метил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепин-3-спироциклогексана и 3,3,5-триметил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепина протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стереоизомеров, причем в случае первого нитрона один из стереоизомеров был выделен в индивидуальном состоянии и его структура подтверждена методом NOESY; взаимодействие аллил-Ы-фенилкарбамата с N-оксидом 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепина протекает с образованием одного стереоизомера.

4. Найдено, что реакции циклоприсоединения арилдиазометанов, образующихся in situ из натриевых солей тозилгидразидов по связи ОС пропаргил-Ы-фенилкарбамата и диазоэтана по связи C=N основания Шиффа с карбаматной функцией протекают регионаправленно с образованием 3,5-дизамещенных пиразолов и 1,2,3-триазола соответственно.

5. Установлено, что взаимодействие С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматов с N-оксидами бензонитрилов и 2-пиридилнитрила в отличие от 1,2,5-оксадиазол-Ы-оксида приводит к получению таутомерных 5(6)-алкоксикарбоноламинопроизводных 2-арил(пиридил)-1 -гидрокси-бензимидазол-3-оксидов, способных образовывать соли со щелочами и хлороводородом.

6. Показано, что алкил-]Ч-(и-нитрозофенил)карбаматы вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения 2,3-диметилбутадиена с образованием соответствующих карбаматных производных 1,2-оксазина.

7. Выявлена in vitro на культуре М. lufu и М. tuberculosis высокая анти-микобактериальная активность некоторых карбаматных производных 1,2-оксазина. Найдено, что натриевые соли таутомерных 5,6-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1 -гидроксибензимидазол-3 -оксида проявляют противоишемическую активность.

1. Kano T., Hashimoto T., Maruoka K. Asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction of nitrones and acrolein with a bis-titanium catalyst as chiral Lewis acid // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. - N. 34. - P. 11926-11927.

2. Gothelf K.V., Thomsen I., Jargensen K.A. A highly diastereoselective and enantioselective Ti(OTos)2-TADDOLate-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of alkenes with nitrones // J. Am. Chem. Soc. 1996. Vol. 118. - N. 1. - P.59-64.

3. Viton F., Bernardinelli G., Kündig E.P. Iron and ruthenium Lewis acid catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reactions between nitrones and enals II J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol.124. - N.18. - P.4968-4969.

4. Simonsen K.B., Bayön P., Hazell R. G., Gothelf K.V., Jorgensen K. A. Catalytic enantioselective inverse-electron demand 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrones with alkenes // J. Am. Chem. Soc. 1999.- Vol. 121. N.16. -P. 3845-3853.

5. Caddick S., Bush H.D. Synthesis of functionalized sulfonamides via 1,3-dipolar cycloaddition of pentafluorophenyl vinylsulfonate // Org. Lett. 2003. Vol.5. - N.14. - P.2489-2492.

6. Shirahase M., Kanemasa S., Oderaotoshi Y. Chiral DBFOX/Ph complex catalyzed enantioselective nitrone cycloadditions to oc,ß-unsaturated aldehydes // Org. Lett. 2004. Vol.6. - N.5. -P. 675-678.

7. Baldwin S.W., Long A. 2-feri-Butyl-3-methyl-2,3-dihydroimidazol-4-one-N-oxide: a new nitrone-based chiral glycine equivalent // Org. Lett. 2004. -Vol.6. -N.10. P.1653-1656.

8. Henry C.E., Kwon O. Phosphine-catalyzed synthesis of highly func-tionalized coumarins// Org. Lett. 2007. Vol.9. - N. 16. - P. 3069-3072.

9. Jakowiecki J., Loska R., Makosza M. Synthesis of a-Trifluoromethyl-p-lactams and esters of P-amino acids via 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to fluoroalkenes II J. Org. Chem., ASAP Article, 2008.

10. Huang Zheng-Zheng, Kang Yan-Biao, Zhou Jian, Ye Meng-Chun, Tang Yong. Diastereoselectivity-Switchable and highly enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to alkylidene malonates // Org. Lett. 2004. -Vol. 6. N.10. - P.1677-1679.

11. El-Din A.M., Mourad Abou-elfotiuh El-Said, Abdel-Nabi H. Reaction of azomethine N-oxides. 6. Spectroscopic study of Lewis acid catalyzed reactions of nitrones with N-phenylmaleimide // J. Chem. Eng. Data. 1988. -Vol.31.- P.259-260.

12. Murahashi Shun-Ichi, Imada Y., Ohtake H. Tungstate-catalyzed de-carboxylative oxidation of N-alkyl-a-amino acids: an efficient method for re-gioselective synthesis of nitrones // J. Org. Chem. 1994. Vol.59. - P. 61706172.

13. Guinchard X., Vallee Y., Denis J.-N. feri-Butyl (phenylsulfonyl)alkyl-N-hydroxycarbamates: The first class of N-(Boc) nitrone equivalents // Org. Lett. 2005. Vol. 7. -N.23. - P. 5147-5150.

14. Zhao Q., Han F., Romero D.L. A Stereoselective intramolecular 1,3-dipolar nitrone cycloaddition for the synthesis of substituted chromanes // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. - N.10. - P.3317-3322.

