Палладий-катализируемое аминирование в синтезе новых макрополициклических соединений на основе циклена и циклама тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Кобелев, Сергей Михайлович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ЖИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА
ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
КОБЕЛЕВ СЕРГЕЙ МИХАЙЛОВИЧ
ПАЛЛАДИЙ-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ АМИНИРОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ МАКРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЦИКЛЕНА И
ЦИКЛАМА
02.00.08 - химия элементоорганических соединений 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
5 ДПР 2012
Москва - 2012
Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.
Научные руководители: академик РАН, доктор химических наук, профессор
Белецкая Ирина Петровна
кандидат химических наук Аверин Алексей Дмитриевич
Официальные оппоненты: Койфман Оскар Иосифович
член-корр. РАН, доктор химических наук, профессор Ивановский государственный химико-технологический университет
Ковалев Владимир Васильевич доктор химических наук, главный научный сотрудник МГУ имени М.В. Ломоносова, Химический факультет кафедра химии нефти и органического катализа
Ведущая организация: Институт элементоорганических
соединений им. А. Н. Несмеянова РАН
Защита состоится «25» апреля 2012 года в II00 часов на заседании диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при МГУ им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва. Ленинские горы, д. 1. строение 3, Химический факультет, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.
Автореферат разослан «23» марта 2012 года.
Ученый секретарь Диссертациоипого совета, доктор химических наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В последнее время в области органической и супрамолекулярной химии наблюдается повышенный интерес к дизайну и изучению комплексообразующих свойств самых разнообразных макроциклических соединений. Среди них особое место занимают полиазамакроциклы Причиной этому служит их уникальная способность к координации различных ионов, благодаря чему они находят применение в качестве селективных комплексообразователей, химических сенсоров, катализаторов многочисленных химических и биологических процессов, контрастных агентов в магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии и системах доставки радиоактивных нуклидов в радиотерапии, в качестве насыщенных аналогов порфириновых систем для моделирования биологических процессов. Наиболее изученными и распространенными представителями данных соединений являются 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) и 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (циклам). Данные соединения находят многочисленные применения на практике, a DOTA, одно из производных циклена, является самым известным и востребованным тетраазамакроциклом.
Полимакроциклические соединения на основе тетраазамакроциклов имеют ряд отличительных особенностей по сравнению с мономакроциклическими аналогами тетраазамакроциклов, например, комплексы металлов, в том числе и в высших степенях окисления, с сочлененными полимакроциклическими лигандами проявляют высокую термодинамическую стабильность и кинетическую устойчивость, кроме того, полимакроциклические лиганды с изолированными макроциклическими фрагментами могут образовывать полиядерные комплексы с ионами металлов, которые обладают повышенной каталитической активностью по сравнению со . своими моноциклическими аналогами. С другой стороны, свободные лиганды такого типа могут использоваться в аналитической химии для качественного и количественного определения ионов металлов, нейтральных молекул и неорганических анионов (например, карбоксилатов и фосфатов). Макроциклы и ароматические спейсеры в таких сложных молекулах могут сочетаться различными способами, образуя полимакроциклы самой разнообразной архитектуры. A priori невозможно предсказать, какое конкретное сочетание макроциклов и спейсеров будет оптимальным для связывании того или иного иона, поэтому необходимо разрабатывать универсальные методы для создания библиотек данных соединений, чтобы иметь возможность тонкой подстройки геометрических размеров циклов и количества донорных атомов под размер конкретного иона.
Введение ароматических и гетероароматических фрагментов в состав полимакроциклических соединений преследует две цели. Во-первых, таким путем добиваются конформационной жесткости молекулы, что ведет к фиксированию размера полости макроцикла. Во-вторых, для функционирования полимакроциклических соединений в качестве сенсоров в молекуле должен находиться ароматический или гетероароматический фрагмент, обеспечивающий регистрируемый отклик на комплексообразование. Большинство синтезированных полиазамакроциклических соединений содержат в своей структуре арильные заместители и линкеры, связанные через метиленовые и метановые мостики. В настоящее время экспериментально подтверждено, что макроциклические лиганды, в которых атом азота непосредственно связан с ароматическим фрагментом, проявляют существенно больший отклик при образовании комплекса с металлами. В связи с этим цель настоящей работы состояла в разработке нового, простого и эффективного способа синтеза полиазамакрополициклов, содержащих связь C(sp2)-N и включающих фрагменты циклена и циклама. Осуществление макроциклизации с помощью каталитической реакции Бухвальда-Хартвига, открытой в середине 1990-х гг., является уникальной разработкой лаборатории ЭОС Химического факультета МГУ и уже нашло применение для синтеза разнообразных азот- и кислородсодержащих макроциклов, содержащих арильные и гетероарильные фрагменты.
Цель работы. Данная диссертационная работа имеет своей целью разработку универсального метода синтеза азот- и кислородсодержащих макрополициклов, содержащих аминогруппы, непосредственно связанные с ароматическим кольцом, с использованием реакции палладий-катализируемого аминирования бис(галогенарил)производных циклена и циклама линейными полиаминами, оксадиаминами, аза- и диазакраунами, а также диаминами, содержащими адамантильный фрагмент, изучение зависимости выходов макрополициклов от природы исходных веществ и условий реакций, исследование комплексообразования ряда полученных макрополициклических соединений методом ЯМР-титрования.
Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан метод синтеза макробициклических соединений на основе циклена и циклама, содержащих 2- и 4-аминобензильные спейсеры. Проведено исследование закономерностей образования макробициклов, содержащих модифицированные 2-пиримидильным заместителем фрагменты циклена и циклама. Изучено диаминирование 2,4- и 4,6-дихлорпиримидина. Разработан общий подход к синтезу макробициклических соединений на основе iV.iVЛ" "-тетразамещенных циклена и циклама. Осуществлен синтез макробициклов на основе циклама, обладающих планарной хиральностью. Разработаны два альтернативных подхода к синтезу макротрициклических соединений, содержащие фрагменты N,N',N",N" -тетразамещенного циклена. Одностадийным методом синтезированы трисмакротрицикпические соединения, содержащие изолированные структурные единицы азакраун-эфиров, циклена или циклама, а также макротрициклические криптанды цилиндрической формы, содержащие фрагменты диазакраун-эфиров, циклена или циклама. Методом ЯМР-титрования исследовано комплексообразование ряда полученных соединений с катионами переходных металлов.
Апробация работы. Материалы данной работы были представлены на российских и международных конференциях: Всероссийская конференции по органической химии RCOC, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), CRC International Symposium "Cross-coupling & organometallics" (Москва, 2009), Всероссийская конференция «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященная 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова (Москва, 2009), Международная конференции «Advanced Synthesis in Organic Chemistry», (Мисхор, Украина, 2010), 111 Международная конференция "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Вторая международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), Международный Бутлеровский конгресс по органической химии (Казань, 2011), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).
Публикации. По данной работе опубликованы 3 научных статьи и 11 тезисов докладов на научных конференциях.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и списка литературы. Работа изложена на 195 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков, 83 схемы и 19 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 170 наименований. Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ № 06-03-32376,09-03-00735, 08-03-00628, РАН (программа П-8, «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами»). Во введении обоснована актуальность темы работы и сформулированы основные задачи исследования. В обзоре литературы проведен анализ методов синтеза макрополициклических соединений и их использования для координации катионов металлов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Макробициклы - производные трапс-днбеизилзамещенных циклена и циклама.
Используемый в данной работе подход к синтезу макрополициклических соединений заключается в модификации исходных тетраазамакроциклов двумя бромбензильными заметителями с последующей реакцией макроциклизации, представляющей собой палладий-катализируемое аминирование с использованием линейных ди- и полиаминов, а также диазакраун-эфиров.
Синтез исходных соединений проводили по известной методике. Взаимодействием защищенных глиоксаль-циклена 1 и формальдегид-циклама 2 с л- или о-бромбензилбромидом (2 экв.) удобными двустадийными методами через соответствующие соли 3, 4 и 7, 8 синтезированы транс-бис(н-бромбензил) и транс-бис(о-бромбензил) производные циклена 5, 6 и циклама 9,10 с выходами от хороших до высоких (Схема 1).
П I
Л ¿Л
^ п О- і г і
ф А^А ВГ 80-С ч
да да ^ іу —
■ ^ ^ О 2Вг ч
Вг Вг
1 2 Г: о-, 82% 9:0-, 59%
8:п-,86% - 10: Л-, 98%
Схема 1
1.1. Макробициклы, содержащие 4-амииобензилъные спейсеры.
Транс-бис(н-бромбензил) производные тетраазамакроциклов 6 и 10 ввели в реакции палладий-катализируемош аминирования с рядом ди-, три- и тетрааминов 11а-Г Была использована каталитическая система Рс1((1Ьа)2/В1ЫАР (В1ЫАР = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), зарекомендовавшая себя в качестве оптимальной при синтезе макроциклов из дигалогенаренов и линейных полиаминов.. Реакции проводили в кипящем диоксане в течение 24-30 ч при достаточном разбавлении (с = 0.02 М) для подавления образования линейных и циклических олигомеров (Схема 2), в качестве основания ипользовали тре/л-бутилат натрия. Данные условия оказались наилучшими и для большинства последующих синтезов. В результате синтезированы макробициклы криптандного типа 12 и 13, также практически во всех случаях были выделены побочные макротрициклические соединения - циклодимеры 14 и 15. Установлена зависимость выходов криптандов от природы исходных тетраазамакроциклов и полиаминов (Таблица 1). Так, максимальный выход макробициклов достигает 47% в случае использования производного циклена и наиболее короткоцепного 1,3-диаминопропана (оп. 1). Выходы 26-33% характерны для реакций с ди- и триаминами, а при взаимодействии с тетраамином выход уменьшается до 17% (оп. 5). При использовании производных циклама максимальные выходы макробициклов, как правило, не превышают 30%, и только в случае реакции с наиболее длинноцепным триоксадиамином 11Г выход составил 45% (оп. 12). Выходы макротрициклов в целом заметно ниже, чем выходы макробициклов (до 18%), однако, в случае производных циклама выходы данных соединений зачастую превышают выходы таковых для производных циклена.
