Синтез и превращения азакраун-эфиров, имеющих азиновые субъединицы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

к с

........—

ЧЫОНГХОНГХИЕУ

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗАКРАУН-ЭФИРОВ, ИМЕЮЩИХ АЗИНОВЫЕ СУБЪЕДИНИЦЫ

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О МДР) 2013

ооьиэ*'-

Москва-2013

005059733

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Солдатенков Анатолий Тимофеевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Беленький Леонид Исаакович (ФГБУН «Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук»)

доктор химических наук, профессор Авраменко Григорий Владимирович (ФГБОУ ВПО «Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева»)

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Московский университет тонких химических технологий им. М. В. Ломоносова»

Защита диссертации состоится «11» июня 2013 г. в 15 ч. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научной информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Автореферат разослан «0(» мая 2013 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций кандидат химических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Краун-эфиры и азакраун-эфиры уже 50 лет используют в качестве эффективных реагентов для экстракции ионов различных металлов. Подобные гетероциклы образуют прочные комплексы с этими ионами и позволяют селективно их выделять из водных растворов, что определило широкое практическое использование подобных циклических полиэфиров и их азааналогов в качестве органических лигандов для связывания металлов, их разделения, утилизации и очистки от них разнообразных реакционных смесей и сточных вод. Краун-эфиры нашли применение в органическом синтезе в качестве катализаторов в реакциях с межфазным переносом реагентов из водной фазы в органическую, в аналитической химии, химии координационных соединений, экологической химии и технологии. Их начали использовать в конструировании органических сенсоров, переключателей и других молекулярных устройств в супрамолекулярной химии и электронике. Включение в состав краун-эфирной части гетероциклического макроскелета одного или нескольких атомов азота, приводит к азакраун-эфирам, которые интересны не только для указанных выше практических целей. Они кроме того могут улучшить потенциал биоактивности таких молекул. Анализ литературных данных показывает, что к настоящему времени разработан ряд вариантов синтеза разнообразных O-, N-, S- содержащих гетероциклов, аннелированных с краун-эф ирными фрагментами. Вместе с тем пока очень мало внимания уделяется конструированию и химической модификации таких азакраун-эфирных молекул, в которых атом азота принадлежит и макроциклу и азагетероциклической субъединице. В таких случаях малая или средняя гетероциклическая субъединица могла бы придавать макромолекуле в целом более высокий потенциал биологической активности. В связи с этим наше диссертационное исследование мы посвятили разработке методов синтеза азакраун-эфиров, конденсированных с моно- ди- и триазиновыми ядрами.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР РУДН в рамках тематического плана Министерства науки и образовании РФ (тема 021436-0000, номер гос. регистрации 01201051820) и была поддержана грантом Вьетнамского Национального университета № (^О. 11.09 , а также грантом Национального Фонда Развития науки и технологии Вьетнама (КАРОБТЕЭ) № 104.02-2012.44. Цель работы:

1. Разработка методов синтеза аза-14-краун-4-эфиров, включающих пиперидиновые, пиридиновые, пергидропиримидиновые и пергидротриазиновые субъединицы.

2. Изучение строения и некоторых химических превращений синтезированных соединений ряда азакраун-эфиров.

Научная новизна. Вся научная информация по разработанным в настоящей диссертационной работе методам синтеза новых веществ, по данным изучения их строения и химическим свойствам является существенно новой и оригинальной. Предложен новый подход к синтезу бисбензо(гамма-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров, основанный на конденсации 1,5-бис(2-формилфенокси)-3-оксапентана с 2,6-ди(орто-гидроксифенил)-гамма-

пиперидонами. Установлено, что при синтезе последних неожиданно образуются также производные 1,5-метилен-2,6-оксазоцина, что является новым методом получения соединений подобного типа.

Разработаны способы получения первых представителей следующих новых гетероциклических систем: аза-14-краун-4-эфира, включающего тетрагидропиридинопиримидиновую субъединицу (получен конденсацией 4-этоксикарбонилзамещённого Р-пиперидона с 1,5-бис(2-формилфенокси)-3-оксапентаном и аммиаком); аза-14-краун-4-эфира, включающего субъединицу в виде спиро[пиперидино-4,2'-(1,3,4-тиазолина)] [синтезирован внутримолекулярной гетероциклизацией тиосемикарбазона (гамма-

пиперидоно)аза-14-краун-4-эфира].

Показано, что при взаимодействии гидразина с аза-14-краун-4-эфиром, имеющим гамма-пиперидонную вставку с орто-расположенной этоксикарбонильной фуппой, образуются (пиразолино[4,3-с]пиперидино)аза-14-краун-4-эфир и продукт дезаминирования пиперидинового кольца и последующей реакции И. Н. Назарова - производное (циклопентеноно)-13-краун-3-эфира.

Получена информация по молекулярному строению и стереохимическим структурным характеристикам 12 впервые синтезированных соединений (данные РСА).

Практическая значимость работы. Разработаны простые эффективные методы синтеза многочисленных функционально замещенных веществ (57 из них новые), относящихся в том числе к нескольким не описанным ранее гетероциклическим системам. Полученные соединения интересны для испытаний биологической активности. Испытано 10 новых веществ на антибактериальную и цитотоксическую активность.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 статей и 7 тезисов докладов на международных конференциях.

Апробация. Научные результаты работы докладывались на восьми международных конференциях (Украина, 2010; Желеноводск: 2011; Москва: 2011 и 2012; Туапсе, 2012; Гданьск, Польша: 2012).

Структура и объем работы. Диссертация объемом 120 страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов работы, экспериментальной части, выводов и приложения (актов биоиспытаний, с.121-134). Содержит 1 таблицу, 30 схем и 14 рисунков. Библиография включает 116 наименований.

Основное содержание работы 1. Синтез, строение и некоторые превращения (у-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров и некоторых их производных

1.1. Получение и строение (у-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров (3-10)

Этот раздел посвящен изучению путей повышения эффективности синтеза (гамма-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров (3-7). Первые синтезы (№1-пиперидоно)азакраун-эфиров (3, 4а, 5а-Ь, 6а-Ь) были осуществлены ранее на кафедре органической химии. Ы-Метильный аналог (4Ь), а также (биспидино)азакраун-эфиры (7а, Ь, с) были получены нами впервые.

о

В качестве базовой реакции в нашей работе была выбрана модификация метода Петренко-Криченко, которая заключается в домино-реакции трехкомпонентной системы 1,5-бис(2-формилфенокси)-3-оксапентан (1а)/кетон (2)/аммиак (или метиламин). В случае синтеза (биспидино)краун-эфиров (7) в качестве кетонной компоненты применён Ы-ацетилпиперидон (2е), N1-

этилпиперидон (2Г) и Ы-пропилпиперидон (2§). Строение вещества (7а) доказано данными РСА (рис. 1).

Соединения (3-7) послужили исходными азакраун-эфирами для изучения их некоторых химических превращений главным образом по гетероциклической субъединице.

