Хиральные комплексоны на основе углеводов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОЭДШЛЕЕШШ КОМИТЕТ ГСССР ПО ДЕЛАМ НШШ И ШСШЕЯ пкош

РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ПУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕНННП

УНИВЕРСИТЕТ

Специализированный совет Д 063.52.03 по химическим няутиш

На правая рукописи СУДДРШ ТАТЬЯНА ПБТРСВНА

ХИРАЛЬНЫЕ КОШШКСОНЫ НА ОСНОВЕ УГЛЕВОД® 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕЬЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 1990

Работа выполнена в отделе химии углеводов НИИ физической и органической химии Ростовского ордена Трудового Красного Знамени государственного университета

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

ОЭЩЩЫШЕ ОПЛОШНЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

член-корреспондент АН СССР, доктор химических наук, профессор D.A. ВДАНОВ

кандидат химических наук,

ст.научный сотрудник D.E. АЛЕКСЕЕВ

доктор химических наук, профессор P.A. ШОКИДЗЕ

доктор химических наук, профессор Н.Г. ЛУКЬЯНННКО

Институт органической химии иы. Н.Д. Зелинского АН СССР

Защита состоится " Ш' '<

1990 г. в /У

час.

на заседании Специалиэиррвашюго совета Д 063.52.03 по химическим наукой при Ростовской ордена Трудового Красного Знамени государственном университете. Адрес: 344104, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки 194/3, НИИ ФОХ

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РТУ (ул. Пушкинская, 148).

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор химических наук САДЕКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Решение основной проблемы органического синтеза - достижение уровня биохимических процессов по выходам, скоростям и селективностям реакций, немыслимо без химии хираль-них соединений, в частности - хиральных комплексонов, поскольку хиральность внутренне присуща живой материи.

Однако, существующие хиральные комплексоны типа криптандов, краун-эфиров и подацдов, получаемые из природных хиральных соединений: терпеноидов, аминокислот, алкалоидов,принципиально малодоступны. И лкпь природные углевода, особенно глюкоза и ее биополимеры (целлюлоза, крахмал), можно рассматривать как наиболее доступное хиральное сырье, воспроизводящееся за счет фотосинтеза. Химия углеводных краун-эфиров достаточно развита, • однако с технологической точки зрения гораздо более приемлем синтез ациклических аналогов краун-эфиров - подандов. Их синтез является одним из вариантов реализации потенциальных синтетических возможностей углеводов, которая еще так далека от максимальной. Следует также считать необходимым включение"в эту тематику подандов с более "мягким", чем кислород, атомом азота. Азаподанды могут комплексировать катионы не только щелочных и щелочноземельных металлов, но и переходных, т.е. потенциально являются комплексонами вирокого спектра действия. Поэтому постановка задачи синтеза углеводсодержащих хиральных комплексонов указанных типов максимально простили средствами представляется .весьма актуальной.

Цель работы заключалась в синтезе доступных краун-эфиров, подандов и азаподандов на основе углеводов, используя взаимодействие углеводных моно- и дигидроксильных производных с ди-тозилатами Ьлигоэтиленгликйлей в условиях межфазного катализа (МФК), ¡ÜK-ну клеофилы:раскрытие оксиранового цикла бис-ани-онвми олигоэтиленгликолей, нуклеофильиое раскрытие оксиранов различными азотсодержащими компонентами, аминолиз лактонов н сложных эфиров, восстановительное аминирование.

Научная новизна. Впервые в отечественной практике поставлена и частично осуществлена задача широкого поиска максимально простых синтетических подходов к углеводным краун-эфирам, подандам и азаподавдам с акцентом на два последних типа хиральных комплексонов, изучению которых не уделялось до этого практически никакого внимания. В ходе выполнения поставленной за-

дачи выявлены необычная перегруппировка типа Бек-мановской в ряду углеводных оксимов, а также выраженная подалдная активность ряда полученных соединений, не имеющих классической подандной структуры.

Практическая ценность. На основе изучения соответствующих процессов предложен исключительно простой метод синтеза дитоэи-латов олигоэтиленгликолей - алкилирующих агентов для синтеза краун-эфиров и подандов, существенно упрощен синтез углеводных краун-эфиров, предложен ряд вариантов получения углеводных подандов ив том числе наиболее простой, предложено несколько удобны? вариантов О-алкилирования моно- и дигидроксильных защищенных моносахаридов солями и эфирами галоидуксусных кислот. Применение МИ позволило существенно упростить соответствующие синтетические процедуры, отказаться от обесвоживания реакционных сред, использования дорогих и опосних в обращении реагентов и растворителей. Предложен максимально простой способ получения углеводных азакраун-эфиров. На основе рада простых реакций получена серия доступных углеводных аээподандов и их предшественников. Показана определенная ¡ЙК-хироселективизя активность полученных азакраун-эфиров и некоторых "неклассических" подандов. Некоторые из полученных соединений показали выраженную психотропную активность.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на У1 Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (г. Ростов-на-Дону, 1977 г.); на Второй научной сессии Ростовского госуниверситета (г. Ростов-на-Дону, 1981 г.); на УП Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (г. Пущино, 1982 г.); на 1У Всесоюзном симпозиуме "Новые методические принципы и органическом синтезе" (г. Москва, 1984 г.); на УШ Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (г. Тбилиси, 1987 г.); на I Областном совещании по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (г. Ростов-на-Дону, 1989 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей d центральной печати и 16 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 16 таблиц и 4 рисунка. Список цитируемой литературы содержит 183 наименования.