11<і 11а 11'
Схема 2
Таблица 1. Палладий-катализируемое аминирование 4-бромбензильных производных циклена и циклама 6 и 10._
Производное Выход Выход
Оп. Полиамин 11 тетраазамакроцикла макро цикла, •/о'» циклодимера, %а)
1 Ш2(СН2)3Ш211а 6 12а, 47 14а, 11
2 10 13а, 28 15а, 13
3 ЫН2(СН2)зЫН(СН2)зЫН211Ь 6 12Ь, 31 14Ь, 5
4 10 13Ь, 27 15Ь, 18
5 Ш2(СН2)зШ(СН2)зШ(СН2)зКН211с 6 12с, 17 14с, 13
6 10 13с, 23 15с, 13
7 ЫН2(СН2)20(СН2)20(СН2)2ЫН211(1 6 12(1,33 14(1,6
8 10 ш, 10 15(1,18
9 ЫН2(СН2)з0(СН2)40(СН2)3ЫН2 Не 6 12е, 31 14е, 7
10 10 13е, 28 15е, 18
И Ш2(СН2)3[0(СН2)2]20(СН2)3Ш2 ш 6 Ш, 35 14Г, 8
12 10 13Г, 45 15Г, следы
Здесь и далее выходы всех продуктов указаны после хроматографического выделения на силикагеле.
1.2. Макробициклы, включающие в свой состав фрагменыт 1,3-дизамещенного адамантана.
Значительный интерес представляют полиазамакробициклы, содержащие в своем составе объемистый липофильный адамантановый каркас, позволяющий улучшать их растворимость в неполярных органических растворителях, изменять геометрию макроцикпической полости. Также такие макроциклы являются потенциальными физиологически активными соединениями, как и многочисленные другие адамантансодержащие амины, что делает актуальной разработку методов их синтеза. Синтез макроциклов 18-21, включающих в свой состав транс-дибензилзамещенные циклен и циклам, осуществлен реакциями Рсі-катализируемого аминирования п- и .м-бромбензилпроизводных тетраазамакроциклов 6, 10, 16 и 17 1,3-бис(аминометил)адамантаном и 1,3-бис(2-
аминоэтиладамантаном) 11Ь (Схема 3). Исходные производные циклена и циклама 16 и 17,
содержащие л/-бромбензльные заместители, синтезированы по известному методу, аналогичному таковому для соединений 6 и 10.
А
V.
11д,1>
Вг
6: л-, п = О 10: л-, п = 1 16: м-, п=0 17: м-, п=1
РсІ(сіЬа)2/Ь ШиОЫа, диоксан
(. - ВІМАР (11Ь), ОааеРЫзэ (11д)
Н2М.
нд
18д: л-, п = 0,т=1,25% 18Ь: л-, п = 0,т=2, 24% 19д: л-, л = 1,т=1, 25% 19И: л-, п = 1 ,т=2, 20% 20д: м-, п=0,т=1,22% 20И: м-, п=0,т=2, 29% 21д: м-, п=1,т=1,35% 21Ь: м-. п=1,т=2, 33%
221і: л-, п = 0,т=2,9% 23д: л-, п = 1,т=1,8% 23Ь: п-, п = 1,т=2,19% 24ІГМ-, п=1,т=2,15%
Схема 3
Аминирование диамином 11Ь катализировали той же системой Р<1(с1Ьа)2/В1ЫАР, в то время как для аминирования диамином необходимо использование более активного донорного
фосфинового лиганда ЭауеРЬоз (2-диметиламино-2'-дициклогексилфосфинобифенил) в связи с большими пространственными препятствиями в данном диамине. Выходы макробициклов 18-21 составили 20-35%, при этом не наблюдалось четкой зависимости результата реакций от строения исходных соединений. В ряде случаев удалось выделить макротрициклические цикподимеры 22-24.
1.3. Макробициклы, содержащие 2-аминобеюильные спейсеры.
Изучено каталитическое аминирование транс-бис(о-бромбензил) производных циклена и циклама 5 и 9 в стандартных условиях (Схема 4). В результате синтезированы макробициклы 25 и 26. Макробициклы 25 получены с хорошими выходами до 44% (Таблица 2), однако для производных циклама удалось получить только два представителя макробициклов 26е,Г (Таблица 2, оп. 5 и 6). Ни в одном из случаев трициклические циклодимеры в индивидуальном состоянии выделены не были. Соединения 25 и 26 имеют размер полости макроцикла, отличный от такового для макробициклов 12, 13 с 4-аминобензильными спейсерами.
.N4 N.
С >'
N НК
гС^-
і>вг
Н21Г X мн2
11а->,Ц Рсі(сІЬа)2/ВІМАР
Ш N
С >;
N ИЫ
/ВиСМа, диоксан ґ І^у /=\ н "
5: п = О 9: п = 1
25а-1,1і: п=0 26е,П п=1
Таблица 2. Палладий-катализируемое аминирование 2-бромбензилыгах производных циклена и циклама 5 и 9._
Оп. Полиамин 11 Выход макроцикла 25, % Выход макроцикла 26, %
1 Ш2(СН2)зЫН211а 25а, 44%
2 Ш2(СН2)зЫН(СН2)зШ211Ь 25Ь, 43%
3 Ш2(СН2)зШ(СН2)зШ(СН2)зШ211с 25с, 30%
4 ш2(сн2)20(сн2)20(сн2)2ш2 па 2511,43%
5 ЫН2(СН2)з0(СН2)40(СН2)зКН2 Не 25 е, 19% 26с, 13%
6 Ш2(СН2)з[0(СН2)2120(СН2)зКН2Ш 25Г, 39% 26(, 10%"
7 1ЧН2(СН2)з>Ш(СН2)2>Ш(СН2)зЫН21П 251,40%
8 NH2(CH2)2NH(CH2)зNH(CH2)2NH21Ц 25], 31%
2. Макрополициклические соединения с фрагментами пиримидина.
2.1. Модификация производных циклена и циклама пиримидильными заместителями и синтез
макроциклов на их основе.
Полиазамакроциклы, содержащие дополнительные пиримидиновые фрагменты, представляют значительный интерес в связи с тем, что они содержат дополнительные координационные центры, могут обладать биологической активностью, а при наличии атомов галогена в пиримидиновых заместителях их можно рассматривать в качестве предшественников более сложных макрополициклических соединений. Именно с целью синтеза макротрициклических структур первоначально было синтезировано соединение 27С по ранее опубликованной методике (Схема 5). Затем его обрабатывали 4 эквивалентами 4,6-дихлорпиримидина (28) с образованием транс-дипиримидил замещенного макробицикла 29 с выходом 54%. Однако, получить трициклическое соединение взаимодействием 29 с триоксадиамином не удалось, поскольку была получена неразделимая смесь неидентифицированных продуктов.
С......)
сС?
( о о о )
о 111
ПН N \
Рй^ЬауВМАР ШиОЫа, диоксан
27Г, 28%
N 28
4 экв.
МеСЫ к2со3
Г N
С1-ХЛ/
с
ГЧ-С|
мн 29. 54%
О ------
г~\г~\/
Рс^Ьа^ВШАР С52СОз диоксан
смесь олигомеров
Схема 5
Согласно альтернативному подходу, //',А'7-бис(3-бромбензил)циклен 16 был модифицирован двумя 6-хлорпиримидильными фрагментами с получением соединения 30 с выходом 66% (Схема 6). Тетразамещенное производное циклена 30 вводили в Рс1-катализируемое аминирование с триоксадиамином 11 Г, однако и в этом случае образовалась только смесь олигомеров.
N ^
"СІ
28
2.4 экв.
МеСМ, К2С03
аЛЛ . ., ,
N N.
Го' №2
11»
Н2И
N. .!
Ра(йЬа)2/ВІМАР /ВиСЖа или СэгСОз, диоксан
смесь олигомеров
16 30,66%
Схема 6
Указанные затруднения побудили нас более детально исследовать процесс циклизации пиримидильных производных циклена и циклама с целью изучения влияния пиримидильных фрагментов. Для изучения серии транс-дипиримидилзамещенных тетраазамакроциклов, содержащих тетраазамакроциклические и пиримидильные фрагменты, были получены пиримидильные производные циклена и циклама 32-37 обработкой соединений 6, 10, 16 и 17 четырехкратным избытком 2-хлорпиримидина (31) в кипящем ацетонитриле в присутствии К2СО3 (Схема 7).
га ^
32: л-,п = 0:59% 33: л-,п = 1; 25% 34: и-,п = 0: 69% 35: м-, п = 1: 22%
Схема 7
Производные циклена 32 и 34 вводили в реакции Р(1-катализируемого аминирования с одним эквивалентом ди- и полиаминов 11с-Г в классических условиях (Схема 8).
ы N
V.)
ын,
Р<1((1Ьа)2/В1МАР (16/18 тоІ%) (ВиОМа, диокеан
С >
г у ' -л N N
ы N
т
^аЛ-ЫН /
39с-ї (п=1-3)
ї. н "
<м /Л
Реакции со всеми ди- и полиаминами приводили к соответствующим макробициклическн соединениям 38 и 40, при этом наблюдалась существенная зависимость выходов продуктов реакции < положения атома брома в бензольном кольце. Установлено, что в результате реакции соединения 3 содержащего 3-бромбензильные фрагменты, образуются целевые макробициклы 40с,(1,Г с хорош™ выходами (до 31%, Таблица 3, оп. 6 и 7), а реакции с участием соединения 32, содержащего бромбензильные фрагменты, протекают с меньшими выходами соответствующих макробициклов 38с (8-19%, Таблица 3, оп. 1-4). Наиболее интересной особенностью данной реакции является образован! значительных количеств циклодимерных макротрициклических соединений 39 и 41.
Таблица 3. Pd-катализируемое аминирование дипиримидилпроизводных циклена 32 и 34.