В качестве второго подхода мы апробировали новую (альтернативную) схему синтеза азакраун-эфиров (5а, Ь) по модифицированному методу Педерсена. В этом случае в качестве фенольной компоненты нами были использованы замещённые 2,6-ди(2-гидроксифенил)пиперидоны (8а, Ь). Возможность их реакции циклоконденсации с дихлордиэтиловым эфиром мы изучали в различных условиях. Значимые, но низкие выходы (11-15%) в этом встречном синтезе целевых азакраун-эфиров были достигнуты лишь в случае применения сильноосновной среды (КОН/ДМСО, 90°С, 2.5 ч).

Кроме того были синтезированы аналогичные тетраарил-гамма-пиперидоны с 2,6-ди(4-гидроксифенильным) заместителем (9) и 2,6-ди(2-гидрокси-5-нитрофенильным) радикалом (10). Однако их не удалось превратить в краун-эфиры типа (5а, Ь). Следует отметить неожиданное образование производного 1,5-оксазоцина (11) при синтезе пиперидона (8а, Ь), строение бицикла (11) подтверждено данными РСА.

С целью установления общности найденной нами новой домино-реакции по синтезу бензоксазоцинов мы провели ряд отдельных опытов по изучению взаимодействия пиперидона (8а) с 2-, 3-, 4-нитробензальдегидами, а также 4-(диметиламино)бензальдегидом и аммиаком. Во всех случаях конденсация проходила успешно и соответствующие целевые производные бензоксазоцина (12-15) удалось выделить с выходом 41-51%.

Рис. 2. Молекулярное строение соединения (11) по данным РСА.

NMe2

Qj-NO* N

-R2

(12-14)

1.2. Превращения (пиперидино)азакраун-эфиров (3, 4а,Ь и 5а)

В химии и технологии органических веществ особое место занимают полифункционализированные производные пиперидинового ряда, например, создан кластер обезболивающих препаратов. В связи с этим разработка простых и эффективных методов получения новых групп производных пиперидина, ядро которого аннелировано другими циклами, остается актуальным и в настоящее время. В данном разделе мы провели ряд химических превращений синтезированных азакраун-эфиров (3, 4а,Ь и 5а) с целью их функционализации по пиперидиновому фрагменту.

1.2.1. Синтез и реакции (гамма-иминопиперидино)азакраун-эфиров

Взаимодействием (у-пиперидоно)азакраун-эфиров (3, 4а,Ь и 5а) с гидроксиламином, гидразином и тиосемикарбазидом осуществлены синтезы их оксимов (17-19), гидразонов и тиосемикарбазона.

В случае оксима (18) его ацетилирование уксусным ангидридом привело к образованию М,0-диацетилпроизводного (20), выделенному из сложной реакционной смеси с низким выходом.

о

Если в ИК спектре исходного оксима (18) оксимная группа ОН дает полосу поглощения при 3421 см"1, а циклическая группа ИН - при 3344 см"1, то при его ацилировании образуется продукт, в ИК спектре которого первая полоса исчезает, а вторая полоса смещается в область 3280 см"1 и появляются две новые полосы поглощения карбонильных групп при 1767 и 1642 см"1 (очень сильные полосы одинаковой интенсивности). Первую можно отнести к поглощению группой -0-С(0)-СН3, а вторую - к поглощению амидной группой. Полоса поглощения в виде плеча при 1625 см"1, по-видимому,

относится к поглощению С=С связи пиперидеинового кольца. По-видимому, первоначально происходит енаминная перегруппировка оксима.

В следующей части работы мы изучали конденсации у-пиперидоновой части азакраун-эфира (3) с гидроксиламином и гидразином не только с целью синтеза соответствующих новых оксимов и гидразонов, но также и для установления возможности (или невозможности) их внутримолекулярной трансформации in situ или в иных условиях реакции в производные изоксазола и пиразола. Такой ход реакций не исключается благодаря наличию в структуре азакраун-эфира (3) пиперидоновой части с р-расположенной этоксикарбонильной группой. Нами показано, что в случае взаимодействия азакрауна (3) с NH2OH-HCl (кипячение в спирте, 1 ч) из реакционной смеси при охлаждении легко кристаллизуется оксим (21) в виде гидрохлорида (выход 68%). ожидаемая внутримолекулярная гетероциклизация до изоксазолина не происходит.

В то же время при нагревании (60°С, 3 ч) азакрауна (3) в присутствии гидразингидрата (1:1) в спирте образуется смесь сложного состава, из которой удалось хроматографически выделить с низкими выходами (9 и 5%, соответственно) ожидаемый гидразон (22) и продукт его внутримолекулярной циклизации - (пиразолино[4,3-с]пиперидино)аза-14-краун-4-эфир (23), который является первым представителем новой гетероциклической системы.

В случае увеличения количества гидразина (взятого в виде гидрохлорида)

до двухкратного по отношению к (пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиру (3) из

образовавшейся сложной реакционной смеси был выделен с выходом 20%

гидразон (циклопентеноно)-13-краун-3-эфира (24). Этот краун-эфир мог, по-

видимому, образоваться в результате следующего каскада реакций:

8

дезаминирование (пиперидоно)аза-14-краун-4-эфира до краун-16-З-эфира (С); последующая внутримолекулярная циклизация его дивинилкетоного фрагмента с формированием дибензо(циклопентеноно)-16-краун-3-эфира (Б) (реакция Назарова); превращение последнего в гидразон (24).

Косвенным аргументом, подтверждающим возможность

промежуточного образования краун-эфира с дивинилкетонным фрагментом (С), является следующий экспериментальный факт. Мы пытались синтезировать основания Шиффа (25, 26) действием некоторых замещенных анилинов на азакраун-эфир (3). В этом случае можно было ожидать также образования продуктов конденсации по этоксикарбонильной группе -соответствующих амидов. Реакцию проводили при кипячении в орото-ксилоле (5-7 ч.) смеси азакраун-эфира (3) с 3-нитроанилином (или 3-метоксианилином), взятых в эквимолярном соотношении. Образующиеся при этом вещества (25) и (26) имели строение дибензо-16-краун-З-эфиров, включающих дивинилкетонные фрагменты указанного выше типа (С).

В спектре ЯМР 'Н соединения (26) наблюдаются удвоенные сигналы от Ъ- и Е-форм енамидного фрагмента. В слабом поле присутствуют синглетные сигналы от протона группы 0=СЫМ и Н-10, а также два дублета от Н-13,14 при 7.67 и 8.07 м. д. с транс-КССВ 11.8 Гц, что подтверждает структуру амида (26).

