Углеводные комплексанты неорганических и органических катионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВ Юрий Евгеньевич

УГЛЕВОДНЫЕ КОМПЛЕКСАНТЫ НЕОРГАНИЧЕСКИХ И ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ 02.00.03 органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ростов-на-Дону 1995

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Ростовского государственного университета.

Научный консультант - чл-корр. РАН. доктор химических нау профессор Жданов Ю.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Преображенская М.Н.,

член-корр. Национальной академии наук Украины, заведующий отделом Лукьяненко Н.Г,

доктор химических наук, профессор Ниворожкин Л.Е.

Ведущая организация - Ордена Трудового Красного Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской акадел

Защита диссертации состоится (( ■?* > >

в ЛЧ- ч. на заседании специализированного совета Д 063.52.03 в

исследовательском институте физической и органической химии по а Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/$, НИИ ФОХ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГ (ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан (<_^_)> Шл/^Л 1995 г.

Ученый секретарь

специализированного совета Д 063.52.03 доктор химических наук,

профессор ИДХ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и цель работы. Углеводы — уникальныэ природные соединения по своей глобальной воспроизводимости. Так, ежегодно за счет фотосинтеза образуется Ю10 т целлюлозы, а годовая мировая добыча древесины, 3x10® м3, сравнима по масштабам с нефте- и угледобычей. Целлюлоза и ее производные стали неотъемлемой и важной составной частью производства полимеров. Вещества из углеводов нетоксичны, легко уничтожаются бактериями и грибами и потому экологически очень удобны. Ясно, что со временем углеводы все более и более будут претендовать на первое место среди источников органического сырья. Уникальность углеводов усиливается еще и тем, что по массе они составляют основную часть хирального пула природных соединений (углеводы, аминокислоты, алкалоиды, терпены), единственного источника хиральных катализаторов и темплатов, необходимых для синтеза высокоэффективных медицинских препаратов будущего.

Однако в настоящее время вряд ли используется основная часть синтетического потенциала углеводов. Это относится, в частности, к получению и утилизации углеводных комплексантов (под этим термином подразумевается все, что может комплексировать органику и неорганику) за счет химической модификации углеводов, так как сами они — комплексанты довольно слабые и неселективные. Поиск синтеза доступных и эффективных углеводных комплексантов мы считаем поэтому актуальной задачей, тем более что целевые продукты являются хиральными соединениями и потому могут оказаться катализаторами асимметрических (стереодифференцирующих) превращений.

Необходимость и перспективность таких поисков в какой-то мере отражает настоящая работа, посвященная углеводным ком-плехсантам неорганических и органических катионов.

Современная химия углеводных метаплокомллексонов, несмотря на свою обширность, является весьма фрагментарной и далекой от завершения. Как полигидроксильные соединения, углеводы комплексиругот практически все катионы металлов, однако образующиеся комплексы, как правило, неустойчивы и/или не имеют постоянного состава. Углеводные карбоновые кислоты ненамного превосходят в этом отношении своих предшественников. Для получения более сильных и селективных ком-плексонов углеводы либо должны быть значительно трансформированы химически (глюкоза —> аскорбиновая кислота), либо соединены с комплаксирующими фрагментами. Последний вариант представлен, прежде всего, многочисленными углеводными храун-эфирами (коронандами) и криптандами, которые насколько эффективны и селективны в комплексировании катионов 5-металлов, настолько дороги и малодоступны. Производные же с азотсодержащими комплектирующими группировками достаточно малочисленны.

Не менее привлекательной и практически полезной задачей является изучение углеводных производных (преимущественно полимерных и олигомерных) как комплексантов органических катионов, что является частным случаем биологически важных исследований по взаимодействию полимеров с малыми молекулами. Такие исследования пока наиболее многочисленны в ряду циклических олигосахаридов — циклодекстринов при малом внимании к гораздо более доступным и структурно разнообразным полисахаридам.

Эти обстоятельства сформировали конкретную цель настоящей работы: химическое модифицирование моносахаридов максимально простыми способами для получения углеводных комллек-сонов катионов с/- и э-металлов, изучение их комплектующих свойств по отношению к указанным катионам, изучение каталитической (в том числе энантиоселективной) активности в-металло-комплексоное в реакциях межфазного катализа (МФК), изучение взаимодействия анионного полисахарида, натрийкарбоксиметил-целлюлозы (НКМЦ) с катионными красителями для понимания механизма комплектования, его обусловленности кснформацион-ным состоянием полимера, а также для целенаправленного получения комплексов катионных психотропных соединений с НКМЦ с ожидаемым пролонгированием психотропного действия.

Научная новизна. Впервые синтезированы углеводные ме-таллокомплексоны с гидрофобными углеводными фрагментами. Обнаружена зависимость стереохимического результата стерео-селективного нуклеофильного присоединения к некоторым ацета-лированным аль-формам от степени делокализации отрицательного заряда на атакующем анионе, которая объяснена теоретически на основе представлений о хелатном контроле.

Обнаружена перегруппировка типа Бекмановской ацеталиро-ванных оксимов в амиды соответствующих кислот при комплекси-ровании с медью (II).

Взаимодействием углеводных ацеталированных лактонов с литийгетарильными производными синтезирован новый класс хиральных комплексонов — С-гетарилпроизводкые моносахаридов, изучено их комплектование с катионами ¿-металлов.

Показана полезность использования метода МФК для получения моносахаридных коронандов и подандов.

Реакциями нуклеофильного раскрытия углеводных оксиранов и аминолиза углеводных лактонов и сложных эфиров хелатоген-ными аминопроизводными получены углеводные азакоронанды, азаподанды и их предшественники различных структурных классов, качественно оценена их комплексирующая способность по отношению к катионам я-металлов. Особенно необычными оказались М-гликозиламинокарбоксилаты, обладающие способностью комплексировать катионы как с/-, так и я-металлов. Для получения углеводных подандов использована также реакция восстановительного аминирования.

