Конъюгаты на основе комплексов палладия(II) копропорфиринов с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Волов Александр Николаевич

Конъюгаты на основе комплексов палладия(П) копропорфиринов с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами

02.00.03 - органическая химия 02.00.01 - неорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 6 ПАР 2014

Москва, 2014

005545746

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Науки Институте Физической Химии и Электрохимии им. А.Н. Фрумкина Российской Академии Наук

Научные руководители: академик РАН, профессор

Цивадзе Аслан Юсупович кандидат химических наук Замилацков Илья Алексеевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Профессор кафедры органической химии

Стужин Павел Анатольевич

(Ивановский Государственный Химико-Технологический Университет)

Доктор химических наук Доцент кафедры химии и технологии биологически активных соединений Грин Михаил Александрович (Московский Государственный Университет Тонких Химических Технологий им. М.В. Ломоносова)

Ведущая организация: Химический факультет Московского

Государственного Университета им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится «24» марта 2014 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «■<?<?» 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время проводятся исследования направленные на получение материалов на основе конъюгатов порфиринов содержащих в своем составе макроциклические фрагменты, например, такие как азакраун-эфиры, цикламы, циклены и др. способные к дополнительному комплексообразованию с различными катионами металлов за счет ковалентных и нековалентных взаимодействий. Изменяя природу заместителей в мезо- или р-положениях порфиринового ядра и катион металла в полости макроциклического лиганда можно управлять свойствами полученного ансамбля. Среди всех известных гибридных краунзамещённых порфириновых систем, порфириновые аза-макроциклы являются мало изученным классом соединений. Благодаря наличию атомов азота в макроциклическом фрагменте и его большей гибкости и конформационной подвижности, по сравнению с жёстким скелетом тетрапиррольного кольца и неизменным размером его внутренней полости, аза-краунзамещённые порфирины могут связывать в одной молекуле несколько катионов и молекул различной природы, например, катионы переходных металлов и лантанидов. Это достаточно важный фактор для создания, как фотосенсибилизаторов, так и флуоресцентных меток или контрастных агентов, применяемых в медицине для ФДТ (фотодинамическая терапия), МРТ (магнитно-резонансная томография) и ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). Кроме того, изучение полиазамакроциклических порфириновых производных имеет важное биологическое значение. Тот факт, что большой класс белков, содержащих порфириновые производные (цитохромы, гемопротеины), выполняет широкий спектр различных биохимических функций, предполагает, что супрамолекулярная структура каждого белка имеет решающее значение в определении его биохимического поведения. Следовательно, для глубокого понимания гемопротеиновых функций этих белков, необходимо изучение ряда порфириновых производных как биомиметических моделей для симуляции поведения молекул цитохрома, миоглобина и т.д.

Цели работы. Разработка подходов к направленному синтезу конъюгатов комплексов палладия(И) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами с использованием палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания Хека и Соногаширы, а также получение на их основе гетероядерных комплексов, установление их строения, структуры и физико-химических свойств методами спектрального анализа.

Основными задачами исследования являлись:

• Химический дизайн коньюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11 -гексаазациклотетрадека—7,14-диен-З,10-дионам и и координационных соединений на их основе

• Разработка эффективного универсального подхода к синтезу 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионов.

• Разработка методов синтеза азометиновых производных комплексов палладия(М) копропорфиринов 1,П с использованием реакции электрофильного замещения Вильсмеера-Хаака.

• Исследование строения и физико-химических свойств полученных соединений спектральными методами.

Научная новизна. В ходе работы с использованием нового универсального пятистадийного подхода были впервые синтезированы 1,2,4,8,9,11 -гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионы -

представители нового класса 14-членных гексаазамакроциклических соединений.

С использованием в качестве эффективного металлирующего агента бис(ацетонитрил)дихлорид палладия(М) (РсКМеСМ)2С1г) получены новые комплексы палладия(И) с копропорфиринами 1,П с высокими выходами. На основе палладиевых комплексов копропорфиринов 1,И были впервые получены азометиновые производные через реакцию электрофильного замещения Вильсмеера-Хаака с высокими выходами. Разработаны методы получения конъюгатов комплексов палладия(И) копропорфиринов 1,Н с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами в ходе палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания Соногашира и Хека пропаргил- и аллил-замещенных оснований Шиффа. Строение и состав полученных соединений были установлены физико-химическими методами (МАЦЭ! ТОР масс-спектрометрия, электронные спектры поглощения в ультрафиолетовой и видимой областях). Исследованы фотофизические свойства (фосфоресценция и генерация синглетного кислорода) азометиновых производных и установлено, что значения времени жизни фосфоресценции и квантового выхода генерации синглетного кислорода значительно превышают опубликованные литературные данные для порфириновых молекул. Разработаны эффективные методы получения новых гетероядерных комплексов конъюгатов копропорфиринов.

Практическая значимость. Разработаны оригинальные методы синтеза не известных ранее азометиновых производных комплексов палладия(П)

копропорфиринов 1,11, 1,2,4,8,9,11- гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионов и конъюгатов на их основе.

Полученные вещества могут быть использованы в селективной экстракции катионов меди Си2+.

Полученные конъюгаты могут быть использованы в качестве потенциально эффективных фотосенсибилизаторов в различных приборах и процессах благодаря высоким фотофизическим характеристикам.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов (из них 3 -на международных конференциях), 2 статьи приняты к публикации журналом, рекомендованном ВАК.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на XIII симпозиуме по биоорганической и медицинской химии (Амстердам, 2012 г.), 40 Международной конференции по координационной химии (Валенсия, 2012 г.), IV Международной школе-конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов (Туапсе, 2012 г.), VII Конференции Молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН (Москва, 2012 г.), Международной молодежной научной школе "Химия порфиринов и родственных соединений (Иваново, 2012 г.), Ill Всероссийской конференции по органической химии (Репино, 2013 г.), XVIII Европейском симпозиуме по органической химии (Марсель, 2013 г.) Личный вклад автора. Диссертантом выполнен весь объем синтетической части работы, проведен ряд физико-химических исследований, полностью проанализирован весь массив полученных данных физико-химических методов анализа синтезированных соединений, сформулированы общие положения, выносимые на защиту, и выводы.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и списка цитируемой литературы, включающего 142 наименования. Работа изложена на 144 страницах печатного текста и содержит 32 рисунка, 48 схем и 10 таблиц.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

В последние годы наблюдается повышенный интерес к тетрапиррольным соединениям имеющим в своем составе периферийные сайты способные к дополнительному комплексообразованию. Модификация порфиринового

кольца за счёт присоединения других макроциклов, таких как краун- и аза-краун-эфиры, циклические полиамины, среди которых широко известны циклен и циклам, является одним из наиболее перспективных направлений современной химии. Получение таких архитектурных ансамблей позволит создать универсальные, многоцелевые молекулярные устройства и материалы с заранее заданными физико-химическими свойствами, которые могут найти широкое применение во многих областях науки и техники. Однако, среди всех известных гибридных порфириновых систем, порфириновые аза-макроциклы являются интересным и достаточно мало изученным классом соединений. Известные на сегодняшний день способы синтеза такого рода структур не всегда эффективны. В связи с чем необходимы разработка оптимальных путей синтеза и адаптация современных методов органической химии для получения этих чрезвычайно важных соединений. Используя копропорфирин I и II в качестве исходных соединений, в настоящей работе были выполнены исследования, целью которых явилось получение конъюгатов порфиринов с новыми гексаазамакроциклическими соединениями как потенциальных гибридных материалов с новыми физико-химическими свойствами.