б

ОСНОВНОЕ ССДЕРЕАНИЕ РАБОТЫ

Глава I. Литературный обзор. Полостные комплексоны

В этой глава дан краткий обзор литературы, в котором рассмотрены основные структуры комплексонов, включая и углеводные, имеющих полость, способнуо взаимодействовать с заряженными или нейтральными молекулами по типу "гость-хозяин", или же образующие полость при таком комплексировании. Рассмотрен ряд неклассических соединений указанного типа.

Глава 2. Обсуждение результатов. Хиральные комплексоны на основе углеводов

Эта глава включает описание синтеза углеводных краун-эфиров и подандов в условиях ~£К, а также азотсодержащих комплексонов,* Приводятся данные непосредственного и опосредованного изучения комплексирующих свойств полученных соединений, а ташке некоторые результаты применения этих комплексонов в ¡Ш-онштюселектишюы гидридном восстановлении ацетофенона.

Ниже кратко излагаются основные результаты проведенных исследований. '

2.1. Краун-эфиры и поданды на основе 3-0-ыатил-1.2-0-иикло-гексилиден- с^-Р -глюкофуранози

Предпосылкой реализации этой части работы явился простой и удобный метод О-алкилирования блокированных моносахаридов в условиях ЫФК, разработанный ранее в нашей лаборатории. Поскольку общепринятые методы получения краун-эфиров, в том числе и углеводных, основаны на реакциях О-алкилирования, представлялось заманчивым перевести их в режим МФК с целью реализации преимуществ, перечисленных в разделе "Практическая ценность".

Эффективность этого метода прежде всего была показана в синтезе дитозилатов олигоэтиленгликолей. Хотя полученные в каталитической системе Макоии (бензол, 50 % водный, раствор гидроксида натрия, триэтилбензиланмоиийхлорид (ТЭБАХ) в качестве катализатора) дитозилаты^! а-г по выходам и чистоте незначительно превосходят рутинный метод (пиридин, п-толуолсульфохлорцд), однако преимущества налицо: отказ от токсичного пиридина, простота выделения, использование необезвоженных растворителей.

В качестве базовой решщни для изучения возможностей синтеза углеводных краун-эфиров в рейте МФК было выбрано неизученное ранее взаимодействие сравнительно доступного терминального вици-нального дпола 2а с дитознлатами а-г в системе Накопи

ОТэ 6

г/МЧ гЛУ^,

он но

П. а)0;б)1;в)2;г)3 ~а"Г ~6"г

{Многочасовое кипячение привело к образованию четырех продуктов с примерным соотношением 1:1:1:1 и выходами около 90 % (ТСХ). В результате длительной и кропотливой колоночной хроматографии были выделены двухкомпонентные фракции с большей (фракция А, выход 5-10 %) и меньшей (фракция В, выход 20-10 %), хро-матографической подвижностью. На основании этих данных, а танке данных ИК спектроскопии (отсутствие гидроксильного поглощения в фракции А и его наличие в фракции Б), 1Г.!Р-спектроскопии (соотношение интегральных интенсивностеП сигналов протонов олигоэтилен-гликольных и циклогексилиденовых фрагментов), спектров ШР (сравнение спектра подандов 4в со спектрами модельных соединений, 5-0-метильного- и 6-0-метильного производных исходного дио-ла Да), а также определения молекулярной массы был сделан вывод о том, что фракция Л представляет смесь двух региомерных (по положениям 5', б') краун-эфиров,3, а фракция Б - смесь региомер-ных по тем же положениям подацдов 4.

Следует отметить, что при использовании дитозилата этиленгли-коля преимущественно образуется один изомер углеводного производного 12-краун-4 Да, предположительно транс-структуры. А использование более доступного, чей дитозклат этиленгликоля, дихлорэтана в качестве реагента и растворителя в твердофазном пгркан-те ЦфК (порошкообразный гидроксид натрия, ТЗБАХ) позволим получать производное Да, с более высоким (до 50 %) выходом, тг^с-е в виде одного региомера.

Для подандов типе 4, были получены ди-О-метильные производные 5, (в условиях МФК) и ди-О-ацетильные производите 6, (пиридин, ук~ сусный ангидрид). 0-Тозильные производные получить не уделось,

хотя для диола _2а они синтезируются достаточно просто в условиях МЖ. Такая чувствительность подандов £ к размеру елкилирую-щего агента свидетельствует о стерических затруднениях при их алкилировании. Видимо, по тоЛ же причине не удалось осуществить встречный синтез кроун-эф::ров До при взаимодействии поданда 4р с дитозилатом триэтиленгликоля ¿в.

Нами было показано, что варьирование методик И5К (яидкофаз-ный и твердофазной' варианты, с каталитическим и эквимольнш . количествами катализатора), а также некаталитические режимы и суперосновнко среди и применение стандартных систем для синтеза краун-эфиров ( МаН/ДМСО, КаОН/н-ВиОН) дает практически одни и те же реакционные смеси. Следовательно, сам по себе режим 1!0К не изменяет хода изучаемых превращений, а лишь существенно упрощает проведение реакции. К отрицательной стороне данного подхода необходимо отнести трудности разделения многокомпонентных реакционнее смесей, что можно,в принципе,избежать при подборе менее доступного исходного соединения с симметрией С^.