Оп. Исходные соединения Выход макроцикла, % Выходы циклоолигомеров, %
1 32 +11с 38с, 16 39с (п=1), 20
2 32 +lid 38d, 16 39d (п=1-3), 4"
3 32 +lie 38 е, 8 39е (п=1), 31
4 32 +llf 38f, 19 39f (п=1), 20; 39f(n=2), 23
5 34 +11с 40с, 15 41с, 17
6 34+ lid 40d, 31 41d, 17
7 34+ llf 40f, 29 41f, 14
Выход в смеси с олигомерами
/—л if^N ЧМА /"Л
wíTV^i \ I J " N N. \J
NH N у < 1
^J HN^ 4331КВ. AJ^^T^
0J MeCN, K2C03 J^, ос:
27f 40f, 26%
Схема 9
В принципе, соединения 40 могут быть получены альтернативным путем - введением пиримидильного фрагмента в макробицикл. Такой подход был продемонстрирован нами на примере соединения 40f (Схема 9), при этом выход продукта арилирования 26% был близок к выходу данного соединения в результате макроциклизации (Таблица 3, оп. 7). Данный факт показывает, что подход построения макробициклических соединений с фрагментами пиримидина и циклена через реакцию макроциклизации тетразамещенных производных циклена является более оправданным, так как он позволяет вводить в макробицикл полиаминовую цепь с диалкиламиногруппами на последней стадии синтеза.
Мы изучили и поведение производных циклама 33, 35-37 в тех же реакциях (Схема 10). К нашему удивлению, при взаимодействии соединения 35 с диоксадиамином lid и триоксадиамином llf наблюдается образование не ожидаемых макробициклов 46d,f, а соответствующих макротрициклических циклодимеров 48d,f (Таблица 4, оп 4 и 5). Только при взаимодействии с тетраамином 11с был выделен криптанд 46с с выходом 29% (оп. 3). При введении в реакцию макроциклизации монопиримидильного производного 37 были получены макробициклические криптанды 47с,d,f с нормальными выходами (оп. 7-9), а также во всех случаях были выделены соответствующие макротрициклы 49с,d,f. Можно предположить, что причиной исключительного образования циклодимеров из дипиримидильного производного 35 являются стерические препятствия, вызванные присутствием двух пиримидильных фрагментов.
R.n
N
yu
Br u-
36: R - H
R.n
rN N)l
Br 35: R
N=4
H2N ^ ^ NM2
11c-f
Pd(dba)2/BINAP (16/18 mol%) fBuONa, диоксан
«.П. С
MO
N N
Ы N'H.
NH /
46c: R . —(> /)
N-»
47c,d,f: R = H
nP,
< N \J^NH
r7n
{-hJSJ
-N ( N-
o>
( N-l
N-\
44*,f(n=1,2): R» —<\ J 4Sf(n-1.2):R»H N
r\
NH
YJ
N=
R-N ) N=\
( vO
^—N > N-* K-NH X
X
oP^
^N ( N-R
48c,d,f(n4,2): 49c,d,f (n»1-3): R = H
R« —4
Схема 10
Таблица 4. Pd-катализируемое аминирование пиримидильных производных циклама 33,35-37.
Он. Исходные соединения Выход макроцикла, % Выходы циклоолигомеров, %
1 33 + lie 42e, 5 44e(n=l), 14, 44e(n=2), 12
2 33 + llf 42 f, 6 44f (n=l), 19; 44f (n=2), 13
3 35+11с 46c, 29 48c (n=l), 9,48c (n=2), 6
4 35+lid 46d, 0 48d (n=l), 16
5 35+ llf 46f, 0 48f (n=l), 13; 48f(n=2), 10
6 36 + llf 43f, 30 45f (n=l), 6; 45f (n=2), 4
7 37+ 11c 47c, 24 49c (n=l), 29; 49c (n=l, 2, 3), 12s;
8 37+lid 47d, 29 49d (n=l), 8
9 37+llf 47f, 30 49f (n=l), 7
2.2. Аминирование 4.6- и 2,4-дихлорпиримидинов и синтез макроциклов на их основе.
Для более глубокого выявления закономерностей протекания реакций аминирования с участием дихлорпиримидинов и полиаминов мы изучили взаимодействие линейных диаминов 11а,к, диоксадиаминов lld,e и триоксадиамина life 4,6-дихлорпиримидином (2.2 экв.) (28). Реакции вели в кипящем диоксане, при использовании карбоната цезия в качестве основания и при концентрации полиаминов 0.1 М (Схема И). Через 7 ч реакции полностью завершались, при этом выход продуктов Д',Л"-диарилирования 50a,d-f,k был практически количественный. При взаимодействии 3.3 экв. 4,6-дихлорпиримидина (28) с триамином lib и 4.4 экв. 28 с тетраамином 11с были также с высокими выходами синтезированы соответствующие /У./У'/у'-триарнл- и Л',Лг',//",//"-тетраарилпроизводные 51Ь,с (Схема 11). Полученные соединения представляют значительный интерес для координационной химии как новые линейные полидентатные лиганды.
Sic, 90%
Схема 11
После получения положительных результатов по моноаминированию 4,6-дихлорпиримиднна нами была предпринята попытка синтеза макроцикла взаимодействием 4,6-дихлорпиримидина (28) с триоксадиамином 11 f без использования катализатора (Схема 12), Реакцию проводили в более разбавленном растворе (с = 0.05 М) и при использовании карбоната цезия (4 экв.) в качестве основания. Оказалось, что в данных условиях второй атом хлора не замешается, и после кипячения реакционной смеси в течение 24 ч были выделены только продукты замещения одного атома хлора -соединения 50f и 52f с выходами 21% и 49%, соответственно.
Схема 12
В связи с этим была исследована возможность применения палладий-катализируемого аминирования 4,6-дихлорпиримидина (28) линейными диаминами lld-f,k для образования макроциклов (Схема 13). Как следует из данных Таблицы 5, выходы целевых макроциклов 53 невелики и в определенной степени зависят от природы диамина и используемой каталитической системы. 1,10-Декандиамин (11 к) оказался наиболее проблемным реагентом, и привел к очень малому выходу соответствующего макроцикла 53к (2.5%, оп. 18). Диоксадиамины lld,e и триоксадиамин llf показали в целом сходную активность, однако и в данных случаях выходы макроциклов не превысили 13% (Таблица 5, оп. 1-12). Интересно отметить, что достаточно большие изменения в количестве палладиевого катализатора и BINAP (4-16 мол% и 4.5-18 мол%, соответственно) и их соотношения (от 1:1 до 1:4) практически не сказываются на выходах целевых макроциклов 53 (оп. 1-14). Низкие выходы макроциклов побудили нас исследовать возможности их увеличения путем использования другого основания (триэтиламин, гидрид натрия) и других фосфиновых лигандов на примере реакции с триоксадиамином llf. Однако, эти попытки оказались малоуспешными. При замене BINAP на другой, весьма эффективный в аминировании лиганд
ОауеРЬоэ, макроцикл не образовывался даже в следовых количествах (оп. 15). Лиганд на основе ферроцена РРРА, хотя и привел к образованию искомого макроцикла 53С, но выход последнего не превысил 9% (оп. 17), однако, другой лиганд сходного строения, Лов^рЬоз, был неактивен и образовался только продукт моноаминирования 52Г (оп. 17).
X PdfdbaJj/L
\Х + -¿¡¿Г * J3
диоксан, 1 14
28
Схема 13
HN X NH,
100°C 53d-f,k 62d,f,k
. PCy2
L = BINAP, DavePhos, Fe PPh2 Fe PPh2
^^ PPFA Josiphos
Таблица 5. Синтез макроциклов 53d-f,k
Оп. Диамин 11 Лиганд Pd(dba)2/L мол% Продукты реакции
1 NH2(CH2)20(CH2)¡0(CH2)2NH2 lid BINAP 4/4.5 53d, 10%'"
2 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 lid BINAP 4/16
Оп. Диамин 11 Лиганд Pd(dba)2/L мол% Продукты реакции1
3 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 lid BINAP 8/9 53d, 13%"
4 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2bNH2 lid BINAP 16/18
5 NH2(CH2)30(CH2)40(CH2),NH2 lie BINAP 4/4.5 53е, 11%а)
6 ЫН2(СН2),0(СН2)40(СН2)зЫН2 lie BINAP 4/16
7 NH2(CH2)30(CH2)40(CH2)3NH2 lie BINAP 8/9 53 е, 7%
8 NH2(CH2)30(CH2)40(CH2)3NH2 lie BINAP 16/18 53 е, 9%
9 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH2 llf BINAP 4/16 53 f, 9%
10 NH2(CH2),0(CH2)20(CH2)20(CH2),NH2llf BINAP 8/9 53 f, 6%
11 Ш2(СН2)з0(СН2)20(СН2)20(СН2)зЫН2 llf BINAP 16/18 53 f, 9%
12 NH2(CH2),0(CH2)20(CH2)20(CH2)jNH2llf BINAP 4/16w 51f, 25% 52f, 50%"'
13 NH2(CH2)j0(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH2llf - 52f, 45%"
14 NH2(CH2)j0(CH2)20(CH2)20(CH2)jNH2 11 f BINAP 8/9rJ 53f, 8%"
15 NH2(CH2)j0(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH2 11 f DavePHOS 4/16 52f, 50%"
16 Ш2(СН2)з0(СН2)20(СН2)20(СН2)зШ211 f PPFA 16/18 53f, 9%
17 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH211 f JosiPHOS 8/9 52 f, 75%"
18 NH2(CH2),„NH2 11 k BINAP 8/16 53k, 2.5%
" Проводили объединенную хроматографию
б) В качестве основания вместо Сз2СОз использовали Е1зЫ (8 экв.)
" Указаны выходы в реакционной смеси
г) В качестве основания использовали N311 (8 экв.)
