Катализируемое комплексами палладия и меди образование связи углерод-азот в синтезе арилпроизводных полиаминов и макрополициклических соединений на основе азакраун-эфиров тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Анохин Максим Викторович

о г

КАТАЛИЗИРУЕМОЕ КОМПЛЕКСАМИ ПАЛЛАДИЯ И МЕДИ ОБРАЗОВАНИЕ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ В СИНТЕЗЕ АРИЛПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИАМИНОВ И МАКРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АЗАКРАУН-ЭФИРОВ

02.00.03 - органическая химия 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ 3 М А // 2Ш

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2012

005016060

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений на кафедр органической химии Химического факультета Московского государственного университета имен] М. В. Ломоносова.

Научные руководители: академик РАН, профессор

Белецкая Ирина Петровна кандидат химических наук, в.н.с. Аверин Алексей Дмитриевич

Официальные оппоненты: чл.-корр. РАН, профессо]

Громов Сергей Пантелеймонови' Научный центр фотохимии РАН Заместитель директор

доктор химических наук, профессо! Травень Валерий Федорова РХТУ имени Д.И. Менделеевг Заведующий кафедрой органической хими]

Ведущая организация: Институт общей и неорганической

химии им. Н.С. Курнакова РАН

Защита состоится «16» мая 2012 года в 1300 часов на заседании диссертационного совет Д.501.001.69 по химическим наукам при МГУ им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москве Ленинские горы, д. 1. строение 3, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М. Е Ломоносова.

Автореферат разослан «16» апреля 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор химических наук, профессор

Магдесиева Т. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Получение новых макроциклов является одним из интенсивно развиваемых направлений современной органической химии. Особое место среди этих соединений занимают полиазамакроциклы, а также аза- и диазакраун-эфиры. Комбинация этих циклов позволяет получить бис- и полимакроциклические соединения с интересными свойствами и способностью к координации катионов, анионов и нейтральных молекул. Важным шагом в развитии этой области является введение в цикл различных функциональных групп, а также ароматических и гетероароматических фрагментов, что позволяет модифицировать физико-химические свойства молекул и создавать на их основе оптические и флуоресцентные сенсоры. Особенный интерес представляет введение ароматического фрагмента с прямой связью С($рг)-К непосредственно в макроцикл.

В настоящей работе мы осуществили синтез нескольких семейств новых полимакроциклических систем, в которых фрагмент аза- или диазакраун-эфира связан с одним или более макроциклами, содержащими связь С($р2)-М. Решение этой задачи потребовало разработки каталитических методов арилирования ди- и полиаминов. Исследования, проводимые в лаборатории ЭОС Химического факультета МГУ, показали, что палладий-катализируемое арилирование оксадиаминов и полиаминов по Бухвальду-Хартвигу является удобным методом синтеза полиазамакроциклов, содержащих прямую связь С(зр2-Ы). В настоящей работе данный подход впервые применен для получения семейства полимакроциклических соединений на основе аза-и диазакраун-зфиров.

Современным направлением в металлокомплексном катализе является все более широкое применение дешевых и доступных комплексов одновалентной меди в реакциях образования связи углерод-гетероатом вместо дорогостоящих комплексов палладия. В связи с этим мы впервые изучили закономерности медь-катализируемого арилирования ди- и полиаминов и разработали новый метод получения М-арилнроиз водных линейных оксадиаминов и полиаминов. Полученные результаты позволили показать принципиальную возможность осуществления макроциклизации при катализе комплексами меди.

Цель работы. Целью данного исследования является: 1) разработка синтетических подходов к полимакроциклическим соединениям нового типа, содержащим структурные единицы аза- и диазакраун-эфиров, с использованием палладий-катализируемого аминирования арилгалогенидов; 2) развитие методологии катализируемого комплексами одновалентной меди образования связи углерод-азот для получения как Л'-арилпроизводных линейных оксадиаминов и полиаминов, так и для осуществления реакций макроциклизации с участием этих же аминов; 3) исследование связывания катионов ряда переходных металлов синтезированными макробициклическими соединениями.

Научная новизна и практическая значимость работы. Научная новизна работы заключается в синтезе трех семейств новых полимакроциклических соединений с помощью палладий-катализируемого аминирования: а) макробициклов, содержащих диазакраун-эфиры и разнообразные полиаминовые линкеры, б) трисмакроциклов, включающих в свой состав изолированные аза- и диазакраун-эфиры, в) трициклических крштгандов цилиндрической формы, содержащих по два фрагмента диазакраун-эфиров. Впервые найдены условия селективного № арилирования первичных аминогрупп в присутствии вторичных аминогрупп в полиаминах при

катализе комплексами одновалентной меди. Обнаружены закономерности протекания даннь. реакций от типа каталитической системы и строения исходных соединений. Впервые показан; принципиальная возможность синтеза макроциклических соединений с помощью медь катализиуремого аминирования. Определена способность новых макробнциклических соединенш к связыванию катионов Zn(II), Cd(II), Pb(II), Hg(II), TI(I). Для ряда комплексов рассчитан; константа устойчивости.

Апробация работы. Материалы данной работы были представлены на российских i международных конференциях: Всероссийская конференции по органической химии RCOC посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009; Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009), CRC International Symposium "Cross-coupling & organometallics" (Москвг 2009), Всероссийская конференция «Итоги и перспективы химии элеменгоорганически соединений», посвященная 110-летшо со дня рождения академика А.Н. Несмеянова (Москвг

2009), Международная конференции «Advanced Synthesis in Organic Chemistry», (Мисхор, Украин

2010), III Международная конференция "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95 летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Вторая международная научна конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011 Международный Бутлеровский конгресс по органической химии (Казань, 2011), XI: Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По результатам данной работы опубликованы 3 научных статьи и 10 тезисс докладов на научных конференциях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литератур! обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и списка литератур! Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ № 06-03-32376, 09-03-00735, 08-0! 00628, РАН (программа П-8, «Развитие методологии органического синтеза и создан! соединений с ценными прикладными свойствами»). Во «ведении обоснована актуальность тем работы и сформулированы основные задачи исследования. В обзоре литературы проведен анад] методов создания связи углерод-азот, катализируемых комплексами меди.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве исходных соединений для синтеза макроциклических соединений и 1 арилпроизводных линейных ди- и полиаминов мы выбрали ряд коммерчески доступнь соединений (Рис. 1): 1-аза-15-краун-5-эфир (1), 1-аза-18-краун-6-эфир (2), диаза-15-краун-5-эф! (3), диаза-18-краун-6-эфир (4), диамины 5-7, три- и тетраамины 8-11, оксадиамины 12-14, а такг адамангансодержащие диамины 15, 16, предоставленные сотрудниками ВолгГТУ. Аза диазакраун-эфиры отличаются размером макроциклической полости, а также соотношенш атомов азота и кислорода, ди- и полиамины различаются длиной цепи, числом и соотношенш донорных атомов, что позволяет модифицировать размер и координирующую способное второго, достраиваемого макроцикла. Азакраун-эфиры 1 и 2 использованы для синтеза бис-трисмакроциклических соединений, содержащих изолированные макроциклы, а диазакрау эфиры 3 и 4 послужили основой для получения макробнциклических соединений криптандно

строения. На Рис. 1 также приведены примеры галолгенаренов, использованных для введения ароматических спейсеров в макробициклические структуры.

гт го

°> г 1 Л Л ™ ™

мн2

1. Бисмакроциклические соедннепия на основе азакраун-эфиров.

Первоначально мы осуществили синтез ряда бисмакроциклических соединений на основе азакраун-эфиров. Исходные 1-аза-15-крауп-5-эфир (1) и 1-аза-18-краун-6-эфир (2) модифицировали взаимодействием с 3,5-дибромбензилбромидом (1 экв) в кипящем ацетонитриле в присутствии карбоната калия в качестве основания (2 экв.), при этом получили Ы-(дибромбегоилпроизводные) 17 и 18 с выходами 95 и 90% соответственно (Схема 1).

КгСОз _ ^ М вг СНзСЫ \ /

п= 1,17, 95% п-2,18, 90%

Схема 1

Данные соединения были введены в реакции палладий-катализируемого аминирования с использованием ряда ди- и полиаминов 7-14, при этом были получены соответствующие макробициклические соединения 19-34 с изолированными макроциклами, соединенных коротким и относительно гибким линкером (Схема 2). Реакции проводами в кипящем диоксане при эквимольном соотношении реагентов (концентрация 0.02 М) в течение 24 ч при использовании

Рс1(ёЬа)2 в качестве источника нульвалентного палладия и <ВиО№ в качестве основания. Результаты экспериментов приведены в Таблице 1. Обнаружено, что донорный фосфиновый лиганд ВауеРЬоз (2-диметидамино-2'-дицикло1ексш1фоефинобифенил) является эффективным для реакций производных 1-аза-15-краун-5 17 с да- итриаминами 7, 8,12-14 (Табл. 1, оп. 1-5).

С

" ) .

о о

п = 1,17 п = 2,18

>Нг

Ме^

Рс1(йЬа)2/В1МАР или ОаУеРЬов

(ВиСМа, с = 0.02 М, диоксан, кипячение 24 ч

РСу2

НМ-

С ^

п = 1,19-26 п = 2, 27-34

Схема 2

Таблица 1. Синтез бисмакроциклическт соединений 19-34.

Опыт Производное азакраун-эфира Полиамин Лиганд Продукт Выход,%а

1 17 14 ВауеРЬоэ 19 53

2 17 13 ОауеРЬо5 20 56

3 17 12 ОауеРЬоз 21 41

4 17 7 ОауеРЫю 22 41

5 17 8 БауеРЬоз 23 29

6 17 9 БауеРЬоз 24 0

7 17 9 ВШАР 24 18

8 17 10 ВауеРк« 25 28

9 17 10 ВШАР 25 28

10 17 И ПауеРЬоэ 26 8

И 17 11 ВШАР 26 15

12 17 14 ВШАР 19 5

13 18 14 ВШАР 27 30

14 18 14 БауеРки 27 32

15 18 13 ВШАР 28 15

16 18 13 ОауеР1к>5 28 12

17 18 12 ВШАР 29 14

18 18 12 ОауеРЬоз 29 8

19 18 7 ВШАР 30 27

20 18 8 ВШАР 31 27

21 18 9 ВШАР 32 28

22 18 9 ПауеРИоэ 32 0

23 18 10 ВШАР 33 20

24 18 10 ВауеРЫм 33 0

25 18 11 ВШАР 34 16

26 18 11 БауеР1ю5 34 0

а Здесь и далее приведены выходы после хроматографирования на силикагеле

Наилучшие выходы бисмакроциклов получены при взаимодействии с наиболее длинными диаминами 7, 13, 14, содержащими 12-15 атомов в цепи (Табл. 1, оп. 1, 2, 4), но и с более

4

короткоцепным диоксадиамином 12 (10 атомов в цепи) выход целевого соединения 21 составил 41% (оп. 3). При введении в реакцию триамина 8 выход бисмакроцикла 23 уменьшился до 29% (Табл. 1, оп. 5), а в случае тетраамина 9 лиганд DavePhos оказался совершенно неэффективным и бисмакроцикл 24 получить не удалось (Табл. 1, оп. 6). Тем не менее, при использовании BINAP в качестве фосфинового лиганда соответствующий бисмакроцикл был выделен с выходом 18% (Табл. 1, оп. 7). Существенно лучше прошла реакция более длинным тетраамином 10, при этом оба фосфиновых лиганда обеспечили одинаковый 28% выход соединения 25 (Табл. 1, оп. 8, 9). Менее эффективным оказался тетраамин 11: при использовании DavePhos выход бисмакроцикла 26 составил всего 8%, а при применении BINAP - 15% (Табл. 1, оп. 10, 11). Важно отметить, что в реакциях. с диаминами, в которых высокие выходы бисмакроциклов были результатом применения DavePhos, лиганд BINAP был совершенно неэффективным (Табл., оп. 12). Увеличение количества катализатора до 16 мол% не приводило к увеличению выхода бисмакроциклов. Данные факты свидетельствуют о том, что в случае реакций с тетрааминами, обладающими способностью образовывать более устойчивые хелатные комплексы, чем оксадиамины, использование лиганда BINAP является предпочтительным в связи с его лучшей способностью координировать нульвалентный палладий по сравнению с лигандом DavePhos.