В литературе описано, что 4-М-арилтиосемикарбазоны пиперидин-4-онов и спиро(тиазолил-2,4'-пиперидины) обладают выраженным антибактериальным действием. В этой связи нами был синтезирован тиосемикарбазон (27) азакраун-эфира (4а). Затем была осуществлена его гетероциклизация с получением спиросоединения (28), имеющего наряду с указанным фармакофором аза-14-краун-4-эфирный фрагмент. Для синтеза этого спиросоединения мы нагревали тиосемикарбазон (27) в среде уксусного ангидрида в течении 3 ч. Спироциклизации, по-видимому, предшествовала таутомеризация аминотионного фрагмента в иминотиольный, чему могло способствовать формирование сопряжённого диазадиена. Затем происходило циклоприсоединение по Михаэлю БН-группы к гамма-иминной группе пиперидинового фрагмента с образованием спиросистемы. Для препаративного осуществления этой реакции мы взяли большой избыток уксусного ангидрида, что позволяло получить менее сложную смесь >1-ацетилпроизводных, в которой превалировал продукт почти исчерпывающего ацетилирования (28). Подобный приём позволил нам методом кристаллизации достаточно легко выделить триацилированное спиросоединение (28), строение которого подтверждено данными РСА.

1.2.2. Синтез и ацилирование (гамма-гидроксипиперидино)азакраун-эфиров

Азакраун-эфиры, содержащие в структуре макроцикла гамма-пиперидольные фрагменты, интересны как для биотестирования, так и для изучения их дальнейшей более глубокой функционализации. Поэтому ещё одной реакцией по карбонильной группе пиперидонового фрагмента азакраун-эфиров (3, 4а, 5а, 6а) послужило их восстановление с помощью натрийборогидрида в спирты (29-32). Следует подчеркнуть, что спирты (29-32) получены с высоким выходом.

В ЫН-пиперидольной части азакраун-эфиров (29-32) имеется два центра для электрофильной атаки ацил-катионом, причём они окружены объемными заместителями, что затрудняет точность предсказания последовательности ацилирования. В случае ацетилирования пиперидолов (30, 32) сначала мы применили уксусный ангидрид почти в эквимолярном количестве (кипячение в толуоле в течение 5-7 ч). При этом в обоих случаях были выделены лишь продукты (33,34) моноацилирования по атому азота (выходы 26-42%).

Ацилирование макроцикла (30) в большом избытке уксусного ангидрида позволило получить О-, М-диацетилпроизводное (35). В связи с тем, что в ряду

32 Я' ■ Н. Я2 » СООЕ1;

33 Я' = Н. Я2 = СООЕ1. Я3 = Н. Я4 = СОМе;

34 Г?' = Я2 = Ме. I*1 = Н. = СОМе;

35 Я1 - И2 * Мв, Я3 ■ Я* - СОМе;

36 Я1 - И2 = Ме, Я3 = Н, Я4 » СОЕ1;

37 Р!' - Я2 = Ме. Я3 - СОВ, Я4 - Н

О-ацилированных у-пиперидолов самой высокой обезболивающей активностью обладают О-пропионилпроизводные, мы изучили также ацилирование (пиперидоло)аза-И-краун-эфира (30) пропионовым ангидридом. При этом из реакционной смеси были выделены два изомерных продукта Ы-моноацилирования (36) и О-моноацилирования (37) с выходами 9% и 7%, соответственно.

1.2.3. Взаимодействие ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ) с (N11-пиперидино)азакраун-эфирами (4а-7а, и 29-31). Синтез и строение (Р1}-винилпиперидино)аза-14-краун-4-эфиров

В данном разделе ставилась задача установить направление взаимодействия АДКЭ с (ЪЩ-пиперидино)азакраун-эфирами (4а-7а и 29-31). Основным превращением при этом должно быть присоединение к тройной связи АДКЭ гидроксильной или ЫН-групп пиперидинового фрагмента (межмолекулярная реакция Михаэля). Однако при этом можно было ожидать протекания последующих внутримолекулярных реакций циклоприсоединения (в случае пиперидонокраун-эфира) или переэтерификации (в случае пиперидолокраун-эфира). Оказалось, что во всех случаях происходило только М-винилирование. И пиперидоны (4а-6а) и пиперидолы (29-31) превращены с хорошими (несмотря на стерические препятствия) выходами в азакраун-эфиры (38-40) и (41-43), соответственно, содержащие фрагменты диэфиров аминомалеиновой кислоты.

о

о

он

он

ОН ОН

о (39-31)

О

При попытке встречного синтеза краун-эфиров (41-43) восстановлением соединений (38-40) натрийборогидридом в этанольной среде их пиперидонового фрагмента в пиперидольный была обнаружена возможность межмолекулярной переэтерификации терминальной метоксикарбонильной группы в Ы-винилыюм фрагменте на этоксикарбонильный. Так, в случае восстановления соединения (40) из реакционной смеси были выделены два продукта (43 и 44). Строение обоих краун-эфиров (43 и 44) установлено данными РСА (Рис. 5 и 6).

В связи с этим открывается перспектива для изучения возможности протекания внутримолекулярной переэтерификации Ы-винилированных (пиперидоло)краун-эфиров (41-44). Нами осуществлено аналогичное 14-винилирование (биспидино)азакраун-эфира (7а). При этом получен азакраун-эфир (45), строение которого подтверждено по данным РСА (Рис. 7).

СЦХНз

Рис. 5. Молекулярная структура Рис- 6- Молекулярная структура соединения (43) по данным РСА. соединения (44) по данным РСА.

о

Рис. 7. Молекулярная структура соединения (45) по данным РСА.

2. Синтез и строение дитопных (арилпиридо)-бис(аза-14-краун-4-эфиров)

В связи с тем, что неподелённая электронная пара 5р3-гибридизованного атома азота [случай (пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров] менее доступна для комплексообразования с ионами металлов, чем в случае Бр - пиридинового атома азота, мы разработали новый метод синтеза бис(аза-14-краун-4-эфиров), содержащих гетероароматический арилпиридиновый фрагмент. С этой целью в конденсацию (кипячение в уксусной кислоте) вводили трехкомпонентные смеси, состоящие из дикетона (2Ь), диальдегидов (1а,Ь и 46а) и аммиака. При конденсации дикетона (2Ь) с терефтальальдегидом в качестве альдегидной компоненты получен с высоким выходом (71%) дитопный азакраун-эфир (47).

сно

,снлс01>^ -да-

k^o^J сно

(2h) («а)

Однако, при попытке синтеза в аналогичных условиях ещё двух дитопных азакраун-эфиров (48а) и (49а) конденсацией диальдегидов (la,Ь) с дикетоном (2g) и NH3 эти макроциклы не удалось выделить из сложной реакционной смеси. Тем не менее колоночной хроматографией были выделены с малым выходом два вещества с m/z 620 и 664 (48, 49). При аналогичной конденсации тех же диальдегидов (la,Ь) с дикетоном (2d) в отдельных опытах, но без добавления ацетата аммония (эту реакцию проводили 2 ч. при 50°С) методом кристаллизации были выделены с хорошими выходами (40-60%) безазотистые макрогетероциклы (48) и (49) - 28-краун-6-эфир и 31-краун-7-эфир,соответственно. Спектры ЯМР 'Н обоих соединений аналогичны и подтверждают их строение. Так, в случае 28-крауна-6-эфира (48) интегральная интенсивность сигналов ароматических (при 6.75 и 7.50 м. д.), этиленовых (7.60 и 7.80 м. д.) и метиленовых (СН2) протонов (при 3.41-4.11 м.д.) соответствуют предложенной структуре. Константы спин-спинового взаимодействия двух пар этиленовых протонов Н-10,11 и Н-25,26 составляют по 14.0 Гц в обоих случаях. Подобные значения КССВ указывают на транс-расположение заместителей.