15. Jensen K.B., Hazell R.G., J0rgensen K.A. Copper(II)-bisoxazoline catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrones with electron-rich alkenesII J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. -N. 7. - P.2353-2360.

16. Kumar K. R. Ravi, Mallesha H., Basappa, Rangappa K. S. A facile route for the synthesis of novel y-lactams // J. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 40. - N. 4. - P. 607-609.

17. Tomioka Yukihiko, Nagahiro Chie, Nomura Yumiko, Maruoka Hiro-shi. Synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition reactions of N-aryl-C,C-dimethoxycarbonylnitrones // J. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 40. - N. 1. - P. 121-127.

18. Jeddeloh M.R., Holden J. B., Nouri D.H., Kurth M.J. A library of 3-aryl-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamides // J. Comb. Chem. 2007. -N.9. -P.1041-1045.

19. Rotaru Alexandra V., Druta loan D., Oeser Thomas, Miiller Thomas J. J. A novel coupling 1,3-dipolar cycloaddition sequence as a three-component approach to highly fluorescent indolizines // Helv. chim. acta. 2005. Vol. 88. -N. 7.-P. 1798-1812.

20. Новиков M. С, Хлебников А. Ф., Шевченко M. В., Костиков P. P., Vidovic D. 1,3-Диполярное циклоприсоединение дифторзамещенных азо-метин-илидов. Синтез и превращения 2-фтор-2-пирролинов // ЖОрХ. 2005. Т. 41. - Вып. 10. - С. 1527-1537.

21. Zhu Wei, Cai Guorong, Ma Dawei. A formal 3+2. cycloaddition process with nonactivated aziridines to polysubstituted indolizidines // Org. Lett. 2005. Vol. 7. - N. 25. - P. 5545-5548.

22. Garner Philip, Kaniskan H. Xjmit. Synthesis of highly functionalized pyrrolidines via a mild one-pot, three-component 1,3-dipolar cycloaddition process И J. Org. Chem. 2005. Vol. 70. - N. 26. - P. 10868-10871.

23. Хлебников А. Ф., Новиков M. С, Костиков Р. Р., Копф Ю. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов, генерированных из этоксикарбонилкарбеноидов и иминов // ЖОрХ. 2005. Т. 41.-Вып. 9.-С. 167-1374.

24. Серов А. Б., Карцев Ю. А., Александров Ю. А., Долгушин Ф. М. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден.индолин-2-онам // Изв: РАН. Сер. хим. 2005. № 10. - С. 2357-2361.

25. Сухотин А. В., Карцев В. Г., Александров Ю. А., Долгушин Ф. М. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов фталазиния к 5-арилиден-2-спи-роциклогексан-1,3-диоксан-4,6-дионам // Изв. РАН. Сер. хим. 2005.- № 10. С. 2362-2365.

26. Ben-Aroya Bar-Nir Batia, Portnoy Moshe. Solid-phase pyrrolidine synthesis via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides generated by the de-carboxylative route // Heterocyles. 2006. Vol. 67. - N. 2. - P. 511-518.

27. Fang Xiang, Wu Yong-Ming, Deng Juan, Wang Shao-Wu. Synthesis of monofluorinated indolizines and their derivatives by the 1,3-dipolar reaction of N-ylides with fluorinated vinyl tosylates // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. - N. 25. -P. 5487-5493.

28. Bhanu Prasad B. A., Pandey Ghanshyam, Singh Vinod K. Synthesis of substituted imidazolines via 3+2.-cycloaddition of aziridines with nitriles // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. - N. 6. - P. 1137-1141.

29. Egli Daniel H., Linden Anthony, Heimgartner Heinz. Reactions of a,3-unsaturated thioamides with diazo compounds // Helv. chim. acta. 2006. Vol. 89.-N. 11.-P. 2815-2824.

30. Логинова Н. Ю., Гунькин И. Ф. Реакции- 2+3.-циклоприсоединения к фуллерену-Сбо- Синтез фуллеренпирролидинов. // Ж. общ. химии. 2004. Т. 74. - Вып. 10. - С. 1695-1697.

31. Mattner Michael, Neunhoeffer Hans. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions with 1,2,3-triazinium ylides II Eur. J. Org. Chem. 2004. N. 20. - P. 42344238.

32. Phillips Eifion D., Hirst Simon C, Perry Matthew W. D., Withnall Jane. 3+2.Cycloaddition reactions of 4-alkyl-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolinium inner salts II J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. - N. 22. - P. 87008703.

33. Новиков М. С, Хлебников А. Ф., Возный И. В., Беседина О. В., Костиков Р. Р. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединениегем-дифторазометин-илидов к кратной связи углерод — углерод // ЖОрХ. 2005.- Т. 41. Вып. 3. - С. 372-380.

34. Shi J.-W., Zhao М.-Х., Lei Zhi-Yu, Shi M. Axially chiral BINIM and Ni(II)-catalyzed highly enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine yilides and N-arylmaleimides II J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. - N. l.-P. 305-308.

35. Cabrera S., Arrayas R. G., Carretero J.C. Highly enantioselective cop-per(I)-fesulphos-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine yilides // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol.127.- N.47. - P.16394-16395.