При взаимодействии производного 1-аза-18-краун-6 18 с теми же ди- и полиаминами 7-14 соответствующие бисмакроциклы 27-34 образовывались в целом с меньшими выходами. Так, в реакции с триоксадиамином 14 выход бисмакроцикла 27 составил 30% при использовании BINAP в качестве лиганда (Табл. 1, оп. 13) и 32% при применении DavePhos (Табл. 1, оп. 14). Близкий выход целевого соединения 30 (27%) наблюдался и в реакции с декандиамином 7 (оп. 19). Заметно ниже были выходы бисмакроциклов с диоксадиаминовыми линкерами (Табл. 1, оп. 15-18), при этом использование BINAP было предпочтительным. Наконец, в реакциях с три- и тетраамианми 8-11 только BINAP обеспечил образование желаемых продуктов 31-34, a DavePhos оказался совершенно неэффективным. Меньшие выходы бисмакроциклов 27-34 по сравнению с 19-26 можно объяснить разной способностью 1-аза-15-крауна-5 и 1-аза-18-крауна-6 к координации катиона натрия, что приводит к различной эффективности трет-бутилата натрия в каталитическом цикле аминирования. Таким образом, впервые продемонстрирована сильная зависимость результата реакции каталитического аминирования от природы фосфинового лиганда при введении в реакцию близких по строению исходных соединений.

Бисмакроциклы 19-34 обладают существенным недостатком - они, как и многие производные 1,3-диаминобензола, недостаточно устойчивы на воздухе и при хранении постепенно окисляются. Мы предположили, что ведение акцепторного заместителя в фенильный фрагмент увеличит стабильность этих соединений.

Для этого исходный 1-аза-15-краун-5-эфир (1) был введен в реакцию с хлорангидридом 3,5-дибромбензойной кислоты в кипящем диоксане в присутствии триэтиламина в качестве основания,

1

35, 98%

36, 20%

Схема 3

в результате практически с количественным выходом было выделено производное 35 (Схема 3). Л'-Бензоилпроизводное 35 было введено в реакцию палладий-катализируемого аминирования с триоксадиамином 14 в стандартных условиях (Схема 3). При использовании лиганда ЕШАР целевой бисмакроцикл 36 был получен с выходом 20%, а использование лиганда БауеРЬох оказалось в данном случае совершенно неэффективным. Как и предполагалось, бисмакроцикл 36 оказался устойчивым и может храниться на воздухе в течение как минимум года без изменения, что делает бисмакроциклы такого строения привлекательными для использования в качестве лигандов для координации катионов металлов.

2. Макробициклические соединения на основе диазакраун-эфиров

2.1. Макробициклические соединения, содержащие бензильные спейсеры

Для синтеза макробициклических соединений криптандного типа, в которых два макроцикла имеют несколько общих атомов, были выбраны диазакраун-эфиры 3 и 4. Вначале были получены Лг,Лг'-бис(бромбензил)производные указанных макроциклов 37-40. Реакции проводили при использовании двух эквивалентов м- или л-бромбензилбромида в кипящем ацетонитриле, в качестве основания использовали поташ или соду (5 экв.), в результате целевые соединения были получены с высокими выходами (Схема 4).

.и ^О > м2со3,сн3см ^ \

Г N М2СО,СН3СЫ ^ м = = 1

Ч о—' М = К, п = 1 М = Ыа, п = 2

М = №.п = 2 п = 1:3 п = 1:37,89%

п = 2:4 п = 2: 38,91%

п = 1: 39, 95% п = 2: 40,95%

Схема 4

Наиболее подробно нами было изучено образование макробициклических соединений взаимодействием производного 37 с ди- и полиаминами 5-16 (Схема 5). Реакции проводили в стандартных условиях, при использовании наиболее универсальной каталитической системы Рс^Ьа^/ВГКАР, данные о выходах макробициклов 41-52 и циклоолигомеров 53-59 приведены в Таблице 2.

^ .

I 0 -Г о х + I 0 н н Я )

Я ,Вг РОДЬа)2/В1МАР О ны> О И^Х^Ы Ч,м 9

\_М (8/9 мол%) ^ Х-М >=\_7

/ВиОЫэ, диоксан \J'

37

41-52 53-59

Схема 5

В большинстве случаев нам удалось получить хорошие для реакций макроциклизации выходы макробициклов, лежащие в пределах 20-40%. Хуже прошли реакции с наиболее короткими 1,3-пропандиамином 5 и 1,4-бутандиамином 6 (Табл. 2, оп 1 и 2), что, очевидно, может объясняться более жесткими геометрическими требованиями, предъявляемыми этими короткими диаминами к взаимному расположению двух атомов брома в исходном соединении 37, для

успешного осуществления макроциклизации. Наилучший выход макробицикла (48%) был получен в реакции с 1,3-бис(2-аминоэтил)адамантаном 16 (Табл. 2, оп. 12), что связано, вероятно, с наиболее выгодным для циклизации расстоянием между атомами азота в этом каркасном диамине (длина цепи 9 атомов) и его существенно пониженной конформационной подвижностью. В реакции с другим диаминоадаманганом, 15, была применена другая каталитическая система, содержащая в качестве фосфинового лиганда БауеРЬоз. В исследуемых реакциях в целом не наблюдается явной зависимости выходов целевых макробициклов от природы ди- и полиаминов, в первую очередь, от количества атомов азота и кислорода.

Оп. Амин Макробицикл Выход, % Циклодимер Выход, %

1 5 41 19 53 19

2 6 42 12 54 21

3 7 43 25 55 15

4 8 44 36 56 9

5 9 45 28 - -

6 10 46 33 - -

7 11 47 24 - -

8 12 48 20 57 10

9 13 49 37 - -

10 14 50 38 58 24

11 15 •> 51 34 59 16

12 16 52 48 - -

а) В качестве каталитической системы использовали 1М(ёЬа)2/Оа\'еРЬоз (16/18%).

Образование макротрициклических циклодимеров также не подчиняется явным закономерностям и слабо зависит от природы используемого полиамина. В ряде случаев они были выделены в индивидуальном состоянии (Табл. 2, оп. 1-4, 8, 10, 11). В других случаях они либо зафиксированы спектрально в качестве компонентов сложных смесей, либо вообще их образование не было подтверждено.

В целях выявления зависимости образования макробициклов от размера исходного диазакраун-эфира мы исследовали взаимодействие производного 38 с ди- и полиаминами 8,10,1216 (Схема 6).

с

38

Н2Ы X N42 8,10,12-16

РОДЬаЫВ^АР (8/9 мол%) ; ШиО№, диоксан

о о.

С ) X

0 0 НЫ-*

60-66

с ?

. С 5

11 = 1,67-69 П«2, 70

Схема 6

Мы использовали аналогичные условия проведения реакций, данные о выходах соединений приведены в Таблице 3. В некоторых случаях были получены очень хорошие для реакций макроциклизаций выходы целевых макробициклических соединений - свыше 50% (Табл. 3, оп. 3, 57% и оп. 7, 54%). При этом, как и в предыдущих экспериментах, очень хорошо зарекомендовал себя 1,3-бис(2-аминоэтил)адамантан (16), а также диоксадиамин 12 с относительно короткой цепью (10 атомов). Неожиданно низким был выход в реакции с тетраамином 10 (10%, Табл. 3, оп.

2). В остальных случаях выходы составили 25-35% (Табл. 3, оп. 1, 4-6), что вполне сопоставимо с выходами макробициклов на основе диаза-15-краун. В данных превращения циклодимеры в индивидуальном состоянии выделить практически не удалось. Только в реакции с триоксадиамином 14 циклодимер 69 был получен количестве 17% (Табл. 3, оп. 5). Однако в реакции с триамином 8 (Табл. 3, оп. 1) был выделен не только циклодимер 67 (п = 1), но и циклотример 70 (п = 2), правда, с весьма скромным выходом.

Таблица 3. Синтез макробициклов 60-66.

Оп. Амин Макробицикл Выход, % Циклодимер Выход, %

1 8 60 25 67 &

2 10 61 10 68 5

3 12 62 57

4 13 63 28

5 14 64 35 69 17

6 15 " 65 29

7 16 66 | 54

4 Выход циклотримера 70 (п=2) 6%.

Производное диаза-15-краун-5 39, содержащее 4-бромбензильные заместители, реагировало с диаминами значительно хуже, чем его изомер 37 (Схема 7, Табл. 4). Например, при использовании стандартной каталитической системы Рс)(с1Ьа)2/ВП\[АР (8/9 мол%) в реакции с триоксадиамином 14 был получен макробицикл 71 получен с неудовлетворительным выходом (Табл. 4, оп. 1). Использование другого лиганда, ОауеРЬоз, не привело к улучшению выхода (Табл. 4.0П.2).

С 0

гО*

Н21*Г "X ИНг 12-16

РсЦйЬаЬЛ. 16/9-18 мол"! ШиОЫа, диоксан

I. = В1МАР, 0а/еР1юз

(8-16/9-18 мол%)

С О

л >

I О

гОГ

о

Г^о.

о ]

Схема 7

Таблица 4. Синтез макробициклов 71-75.

п= 1,76-80 п ~ 2, 81,82

Оп. Амин ЛигандЬ Ра(аЬа)2/Ь, мол% Макробицикл Выход, % Циклодимер Выход, %

1 14 ВЕМАР 8/9 71 5 76 10

2 14 ОауеРЫя 8/9 71 4 76 10

3 14 ВШАР 16/18 71 10 76 19

4 13 ВМАР 16/18 72 10 77 31

5 12 ВМАР 16/18 73 18 78 10

6 15 ОауеРЫк 16/18 74 12 79 12"

7 16 В1ЫАР 8/9 75 35 80 10 *>

' Дополнительно получено 10% циклотримера 82 (п = 2).