Как показало качественное изучение комплексирукцей способности полученные соединений (ликратная и перманганатная пробы, комплексировоние иодида натрия) поданды 46-г и нрлун-зфиры Зв-г обладают сравниыши комплексируюциии свойствами: поэтому в дальнейием мы стремились разработать подходы к синтезу более доступных подандов.

Значительно упростив методику получения терминального окси-рана 7 за счет перехода от двухстадийного к одностадийному ШС синтезу и, имея в виду известную рсгиоспецифичность раскрытия терминальных оксирлнов по С(6), ыы остановились на нуклеофиль-ном раскрктии последних анионами олигоэтиленгликолеЯ в условиях Ш.

Достаточно приемлем!,м оказалось кипячение диоксанового раствора океирана 7, с двумя молыиии эквивалентами слигоэтилен-гликоля и избытком порошкообразного гидроксида натрия в присутствии мольного эквивалента катализатора 15-краун-5.Результатом

такого взаимодействия неожиданно оказались продукты 8,§, одноразового раскрытия и только в случае тетраэтиленгликоля был получен

фоф)-, °оФсД> 4 0 -¿ЪФ? рО^Пф,

но I о

но А —^^

X нон

X 6Лню 4г

ожидаемый поданд 4г с выходом 18 %. Проведение этой же реакции в суперосновной среде (ДДСО, порошкообразный гидроксид натрия) при кипячении в течение 10 часов дает такой же результат. Повторное раскрытие» оксирана % ввделенным соединенна! & приводит к подвиду 4в (в виде двух региомеров) с Выходом более 80 %. Таким образом, получить один из региомеров подавда 4в прн нуклеофильном раскрытии осиранового цикла не удалось: из-за нарушения регио-специфичности раскрытия оксиранового цикла, вероятно, вследствие малого размера атакующей частицы алоксид-иона и гибкости несущих ее цепей.

2.2. Поданды на основе 1,2:5«б-ди-0-циклогексилиден-с^-Б-

глюкоДогранозы

Этот подход позволяет получать хиральнь® поданды с моносахари-дными концевыми группами при отсутствии проблемы региомеров.Взаимодействие очень доступного моногидроксильного производного 10а с дитоэилатаыи олигоэтиленгликолей _1а-д проводилось в системе Ма-коши при температуре кипения : растворителя. Выходы продуктов ди-влкилирования Иб-д практически количественные. В случае дитози-лата этиленгликоля 1а, как и с дихлорэтаном, образуются продукты моноалкилирования 12о,б, которые могут быть полезными хиронами при получении других углеводных производных.

но-'

Рр>С6Н10,пг 1-3,13

(Г\ £ Г™ , п* 1,2,13

Д. ,о _ а)х=С1 ' п

Ьеа'с б) х=0Т5 ' й я - Г , п = 1,2

Подадды типа И являются, по-видимому» наиболее доступными хи-ральными комллексонами на сегодняшний день. Другим их достоинством является способность к разнообразном дериватизацияы» что было продемонстрировано серией превращений И—* 13 (селективный кислотный гидролиз), 13—^14 (периодатное окисление диольной группировки). Альдегидо-производные типа 14 открывают, очевидно, путь к новой серии разнообразных хиральных подандов.

Крайняя доступность подандов И оборачивается их неспособностью служить хироселективными катализаторами при Ш&К-боргидрид-ноы восстановлении ацетофенона, поскольку катализаторы такого типа должны иметь "якорные" сайты (гидроксильную, аминогруппу и т.п.). Отвечающие же этому требованию дериваты 13,14 гораздо менее доступны. Это обстоятельство, а также следование магистральной цели работы - получению максимально доступных хиральных комп-лексонов, вынудило нас измелить направление поиска в сторону аэа-краун-эфиров и азаподандов с применением простых и однозначно протекающих реакций.

2.3. Азотсодержащие углеводные комплексони

2.3.1. Нуилеофильное раскрытие оксиранов

Исходя из доступности оксирана 7, и региоспецифичности раскрытия терминальных оксиранов по первичному атому углерода, нами бил предложен очевидный способ получения хиральных азакраун-эфи-ров - раскрытие оксирана 7 ахиральными азакраун-эфирами; моно-аза-15-краун-5 15 и диаза-Ш-краун-б 16. Это и большинство Других превращений, описанных в этом разделе, проходят в достаточно мягких условиях и с большой степенью превращений (80-90 %) при кипячении иэопропанольного раствора эквимольных количеств реагентов.

Структуры полученных при этом продуктов 17, 18, в смысле положения азакраун-зфирных фрагментов, следуют как из их хрэматогра-фической гомогенности, так и из упомянутой выше региоспецифичнос-ти нуклеофильного раскрытия оксиранов типа 7 по С(б). Эти соображения справедливы и для последующих соединений этого раздела. Структура хиральных азакраун-эфиров 17,19 следует также из данных спектров ГОР (соотношение интегральных интенсивностей протонов защиты и К -метиленовых протонов), ИК спектров (наличие гидрок-сильного поглощения) и элементного анализа.