Установлена комплексирующая способность ряда синтезированных предшественников азакоронандов и азаподандов, а также исходных ацеталированных моногидроксильных производных моносахаридов по отношению к катионам в-металлов и тем самым открыт новый вид подандов, не обладающих классической поданд-ной структурой (псевдоподанды).

Оценена межфазнокаталитическая активность ряда полученных я-металлокомплексонов в реакциях МФК-О-алкилирования.

Впервые взаимодействие НКМЦ с органическими катионами интерпретировано как комплексирование по типу «гость—хозяин».

Практическая ценность. В плане методологических аспектов работы значительно усовершенствованы методы получения исходных соединений не в последнюю очередь благодаря использованию метода МФК. Максимально упрощено О-метилирование ацеталированных моногидроксильных производных моносахаридов в режиме МФК, разработан одностадийный МФК-метод получения ацеталированных терминальных углеводных оксиранов взамен рутинных двустадийных методов. Предложен упрощенный способ О-алкилирования ацеталированных моногидроксильных

производных моносахаридов галоидуксусными кислотами и их эфирами в условиях как МФК, так и суперосновной среды (СОС).

Предложен простой способ О-алкилирования целлюлозы в СОС, что оказалось очень удобным для получения практически важных моно-О-ацетилцеллюлозы и О-метоксикарбонилметил-целлюлозы. На основе этого метода получены полимерные з-металпокомплексоны.

Разработан простейший синтез углеводных подандов.

Разработаны простые, эффективные и универсальные методы получения доступных углеводных азакоронандов, азаподандов и их предшественников на основе простых в исполнении реакций восстановительного аминирования, нуклеофильного раскрытия углеводных оксиранов, аминолиза углеводных лактонов и сложных эфиров.

Получены доступные и мапотоксичные катализаторы МФК, в том числе полимерные.

Получены доступные энантиоселективные МФК-катализаторы борогидридного восстановления прохиральных кетонов, дающих оптические выходы до 48%.

Предложены простые методы качественной оценки я-металло-комллексирующей способности как мономерных, так и нерастворимых полимерных комплексонов.

Предложен удобный полуколичественный способ оценки межфазно-каталитической активности з-металлокомплексонов.

Побочно обнаружена выраженная нейротропная активность ряда в-металлокомплексонов, что открывает путь к созданию принципиально нового класса углеводных фармацевтических препаратов с гидрофобными углеводными остатками, в то время как в существующих углеводных препаратах они гидрофильны.

На основе изучения комплексирования катионных красителей с анионным полимером НКМЦ методом спектроскопии индуцированного кругового дихроизма (ИКД) предложен метод сравнительной оценки способности различных добавок воздействовать на стабилизирующую активность НКМЦ в буровых растворах, что позволяет прогнозировать ожидаемую эффективность этих добавок.

Автор выносит на защиту:

— формулировку правила, предсказывающего стерео-химический результат нуклеофильного присоединения к 1,2-0-алкилиден-а-О-рибогексофуранозам на основе представления о промежуточном комплексировании субстрата с реагентом (хелат-ный контроль);

— новый класс гидрофобных хиральных комплексонов катионов ¿/-металлов — ацеталированные 1-С-гетарил-2-кетосахара;

— использование метода МФК для значительного упрощения синтеза углеводных коронандов и подандов;

— простейший метод синтеза углеводных подандов;

— простой одностадийный метод синтеза ацеталированных терминальных углеводных оксиранов в условиях МФК;

— простой способ получения дитозилатов олиго- и полиэти-ленгликолей в условиях МФК;

— перегруппировку оксимов углеводных аль-форм типа Бекмановской при комплексировании с катионами меди (II);

— универсальный метод получения гидрофобных углеводных азакоронандов, азаподандов и их предшественников нуклеофиль-ным раскрытием ацеталированных углеводных оксиранов хелато-генными аминопроизводными;

— универсальный метод синтеза гидрофобных углеводных азаподандов и их предшественников путем аминолиза ацеталиро-ваиных лактонов и сложных эфиров хелатогенными аминопроиз-водными;

— универсальный метод синтеза предшественников углеводных азаподандов восстановительным аминированием псевдо-аль-форм некоторыми хелатогенными аминопроизводными;

— усовершенствование синтеза синтетически важных О-окси-(алкокси) карбонилметилсахаров;

— необычные поданды с неклассической структурой (псевдо-поданды);

— новые катализаторы МФК;

— новые доступные энантиодифференцирующие катализаторы МФК;

— новый класс нейротропных препаратов с гидрофобными углеводными фрагментами;

— удобный способ О-апкилирования целлюлозы в суперосновной среде;

— полимерные комплексоны катионов в-металлов на основе целлюлозы;

— удобные и быстрые методы качественной оценки я-матал-локомплексирующей способности мономеров и нерастворимых полимеров;

— сравнительный метод оценки эффективности добавок к НКМЦ, улучшающих стабилизирующее действие этого полисахарида на буровые растворы.