1. Получение 1,2,4,8,9,11-гексааза-цикпотетрадека-7,14-диен-3,10-дионов - представителей нового класса 14-чпенных гексаазамакроциклических соединений.

Согласно нашему ретросинтетическому плану 1,2,4,8,9,11-гексааза-циклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионы (А) могут быть получены с помощью кислотно-катализируемой реакции циклизации семикарбазидов

(В).

А

^ Лаое; А^ ^ иА,+Я

н о

н

Ме

В свою очередь соединения (В) могут быть синтезированы из р-оксоалкилкарбаматов (С), которые получаются с использованием ретро-конденсации Кляйзена из карбаматов (И). Синтез последних основан на трехкомпонентной конденсации этилкарбамата, л-толуолсульфиновой кислоты и альдегидов.

1.1 Синтез амидоалкилирующих агентов - Ы-тозилметилкарбаматов.

Исходя из поставленных задач, на первом этапе работы было необходимо получить амидоалкилирующие реагенты, а именно замещенные карбаматы, содержащие в а-положении легкоуходящие группы. В качестве таких реагентов нами были выбраны а-тозилзамещенные этилкарбаматы. Эти соединения достаточно устойчивы, проявляют высокую активность в реакциях амидоалкилирования, а также являются предшественниками для различных типов гетероциклических соединений. Для получения а-тозилзамещенных карбаматов 4а-д нами была использована трехкомпонентная конденсация этилкарбамата 1, л-толуол-сульфиновой кислоты 3 и альдегидов 2а-д, которая приводила к образованию целевых продуктов с высокими выходами. В качестве альдегидов в данной реакции мы использовали как алифатические (масляный) так и ароматические (бензальдегид, 4-хлорбензальдегид, 4-бромбензальдегид, анисовый) карбонильные соединения.

о

и

X + А + хУ

5 О К

ЕЮН, 25"С ^ ^

^ _ л ^ ЕЮ N Те

ЕЮ ИНг НН

1 2а-д 3 4а-д 90-96%

2,4 а И= Рг; б Я= РЬ; в 4-С1С6Н4; г 14= 4-ВгС6Н4; д Р{= 4-МеОС6Н4.

Полученные соединения полностью охарактеризованы 1Н, 13С ЯМР, ИК-спектроскопией, элементным анализом, а для карабамата 4г строение дополнительно подтверждено данными РСА.

В ИК спектрах этих соединений наблюдается сильная полоса валентных колебаний карбонильной группы "Амид-Г, и полоса валентного (-ЫН) и деформационного (-С-Ы) колебаний "Амид-1Г. Кроме этого, в ИК спектрах соединений 4а-д в присутствуют две интенсивные полосы поглощения валентных колебаний группы 302. В спектрах полученных /V-

(тозилметил)замещенных этилкарбаматов имеются также полосы, обусловленные колебаниями С-Н связей ди-замещенного ароматического

кольца тозильной группы (v СНар0м, v ССар0м,

5 СНдром)-

Согласно данным РСА в этилкарбамате 4г фенильные кольца лежат в параллельных плоскостях симметрии, а угол 0-S-0 составляет 118.8° что является характерным для соединений серы в степени окисления +6 (Рис.1). Следует отметить, что в кристаллической структуре 4г присутствуют слабые водородные связи С-Н...О которые Рис.1 Структура карбамата 4г соединяют молекулы вдоль оси с в цепи, по данным РСА

1.2. Реакция амидоалкилирования енолята ацетилацетона

N-тозилметилкарбаматами

Для получения бис-ацетилзамещенных этилкарбаматов ба-д мы использовали реакцию а-амидоалкилирования; для введения ацетилацетонового фрагмента в качестве С-нуклеофила нами был выбран калиевый енолят ацетилацетона генерируемый in situ в результате взаимодействия гидроксида калия с СН-кислотой 5.

JUU ♦ А* е A Y-

н О^СНз О^СНз

4а-Д 5 6а-д 85-90%

4,6 a R= Рг; б R= Ph; в R= 4-CIC6H4; г R= 4-ВгС6Н4; д R= 4-МеОС6Н4. Реакции протекали при комнатной температуре в этиловом спирте в течение 8 часов и при этом в результате замещения легко уходящей тозильной группы образуются соединения ба-д с хорошими выходами. В ИК-спектрах соединений ба-д наблюдаются полосы поглощения, отвечающие колебаниям атомов карбаматного фрагмента: валентные колебания NH-группы и сильная полоса валентных колебаний карбонильных групп. В 1Н ЯМР-спектрах присутствуют сигналы соответствующие двум неэквивалентным ацетильным группам при 2.1-2.3 м.д. Структура соединения 66 была определена с помощью рентгеноструктурного анализа. Как и в случае с веществом 4г в

соединении 66 присутствуют межмолекулярные водородные связи N-Н...0 с длинной 3.180(4) А соединяющие молекулы вдоль оси а в цепи. Следует отметить, что ацетильные группы находятся в перпланарных плоскостях и развернуты на угол 106.8° по отношению друг к другу.

1.3. Синтез р-оксоалкилкарбаматов Несмотря на достаточно большое количество описанных подходов к синтезу р-амидокетонов, данные методы имеют различные ограничения, связанные с использованием только ароматических альдегидов в качестве исходных реагентов, применением дорогостоящих катализаторов и иногда низкими выходами целевых веществ. В связи с этим для получения Л/-(3-оксоалкил)замещенных этилкарбаматов 7а-д нами была выбрана реакция ретроконденсации Кпяйзена бис-ацетилзамещенных карбаматов ба-д, которая основана на катализируемом основанием отщеплении одной ацетильной группы и протекает без образования побочных продуктов. Реакции проводили в воде при комнатной температуре в течение 3 часов.

ORO О R

ЕЮ^АА:* -КОНУН2О , еюАА

О^ХНз О^СНз

ба-д 7а-д 75-80%

6,7 а К= Рг; б РЬ; в Р= 4-С1С6Н4; г К= 4-ВгС6Н4; д 4-МеОС6Н4. Характерной особенностью 1Н ЯМР спектров соединений 7а-д, свидетельствующей об их структуре является наличие двух дублет-дублетных сигналов при 2.6-2.9 м.д. принадлежащим двум магнитно неэквивалентным диастереотопным протонам СН2 группы. В ИК-спектрах соединений 7а-д наблюдаются полосы поглощения, отвечающие колебаниям атомов карбаматного фрагмента: валентные колебания МН-группы и сильная полоса валентных колебаний карбонильной группы.