36. Zhang W., Lu Y., Geib S. Synthesis of fluorous and nonfluorous po-lycyclic systems by one-pot, double intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides // Org. Lett. 2005. Vol.7. - N. 11. - P.2269-2272.

37. Xu Hai-Wei, Li Gong-Yong, Wong Man-Kin, Che Chi-Ming. Asymmetric synthesis of multifunctionalized pyrrolines by a ruthenium porphyrin-catalyzed three-component coupling reaction // Org. Lett. 2005. Vol.7. - N.24.- P.5349-5352.

38. Meng L., Fettinger J.C., Kurth M.J. Intramolecular cycloaddition of azomethine ylides in the preparation of pyrrolidino2',3':3,4.pyrrolidino[l,2-a]benzimidazoles // Org. Lett. 2007. Vol.9. - N.24. - P.5055-5058.

39. Bashiardes G., Safir I., Mohamed A.S., Darbot F., Laduranty J. Mi-croiwave-assisted 3+2. Cycloadditions of azomethine ylides // Org. Lett. 2003.- Vol.5. -N.25.-P.4915-4918.

40. Chen Chuo, Li Xiaodong, Schreiber S.L. Catalytic asymmetric 3+2. cycloaddition of azomethine ylides. Development reaction for diversity-oriented synthesis II J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol.125. - N.34. - P.10174-1075.

41. Pedrosa R., Andrés C., Heras L., Nieto J. A novel synthesis ofenan-tiopure octahydropyrrolo3,4-b.pyrroles by intramolecular [3+2] dipolar cycloaddition on chiral perhydro-l,3-benzoxazines // Org. Lett. 2002. Vol. 4. -N. 15. - P.2513-2516.

42. Fukuzawa Shin-ichi, Oki Hiroshi. Highly enantioselective asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylide catalyzed by a cop-per(I)/clickferrophos complex // Org. Lett. 2008. Vol. 10. - N.9. - P.1747-1750.

43. Chen Xiao-Hua, Zhang Wen-Quan, Gong Liu-Zhu. Asymmetric or-ganocatalytic three-component 1,3-dipolar cycloaddition: control of stereochemistry via a chiral Bronsted acid activated dipole // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130.-N. 17. - P.5652-5653.

44. Wilson S.R., Lu Q. 1,3-Dipolar cycloaddition of N-methylazomethine ylide to C70II J. Org. Chem. 1995. Vol.60. - P. 6496-6498.

45. Tewarl R.S., Dixit P.D., Dubey A.K. Studies on dipolar cycloaddition reactions of some cycloimmonium ylides // J. Chem. Eng. Date. 1983. Vol. 28. - P. 283-285.

46. Katritzky A.R., Qiu G., Yang B., He Hai-Ying. Novel syntheses of in-dolizines and pyrrolo2,l-a.isoquinolines via benzotriazole methodology // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. - N. 20. - P. 7618-7621.

47. Zeng W., Zhou Yong-Gui. Bifunctional AgOAc-catalyzed asymmetric 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides // Org. Lett. 2005. Vol. 7. - N.22. -P.5055-5058.

48. Nájera C., Retamosa M. de Gracia, Sansano José. Recoverable (R)-and (S)-Binap-Ag(I) complexes for the enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction of azomethine ylides // Org. Lett. 2007. Vol. 9. - N. 20. - P.4025-4028.

49. Garner Ph., Kaniskan Ü. Synthesis of highly functionalized pyrrolidines via a mild one-pot, three-component 1,3-dipolar cycloaddition process // J. Org. Chem. 2005. Vol. 70. - N. 26. - P. 10868-10871.

50. Mustaphi N. E. H., Ferfra S., Essassi E. M., Garrigues B.Synthese des 2,3-di(pyrazolyl, isoxazolyl et 1,2,3-triazolyl) methylsulfanylquinoxalines. // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2005. Vol. 180. - N. 9. - P. 21932200.

51. Foti Francesco, Grassi Giovanni, Risitano Francesco. Reverse regiose-lection in the synthesis of spiropyrazolobarbiturates using C-Br and С- H ni-trilimines // Synlett. 2005. -N. 1. P. 125-126.

52. Gergely J., Morgan J.B., Overman L.E. Stereocontrolled synthesis of fiinctionalized c/s-cyclopentapyrazolidines by 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine imines // J. Org. Chem. 2006. Vol.71. - N. 24. - P. 91449152.

53. Hamdi Naceur, Dixneuf Pierre H., Khemiss Abdelkader. Synthesis of new 3H-pyrazoles and cyclopropenyl alcohols directly from propargyl alcohols II Eur. J. Org. Chem. 2005. N. 16. - P.3526-3529.

54. Третьяков E. В., Толстиков С. E., Романенко Г. В., Шведенков Ю. Г., Сагдеев Р. 3., Овчаренко В. И. Реакция 1,3-диполярного циклоприсое-динения в синтезе пиразолилзамещенных нитронилнитроксилов // Изв. РАН. Сер. хим. 2005. № 9. - С. 2105-2116.

55. Dinoiu Vasile, Caproiu Miron Teodor, Draghici Constantin. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazomethane with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-containing chalcones // Rev. roum. chim. 2005. Vol. 50. - N. 1. - P. 47-51.