Апробация работы. Отдельные части диссертации докладывались на I Всесоюзном симпозиуме по бионеорганической химии (Киев, 1974), XII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии

комплексных соединений (Новосибирск, 1975), II Всесоюзной конференции «Синтез и исследование неорганических соединений в неводных средах» (Ростов н/Д, 1976), выездной сессии научного Совета АН СССР, посвященной проблемам бионеорганической химии (Краснодар, 1976), VI Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Ростов н/Д, 1977), IX Украинской республиканской конференции по неорганической химии (Львов, 1977), XIII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Москва, 1978), III Всесоюзном совещании «Химия, технология и применение ванадиевых соединений» (Свердловск, 1979), VII Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Пущино, 1982), IV Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1984), II Всесоюзной конференции по химии макроциклов (Одесса, 1984), Всесоюзной конференции «Химия, технология и применение целлюлозы и ее производных» (Владимир, 1985), V Всесоюзном совещании по химии неводных растворов неорганических и комплексных соединений (Ростов н/Д, 1985), I Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1985), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), IV Всесоюзном симпозиуме «Гетерогенный катализ в химии гетероциклических соединений» (Рига, 1987), VI Всесоюзной конференции по химии неводных растворов неорганических и комплексных соединений (Ростов н/Д, 1987), VIII Всесоюзной конференции «Химия и биохимия углеводов» (Тбилиси, 1987), V Всесоюзном совещании «Спектроскопия координационных соединений» (Краснодар, 1983), I Областном совещании по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Ростов н/Д, 1989), 10-й конференции молодых ученых

(Рига, 1989), 15-м Международном симпозиуме по химии макроциклов (Одесса, 1990), VII Всесоюзной конференции по химии и использованию лигнина (Рига, 1987), V Европейском симпозиуме по углеводам (Прага, 1989), I координационном совещании по межфазному катализу (Москва, 1989), II координационном совещании по межфазному катализу (Ленинград, 1990), I Всесоюзном совещании по биологическим свойствам макроциклов (Ташкент, 1990), а также на семинаре в Институте органической химии Польской Академии наук (Варшава, 1988).

Публикации. Теме диссертации посвящены 72 научные публикации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Введение

Современная химия углеводных комплексонов катионов металлов, несмотря на свою обширность, является фрагментарной и далекой от завершения, как это следует из главы 1 диссертации, посвященной обзору литературы по металлокомплексам углеводов и их производных. Природные формы углеводов, как правило, — комплексоны, слабые и неселективкые. Это обстоятельство сформулировало одну из задач настоящей работы: химическое модифицирование моносахаридов и полисахаридов (целлюлозы) максимально простыми способами для получения углеводных комплексонов катионов s- и d-металлов и изучение их комплексирую-щих свойств. Полученные при этом результаты изложены и обсуждены в главе 2. Не менее привлекательной и практически полезной

задачей является изучение углеводных полимеров как комплех-сантов органических катионов, что является частным случаем биологически важных исследований взаимодействия биополимеров с малыми молекулами. В рамках этой проблемы предпринято изучение анионного полисахарида, НКМЦ с катионными красителями для понимания механизма комплексирования, его обусловленности конформационным состоянием полимера, а также для целенаправленного получения комплексов катионных психотропных соединений с НКМЦ с возможным пролонгированием и/или модификацией их действия. В плане исследования з-метал-локомллексирующих свойств полисахаридов изучены оксиэтил-целлюлоза (ОЭЦ) и ее глицериновое производное (ГОЭЦ) и обнаружена их подандная активность. Эти результаты изложены и обсуждсмы в глава 3.

Далее использованы следующие обозначения наиболее употребительных углеводных фрагментов С1ус:

Оп

=

о

ом*

о

<

ЬЦс*

У

о

о

Ш

1к(

.1)-

=

№ =ХИ>

и хелатогенных остатков X:

Г = ^ Т^Г -/"^'Л- Г =

« н

1. Синтез гидрофобных углеводных комтвхсоная

Для синтеза гидрофобных углеводных комплексомов использованы достаточно и очень доступные углеводные производные: лактон 1, скрытая апь-форма 2, дмоп 3, оксиран 4, диацеталь 5, сложные эфиры б » 7, являющиеся гидрофобными соединениями вследствие присутствия гидрофобной цихлогексмлиденовой защиты.

Н0-

н

ПН

но-Щс

1

Щс*0Н

Мус

Синтезы этих соединений значительно усовершенствованы, в том числе и при использовании метода МФК и/или СОС.

1-С-Гэтарилмсносахариды. При взаимодействии лактона 1 с азотсодержащими литийгетарильными соединениями получены 1-С-гетарилкетосахара в(з—е) с выходами 60—95%. С кислород- и серусодержащими литийгетарильными производными легко образуются ациклические дигетарильные производные 9(ж—и).

оь/4-он /а=

Г

8{в-е) з(гл-и)

в®. Ж ?>Ж « ^

,1 ф. 4

Углеводные коронанды и поданды. Взаимодействием диола 3 с дитозилатами олигоэтиленгликолвй в условиях МФК после длительного хроматографического разделения получены примерно эхвимольные смеси региомерных коронандоа 10(а—г) и подандов 1Ца-е). Поскольку з-комплексирующие способности обеих групп соединений качественно не различаются, внимание было обращено на более доступные поданды. В тех же условиях из диацеталя 5 количественно получены поданды 12{а—г), способные к функционализации (селективное снятие терминальной

защиты с последующим периодатным окислением диольной группировки в альдегидную), что было продемонстрировано.

Щ

-Cbfi£

4M* «¡М

iö fa - г)

Н (а-г)

п *а)0; 6){; 6)2; Di

N-Гликозиламины. Восстановительное аминирование диаца-таля 2 было осуществлено его взаимодействием с этаноламином или гидроксиламином с последующим борогидридным восстановлением соответствующих циклических продуктов 13 и 14 в ациклические производные 15 и 16.

Более универсальным оказалось взаимодействие оксирана 4 с аминопроизводными коронандов, подандоа и их предшественников. В модельной реакции с аммиаком получено соединение 17. С азакрауном-5 и диазакрауном-6 легко получаются соответствующие углеводные производные 18 и 19. С моноэтанол-амином неожиданно образовалась смесь продуктов 20 и 21 (примерно 1:1). В случае диэтаноламина и трис(оксиметил)амино-метана (триса) легко образуются ожидаемые продукты 22 и 23.