НН ]

ГА.

гК Л

Ш-) Ся ~

15

13

й'

осн.

НН лн

Го^

N—| НОН

■б"10 Ц,

1§

, о

6Лн

Предложенный метод синтеза углеводных азакраун-эфиров является, по-видимому, сатш простым способом их получения при условии доступности исходных азакраун-эфиров. Последнее, однако, весьма проблематично, поскольку синтезы этих азакраун-эфиров достаточно сложны, а й нашей стране для продажи они не производятся.

Поэтому далее ыы обратились к синтезу предшественников азакраун-эфиров и аэаподандов, которыми могут быть продукты нук-леофильного раскрытия оксиранов этаноламинами.

С диэтаноламином 19 образуется ожидаемый продукт раскрытия 20, структура которого доказана таким же путем, как и для азакраун-эфиров 17,16.

С ионоотаноламином 21 образуется, однако, два продукта, для которых на основании спектральных данных предложены структуры

22,33.

но к он

но/Л \ но нп

ноч

89

19

Н2Я он 21

ш

но-

Н +

но-

22

-Ц 0-,

НО

23

Массовое соотношение этих продуктов, 1:1, не удалось изменить варьированием параметров реакции: соотношение реагентов, времени превращения, замена растворителя и даже проведение реакции без растворителя.

Раскрытие оксирана 7, диаминопроизводнш триэтиленгликоля 24 является одностадийным подходом к синтезу углеводных азаподак-дов. В результате этого взаимодействия образуется продукт одноразового раскрытия 25, т.е. здесь наблюдается аналогия с образованием моио-продуктов при раскрытии оксиранового цикла бис-анионами олигоэтиленгликолей.

О^1

но-

-N0 0 ИНо Н а

0°Ч 25

7 СбН10

Итак, метод нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла соответствующими аминопроизводными является достаточно универсальным для синтеза как углеводных аэакраун<-эфиров и азаподавдов, так и их предшественников. Однако, исходные оксираны не относятся к очень доступным углеводным производным. Дальнейший поиск более доступных исходных соединений основывался на идее синтетической эквивалентности оксирановой и карбонильной групп. Соединения, содержащие карбонильную группу - углеводные лактоны и сложные эфирц, гораздо более доступнее оксиранов, а наиболее доступным способом введения в их молекулы азакраун-эфирных и азаподандных фрагментов является их аминолиз соответствующими аминопроизводными.

2.3.2. Аминолиз углеводных сложных эфиров и лактонов

Наиболее доступными сложноэфирными производными являются продукты О-алкилирования доступных ыоногидроксильнмс Сахаров типа £0а алкилгалоидацетатями. Обычно применяемое для этих целей де-протонаторы - гвдрид натрия, третбутилат калия, дороги и опасны в обращении, требуют безводных сред, т.о. не соответствуют духу настоящей работы. Поэтому прежде всого мы попытались упростить

существующие методы синтеза О-карбоксиметилпроиэБОДних Сахаров. В качество субстратов были применены ыоногкдроксилыше производные ^Оа.^оо, а также диол ¿а, подвергавшиеся О-алкилированио ыо-ногадовдпроиэводныии уксусной кислоты в двухфазных системах.

«ю^О-

2а,б

сьню

10а-г

a)R=K О. б^СНгСфи?

V wl riRlCH2CC)2H

' Ой г)й*сн2соаМе

26а-г

Система 1ЙК (порошкообразный гидроксвд натрия, бензол, катализатор - 15-краун-5, кипячение) и суперосновная среда (СОСНДДСО, порошкообразный гидроксид натрия при комнатной температуре) дают разные результаты, которые приведены на схеме: ВгСН2С0ЙМе, СОС

GlycOH •

ВгСНаС03Ме, МФК

• С1ус0СН2С0гИе

' Ke2S04 МФК, СОС-

UCH2CO2 На®, МФК

0(n)CHaCO2eNa®,COC

• й\ус0СН2С02ОКа€

Сакш удивительным результатом этой чести явилось омыление слохноэфирной группы в условиях ИКС и ее сохранение в рекцме СОС.

Таким образом, необходимые нам сложные эфиры с выходом около 70 % можно получить в суперосновной среде, используя метилброи-ацетат, или же при метилировании солей J06.266, полученных при алкмлировании кетилбромацетатом в системе 1!ФК или ке солями гало иду к су сн их кислот в системе IÛ5K и СОС, но проводя toc ввделения.

Предложенные структуры продуктов О-алкилирования соответствуют их спектральным данным: поглощение карбоксильной, карбокси-лагной и карбометоксигрупп в ИК спектрах и сигналов кислотных протонов в -спектрах ПМР. «¿-Конфигурация аномерного центра кислоты следует из положения Н(1) при Î5 4.7 ы.д. в спектре ШР.

Следует заметить, что получить сложный эфир 2г нам не удат. лось; в СОС образуется соль 2<j, которая но метилируется ни в каких условиях.

D качестве аминопроизводных при аминолиэе подученных сложных эфиров 10г,2§г были использованы моно- 21 и диэтаноламин 19, ди-азакраун-эфир 16, а также диаминоподанд £4 для введения в молекулы ыоносахарвдов как диаэакраун-эфирных, так а азаподаццных фрагментов различной длины.