1.4. Синтез (у-оксоалкил)семикарбазидов

С целью синтеза семикарбазидов из Л/-(3-оксоалкил)замещенных этилкарбаматов 7а-д мы использовали реакцию нуклеофильного замещения этоксигруппы на фрагмент молекулы гидразина. Следует отметить, что, помимо замещения этоксигруппы, проходила также реакция по карбонильной группе, в результате чего с выходами 67-71% были получены гидразоны семикарбазидов 8а-д.

ЕЮ

О

Л

к

«V

о^сн.

^Н/НгО

7а-д

ЕЮ

О

Л,

о.

Ы^^СНз МН2

м2н4н2о

о

нм^

К

Лн,

8а-д 67-71%

7,8 а Рг; б РЬ; в 4-С1С6Н4; г К= 4-ВгС6Н4; Я 4-МеОС6Н4. Характерной особенностью строения гидразонов содержащих семикарбазидный фрагмент является возможность их существования в циклической изомерной форме 9а-д (кольчато-цепная изомерия).

я

о

нм-^-1\1Н2

Р^СН3

и* Лн2

NN НМ

н

Зч

мн

СНз

8а-Д 9а-д

На основании данных ИК-, 'Н и 13С ЯМР-спекгроскопии нами установлено, что полученные соединения в кристаллическом состоянии и в растворах существуют исключительно в ациклической форме. Так, например в 1Н ЯМР спектрах растворов соединений 8а-д в ДМС0-06 в области 4.08-4.52 и 5.48-5.64 м.д. присутствуют синглеты протонов ЫН2 групп, а в 13С-ЯМР спектрах этих же соединений наблюдается сигнал углерода гидразонового фрагмента при 143.5-144.2 м.д.

Для соединения 86 был проведен рентгенофазовый анализ и с его помощью была расшифрована структура семикарбазида (Рис.2).

Анализ рентгенограммы показал, что содержание примесей в образце не превышает одного процента, так как при расчете параметров ячейки были проиндицированы все пики. По полученным данным рентгеноструктурного анализа порошка (РФА) можно сделать вывод о (£)-изомерии относительно двойной связи С=Ы гидразонового фрагмента.

Рис.2 Структура семикарбазида 86 по данным РФА

1.5. Синтез 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14-диен-3,10-дионов

Для получения 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14-диен-3,10-дионов мы провели реакцию межмолекулярной циклизации 3-оксобутилсемикарбазидов. Данная реакция протекала в течение 3 часов и

при использовании л-толуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора значительно усиливающего электрофильные свойства атома углерода гидразонового фрагмента -С=Ы-1\!Н2.

8,12 а Рг; 6 Я= РИ; в [4= 4-С1С6Н4; г Р{= 4-ВгС6Н4; д 4-МеОС5Н4. Поскольку в этой реакции возможно образование полимерных и олигомерных макроциклических продуктов, то синтез проводили с большим разбавлением реакционной массы и при медленном добавлении взаимодействующих компонентов.

Поскольку проведенная нами реакция не имеет литературных аналогов, то представлялось интересным изучение ее протекания. С этой целью нами были проведены квантово-химические расчеты (МР2(РС)/сМ2-Т2Х/Р//В31_УР/с^2-5\/Р) для реакции циклизации семикарбазида 86. В результате расчетов выявлен наиболее благоприятный путь реакции, включающий протонирование атома азота амино группы семикарбазида и последующую атаку атома углерода гидразонового фрагмента с образованием ациклического производного 11. В результате последующей внутримолекулярной реакции нуклеофильного присоединения NN2 группы к фрагменту -С=Ы-МН2 образуется целевой макроцикл 126. Следует отметить, что проведенные нами исследования полностью исключают возможность протекания реакции внутримолекулярной циклизации и образования семичленного гетероцикла 1,3,4-бензотриазепинона 10, что связано с положительным значением энергии Гиббса реакции. Строение полученных соединений 12а-д доказано совокупностью физико-химических методов анализа, таких как ИК-, 1Н, 13С и ЯМР-спектроскопия и рентгеноструктурный анализ. Так в 1Н ЯМР спектре соединений 12а-д наблюдаются сигналы протонов СН3 групп при 1.50-1.56 м.д, протонов СН2 групп при 2.69-2.72 м.д, протонов СН групп - при 5.005.12 м.д, а также сигналы протонов двух различных ЫН групп при 7.92 и

о

Ме N4: 11

12а-д 65-70%

9.29 м.д. В спектре 15Ы-ЯМР соединения 126, полученного для твердого образца с переносом поляризации от протонов, наблюдается три сигнала трех различных атомов азота при 85.4, 145.2 и 299.4 м.д, причем очевидно, что сигналы атомов азота различных (\!Н групп, имеют одинаковые интенсивности, а сигнал атомов азота С=Ы группы, где отсутствует связь атомов азота с атомами водорода находится в более слабом поле.

В ИК-спектре соединений 12а-д наблюдаются полосы колебаний атомов фенильного фрагмента, полосы валентных колебаний групп С=0 и С=1Ч, а также полосы валентных колебаний ЫН групп. Следует отметить, что синтез 12а-д протекает с образованием двух диастереомеров. Дополнительная информация о структуре была получена методом РФА. При этом установлено, что данные соединения имеют псевдоаксиальное расположение двух заместителей расположенных при СН-ИН фрагменте, а так же (Е,Е)-конфигурацию двух двойных С=Ы связей. В кристаллической упаковке молекулы 12а-д представляют собой молекулы связанные межмолекулярными водородными связями Ы-Н...О (Рис. 3).

Рис.3 Структуры и кристаллические упаковки молекул 126 по данным РФА Таким образом, нами был разработан универсальный и эффективный пятистадийный подход для получения ранее неизвестных 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14—диен-3,10-дионов - представителей нового класса 14-членных гексаазамакроциклических соединений и их строение однозначно доказано совокупностью методов физико-химического анализа.

2. Получение комплексов переходных металлов с 1,2,4,8,9,11-

Следующим этапом работы являлось изучение координационных свойств синтезированных макроциклических лигандов в реакциях комплексообразования. Так для получения комплексов с медью(И) был использован подход основанный на взаимодействии соединений 12б-г и бис(ацетонитрил)дихлорида меди(П) (Cu(MeCN)2CI2), генерируемого in situ

гексаазатетрадека-7,14-диен-3,10-дионов

из хлорида меди(М) и ацетонитрила. Методом РФА установлено, что они имеют полимерную мостиковую структуру в отличие от ожидаемой координации металла внутри полости макроцикла (Рис. 4).