П(ог-г)

<J х -х*

is

fH К = №Н

16 X=nti%

С 1,8-диамино-3,6-диоксаоктаном неожиданно образовался продукт 24 одноразового нуклеофильного раскрытия.

г-Щ.

НО

6€ус:

17

но-

но-

-X'

но

ще

гЛ'Ь

но-

но~

но

X*

но-1

но-\

щг ще- Щс2

19

20

2{

ш.

Мус3- Щс?

1 н но-\

щ&

Я'а)И; !)А4еСо*);

1% 23

24

та-и)

$)сНъОЯ(1'))

Особую группу соединений этого типа составляют М-гпикозил-ашкокзрбоксилаты 25(э—и), лзгко получаемы© взаимодействием оксирана 4 с натриевыми солями «-аминокислот. К ним примыкают производный у-ашношсляной кислоты и Ьцистина. В реакцию вовлечен также дипептвд, глкцип — аланинат натрия. Получены и более гидрофобные продукты (ь-гептйл вместо метола в остатке 01ус2).

Некоторые из соединений 25(а—#) подвергались дериватиза-ции (получение свободных кислот, их метиловых эфиров, восстановление карбоксилатной группы).

Гликозиламиды. Аминолиз углеавдных лактонов и сложных эфиров хелатогенными аминопроизводными, использованными ранее, оказался еще более универсальным методом получения углеводных комплексоноз.

Аминолиз лактона 1 moho- и диэтаноламином приводит к неустойчивым амидам 26а и 266, соответственно (постепенно распадаются на исходные соединения). Устойчивые амиды 26(а—д) получены соответственно с трисом, глицинатом и L-аланинатом натрия и с 1,8-диамин5йиоксаохтаном. Из сложных эфироа 6 и / получены производные 27(а,б,г) и 28(а—в), соответственно.

Круг соединений был расширен вовлечением в реакцию углеводных продуктов реакции Реформатского и Виттига (в последнем случае а,р-ненасыщенного сложного эфира вместо аминолиза происходит 1,4-присоединение аминокарбоксилатов натрия), а также сложных эфиров производных типа 25.

Ствричвский контроль (халатный и нвхвлатный) нуклво-фипьного присоединения по карбонильной группе. В ходе изучения реакции Реформатского с аль-формой 29 нами установлено преимущественное образование 0-(С—5)-эпимера 30, в то время как в случае реакции аналогичных апь-форм с реактивами Гриньяра преимущественно образуются 1-(С—5)-эпимеры вследствие возможного образования комплекса 31 (лит. данные), фиксирующего указанную

26 (a-t) £6f ¿7(a,f,zf 2в(

о) xz; ¿)хг; 6)х«; г) Hs/yCOlS/a.* (A'H.Mt)

R

11 (a, F, г! Jt(a -6)

2. №таллокомплвксирующив свойства нативкых и химичесш модифицированных моносахаридов

предпочтительную атаку нуклеофила. Отсутствие такого хелатного контроля в первом случае объяснено нами низкой стабильностью соответствующего комплекса с реактивом Реформатского 32 вследствие де-локализации его отрицательного заряда. Нами установлено, что такой нехелатный контроль имеет место и при МФК-взаимодействии аль-формы 29 с цианидом калия, нитрометаном и малоновым эфиром.

£9

гШ

но-

Щс*

30

Че^Х

0-1Г

31

О

гг

й-Металлономплексы производных моносахаридов. Большую роль при исследовании углеводных (У-металлокомплексов с «окрашенными» катионами (Си2*, Соа\ Ма*) сыграло использование нами спектрального метода кругового дихроизма (КД) вследствие появления индуцированных эффектов Коттона (ЭК) в видимой спектральной области при образовании металл-хелатов.

ни

И0<^у>ОН

он

33

н.

о

МцсГ

¡5

Нами показано, что знак длинноволнового ЭК медноаммиачных комплексов полиолов коррелирует со знаком диэдрального угла ф в проекции Ньюмена 33 так же, как и в случае циклических производных. О-тикозидов (лит. данные), то есть их знаки совпадают.

Постепенное появление ЭК в спектре КД системы аскорбиновая кислота — сульфат ванадила было истолковано нами как образование дегидроаскорбиновой кислоты вследствие окисления с последующим раскрытием в дикетогулоновую кислоту и образованием хелата 34 (работа проведена совместно с сотрудниками Института физической химии им. Л.В.Писаржевского АН УССР, г. Киев).

Комплвксированив с трансформированием лигандз. Ок-симы аль-формы 29 и соответствующего оксиальдегида (ОН вместо Me в Glyc2) образуют с ацетатом меди (II) неустойчивые комплексы, распадающиеся с образованием амидов типа 35 по типу перегруппировки Бекмана, что дало возможность предложить новый способ получения уроновых кислот из соответствующих аль-форм.

d-Моталлокомплвксы С-гетарилсахаров. С-Гетарилкето-сахара 8(а—<Э) образуют с Cu(ll), Co(ll) и N1(11) прочные металл-хелаты 36, структура которых однозначно следует из наличия в их спектрах КД эффектов Коттона (ЭК) в видимой области, поскольку комплекс 37 с лигандом 8в, заведомо не могущий образовать хелат, никаких ЭК не обнаруживает. Структура 36 подтверждена также спектрами ЭПР и измерениями магнитных моментов, причем

ОН

л

36

М 3 См (и) ■ Сф), А', (/])

3Sa- JSr

если- y-N tcjic

медные комплексы имеют искаженную квадратную конфигурацию хелатного узла, а комплексы кобальта (¡1) и никеля (II) — октеэд-рическую. Гораздо более эффективным оказался электрохимический вариант получения всех этих комплексов. (Работа проведена совместно с сотрудниками кафедр физической химии и электрохимии химического факультета РГУ).