56. Zrinski Irena, Juribasic Marina, Eckert-Maksic Mirjana. Microwave-assisted synthesis of pyrazoles by 1,3-dipolar cycloaddition of diazo compounds to acetylene derivatives // Heterосуcles. 2006. Vol. 68. - N. 9. - P. 1961-1967.

57. Egli Daniel H., Linden Anthony, Heimgartner Heinz. Reactions of a,|3-unsaturated thioamides with diazo compounds // Helv. chim. acta. 2006. Vol. 89.-N. 11.-P. 2815-2824.

58. Aggarwal Varinder K., De Vicente Javier, Bonnert Roger V. A novel one-pot method for the preparation of pyrazoles by 1,3-dipolar cycloadditions of diazo compounds generated in situ // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. - N. 13. - P. 5381-5383.

59. Капо Т., Hashimoto Т., Maruoka K. Enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction between diazoacetates and a-substituted acroleins: total synthesis of Manzacidin A // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol.128. - N.7. - P.2174-2175.

60. Lu Chong-Dao, Chen Zhi-Yong, Liu Hui, Hu Wen-Hao, Mi Ai-Qiao. Highly chemoselective 2,4,5-triaryl-l,3-dioxolane formation from intermolecular 1,3-dipolar addition of carbonyl ylide with aryl aldehydes // Org. Lett. 2004. Vol. 6. - N.18. - P.3071-3074.

61. Sibi M.P., Stanley L.M., Soeta T. Enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions of diazoacetates with electron-deficient olefins // Org. Lett. 2007. -Vol.9.-N.8.-P.1553-1556.

62. Simovic D., Di M., Marks V., Chatfield D.C., Rein K.S. 1,3-Dipolar cycloadditions of trimethylsilyldiazomethane revisited: steric demand of the dipolarophile and the influence on product distribution // J. Org. Chem. 2007. -Vol. 72. N.2. - P.650-653.

63. Galliford C.V., Beenen M.A., Nguyen SonBinh T., Scheidt K.A. Catalytic, three-component assembly reaction for the synthesis of pyrrolidines // Org. Lett. 2003. Vol. 5. -N. 19. - P.3487-3490.

64. Suga H., Kakehi A.', Ito S., Inoue K., Ishida H., Ibata T. Stereocontrol in rare erth metal triflate-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 2-benzopytylium-4-olate with aldehydes // Org. Lett. 2000. Vol. 2. - N. 20. - P. 3145-3148.

65. Loren Jon C, Krasinski Antoni, Fokin Valery V., Sharpless K. Barry. NH-l,2,3-Triazols from azidomethyl pivalate and carbamates: base-labile N-protecting groups II Synlett. 2005. N. 18. - P. 2847-2850.

66. Coats Steven J., Link Jeffrey S., Gauthier Diane, Hlasta Dennis J. Tri-methylsilyl-directed 1,3-dipolar cycloaddition reactions in the solid-phase synthesis of 1,2,3-triazoles // Org. Lett. 2005. Vol. 7. - N. 8. - P. 1469-1472.

67. Restorp Per, Fischer Andreas, Somfai Peter. Stereoselective synthesis of functionalized pyrrolidines via a 3+2.-annulation ofN-Ts-a-amino aldehydes and l,3-bis(silyl)propenes // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128. - N. 39. - P. 12646-12647.

68. Demko Zachary P., Sharpless K. Barry. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: Synthesis of 5-sulfonyl tetra-zoles from azides and sulfonyl cyanides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41.-N. 12.-P. 2110-2113.

69. Chen Zhong-Yi, Wu Ming-Jung. Reaction of (Z)-l-aryl-3-hexen-l,5-diynes with sodium azide: synthesis of 1-aryl-lH-benzotriazoles // Org. Lett. 2005. Vol. 7. - N. 3. - P.475-477.

70. Lummerstorfer T., Hoffmann H. Click chemistry on surfaces: 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azide-terminated monolayers on silica // J. Phys. Chem. 2004. Vol. 108. - N.l 3. - P.3963-3966.

71. Lober S., Rodriguez-Loaiza P., Gmeiner P. Click linker: efficient and high-yielding synthesis of a new family of SPOS resins by 1,3-dipolar cycloaddition // Org. Lett. 2003. Vol.5. - N.10. - P.1753-1755.

72. Sivakumar K., Xie F., Cash B.M., Long S., Barnhill H.N. Wang Q. A fluorogenic 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 3-azidocoumarins and acetylenes // Org. Lett. 2004. Vol. 6. - N.24. - P. 4603-4606.

73. Warren B.K., Knaus E.E. Some reactions of 1,4-dihydropyridines with organic azides. Synthesis of 2,7-diazabicyclo4.1.0.hept-3-enes with analgesic and antiprotozoal activity II J. Med. Chem. 1981. Vol.24. - P.462-464.

74. Katritzky A.R., Singh S.K. Synthesis of C-carbamoyl-l,2,3-triazoles by microwave-induced 1,3-dipolar cycloaddition of organic azides to acetylenic amides II J. Org. Chem. 2002. Vol.76. - N.25. - P.9077-9079.

75. Gao Y., Lam Y. 3+2. Cycloaddition reactions in the solid-phase synthesis of 1,2,3-triazoles // Org. Lett. 2006. Vol.8. - N.15. - P.3283-3285.