14

(1а, Ь) п-1 (1а);л = 2(1Ь)

Строение 31-крауна-7-эфира (49) однозначно подтверждено данными РСА (Рис.8). Оба безазотистых макрогетероцикла (48) и (49) могут представлять самостоятельный интерес для координационной химии в качестве лигандов.

Рис. 8. Молекулярное строение 31-краун-7-эфира (49) по данным РСА. 3. Синтез и строение (пергидропиримидино)аза-14-краун-4-эфиров

Следующая часть нашей работы касается разработки оригинального подхода к синтезу новой группы аза-14-краун-4-эфиров, содержащих пергидропиримидиновый фрагмент. С этой целью сначала мы изучили конденсацию диальдегида (1а) с диамидом малоновой кислоты и аммиаком. В исходном диамиде имеется активированная метиленовая группа, которая должна реагировать с одной из альдегидных групп диальдегида (1а). Вторым реакционным центром в диамиде служит менее активная аминогруппа амидного типа. Как показали наши эксперименты, указанные реакционные

центры диамида прореагировали с диальдегидом с образованием ожидаемого продукта (50) с препаративным выходом. Таким образом предложен новый метод синтеза производных (гексагидропиримидо)аза-14-краун-4-эфиров.

сно онс. о О-

(1а)

О О Н2Ы ^ ^^ мн2

В этом же разделе мы изучили конденсацию диальдегида (1а) с р-пиперидоном (2Ь) и 1ЧНз. Мы предполагали, что при этом должен образоваться биспидиноазакраун-эфир (51а). Однако вопреки ожиданию из реакционной смеси было выделено лишь макроциклическое соединение (58). Как оказалось, бета-пиперидон взаимодействовал с диальдегидом (1а) и аммиаком преимущественно не по активированным СН- и СН2-группам своего кетонного фрагмента, а по его а-СН2-группе и самой карбонильной группе. В результате с выходом 56% было получено производное [(пиперидеино)пиримидино]аза-14-краун-4-эфира (51). Его строение однозначно установлено данными РСА (Рис. 9), что свидетельствует об открытии нового направления каскадного превращения подандов типа (1а) с замещёнными бета-пиперидонами типа (2Ь) и синтезу новой гетероциклической системы.

(1а)

оииы

♦сУ -

N

N

ГоГ -СООВ

N

Н О с К?

и

о (51а) "

Рис. 9. Молекулярная структура соединения (51) по данным РСА.

4. Синтез, строение и свойства (пергидро-силш.-триазино)аза-14-краун-4-эфиров

Целью этой части нашей работы было изучить направление конденсации полиэфира (1а) с мочевинами, тиомочевинами и гуанидином в присутствии ацетата аммония с тем, чтобы установить возможность (или невозможность) получения при этом первых представителей дибензо(пергидротриазино)аза-14-краун-4-эфиров типа (52а) - новой гетероциклической системы. При изучении реакции диальдегида (1а) с мочевиной и аммиаком мы установили, что незамещённая мочевина реагирует с этим диальдегидом и аммиаком, превращаясь (по данным ВЭЖХ-масс-спектрометрии) в сложную смесь продуктов. Образование ожидаемого азакраун-эфира в этом случае не удалось зафиксировать. Тем не менее, в случае использования моноцианозамещённого карбамида целевой (пергидро-симм.-триазиноно)аза-14-краун-4-эфир (52) был получен с хорошим выходом.

ОС "IX)

Оа)

О

х

н2к мн2

о

х

Н2М Н'

ЕЮН, СНзСООН 25°С

ЕЮН, СНзСООН 25°С

О

и

(52а)

Л

НИ N

и

В то же время реакция как незамещённой тиомочевины, так и монометил-и моноаллилзамещённых тиомочевин с диальдегидом (1а) и аммиаком или метиламином протекала гладко с образованием ожидаемых

(пергидротриазинтионо)аза-14-краун-4-эфиров (53-56), выделенных с выходами 63-86%. Их строение доказано методом РСА (рис. 10).

(53) I I (54)

Рис. 10. Общий вид молекул соединений (53 и 54) по данным РСА.

С целью установления общности данной реакции мы провели в аналогичных условиях конденсацию диальдегида (1а) с гуанидином. При этом был получен азакраун-эфир (57), содержащий 4-иминопергидротриазиновую субъединицу.

а:

^ и

(1а)

О' (57)

Изучено взаимодействие азакраун-эфиров (53, 55) с АДКЭ. Реакция протекает с расщеплением триазинового фрагмента. Во всех случаях домино-процесс приводит к 2-(11-имино)-4-оксо-5-метоксикарбонилметилиден-1,3-тиазолидинам (58, 59). Их образование, по-видимому, сопровождается отщеплением (азирино)-13-краун-3-эфирного фрагмента типа (58а), который,

однако, был зафиксирован лишь с помощью данных ВЭЖХ/МС реакционной среды.

МеООС

охо

. и .

о (58а)

(58а)

Полученные в диссертационной работе новые соединения интересны для испытаний биологической активности. Испытано 10 новых веществ на антибактериальную и цитотоксическую активность. Соединения 11, 16, 56 и 57 проявили среднюю антибактериальную активность на штаммах В. subtilis и S. aureus. Вещества 55-57 подавляли рост и развитие клеток Rhabdosarcoma на 62-53%.

Выводы

1. На основе тройной конденсации 1,5-бис(2-формилфенокси)-3-оксапентана с аммиаком или метиламином и различными диалкилкетонами или диамидом малоновой кислоты или бета- и гамма-пиперидонами или мочевинами, тиомочевинами и гуанидином разработаны новые методы препаративных синтезов разнообразных новых производных аза-14-краун-4-эфиров, включающих следующие гетероциклические субъединицы: пиперидиновые, биспидиновые, арилпиридиновые, гидропиримидиновые и пергидро-1,3,5-триазиновые.

2. Показано, что мультикомпонентная конденсация 2-гидроксиацетофенона с ароматическими альдегидами и аммиаком может быть рекомендована в

19

качестве нового метода синтеза и дитопных аза-14-краун-4-эфиров, а также безазотистых (тетрабензо)-28-краун-6- и -31-краун-7-эфиров.

3. Изучены некоторые реакции синтезированных (пиперидино)аза-14-краун-4-эфиров: восстановление, взаимодействие с различными аминами, ангидридами карбоновых кислот и с ацетилендикарбоновым эфиром.

4. Показано, что при взаимодействии гидразина с аза-14-краун-4-эфиром, имеющим гамма-пиперидоновую вставку, может происходить дезаминирование пиперидинового кольца с последующей внутримолекулярной реакцией Назарова, что приводит к образованию производного (циклопентеноно)-13-краун-3-эфира.