Взаимодействие моно- 2Ц и диэтаноламина 19 с О-карбоыетоксиме-гилпроизводными JOr и 26г проводилось при нагревании реагентов либо в растворе пропаноло-2 в течение трех часов, либо без растворителя в течение нескольких минут. Реакции идут до конца, хро-иотографические выхода углеводных производных 10д,26д и I0e,g6o достаточно высокие (70-60 %).

Glyc О oiyco^Qg

О О

JOA.ggA ífio.SS3

Доказательство структур полученкшс амздопроазводных базируется на обнаружении амидноЯ группы в Ш спектрах и полном отсутствия сложноэфирного поглощения. Измениваееся число протонов в спектрах ПМР и соответствие их приведенным формулам лишь подтверждает предложенные структуры.

Аминолиз достаточно доступного лактонз 2? как иокоэтанолани-ном 21,. так и днзтаноламинсы 19 ни при каких условиях (длительное кипячение или нагревание без растворителя, использование многократного избытка соответствующего амннопроизводного) на проходит до конца. Поэтому выходы продуктов 20а,б после хроыато-графического разделения составляет 60-70 %. Со временем, однако, продукты 28а и, особенно, 2§б распадаются с образованием исходного лактона 27, что резко сужает возможность их использования.Столь необычная нестабильность амидных производных, возможно, обусловлено соучастием депротонированной гидроксильной группы при С (4) в их оиыленил.

Н10С6ч0_

а)Н=Н

б)п=/Г~он

ОН

I

27

28 а,6 И

Ашколиз лактока 27 и слодаых эфироо 10г и 26г диазакраун-эфирои 16 нам но удалось довести до конца, к тому же хроматогра-фический контроль хода реакции осложняется одинаковой хромато-графической подвижностью исходного диазакраун-эфира 16 и продукта.

Аминолиэ лактона §7 диаминоподандом 24 после двухчасового нагревания без растворителя приводит с количественным выходом к ожидаемому диамидопроизводкому 29.

Таким образом, метод аминолиза лаптопов и слог.ных эфиров,основанный на использовании их оксо-функции, позволяет в ряде случаев достаточно просто и с хорошими выходами получать азотсодержащие хиральные комплексонн. Однако, имеются углеводные производные, например, 2,3:5,6-ди-0-цц;:логексилидеи-1)-манноэа, обладающие скрытой карбонильной функцией! Методом, использующим это свойство и могущим вести к предшественникам целевых продуктов, является восстановительное аыинирование.

2.3.3. Восстановительное аыинирование

Н-Уаннозид 30а получен практически с количественным выходом при кипячении бензольного раствора эквимольных количеств дицикло-гексилиденманнозы 26а и моноэтаноламина 21 с удалением образующейся воды. В ИК спектре этого соединения отсутствует поглощение С —N связи, что указывает, наряду с данными спектра Г1МР, на образование циклической структуры 30а.

С1усН О О МС1ус

§9

Н

н

to 6N

sO-0-

30a,6

NRo

Ri Щ

а) н 0)Н

б) н он

Оксимирование соединения 26а (гидроксиламин, пиридин, этанол) также приводит к циклическому производному 206. о£-Конфигурация аномерного центра соединений 30а,б следует из положения самого низкопольного протоно Н(1) в спектре ПМР (5 4,7 м.д.).

Восстановление продуктов 30а,6 боргидридом натрия, очевидно, через ациклические азометиновые таутомеры 31в,б привело к ожидаемым продуктам 32а,б. Их строение следует из спектральных данных

to О

i^r

R» Н2

а) Н КН2

б) гл

н HN ОН

в) Ас Ас}{ ОАс |

г) Н ОН

Jga-г

их JSC- и ПМР-спектров, а также соответствующих спектров ацетильного производного 32в.

Вовлечение диамина §4 в реакции восстановительного аминирова-ния оказалось кеудачньм вследствие невозможности довести реакции до конца и хромагографического выделения чистого продукта. Проведение восстановления при наличии непрореагировавшей дициклогек-силиденманнозы приводит к образованию побочного дицнклогексили-денманнита 32г, который также трудно отделить. .

Результаты восстановительного аминированая неоднозначны: успешны в случае производных этаноламина, гидроксиламина 0 но неудачны для диаминотриэтиленглкколя вследствие технических осложнений при хроматографическом разделении реакционной смеси.;

2.3.4. Оценка компдексирутаздЯ способности полученных . соединений

Ранее уже упоминались примеченные методы непосредственного тестирования комплексирущих свойств: пикратная проба Педерсена

к образование "пурпурного бензола", основанные на солпбилизации пикратов щелочных металлов и перианганата калия в бензоле в присутствии тестируемых соединений. В ряде случаев оказалась полезной проба, основанная на солобилизации иодвда натрии в хлороформе, с последующа обнаружением иодид-иона в водной фазе. Результаты этих проб довольно часто совпадает. Краун-эфиры ¿в,г и поданды ¿6-г кокплексирувт катионы калия и натрия, а поданды типа II становятся котлексонамя катионов щелочных металлов только начиная с п ■ 3 (Ив,Цд).