76. Beckmann H.G., Wittmann V. One-pot procedure for diazo transfer and azide-alkyne cycloaddition: triazole linkages from amines // Org. Lett. 2007. -Vol.9. -N.l.- P.M.

77. Majireck M.M., Weinreb S.M. A study of the scope and regioselec-tivity of the ruthenium-catalyzed 3+2.-cycloaddition of azides with internal al-kynes II J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. - N. 22. - P. 8680-8683.

78. Li L., Zhang G., Zhu A., Zhang L. A convenient preparation of 5-iodo-1,4-disubstituted-1,2,3-triazole: multicomponent one-pot reaction of azide and alkyne mediated by CuI-NBS // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. - N.9. - P. 3630-3633.

79. Barral K., Moorhouse A.D., Moses J.E. Efficient conversion of aromatic amines into azides: A one-pot synthesis of triazole linkages // Org. Lett. 2007.-Vol. 9. N. 9.-P. 1809-1811.

80. Yip C. Handerson S., Jordan R., Tam W. Highly region- and stereoselective intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions of norbornadiene-tethered nitrile oxides // Org. Lett. 1999. Vol.1. - N.5. - P.791-794.

81. Ku Yi-Yin, Grieme T., Sharma P., Pu Yu-Ming, Raje Prasad, Morton H., King S. Use of iodoacetylene as a dipolarophile in the synthesis of 5-iodoisoxazole derivatives // Org. Lett. 2001. Vol.3. - N.26. - P. 4185-4187.

82. Sibi M.P., Itoh K., Jasperse C.P. Chiral Lewis acid catalysis in nitrile oxide cycloadditions // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126. - N. 17. - P. 53665367.

83. Chang En-Min, Wong Fung Fuh, Chen Tse-Hsin, Chiang Kuo-Chen, Yeh Мои-Yung. Regioselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition of 3-(4-ethoxyphenyl)-4-cyanosydnone with propargylic esters // Heterocycles. 2006. -Vol. 68.-N. 5.-P. 1007-1015.

84. Oh Byoung Но, Nakamura Itaru, Saito Shinichi, Yamamoto Yoshi-nori. Synthesis of 3-methylenepyrrolidines by palladium-catalyzed 3+2. cycloaddition of alkylidenecyclopropanes with imines // Heterocycles. 2003. -Vol. 61.-P. 247-257.

85. El-Ahl Abdel-Aziz S. Three-component 1,3-dipolar cycloaddition reactions in synthesis of spiropyrrolidine-2,3-oxindoline. derivatives. // Heteroatom Chem. 2002. Vol. 13. - N. 4. - P. 324-329.

86. Yadav J. S., Reddy B. V. Subba, Pandey Sushil Kumar, Srihari P., Pra-thap I. Scandium triflate-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of aziridines with alkenes II Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. - N. 51. - P. 9089-9092.

87. Kakehi A., Ito S., Manabe T. Reaction of pyridinium N-imines with 2-phenylazirine // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. - N. 4. - P.544.

88. Wang Guan-Wu, Yang Hai-Tao, Wu Ping, Miao Chun-Bao, Xu Yu. Novel cycloaddition reaction of 60.fullerene with carbonyl ylides generated from epoxides II J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. - N. 11.- P. 4346-4348.

89. Pirrung M.C., Kaliappan K.P. Dipolar cycloaddition of rhodiumgenerated carbonyl ylides with jc-quinones // Org. Lett. 2000. Vol. 2. - N. 3. -P. 353-355.

90. Herath A., Montgomery J. Catalytic intermolecular enal-alkyne 3+2. reductive cycloadditions // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol.128. - N. 43. -P.14030-14031.

91. Phillips E.D., Hirst S.C., Perry M.W.D., Withnall J. 3+2.-Cycloaddition reactions of 4-alkyl-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolinium inner salts II J. Org. Chem. 2003. Vol.68. - N.22. - P.8700-8703.

92. Shintani R., Fu G.C. A new copper-catalyzed 3+2. cycloaddition: enantioselective coupling of terminal alkynes with azomethine imines to generate five-membered nitrogen heterocycles // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125. -N. 36. - P. 10778-10779.

93. Ess D.H., Houk K.N. Distortion/Interaction energy control of 1,3-dipolar cycloaddition reactivity // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. - N.35. -P.10646-10647.

94. Liu Yo., Wang Z. Addition reaction of nitrones on the reconstructed Si(100)-2xl surface // J. Phys. Chem. (C). 2007. Vol.111. - N. 12. - P.4673-4677.

95. Luft J.A.R., Meleson K., Houk K.N. Transition structures of di-astereoselective 1,3-dipolar cycloadditions of nitrile oxides to chiral homoallylic alcohols // Org Lett. 2007. Vol. 9. - N. 4. - P. 555-558.

96. Domingo L.R., Picher M.T., Arroyo P., Säez J. 1,3-Dipolar cycloadditions of electrophilically activated benzonitrile N-oxides. Pjlar cycloaddition versus oxime formation II J. Org. Chem. 2006. Vol.71. - N.25. - P. 9319-9330.