5. Внутримолекулярной гетероциклизацией тиосемикарбазона (гамма-пиперидиноно)аза-14-краун-4-эфира получено первое производное новой гетероциклической системы — спиро{8,11,14-триокса-25-азатетрацикло[ 19.3.1,02'7.015,20]пентакозано-23,2'-(1,3,4-тиадиазолина) }.

6. Установлено новое направление взаимодействия (пергидротриазино)азакраун-эфиров с АДКЭ. На этой основе предложен новый метод синтеза производных 1,3-тиазолидинов: 2-имино-3-11-4-оксо-5-алкоксикарбонилметилиден-1,3-тиазолидинов.

7. Показано, что конденсацией дибензилкетона с 2-гидроксибензальдегидами и аммиаком могут быть получены либо пиперидоны либо производные 1,5-метилен-2,6-оксазоцина, содержащие по два гидроксифенильных заместителя. Подобные пиперидоны были впервые превращены в (пиперидино)аза-14-краун-3-эфиры, что является альтернативным путём их синтеза.

8. Синтезировано около 60 новых соединений. Методом РСА установлено молекулярное строение 12 новых синтезированных соединений. Десять синтезированных веществ были испытаны в эксперименте на антибактериальную и цитотоксическую активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих статьях:

1. А. Т. Солдатенков, Чыонг Хонг Хиеу, Ле Туан Ань, H. М. Колядина, С. А. Солдатова. Синтез 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[3.3.11,5]нонана из дибензилкетона, салицилового альдегида и аммиака. // ХГС - №12 , 2010, С. 1910-1912.

2. Чыонг Хонг Хиеу, А. Т. Солдатенков, Ле Туан Ань, А. Н. Левов, А. Ф. Смольяков, В. Н. Хрусталев, М. Ю. Антипин. Синтез и молекулярное строение эфиров дибензо(пергидротриазино)аза-14-краун-4. // ЖОрХ, 2011, Т. 47, С. 760-763.

3. Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, S. A. Soldatova,V. N. Khrustalev. 9-[(2-Hydroxybenzylidene)amino]-11 -(2-hydroxyphenyl)-10,13-diphenyl-8-oxa-12-azoniatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene acetate ethanol disolvate. //Acta Cryst., 2011. E67, P. 560-561.

4. Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, S. A. Soldatova, V. N. Khrustalev. (2E,25E)-11,14,17,33,36,39,42-Heptaoxapentacyclo[41.4.0.05'10.018,23.027'32]-heptatetraconta-l(43),2,5(10),6,8,18,20,22,25,27,29,31,44,46-tetradecaene-4,24-dione. // Acta Ciyst., 2011. E67, P. 1128-1129.

5. Чыонг Хонг Хиеу, A. T. Солдатенков, Ле Туан Ань, То Хай Тунг, С. А. Солдатова. Домино синтез первого представителя ряда дибензо(пергидропиримидино)аза-14-краун-4-эфиров. // ХГС, № 10, 2011, С. 1583-1585.

6. Чыонг Хонг Хиеу, Ле Туан Ань, А. Т. Солдатенков, Н. И. Головцов, С. А. Солдатова. Одностадийный синтез 1,4-бис(8,11,14-триокса-25-азатетрациклопентакоз-23-ил) бензола. // ХГС, № 10,2011, С. 1586-1588.

7. Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, N. M. Kolyadina, V. N. Khrustalev. // 24-Acetyl-8,l l,14-trioxa-24,27-diazapentacyclo-[19.5.1.]22,26.02'7.015'2°]octacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-28-one. // Acta Cryst., 2012 E68, P. 2165-2166.

8. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. T. Soldatenkov, V. V. Kurilkin, V. N. Khrustalev. meso-(lS*,21R*)-25-Methyl-8,l l,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo[19.3.1.02'7.015'2°]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaene-23-thione chloroform monosolvate. // Acta Cryst., 2012. E68, P. 2848-2849.

9. Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, S. A. Soldatova, V. N. Khrustalev. Dimethyl 2-(23-oxo-22,24-diphenyl-8,l l,14-trioxa-25-aza-tetracyclo[19.3.1.02'7.015'2°]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl)but-2-enedioate. // Acta Cryst., 2012. E68, P. 1386-1387.

10. Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, N. M. Kolyadina, V. N. Khrustalev. Dimethyl 2-[22,24-dimethyl-23-oxo-8,l l,14-trioxa-25-aza-tetracyclo[19.3.1.02'7.015'2°]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl]but-2-enedioate. // Acta Cryst., 2012. E68, P. 1588-1589.

11. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. T. Soldatenkov, N. M. Kolyadina, V. N. Khrustalev. Dimethyl 2-[24-acetyl-28-oxo-8,l l,14-trioxa-24,27-diaza-pentacyclo[ 19.5.1.122'26.02'7.0IV0]octacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-27-yl]but-2-enedioate. // Acta Cryst., 2012. E68, P. 2431-2432.

12. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. T. Soldatenkov, V. G. Vasil'ev, V. N. Khrustalev. Ethyl 23-benzyl-8,ll,14-trioxa-23,28,29-triazapentacyclo[19.7.1.02-7.0I5'20.022,27]nonacosa-2,4,6,15(20),16,18,21,26-octaene-26-carboxylate. // Acta Cryst., 2013. E69, P. 565-566.

13. В. E. Коцюба, X. Чыонг Хонг, С. А. Солдатова, А. Т. Солдатенков. Новые группы краун- и азакраун-эфиров. // Международный симпозиум: Прогресс науки в органической химии, Мисхор, Крым, Украина, 2010 — С. 109.

14. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. T. Soldatenkov, A. D. Shutalev, To Hai Tung. Domino synthesis and biological activity of perhydropyrimidino- and perhydrotriazino)aza-14-crown-4. // The All Russian Conference "The Progress of Organic Synthesis and Chemistry of Complex", Moscow - 201 - C. 90.

15. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. I. Komarova, A. T. Soldatenkov, A. N. Levov. Synthesis and transformation of (piperidono- and bispidino)azacrovvn ethers. // 2nd International Conference, Zheleznovodsk - 201- C. 55.

16. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, To Hai Tung, A. T. Soldatenkov. Synthesis of (pyrido)aza-14-crown-4 ethers and tetrakis(benzo)-28(31)-crown-6(7) ethers. // The All Russian Conference "The Progress of Organic Synthesis and Chemistry of Complex", Moscow - 2012 - C. 103.

17. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, V. G. Vasil'ev, A. Yu. Kaluzhskih, A. T. Soldatenkov, S. A. Soldatova. Synthesis and transformations of (piperidino-, perhydropyrimidino- and perhydrotriazino)azacrown ethers. // 4th Youth conference of Zelinsky Institute, ZIOC, Moscow - 2012 - C. 82.

18. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. N. Levov, A. T. Soldatenkov. Widening the scope of the Petrenko-Kritchenko reaction: preparation of crown ethers. // IV-й Международной молодежной школы-конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, Туапсе — 2012 -С. 112.

19. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A. N. Levov, A. T. Soldatenkov. New Route Map Towards Crown Ethers Country. // 10th International Congress of Young Chemists "YoungChem 2012", Gdansk, Poland - 2012 - P. 70.