к

I

А

и а Й ^ ч $ $

•А ь А 4 А >. Л,1. ТЧ^Г^л .

* ^ ^ ^ ^ ^

V

Рис.4 Структура комплекса меди(И) с макроциклом 12г Для получения внутрисферных комплексов полиазамакроциклических соединений 12б-г нами был использован подход основанный на использовании ацетатов металлов (М=№, Си). Так при взаимодействии соединений 12б-г с соответствующими ацетатами при нагревании в безводном метиловом спирте были получены целевые комплексы. Состав и строение полученных соединений установлены с помощью МА1£>1 ТОР масс-спектрометрии, электронной спектроскопии в ультрафиолетовой и видимой областях, ИК-спектроскопии и данных элементного анализа. Структура комплекса никеля(И) с макроциклом 126 в твердом состоянии была исследована с помощью структурного РФА (Рис. 5). Следует отметить, что в молекуле ион никеля(И) расположен в центре инверсии и имеет искаженное плоскоквадратное окружение, созданное четырьмя атомами азота макрогетероциклического лиганда 1.860(11), 1.900(11) А] как показано на рисунке 5. В кристалле

межмолекулярные связи Ы-Н.....О соединяют молекулы в цепи через

трансляцию вдоль оси Ь.

Рис.5 Структура комплекса никеля(П) с макроциклом 126

3. Синтез и исследование свойств азометиновых производных комплексов палладия(М) с копропорфиринами 1,11

Следующим этапом работы являлся синтез и исследование свойств азометиновых производных комплексов палладия(И) копропорфиринов I и II. В данной диссертационной работе были разработаны новые методы получения комплексов палладия(И) копропорфиринов 1,11 и азометиновых производных на их основе.

Исходные копропорфирины 1,11 были синтезированы по описанным литературным методикам в результате реакции самоконденсации бронированного дипирролилметена и взаимодействия а,а'-незамещенного дипирролилметана с а,а'-диформил дипирролилметаном соответственно. Следует отметить, что использование описанных методик получения палладиевых комплексов порфиринов (РсГС12 в М,Ы-диметилформамиде или Рс1(РЬСМ)2С12 в бензонитриле) приводило к образованию целевых продуктов с выходами не превышающими 20-30% из-за осмоления порфирина. Поэтому нами была разработан метод введения палладия в полость порфиринового макроцикла с использованием бисацетонитрильного комплекса палладия(Н) Рс1(СНзСМ)2С12, которая проводилась при кипячении в ацетонитриле в инертной атмосфере аргона с образованием металлокомплексов с выходами более 80%. Полученные металлокомплексы были охарактеризованы с помощью электронной спектроскопии в УФ и видимой областях, ЯМР спектроскопии на ядрах 1Н и 13С, масс-спектрометрии МА1-01-Т0р. Для всех соединений были выращены монокристаллы методом изотермического упаривания в системе растворителей СН2С12: этилацетат (1:2) и их структура однозначно доказана рентгеноструктурным анализом (Рис. 6).

Рис.6 Структура комплексов палладия(Н) с копропорфиринами 1,И по данным РСА

В молекулах копропорфиринатов атом палладия имеет плоскоквадратное окружение и длины связей С-1Ч и Рс1-М изменются в пределах 1.335-1.402 А

и 2.005-2.211 А соответственно. Во всех полученных комплексах палладия(П) атом металла находится в плоскости макроцикла и угол N-Pd-N составляет 89.47° и 90.06° соответственно.

Для получения оснований Шиффа было разработано два синтетических пути: 1) реакция аминов с моно-мезо-формилзамещенными порфиринами и 2) реакция аминов с фосфорным комплексом (без выделения формильного производного). Моно-мезо-формилзамещенные копропорфирины были синтезированы с помощью реакции злектрофильного замещения Вильсмеера-Хаака с использованием реагента Вильсмеера полученного in situ из N.N-диметилформамида и оксохлорида фосфора(\/) (POCI3). Реакция протекает через образование промежуточного соединения «фосфорного комплекса», который при последующей обработке насыщенным водным раствором ацетата натрия дает ожидаемый формильные производные с выходом 90-95%. Однако следует отметить, что полученые карбонильные соединения оказались нереакционноспособными при взаимодействии с аминами и даже проведение реакции в очень жестких условиях (кипячение в толуоле в течение 3-х суток) приводит к образованию только следовых количеств оснований Шиффа. Поскольку первая синтетическая схема оказалась крайне неэффективной был разработан второй путь основанный на взаимодействии «фосфорного комплекса» с аминами в дихлорметане.

Первоначально реакцию формилирования проводили на медных и никелевых комплексах с последующим деметаллированием образующегося «фосфорного комплекса» с использованием оксохлорида фосфора(\/) и небольшого количества воды. Деметаллирующее действие такой смеси заключается в образовании сильного комплексообразователя — производных полифосфорной кислоты и наличия высокой концентрации хлороводорода. Полученный «фосфорный комплекс» свободного порфирина вводился в реакцию с аминами с образованием азометинов с высокими выходами. Для получения палладиевых комплексов азометиновых производных использовалась методика применяемая для металлирования исходных копропорфиринов. Следует отметить, что эта реакция протекала с образованием нескольких побочных продуктов и после разделения методом колоночной хроматографии выход целевого соединения не превысил 10%. В связи с этим было принято решение проводить реакцию на палладиевом комплексе без использования стадии деметаллирования. Так азометиновые производные лалладиевого комплекса копропорфирина I 15а-в были получены в результате реакции Вильсмеера-Хаака при Т=70°С в течении 5 часов с последующей

обработкой аминами (аллиламин, 38% водный раствор метиламина, пропаргиламин) с выходами 78-85%.

В случае реакции Вильсмеера-Хаака палладиевого комплекса копропорфирина II были получены серии оснований Шиффа в виде двух структурных изомеров в соотношении 1:4. Образование в данной реакции двух изомеров связано с несимметричной структурой порфирина и наличием двух центров по которым может происходить атака электрофильной частицы. Мы предполагаем, что направление реакции и выходы целевых продуктов определяются стерическими факторами заместителей находящихся в р-положениях пиррольных колец.