Только применение удвоенного количества катализатора (16 мол%) способствовало некоторому увеличению выхода макробицикла (Табл. 4, оп. 3). Таким же был и выход макробицикла в реакции с диоксадиамином 13 примерно той же длины цепи, как и триоксадиамин (Табл. 4, оп. 4). Лишь при использовании короткоцепного диоксадиамина 12 удалось повысить выход макробицикла до 18% (Табл. 4, оп. 5). В реакции с 1,3-бис(аминометил)адамантаном (15) использование каталитической системы Рс!((]Ьа)2ЛЭауеРЬо5 было принципиально необходимым, как это показано выше, но выход макробицикла 74 был низок (Табл. 4, оп. 6). Только в реакции дибромпроизводного 39 с 1,3-бис(2-аминоэтил)адамантаном (16) даже при 8 мол% катализатора выход соответствующего макробицикла 75 был существенно выше, чем для всех других протестированных аминов (35%, Табл. 4, оп. 7).

Во всех рассмотренных реакциях удалось выделить побочно образующиеся циклодимеры, причем в некоторых случаях их выходы превышали таковые целевых макробициклов (Табл. 4, оп. 1-4). В двух случаях были выделены даже циклотримеры (Табл. 4, оп. 6 и 7). Низкая селективность реакций с участием бис(л-бромбензил) производного диазакраун-эфира 39 вероятно связана с неблагоприятной для осуществления макроциклизации геометрией молекулы.

Предположение о закономерном уменьшении выходов макробициклов при переходе от м-бромбензилсодержащих диазакраун-эфиров к и-бромбензилзамещенным подтверждается рядом реакций соединения 40, содержащего фрагмент диаза-18-краун-6 с оксадиаминами 12 и 14 и адамантандиаминами 15,16( Схема 8, Таблица 5).

О О

^о о

н2к1 x к1нг 12,14,15,16

Рй(с1Ьа)2/1_ (8-16/9-18 мол%) ГВиОЫа, диоксан

1= ВМАР, ОаувРЮТ

о о ;

Со о3 \ /

г-СУ-н С°

о о

н

Ч1Н- 'х

Схема 8

Таблица 5. Синтез макробициклов 83-86

Оп. Амин Лиганд Ь ра(аьа)2/ь, мол% Макробицикл Выход, % Циклодимер Выход, %

1 12 ВМАР 16/18 83 25 87 10

2 14 ВГИАР 16/18 84 36 - -

3 15 ПауеРЬоэ 16/18 85 14 88 19 ■)

4 16 ВШАР 8/9 86 16 89 16

5 16 ВГЫАР 16/18 86 15 89 19

дшшлпшьльш 11и.I\ 1 и) ¿.з /ч ^лIк. 1.1! цнллидмм^а ОО 111 — 1} И ЦПАЛШ^ПМ^ра УМ — £.).

б) Дополнительно получено 22% смеси циклодимера 89 (п = 1) и циклотримера 91 (п = 2).

В реакциях с оксадиаминами 12 и 14 макробициклы 83 и 84 (оп. 1 и 2) получены с хорошими выходами (Табл. 5, оп. 1-2), однако последние были ниже таковых, чем при использовании изомерного м-бробензилпроизводного диаза-18-краун-6 37. Аналогично, реакции с адамантандиаминами привели к образованию небольшого количества целевых продуктов 85 и 86 (Табл. 5, оп. 3-5). Следует отметить, что результат реакции с 1,3-бис(2-аминоэтил)адамантаном (16)фактически не зависит от количества катализатора (8 или 16 мол%).

2.2. Макробициклические соединения, содержащие пиридилъные спейсеры

Создание махробицнкличесхих систем, включающих в свой состав фрагменты пиридина, является перспективным для увеличения количества донорных атомов, способных к координации катионов металлов, что должно заметно модифицировать координационные свойства макрополициклических лигандов. Для синтеза макробициклов, содержащих пиридильные спейсеры нами первоначально получены ДЛ''-бис(галогенпиридилметил)замещенные диазакраун-эфиры 92-95, отличающиеся природой атома галогена и его положением в пиридильном заместителе. Реакции диазакраун-эфиров 3 и 4 с соответствующими галогенметильными производными пиридинов проводили в стандартных условиях, в случае хлорметилпроизводного использовали 2 эквивалента К1 для ускорения замещения. Целевые продукты 92-95 получены с высокими выходами. (Схема 9).

Вг

Вг

к2со3. СН3СИ

с

ЫН 7

ж

N=4

К2С03, К1, снасм

п = 1: 3

п =2: 4

п = 1:92, Е п = 2:93, Е

Схема 9

Предыдущие исследования показали, что палладий-катализиуремое аминирование галогенпиридинов в значительной степени осложнено протеканием различных побочных процессов, которые зачастую не позволяют получить целевые продукты с высокими выходами. Также наши попытки осуществить реакцию макроциклизации с использованием производного 92 при катализе системой Рд(ёЬа)2/ВШЛР оказались неудачными. Заменив каталитическую систему на Рс)((й>а)2/ОауеР1ю5 (16/18 мол%) мы смогли получить интересующие нас макробициклы (Схема 10, Таблица 6), однако, что выходы таковых в сильной степени зависят как от природы производных диаза-15-краун-5, так и от используемого полиамина.

г\г\гл

С 5

а с:

п= 1,92 п = 2, 93

Схема 10

Н2Ы X ын2 а, 12-14

{16/18 иоп%) (Ви(Ма, диоксан

С

N

нй

О О-^ N.

NN

С О

гО-

ЫН О О

-Ол

ш о о нм-

иии

Г^О. о

Ч/

п= 1,96-99 п = 2,100,101

Исходя из соединения 92 макробицикл с удовлетворительным выходом был получен лишь по реакции с диоксадиамином 12 (Табл. 6, оп. 2). С более длгашоцепными оксадиаминами 13 и 14 выходы были низкими (Табл. 6, оп. 3 и 4), а с триамином 8 макробицикл выделен фактически в следовых количествах (Табл. 6, оп 1). В отличие от соединения 92, в реакции производного 93 с тем же диоксадиамином 12 макробицикл получен с низким выходом (Табл. 6, опыт 5), в то время

как выход макробицикла ICI с длинной триоксадиаминовой цепью составил 24% (Табл. 6, оп. 6). Цикподимер был выделен только в одном случае (Табл. 6, оп. 2) и с низким выходом.

Таблица 6. Синтез макробициклов 96-101.

Он. Производное диазакраун-эфира Амин Макробицикл Выход, %

1 92 8 96 2

2 92 12 97 22 а)

3 92 13 98 11

4 92 14 99 9

5 93 12 100 5

6 93 14 101 24

а) Выход циклотримера 102 7%.

Приведенные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности производных 92 и 93 для синтеза полиазамакроциклов. Важно подчеркнуть, что это не обусловлено недостаточной реакционной способностью атома хлора, поскольку во всех случаях наблюдалась полная конверсия исходных хлорпиридильных производных 92 и 93. Очевидно, с большой скоростью идут побочные реакции олигомеризации и процессы, отличные от аминирования, что косвенно подтверждается наличием значительного (до 50%) непрорегировавшего остатка аминов в реакционных смесях.

Столкнувшись с определенными проблемами при использовании 4-хлорпиридин-З-илзамещенных диазакраун-эфиров, мы испытали 5-бром-2-илпиридильные производные 94 и 95. В данных соединениях вместо атома хлора присутствует более реакционноспособный атом брома, а геометрия этих молекул близка к геометрии молекул соединений 37 и 38, ш которых макроциклы получены с наибольшими выходами (Схема 11). Однако как следует из Таблицы 7 выходы макроциклов 103-105 и в этом случае остаются неудовлетворительны. При этом нельзя отдать предпочтение какому-либо фосфиновому лиганду, поскольку их эффективность меняется от случая к случаю.

H,N

X

12,14

NH,

Pd(dbaWL (16/18 мол%)

tëuONa, диоксан L-BINAP, DavePhos

Схема 11

Таблица 7. Синтез макробициклов 103-105

Оп. Производное диазакраун-эфира Амин Лиганд Макробицикл Выход, %

1 94 14 BINAP 103 12

2 95 12 BINAP 104 9

3 95 12 DavePhos 104 16

4 95 14 DavePhos 105 3

Как и в случае хлорпиридильных производных, мы наблюдали полную конверсию соединений 94 и 95 и лишь частичную конверсию оксадиаминоБ 12,14. Эти факты свидетельствует о протекании

отличных от аминирования процессов, которые не позволяют получить макробициклы, содержащие пиридиновые спейсеры с приемлемыми выходами.

Таким образом, в данной части работы показано, что наиболее эффективными производными диазакраун-эфиров для создания на их основе макробициклов посредством реакций палладий-катализируемого аминирования являются бис(3-бромбензил)производные 37 и 38.

2.3. Макробициклические соединения, содержащие бензоильные спейсеры

На следующем этапе работы нами были изучены реакции образования макробициклов на основе диазакраун-эфиров, содержащих 3-бромбензоильные спейсеры. Замена бензильного спейсера на бензоильный должна приводить к повышению информационной жесткости криптанда за счет заторможенного вращения в амидном фрагменте. бис(3-

бромбензоил)производные диазакраун-эфиров 106 и 107 были получены в стандартных условиях с количественными выходами, а затем введены в реакции с диокса- и триоксадиаминами 12 и 14 в обычных каталитических условиях (Схема 12).

■О ) B¡>N >0 Pd(dt>ayBINAP Г N\\

Я D-/ ДИО*сан О 0_/ (16/1В\юл%) О 0_/ °

^ '-' (SuONa, дшжсан \-Г

п =1:3 ÍIÍ'JSS 108.u0

<о ^ н

г у

„ : i] «8-Ч» in,112

1, X = CHjOCHJCHJOO^CHJOCHI. 10В. 30%

2. Х= ОСНгСНгОСНгСНгО. 109.26% 2. Х= СНгОСНзСНзОСНэСНгСЭСНг, 110.16%

п ■ 1, X ■ CHOCHJCHJOCH^HJOCHI, 10В. 30% П = 2.3 X« 0СН2СНг0СН2СН,0,111.20% п = 2.Х=ОСН!СНгОСНгСНгО.Ш.26% „ = 24 Х= CHjCX^CHaOCHjCHaOCHj. 112,19%

Схема 12

Соединение 106 обеспечило 30% выход соответствующего макробицикла 108 при использовании триоксадиамина 14 и лиганда BINAP; отдельный эксперимент продемонстрировал неэффективность лиганда DavePhos в данной реакции. В этих же условиях соединение 107 при взаимодействии с диоксадиамином 12 дало 26% выход макробицикла 109, а в реакции с триоксадиамином 14 выход криптанда 110 составил 16%. При этом в обеих реакциях были также выделены в виде смесей циклоолигомеры, соответственно, 111 (n = 1, 2) и 112 (п = 1-3). В целом выходы макробициклов с бензоильными спейсерами оказались заметно ниже их аналогов с бензильными спейсерами, то может быть объяснено затруднениями при подстройке реакционных цешров в ходе макроциклизации за счет упомянутой конформационной жесткости амидов.