Чыонг Хонг Хиеу (Вьетнам)

Синтез, строение и превращения азакраун-эфиров, имеющих азиновые

субъединицы

Предложен новый подход к синтезу бисбензо(гамма-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров, основанный на конденсации 1,5-бис(2-формилфенокси)-3-оксапентана с 2,6-ди(орто-гидроксифенил)-гамма-пиперидонами. При этом образуются также производные 1,5-метилен-2,6-оксазоцина. Разработаны способы получения новых гетероциклических систем: аза-14-краун-4-эфиров, включающих тетрагидропиридинопиримидиновую или тетрагидротриазиновую субъединицу. Показано, что при взаимодействии гидразина с аза-14-краун-4-эфиром, имеющим гамма-пиперидонную вставку с ор/яо-расположенной этоксикарбонильной группой, образуются (пиразолино[4,3-с]пиперидино)аза-14-краун-4-эфир и производное (циклопентеноно)-13-краун-3-эфира. Получена информация по молекулярному строению 12 впервые синтезированных соединений (данные РСА).

Truong Hong Hieu (Vietnam) Synthesis, structure and reactions of azacrown ethers with azine subunits

A novel route to the synthesis of bisbenzo(gamma-piperidino)-14-crown ethers based on the condensation of l,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane with 2,6-di(ortho-hydroxyphenyl)-gamma-piperidones was elaborated. In this case the derivatives of l,5-methylene-2,6-oxazacyne were found to be formed as well. The methods of preparations of new heterocyclic systems - azacrowns with tetrahydropyridinopyrimidine or tetrahydrotriazine subunits - were proposed. The action of hydrazine on aza-14-crown-4 ethers can lead to the (pyrazolino[4,3-c]piperidino)aza-14-crown-4 ether or to the derivative of (cyclopentenono)-13-crown-3 ether. Molecular structures of 12 new compounds were established by x-ray method.

Подписано в печать 07.05.2013 г. Формат 60x90/16. Заказ 1676 Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов Отпечатано в ООО «ФЭД+», Москва, Ленинский пр., 42, тел. (495)774-26-96

Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Российский Университет Дружбы Народов»

На правах рукописи

04201357656

Чыонг Хонг Хиеу

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗАКРАУН-ЭФИРОВ, ИМЕЮЩИХ

АЗИНОВЫЕ СУБЪЕДИНИЦЫ

02.00.03 - Органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д. х. н., профессор Солдатенков А. Т.

Москва

2013

Оглавление

1. Литературный обзор: Азакраун-эфиры с азиновыми субъединицами........4

1.1. Введение........................................................................................................4

1.2. Синтез азакраун-эфиров , имеющих гетероароматическую моноазиновую вставку........................................................................................6

1.2.1. Общие методы синтеза (пиридо)азакраун-эфиров.............................6

1.2.2. Оптически активные (пиридо)азакраун-эфиры................................11

1.2.3. Азакраун-эфиры с дипиридильными субъединицами......................16

1.2.4. Синтез азакраун-эфиров с вставками арено-и гетероаренопиридинов...................................................................................18

1.3. Синтез азакраун-эфиров, имеющих дигидро-или пергидропиридиновую вставку.......................................................................20

1.3.1. (1,4-Дигидропиридино)азакраун-эфиры...........................................20

1.3.2. (у-Пиперидоно)азакраун-эфиры - синтез и превращения................22

1.4. Синтез производных (диазино)азакраун-эфиров....................................25

1.5. Заключение..................................................................................................28

1.6. Список литературы, использованной в обзоре........................................30

2. Обсуждение результатов..................................................................................41

2.1. Синтез, строение и некоторые превращения (у-пиперидоно)аза- 14-краун-4-эфиров и некоторых их производных...............................................41

2.1.1. Получение и строение (у-пиперидоно)аза-14-краун-4-эфиров......41

2.1.2. Превращения (пиперидино)азакраун-эфиров (3, 4а, Ь и 5а)...........51

2.1.2.1. Синтез и реакции (гамма-иминопиперидино)азакраун-эфиров... 52

2.1.2.2. Синтез и ацилирование (гамма-гидроксипиперидино)азакраун-эфиров..............................................................................................................59

2.1.2.3. Взаимодействие ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ) с (NH-пиперидино)азакраун-эфирами (4а-7а, и 29-31). Синтез и строение (N-

винилпиперидино)аза-14-краун-4-эфиров...................................................63

2.1.3. Синтез и строение дитопных (арилпиридо)-бис(аза- 14-краун-4-эфиров).............................................................................................................68

2.1.4. Синтез и строение (пергидропиримидино)аза-14-краун-4-эфиров 70

2.1.5. Синтез, строение и свойства (пергидро-симм.-триазино)аза-14-краун-4-эфиров................................................................................................74

3. Экспериментальная часть.................................................................................85

4. Выводы.............................................................................................................115

5. Список литературы, использованной при обсуждении результатов и в экспериментальной части...................................................................................117

6. Приложение.....................................................................................................120

1. Литературный обзор: Азакраун-эфнры с азиновыми субъединицами 1.1. Введение

Более 45 лет назад появилась серия статей Педерсена [1], в которых приводились первые синтезы гетероциклов, относящихся к классу простых эфиров, в которых атомы кислорода были разделены алкильными мостиками. Первооткрыватель этой группы соединений получил более шести десятков циклических полиэфиров диэтиленгликоля с числом атомов кислорода от 4 до 20 и размерами гетероцикла от 12- до 60-членного, определяемыми общим числом атомов. Большой интерес научной общественности, занятой в органической и координационной химии, возник сразу после первых основополагающих публикаций по синтезу и комплексообразующим свойствам этого оригинального класса соединений, и этот интерес не уменьшается до настоящего времени [2-19]. Из этих публикаций работы [210, 11, 17, 18, 20] представляют собой исчерпывающие монографии и журнальные обзоры, в которых рассмотрены аспекты возникновения и развития химии краун-эфиров, обладающих уникальными химическими и практически полезными свойствами. Макроциклические полиэфиры оказались полезными, прежде всего в качестве эффективных реагентов в аналитической химии, химии координационных соединений, экологической химии и технологии для анализа, экстракции и разделения ионов щелочных и щелочноземельных металлов. Подобные макрогетероциклы образуют прочные комплексы с катионами металлов за счёт ион-дипольного взаимодействия, а анион становится «свободным», не сольватированным и достаточно сильным основанием и нуклеофилом. Этот эффект позволил, во-первых, селективно выделять указанные ионы из водных растворов, что определило практическое направление широкого использования циклических полиэфиров в качестве органических лигандов для связывания ионов разнообразных металлов, их разделения, утилизации и очистки от них различных реакционных смесей и сточных вод; а во-вторых, применять

4

краун-эфиры в органическом синтезе в качестве катализаторов в реакциях с межфазным переносом (т. е. в качестве реагентов переноса ионов из водной фазы в органическую [1-8, 12]. Кроме того их начали использовать в конструировании органических сенсоров и фотохромных переключателей и устройств для записи и хранения информации [20, 21, 22, 23, 24] (область супрамолекулярной химии и электронной физики и техники), а также в дизайне молекулярных мембрано-активных устройств-контейнеров для адресной облегчённой доставки лекарственных препаратов (область молекулярного дизайна и медицинской химии [16, 17, 18,19].