19, 20 а Ме; б -СН2-СН=СН2; в -СН2-СнСН

Полученные в ходе реакции изомеры были разделены с помощью колоночной хроматографии и охарактеризованы с помощью электронной спектроскопии в УФ и видимой областях, 1Н ЯМР спектроскопии, ЫОЕБУ, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии МАиЭМСЖ С помощью двумерной ЯМР спектроскопии ЫОЕБУ были однозначно доказаны структуры оснований Шиффа по наличию корреляции между протонами СН=Ы-Р фрагмента и метальных групп в (3-положениях пиррольных колец порфиринового макроцикла 19а-в в одном случае и между протонами СН=М-Я фрагмента и остатками пропионовых кислот 20а-в для другого изомера. На основании полученных ЫОЕБУ взаимодействий между иминным и СН2 протонами аллильной группы сделан вывод об исключительно (г)-конфигурации двойной связи С=М

С целью поиска последующих путей возможного практического применения полученных соединений нами было проведено изучение фотофизических свойств, а именно генерации синглетного кислорода и фосфоресценции полученных азометиновых производных копропорфиринов. Фосфоресценцию полученных соединений

исследовали при температуре 77К в ацетоне на установке с механическим фосфороскопом. Фосфоресценцию возбуждали фокусированным светом ксеноновой лампы 1 кВт через систему граничных светофильтров ОС-13 + ЗС-10 (область пропускания 520 нм <А£ 560 нм). Спектр фосфоресценции измеряли с помощью монохроматора с репликой дифракционной решетки (600 штр/мм). Ширина щели соответствовала 6 нм. Так для азометинового производного палладиевого комплекса копропорфирина I с аллиламином 156 максимум главный максимум на спектре фосфоресценции расположен при 684 нм, а полуширина полосы фосфоресценции составляет 44 нм (Рис.7).

Рис.7 Спектр фосфоресценции соединения 156 при 77К в ацетоне Время жизни фосфоресценции и квантовый выход фосфоресценции, оценены с помощью фосфороскопа по методу, описанному в работе [КгазпоУБку, А.А. Р^осЬет. РИо^Ьюк, 1979, V. 29, N0 1, р. 29-36 ],

составили 1,6 мс и 0.546 соответственно. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод о том, что триплетное состояние изученного соединения выше синглетного 1Ад состояния кислорода и, следовательно, исследуемые порфирины должны обладать высокой фотосенсибилизирующей активностью.

Исследование генерации синглетного кислорода и определение квантового выхода этого процесса проводили с использованием относительного метода с помощью химической ловушки. В качестве соединения-стандарта использовали комплекс палладия(Н) тетрафенилпорфирина. Согласно литературным данным, значение квантового выхода генерации синглетного кислорода этого порфирината в ацетоне составляет 0,65 ± 0,05. В качестве химической ловушки был использован 1,3-дифенилизобензофуран (ДФИБФ) и поскольку продукты его взаимодействия с синглетным кислородом не имеют полос поглощения в видимой области спектра, то о количестве образовавшегося синглетного кислорода судили по убыли оптической плотности ДФИБФ. В результате исследований значения квантового выхода генерации синглетного кислорода значительно превысили известные в литературе данные и составили 0.95-0.98 и можно сделать вывод, что полученные соединения должны быть эффективными фотосенсибилизаторами для фотодинамической тепрапии (ФДТ).

4. Получение конъюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами

Заключительным этапом нашей работы являлась разработка методов получения конъюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов с 1,2,4,8,9,11-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами. Для их синтеза нами были использованы палладий-катализируемые реакции сочетания Мицороки-Хека и Соногашира между л-бромфенил-замещенным макроциклом 12г с азометиновыми производными порфиринов с аллиламином и пропаргиламином В работе был произведен скрининг каталитической системы и условий реакции и было найдено, что оптимальными условиями получения конъюгатов сочетание транс-Рс1(Р11зР)2С12, трифенилфосфина и триэтиламина в тетрагидрофуране.

Контроль за протеканием реакций осуществлялся с помощью МАЬЫ-ТОР масс-спектрометрии и было найдено, что полная конверсия исходных веществ наблюдалась за 24 часа. Использование же систем Рс1(с1Ьа)2/Р11зР/Е1з№ и РсКсШа^/ВМАР/'ВиСЖа приводило к низким выходам,

что связано с деградацией лабильного азометинового производного в случае использования сильного основания (трет-бутилат натрия) или с выходом палладиевого катализатора из зоны реакции вследствие образования палладиевой черни из-за разрушения чувствительного комплекса последнего с субстратом.

Для получения конъюгатов с этинильным линкером нами использована палладий-катализируемая реакция Соногашира, основанная на взаимодействии пропаргильного азометинового производного копропорфиринов с л-бромфенил-замещенным соединением 12г. Следует отметить, что каталитическая система Рс1(РЬ3Р)2С12/Р11зР/Е1зМ, используемая для реакции Хека эффективно работала и для данной реакции, что привело к образованию целевых продуктов с высокими выходами.

Конъюгаты были выделены в чистом виде с помощью колоночной хроматографии и были охарактеризованы электронной спектроскопией в ультрафиолетовой и видимой областях и MALDI TOF масс-спектрометрией. Следует отметить, что в спектрах электронного поглощения полученных соединений наблюдаются полосы соответствующие поглощению фенильных колец в области 250-280 нм и сдвиг в красную область полосы Соре и двух Q полос на 12-15 нм, что коррелирует с литературными данными и дополнительно подтверждает образование конъюгатов.

ВЫВОДЫ

1.Проведен молекулярный дизайн конъюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов I,II с 5,12-бис(л-бромфенил)-7,14-диметил-1,2,4,8,9,11-гексааза-циклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионом и для их синтеза проведены палладий-катализируемые реакции Мицороки-Хека и Соногашира.

2. Разработан эффективный универсальный пятистадийный подход к синтезу ранее неизвестных 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14-диен-3,10-дионов из легко доступных а-тозил-замещенных этил карбаматов с использованием в качестве ключевой стадии реакции межмолекулярной циклизации семикарбазидов. Исследованы термодинамические аспекты образования макроциклов на примере 5,12-ди-фенил-7,14-диметил-1,2,4,8,9,11-гексаазацикло-тетрадека-7,14-диен-3,10-диона с использованием DFT квантово-химических расчетов и показано, что реакция циклизации протекает диастереоселективно.

3. Строение полученных соединений однозначно доказано с помощью 1Н, 13С, 15N ЯМР-, ИК-спектроскопии, MALDI TOF масс-спектрометрии, РСА, РФА и данных элементного анализа.

4.Впервые синтезированы новые комплексы меди(И) и никеля(П) с фенил-и л-бромфенил-замещенными 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14-диен-3,10-дионами и их строение и состав доказаны электронной спектроскопией в УФ и видимой областях, MALDI-TOF масс-спектрометрией и РФА. Показано влияние условий взаимодействия и природы источника металла на строение получаемых комплексов. Б.Получены не описанные ранее азометиновые производные палладиевых(И) комплексов копропорфиринов l,ll с использованием реакции электрофильного замещения Вильсмеера-Хаака с последующим взаимодействием с различными аминами.

6.Проведены исследования фосфоресценции и генерации синглетного кислорода азометиновых производных Pd(ll) копропорфиринатов 1,11. На основании полученных данных можно сделать вывод об уникальных фотофизических свойствах полученных соединений, что значительно превосходит мировой уровень.

7.В результате проделанной работы синтезировано 33 новых органических и 23 неорганических соединений структура, которые была охарактеризованы совокупностью физико-химических методов анализа.