Аналогично изучена возможность синтеза макроциклов на основе 2,4-дизамещенного пиримидина, для этого были проведены реакции 2,4-дихлорпиримидина (54) с диаминами lld-f,k в условиях, сходных с таковыми для синтеза макроциклов 53 (Схема 14). Данные о результатах реакций приведены в Таблице 6. Как и в случае аминирования 4,6-дихлорпиримидина (28), 1,10-декандиамин (llk) оказался наименее реакционноспособным (оп. 7), а в качестве побочных продуктов выделили смесь двух изомерных продуктов моноарилирования 56к и 57к в соотношении 3:1. Несколько лучший результат показали диоксадиамины lld,e, при этом в случае диамина lid было получено второе соединение - 4-амино-2-хлорпиримидин 56d в сравнимом количестве (оп. 1,2). На примере реакции с триоксадиамином llf показано, что выход макроцикла и в этом случае незначительно зависит от количества используемого катализатора: меньшее его количество привело даже к небольшому увеличению выхода целевого продукта 55f (оп. 3), что можно объяснить чисто статистическим отклонением. Использование лиганда PPFA дало худший результат (оп. 6).
CI
|IJ - H2N^X NH2 11d-f,k
Pd(dba)2/L
Cs2C03 диоксан, 100°C
СІ N^N
^H-x'
H
56d,k
NH2
HN X N^N
Схема 14.
Таблица 6. Синтез макроциклов 56d-f,k
Оп. Диамин Лиганд Pd(dba)2/L, мол% Продукты реакции3'
1 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2bNH2 lid BINAP 8/16 55d, 7% 56d, 7%
2 NH2(CH2)30(CH2)40(CH2)3NH2 lie BINAP 8/16 55e,6%
3 NH2(CH2)j0(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH211 f BINAP 4/16 55f,ll%
4 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH211 f BINAP 8/16 55f, 8%°'
5 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH2 llf BINAP 16/16
6 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH211 f PPFA 16/18 55f, 5%
7 NH2(CH2)i„NH2 llk BINAP 8/16 55k, 3% 56 k, 4.5% 57k, 1.5%
^Указаны выходы послехроматографического разделения 61 Проводили объединенную хроматографию
В целях лучшего понимания применимости палладий-катализируемого аминирования в случае 4,6-дихлорпиримидина нами исследованы реакции данного соединения с избытком диаминов 11а,d-с целью синтеза 4,6-бис(диамино)пиримцдинов 58 (Схема 15, Таблица 7).
CI
N-Ц
23
H2N X NH2
11a,d-f,k
4экв.
Pd(dba)2/BINAP
Cs2C03 диоксан, 100°C
HN ^N
NH,
N X H
58d-f,k
NH,
CI
М^Ц l
x nh2
52a,d-f,k
Таблица 7. Синтез 4,6-бис(диамино)пиримидинов 58d-f,k
Оп. Диамин 11 Pd(dba)2/BINAP, MOJI% Продукты реакции
1 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 lid - 58d, 20%; 52d, 80%"
2 NH2(CH2)j0(CH2).,0(CH2),NH2 lie - 58e, 12%; 52e, 88%"'
3 NH2(CH2),0(CH2)20(CH2)20(CH2),NH2llf - 58Г, 16%; 52f, 84%a)
4 NH2(CH2),NH2 lia 8/16 52a, 19%b)
5 NH2(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 lid 8/16 58d/52d 1:1" 58d, 30%; 52d, 23%6)
6 NH2(CH2)30(CH2),0(CH2)3NH2 lie 8/16 58e/52e 1.8:1a' 58e, 22%6)
7 NH2(CH2)30(CH2)20(CH2)20(CH2),NH211 f 4/16 58f/52f 1.8:1a'
8 NH2(CH2),0(CH2)20(CH2)20(CH2)jNH211 f 8/16 58f,/52f 1.3:1a'
9 NH2(CH2),0(CH2)20(CH2)20(CH2)3NH2llf 16/16 58f/52f 1.7:1a' 58f, 5%6)
10 NH2(CH2),0NH2 llk 8/16 58k/(52k 0.1:1" (52k), 25%6'
" Указаны выходы или соотношение продуктов в реакционной смеси 6' Указаны выходы после хроматографии
Ранее нами установлено, что диаминирование 2,4-дихлорпиримидина (54) может протекать без катализатора, однако в данном случае при проведении реакции с 4 экв. оксадиаминов в некаталитических условиях выход целевых продуктов 58d-f в реакционной смеси составил 12-20% (оп. 1-3). При использовании стандартной каталитической системы Pd(dba)2/BINAP образование диаминированных продуктов 58d-f прошло более успешно (оп. 4-9). В случае диаминов lia,к соответствующие соединения получены не были, и после хроматографического- разделения реакционных смесей выделили только продукты моноаминирования 52а,к. Наилучший выход диаминированного продукта отмечен для реакции с диоксадиамином lid (30%, оп. 5), с умеренным выходом образовалось и бнс(диамино)производное 58е (22%, оп. 6). В случае триоксадиамина llf в реакционной смсси превалировал целевой продукт 58f вне зависимости от количества взятого катализатора (оп. 7-9), однако из-за трудностей хроматографического выделения именно данного соединения его препаративный выход неожиданно был очень мал (5%, оп. 9). Во всех случаях, несмотря на использование 4 экв. диаминов lla,d-f,k, в реакционной смеси оставалось значительное количество моноаминированных продуктов 52. Полученные данные объясняют низкие выходы макроциклов 53, содержащих фрагменты 4,6-диаминопиримидинов.
3. Макрополициклнческие соединения на основе Л'Лг')Л"',Л""-тетразамешенних циклена и н
циклама.
3.1. Макробициклы на основе тетрабензилзамещенных циклена и циклама.
Невозможность получения макротрициклов-криптандов сферического типа с использованием бис(хлорпиримидильных) производных макробициклов типа 29 побудила нас исследовать альтернативный путь синтеза данных соединений с использованием тетрабензилпроизводных циклена и циклама. Первоначально необходимо было изучить возможность макроциклизации при наличии двух дополнительных бензильных заместителей в исходных тетраазамакроциклах. Для этого транс-дибензилзамещенные циклен и циклам 59 и 60 были модифицированы бромбензильными заместителями при взаимодействии с 2 экв. бромбензилбромидов в условиях двухфазной системы вода-дихлорметан с образованием тетрабензилпроизводных 61-64 с отличными выходами 91-95%.
Схема 16
Данные соединения введены в реакции палладий-катализируемого аминирования с рядом ди-и полиаминов 11а-Г (Схема 17), при этом получены целевые макробициклические соединения, а также побочные макротрициклы и смеси олигомеров более высокой массы (Таблицы 8 и 9). Найдена зависимость выходов продуктов реакции от природы полиаминов и исходных тетрабензилзамещенных тетраазамакроциклов. Более высокие выходы наблюдаются для цикленсодержащих соединений 61 и 62, особенно при использовании .ме/яа-бромбензилпроизводных тетраазамакроциклов, выходы при этом достигают 31% (Таблица 8, оп. 1). В случае пара-бромбензилпроизводного циклена 62 максимальные выходы макробициклов достигают 23% (Таблица 8, оп. 8).
Е8Ь,с.е
On. Исходные Выход Выход
соединения макроцикла, % циклодимеров, %
1 61 + 11а 65а, 31
2 61 +1 lb 65Ь, 16 66Ь, 14
3 61 + 11с 65с, 18 66с, 7
4 61 +lid 65^ 24 Ш, 15
5 61 + lie 65е, 22
6 61 +1 If 65^ 19
7 62 +11а 67а, следы
8 62 +lib 67Ь, 14 68Ь, 18
9 62 +11с 67с, 11 68с, 7
10 62 + lid 67d, 16
11 62 + lie 67е, 15 68е, следы
12 62 + llf 67Г, 20
Такие же выходы характерны и для продуктов аминирования л/е/яа-бромбензилпроизводного циклама 63. Наиболее затруднено аминирование шрл-бромбензилпроизводного циклама 64 (выходы до 18%). Выходы макротрициклов 66, 68, 70 и 72, которые образуются практически во всех реакциях, в целом сравнимы с выходами соответствующих макробициклов 65, 67, 69 и 71, причем максимальный выход составил 20% (Таблица 9, оп. 5 и 6). В особенности это характерно для производных циклама.
72b-f
Схема 18
Таблица 9. Синтез макроциклов 69a-f и 71 a-f.
Оп. Исходные соединения Выход макро цикла, % Выход циклодимеров, %
1 63 + 11а 69а, 12
2 63 + lib 69Ь, 16
3 63 + 11с 69с, 20 70с, 9
4 63 + lid 69d, 14
5 63 + lie 69е, 15 70е, 20
6 63 + llf 69Г, 24 70 Г, 10
Оп. Исходные соединения Выход макроцикла, % Выход циклодимеров, %
7 64 +11а 71а, 18
8 64+ lib 71Ь, 15 72Ь, 19
9 64 +11с 71с, 14 72с, 11
10 64 +lid 71d, 16 72d, 8
U 64 + Ие 71е, 18 72е, 14
12 64 +1 If 71 f, 15 72 f, 19
Тетразамещенные производные циклена и циклама 61-64 ввели в реакцию палладий-катализируемого аминирования с 1,3-бис(2-аминоэтиладамантаном) 11И при использовании той же каталитической системы (Схема 19). Макробициклы получены с неплохими выходами, в двух случаях удалось выделить циклодимеры. Интересно отметить, что введение двух дополнительных бензильных заметителей не повлияло на успешное проведение реакций с диаминовым производным адамантана (ср. со Схемой 3).
С
N N. ___
" Pd(dba)2/BINAP
" iBuONa, диоксан
4
61: и-, п=0
62: п- п = 0 73: м-, п=0, 31%
63: м-'. п=1 74: п = 0,25%
64: л- п = 1 75:«-, п=1, 28%
76: Л-, п = 1, 24%
Схема 19
3.2. Макробициклы на основе циклама, обладающие планарной хиральностью.