Включение в состав атомов, формирующих гетероциклический скелет, одного или нескольких атомов азота, приводит к азакраун-эфирам [13-18]. Они также интересны для указанных выше практических целей. Но кроме того введение атома азота в макроцикл в виде гетероциклической субъединицы может не только повысить хелатирующую способность подобного лиганда, но и значительно улучшить потенциал биологической активности таких молекул. При этом вероятность генерирования последнего эффекта может резко возрастать особенно в случаях появления в составе азакраун-эфиров таких структурных включений, как функционализированные фармакофорные moho-, ди- и триазиновые фрагменты.

В настоящее время отсутствуют (насколько нам известно) обзорные работы по синтезу и изучению свойств малых и средних азагетероциклов, аннелированных краун-эфирами. С целью восполнения указанного пробела в нашем обзоре обобщены данные научных статей, опубликованных за период с 1990 по 2012 годы, и посвященных химии азакраун-эфиров с встроенными в макроцикл азинами - производными пиперидинов, пиридинов, пиримидинов и триазинов, - главным образом тех, у которых атомы азота являются донорными «эндо»-гетероатомами, т.е. входят в состав хелатирующей макроциклической азакраун-эфирной системы.

1.2. Синтез азакраун-эфиров , имеющих гетероароматическую моноазиновую вставку

1.2.1. Общие методы синтеза (пиридо)азакраун-эфиров

Включение циклического атома азота в виде фрагмента пиридина в макроциклический 18-краун-6-эфир типа 1 [25] приводит к значительному увеличению стабильности комплексов этого лиганда с алкиламмониевыми катионами за счет более сильных внутрикомплексных Н-связей. Этот эффект впервые установили в [25, 26]. Позднее [27] было найдено, что в ряду (пиридо)азакраунофанов типа 2 их кислотность и склонность к координированию сильно зависят от размера макроцикла и природы растворителя, причём пиридо-18-краун-6-эфир имеет структуру, наиболее подходящую для комплексообразования с молекулой воды, НСЮ4 и другими «гостями». Полученные данные позволили рассматривать подобные азакраун-лиганды как модели ферментов и биомембранных ионофоров. Однако синтез подобных макросистем оказался не столь простым.

В [28] сообщалось о синтезе нескольких

бис(бензо)пиридинотриазакраун-эфирах конденсацией 2,6-бис[(2-формилфенил)оксиметил]пиридина с различными а-,со-диаминоалканами с последующим восстановлением промежуточных оснований Шиффа натрийборогидридом.

он

сно

+

ДМФА, 80 °С

к2со3

ОТБ

ОТэ

(3)

СН3ОН

^ К = (СН2)44С; К = (СН2)6;4С1; К = (СН2)2МН(СН2)2 4е

И = СН2СН2 4а И = (СН2)з 4Ь;

(4)

Пять родственных соединений в ряду (пиридо)азакраун-эфиров 7 синтезировали конденсацией бис-хлорангидридов 5 с гликолями 6 (длительное нагревание в бензоле) [29]. Выделявшийся при этом хлористый водород удаляли частичной отгонкой бензола в вакууме.

Выход азакраунофанов составил от 9 до 91% в зависимости от размеров макроцикла. Интересно, что в случае И. = N02 в исходном 5 образовывался продукт гшсо-замещения нитрогруппы на хлор (краун-эфир 7). Изучение комплексообразования полученных макроциклов показало, что в отличие от остальных азакраунофанов 15-азакрауны-5 не образовывали комплексов с ионами металлов К+, А§+ и аммония (ЫН/, алкилЫН3+Х").

к

Р = Н, С1,ОМе; п = 2-6

Дибензо-аналоги (пиридино)краун-эфиров типа 7 получены в [30]. Диарилы 8, имеющие в обоих орто-положениях хлорметильные или этоксикарбонильные заместители, вступают в конденсацию с производными пиридина 9, образуя бис(арено)пиридоазакраун-эфиры 10а или 106 [31-33]. Соединения 10а, б были синтезированы по следующей схеме:

МаН, ТНР, ТВА1

10а Х = О, 106 Х = ЫСНз

Соединения 11,12а,б, 13 получили аналогичным способом.

12а У=0 12бУ=ЫСН3

Изучены флюоресцирующие, электрохимические и хемосенсорные свойства этих и аналогичных азакраунов. Эти свойства применены для распознавания различных катионов и анионов. Интересно отметить, что катион лития комплексуется с лигандом 13 по четырем циклическим атомам кислорода, а катион цинка - лишь по трем циклическим атомам азота.

Диэтиленгликолевое производное 4-оксагексациклододекана 14 при его кипячении в сухом ТГФ со смесью с 2,6-ди(бромметил)- или 2,6-дигидроксиметил- или 2,6-ди(бензиламинометил)замещенных пиридинов и гидрида натрия превращается в течение 56-72 часов в азакраун-эфиры 1517. Выходы этих лигандов, которые хорошо переносят ионы 1л+ и Ыа+ из водной фазы в хлороформенную [34], колеблются от 27 до 53%.

Конденсацией 3,9-диокса-6-азаундекандиола 18 с дитозилатом 19 получен диазакраунофан 20 (выход 32%), содержащий в полиэфирном макроцикле вторичную аминогруппу [35]. Эту группу затем метоксиметилировали параформом в сухом метаноле, а образовавшееся соединение 21 без выделения из реакционной смеси сочетали с производными фенолов 22. Модифицированная реакция Манниха по типу электрофильного присоединения-элиминирования позволила получить диазокраунофаны с выходом от 15 до 61%.

№2С03, МеСК

80 °С, 20 ч 2. 1ЛС1/ДМФА Ма2С03, МеСЫ, 130°С,18 ч

21

23а н

23а-е Аг =

а И1 = Ме, Ь Я1 = С1, с И1 = Г ^_/ с! ^ = ОМе, е 1Ч1 = СЫ;

Вг

НО

В синтезе диазокраун-эфира 23Ь авторы использовали реакцию И-алкилирования исходного 20 2-бромметилхинолином 24. Аналогичным Ы-алкилированием 2-гидрокси-4-нитробензилхлоридом получен с выходом 85% диазакраун-эфир 2Ъ\ (триэтиламин в ТГФ, 25°С, 12 ч). Синтезированные таким способом (пиридино)диазакраун-эфиры 23а-1, содержащие боковые заместители в макроцикле (лаурет-эфиры), являются эффективными комплексообразователями с катионами металлов и органическими аминами [35].

В [36] сообщается об успешном проведении теоретического анализа

связи «структура-биоактивность» (ЗВ-С^АЛ моделирование), в ряду

ю

макроциклических пиридофанов 25. Отобранные структуры проявили в эксперименте противоопухолевое действие [36].