Основные результаты диссертации опубликованы в работах:

1. I. A. Zamilatskov, Е. V. Savinkina, А. N. Volov. М. S. Grigoriev, I. S. Lonin, L. N. Obolenskaya, G. V. Ponomarev, O.I. Koifman,A. S. Kuzovlev, G. M. Kuzmicheva, and A. Yu. Tsivadze. Syntheses, Structures and Photosensitizing Properties of New Ptll and Pdll Porphyrinates. // Macroheterocycles, 2012, 5, 308-314

2. A.N. Volov. I.A. Zamilatskov. Ethyl A/-(2-acetyl-3-oxo-1-phenylbutyl)carbamate.// Acta Crystal. E, 2013, Е6Э, o1529.

3. A.N. Volov. A.M. Simonova, A.D. Shutalev, A.Y. Tsivadze. Synthesis of 1,2,4,8,9,11-Hexaazacyclotetradeca-7,14-diene-3,10-diones - New 14-Membered Polyaza Macrocycles. // The «13th Tetrahedron Symposium» on Bioorganic and Medicinal Chemistry, Paris, 26th - 29th June 2012, P2.55

4. A.N. Volov. Ilia Zamilatskov, Elena Savinkina, Gelii Ponomarev, Mikhail Grigoriev, Lubov Obolenskaya, and Asian Tsivadze. New Coproporphyrines and Their metal complexes. II The «40 International Conference on Coordination Chemistry" (ICCC40»), Valensia, September 9 - 13th, 2012, MSC3 P401

5. A.N. Volov. I.A. Zamilatskov, I.S. Lonin, A.Y. Tsivadze, G.V. Ponomarev. Chemical synthesis of Pd(ll) and Pt(ll) coproporphyrin and chlorine complexes. II «IV Международная школа-конференция по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов» Туапсе, 17-21 сентября 2012 г, стр 29

6. А.Н. Волов, И .А. Замилацков, И.С. Лонин, Г.В. Пономарев, А.Ю. Цивадзе. Синтез комплексов Pt(ll) и Pd(ll) с копропорфиринами и хлоринами и исследование их фотокаталитической активности. II «VII Конференция Молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН, Москва, 13-16 ноября, 2012, стр.12

7. A.N. Volov, I.A. Zamilatskov, I.S. Lonin, A.Y. Tsivadze, G.V. Ponomarev, O.I. Koifman. Chemical Synthesis of Pd(li) and Pt(ll) isomer of coproporphyrin-l(-ll) and chlorine complexes. // «Международная молодежная научная школа "Химия порфиринов и родственных соединений"», Иваново, 23-28 сентября 2012, стр.18

8. А.Н. Волов. И.А. Замилацков, И.С. Лонин, Г.В. Пономарев, А.Ю. Цивадзе. Синтез оснований Шиффа палладиевых комплексов копропорфирина l,ll,

триметилового эфира мезохлорина еб и исследование их фотофизических свойств. // III Всероссийская конференция по органической химии посвященная 200-летию со дня рождения Н.Н.Зинина, Репино, 17-21 июня 2013 г, стр.65.

9. Ilya Zamilatskov, A.N. Volov. Ivan Lonin, Gelii Ponomarev and Asian Tsivadze. Synthesis of new Pd(ll) coproporphyrin I,II and mesochlorin Shiff bases and investigation of their photophysical properties. // The «18th European Symposium on Organic Chemistry», Marseille, 7-12 July, 2013, P1-309.

10. A.N. Volov, Ilya A. Zamilatskov, Dina R. Erzina, Gelii V. Ponomarev and Asian Yu. Tsivadze. New, one-pot and effective synthesis of Pd(ll) azomethine derivatives of coproporphyrines I and II. Journal of Porphyrines and Phtalocyanines, принято к публикации.

11. A.N. Volov, Ilya A. Zamilatskov, Vladimir V. Chernyshev, Elena V. Savinkina, Vadim F. Chuvaev, Nadezhda M. Kurochkina, Asian Yu. Tsivadze. Cobalt(ll), nickel(ll) and copper(ll) complexes of 14-membered hexaazamacrocycles: Synthesis and characterization. Journal of Coordination Chemistry, принято к публикации.

Подписано в печать:

18.02.2014

Заказ № 9343 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физической Химии и Электрохимии им. А.Н. Фрумкина

Российской Академии Наук

На правах рукописи

04201456689

Волов Александр Николаевич

Конъюгаты на основе комплексов палладия(И) копропорфиринов с 1,2,4,8,9Д1-гексаазациклотетрадека-7,14-диен-ЗД0-дионами

02.00.03 — органическая химия 02.00.01 — неорганическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: доктор химических наук, академик РАН Цивадзе А.Ю. кандидат химических наук Замилацков И.А.

Москва, 2014

СОДЕРЖАНИЕ

I.ВВЕДЕНИ Е.......................................................................................................4

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..........................................................................8

II. 1.. Конъюг_аты_порфиринов сполиаминовыми макроциклами (циклам, циклен)..................................................................................................................9

11.2. Конъюгатов порфиринов с аза-краунэфирами..........................................22

11.3. Заключение..................................................................................................35

III. ОБСУЖДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................................................37

111.1. Синтез и исследование структурных особенностей 1,2,4,8,9,11-гексаазатетрадека-7,14—диен-ЗДО-дионов........................................................38

111.2. Синтез комплексов переходных металлов с 1,2,4,8,9,11-

гексаазатетрадека-7,14—диен-3,10-дионами......................................................58

111.3. Синтез и исследование структурных особенностей комплексов палладия(П) с азометиновыми производными изомерных копропорфиринов I

и II.......................................................................................................................64

III.4 Фотофизические исследования комплексов палладия(П) с азометиновыми производными копропорфиринов I и II.................................78

III.5. Получение конъюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11-гексаазацикпотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами.....................82

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................................92

V. ВЫВОДЫ....................................................................................................127

VI. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................129

1.Введение

Актуальность проблемы. В настоящее время проводятся исследования направленные на получение материалов на основе конъюгатов порфиринов содержащих в своем составе макроциклическ-ие фрагменты, — например такие как азакраун-эфиры, цикламы, циклены и др. способные к дополнительному комплексообразованию с различными катионами металлов за счет ковалентных и нековалентных взаимодействий. Изменяя природу заместителей в мезо- или Р-положениях порфиринового ядра и катион металла в полости макроциклического лиганда можно управлять свойствами полученного ансамбля. Среди всех известных гибридных краунзамещённых порфириновых систем, порфириновые аза-макроциклы являются мало изученным классом соединений. Благодаря наличию атомов азота в макроциклическом фрагменте и его большей гибкости и конформационной подвижности, по сравнению с жёстким скелетом тетрапиррольного кольца и неизменным размером его внутренней полости, аза-краунзамещённые порфирины могут связывать в одной молекуле несколько катионов и молекул различной природы, например, катионы переходных металлов[1-3] и лантанидов[4,5]. Это достаточно важный фактор для создания, как сенсибилизаторов[6], так и флуоресцентных меток[7,8] или контрастных агентов[9], применяемых в медицине для ФДТ (фотодинамическая терапия рака), МРТ (магнитно-резонансная томография) и ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). Кроме того, изучение полиазамакроциклических порфириновых производных имеет важное биологическое значение. Тот факт, что большой класс белков, содержащих порфириновые производные (цитохромы, гемопротеины), выполняет широкий спектр различных биохимических функций, предполагает, что супрамолекулярная структура каждого белка имеет решающее значение в определении его биохимического поведения. Следовательно, для глубокого понимания гемопротеиновых функций этих белков, необходимо изучение ряда порфириновых

производных как биомиметических моделей для симуляции поведения молекул цитохрома[10], миоглобина[11] и т.д.