Вг-
Вг^
«щг 80 С АкЧ ^
"С? СНзС" А О " снл-м-то' ^А
2 ^^^Вг
79,78%, Аг= (| 1 81,90%, Аг= Г Т ] 83,40%,Аг= |
=96%'Аг= 84'51%'Аг" С^Ч!)-
Схема 20
Макробициклы, включающие в свой состав фрагменты циклама, могут обладать планарной хиральностью при условии отсутствия проворачивания второй цепи относительно средней плоскости циклама. Нами установлено, что производные транс-дибензилциклама, не несущие дополнительных заместителей при двух атомах азота тетраазамакроцикла, планараной хиральностью обладать не могут из-за легкого проворота даже самой короткой диаминотриметиленовой цепи. В связи с этим
был синтезирован ряд тетразамещенных цикламов, в которых дополнительные заместители могли бы препятствовать провороту цепи. Взаимодействием формальдегид-циклама 2 с бромметиларенами (2 экв.) удобными двустадийными методами через соответствующие соли 79 и 80 синтезированы транс-дизамещенные производные циклама 81 и 82, которые были модифицированы бромбензильными заместителями при взаимодействии с 2 экв. .м-бромбензилбромида в условиях двухфазной системы вода-дихлорметан с образованием тетрабензилпроизводных 83 и 84 с выходами 40% и 51%, соответственно (Схема 20).
С использованием ряда хиральных лигандов, в основном производных ферроцена, мы изучили реакции образования макробициклов, включающих в свой состав фрагменты тетразамещенного циклама 69, 85 и 86, и сравнили химический выход и энантиомерный избыток реакций. На первом этапе нами было исследовано палладий-катализируемое аминирования соедиения 63 с пропандиамином-1,3 (Схема 21). Среди всех изученных лигандов для данной реакции наилучший энантиомерный избыток достигнут при использовании лигандов ЬЗ, Ь4 и Ь7 (Таблица 10, оп. 6 и 9), однако для производных циклама с нафтильными и бифенильными заместителями 83 и 84 лучшие энантиомерные избытки наблюдаются только при использовании лиганда 13 (Таблица 10, оп 15,19 и 23).
Аг ^ Г<
> N
N N.
63,Аг=Р(1 83,Аг-№ М: Аг = ВфЬ
Н2М ЫН2 11а, 1,ш
Рй(с1Ьа)2/1.-/ВиО№, диоксан
N N..
> N
/—\ H2N NN2
Ь\
Н2М нн2
N— Н
69, Аг = РИ 85, Аг = № 86: Аг = В1рЬ
N
70, Аг = Р&1 87, Аг = М 88: Аг = В|рГ1
N N
N N:
I.'«(Я)-ВтАР
РСуг
Р(1-Ви)2 РРИ,
Ре
О
ММе2 —^РО.Б-хуУЬ РРЬг ^-РРЬ,
Ге Р1
и
РСу2
Н)
Р(1-Ви)2 РСу2
Р(3,5-ху1у1)2
ВП.П
N
1.7
р| L8
К}
N N
Схема 21
Таблица 10. Макробициклы на основе циклама, обладающие планарной хиральностью
Оп. Заместитель в цикламе Амин Лиганд Выход макроцикла, % ее, %
1 Вп ЫН2(СН2),Ш211а гас-ВГЫАР 69а,12 -
2 Вп Ш2(СН2)3Ш211а (5)-В1ЫАР 69а, 22 0
3 Вп Ш2(СН2),Ш211а Ь1 69а, 46 1
4 Вп Ш2(СН2),Ш211а Ь2 69а,40 2
5 Вп ЫН2(СН2)3Ш211а ЬЗ 69а, 16 9
6 Вп Ш2(СН2)3Ш211а Ь4 69а, 50 И
7 Вп Ш2(СН2)3ЫН211а Ь5 69а, 32 5
8 Вп Ш2(СН2)3Ш211а Ь6 69а, 44 2
9 Вп Ш2(СН2)3Ш211а Ь7 69а, 41 13
10 Вп ЫН2(СН2)3Ш211а Ь8 69а,18 6
Оп. Заместитель в цикламе Амин Лиганд Выход макроцикла, % ее, %
И Вп МН2(СН2)2НН2111 гас-ВШАР 691, 18 -
12 Вп Ш2(СН2)2Ш2111 и 691,32 2
13 № Ш2(СН2)зШ211а гас-ВШАР 85а, 15 -
14 Ж ЫН2(СН2)3Ш2 Иа (Д)-ВШАР 85а, 25 1
15 м Ш2(СН2)зШ211а и 85а, 25 9
16 № МН2(СН2)2Ш2111 гас-ВШАР 851, 17 -
17 № 1МН2(СН2)2Ш2111 Ь7 851, 19 1
18 ВірЬ Ш2(СН2)3Ш211а гас-ВШАР 86а, 21 -
19 В ірії Ш2(СН2)3Ш211а и 86а, 27 9
20 ВірЬ J Ш2(СН2)2ЫН2111 гас-ВШАР 861,23 -
21 ВірЬ Ш2(СН2)2Ш2111 и 861,19 0
22 ВірЬ Ш2СН(РЬ)СН(Р1і)МН211ш гас-ВШАР 86т, 29 -
23 ВірЬ №12СН(Р1і)СН(РЬ)МНі 11т и 86т, 22 5
В зависимости от лиганда заметно отличаются и химические выходы макробициклов, причем наилучшие достигают 40-50% (оп. 3, 4, 6, 8, 9). Использование других диаминов 111,т привело к меньшим выходам соответствующих бициклов, при этом заметно ухудшилось и наведение хиральности, несмотря на то, что данные диамины обладают более короткой цепью (4 атома), чем 1,3-пропандиамин (11а) (5 атомов). В ряде случаев удалось выделить макротрициклические циклодимеры 70,87,88, а при недостаточной активности лиганда - продукт моноарилирования 1,3-диаминопропана 89.
3.3. Макротрициклические соединения, содержащие фрагменты Ы,Ы',Ы",Ы"'-тетразамещенного
циклена.
Продемонстрировав возможность проведения макроциклизации для тетрабензилпроизводных тетраазамакроциклов, мы разработали трехстадийный синтез макротрициклических криптандов сферического типа. На первой стадии по ранее разработанной методике были получены макробициклы на основе циклена и оксадиаминов, далее данные соединения ввели во взаимодействие с 1.7-1.8 эквивалентами мета-бромбензилбромида, в результате чего образовались тетрабензилмакробициклы 90(1,Г с умеренными выходами (30-32%) (Схема 22). Основная трудность на данном этапе заключается в конкурентном протекании бензилирования по атомам азота оксадиаминовой цепи, а также образование трис- и тетракис(3-бромбензил)производных.
90Т, 25%
Схема 22
При проведении палладий-катализируемого аминирования указанных соединений были получены целевые макротрициклы 9К, 93(1,Г, их выходы сильно зависят от природы оксадиаминов в исходных соединениях (Схема 23). Обнаружено, что увеличение длины оксадиамина в исходном
макробицикле и в реагирующем оксадиамине позволяет увеличить выход макротрицикла до 44%. В качестве побочных соединений выделены макропе1гтациклы 92С, 94с1 с выходами до 26%. Аналогичным образом синтезирован трициклический криптанд 96^ исходя из макробицикла Ш с шра-аминобензильными спенсерами.
(н
N N
■Н
/ Рс1(с1Ьа)2/В1МАР Вг о ЮиОМа, дно*сам
90Г
Р^р-/
V-___.-О
91 (. 44%
^ С Э
921, 8%
Pd(dЬa)2/B^NAP /ВиСМа, диоксан Ч/О
N4 Г 1 НМ
( N
О / '
РйМЬауВМАР 1ВиОЫа. диоксан
6>
О— 93(1, 15%
/Л
94с1, 26%
Г Л ын
Ч НІ )
N NN
С V
Л ч
1А
к2со3
СН3СМ
Схема 23
95Г, 25
Рсі(с1Ьа)2/ВШАР ШиСЖа, диоксан
:огэ
?нг5
11 у
N4 о
96Г 22%
В противоположность данному методу достройки третьего кольца макроцикла мы разработали альтернативный подход, основанный на предварительной защите двух вторичных аминогрупп дибензилциклена 16 отрет-бутоксикарбонильными заместителями (Схема 24). Реакцию проводили в СН2О2 с использованием 2,5 эквивалентов Вос20 и получили тетразамещенный циклен 97 с
практически количественным выходом. Соединение 97 ввели в реакцию Pd-катализируемого аминирования с триоксадиамином llf и получили макробицикл 98, который был выделен с выходом 33%. Соединение 98 взаимодействовало с 2 эквивалентами .м-бромбензилбромида с образованием бис(бромбензил)производного циклена 99 с выходом 58%. Выход уменьшается за счет легкой кватернизации третичных аминогрупп в реакции с активным бромбензилбромидом. На последней стадии синтеза мы ввели в реакцию вторую молекулу триоксадиамина llf, однако в данном случае не был получен целевой макроцикл, а наблюдалось образование только смеси циклоолигомеров. Замена триоксадиамина llf на диоксадиамин lid с более короткой цепью привело к образованию макротрициклического соединения 100 с выходом 24%. Можно предположить, что в данной реакции ключевую роль для успешного замыкания третьего цикла играет длина цепи диамина.
V » .
Л HN I, г^ Ч N^Т _llf__ >wNWHV
CH2CI¡ ^ Pd(dbayBINAP ¡J^ °° ^
Г O,
97.98%
Л Г1 raiaoayoiiw j КгСОз
V 16 Ц1.вг fBuONa, диоксэн CH,CN
98, 33%
смесь опигомеров
Схема 24
Изомерный криптанд 103 был синтезирован аналогичным способом, однако с меньшим выходом (Схема 25):
103, 17%
Схема 25
Соединение 98 реагирует с 2 эквивалентами л-бромбензилбромида с образованием производного 104 с выходом 69%. Данное соединение ввели в реакцию палладий-катализируемого аминирования с диоксадиамином lid и триоксадиамином llf с образованием макротрициклов 105d,f с выходами 17 и 18%, соответственно (Схема 26).
Схема 26
4. Трисмакроциклические и макротрициклические соединения, содержащие структурные единицы аза- и дназакраун-эфиров, циклена и циклама.
Транс-бис(и-бромбензил) и транс-бис(м-бромбензил) производные циклена и циклама 6,10,16 и 17 ввели в реакции палладий-катализируемого аминирования с двумя эквивалентами диаза-15-краун-5 lin или диаза-18-краун-6 11о при использовании каталитической системы Pd(dba)2/DavePhos и трет-бутилата натрия в качестве основания (Схема 27). Для данных реакций использовали каталитическую систему Pd(dba)2/T)avePhos, так как было установлено, что BINAP менее активен в реакции арилирования вторичных аминогрупп в азакраун-эфирах. В результате были синтезированы трисмакроциклические соединения 106-113.