3. Трисмакроциклы и макротрицнклы-кряптанды цилиндрической формы - производные

диазакраун-эфиров

Выше описаны подходы к синтезу макробищпслических соединений из диазакраун-эфиров, в которых полиаминовая цепь замыкает второй макроцикл. Если в реакциях такого рода вместо линейного полиамина использовать циклический диамин, например, диазакраун-эфир, то можно ожидать образования макротрициклических струетур криптандного типа. Поскольку хорошо известно, что вторичные амины вступают в реакции каталитического аминирования заметно труднее, чем первичные, первоначально мы изучили возможности диаминирования бис(бромбензил) производных диазакраун-эфиров 37, 38 азакраун-эфирами 1и 2. Кроме того, данный подход, в случае успеха, позволил бы получать трисмакроциклические соединения с изолированными макроциклами в одну стадию. Взаимодействие соединений 3 и 4 с 1-аза-15-

краун-5 (25) и 1-аза-18-краун-6 (26) проводили с использованием каталитической системы Рс1((1Ьа)2/ОауеРЬо8 (16 мол%), которая, в общем, является более пригодной, чем аналогичная с В1КАР, для арилирования вторичных аминогрупп (Схема 13).

А, ^ м'

оно

0J \_I

1

PdfdbayDavePhos Br (16HS мол%) fBuONa, диоксаи

Г о о 1

п = 1, 113, 27% п = 2, 114, 27%

г°

N

rt '"[I

Г о

4V

Схема 13

Реакции проводили при соотношении исходных соединений 1:2. Выходы целевых трисмакроциклов 113, 114, 116, 117 с изолированными кольцами составляли до 35%. Почти во всех случаях мы наблюдали образование и бициклических соединений 115,118,119 с бензильным заместителем, образующихся в результате восстановления атома брома, однако их выход не превышал 8%.

N N

о о, Со oJ

Гм"^ о о

о о

п = 1,123,46% п = 2,124,45%

N. N

О О 2

Pd(dbafe.'DavePhos

(16/18 мол%) iBuONa, диоксан

«К

Г

У, N

п=1,39 п=2.40

О н О.

о о

\—I 1

Ъ ЧУ W

Pd(dba)j/DavePhos

(16/18 мол%) tBuONa, диоксан

п = 1. 120,32% п = 2,121,44%

г°

N

V

Г N"1

С° °3

? - 9 л = 1.125, 11% л = 2.126, 4%

^-о 0J

л = 2.122,6%

Схема 14

В результате аналогичных реакций «-бромбензилпроизводных диазакраун-эфиров 39 и 40 трисмакроциклические соединения 120, 121, 123, 124 (Схема 14) получены с более высокими выходами, которые в большинстве случаев превышали 40%. Как и в реакциях с производными 37 и 38, мы наблюдали образование незначительного количества соединений 122, 125, 126 -продуктов восстановления атома брома, выходы которых не превышали 11%.

Вышеприведенные реакции продемонстрировали возможность аминирования N.N'-бис(бромбензил)замещенных диазакраун-эфиров 37-40 моноазакраун-эфирами 1 и 2. На этом основании мы предприняли попытку синтеза цилиндрических макротрициклических криптандов в одну стадию, исходя из л/-бромбензильных производных диазакраун-эфиров 37 и 40 и диазакраун-эфиров 3 и 4.

NH HN

^О О \__/

г

г°

,N

г°

__-N

N N

J

PdtdbaVDavePhos (16М8 мол%)

IBuONa, диоксан

с°

N

п = 1, 37 п = 2,38

Г° NH

Vo

HN

n = 1, 127,10% п=2. 128,8%

N N-

V-n J

129, ш = 2, 3,9%

N'

^O pJ

n«1. 130. 11% n = 2,131, 8%

(O O-, N N'

f° N

132,9%

o

N-

J

Схема 15

Целевые соединения 127, 128, 130, 131 были получены с выходами 8-11% (Схема 15). Их образование было осложнено протеканием побочных процессов образования линейных и циклических олигомеров, например, 131 и 132.

4. Медь-каталнзпруемое арилирование ди- и полиаминов

4.1. Синтез линейных К-арилпрошводных ди-и полиаминов

Замена катализаторов на основе нульвалентного палладия на более дешевые и доступные катализаторы на основе одновалентной меди, несомненно, является актуальной и важной с практической точки зрения задачей. Поэтому нами исследованы закономерности М-арилирования ди- и полиаминов, катализируемого комплексами меди. Главная задача состояла в подборе лиганда и осуществлении селективного арилирования первичных аминогрупп в присутствии вторичных. Для этого мы испытали ряд доступных лигандов, приведенных на Рис. 2. Первоначально мы изучили диарилирование тетраамина 10 бром- и иодбензолами (Схема 16). Оказалось, что М,\'-бидентатные лиганды 1Л и Ь2 неэффективны, поскольку в их присутствии образовывались сложные неразделимые смеси продуктов. При использовании этиленгликоля (1,3) диарилпроизводное 133 было выделено с низким выходом 13%. Существенно более

эффективными оказались лиганды L4-L6. Реакции проводили в следующих условиях: использовали 10 мол% Cul и 20 мол% лиганда, 2.5 экв. галогенарена, концентрация реагентов, как правило, составляла 0.5 моль/л, в качестве основания применяли в основном карбонат цезия, реакции вели в течение 24 ч при кипячении.

Неэффективные Эффективные

H3C-NH HN-CH3 L1

Рисунок 2

L,'0H

Of

н он

L6

h2n

На! - Вг. I 2.5 экв.

Н Си! (10 мол%)Д. (20 мол%)

10 С5гС03

Схема 16

В Таблице 8 приведены данные о зависимости выхода целевого продукта М,Ы-диарилирования 133 от условий проведения реакции. Наиболее эффективной для армирования как бром-, так и иодбензолом оказалась система СиГ/Ьб/СхгСОз/МеСЫ (Табл. 8, оп. 8, 9), другие комбинации лиганда и растворителя давали сложную смесь продуктов в связи с неизбирательностью армирования первичных и вторичных аминогрупп. Как показано ниже на многочисленных примерах, медь-катализируемое амшшрование галогенаренов, в отличие от катализа нульвалентным палладием, в целом менее селективно по отношению к первичным и вторичным аминогруппам в полиаминах, кроме того, требуется тщательный подбор каталитической системы для каждой определенной пары полиамин/галогенарен.

Таблица 8

Оп. ArHal L Растворитель Концентрация, моль/л Выход продукта 133

1 РКВг L4a CH3CN 0.5 M 33%

2 PhBr L4a ДМФА 0.5 M 35%

3 Phi L4a ДМФА 0.5 M 43%

4 PhBr L5 Толуол 0.5 M [_ 0%w

5 PhBr L5 Толуол 0.25 M 43%

6 Phi L5 Толуол 0.5 M 0% w

7 Phi L5 Толуол 0.25 M 30%

8 PhBr L6 CHjCN 0.5 M 65%

9 Phi L6 CH3CN 0.5 M 59%

1>) Сложная смесь продуктов

Данный факт наглядно продемонстрирован на примере диаршшрования триоксадиамина 14 теми же галогенбензолами (Схема 17, Таблица 9). В отличие от тетрамина 8, каталитическая система Си1/Ь6 оказалась неэффективной. Хороший выход диарилпроизводного получен при катализе СиМЛа/СБгСОз/ДМФА и использовании иодбензола (Табл. 9, оп. 7), а применение бромбензола было малоэффективно (Табл. 9, оп. 3, 6).

Сг"

Схема 17

Таблица 9

Оп. АгНа1 ь Растворитель Выход продукта 134

1 РЬВг Ь6 CHзCN 0%

2 РЫ ы СНзСЫ 0%

3 РИВг 1.5 Толуол 37%

4 РЫ 1.5 Толуол 26%

5 РЬВг Ь4а ДМФА 0%

6 РЬВг 1ЛЬ ДМФА 0%

7 РЫ Ь4а ДМФА 76%

Дальнейшее исследование медь-катализируемого арилирования ди- и полиаминов проводилась с использованием мета-бром- и иодголуолов (Схема 18, Таблица 10). сн3

Н2Ы X К1Н2

», ю. 1*

Схема 18

д

На1 = Вг, I R =Н, СН3 2.5 эм.

Си1 (10 моп%У1. (20 мол%)

С5,СО,

СН3

А-

хх.

н н

135: Г? а Н, X ■ СН2СН2МНСН2СН2ИНСН2СН2 1 »6: И « СНз, X = СН2СНгКНСН2СНаЫНСНгСНг 137: Г? * Н, Х = СН2СН^НСНгСН2 138: = Н, X - СНгСН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2

139,78%

Оп. АгНа! Амин Лиганд Растворитель Продукт Выход, %

1 л)-ВгС6Н4СН3 10 Ь5 Толуол 135 О1"'

2 ж-1СбН4СН3 10 1,5 Толуол 135 О1'1

3 л.-ВгСбН4СНз 10 Ь4а Толуол 135 38

4 лсВгС6Н4СНз 10 Ь6 СНзСИ 135 55

5 м- 1С6Н4СНз 10 Ь6 СНзСИ 135 67

6 3,5-диметилиодбензол 10 Ь4а ДМФА 136 54

7 лЯСбЩСН, 8 СН3СЫ 139 78

8 л<-ВгС6Н4СНз 14 Ь5 Толуол 138 71Ы

9 м-ВгСбШСНз 14 1Аз ДМФА 138 01Ь|

10 л<-ВгС6Н4СНз 14 Ь4Ь ДМФА 138 15"»

11 л<-1СбН4СН3 14 Ь5 РИМе 138 20'°'

12 ^-ЮбШСНз 14 Ь4а ДМФА 138 63

13 м-1СбН4СНз 14 1АЬ ДМФА 138 65

1а1100% конверсия арилгалогенида, сложная смесь продуктов [6! 100% конверсия 3-бромтолуола

Обнаружено, что сравнительно незначительное изменение в строении субстратов аминирования в целом не требовало замены каталитических систем, и Ы,М'-диарилирование тетраамина 10 было осуществлено с использованием Си1/Ь6/С52С03/МеСЫ (Табл. 10, оп. 4, 5), триоксадиамин 14 был диарилирован с помощью Си1/14а/Сб2С03/ДМФА (Табл. 10, оп. 12). В случае реакции диамина 14 с .к-иолголуолом равно эффективным оказался и лиганд Ь4Ь. В реакции триамина 8 с .«-иодголуолом с высоким выходом был выделен только продукт моноарилирования 139 (Табл. 10, оп. 7). Данные факты подтверждают необходимость тщательного подбора каталитической системы для каждой конкретной пары реагентов в Си(1)-катализируемом аминировании арилгалогенидов.