Цели работы. Разработка подходов к направленному синтезу конъюгатов комплексов палладия(П-) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11- гексааза- - -циклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионами с использованием палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания Хека и Соногаширы, а также получение на их основе комплексов с катионом меди(П), установление их строения, структуры и физико-химических свойств методами спектрального анализа.

Основными задачами исследования являлись:

• Разработка эффективного универсального подхода к синтезу 1,2,4,8,9,11- гексааза-циклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионов.

• Разработка методов синтеза азометиновых производных комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с использованием реакции электрофильного замещения Вильсмеера-Хаака.

• Получение коньюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11- гексааза-циклотетрадека-7,1Ф-диен-3,10-дионами и координационных соединений на их основе.

• Исследование строения и физико-химических свойств полученных соединений спектральными методами.

Научная новизна. В ходе работы с использованием нового универсального

пятистадийного подхода были впервые синтезированы 1,2,4,8,9,11- гексааза-циклотетрадека-7,14-диен-3,10-дионы - представители нового класса 14-членных гексаазамакроциклических соединений.

С использованием в качестве эффективного металлирующего агента бис(ацетонитрил)дихлорид палладия(П) (Рс^МеО^СЬ) получены новые комплексы палладия(П) с копропорфиринами 1,11 с высокими выходами. На основе палладиевых комплексов копропорфиринов 1,11 были впервые получены азометиновые производные через реакцию электрофильного замещения Вильсмеера-Хаака с высокими выходами.

Разработаны методы получения конъюгатов комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11 с 1,2,4,8,9,11- гексааза-циклотетрадека—7,14-диен—

3,10-дионами в ходе палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания

Соногашира и Хека пропаргил- и аллил-замещенных оснований Шиффа.

Строение и состав полученных соединений были установлены физико-

1 1 ^

химическими методами ( Н, "С ЯМР-спектроскопия, МАЬБ! ТОБ масс-спектрометрия, электронные спектры поглощения в ультрафиолетовой и видимой областях). Исследованы фотофизические свойства (фосфоресценция и генерация синглетного кислорода) азометиновых производных и полученных конъюгатов на их основе и установлено, что значения времени жизни фосфоресценции и квантового выхода генерации синглетного кислорода значительно превышают опубликованные литературные данные для порфириновых молекул. Разработаны эффективные методы получения новых гетероядерных комплексов конъюгатов копропорфиринов и установлена методом РСА структура этих соединений и способ координации в них лигандов с катионами металлов.

Практическая значимость. Разработаны оригинальные методы синтеза не известных ранее азометиновых производных комплексов палладия(П) копропорфиринов 1,11, 1,2,4,8,9,11- гексааза-циклотетрадека-7,14-диен-3,10—дионов и конъюгатов на их основе.

Полученные вещества могут быть использованы в селективной экстракции катионов меди Си2+.

Полученные конъюгаты могут быть использованы в качестве потенциально эффективных фотосенсибилизаторов в различных приборах и процессах благодаря высоким фотофизическим характеристикам.

II. Литературный обзор

В течение многих лет развитие координационной химии было связано с поиском лигандов образующих устойчивые комплексы с ионами металлов. Такими лигандами оказались полидентатные хелатные лиганды среди которых особое-место занимают макроциклические соединения. Среди таких лигандов наибольшее распространение в координационной химии получили краун-эфиры, аза-краун-эфиры, цикламы, циклены, порфирины и фталоцианины.

Порфирины и фталоцианины являются наиболее яркими представителями полиазациклических соединений поскольку обладают уникальными фотофизическими и физикохимическими свойствами и благодаря этому находят широкое применение в различных областях науки, техники и медицине.

В последнее время проводится все больше исследований направленных на поиск новых гибридных материалов для получения материалов с легко изменяемыми свойствами. Особое внимание уделяется получению ансамблей на основе порфиринов и других макроциклических соединений способных к дополнительной координации катионов металлов за счёт множественных нековал ентных взаимодействий. Варьируя набор периферийных заместителей и катионов металлов, можно управлять строением сложных архитектурных ансамблей и тем самым влиять на свойства материала в целом. Сочетание в одной молекуле координирующих фрагментов различной природы (например, металлоцентра порфирина и амино- или аза-краун-эфирной группы заместителя) и возможность получения как мономерных, так и олигомерных конъюгатов с определённым числом порфириновых фрагментов, открывают широкие возможности для создания новых материалов с заданными свойствами.

Среди всех известных гибридных материалов на основе порфириновых систем, порфириновые аза-макроциклы являются интересным и достаточно мало изученным классом соединений. Поэтому актуальной задачей является разработка новых -методов синтеза порфириновых- анасамблей с данным классом соединением, получение которых может привести к созданию до сих пор неизвестных материалов с уникальными свойствами.

Настоящий литературный обзор посвящен рассмотрению методов синтеза конъюгатов порфиринов с азамакроциклическими соединениями через функционализацию тетрапиррольного макроцикла.

П.1 Конъюгаты порфиринов с полиаминовыми макроциклами

(циклам, циклен).

Первые исследования гибридных молекул состоящих из порфиринового макроцикла и цикламов начались в начале 90-х годов XX века с целью использования этих ансамблей как моделей для изучения строения и биохимических реакций различных форм цитохром и миоглобина.

Так Ф.Дидерихом с сотрудниками[12] был предложен синтез цинкового комплекса 5,15-дифенилпорфирина с азамакроциклом парациклофановой природы как модель цитохрома Р450, основанный на внутримолекулярной конденсации 2-карбокси-защищенного

триметилсилильной защитной группой 3,4-диметилпиррола с циклофан-замещенным бензальдегидом 1 в присутствии триметилортоформиата и трихлоруксусной кислоты (Схема 1).

Циклофан-порфириновый макроцикл 2 также исследовали как рецептор, за счёт циклофанового аза-макроцикла, на неполярные ароматические молекулы, который мог бы оказаться полезным для решения проблемы гомогенного катализа реакции гидроксилирования аренов.