ггаро ^ с? ?
№ с-yaBr А^а « А
0 47 » j ^ сто ъг1 с то
/ N^N Pd(dbah/DavePhos JL4< Cl, ,1 в' PdldbayDavePhos HN
1 ' IBuONa, диоксан [*|1 1>J /BuONa, диоксан Г bj \ N ;
C^"} к;, <4,,
106: n = 0, m=1.42% О 4 L„ J ~
107:n = 1,m=1,11% I/ O-Jr \ / 110: n = 0, m = 1, 31%
—•> AM І y—^ 111: n = 1 m = 1 21%
106: n = 0, m=1. 42% О _
107:n = 1,m=1,11% І/ О-У1 ( f 110: n = 0, m = 1, 31%
108:n = 0,m*2 45% Г Im 1 111: n = 1, m = 1. 21%
109: n = 1, m=2 15% 11n m_, 112: n = 0, m = 2, 31%
11o,r 2 эк в.
113: г = 1, m -г, 32%
Схема 27
С использованием диазакраун-эфиров llp,q нами разработан одностадийный подход к построению макротрициклов-криптандов цилиндрической формы на основе циклена и циклама. Взаимодействие производных тетраазамакроциклов 6, 10, 16, 17 с 1 эквивалентом диаза-15-краун-5 1 ]р или диаза-18-краун-6 llq приводит к соответствующим криптандам 114,115,117-119 (Схема 28). Целевые соединения получены с выходами 10-32%. Такие заметные различия выходов могут быть
объяснены различным расстоянием между двумя участвующими диазакраун-эфирах.
о н о^
с УО
реакции атомами азота в
н
^—' 11р
1 экв.
Р^йЬаЬ/ОауеРІюз ШиОЫз, диоксан
-О^ 117,12%
5. Исследование связывания катионов переходных металлов в растворе макрополициклами
методом ЯМР-тнтрования.
Для изучения связывания ряда катионов переходных металлов были выбраны следующие 12 макроби- и макрополициклов МС1-МС12 (Рис. 1). Синтезы соединений МС1-МСЗ, МС9-МС12 описаны выше, макробициклы МС4-МС8 синтезированы ранее описанными способами, исходя из соответствующих транс-бис(галогенарилметил)замещенных циклена и циклама.
Рис. 1
Проведено исследование связывания макрополициклами следующих металлов: 2п, С<1, РЬ, Ьа, їді. ЯМР-титрование растворов макроциклов (С = 0.02-0.05 М) проводили растворами нитратов металлов (С = 0.2 М), в качестве растворителей применяли СРзСЮ и 0М50-г/б. Результаты ЯМР-титрования в сильной степени зависят от строения макробициклов, природы металлов и используемого растворителя, и могут быть сгруппированы согласно наблюдающимся изменениям, происходящим в спектрах ЯМР в ходе титрования. Во-первых, во всех случаях образующиеся комплексы кинетически устойчивы, т.е. обмен металла меэвду молекулами лиганда происходит
медленно в шкале времени ЯМР, в результате чего возможно одновременное наблюдение сигналов исходного лиганда и комплексов. Во-вторых, отсутствие комплексообразования, при котором не наблюдается образования новых сигналов в спектрах ЯМР при добавлении металлов, а также не происходит смещения сигналов лигандов при добавлении металлов, наблюдается весьма редко, только в парах МСЗ/Ьа(Ш), 1.и(Ш) в ОМЗО-^; МС6/Сс1(П) в С03СЮ; МС8/Ьа(Ш) в С03СЮ, 1а(Ш) и Ьи(1П) в ОМБО-^; МС7/гп(П), С(1(П), РЬ(П) в ОМЗО-А; МС10/Ав(1) в ОМБО-^; МС11/С<1(11) в ОМБО-г/«. Во всех остальных случаях образование координационных соединений в той или иной степени наблюдалось. С другой стороны, довольно часто наблюдалось одновременное образование двух и более комплексов при титровании, при этом их соотношение в ходе титрования изменялось, что не давало возможности однозначно интерпретировать получаемые результаты. В некоторых случаях сигналы комплексов получались уширенными, что затрудняло измерение интегральной интенсивности. Практически всегда комплексообразование происходило достаточно быстро, что позволяло проводить ЯМР-титрование без затрат дополнительного времени на установление равновесия, в качестве редкого исключения можно указать пары МС1 \!7_п(\\) и МС11/РЬ(Н) в 0М50-(¿6. В ряде случаев в результате гидролиза нитратов металлов происходило частичное протонирование макроциклических лигандов, вследствие чего процесс комплексообразования останавливался после добавления определенного количества соли металла, в некоторых случаях возможно выпадение осадка, содержащего гидроксид металла, что наиболее часто имело место при титровании нитратом серебра.
В подавляющем большинстве экспериментов наблюдалось образование комплексов состава лиганд/металл 1:1, и только в нескольких случаях кривая титрования отвечала составу лиганд/металл 2:1 (МС2/Ьа(Ш) в СЭлСЮ МС6/Ьа(Ш) в СБзСЮ); в некоторых случаях можно предположить, что по крайней мере в начале титрования образовывались комплексы такого состава (МСЗ/С<1(Н) в ОМБО-с16, МСЗ/Н§(11) в ОМБО-с/б, МС10/РЬ(П) в ОМБО-Л). Для некоторых комплексов удалось рассчитать константы устойчивости, которые приведены в Таблице 11. Титрование лиганда МС12 солями 2п(П), Сс1(П) и РЬ(Н) проводили как при 25°С, так и при 90°С.
Таблица 11. Константы устойчивости комплексов некоторых макробициклов с катионами металлов.
Пример Комплекс Растворитель Температура, "С Константа устойчивости (1вЮ
1 МС1Щ(И) иМЧО-с!,, 25 3.90 ±0.43
2 мсзгп(П) ПМЬО-с16 25 4.03 ±0.44
3 МС4А§(1) ОМБО-А 25 2.12 ±0.25
4 МС5Н§(П) 0М50-с/б 25 3.62 ±0.39
5 МС9гп(11) СРзСЮ 25 1.92 ±0.21
6 мс9гп(11) ОМБО-Л 25 2.15±0.26
7 МС9РЬ(И) ОМБО-^б 25 3.72 ±0.41
8 МС12Сс1(П) 0М50-</б 25 2.19 ± 0.24
9 МС12Сс1(11) 90 1.38 ± 0.15
10 МС12РЬ(П) ЭМБО-^ 25 2.04 ±0.24
11 МС12РЬ(И) 90 1.23 ±0.14
12 мс12гп(И) ЭМБО-<16 90 1.93 ±0.21
Из данных таблиц следует, что устойчивость комплексов в очень сильной степени определяется природой макробицикла и металла, значения констант различаются более чем на два порядка. В целом более устойчивые комплексы образованы макробициклами, содержащими оксадиаминовые цепи, мета- или лара-аминобензильные ароматические спейсеры (примеры 1, 2, 4). Макробицикл МС12, содержащий срто-аминобензильные спейсеры, образовывал менее устойчивые комплексы (примеры 8, 10). Менее устойчивый комплекс образует и лиганд с бис(2-
амикоэтил)адамантановым линкером МС9 (примеры 5, 6). При повышении температуры константа устойчивости комплексов закономерно падает (примеры 9, И).
Выводы
1. Разработан метод синтеза макробициклических соединений на основе транс-дизамещенных циклена и циклама, содержащих 2- и 4-аминобензильные спейсеры, с использованием палладий-катализируемого аминирования, показана зависимость выхода данных соединений и побочно образующихся макрополициклов от строения исходных веществ.
2. Найдены закономерности образования макробициклов, содержащих модифицированные 2-пиримидильным заместителем фрагменты циклена и циклама, установлено соотношение макробициклических и макротрициклических продуктов реакций макроциклизации.
3. Изучено диаминирование 2,4- и 4,6-дихлорпиримидина, показана возможность синтеза макроциклов, содержащих фрагменты 2,4- и 4,6-диаминопиримидина.
4. Разработан общий подход к синтезу макробициклических соединений на основе N,N',N",N"'-тетрабензилзамещенных циклена и циклама, установлены закономерности образования данных соединений и побочно образующихся макрополициклов от строения исходных веществ.
5. Осуществлен синтез макробициклов на основе Л',Лг',А"',7У"'-тетразамещенных цикламов, обладающих планарной хиральностью, исследована зависимость энантиомерного избытка от природы используемого хирального фосфинового лиганда.
6. Разработаны два альтернативных подхода к синтезу макротрициклических соединений, содержащих фрагменты Л',Д",Лг",Д''"-тетразамещенного циклена. Одностадийным методом синтезированы трисмакроциклические и макротрициклические соединения, содержащие структурные единицы аза- и дизакраун-эфиров, циклена и циклама.
7. Методом ЯМР-титрования исследовано связывание ряда переходных металлов макрополициклическими соединениями, полученными в данной работе, для десяти комплексов определены константы устойчивости.
Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:
1. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, А.К. Буряк, И.П. Белецкая. Аминирование 4,6- и2,4-дихлорпиримидинов полиаминами. ЖОрХ 2010, 46 (8), 1229-1240.
2. S.M. Kobelev, A.D. Averin, А.К. Buryak, F. Denat, R. Guilard, I.P. Beletskaya. Synthesis of macrobi-and macrotricyclic compounds comprising pyrimidyl substituted cyclen and cyclam. Heterocycles 2010,82 (2), 1447-1476.
3. S.M. Kobelev, A.D. Averin, A.K. Buryak, F. Denat, R. Guilard, I.P. Beletskaya. Pd-catalyzed amination in the synthesis of cyclen-based macrotricycles. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (2), 210-213.
4. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, И.П. Белецкая. Аминирование дихлорпиримидинов оксадиаминами. Тезисы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 3-8 мая 2009, 341.