Для качественной и в некоторых случаях количественной оценки комплексируадей способности по отношение к ионам щелочных металлов нами был предложен косвенный метод - реакция 1Ш 0-меги-лирования дициклогексилиденглокозы 10а в условиях Макош. Амидо-поданды 26д,2§в на основе D-ианнозы не только комплексируют катионы щелочных металлов, но и является №К-кятализаторами несколько менее активнши, чем ТЗБАХ. А аыидоподанды 10д,10е на основе глюкозы, имея отрицательные пикратную пробу и пробу с иодидоы натрия, проявляют liIK-актиьность в вышеуказанной реакции, сравнимую с ТЭБАХ (10д), или же значительно превосходят ее (10е). Таким образом,планируемые нами в качестве предшественников азаподандов, эти соединения сами оказались достаточно сильными комплексонвии. Ашшоподандн 20,22,§3 являются не только хорошими комплексонами катионов щелочных металлов, ко и катализаторами КФК-О-метилирования дкцпклогексилиденглюкозы 10а, причем соединение 20 превосходит по активности такой общепринятый катализатор, как ТЗБАХ.

Упомянем еще один метод тестирования котдексирующсй способности, использующий хиральность полученных соединений. Метод дисперсии оптического вращения был лрименен для обнаружения ком-плексирования соединений Зг ,4г и с тиоцианатом калия н4а с бромистый литием. На рис. I представлены кривые ДОВ краун-эфира Зг и поданда 4г без и в присутствии тиоцианата калия с мольньм соотношением 1:1. При этом наиболее значительные изменения спектра ДОВ наблюдаются при костлексировании с краун-зфнраии Зг.

Исходя из наличия в синтезированных ксиплексонах "мягких", атомов азота, следовало оггдать их кошлскскрущсй способности по отношению к коней переходпых металлов. Для беглого,изучения этого явления нам предложен экспресс-метод, заключавшейся в растирании тестируемого вещества (обычно сироп или карамель) с

несколькими кристаллами ацетата меди (П) и поел едущей обработке хлороформом. Зеленый цвет органической фазы свидетельствует, очевидно, о комплексировании с Си2* . Положительные результаты имели место с подандами 20,23 и 326. Полученные растворы сказались, однако, оптически неактивны:.« в видимой области спектров кругового дихроизма. Это, вероятно, вызвано ограниченных вращением углеводных фрагментов относительно хелатиых узлов, образуемых этаноламинныии фрагментами.

При изучении комплексирования ацетата меди (П) с оксиыаыи 33 а,б было неожиданно обнаружено происходящее при этом превращение в амида 34 а,б типа перегруппировки Векыана. Это превращение является одним из пока немногих примеров активирования реакционной способности углеводных лигандов в комплексах с переходными металлами.

НО-Н^г.

п

X

; а)Н б)Ие

33 а, б 34а,«

И, наконец, была проведена предварительная оценка главного целевого свойства полученных продуктов - хироселективный Ü5K-кяталитической активности на примере гидридного восстановления прохирального кетона - ацетофенона.

№ ГРАД

400

500

600

-100

т=— А,им

/

/

/

Рис. Спектры ДОВ краун-эфира

Зг (--------)„ краун-эфира Зг в

присутствии KCN5 (мольное соотношение 1:1)(------), пдданда 4г

(•—.............), поданда 4г в присутствии ICHS (мольное соотношение 1:1) (- ) в хлороформе при 20 °С.

к

Для хироселективного восстановления ацетофенона нами били предложены следующие двухфазные системы: а) дихлорэтан, I мольный эквивалент ацетофенона, 1.1 мольного эквивалента боргидра-да натрия, водный раствор I М по НаОН иМаС1, 0.2 мольных эквивалента катализатора; б) толуол (бензол), I мольный экьивалент ацетофенона, 2 мольных эквивалента Ооргидрида натрия, 0.03 мольных эквивалента катализатора. В Таблице приведены оптические выходы энантиоселоктиЕНОго ЬвК-восстановления ацетофенона.

Таблица

Оптические выходы энантиоселективного МФК-восстановления ацетофенона*

Катлли .Способ .'Продолжи-20 г „„ .Конфигурация:Оптический

лагшш- -восстало:хельность:1 'в • 'преимущест- :

затор ¡вления '.реакции, :метанол ¡венного энан: * д '

: час :(ко1щ-ия, :тиомера : %

: мг/мл) : :

32а д 24 2.8 (7.2) И 5

а 3 -7.4 (5.4) 5 17

18 б 24 -II.0 (4.5) г 20

I? Г—' б ■ 9 -7.8 (10.2) Б 18

4в а 9 -2.6' (4.6) 3 6"

13д 0 12 0 Ш.0) - 0

* эа время полного исчезновения ацетофенона (ТСХ), т.е. количественных химических выходах

кк

исходя иэ вращения Я-эиалтиомера кол), (литературные данные)

при

42.9° (4.9, ыата-

В случае N-гликоэидэтанолашна 32а использование систем а) я б) приводит к противоположяшд результата«, что, возможно, яв-лэтся следствием различного характера поверхности раздела фез в ¡илдом случаи. Поданд ¿Зд о двблокированними гвдроксиль-нш.ш группами и довольно большим числом зтилли-ликольних групп

не вызывает хкральной индукции, хотя и имеет положительные тесты на кошлексироЕяние катионов щелочных металлов.