Образование бис-продуктоэ 9{ж—к) в случае о- и в-гетеро-цихлоа можно объяснить пониженной стабильностью возможного интермедиата 38а о этом случае и способностью первичных продуктов реагировать далее в виде кето-формы 386.

Ы'Маталлпяомплвксы Ы-глияозиламинокарбоксилатоо. М-Гликозила^инэкгрбоксилаты 25(а—д,з,и) образуют устойчивые плоска-квгдратныс комплексы 39 с Си(11) и охтаэдрические комплексы 40 с Со(!1) и N¡(11) с участием шдроксилов углеводных

(я) (я)-и ЧО(я)-М\ (¿)-и; м = Со№);М/у)

фрагментов, что следует из их УФ, ИК, КД и ЭПР спектров и измерений магнитных моментов, примем новый хиральный центр при атоме азота в случае комплексов 39 и 40 с ^аминокислотами вероятнее всего приобретает Я-конфигурацию (рассмотрение молекулярных моделей, хироптические свойства).

Услооодныо З'Мяталлсхоштяеохы на паюпя моиаз* харидов. Ввиду отклонения структур ряда полученных моносахарид ных производных от классических подандных для с'5нзружения их э-металлокомплексирующей способности, помимо известных перманганатного и пикратного тестов, использовался предложенный нами метод солюбилизации галогенидоа з-металлов в хлороформе с последующим гидролизом комплекса и обнаружением галогенид-иона в водной фазе, а такж<* косвенный метод — оценка каталитической активности испытуемого вещества при МФК-О-метилировании дициклогексилиденглюкозы 5 по количеству продукта за 0,5 ч (основан на общепринятом представлении о в-комплексировании как ключевой стадии МФХ).

Помимо ожидаемых результатов для коронандоз 10(а—г) и подандов 11(а—г), 12{о—г) практически все полученные производные моносахаридов доказали хотя бы по одному из используемых тестов явную в-комплексирующую активность, хотя первоначально они планировались как исходные для получения классических подандов типа 41. Открытие такого рода соединений, углеводных псевдоподандов, значительно расширяет сферу поисков синтеза я-комплексонов вообще.

0.

_// ^

Щс-0 [О/^О-Щс

н С 0

0' N '0

у_/Н \_/{ о

Щск * \

Ч{ ч I т

Подандная активность М-гпикозиламинокарбоксилатов (25а—и) объяснена обнаруженной их способностью образовывать димеры в неполярных средах, откуда следует предполагаемая структура 42 соответствующих в-металлокомплексов. В остальных случаях предполагается участие в координации кислородных атомов углеводного остатка, как например, в предполагаемом комплексе 43 лиганда 30. МФК-активность всех зтих производных сравнима с активностью стандартного катализатора, триэтилбензиламмоний-хлорида, а зачастую ее превосходит.

Особенно удивительна обнаруженная нами МФК-активность еще более простых соединений 2 и 5, что дополняет пока еще редкие примеры подандной активности защищенных моносахаридов, обнаруженные в литературе.

При проведении стереодифференцирующего МФК-борогид-ридного восстановления прохирального кетона, ацетофенона, в присутствии некоторых из синтезированных комплексоноа значительный оптический выход (ОВ) 48% был получен в случае аза-коронанда 18, что представляется неплохим достижением на фоне опубликованных выходов (5,0—41,5%) аналогичного превращения в присутствии углеводных коронандов. Дизамещен-ный корананд 19 дап только 20% ОВ. Примечателен заметный ОВ (14%) в случае структурно более простого амина 17.

Прочив свойства моносахаридных з-металлокомппек-сонов. Судя по способности некоторых ^гликозиламинокарбокси-латов 25{а—и) экстрагировать как водорастворимые, так и водо-нерастворимые красители соответственно из водных и неводных растворов, эти е- и сУ-металлокомплексоны образуют как обычные, так и обратные мицеллы. Но наиболее выдающимся свойством этих производных является их выраженная нейротропная

(психотропная) активность, обнаруженная на тестах ln Wro и !п vivo, достигающая активности стандартных соединений, аминазина и галоперидола. Другие производные, 13, 15, 21 и 27£ обнаружили меньшую психотропную активность.

2. s-Металлокомплексоны на основе целлюлозы

Очевидные преимущества полимерных катализаторов МФК —• легкость удаления из реакционной среды и возможность многократного использования — побудили нас обратиться к наиболее доступному биополимеру, целлюлозе, как основе для получения полимерных s-металлокомплексонов, тем более что нами предложен простой метод О-алкилирования (ацилирования) целлюлозы в суперосновной среде (СОС) (система ДМСО — твердый гидроксид натрия). Так были получены монозамещенные продукты 44(a—ó). Замечательно сохранение сложноэфирной группы в производном 44г в условиях СОС, что позволило использовать его для получения аминопроизводных 45(а—д) соответствующими реакциями аминолиза.

®ЛЛ*

44(cL-f) vffaf)

К - a) ЛЬ, SjCHiPk; g)jk; y = S)X3 ¡ éJXv,

l)^CÜtM*) f/rto^OA t/Xf; tj)X*

n- - гг

Для испытания s-металлокомплексирующей активности полученных полимерных производных нами был предложен тес г:

действие ацетонового раствора перманганата калия с его обесцвечиванием в случае положительного результата. Этипенгликольные продукты 446 О-алкилирования целлюлозы дитозилатами олиго-этиленгликолей показали умеренную активность в данном теста, которая, однако, заметно усилилась при их последующем О-бензи-лировгнии в режиме СОС, очевидно, вследствие увеличения гид-рофобности и, как результат, набухаемости полимера в ацетоне. Коммерческие ионообменные производные целлюлозы, диме-тиламиноэтилцеллюлоза, триэтиламиноэтилцеллюлоза и целлюлоза ЭКТЕОЛА, привели к продуктам, обнаружившим умеренно положительный перманггнатный тест и показавшим умеренную мэжфазнохаталитическую активность.