97. Overman L.E., Taylor G.F., Jessup P.J. N-Асу 1-1-amino-1,3-dienes: 1-amino-1,3-diene synthetic equivalents for the Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett. 1976. N. 36. - P. 3089-3092

98. Adams Ph., Baron F.A. Esters of carbamic acid // Chem. Rev. 1965. -Vol.65. P.567-602.

99. Максимова Т.Н., Великородов A.B. ^№-диметоксикарбонил-я-бензохинондиимин в диеновом синтезе // ЖОрХ.1981. Т.23.- Вып. 12.-С.2628-2629.

100. Великородов A.B., Тырков А.Г., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. ^№-Диметоксикарбонил-я-бензохинондиимин как диенофил в реакциях Дильса-Альдера // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1991. Т.34. - Вып.8. -С.30-34.

101. Adams R., Reifschneider W. The synthesis and reactions of quinone mono- and diimides 11 Bull. Soc. Chim. France. 1958. N 1.- P.23-65.

102. Adams R., Walter C.R. Quinone imides. VI. Addition of dienes to p-quinone sulfonamides // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol.73. - N 3. - P. 1152-1155.

103. Adams R., Edwards J.D. Quinone imides. XI. Addition of dienes to /?-quinonedibenzenesulfonimide // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol.74. - P.2603-2604.

104. Adams R., Shafer P.R. Quinone imides. XXVI. Adducts of quinone-bis-(dimethylaminosulfonimides) and their hydrolysis products // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol.75.- N 3. - P.667-670.

105. Великородов A.B., Тырков А.Г., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Синтез и реакционная способность 1Ч,1Ч'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1991. Т.34. Вып.11. - С.53-56.

106. Friedrichsen W., Bottcher A. Recent developments in the chemistry of obenzoquinone-diimines // Heterocycles. 1981. Vol.16. - N 6. - P.1009-1034.

107. Lora-Tamayo M., Madronero R., in "1,4-Cycloaddition Reactions". Ed J.Hammer, Academic, New York, 1967, pp. 127-142.

108. Общая органическая химия/ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. Т.З. Азотсодержащие соединения/ Под ред. И.О.Сазерленда. Пер. с англ./ Под ред. Н.К.Кочеткова и Л.В.Бакиновского. М.: Химия, 1982. -736 с.

109. Великородов А.В., Сармин И.А., Семенова Е.Б. Реакции гетеро-циклизации хинонимидов// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1999. Т.42. -Вып.2. - С.13-19.

110. Великородов А.В., Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. Некоторые реакции гетероциклизации Н№-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // ЖОрХ. 2003. Т.39. - Вып.8. - С.1271-1272.

111. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида // ЖОрХ. 2001. Т. 37. - Вып.1. - С.93-96.

112. Великородов А.В., Мухин А.А., Черняева Е.А. Взаимодействие оксима 2-метоксибензальдегида с аллил- и пропаргилпроизводными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Б // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2001. Т.44. - Вып.6. - С.22-23.

113. Великородов А.В. Карбаматы и их производные в реакциях синтеза азагетероциклов // Серия монографий INTERBIOSCREEN «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов» под ред. Карцева В.Г. М.: IBS PRESS, 2003, т.2, - с.36-62.

114. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие пропаргил-N-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида // ЖОрХ 2002. Т.38. - Вып.1. - С.72-74.

115. Великородов А.В., Бакова ОР.В., Мочалин В.Б. Синтез О-алкилпроизводных метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата и некоторые их реакции IIЖОрХ. 2002. Т.38. - Вып.1. - С.75-78.

116. Hassner A., Rai K.M.L. A new method for the generation of nitrile oxides and its application to the synthesis of 2-isoxazolines // Synthesis (BRD). 1989.-N. 1. P.57-54.

117. Богданов B.C., Айтжанова M.A., Абронин И.А., Медведская Л.Б. Спектры ЯМР 13С, 14N, и эффекты заместителей в оксазолах // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. Вып.2. - С.305-316.

118. Chrisope D.R., Keel R.A., Baumstark A.L., Boykin D.W. Substituent effects in heterocyclic systems by carbon-12 nuclear magnetic resonance. Isoxazoles II J. Heterocyclic. Chem. 1981. Vol.18. -N. 4. - P.795-798.

119. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ. М.: Мир, 1992. 300 с.

120. Kondo Y., Uchiyama D., Sakamoto Т., Yamanaka H. Synthesis and reactions of 5-(tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron Lett. 1989. Vol.30. — N. 32. - P.4249-4250.

121. Meazza G., Capuzzi L., Piccardi P. Synthesis of l-aryl-3,3,3-trifluoro-l-propynes and 3,5-diaryl-4-trifluoromethylisoxazoles // Synthesis. 1989. N. 4. - P.331-334.

122. Wiley R.H., Wakefield B.J. Infrared spectra of nitrile N-oxides: some new furoxans // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. -N. 4. - P. 546-551.

123. Houk K.N., Sims J., Duke R.E., Stroizer R.W., George J.K. Frontier molecular orbitals of 1,3-dipoles and dipolarophiles // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. - N. 22. - P. 7287-7301.

124. Hayakawa Т., Araki K., Shiraishi Sh. The reactions of nitrile oxides with methoxy /?-benzoquinones // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. Vol. 57. - N. 8. -P. 2216-2218.