Полученные оптические выходы недостаточно высоки, находятся в рамках литературных, но использованные нами углеводные катализаторы значительно более доступны, поэтому их применение более выгодно.

2.3.4. Псшсотропная активность некоторых углеводных комплексонов

Биохимический скрининг показал высокуо нейротройную активность у соли 266 и у М-гликозиламида ЭДе в дозах 2.7тЮ~® моль/л. Фармакологический скрининг с помолы? стандартных поведенческих тестов показал, что исследуемые соединения активны я дозах 50-100 иг/кг и обладает отчетливо выраженным штипрэтек-торным действием, исследуете соединения проявили также транк-вилиэирущуо активность с элементами нейролептиков.

Глава 3. Экспериментальная часть

Приведены методики проведения экспериментов и синтезы некоторых исходных и всех полученных соединений.

выводи

I. На основе подробного изучения метода 1КК в общем органическом синтезе и в хг-мии углеводов предлокейы:

а) исключительно простой метод получения дитоэилатов олнгоэти-ленгликолей

б) подход к углеводным краун-эфирам и подвидам при взаимодействии моносахаридного вицинального диола с дитоэилатами оли-гоэтиленгликолей

в) универсальный метод получения углеводных подендов при аналогичном подходе, исходя из моногкдроксильных производных моносахаридов

г) подход к углеводным подвидам при нуклеофильном раскрытии углеводного оксирзна дианионами олигозтиленгликолей, генерирований". в условиях М5>К

д) удобные методы получения 0-глккозилуксусных кислот и их производных путем О-алкнлиросання эацнценных моногадроксильных производных моносахаридов солями и сложными эфирами монога-лоидуксустас кислот не только в условиях {ЛК, но и в супср-основной среде.

2. На основе иуклеофильного раскрытия углеводного оксирана аминопроизводньыи разработаны универсальные методы синтеза углеводных азакраун-эфиров, азаподацдов и itx предшественников.

3. Предложен удобный метод получения предшественников углеводных азаподандов на основе реакции восстановительного амини-рованкя.

4. Показана перспективность реакций аминолиза углеводных лак-тонов и сложных эфиров для получения разнообразных и доступных углеводных азотсодержащих подвидов и их предшественников.

5. Впервые в химии углеводов обнаружена перегруппировка типа Бекмановской хелатированных оксимов аль-форм углеводов в соответствующие карбоксамиды. ■

6. Качественно показана комплексирующая способность полученных соединений по отношению к катионам щелочных металлов следующими методами:

а) перыанганатная проба

б) пикратная проба

б) комплексирование с иодидоы натрия

г) в реакции 1!5К-0-метилирования 1,2:5,6-ди-О-циклогексидиден-o^-ü -глюкофуранозы

д) хироптическими методами

7. Установлено, что ряд азотсодержащих производных, считав-агссся лишь предшественниками углеводных подандов, сами проявляют выраженную поданднув активность.

8. Продемонстрирована ЫФК-каталитическая активность некоторых полученных производных в реакции энантиоселективного гидридного восстановления ацетофенона.

9. Выявлена нейротропная активность некоторых углеводных производных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ , ИЗЛОШЮ Б СЛВДУЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Еданов Ю.А., Алексеев D.E., Богданова Г.В., Алексеева В.Г., Сударева Т.П., Тюменев В.А. Интерфазное О-алкилирование производных моносахаридов // Е.общ.химии. - 1978. - Т.' 18,

* II. - С. 2613-2621.

2. Ццанов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Алексеев D.E., Рябухин D.H., Сударева Т.П. Распад медных комплексов гликальдоксимов по типу перегруппировки Бекыана // У1 Всесоюзная конференция

по химии и биохимии углеводов, г. Ростов-на-Дону, октябрь 1977 г. Теэ.докл. - М.: Наука, 1977. - С. 45.

3. Жданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Перегруппировка альдоксныов в амиды в присутствии мэди Ш) /' Докл.АН СССР.-1978. - Т. 238, № 3. - С. 580-582.

4. Ндзнов O.A., Алексеев O.E., Сийлис И.Н., Сударева Т.П., Богданова Г. В. Интерфазное 0-тозилирование частично защищенных моносахаридов // Докл. АН СССР. - 1979. - Т. 245, № 4. -

С. 846-848.

5. Зданов С.А., Алексеев D.E., Сударева Т.П., Тюменев В.А. Взаимодействие 1,2-0-циклогексилиден-3-0-метил-Ы-В -глюкофура-нозы с датоэилатаии олигоэтиленгликолей в условиях МФК // Докл. АН СССР. - 1982. - Т. 265, № 6. - С. 1393-1395.

6. Жданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П., Тюменев В.А. Синтез тральных ыоноподандов и монокоронандов на основе аце-талированных моносахаридов в условиях Ы2К // УП Всесоюзная конференция "Химия и биохимия углеводов", г. Пущино, сентябрь 1982 г. Теэ.докл. - Пущино, 1982. - С. 133-134.

7. Жданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Диэтиленгликольди-(п-толуолсульфонат) Н ТУ 6-09-40-269-84.

8. Зданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Триэтиленгликольди-(п-толуолсульфонат) С ТУ 6-09-40-270-64.

9. Жданов O.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Тетраэтиленгликольди-(п-толуолсульфонат) // ТУ 6-09-40-271-84. •

10. Жданов D.A., Алексеев D.E., Андрейчиков О.П., Сударева Т.П., Синтез дитозилагов олигоэтиленгликолей в условиях межфазного катализа // I Всесоюзное совещание по химическим реактивам, г. Уфа, июнь 1985 г. Теэ.докл. - Уфа, 1985. - С. 131.

11. Жданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Новые подходы к синтезу углеводных подаццов // 1У Всесоюзный симпозиум по органическому синтезу "Новые методические принципы в органическом синтезе", г. Москва, сентябрь 1984г. Теэ.докл. -М.: Наука, 1984. - С. ИЗ-И4.

12. Жданов С.Л., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Хиральные поданды из ацетактированных моносахаридов // П Всесоюзная конференция по химии макроцаклов. г. Одесса, ноябрь 1984г. Теэ.докл'. -Одесса, 1984. - С. 50.

13. Жданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Новый подход к синтезу хиральных моноподандов на основе углеводов в условиях ИШ // Докл.АН СССР. - 1985. - Т. 281, № 3. - С. 589-591.

14. Еданов D.A., Алексеев D.E., Сударева Т.П. Восстановительное шинирование 2,3:5,6-ди-О-циклогексилиден-оМ>-манно-фураноэы // Докл. АН СССР. - 1985. - Т. 284, If- 2. С.354-355.

15. Еданов D.A., Алексеев D.E., Алексеева В.Г., Поленов В.А., Король ЕД., Сударева Т.П., Харьковский B.U., Самарскова H.H. Простой одностадийный синтез терминальных углеводных окси-ранов в условиях мекфазного катализа // Е.общ.химии. - 1988.* II. - С. 2612-2617.

16. Жданов D.A., Алексеев D.E., Алексеева В.Г., Король Е.Л., Сударева Т.О., Харьковский В.М., Саиарскова H.H. Новая эффективная система И$К для одностадийного получения оксиранов // 1У Всесоюзный симпозиум "Гетерогенный катализ в химии гетероциклических соединений', г. Рига, декабрь 1987 г.

Тез.докл. - Рйга, 1987. - С. 184.

17. Жданов D.A., Алексеев D.E., Алексеева В.Г., Сударева Т.П., Король Е.1. Нуклеофидьное раскрытие цикла углеводных оксиранов в условиях межфазного катализа // Докл. АН СССР. -1987. - Т. 297, » 3. - С. 617-620.,

18. Алексеев D.E., Алексеева В.Г., Сударева Т.П., Король Е.Л., Хданов D.A. Раскрытие цикла углеводных оксиранов в условиях межфазного катализа // УШ Всесоюзная конференция по химии и биохимии углеводов, т. Тбилиси, ноябрь 1987 г. Тез.докл. -Пущино, 1987. - С. 36.

19. Алексеев D.E., Алексеева В.Г., Сударева Т.П., Близнюко-

ва И.Н., Жданов D.A. Простой синтез хиральных азакоронандов и азаподандов // Там же. - С. 37-38.

20. Аоексеев D.E., Сударева Т.П., Самарскова H.H., Харьковский В.il., Еданов D.A. Восстановление углеводных производных активированным тетрагидроборатом натрия // Там же. - -- С. 52.

21. Дцанов D.A., Сударева Т.П., Близнюкова И.Н., Самарско-

ва H.H.., Алексеев D.E. О-Алкилирование моносахаридов произв водными галоидуксусных кислот в условиях межфазкого катализа // I Областное совещание по физической и органической ;. химии с участием вузов Северного Кавказа, г. Ростов-на-Дону, 1989, р. Ростов-на-Дону, июнь 1989 г. Тез.докл. - Ростов- ■ на-Дону, 1989. - С. 76.

22. Дданов Ю.А., Сударева Т.П., Сумарокова H.H., Харьковский D.U., Близнюкова И.Н., Алексеев D.E. Реакция аымоно-лиза углеводныхллактонов я сложных эфиров как полезный источник углеводных азотсодержащих подандов и их предшественников // Tau же, - С. 77.

23. Барчан H.A., Миыухина O.Q., Харьковский В.М., Алексеева В.Г., Король Е.Л., Сударова Т.П., Близнпкова И.Н..Алексеев D.E. О- и К-Замещенные сахара с липофильными углеводными фрагментами - новый тип нейротропноактавных соединении Я // X Конференция молодых ученых "Синтез и исследование биологически активных соединений", г. Рига, декабрь 1989г. Тез.докл. - Рига, 1989. - С. 50.

24. Zhdanov "/u.A., Alcxeev Yu.E., Sudareva Т.P., Charieonsky ■ V.M. Chiral Multidentate Uganda Based on Carbohydrates // Abotr.Pap. V-th Eur.Carbohydrate Syrapoeltun (Prague, Czechoslovakia - 1909).- Prague, 1989- - P. A-151-.

Заказ Л 1296П9НПИСЯП» к п»чатя 3l.IO.SO г. .Формат 60x84 I/I6 0бг»м I п.л. Тираж ТОО экз. Б»сплэтн»