3. Производные целлюлозы — ксмплексгшты органических и неорганических катионов

Способность многих регулярно построенных полисахаридов существовать в спиральных конфоршциях, комплексированио иода и ряда органических соединений спиральной амилозой по принципу «гость—хозяин», а также аналогичные свойства циклических олигосахаридов, циклодекстринов определили наш интерес к комплексированию такого типа подходящими производными целлюлозы органических катионов. Основываясь на скудных литературных данных, мы занялись более детальным изучением комплексирования НКМЦ (46) катионных красителей типа сафранина Т 47, неупотребляемого ранее, используя наиболее подходящий в данном случае спектральный метод индуцированного кругового дихроизма (ИКД) (способность хиральной

?.?сл8*улы, индуктора, при контаето с ахмральной мслгхулой, хромофором, генерировать в последней круговой дихроизм).

©АЛ«,..

^О'На Щ

& СГ

46 47

В спектре ИКД системы НКМЦ — сафранин Т в водном растворе наблюдается (рис. 1 Б) отрицательный зкситонный куплет (указанное сочетание двух эффектов Коттона противоположного

и

3 »

о •г

-II

5

нов

А. ЛЛ

Рис. 1. Видимый спектр (А) и спектр ИКД (б) водного раствора смеси НКМЦ (1,6 х ю-2 моль/л) и сафранинаТ (6,0 х Ю-4 моль/л)

его

¡со

знака), что, согласно литературным данным, основанным на теории оптической активности молекулярных экситонов, свидетельствует о спиральной конформации индуктора НКМЦ (по крайней мере частичной) и о вхождении красителя в полость этой спирали (собственная интерпретация) в виде агрегата, по крайней мере, гептамера (рис. ?.А), в котором электрические диполи молекул красителя повернуты друг относительно друга на отрицательный угол <р (ср. ф-лу 33). Аналогичные экситонные куплеты меньшей интенсивности обнаружены и в случае других красителей сходного строения: акридинового оранжевого, метиленового синего, нейтрального красного и тионина.

При увеличении концентрации красителя в спектрах ИКД системы НКМЦ — сафранин Т наблюдается постепенное уменьшение интенсивности куплета вплоть до его исчезновения. При этом наблюдается выпадение красного комплекса состава 1:2. Аналогичное явление наблюдалось и в случае катионного психотропного соединения, аминазина. Полученный водонерастворимый

Рис. 2. Схема комппексирования агрегата катионного красителя одним витком спирали ■НКМЦ по типу «гость—хозяин»:, А — боковой разрез; Б — вид сверху на взаимодействующие электрические диполи молекул красителя

О

комплекс состава 1:1 представляется перспективным для Получения психотропных препаратов пролонгированного и/или модифицированного действия.

Указанные изменения в спектрах ИКД с ростом концентрации красителя свидетельствуют о деспирализации индуктора, НКМЦ вследствие разрушения органическими катионами структуры воды. Сходным деспирализующим (рандомизирующим) действием обладают хлорид натрия, мочевина, а также добавки (водорастворимые полиэлектролиты), используемые в практике бурения для модификации свойств НКМЦ в буровых растворах. Сила рандомиза-тора, очевидно, обратно пропорциональна его концентрации, при которой исчезает куплет в спектре ИКД(рандом-концентрация, Сг), что позволяет количественно оценить используемые добавки.

В случае системы оксиэтилцеплюлоза (ОЭЦ) (48) — сафранин Т интенсивный куплет, наоборот, наблюдается в присутствии 25% N80, что было интерпретировано как комплехсирование иона

лодандными группировками полимера с последующей его

слирализацией. Обнаруженная таким образом подандная активность ОЭЦ 48 и ее производного, глицидированной оксиэтилцел-люлозы (ГОЭЦ) 49, подтверждена положительным ацетон-пермзн-ганатным тестом (с. 24) их О-бензилированных производных.

Наконец, изучение спектров ИКД системы [46) — (48) — сафранин Г обнаружило образование интерполимерного комплекса, в котором предположительно катионы Na* от НКМЦ координированы подандными группировками ОЭЦ 48.

ВЫВОДЫ

1. Предложены следующие простые и доступные способы синтеза моносахаридных комплексонов:

а) конденсация ацеталированных лактонов и аль-форм с ли-тийгетарильными соединениями с образованием С-гетарильных производных, комплексонов ионов d-металлоа;

б) О-алкилирование ацеталированных моно- и дигидроксиль-ных производных моносахаридов дитозилатами олиго- и полиэти-ленгликолей в условиях МФК с образованием углеводных коронан-дов и подандов, комплексонов ионов s-металлов;

в) восстановительное аминирование псевдо-аль-форм моносахаридов с образованием предшественников углеводных аза-коронандов и азаподандов, обладающих собственной подандной активностью;

г) нуклеофильное раскрытие углеводных оксиранов амино-содержащими хелаторами с образованием углеводных азакоро-нандов, азаподандов и их предшественников, причем последние обладают собственной подандной активностью. Особо выделяются N-гликозиламинокарбоксилаты, комплексоны катионов г- и (/-металлов;

д) наиболее универсальный метод — аминолиз углеводных лактонов и сложных эфиров аминосодержащими хелаторами с образованием, в основном, s-металлокомплексснов.

2. Обнаружены углееодмью поданды с неклассической структурой (псевдоподанды).

3. Сформулировано стереохимическое правило взаимодействия нуклеофилов с ацетилированными аль-формами при не-хелатном и хелатном контроле.

4. Предложены простые и удобные методы оценки з-металло-комплексирующей и межфазнокаталитической активности синтезированных соединений.

5. Получены энантиодифференцирующие катализаторы МФК-борогидридного восстановления ацетофенона с оптическим выходом до 50%.