5. S.M. Kobelev, A.D. Averin, I.P. Beletskaya. Polyazamacrocycles with pyrimidine unités. Abstracts of the CRC International Symposium in Moscow "Cross-coupling & organometallics". Moscow, 18 september 2009,40.
6. S.M. Kobelev, A.D. Averin, I.P. Beletskaya. Synthesis of polyazamacrocycles containing pyrimidine fragments via Pd-catalyzed amination. Тезисы Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященной 110-летию со дня рождения акад. А.Н. Несмеянова. Москва, 29 сентября - 2 октября 2009,306.
7. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, И.П. Белецкая. Палладий-катализируемое аминирование в синтезе пиримидинил-замещенных полиазамакроциклов. Тезисы Всероссийской конференции по
органической химии RCOC, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН. Москва, 25-30 октября 2009,221.
8. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, И.П. Белецкая, F. Denat, R. Guilard. Бис- и трисмакроциклические соединения на основе пиримидинилзамещенных циклена и циклама. Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Crimea, June 21-25,2010,94.
9. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, И.П. Белецкая, F. Denat, R. Guilard. Синтез бис- и трисмакроциклических соединений палладий-катализируемым аминированием тетрабензилзамещенных циклена и циклама. Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Crimea, June 21-25,2010, 95.
10. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, Ф. Дёна, Р. Гиляр, И.П. Белецкая. Синтез трисмакроциклических криптандов, содержащих фрагменты тетраазамакроциклов. Тезисы III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва, 18-21 октября, 2010, 101.
11. М.В. Полякова, С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, Р. Гиляр, И.П. Белецкая. Палладий-катализируемое аминирование транс-бис(л-бромбензип)производных циклена и циклама в синтезе бис- и трисмакроциклических соединений. Тезисы III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября, 2010, 163.
12. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, Г.М. Бутов, Б.С. Орлинсон, И.А. Новаков, И.П. Белецкая. Макробициклические соединения, содержащие фрагменты 1,3-дизамещенного адамантана. Тезисы Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск, 25-30 апреля, 2011, 162.
13. S.M. Kobelev, А.А. Yakushev, M.V. Anokhin, A.D. Averin, I.P. Beletskaya. Cylindrical macropolycycles comprising cyclen, cyclam, aza- and diazacrown Ether Moieties. International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150th anniversary of the Butlerov theory of chemical structure of organic compounds. September 18-23, 2011, 223.
14. С.М. Кобелев, А.Д. Аверин, Ф. Дёна, Р. Гиляр, И.П. Белецкая. Макротрициклы, содержащие фрагменты циклена, циклама, аза- и диазакраун-эфиров. Тезисы XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. 25-30 сентября, 2011, т. 1,240.
Заказ № 103-П/03/2012 Подписано в печать 21.03.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1,25
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 i/J^J; wvw.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. Ломоносова
Химический факультет
61 12-2/401
На правах рукописи
Кобелев Сергей Михайлович
ПАЛЛАДИЙ-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ АМИНИРОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ МАКРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ
ЦИКЛЕНА И ЦИКЛАМА
02.00.08 — химия элементоорганических соединений 02.00.03 — органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научные руководители:
академик РАН, проф. Белецкая И.П.
к.х.н. Аверин А. Д.
Москва-2012
СОДЕРЖАНИЕ.
1. ВВЕДЕНИЕ 4
2. ИОЛИМАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ЦИКЛЕНА
И ЦИКЛАМА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 6
2.1 Сочлененные полимакроциклические системы на основе циклена и циклама 7
2.1.1 Макробицикы на основе циклена и циклама 7
2.1.2 Макротрициклы на основе циклена и циклама 14
2.1.3 Макрополициклы цилиндрической топологии 17
2.1.3.1 Цилиндрические макроциклы, содержащие фрагменты циклена и циклама 17
2.1.3.2 Цилиндрические макроциклы, содержащие фрагменты циклена и циклама и
других макроциклических систем 23
2.2 Макроциклические системы на основе циклена и циклама, содержащие
несколько ковалентно связанных изолированных макроциклических фрагментов 26
2.2.1 Макроциклические системы, содержащие несколько ковалентно
связанных изолированных фрагментов циклена и циклама 26
2.2.2 Макроциклические системы, содержащие несколько ковалентно
связанных изолированных фрагментов циклена и циклама и других макроциклов 37
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 41
3.1 Макробициклы - производные транс-дибензилзамещенных циклена и циклама 41
3.1.1 Макробициклы, содержащие 4-аминобензильные спейсеры 43
3.1.2 Макробициклы, включающие в свой состав фрагмент 1,3-дизамещенного адамантана 45
3.1.3 Макробициклы, содержащие 2-аминобензильные спейсеры 46
3.2 Макрополициклические соединения с фрагментами пиримидина 47
3.2.1 Модификация производных циклена и циклама пиримидильными
заместителями и синтез макроциклов на их основе 47
3.2.2 Аминирование 4,6 и 2,4-дихлорпиримидинов и синтез макроциклов на их основе 52
3.3 Макрополициклические соединения на основе N. АГ, Ы", А^'-тетразамещенных циклена и циклама 59
3.3.1 Макробициклы на основе тетрабензилзамещенных циклена и циклама 59
3.3.2 Макробициклы на основе циклама, обладающие планарной хиральностью 63
3.3.3 Макротрициклические соединения на основе А^А^/У'\Ы'' '-тетразамещенных циклена 65
3.4 Трисмакроциклические и макротрициклические соединения, содержащие структурные единицы аза- и диазакраун-эфиров, циклена и циклама 69
3.5 Исследование связывания катионов переходных металлов в растворе
макрополициклами методом ЯМР-титрования 72
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 90
4.1 Синтез транс-бис(бромбензил)замещенных циклена и циклама 91
4.1.1 Синтез диаммониевых солей транс-бис(бромбензил)замещенных циклена 91
4.1.2 Синтез транс-бис(бромбензил)замещенных производных циклена 91
4.1.3 Синтез диаммониевых солей транс-бис(бромбензил)замещенных циклама 92
4.1.4 Синтез транс-бис(бромбензил)замещенных циклама 93
4.2 Синтез макробициклов, содержащих 4-аминобензильные спейсеры 94
4.3 Синтез макробициклов, включающие в свой состав фрагмент 1,3-дизамещенного адамантана 102
4.4 Синтез макробициклов, содержащих 2-аминобензильные спейсеры 107
4.5 Синтез производных циклена, содержащих два 6-хлор-4-пиримидильных заместителя 112
4.6 Синтез производных циклена и циклама, содержащих 2-пиримидильные заместители 113
4.7 Синтез макробициклов, содержащих 2-пиримидильные заместители 116
4.8 Синтез линейных производных полиаминов, содержащих пиримидильные заместители 131
4.9 Синтез макроциклов на основе 4,6- и 2,4-диаминопиримидинов 134
4.10 Синтез тетрабензилзамещенных циклена и циклама 139
4.11 Синтез макробициклов на основе тетрабензилзамещенных циклена и циклама 140
4.12 Синтез макробициклов на основе циклама, обладающих планарной хиральностью 159
4.13 Синтез макротрициклов, содержащих фрагменты
КМ',И'' '-тетраз ам ещенн о го циклена 166
4.14 Синтез трисмакроциклических соединений, содержащих структурные
единицы аза- и диазакраун-эфиров, циклена и циклама 175
4.15 Исследование связываения катионов переходных металлов в
растворе макрополициклами методом ЯМР-титрования 181
4.16 Исследование осаждения некоторых лантанидов из растворов с использованием макробициклов МС2 и МС4 188
5. ВЫВОДЫ 190
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 191
7. ПРИЛОЖЕНИЯ 208
1. ВВЕДЕНИЕ.
В последнее время в области органической и супрамолекулярной химии наблюдается повышенный интерес к дизайну и изучению комплексообразующих свойств самых разнообразных макроциклических соединений. Среди них особое место занимают полиазамакроциклы. Причиной этому служит их уникальная способность к координации различных ионов, благодаря чему они находят применение в качестве селективных комплексообразователей, химических сенсоров, катализаторов многочисленных химических и биологических процессов, контрастных агентов в магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии и системах доставки радиоактивных нуклидов в радиотерапии, в качестве насыщенных аналогов порфириновых систем для моделирования биологических процессов. Наиболее изученными и распространенными представителями данных соединений являются 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) и 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (циклам). Данные соединения находят многочисленные применения на практике, a DOTA, одно из производных циклена, является самым известным и востребованным тетраазамакроциклом.
Полимакроциклические соединения на основе тетраазамакроциклов имеют ряд отличительных особенностей по сравнению с мономакроциклическими аналогами тетраазамакроциклов, например, комплексы металлов, в том числе и в высших степенях окисления, с сочлененными полимакроциклическими лигандами проявляют высокую термодинамическую стабильность и кинетическую устойчивость, кроме того, полимакроциклические лиганды с изолированными макроциклическими фрагментами могут образовывать полиядерные комплексы с ионами металлов, которые обладают повышенной каталитической активностью по сравнению со своими моноциклическими аналогами. С другой стороны, свободные лиганды такого типа могут использоваться в аналитической химии для качественного и количественного определения ионов металлов, нейтральных молекул и неорганических анионов (например, карбоксилатов и фосфатов). Макроциклы и ароматические спейсеры в таких сложных молекулах могут сочетаться различными способами, образуя полимакроциклы самой разнообразной архитектуры. A priori невозможно предсказать, какое конкретное сочетание макроциклов и спейсеров будет оптимальным для связывании того или иного иона, поэтому необходимо разрабатывать универсальные методы для создания библиотек данных соединений, чтобы иметь возможность тонкой подстройки геометрических размеров циклов и количества донорных атомов под размер конкретного иона.
Введение ароматических и гетероароматических фрагментов в состав полимакроциклических соединений преследует две цели. Во-первых, таким путем
4
добиваются конформационной жесткости молекулы, что ведет к фиксированию размера полости макроцикла. Во-вторых, для функционирования полимакроциклических соединений в качестве сенсоров в молекуле должен находиться ароматический или гетероароматический фрагмент, обеспечивающий регистрируемый отклик на комплексообразование. Большинство синтезированных полиазамакроциклических соединений содержат в своей структуре арильные заместители и линкеры, связанные через метиленовые и метановые мостики. В настоящее время экспериментально подтверждено, что макроциклические лиганды, в которых атом азота непосредственно связан с ароматическим фрагментом, проявляют существенно больший отклик при образовании комплекса с металлами. В связи с этим цель настоящей работы состояла в разработке нового, простого и эффективного способа синтеза полиазамакрополициклов, содержащих связь С(8р2)-№ и включающих фрагменты циклена и циклама.