125. Hayakawa Т., Araki K., Shiraishi Sh. An account of the site- and region-selectivity in the reaction of nitrile oxides with substituted p-benzoquinones by frontier molecular orbital theory // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. Vol. 57. -N.6. - P. 1643-1649.

126. Murahashi S.-I., Shiota T. Selenium dioxide catalyzed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide: simple synthesis of nitrones from secondary amines // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. N. 21. - P.2383-2386.

127. Murahashi S.-I., Oda Т., Sugahara Т., Masui Y. Tungstate-catalysed Oxidation of Tetrahydroquinolines with Hydrogen Peroxide: a Novel Method for Synthesis of Cyclic Hydroxamic Acids II J. Chem. Commun. 1987. P. 14711472.

128. Murahashi S.-I., Mitsui H., Shiota T, Tsuda Т., Watanade S. Tung-state-catalyzed oxidation of secondary amines to nitrones. alpha-Substitution of secondary amines via nitrones // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. — P. 1736-1744.

129. Mitsui H., Zenki S.-I., Shiota Т., Marahashi S.-I. Tungstate catalysed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide. A novel transformation of secondary amines into nitrones // J. Chem. Commun. 1984. — P. 874-875.

130. Zhu Z., Espenson J.H. Kinetics and mechanism of oxidation of anilines by hydrogen peroxide as catalyzed by methylrhenium trioxide // J. Org. Chem. 1995. Vol. 60. - P. 1326-1332.

131. Yamazaki S. Methyltrioxorhenium-catalyzed oxidation of secondary and primary amines with hydrogen peroxide // Bull. Soc. Japan. 1997. Vol. 70. N. 4.-P. 877-881.

132. Mzengeza S., Whitney R.A. Dipolar cycloaddition reactions of N-tetrahydropyranylnitrone // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P.606-607.

133. Tufariello J.J. Alkaloids from nitrones // Accounts of Chemical Research. 1979. Vol.12. - P.396-403.

134. Швехгеймер М.-Г. A. 1-Оксиды 2,3,4,5-тетрагидропиридинов. Синтез и свойства //ХГС. 1998. № 4. - С. 435-481.

135. Torsell K.G. Nitrile oxides, nitrones and nitronates in organic synthesis, VCH, Weinkeim, 1988.

136. Варламов A.B., Турчин К.Ф., Чернышев А.И., Зубков Ф.И., Борисова Т.Н. Региоселективное присоединение стирола к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиробенз-2-азепин-3,Г-циклогексана. IIХГС. 2000. -№ 5. С. 703-704.

137. Sims J., Houk K.N. J. Reversal of nitrone cycloaddition regioselec-tivity with electron-deficient dipolarophiles II J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. -N. 17. - P.5798-5800.

138. Варламов A.B., Зубков Ф.И., Чернышев А.И., Кузнецов В.В., Пальма А.Р. Внутримолекулярная циклизация геммбензиламиноаллилциклогексана под действием серной кислоты // ХГС. 1999. № 2. - С. 223-227.

139. Великородов А.В., Зубков Ф.И., Ковалев В.Б. Взаимодействие аллил-.Ч-фенилкарбамата с N-оксидом 5-метил-4,5-дигидро-ЗН-2-бензазепин-3-спироциклогексана // ЖОрХ. 2005. Т. 41. - Вып.7. - С. 11151116.

140. Bianchi G., De Micheli С., Gandolfi R. in "The Chemistry of Double-Bounded Functional Groups", Ed. S. Patai, Interscience, New York, 1977, Suppl. A, part 1, chapter 6, p. 369-562.

141. Elguero J. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky. A., Ed., Pergamon Press: Oxford, 1984; vol. 5, - p. 277.

142. Elguero J. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Shinkai I., Ed., Elseiver: Oxford, 1996;- vol. 3,- p. 3.

143. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. Т. 8. - 752 с.

144. Kost A.N., Grandberg I.I. Progress in Pyrazole Chemistry // Adv. He-terocycl. Chem. 1966. Vol. 6. - P. 347-376.

145. Padwa A. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry: John Wiley & Sons: New York, 1984, 1.

146. Aggarwal V.K., Vicente J., Bonnert R.V. A novel one-pot method for the preparation of pyrazoles by 1,3-dipolar cycloadditions of diazo compounds generated in situ // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. - N. 13. - P. 53815383.

147. Soliman R. J. Preparation and antidiabetic activity of some sulfonylurea derivatives of 3,5-disubstituted pyrazoles // J. Med. Chem. 1979. Vol. 22. -N. 3. - P. 321-325.

148. Мартинес M., Климова Т.Б., Мелешонкова H.H., Климова Е.И. 5-Тиенилзамещенные пиразолины и пиразолы ферроценового ряда // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. 1999. -Т.40. № 4.- С. 251-254.

149. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с.

150. Kanemasa Sh., Kobira S., Kajigaeshi Sh. Synthesis of a new azacy-clazine, indolizino3,4,5,6-c,d,e.-quinoxaline // Heterocycles. 1980. -Vol. 14. — N. 8. P. 1107.

151. Джонсон А. Химия илидов, M.: Мир, 1969 Jonson A., Ylide Chemistry, New York: Academic Press, 1966.