С2Н5^

1Ч-С2н5

Схема 1

'Н ЯМР исследования показали, что при связывании ароматических молекул, таких как нафталин, антрацен, фенантрен или пирен, с циклофан-порфириновым макроциклом 2, происходили значительные сдвиги сигналов ароматических протонов в сильное поле на 1,7 - 3,7 м.д. за счёт действия экранирующего поля порфиринового кольца, что подтверждало эффективную координацию 2 с вышеперечисленными ароматическими соединениями. Предварительные исследования каталитических свойств Ре(Ш) комплекса циклофансвязанного порфиринового макроцикла в присутствии аценафтилена в качестве субстрата и фенилиодоксида в качестве переносчика кислорода показали его эффективность в реакции эпоксидирования. Субстрат окислялся селективно по связи С1-С2, находящейся между ароматическими кольцами и олефиновой двойной связью.

Вейс с соавторами[13] описал синтез аза-замещенного порфирина 4 как лиганда для получения в дальнейшем гетероядерного комплекса, содержащего катионы Ре(Ш)/Си(П), и изучения поведения модели окисленной формы цитохрома С-окидазы. Метод был основан на реакции Михаэля 1,4,8,11-тетра-азациклотетрадекана с тетрафенилпорфирином, в одном из фенильном кольце которого находилась акриламидная группа 3,

которая была введена через взаимодействие 2-аминофенильного фрагмента с избытком хлорангидрида акриловой кислоты (Схема 2).

Схема 2

Полученный макроцикл 4 является примером амфифильного гибридного соединения, сочетающего в себе свойства липофильного порфиринового фрагмента и гидрофильного фрагмента циклического полиамина, и может найти своё применение в медицине за счёт способности проникать через липидный бислой клеточных мембран, что может быть перспективным методом направленной доставки лекарства к клеткам-мишеням. Правильным подбором олефинового заместителя можно управлять гибкостью молекулы, вариация арильных групп в порфириновом макроцикле позволяет изменять липофильные свойства молекулы.

В работе [14] был продемонстрирован метод получения полностью симметричного конъюгата 6 тетрафенилпорфирина с 1,4,8-трис(карбэтоксиметил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом 5 основанный на взаимодействии хлорангидрида тетракис((и-карбоксиметилокси)порфирина) с цикламом в дихлорметане и в присутствии триэтиламина в качестве

основание в течение 18 часов (Схема 3). Соединение 5 было получено через реакцию >Т-алкилирования 1,4,8,11-тетра-азациклотетрадекана

этилхлорацетатом с выходом 40%.

осн2сос1

сюсн2со

осн,сос1

осн2сос1

,сн?соое1

еюосн2с ^ к^оо*

сн2с12, (с2н5)^

еюосн,с

n

с

о снлсоое!

еюосн2с

еюосн->с—n

еюосн2с-м n

сн,соое1

N.

СН->СООЕ1

еюосн>с / , \

CH->COOEt

сн2соое1

6 80%

Схема 3

Для получения металлокомплексов с лигандом 6 был проведен гидролиз всех сложноэфирных групп поскольку карбоксильные группы за счет межмолекулярных водородных связей дополнительно стабилизируют катион металла внутри макроцикла. Так авторами был синтезирован комплекс с технецием ( Тс) с использованием пертехнетата натрия и найдено, что он способен накапливаться в опухолевых тканях, что делает его перспективным в диагностике раковых заболеваний.

Для изучения процесса фотоиндуцированного электронного переноса в многокомпонентных донорно-акцепторных системах группой Шина[15] был предложен метод синтеза никельсодержащего (8-(4метилпиперидин)-

Данный метод основан на взаимодействии хлорангидирида порфирина 7 с никелевым комплексом гептаазамакроциклического (8-(4метилпиперидин)-1,3,6,8,10,13,15-гептаазатетра-цикло[13.1.1.1] при кипячении в атмосфере аргона в течение 30 мин, что приввело к целевому продукту 8 с выходом 14% (Схема 4). Соответствующий хлорангидирид порфирина 7 был получен с выходом 87% в результате кислотного гидролиза нитрильного производного соляной кислотой в инертной атмосфере в течение 3-х дней с последующей реакцией с использованием тионилхлорида.

В работе [16] Сетсун и Такеда предложили новый метод получения Ы-алкилзамещённых порфириновых производных. Реакцию К-алкилирования октаэтилпорфирина 3-(иодопропилдифенилсульфоний тетрафторборатом

1,3,6,8,10,13,15-гептаазатетра-цикл о [ 13.1.1.1 ]-замещённого порфирина.

7

8 14%

Схема 4

проводили в кипящем дихлорэтане в течение 72 ч с выходом N-(3-иодопропил)октаэтилпорфирина 82%. Замещением йода на 1,4,7,10-тетраазадодекан (циклен) или 1,5,9-триазациклододекан были получены соответствующие аза=краунзамещённые порфирины-10 и 11 с выходами 84 и 48% соответственно (Схема 5). Полученные соединения имели слоистую структуру за счёт расположения фрагментов циклических полиаминов над плоскостью порфирина.

V7 \

-1МН Ы=< (РЬ)23+(СН2)з1)ВГ4

кипячение/С2Н4С12 ^

9 82%

чын Н1Ч'

55СС.ТГФ, 20 ч

1МНШ

55°СЛТФ, 20 ч

11 48%

Схема 5

Группой Гилара был получен циклам-порфириновый димер 14 в ходе присоединения 1,8-дитозилириванного 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана 13 к а,р,а,(3-тетракис(2-акриламидофенил)порфирину 12 (Схема 6) [17]. Авторы воспользовались методом, предложенным Вейсом, заключающийся в 1,4-присоединении по Михаэлю 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,8-дитозила к а,Р,а,Р-тетракис-(2-акриламидфенил)порфирину, протекающему в ТГФ в присутствии 1,8-бис-(диметиламино) нафталина или 1,8 - диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена в качестве межфазных катализаторов. Циклен-порфириновый димер является единственным продуктом реакции Михаэля,

что показывает эффективность и региоселективность метода. Получение тримера циклен-порфирин-циклен в ходе этой реакции также оказалось безуспешным, как авторы полагают благодаря стерическим препятствиям.

Н2К

14 65% Схема 6

Впоследствии авторы воспользовались методикой, описанной Моментау [19], заключающейся в защите 5,15-транс-2-аминофенильных групп п-фенилендихлорангидридом пропионовой кислот с образованием «покрытого» порфирина 16 с выходом 42%. Конденсацией 2 экв. акрилоилхлорида в присутствии М-метилпиперидина в безводном ТГФ с порфирином 16 был получен траяс-диакриламидфенилзамещённый порфирин 17, при взаимодействии которого с дитозилзамещённым цикламом в присутствии 1,8-бис-(диметиламино) нафталина в этиловом спирте был выделен «перекрытый» порфирин 18 с выходом 11% (Схема 7).

Схема 8

Аналогичная методика применялась позднее для присоединения к

порфирину 17 ди-