В лаборатории ЭОС, начиная с конца 1990-х гг., развиваются методы палладий-катализируемого арилирования полиаминов [1-3]. Изначально было продемонстрировано, что арилирование первичных аминогрупп успешно идет в присутствии вторичных [4,5], что позволило разработать достаточно универсальные методы синтеза самых разнообразных макроциклов, содержащих в своем составе фрагменты бензола [6], бифенила [7,8], нафталина [9], антрацена и антрахинона [10], пиридина [11,12], стероидный каркас [13,14], а в последнее время были синтезированы и первые представители бисмакроциклических соединений [15,16].
Данная диссертационная работа имеет своей целью разработку универсального метода синтеза азот- и кислородсодержащих макрополициклов, содержащих аминогруппы, непосредственно связанные с ароматическим кольцом, с использованием реакции палладий-катализируемого аминирования бис(галогенарил)производных циклена и циклама линейными полиаминами, оксадиаминами, аза- и диазакраунами, а также диаминами, содержащими адамантильный фрагмент, изучение зависимости выходов макрополициклов от природы исходных веществ и условий реакций, исследование комплексообразования ряда полученных макрополициклических соединений методом ЯМР-титрования.
2. Полимакроциклические соединения на основе циклена и циклама.
Литературный обзор.
В настоящем литературном обзоре рассмотрены методы синтеза и способность к образованию комплексов полимакроциклических соединений на основе двух наиболее широко востребованных и распространенных тетраазамакроциклов - 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) 1 [17] и 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (циклама) 2 [18] (Рис 1).
ЫН Н1Ч МИ НЫ
ЫН НЫ N1-1 НЫ
1 2
Рис. 1.
По топологическому критерию соединения, содержащие два и более макроциклов, можно разделить на два основных класса: сочлененные макроциклические системы, в которых один и более атомов принадлежат двум и более циклам (макрополициклы) и макроциклические системы, содержащие несколько ковалентно связанных изолированных макроциклических фрагментов, причем отсутствуют атомы, принадлежащие одновременно двум циклам (полимакроциклы). (Рис. 2).
системы (макрополициклы) фрагменты макроциклов (полимакроциклы)
Рис. 2.
Литературный обзор состоит из двух частей, первая посвящена макрополициклическим системам на основе циклена и циклама, а вторая -макроциклическим системам с изолированными фрагментами данных тетраазамакроциклов. По возможности, в обзоре приведены данные по образованию комплексов макрополициклическими соединениями, однако, существует значительное количество
публикаций, в которых описан только синтез таких молекул и отсутствует упоминание об их координирующей способности.
2.1 Сочлененные полимакроциклические системы на основе циклена и циклами 2.1.1 Макробициклы на основе циклена и циклама
Синтез первого макробициклического соединения, содержащего структурный фрагмент циклама, был осуществлен Вейсманом с сотр. [19]. При алкилировании тетрациклического продукта конденсации циклама с глиоксалем 3 [20] двумя эквивалентами метилйодида с высоким выходом образуется диаммониевая соль 4. Восстановление соединения 4 с использованием алюминия приводит к дизамещенному бициклическому продукту 5, содержащему в своем структурном скелете этиленовый мостик между двумя несмежными атомами азота. (Схема 1).
f^l П Г^/Ме
NH HN .N. .N .N N м
Г > ОНС-СНО S Y Mel^ S Y Red-Al, Et2Q S N ^
NH HN ^Л^ 4 N
2 3,75% 4,85% 5,90%
Схема 1
В дальнейшем теми же авторами показана возможность использования легко удаляемой бензильной защиты вместо метальной [21] (Схема 2). Полученные по модифицированной методики лиганды с этиленовым мостиком исследовались в реакциях комплексообразования с солями Ni(II) и Cu(II).
1,п=0 6,11=0, 79% 7, n=0, 96 % 9, n=0, 99% ll,n=0, 83%
2,n=l 3,n=l, 75% 8,11=1,93% 10,n=l,96% 12,n=l, 96%
Схема 2
Комплексы металлов и тетраазамакрациклов, содержащих в своем структурном скелете этиленовый мостик между двумя несмежными атомами азота (известные в литературе как "cross-bridged tetraazamacrocycles"), проявляют повышенную кинетическую устойчивость [22], что связывается с топологической жесткостью бициклических лигандов, которая затрудняет диссоциацию комплекса [23]. Комплекс макроциклического лиганда 13 с
двумя карбоксиэтильными подандами с 64Cu(II) (Рис. 3) проявляет высокую стабильность в кислотных условиях, однако легко восстанавливается in vivo [24]. В работе [25] проведены детальные исследования комплекса лиганда 14, дополнительно модифицированного карбоксиметильным и амидным подандами, с 64Cu(II). Вышеперечисленные соединения представляют интерес в дизайне радиофармацевтических средств для позитрон-эмисионной томографии (ПЭТ).
13 14
Рис. 3.
Одна из широко применяемых стратегий построения макробициклических структур основана на использование в качестве исходных соединений защищенных тетраазамакроциклов. Спринборг с сотр. применили данный подход для синтеза 1,4,7,10-тетраазабицикло[5.5.3]пентадекана 17 - одного из простейших представителей бициклических соединений тетраазамакроциклического ряда с алифатическим мостиком [26]. Дитозилпроизводное циклена 15 вводили в реакцию нуклеофильного замещения с дитозилпроизводным пропандиола-1,3 с образованием защищенного макробицикла 16, обработка которого смесью НВг/СНзСООН привела к целевому продукту 17 (Схема 3). Теми же авторами показано, что макробицикл 17 в ДМФ образует с N1(11) биядерный комплекс, который гидролизуется в воде до моноядерного [27]. Главный недостаток использования тозильных групп - это жесткие условия снятия защиты (кипячение в течение нескольких дней в смеси НВг/СН3СООН).
15 16 17,28%
Схема 3
Транс-диметилциклен 18 также является удобным исходным соединением для синтеза макробициклических систем. В работе [28] защищенный циклен 18 ацилировали дихлорангидридом янтарной кислоты с образованием бициклического соединения 19, которое восстанавливали до макробицикла с четырьмя метиленовыми звеньями в мостике 20 (Схема 4).
18 19,63% 20,44%
Схема 4
По аналогичной методике синтезированы макробициклические соединения 21 и 22, содержащие в мостике донорный атом азота [29,30] (Схема5).
3. ШОН/СН2С12
21 18 22,39%
Схема 5
Еще один пример синтеза макробициклических лигандов на основе транс-диметилциклена 18 представлен в работах [31,32]. Защищенный циклен 18 вводили в реакцию макроциклизации с производными анизола 23 и 24. Обработка полученных макроциклов 25 и 26 этантиолятом натрия в ДМФ привела к целевым лигандам 27 и 28 (Схема 6). Исследование комплексообразующих свойств макробициклов 27 и 28 показало, что данные лиганды могут селективно образовывать комплексы с 1л+ в присутствии ионов К+ и Ма+, для которых размер полости макробицикла слишком мал.
18 23,п=1 25, п=1 27, п=1,39%
24, п=2 26, п=2 28, п=2, 51 %
Схема 6
В недавно опубликованной работе [33] описан синтез макробициклического дитопного лиганда с двумя скварамидными фрагментами 31. Транс-диметилциклен алкилировали двумя эквивалентами 1М-тозилазиридина в толуоле при комнатной температуре, после чего проводили снятие тозильной защиты. Макроцикл 29 вводили в реакцию конденсации с двумя эквивалентами 3,4-диэтокси-циклобутен-1,2-диона в ТГФ при комнатной температуре, данные условия способствовали подавлению побочных реакций олигомеризации и циклизации, что позволило получить соединение 30 с хорошим выходом.
На заключительном этапе синтеза лиганда 31 проводилась реакция макроциклизации соединения 30 с пропандиамином (Схема 7). Исследования комплексообразующих свойств бициклического лиганда 31 показали, что скварамидные фрагменты не участвуют в стабилизации комплекса лиганда 31 [СиЬ]2+. Скварамидные фрагменты и размер полости комплекса [СиЬ]2+ играют ключевую роль в образовании катионов типа [СиЬХ]+ с анионами СГ и Вг" в водной среде, в то время как с анионом Г из-за его большего размера комплекс такого типа не образуется. Данная селективность по отношению к биологически важным анионам свидетельствует, что макробицикл 29 может служить удобной моделью для изучения различных биологических процессов. Также показана возможность образования катионов [ЕпЬХ]+ с анионами Б" и СГ при физиологически важном значении рН=7.4 [34].
Ме
I
N
N4 NN
N
I
Ме
18
1.
Тэ
I
N
¿Л
2. НгБОд, 110 °С
■1ЧН2 N
Мё
N.
Ме \
„С©
ОЕ1
ТГФ
,0В.
" NN N
ЕЮ.
NN N
Мё
29, 67%
30,62%
NN2 ЫН2
,ЕЮН
Схема 7
В работе [35] для создания макробициклического лиганда, включающего ароматический фрагмент использовался другой защищенный макроцикл - транс-ди-Вос-циклам 32. Кипячение макроцикла 32 с диэфиром ж-фталевой кислоты 33 в кипящем метаноле приводит к макробициклу 34 с хорошим выходом (46%), при этом в небольшом количестве образуются примеси циклодимера (14%) и циклотримера (5%) (Схема 8).
ЫН N
ВоС
N НЫ
,Вос
)
о
Аг° ¿Л
СН3ОН, С5Ы5М
АЮ
О
33
N N.
34, 46%
32
Схема 8
Интересный пример синтеза макробицикличесго лиганда, содержащего цис-дизамещенный тетраазамакроциклический фрагмент, приведен в работе