Большое значение имеет разработка эффективных методов синтеза N,"N1'-бис(галогенарил)-производных полиаминов с целью дальнейшего использования данных соединений в синтезе макроциклов. На примере тетраамина 10 и триоксадиамина 14 изучено медь-катадизируемое арилирование лхгат-дигалогенбензоламм (Схема 19, Таблица 11). На Г

Н^ X МНг 10,14

Си! (10 мол%)Л (20 мол%)

НаГ

НаГ

НаГ = Вг, НаГ = Вг НаГ = I, НаГ = Вг НаГ = I. НаГ = I 2.5 экв.

С52С03

"м-^^НаГ

140: НаГ = Вг. X = СН2СН2№«Н2СН2МНСН,СН2 141: НаГ1 = I. X = СН2СН2МНСН2СН2МНСН2СН2 142: НаГ = Вг, X = СНгСНгОСНзСНгОСНгСНзОСНгСНг 143: НаГ = I. X = СН2СН20СН2СН20СН2СН20СН2СН2

Схема 19

Оказалось, что для '-диарштировшшя тетраамина 10 умеренно пригодно значительное количество каталитических систем, которые, однако, обеспечивают лишь скромные выходы целевого продукта (Табл. 11, оп. 1,3-5,7,8). Напротив, триоксадиамин 14 уверенно диарилируется бромиод- и дииодбензолами в присутствии каталитической системы Си1/Ь4Ь/С52С03/ДМФА, положительно зарекомендовавшей себя в вышеприведенных синтезах с участием данного диамина (Табл. 11 , оп. 9, 11). Наблюдается полная селективность замещения иода в присутствии брома в 1-бром-3-иодбензоле.

Таблица 11.

Оп. АгНа! Амин Лиганд Растворитель Продукт Выход, %

1,3-Вг2С6Ш 10 Ь5 Толуол 1°' 140 13

2 1,3-Вг2С6Н, 10 1.5 Толуол14 140 О1"'

31а) 1,3-Вг2СбН4 10 Ьй СНзСМ1,1 140 26

4 1,3-Вг2СбН4 10 Ь4а ДМФА 140 28

5 1,3-Вг2С6Н4 10 Ь4а Толуол 140 27

6 1-Вг-3-1С6Н4 10 и СНзСИ 140 0[д]

7 1-Вг-3-1С6Н4 10 Ы С2Н5СК 140 27

8 1-Вг-3-1СсН4 10 и С2Н5СМ 141 24

9 1-Вг-3-1С6Н4 14 Ь4Ь ДМФА 142 85

10 1,3-ЬСбН4 14 Ь5 Толуол 143 О1"'

11 1,3-12С6Н4 14 1АЬ ДМФА 143 53

сложная смесь продуктов;(г) с — 0.13 М;[з170% конверсия 1-бром-З-иодбензола, сложная смесь продуктов;и 45% конверсия 1,3-дииодбензола.

Триамин 8, тетраамин 10, ди- и триоксадиамины 12 и 14 были исследованы в реакциях с рядом активированных галогенаренов (Схема 20, Таблица 12). Наилучшие результаты в реакциях Ы.М'-днарилирования были достигнуты с 4-ацетокси-4'-иодбифенилом и НК-диэтил-З-иодбензамвдом (до 72 и 96%, соответственно, Табл. 12, оп. 7, 10). С данными гачогенаренами активно реагировали в целом более проблемные триамин 8 и оксадиамины 12 и 14. Полезным оказалось применение более высококипящего пропионитрила вместо ацетонитрила (Табл. 12, оп. 5, 9, 10), кроме того, было продемонстрировано преимущество использования более разветвленного лиганда Ь4Ь вместо Ь4а. С другой стороны, активный в Рй-катализируемом арилировании 2-бромнафталин, в условиях медь-катализируемого арилирования неожиданно оказался проблемным субстратом в связи с низкой реакционной способностью (Табл. 12, оп. 13-17).

Си1 (10 иол%)Л. (20 иол%) Сб2СО,

Аг^ ^^ ,Аг

со

144: Аг = 4-6ифенил, X = О^СНгМНСНгСНэШСНгСНг

145: Аг» 4-6ифеиил, X = СНгС^ОСНзСНгОСНгСНгОСНгСНг

14в: Аг = 4-ацетоксибифекил, X » СН2СН2ЖСН2СН2МНСН2СНг

147: Аг * 4^цвтоксибйфвНйЛ, X * СН2СНгИНСН2СН2

14«: Аг » 4-ацетоксибифенип1, X ■= СН2СН20СН2СН20СН2СН20СН2СИ2

149: Аг» 4-ацетоксиСифенил1, X = СН2ОСН2СН2ОСН2

150: Аг = з-(диэтиламииогар6сжм)фенил. X « СН2СН2ННСН2СН2ИНСН2СН2

151: АГ = З^диэтмламинокар6окси)фенкл. X » СНгСНгЬ'НСНгС^

152: Аг = 3-(диэтиламинокарбокси)фенил. X = СН2СН2ОСН2СН2ОСНгСН2ОСН2СН;

153: Аг - з-ииэтиламинокарбоксиЗфенил, X - СН:ОСН:СН2ОСН2

154: Ат ■ 2-иафтуш, X « СН2СН2МНСН2СН^НСН2СН2

Схема 20

Таблица 12.

Оп. АгНа1 Амин Лиагнд Растворитель Продукт Выход, %

1 4-бромбифенил 10 Ь5 Толуол111 144 27

2 4-бромбифенил 14 Толуол 145 0[Ь!

3 4-иодбифенил 10 Ь6 МеШ 144 43

4 4-иодбифенил 14 Ь4Ь ДМФА 145 46

. 5 4-ацетокси-4'-иодбифенил 10 Ь6 Е1СЫ 146 68

6 4-ацетокси-4'-иодбифенил 8 Ь6 ЕСЫ 147 32

7 4-ацетокси-4'-иодбифенил 14 ЫЪ ДМФА 148 72

8 4-ацетокси-4'-иодбифеиил 12 Ь4Ь ДМФА 149 60

9 К,К-диэтил-3-иодбензамид 10 ЕЮЫ 150 58

10 Ы,К-диэтил-3-иодбензамид 8 Ь6 ЕЮЫ 151 96

11 К,Ы-диэтил-3 -ио дбензамид 14 Ь4Ь ДМФА 152 52

12 К,К-диэтил-3-иодбензамид 14 Ь4Ь ДМФА 153 52

13 2-бромнафталин 10 Ь6 МеСЫ 154 О1'1

14 2-бромнафталин 10 Ь4Ь ДМФА 154 281П

15 2-бромнафталин 8 Ы МеСЫ 155 ддМ

16 2-бромнафталин 14 Ь4Ь ДМФА 1«1

17 2-бромнафталин 12 Ь4Ь ДМФА 1*]

14 с = 0.25 М;14 2% конверсия оГ4-бромбифенила;1,1 50% конверсия оГ 2-бромнафталина; 'г| 40% конверсия 2-бромнафталина;|д160% конверсия 2-бромнафталина;[е] 20% конверсия 2-бромнафталнна;!ж| 3% конверсия 2-бромнафталина

10,14 155: Аг = Г? = о-МеСбН4, X = СН2СН2МНСН2СН2МНСН2СН2

---и и 156:Аг = о-М=С5Н<, К = Н,Х = СН,СН2МНСН2СН„Ч'НОН,СН2

Си1 (10 мол%)Л_ (20 мол%) 157:Аг=К = ^МеСбН4,Х = СН2СЙ2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2

г, ГГ| 15В. Аг - 1>МеСеН4. И = Н, X = СН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2

2 3 159' Аг = и = р-МеОСЕН4. X = СН2СН2МНСН2СН2МНСН:СИ2

Вг СН3 | | 160:Аг = Н = р-МеОС6Н<1Х=СН2СН2ОСН2СН2ОСН,СН2ОСН2СНг

А. /к, 161:Аг = р-МеОС6Н4.К = Н.Х = СН2ОН2ОСН2СН2ОСН2СИ2ОСН2СН2

^ б" б" ф ф

ОСНз С!

162: Аг = = р-С1С6Н4, X = СН2СН2МНСН2СН2МНСН2СН2 163: Аг = И = р-С1С6Н4, X = СН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2 164: Аг = р-С1СБН4, К = Н, X = СН2СН2ОСН2СН-ОСН2СН2ОСН2СН2

Схема 21

Важным показателем эффективности каталитической системы в реакциях арилирования является возможность использования орто-замещенных субстратов. Мы показали, что о-дикодбензол и 1-бром-2-иодбензолы не вступают в реакции Си(1)-катализируемого аминирования, вероятно, из-за больших стсричсских препятствий, вызванных объемистыми галогенами (Схема 21, Табл. 13, оп. 1, 2). С другой стороны, с очень небольшими выходами удалось получить продукты !\',Ы'-ди арилирования тетраамина 10 и триоксадиамина 14 (Табл. 13, оп. 3, 4) в реакциях с 2-одтолуолом, при этом в основном образовывались продукты моноарилирования.

В реакции с п-иоданизолом, электронообогащенным галогенареном, в случае тетрамина 10 с хорошим выходом удалось получить продукт диарилирования (оп. 5), а в случае триоксадиамина 14 в качестве основного продукта реакции выделен продукт моноарилирования (Табл. 13, оп. 6). Аналогично, с умеренным выходом осуществлено М.Ы'-диарилнрованис тетраамина и п-хлориодбензолом, содержащим электроноакцепторный заместитель умеренной силы (Табл. 13, оп. 7), а в реакции с триоксадиамином 14 образовывался преимущественно продукт моноарилирования (Табл. 13, оп. 8).

Таблица 13.

Оп. АгНа1 Амин Лиганд Растворитель Продукт Выход, %

1 1,2-12С6Н4 10 Ы -

2 1-Вг-2-1-С<Н4 10 Ы ИСЫ -

3 2-толуол 10 ы ЕК» 155 2

156 27

4 2-толуол 14 Ь4Ь ДМФА 157 7

158 39

5 4-МеОС6Н4 10 Ь6 пгсм 159 52

6 4-МеОС6Н41 14 1.4Ь ДМФА 160 17

161 51

7 1-С1-4-1С6Н, 10 Ь6 ЕЮЫ 162 42

8 1-С1-4-1СбН, 14 Ь4Ь ДМФА 163 28

164 42

Неожиданные результаты получены при введении в реакции арилирования п-иоднитробензола, в котором атом галогена отличается повышенной реакционной способностью в связи с сильным электроноакцепторным действием нигрогруппы (Схема 22, Таблица 14).