152. Чернюк И. H., Шелест В. В., Роговик JI. И. Ациклические кето-ны в реакции Кинга // Укр. Хим. журн. 1981. Т. 47. - № 4 - С. 433-436.

153. Linn W. J., Webster О. W., Benson R. E. Tetracyanoethylene oxide I. Preparation and reaction with nucleophiles // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87.-P. 3651-3653.

154. Padwa A., Austin D. J., Precedo L., Lin Zhi. Cycloaddition reactions of pyridinium and related azomethine ylides // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. -P. 1144-1150.

155. Neiland 0., Prikule D., Adamsone B. Synthesis and investigation of properties amino-and carboxylderivatives of 2-(N-pyridinium)-1, 3-dione // Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser.- 1980. -C. 663-667.

156. Сухотин А. В., Серов А. Б., Карцев В. Г. Азотистые гетероцик-лы и алкалоиды. Под ред. В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М.: Иридиум-Пресс, 2001. Т. 2. С. 446.

157. Великородов A.B., Белоконев А.Н., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Реакции ^№-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с некоторыми 1,3-диполями // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1994. Т. 37. -Вып. 10-12. - С. 23-28.

158. Katritzky A.R., Qiu G., Yang В., He Hai-Ying. Novel syntheses of indolizines and pyrrolo2,l-a.isoquinolines via benzotriazole methodology // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. - N. 20. - P. 7618-7621.

159. Stetinovä J., Juräsek A., Koväc J., Dandärovä M. Furan-related N-onium salts as synthons for preparation of 3-furylbenzoindolizines // Coll. Cze-hoslovak Chem. Commun. 1986. Vol. 51. N. 2- P. 412-418.

160. Schubert-Zsilavecz M., Likussar W., Gusterhuber D., Michelitsch A. 2//-Isoindol-4,7-dione durch Addition von Azomethinyliden an 1,4-Benzochinone II Monatshefte für Chemie. 1991. Bd. 122. N 5.- S. 383-387.

161. Tselinskii I.V., Mel'nikova S.F., Romanova T.V., Spiridonova N.P., Dundukova E.A. Dimerization of nitrile oxides of the 1,2,5-oxadiazole series // Russ. J. Org. Chem. 2001. - Vol.37. -N. 9. P. 1355-1356.

162. Andrianov V.G., Semenikhina V.G., Eremeev A.V. 4-Aminofurazan-3-hydroximic halides // Khim. Geterotsikl. Soedin. -1992. -N. 5. P.687-691.

163. Великородов A.B. Синтез некоторых карбаматных производных 1,2-оксазина//ЖОрХ. 2000. Т.36. - Вып.8. - С.1242-1244.

164. Великородов A.B., Ковалёв В.Б., Урляпова Н.Г., Даудова А.Д. Изучение антимикобактериальной активности карбаматных производных 1,2 оксазина. // Сб. науч. тр. Под ред. Кривенько А.П. — Саратов: изд-во Научная Книга, 2004. - С. 75-78.

165. Великородов A.B. Синтез С-нитрозоалкил-1Ч-арилкарбаматов и их некоторые реакцииI/ ЖОрХ. 2000. Т.36. - Вып.2. - С.256-262.

166. Дата и место проведения работы: 2006 2009 г., НИИ по изучению лепры Минздрава РФ (г. Астрахань).2. Объекты испытаний:

167. Карбаматные производные 1,2-оксазина(1-10):

168. Я=4-№1С02Ме, Я' = Я" = Я1 = Я4 =Н, Я2 = Я3 = Ме

169. Я=4-М1С02Ме, Я1 = Ме, Я' = Я" = Я2=Я3 = Н, Я4=С02Е1

170. Я=4-ШСС>2Ме, Я' = Я" =Н, Я' = Я2=Я3 = Я4= СН2СН2

171. Я=4-М1С02Е1;, здесь и далее Я = Я" = Я1 = Я4 = Н, Я2 = Я3 = Ме5 Я=4-ЫНС02Рг- /6 Я-4-ШС02СН2РЬ7 Я=4-1ЯНС02СбН11 цикло

172. Я=3->}НС02Ме, Я2 = Я3 = Ме, Я = 4-Ме, Я" = Я1 = Я4 = Н

173. Я=4-ШС02СН2С=СН, Я' = Я" = Я1 = Я4 = Н, Я2=Я3 = Ме

174. Я = Я' = 2,4-№1С02Ме, Я2 = Я3 = Ме, Я"=5-Ме, Я1 Я4 = НКО

175. Поиск в ряду гетарилкарбаматов соединений с антитуберкулезной и антилепрозной активностью. Установление корреляционных зависимостей «структура активность» в рядах исследованных соединений.

176. Объем и содержание работы:

177. Изучение гетарилкарбаматов в качестве антимикобактериальных средств проводилось в следующем объеме:

178. Скрининг веществ на противотуберкулезную и противолепрозную активность

179. Определение токсичности соединений (ЛД50)

180. Изучение антимикобактериальной активности соединений проводилось in vitro на культурах Micobacterium lufu и Micobacterium tuberculosis (лабораторный штамм H37RV).

181. Результаты определения антимикобактериальной активности соединений (1 18) приведены в табл. 1-2