25а-Г

25а Х=-(СН2)-8, И= N0^;

25Ь X = -СН2(СН2ШСН2)ПСН2-, п = 1,2, II=Н, ОМе;

25с Х= СН2СН2^ N СН2СН2", К=Н;

25с1 Х=

25е Х=

Ж Х=

\ //

, К=Н;

\ / Л /

, 11=Н, ОМе;

\

снгсн2Ч

"V/

1.2.2. Оптически активные (пиридо)азакраун-эфиры

В 1973 году были получены первые оптически активные лиганды в ряду краун-эфиров, в которых хиральность создавалась поворотными изомерами 1,1'-бинафтильного фрагмента [37]. Затем последовали синтезы замещённых (пиридо или пиримидино)-18-краун-6-эфиров, таких, как, например, макроциклы 26-28, содержащих по два [38-44, 45, 46] или четыре [41, 44, 47] стереогенных центра. При этом изучалась способность подобных азакраун-эфиров к энантиомерному распознаванию хиральных протонированных первичных арилалкиламинов [48], аминокислот [39] и органических солей аммония [49]. Было установлено, что степень энантиоселективности может зависеть от ряда факторов: возможности установления водородных связей между лигандом и «гостем»; гидрофобного взаимодействия и л-я-стэкинга их ароматических фрагментов; стерического взаимодействия стереогенных центров макроцикла с атомами водорода четвертичной аммонийной соли.

я я

26 27

26,27 Ы = (8,8)-Ме, (К,К)м-Ви, (Б^И-Ви

28

28 Я = (К,Я,К,Н)-Ме,-Ви; К = (8,8,8,8)-СН2ОВи

Основным путём синтеза хиральных азакраун-эфиров типа 26-28 является тандемная циклизация соответствующих энантиомерных гликолей с 2,6-дитозилатами пиридина в присутствии основания (ТМаН) [41-44, 45, 47]. В [45] получены также хиральные производные типа 27 с 4-гидроксиметильным, 4-формильным и 4-гидроксикарбонильными группами. Этим же способом получен многочисленный ряд азакраун-эфиров аналогичного строения, которые вместо пиридинового фрагмента содержат 1,4-дигидропиридин-4-оновый фрагмент [50, 51].

Работы [45, 46, 47, 48] посвящены синтезу энантиомерно чистых пиридино-18-краун-6-эфиров. Затем получены их комплексы с энантиомерами протонированных аминов и аминокислот. Аналогичные хиральные азакраун-эфиры были ковалентно связаны со стационарной твёрдой матрицей с целью создания проточной системы, чтобы разделять хиральные субстратов [49-52]. Так, хиральная фаза (8,8)-34, содержащая (пиридино)краун-эфирный фрагмент с двумя стереогенными центрами, была синтезирована на основе взаимодействия соединения (8,8)-29 с М-аллил-хлорацетамидом 30 в присутствии основания [52]. Полученный при этом энантиочистый краун-эфир (8,8)-31, имеющий в заместителе терминальную двойную связь, был затем каталитически региоселективно гидросилилирован триэтоксисиланом 32.

Mtv/'

OCH2CONHCH2CH=CH2

1)К2С03,ДМФА

о о

о

(S,S)-29

2) C1CH2C0NHCH2CH=CH2 I 20°С, 72 ч I

30

OCH2CONH(CH2)3Si(OEt)3

(F.K))3SiH 32 Ме о

Pt, CH2CI2, I

20°С, 120 ч \

(S,S)-31

0CH2C0NTI(CH2)3Si^-0-

о—

Si02 Ме^ /5

Tos-H, m°c, 96 ч

Silica gel

(8,8)-33

На последней стадии соединение (8,8)-33 нагреванием на силикагеле «пришивалось» ковалентными связями к твёрдой фазе, делая её хиральной. Хиральные (пиридо)азакраун-эфиры 37, 39 получены с выходом от 9 до 53% из 2,6-дизамещенных пиридинов 35, имеющих две активные группы, активные для конденсации с этиленгликольдиаминами 36 или диэтиленгликольмоноамином 38 [53].

1. HI4-^CH2CH2OCH2p~Me j 3g

35

R - -COOMe, -CSOMe, -COCI, -CH2OTi

39

R3 = -H, -Ac

37

R1 =-CH2Ph, -Ph; R2 - -H, -Me, -Ts;

x=o,s

Дитопные азакраун-эфиры 42 и 44 синтезированы с невысокими выходами двойной циклизацией 2,6-дизамещенного пиридина 40 с хйральными

гликолями 41 и 43 [54]. Лиганд 42 показал более высокую степень распознавания (З)-энантиомера а-(1-нафтил)этиламмоний перхлората.

Конденсацией хиральных бис(гидроксиметил)пиридинов 45 с дитозилатами 46 получены с малым выходом хиральные 2,16-дизамещенные пиридино-18-краун-6-эфиры 47 и их димерные производные 48 [55].

Моноазакраунофан 49 [56, 57-58] и триазакраунофаны 50, 51 [59] проявили превосходные свойства селективно экстрагировать ионы металлов. На примере ионов серебра [54] показано, что эффективность экстракции и константы устойчивости образуемых комплексов с Ag+ зависят от числа и расположения пиридиновых ядер в макроциклах.

49 50 51

Макроциклические соединения 49-51 получены (с выходом 16-61%) посредством внутримолекулярной реакции [2+2] фотоциклоприсоединения подандов, имеющих терминальные винильные группы. Бис(бензо)пиридоазакраун-эфирные лиганды, несущие в бензольных кольцах энантиомерно чистые алкил- или арилзамещённые аминоспиртовые заместители, способны энантиоселективно различать хиральные гидрохлориды альфа-фенил- или -циклогексилэтиламинов [60].

Расчётными методами оценена селективность образования комплексов ряда пиридино-18-азакраунов-6 и -5 (А, В, Б) и их бензоаналогов (С) с ионами щелочных и щелочно-земельных металлов, серебра и аммония, определены устойчивость подобных комплексов, энтальпии и энтропии взаимодействия этих лигандов с ионами [61]. Подтверждено при этом, что введение дополнительного электронодонорного атома азота в кольцо макроцикла увеличивает прочность комплексов по сравнению с обычными бензокраун-эфирами С [61]. В [62, 63] приведены данные по синтезу и

изучению спектров ЯМР 'Н комплексов лигандов А-Б с аммонийными производными ряда органических веществ.

К л

II1 = Н, Ме;

11= II, С1, ОМе

О О Ме Ме

1.2.3. Азакраун-эфиры с дипиридильными субъединицами

Впервые краун-эфиры с включенным в макроцикл 2,2'-дипиридинильным фрагментом были получены в [64]. Недавно осуществлён синтез тетраазакраунофана 52 [65], имеющего две а,а'-дипиридильных субъединицы. Он был получен фотодимеризацией исходного поданда 53, которая происходила при облучении раствора последнего в ацетонитриле (к > 280 нм, 12 ч). Подобные винилированные поданды для синтеза азакраунофанов 52 (а также для выше рассмотренных веществ 49-51) получали замещением двух атомов брома в соответствующих исходных бромарилподандах на винильные группы, исполь