6. Открыт новый класс нейротропных соединений — углеводные производные с гидрофобным углеводным фрагментом и гидрофильным «агликоном».

7. На основе предложенного простого метода О-алкилирова-ния целлюлозы в суперосновной среде получены целлюлозные производные с з-металлокомплексирующей способностью.

8. Изучение комплексирования катионных красителей с анионным полиэлектролитом, НКМЦ, на основе теории молекулярных экситонов дало следующие результаты:

а) комплектуются агрегаты красителей предположительно по типу «гость—хозяин», причем в качестве последнего выступает спиральный домен полимера;

б) разрушение этих комплексов электролитами и полярными неэлектролитами сопровождается рандомизацией спиральной кон-формации полимера, что позволяет классифицировать добавки по степени их рандомизирующей активности;

в) производные целлюлозы ОЭЦ и ГОЭЦ с этиленгликоль-ными фрагментами обладают подандной активностью;

г) НКМЦ образует интерполимерные комплексы с ОЭЦ вследствие подандной активности последней.

9. Подтвержден значительный синтетический потенциал углеводов как источника структурно разнообразных и доступных ком-плексонов неорганических и органических катионов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Жданов Ю.А., Брень В.А., Алексеева В.Г., Алексеев Ю.Е. // Докл. АН СССР. 1974. Т.219. N 1. С.108—109.

2. Zhdanov Yu.A., Osipov O.A., Grigoriev V.P., Garnovsky A.D., Alexeev Yu.E., Alexeeva V.G. e.a. // Carbohydr. Res. 1974. V.38. P.C1—C3.

3. Григорьев В.П., Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Гонтмахер Н.М., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и Др. Тезисы 1 Всесоюзн. симп. по бионеорг. хим. Киев, 1974. С.10—11.

4. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Гонтмахер Н.М., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. Ссылка [3]. С.15—16.

5. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Юсман Т.А., Алексеев Ю.Е., Перов П.А. XII Чугаевское совещ. по хим. комплексн. соединений. Новосибирск, 1975. Ч.З. С.447.

6. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Левитан Г.Е., Долгопо-лова H.A. II Журн. общ. хим. 1975. Т.45. Вып.6. С.1327—1333.

7. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гонтмахер Н.М., Григорьев В.П., Гарновский А.Д., Нечаева О.Н., Богдашев H.H., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г., Юсман Т.А. II Докл. АН СССР. 1976. Т.227.. N4. С.882—883.

8. Богдашев H.H., Гонгмахер Н.М., Нечаева О.Н., Бартенева О.И., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. Синтез и исследование несрганич. соединений в неводных средах. Тез. докл. II Всесоюз. конф. Ростов н/Д, 1976. 4.1. С.ЗО.

9. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Юсман T.A., Залетов А.Г., Алексеева В.Г., Алексеев Ю.Е. Ссылка [8]. С.79.

10. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Богданова Г.В. // Изв. СКНЦ BU1. 1976. N 1. С.88—95.

11. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Юсман Т.А., Алексеева В.Г., Алексеев Ю.Е. и др. Тез. докл. выездной сессии научн. совета АН СССР, посвященной проблемам бионеорг. хим. Краснодар, 1976. С.21.

12. Алексеев Ю.Е. Тез. докл. VI Всесоюз. конф. хим. биохим. углеводов. Ростов н/Д, 1977. С.З.

13. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Алексеев Ю.Е. и др. Ссылка [12]. С.45.

14. Яцимирский К.Б., Крисс Е.Е., Курбатова Г.Т., Алексеев Ю.Е., Тюменев В.А. Ссылка {12J. С. 102.

15. Курбатова Г.Т., Крисс Е.Е., Алексеев Ю.Е., Тюменев В.А. IX Укр. респ. научн. конф. по неорг. хим. Тез. докл. Львов, 1977. С.8—9.

16. Жданов Ю.А., Осипов O.A., Гарновский А.Д., Гонтмахер Н.М., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. // Коорд. хим. 1977. Т.З. Вып.1. С.З—11.

17. Гарновский А.Д., Осипов O.A., Колодяжный Ю.В., Алексеев Ю.Е. XIII Всесоюз. Чугаевское совещ. по хим. комппексн. соединений. Тез. докл. М., 1978. С.95.

18. Курбатова Г.Т., Крисс Е.Е., Алексеев Ю.Е., Тюменев В.А. // Журн. неорг. хим. 1979. Т.24. N 7. С.1891—18Э5.

15?. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. // Докл. АН СССР. 1978. Т.238. N 3. С.580—582.

20. Курбатова Г.Т., Крисс Е.Е., Алексеев Ю.Е. Химия, технология и применение ванадиевых соединений. Тез. докл. Ill Всесоюз. совещ. в г. Качканаре. Свердловск, 1979. 4.11. С.165.

21. Курбатова Г.Т., Крисс Е.Е., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. II Журн. неорг. хим. 1980. Т.25. Выл. 10. С.2725—2728.

22. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Докл. АН СССР. 1982. Т.265. N 6. С.1393—1395.

23. Сударева Т.П., Алексеев Ю.Е. и др. VII Всесоюз. конф. по хим. биохим. углеводов. Тез. докл. Пущино, 1982. С.133—134.

24. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. Новые методологические принципы в орг. синтезе. IV Всесоюз. симп. по орг. синтезу. Тез. докл. М., 1984. С.6—7.

25. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. Ссылка [24]. С. 113—114.

26. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. // Докл. АН СССР. 1985. Т.281. N 3. С.589—591.

27. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. II Докл. АН СССР. 1985. Т.284. N2. С.354—355.

28. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. II Журн. Всесоюз. хим. об-ва. 1986. Т.31. N2. С.188—195.

29. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. II Всесоюз. конф. по химии макроциклов. Тез. докл. и сообщ. Одесса, 1984. С.50.