И' = я» = я3 = р-Н02С6Н4, X ■ СНгСНгННСН;СН;ШСН2СИ2 [?' = = р-ИОгСбН,, Я3 - Н. X = СНгСНгМНСНзСН^НСНгСНз я' = р-иоас6н4,1?1 = к3 = н, х = снгсн^нснгсн^нснгснз

я' » Я3 - й3 » р-МОгСб^, X » СНгСНгОСНгСНгОСНгСНгОСНгСНг = ^ = р-гдОгед,. Я5 = Н. X • СН2СНаОСН2СН2ОСНгСН2ОСНгСН2 = ^ОгС6Н4. Я1 = И3 = Н, X = СНгСНгОСНгСНгОСНгСНгОСНгСНг Я1 = р-жадЛ, = = Н, X = СНгСН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2 1 ¡I1 = = И3 = Н, X = С^СНгОСНгСНгОСНгСНгОСНгСНг

Схема 22

10,14 166

N02 Сз2С03

Си1 (10 мол%)/1. (20 иол%) ~ ч * % 16«

И1 Я3

167

169

170

171

В реакции с тетраамином 10 наблюдалось образование значительного количеств: продуктов М,М-диарилирования первичной аминогруппы, что привело к образованию продукт: Ы,Ь\Ы\Ы:-тгтраа1ирования 165 и К,Ы,Ы'-триарилирования 166, суммарный выход которьп составил почти 70% в пересчете на взятый л-иоднитробензол (Табл. 14, оп. 1). При этом выхо! целевого продукта ¡^Ш'-диарилирования 167 был незначителен (12%). При арилированш триоксадиамина 14 выход целевого продукта Ы.Ы'-диаршщрования 170 был выше (26%), однако I в данном процессе диарилирование первичной аминогруппы было заметным, но наблюдалос1 также и образованием продукта моноарилирования 171 (Табл. 14, оп.З). При использовании 5 экв п- иоднитробензола в реакции с тетраамином 10 получено 22% продукта тетраарилирования 16; (Табл. 14, оп. 2). В реакции того же количества п- иоднитробензола с триоксадиамином Ь выделено 46% продукта триарилирования 169 (Табл. 14, оп. 4). Возможности Ы,М-диарилировани; первичной аминогруппы в условиях катализа комплексами меди, безусловно, требуе' дальнейшего детального изучения.

Таблица 14

Оп. Экв. «-иод- Амин Лиганд Растворитель Продует Выход, %

нитробензола

1 2.5 10 L6 EtCN 165+166 35'°'

166 33

167 12

2 5 10 L6 EtCN 165 22

3 2.5 14 L4b ДМФА 168+169 25 w

169 5

170 26

170+171 161"

172 28

4 5 14 L4b ДМФА 169 46

w Оценочный выход для смеси двух соединений.

Нами проведены эксперименты по гетероарилированию тетраамина 10 с использованием 2

бромпиридина и 6-бромхинолина (Схема 23).

Сз:СОЭ 175,38%

Схема 23

Целевые продукты 173 и 174 выделены с выходами 28 и 32%, соответственно, при этом, как ожидалось, эффективной оказалась каталитическая система CuI/L6/EtCN/Cs2C03. Реамо

20

триоксадиамина с 2-бромпиридином привела к 38% выходу целевого продукта диарилирования 175 при катализе CuI/L4b/flfv№A/Cs2C03.

4.2. Медь-катализируемое армирование полиаминов в синтезе макро6ш\иклических соединений

На заключительном этапе исследования медь-катализируемого арилирования полиаминов мы осуществили синтез первых представителей макробициклов с использованием данного метода. Первоначально с практически количественными выходами были получены М,№-бис(3-иодбензил) замещенные диазакраун-эфиры 176 и 177, которые были введены в реакции с тетраамином 10 в условиях катализа системой CuI/L6/Cs2C03/EtCN, хорошо зарекомендовавшей себя в реакциях Ы,Ы'-диарилирования данного тетраамина. Реакции макроциклизации проводили с использованием 0.025 М растворов реагентов в кипящем пропионитриле в течение 48 ч, и в результате были синтезированы макробициклы 46 и 61 с выходами 15 и 12%, соответственно (Схема 24).

Отметим, что 12% выход соединения 61 даже немного превосходит таковой, полученный при синтезе данного соединения с помощью палладий-катализируемого аминирования (10%). Это свидетельствует о перспективности медь-катализируемых реакций для получения макроциклов, которые необходимо широко исследовать в дальнейшем.

5. Исследование связывания катионов металлов макроциклическими соединениями методом ЯМР-титрования

Методом ЯМР титрования растворов мы изучили связывание катионов цинка, кадмия, свинца, ртути и таллия бисмакроциклами 19, 21, 27, 36 и макробициклами 46, 48, 50, 64, 84.

1 Упомянутые макроциклические лиганды выбраны таким образом, что в их структуре варьируется количество и тип донорных атомов, образующих координационные связи, размер макроциклической полости, способ сочленения макроциклов, строение, длина и положение ди- и полиаминового линкера. Все изученные макроциклические лиганды получены с высокими выходами.

Поскольку линейные оксадиамины и полиамины 8-11, 12, 14, а также аза- и диазакраун-эфиры 1-4 входят в состав более сложных бисмакроциклических соединений, одновременно мы изучили и их комплексообразующие свойства для сравнения со свойствами указанных

п = 1:3 п = 2:4

п = 1:176, 95% п = 2:177,95%

п = 1:46,15% п = 2: 61,12%

Схема 24

макроциклов. Титрование проводили добавлением раствора нитрата металла (по 0.05-0.1 экв., С = 0.1-0.2 М) к раствору лиганда (0.1 ммоль, С = 0.14 M в случае аза- и диазакраунэфиров 1-4, ди- ï полиаминов 8-12, 14; 0.02 ммоль, С = 0.04 M в случае остальных полициклических лигандов). Е качестве растворителей использовали CD3OD (титрование Zn(II), Cd(II)), D2O ((титрование Zn(II) Cd(II), Pb(II), Hg(II)), (CD3)2SO ((титрование Zn(iï), Cd(II), Pb(II), Hg(II), T!(I)), CD3Ov ((титрование Zn(II), Cd(II)), (CD3)2CO (титрование Zn(II), Cd(II)). Основные закономерности обнаруженные в ходе изучения титрования, можно суммировать следующим образом.

1) Титрование полиаминов 8-11 нитратами цинка, кадмия, свинца, рутит показало, чтс практически во всех случаях образуются комплексы состава 1:1, вне зависимости о' используемого растворителя, что хорошо согласуется с литературными данными, известными дл) некоторых пар лиганд'метадл. В случае ртути при достижении стехиометрии 1:1 из раствора в D2C выпадают осадки соответствующих комплексов. Получены данные РСА для комплекса триамин: 8 с цинком стехиометрического состава 2L/Zn и для двух комплексов цинка с тетраамином 9 состава L/Zn и 3L/2Zn, что показывает различную координацию цинка данными лигандами ] растворе и в твердом состоянии. При титровании оксадиаминов 12 и 14 комплексы состава 2:1 образуются при титровании диоксадиамина 12 нитратами цинка и кадмия в ДМСО-Об и D20, ; также в случае титрования триоксадиамина 14 кадмием в ДМСОч/б.

2) При титровании 1-аза-15-краун-5 (1) нитратами цинка и ртути наблюдается образован» комплексов состава 2L/M, а при титровании нитратами кадмия и свинца наблюдается образован» комплексов состава 1:1. 1-Аза-18-краун-6 дает комплексы состава 2L/M для цинка, кадмия и ртуп в то время как оба диазакраун-эфира 3 и 4 образуют со всеми металлами комплексы состава 1:1.

3) Бисмакроцикп 21 с наименьшим размером обоих циклов образует комплексы состав; 2L/M для цинка, кадмия и свинца, в то время как соединение 19, с более длинны» оксадиаминовым линкером, образует комплекс состава 2L/M для кадмия, но состава 1:1 для цинкг Бисмакроцикп 27 с наибольшим размером обоих циклов образует и для цинка, и для кадми комплексы состава 1:1. Наибольшая селективность наблюдается в случае титровани бисмахроцикла 36 с амидной связью: только при титровании ртутью зафиксировано образовали комплекса состава 2L/M, в то время как с другими катионами комплексы не образуются.

4) Интересные результаты получены при титровании макробициклов 46, 48,50,64 и 84. Дл всех соединений характерно, что в ДМСО-<& комплексообразования с нитратами цинка и кадми не наблюдается, поэтому исследование связывания данных металлов проводили в CD3OE (CD3)2CO, CD3CN. С другой стороны, в большинстве случаев в ДМСО-cfe наблюдается связывани катионов Hg(II), Pb(II) и Т1(1). В качестве общей закономерности, при переходе от макробицикло с меньшим размером полости (соединения 48 и 50 ) к макробициклам с большим размере: полости (соединения 64 и 84) в большей степени образуются комплексы стехиометрическог состава L.M 1:1 и уменьшается доля комплексов состава L:M 2:1. Кроме того, характерно особенностью многих комплексов макробициклов является их кинетическая устойчивость в шкап времени ЯМР, в результате чего сигналы свободного лиганда и лиганда в комплексе наблюдайте одновременно, что облегчает расчет констант устойчивости. Некоторые из рассчитанных констаь приведены в Таблице 11.

Таблица 11. Константы устойчтаости комплексов некоторых лигаидов с катионами металлов. Комплекс Растворитель Константа устойчивости (lg/Q

Он.

2(l)'Zn(lI)

l.Pb(II)

D,0

DMSO-rfg

5.02 ± 0.25

2.34 ±0.14

2(2).Zn(II)

2(2)-Cd(II)

3.Pb(II)

D,0

D;Q

DMSO-ife

4.16 ±0.58

3.96 ±0.39

3.12 ±0.33

4«Zti(H)

CD3OD

2.83 ±0.35

4.Zn(lI)

DMSCWs

3.74 ±0.58

10

8-Cd(II)

ll.Cd(II)

12.Zn(II)

DzO

P20

DMSO-i/s

2.46 ±0.12

4.79 ± 1.90

3.40 ±0.32

11

14.Zn(Il)

DMSO-A

2.35 ± 0.48

12

14.Pb(Il)

DMSO-d6

1.35 ±0.10

13

14

2(48).Cd(ll)

5Q.Zn(II)

CD3OD

CD3OD

3.06 ±0.12

2.29 ± 0.09

15

16

17

2(50)-Cd(II)

2(50)'Cd(II)

2(50).Cd(lI)

CD3OD

(CP3)2CO

CD3CN

3.67 ±0.29

3.50 ±0.46

3.60 ±0.19

18

19

2(64)>Cd(II)

64.Hg(II)

CD3OD

DMSO-A

3.70 ±0.21

2.58 ±0.16

20

84.Hg(II)

DMSO-rf<

2.45 ±0.03

Таким образом, на многочисленных и разнообразных примерах показана зависимость стехиометрии образующихся комплексов и их устойчивости от строения лиганда и природы металла.

Выводы

1. Разработан метод синтеза бисмакроциклических соединений различных типов с помощью палладий-катализируемого аминирования У-(3,5-дибромбеизил)производных 1-аза-15-краун-5 и 1-аза-18-краун-6 линейными оксадиаминами и полиаминами, установлена зависимость выходов бисмакроцилов от строения исходных соединений и каталитической системы.