30. Алексеев Ю.Е., Вахрушев Л.П. Химия, технология и применение целлюлозы и ее пр-ных. Те?, докл. Владимир, 1985. С.7.

31. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Докл. АН СССР. 1986. Т.289. N 1. С.103—105.

32. Жданов Ю.А., Коган В.А., Алексеев Ю.Е., Харьковский В.М.

V Всесоюз. совещ. по хим. неводн. растворов неорг. и комплексн. соединений. Тез. докл. Ростов н/Д, 1985. С.196.

33. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. I Всес. совещ. по хим. реактивам. Уфа, 1985. С.131.

34. Жданов Ю.А., Коган В.А., Алексеев Ю.Е., Харьковский В.М. // Докл. АН СССР. 1986. Т.291. N4. С.872—874.

35. Жданов Ю.А., Коган В.А., Алексеев Ю.Е., Харьковский В.М.

VI Всесоюз. конф. по химии неводных растворов неорган, и комплексн. соединений. Тез. докл. Ростов н/Д, 1987. С.39.

36. Вахрушев Л.П., Рябченко В.И., Пеньков А.И., Алексеев Ю.Е. 7-я Всесоюз. конф. по химии и использованию лигнина. Тез. докл. Рига, 1987. С.187—188.

37. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. VIII Всесоюз. конф. Хим. биохим. углеводов. Тез. докл. Тбилиси, 1987. С.4—6.

38. Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. Ссылка [37]. С.35.

39. Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. Ссылка [37]. С.36.

40. Коган В.А., Алексеев Ю.Е. и др. Ссылка [37]. С.36—37.

41. Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. Ссылка [37]. С.37—38.

42. Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П. и др. Ссылка [37]. С.52.

43. Алексеев Ю.Е., Вахрушев Л.П. Ссылка [37]. С.99.

44. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. IV Всесоюз. симп. «Гетерогенный катализ в химии гетероциклич. соединений». Рига, 1987. С.187.

45. Жданов Ю.А., Апексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. Ссылка [44]. С.187.

46. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. II Докл. АН СССР. 1987. Т.297. N 3. С.617—620.

47. Жданов Ю.А., Коган В.А., Алексеев Ю.Е. и др. V Всесоюз. совещ. «Спектроскопия координацион. соединений». Тез. докл. Краснодар, 1988. С.299.

48. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. и др. II Журн. общ. хим. 1988. Т.58. Вып.11. С.2612—2617.

49. Жданов Ю.А., Алексеева В.Г., Алексеев Ю.Е. и др. 1 Обл. совещ. по физ. и орг. хим. с участием вузов Северного Кавказа. Ростов н/Д, 1S89. С.72.

50. Жданов Ю.А., Сударева Т.П., Близнюкова И.Н., Самарско-ва H.H., Алексеев Ю.Е. Ссылка [49]. С.76.

51. Жданов Ю.А., Сударева Т.П., Самарскова H.H., Харьковский В.М., Близнюкова И.Н., Алексеев Ю.Е. Ссылка [491. С.77.

52. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Харьковский В.М. // Докл. АН СССР. 1989. Т.306. N1. С.112—114.

53. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. II Журн. общ. хим. 1989. Т.59. Вып.8. С.1881—1885.

54. Барчан И.А., Мимухина О.П., Харьковский В.М., Алексеева В.Г., Король Е.Л., Сударева Т.П., Близнюкова И.Н., Алексеев Ю.Е. Синтез и исследование биологич. активных соединений. Тез. докл. 10-й конф. молодых ученых. Рига, 1989. С.50.

55. Zhdanov Yu.A., Alexeev Yu.E., TJumenev V.A. Eurocarb V. Fifth Europ. Symp. on Carbohydrates. 1989. Prague. P.B—67.

56. Жданов Ю.А., Коган B.A., Алексеев Ю.Е. и др. // Докл. АН СССР. 1990. Т.312. N1. С.115—117.

57. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. II Докл. АН СССР. 1Ö90. Т.313. N6. С.1462—1464.

58. Zhdanov Yu.A., Alexeev Yu.€. е.а. Ref. 55. P.A-151.

59. Харьковский B.M., Алексеев Ю.Е. и др. // Журн. общ. хим. 1990. Т.60. Вып.7. С.1653—1664.

60. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Докл. АН СССР. 1991. Т.317. N3. С.666—660.

61. Яновский А.И., Узлова Л.А.,| Кистьян Г.К., Алексеев Ю.Е. и др. // Журн. общ. хим. 1991. Т.61. Вып.2. С.497—505.

62. Жданов Ю.А., Коган В.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Журн. неорг. хим. 1991." Т.35. N4. С.914—926.

63. Вахрушев Л.П., Тюменев В.А., Алексеев Ю.Е. // Изв. СКНЦ ВШ. Ест. науки. 1991. N3. С.50—60.

64. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. И Докл. АН СССР. 1992. Т.322. N6. С.1097—1098.

65. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. II Журн. общ. хим. 1992. Т.62. Выл.11. С.2587—2592.

66. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Сударева Т.П., Алексеева В.Г. // Журн. общ. хим. 1992. Т.63. Вып.2. С.416—421.

67. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. II Журн. общ. хим. 1993. Т.63. Вып.4. С.914—919.

68. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Журн. общ. хим. 1993. Т.63. Вып.5. С.1174—1181.

69. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г. // Высокомолек. соед. 1993. Т.35. N9. С.1436—1441.

70. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. и др. // Журн. общ. хим. 1993. Т.63. Вып.7. С. 1495—1501.

71. Алексеев Ю.Е.,] Алексеева В.Г.| и др. // Изв. вузов Сев.-Кав. региона. 1994. С.67—70.

72. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г.| и др. // Журн. общ. хим. 1994. Т.64. Вып. 10. С.1729—1736.