2. Синтезирован представительный ряд макробициклических соединений на основе АГ,Ы'~ бис(бромбензил)-, ^,^'-бис(галогенпиридилметил)замещенных диаза-15-краун-5 и диаза-18-краун-6, найдены закономерности образования данных криптавдов в зависимости от размера исходного диазакраун-эфира, типа замещения в арильном фрагменте и строения да- и полиаминов.

3. Изучено диаминирование Л',Л''-бис(бромбешкл)замеще1шых диазакраун-эфиров моноазакраун-эфирами, получен ряд трисмакроциклических соединений, показана возможность синтеза макротрициклов цилиндрической формы.

4. Найдены оптимальные условия для медь-катализируемого -V, N '-диарилирования линейных ди- и полиаминов, продемонстрирована сильная зависимость результатов каталитических процессов от природы арилгалогенидов (электронные и стерические факторы) и ди- и полиаминов.

5. Показана принципиальная возможность замены катализаторов на основе нульвалекгного палладия катализаторами на основе одновалентной меди в синтезе макробициклических соединений.

6. Методом ЯМР-титрования исследовано связывание катионов Zn(II), Cd(II), Pb(II), Hg(H) T1(I) ди- и полиаминами, аза- и диазакраун-эфирами, бисмакроциклическими i макробидиклическими соединениями, использованными и синтезированными в данно} работе; продемонстрирована сильная зависимость координационных свойств новы? макроциклических лигандов от особенностей их строения, для ряда комплексов рассчитань константы устойчивости.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. М. V. Anokhin, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Copper -catalyzed arylation of oxadiamines and polyamines. Eur. J. Org. Chem. 2011, (31) 6240 - 6253.

2. M. V. Anokhin, A. D. Averin, A. K. Buryak, I. P. Beletskaya. Synthesis of tethered bis-macrocycles b) cross-coupling of N-(3,5-dibromobenzyl)azacrowns with a,ai-diamino compounds. Mendeleev Commun. 2011, 21 (3), 132-133.

3. M. В. Анохин, А. Д. Аверин, А. К. Буряк, И. П. Белецкая. Синтез макробициклических соединений, содержащих фрагмент азакраун-эфиров и изучение их комплексообразования с нитратами кадмия и цинка. Изв. Ан. сер. хим. 2011, (5), 968 - 979.

4. М. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Синтез бисмакроцикличесхих соединений помощью палладий-катализируемого аминирования Ы-(3,5-дибромбензил)производных цикленг гомоциклена и азакраун-эфиров. «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Кисловодск, 3-8 мая 2009,256.

5. М. V. Anokhin, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Palladium-catalyzed amination in the synthesys о bismacrocyclic azacrown ethers. Abstracts of the CRC International Symposium in Moscow "Cross coupling & organometallics". Moscow, 18 September 2009,26.

6. M. V. Anokhin, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Application of palladium-catalyzed amination to th synthesis bismacrocyclic azacrown ethers. Тезисы Всероссийской конференции «Итоги перспективы химии элеменгоорганических соединений», посвященной 110-летию со дн рождения акад. А.Н. Несмеянова. Москва, 29 сентября - 2 октября 2009,306.

7. М. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Синтез бисмакроциклицеских соединенш содержащих фрагмент азакраун-эфиров с помощью палладий-катализируемого аминироваши Тезисы Всероссийской конференции по органической химии RCOC, посвященной 75-летию с дня основания ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН. Москва, 25-30 октября 2009,90.

8. М. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Палладий-катализируемое амининование 1,7-бис(бромбензил)-1,7-диаза-4,10,13-триоксациклопентадекана. Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Crimea, June 21-25,2010, 13.

9. M. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Исследование медь-катализируемого арилироваш полиаминов. Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistr Miskhor, Crimea, June 21-25,2010, 14.

10. M. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Медь-катализируемое N- и О-арилировага полиаминов и полиэтиленгликолей. Тезисы III Международной конференции «Химг гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алекс< Николаевича Коста. Москва, 18-21 октября, 2010, 13.

11. А. А Якушев М. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Палладий-катализируем< аминирование в синтезе макробициклических соединений на основе диазакраун-эфиров. Тезис Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероцикличесю соединений». Железноводск, 25-30 апреля, 2011,102.

12. S. М. Kobelev, A. A. Yakushev, М. V. Anokhin, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Cyiindric macropolycycles comprising cyclen, cyclam, aza- and diazacrown Ether Moieties. International Congre on Organic Chemistry dedicated to the 150th anniversary of the Butlerov theory of chemical structure organic compounds. Kazan, September 18-23,2011,223.

13. А. А Якушев M. В. Анохин, А. Д. Аверин, И. П. Белецкая. Макротрициклические соединен! на основе аза - и диазакраун-эфиров. Тезисы XIX Менделеевского съезда по общей и прикладт химии. Волгоград, 25-30 сентября, 2011, т. 1,451.

24

Подписано в печать:

13.04.2012

Заказ № 7180 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

61 12-2/472

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. Ломоносова Химический факультет

На правах рукописи

Анохин Максим Викторович

КАТАЛИЗИРУЕМОЕ КОМПЛЕКСАМИ ПАЛЛАДИЯ И МЕДИ ОБРАЗОВАНИЕ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ В СИНТЕЗЕ АРИЛПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИАМИНОВ И МАКРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ

АЗАКРАУН-ЭФИРОВ

02.00.03 — органическая химия 02.00.08 — химия элементорганических соединений

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

академик РАН, проф. Белецкая И.П.

к.х.н. Аверин А.Д.

Москва-2012

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ 4

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Медь-катализируемое аминирование

5

арилгалогенидов

2.1. Каталитические системы на основе К,М-бидентатных лигандов 5

2.2. Каталитические системы на основе Ы, О-бидентатных лигандов. \ 1

2.3. Каталитические системы на основе О,О-бидентатных лигандов. 19

2.4. Каталитические системы на основе фосфор- и серусодержащих лигандов. 28

2.5. Безлигандные каталитические процессы. 33 2.6 К вопросу о механизме медь-катализируемого образования связи углерод-азот

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬАТОВ 45

3.1 Синтез макробициклических соединений на основе азакарун-эфиров. ^

3.2. Макробициклические соединения на основе диазакраун-эфиров 50

3.2.1. Макробициклические соединения, содержащие бензильные спейсеры

37

50

3.2.2. Макробициклические соединения, содержащие пиридильные спейсеры 57

3.2.3. Макробициклические соединения, содержащие бензоильные спейсеры 59

3.3. Трисмакроциклы и макротрициклы-криптанды цилиндрической формы -производные диазакраун-эфиров

3.4. Медь-катализируемое арилирование ди- и полиаминов

60

64

3.4.1. Синтез линейных К-арилпроизводных ди- и полиаминов 54

3.4.2. Медь-катализируемое арилирование полиаминов в синтезе макробициклических соединений

3.5. Исследование связывания катионов металлов макроциклическими соединениями методом ЯМР-титрования

3.5.1. Связывание катионов Zn(II), Сс1(П), РЬ(Н) и Н£(П) линейными полиаминами и оксадиаминами 8-12, 14

3.5.2. Связывание катионов гп(П), СМ(П), РЬ(И), Щ(И) и Т1(1) аза- и диазакраун-эфирами 1 -4

76

78

80

91

3.5.3. Связывание катионов гп(11), Сс1(П), РЪ(П) и Щ(П) 107 бисмакроциклами 19,21,27,36

3.5.4. Связывание катионов Хп(1Т), 01(11), РЬ(П), Щ(11) и Т1(1) 113 макробициклами 46,48,50, 64,84

4. ВЫВОДЫ. 124

5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 125

5.1 Ситнез исходных производных аза- и диазакраун-эфиров 126

5.2. Синтез макрополициклических соединений 133

5.3 Медь-катализируемое арилирование ди- и полиаминов 179 5.4. Синтез макробициклических соединений с помощью медь-катализируемого 193 арилирования полиаминов

5 Исследование связывания катионов металлов макроциклическими 194 соединениями методом ЯМР-титрования

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 209

7 ПРИЛОЖЕНИЯ 220

ВВЕДЕНИЕ

Получение новых макроциклов является одним из интенсивно развиваемых направлений современной органической химии. Особое место среди этих соединений занимают полиазамакроциклы, а также аза- и диазакраун-эфиры. Комбинация этих циклов позволяет получить бис- и полимакроциклические соединения с интересными свойствами и способностью к координации катионов, анионов и нейтральных молекул. Важным шагом в развитии этой области является введение в цикл различных функциональных групп, а также ароматических и гетероароматических фрагментов, что позволяет модифицировать физико-химические свойства молекул и создавать на их основе оптические и флуоресцентные сенсоры. Особенный интерес представляет введение ароматического фрагмента с прямой связью С(зр2)-Ы непосредственно в макроцикл.

В настоящей работе мы осуществили синтез нескольких семейств новых полимакроциклических систем, в которых фрагмент аза- или диазакраун-эфира связан с одним или более макроциклами, содержащими связь С(зр2)-Ы. Решение этой задачи потребовало разработки каталитических методов арилирования ди- и полиаминов. Исследования, проводимые в лаборатории ЭОС Химического факультета МГУ, показали, что палладий-катализируемое арилирование оксадиаминов и полиаминов по Бухвальду-Хартвигу является удобным методом синтеза полиазамакроциклов, содержащих прямую

л

связь С(вр -N1). В настоящей работе данный подход впервые применен для получения семейства полимакроциклических соединений на основе аза- и диазакраун-эфиров.

Современным направлением в металлокомплексном катализе является все более широкое применение дешевых и доступных комплексов одновалентной меди в реакциях образования связи углерод-гетероатом вместо дорогостоящих комплексов палладия. В связи с этим мы впервые изучили закономерности медь-катализируемого арилирования ди- и полиаминов и разработали новый метод получения Ы-арилпроизводных линейных оксадиаминов и полиаминов. Полученные результаты позволили показать принципиальную возможность осуществления макроциклизации при катализе комплексами меди.

Поскольку в данной работе было выполнено исследование медь-катализируемого арилирования ди- и полиаминов в литературном обзоре обощены данные по катализируемому комплексами меди образованию связи углерод-азот.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Медь-катализируемое аминирование арилгалогенидов

Образование связи углерод-гетероатом является одной из центральных задач современной органической химии. Ароматические соединения являются основным сырьем химической и фармацевтической промышленности, а методы их функционализации являются предметом исследований ведущих лабораторий всего мира. Универсальным инструментом химиков для решения этой задачи является металлокомплексный катализ. С помощью реакций кросс-сочетания арилгалогенидов с аминами, спиртами, фенолами, тиолами и фосфорорганическими соединениями, катализируемых комплексами палладия стало возможным получение широкого круга ароматических соединений в одну стадию и в мягких условиях. Превращения такого типа находят широкое применение в синтезе физиологически активных соединений и лекарственных препаратов, полимерных материалов и материалов с ценными оптическими свойствами. [1]. Особое место среди реакций такого типа занимает развитое в начале 90-х годов Бухвальдом и Хартвигом палладий-катализируемое аминирование арилгалогенидов в виду первостепенной важности ароматических аминов в химии, медицине и материаловедении [2, 3]. Несмотря на эффективность таких методов, высокая стоимость палладия служит стимулом для разработки альтернативных каталитических методов образования связи углерод-элемент, в том числе и углерод-азот. Еще в начале 20-го столетия Фриц Ульман и Ирма Гольдберг открыли ряд промышленно важных реакций, протекающих в присутствии стехиометрических количеств меди. Например, при конденсации арилагалогенидов при 200 - 360°С в инертном растворителе или без него, в присутствии порошка меди или бронзы получают бифенилы. Аналогичная реакция арилгалогенидов с анилинами с образованием ароматических аминов и по сей день является промышленным способом получения ди- и триариламинов. В этих же условиях, в присутствии стехиометрических количеств меди, Ирма Гольдберг осуществила арилирование амидов [4-7]. В последующие годы были предложены методы арилирования фенолов, толов, арилсульфиновых кислот, расширившие область "Ульмановской химии" [8-9].

В конце 20-го столетия Ма, Бухвальд и Тайллефе показали возможность использования каталитических количеств генерируемых in situ комплексов меди в реакциях образования связи углерод-гетероатом в мягких условиях, а лавинообразное развитее этого метода повлекло за собой ренессанс Ульмановской химии. На сегодняшний день разработаны удобные методики медь-катализируемого образования связи углерод-сера, углерод-кислород, углерод-фосфор, углерод-азот. Достижения в этой области отражены в

нескольких обзорах, в которых обобщены данные вплоть до 2008 года [10-13]. В литературном обзоре подробно обсуждаются только методы медь-катализируемого арилирования аминов и амидов. Это обусловлено двумя причинами. Во-первых, в виду огромного количества работ, опубликованных за последние 15 лет, в полной мере охватить все типы превращений в сжатом объеме невозможно. Во-вторых, одной из целей диссертационной работы является исследование медь-катализируемого арилирования ди-и полиаминов, поэтому включение примеров с участием NH-гетероциклов также избыточно, а разработка методов их арилирования представляет собой отдельную задачу. Залогом успеха осуществления превращений такого типа является правильный выбор лиганда. В случае палладий-катализируемого аминирования в качестве лигандов используются чувствительные к действию кислорода и влаги фосфины (стоимость которых иногда превышает стоимость источника палладия) и как правило, установлены критерии правильного выбора лиганда. В случае медь-катализируемого аминирования в качестве лигандов выступают доступные и дешевые соединения: диамины, аминокислоты, дикетоны, диолы. К сожалению четких критериев выбора лиганда для осуществления медь-катализируемого арилирования аминов на сегодняшний день нет, как и нет систематизации литературных данных по типу лигандов, что на наш взгляд значительно осложняет задачу подбора оптимальных условий проведения реакций. Поэтому в литературном обзоре проведен анализ литературных данных с точки зрения используемых лигандов (N, iV-бидентатные лиганды, N, 0-бидентатные лиганды, О, О-бидентатные лиганды, фосфорсодержащие лиганды) для современных вариантов реакций Ульмана и Гольдберг. Основное внимание уделено превращениям с участием первичных аминов, как наиболее ценным реакциям с практической точки зрения. Кроме того, рассмотрен ряд превращений, для которых применение лиганда не требуется. Поскольку механизм реакции Ульмана с содействием лигандов является предметом многочисленных дискуссий, в последней части литературного обзора сделана попытка систематизировать данные, касающиеся этого важного вопроса.

2.1. Каталитические системы на основе ЛуУ-бидентатных лигандов.

Использование диаиминовых лигандов - И^'-диметилзтилендиамин (DMEDA), транс-1,2-диаминоциклогексан и транс -N,N ' -диметилдиаминоциклогексан позволило расширить синтетические возможности катализируемого солями меди арилирования амидов. В цикле пионерских работ Бухвальда с соавт. [14-17] показано, что в присутствии 0,2-10 мол. % Cul и 2-20 мол.% диаминового лиганда широкий круг амидов, в том числе

циклических - лактамов, может быть арилирован арилиодидами, арилбромидами и даже арилхлоридами. Реакции проводят при кипячении в таких растворителях, как диоксан, толуол или ДМФА при температуре 100 - 110°С, а основанием служат карбонат калия, карбонат цезия или фосфат калия, причем выбор основания часто играет решающую роль, например в ряде случаев эффективен только фосфат калия.

Разработанную методологию образования связи углерод-азот при катализе системой

СиИЭМЕБА авторы применили для синтеза р-лактамов различного строения, которые

являются хорошо известны своими противомикробным действием [18] (Схема 1).

о

К^ч + ныч\> -- К У I Расширение ^Г

^Х \Х К2С03, толуол _микла, ] \

х-вг.1 А

<<>=0 н *

Я" 59-96%

Схема 1.

Ключевой стадией процесса является арилирование циклического лактама арилйодидами и арилбромидами, а расширение цикла с образованием 7-10 членного Р-лактама происходит без выделения промежуточного соединения. Выходы целевых продуктов лежат в пределах от хороших до близких к количественным.

Еще один пример практического применения упомянутой методологии содержится в работе индийских ученых [19]: авторы разработали короткий путь к синтезу линезолида и толоксатона, соединений, обладающих сильной активностью в отношении грамм-положительных микроорганизмов, устойчивых к действию ванкомицина (Схема 2).

НзС О Н3С О НзС 0

/"Х 5% Си1, 10% / \ Н+ )—л 1

+ "К2С03 диоксан 0~У_у° -- О^^Р

)

80% НО Толоксатон

ТНРО 50% ТНРО

Схема 2 1

Как видно из схемы, медь-катализируемое образование связи С-И протекает с участием арилбромидов, которые являются более дешевыми субстратами, чем арилиодиды. В работе [20] описано успешное применение каталитической системы СиГ/БМЕБА для амидирования 2- и 3-бромпроизводных фурана и тиофена, содержащих, кроме того формильную группу. Авторы сообщения [21] изучили медь-катализируемое амидирование 2-иодселенофена, причем в этом случае в качестве лиганда эффективным оказался этилендиамин (10 мол. %). При этом выход производных селенофена изменялся от 20 до 90%. Эти две работы иллюстрируют возможность использования каталитического варианта реакции Гольдберга в синтезе производных гетероциклических соединений, которые являются субстратами, чувствительными к условиям проведения реакций. Пожалуй, единственным примером использования диаминового лиганда - этилендиамина для медь-катализируемого арилирования аминов описан в работе [22]. В качестве источника меди используется доступный и стабильный на воздухе Си1, а растворителем служит полиэтиленгликоль-400. Простейшие амины, такие как анилин и пиперазин вступают в реакцию с 4-броманизолом или 2-бромнафталином, образуя соответствующие Ы-арилпроизводные с хорошими выходами (58-69%). Метод примечателен возможностью рециклизации растворителя: полиэтиленгликоль-400 после экстракции реакционной массы диэтиловым эфиром может быть повторно использован без значительного уменьшения выхода целевого продукта вплоть до 6 раз. Однако, на наш взгляд, вопрос о том, является ли именно этилендиамин лигандом в этом случае, спорный: хорошо известна работа Бухвальда [23] в которой арилирование первичных аминов катализируется комбинацией Си1/этиленгликоль (10/200 мол. %) (см. далее). Для арилирования аминов большее применение из числа НЫ-хелатирующих лигандов находит фенантролин. Например, авторы работы [24] показали возможность синтеза триариламинов полиариламинов путем арилирования и диарилировая иодаренов и диаминирования 4,4'-дииодбифенила в присутствии 3.5 мол.% СиС1/3.5 мол.% 1,10-фенантролина в толуоле (125°С) при использовании в качестве основания гидроксида калия. Выходы триариламинов составляли 60-85%. Особую ценность представляет факт возможности одностадийного получения триариламинов путем диарилирования анилинов. В работе [25] продемонстрирована каталитическая активность смешанных комплексов бромида меди (I) с трифенилфосфином и фенантролином/неокупроином (Схема 3)

Cu(phen)(PPh3)Br Cu(neocup)(PPh3)Br

X=I, R= H, 78% X=Br, R=H, 73% X=C1, R=H, 49% X= I, R= o-Me, 88% X=I, R= p-Me, 70% X=Br, R= o-Me, 50%

Схема 3

Авторы отмечают, что скорость реакции при использовании Си(пеосир)(РРЬз)Вг резко возрастает и реакция завершается за 90 минут, в то время как при использовании Cu(phen)(PPh3)Br для завершения реакции требуется 3 часа. Как видно из схемы, в реакцию вступает даже хлорбензол, однако целевой трифениламин получается с умеренным выходом - 50%. Исходя из арилиодидов и арилбромидов по предложенному авторами методу, триариламины могут быть получены с хорошими выходами (Схема 3). T. Ohno с соавт. [26] синтезировали четыре фенатролиновых комплекса одновалентной меди: [Cu(phen)2]Cl, [Cu(phen)Cl]2, [Cu(phen)2]BF4 и [Cu(phen)PPh3]Cl и изучили их каталитическую активность в реакции аминирования ди-яара-толиламина иодбензолом. Реакции проводили в толуоле, в присутствии трет-бутоксида натрия в качестве основания. Наиболее эффективным оказалось использование комплекса [Cu(phen)2]Cl. Авторы также исследовали арилирование бензамида иодбензолом в тех же условиях, и в этом случае наиболее эффективным оказался комплекс [Cu(phen)2]Cl.

Комплексы меди с основаниями Шиффа, образующиеся in situ, также проявляют каталитическую активность в реакции аминирования. Например, в работе [27] проведен сравнительный анализ каталитической активности замещенных 1,4-диазабута-1,3-диенов, получающихся при конденсации глиоксаля с различными аминами. В реакции арилирования дифениламина иодбензолом наилучший результат получен при использовании 5 мол.% Cul и 6 мол. % дитрет-бутил-1,4-диазабута-1,3 0-диена. С помощью этой каталитической системы авторам удалось проарилировать дифениламин арилиодидами, а также показано, что анилины различного строения могут вступать в реакцию диарилирования с иодбензолом и и-иодтолуолом, образуя при этом соответствующий триариламин.

Хорошо известный сенсор для определения ионов Си+2 в воде, бис(циклогексанон)оксалилгидразон (ВСО, 50 мол.%) также может быть использован в

реакции арилирования алифатических, ароматических, вторичных циклических аминов арилбромидами. В качестве источника меди используется СиО (25 мол.%), реакция проводится в воде, а основанием служит гидроксид калия, а также в качестве катализатора межфазного переноса использовали бромид тетрабутиламмония. Использование микроволнового излучения позволяет провести превращения за 5 минут при 130°С. [28]. В 2010 году этой же научной группой опубликована работа [29], в которой в качестве лиганда предлагается использовать пирол-2-карбогидразиды. Авторы испытали се