Координационные соединения d-элементов в реакции окисления глутатиона пероксидом водорода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ
|
Лавров, Кирилл Юрьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.01
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Лавров Кирилл Юрьевич
КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (1-ЭЛЕМЕНТОВ В РЕАКЦИИ ОКИСЛЕНИЯ ГЛУТАТИОНА ПЕРОКСИДОМ ВОДОРОДА
Специальность 02 00 01 - Неорганическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Санкт-Петербург 2008
003171961
003171961
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)"
Научный руководитель:
доктор химических наук, Беляев Александр Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор Шагисултанова Гадиля Ахатовна
кандидат химических наук,
доцент Мурашкин Юрий Васильевич
Ведущая организация: Московская государственная
академия тонкой химической технологии им MB Ломоносова
Защита состоится июня 2008 года в часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 230 10 при Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу 190013, Санкт-Петербург, Московский пр, 26, ауд U.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета)
Замечания и отзывы в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять на имя ученого секретаря по адресу 190013, Санкт-Петербург, Московский пр , 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) E-mail' dissovet@lti-gti ru
Справки по тел • (812) 495-75-75, факс (812) 712-77-91
Автореферат разослан 22. мая 2008 г
Ученый секретарь Совета В А Кескинов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Синтез, установление строения координационных соединений d-элементов и определение их роли в реакциях каталитического окисления органических соединений, являются важными аспектами современной координационной химии Среди таких каталитических процессов в последние годы большое внимание уделяется физиологически значимым для живого организма реакциям, связанным с окислительно-восстановительной регуляциеи процессов внутриклеточной сигнализации Последняя базируется на посттрансляционной окислительной модификации серосодержащих белков (Биол мембраны 2007 Т 24 № 2 С 115), которая в живом организме осуществляется за счет эндогенных окислителей и катализируется ферментами, содержащими d-элементы
Одним из естественных эндогенных окислителей является пероксид водорода, которому отводится роль вторичного посредника в трансдукции разнообразных сигналов (Annal Bot 2006 V 98 Р 289) Мишенями перок-сида водорода являются, прежде всего, тиоловые - SH-группы белковых молекул, принадлежащие к боковым цепям остатков цистеина, важнейшим из которых, как считается, является трипептид глутатион - L-у-глу-тамил-Ь-цистеинилглицин (Биохимия 2005 Т 70 Вып 11 С 1459)
Координационные соединения d-элементов способны ускорять процесс гомогенного окисления тиольных групп тиоаминокислот При этом, в зависимости от природы и концентрации катализатора, возможно протекание процессов, результатом которых может быть не только образование дисульфидов (R-S-S-R), но и более окисленных продуктов, таких как сульфе-новые (R-SOH), сульфиновые (R-S02H) и сульфоновые (R-SO^H) кислоты В тоже время, наиболее значимым является процесс окисления глутатиона только до дисульфида глутатиона Поэтому создание каталитических систем на основе координационных соединений d-элементов, позволяющих селективно окислять глутатион пероксидом водорода, можно отнести к актуальным задачам прикладной координационной химии
Работа выполнена при поддержке ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» (РНП 2.1 1 1277)
Цель настоящей работы заключалась в исследовании реакции каталитического окисления пероксидом водорода тиолыгой группы глутатиона, в присутствии ультрамалых количеств (107 - 10"9 М) координационных соединении железа, родия, иридия и палладия
Конкретные задачи исследования включали: разработку методик синтеза ацетатных комплексов родия с гетероциклическими аминами в апикальных положениях и методов получения монокристаллов пригодных для рентгеноструктурного анализа, исследование гомогенных каталитических процессов окисления тиольной группы глутатиона пероксидом водорода в присутствии ультрамалых количеств моноядерных соединений палладия(П) и железа(Н) и (III) и родия(Ш), би- и трехъядерных карбоксилатных комплексов родия(Ш) и трехъядерных ацетатов железа(Ш) и иридия(Ш, IV) ме-
тодом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), сопоставление их относительной каталитической эффективности
Научная новизна. Методом рентгеноструктурного анализа (РСА) охарактеризованы Цз-оксоацетаты родия [ЯЬ3(ц3-0)(ц-0Ас)6(Ь)з]Х (где Ь= ру, а-рю, Р-рю, Х=СЮ4~) и [КЬз(цз-0)(ц-0Ас)б((3-р1с)з]РР6 Показано, что замещение апикальных молекул воды в комплексных катионах [Ш1з(ц3-0)(ц-0Ас)(,(Н20)3]+ на молекулы гетероциклических аминов сопровождается разрушением трехмерно-непрерывных (30) надмолекулярных конструкций
Выделен и методом РСА исследован биядерный комплекс палладия [Рс^Ц-З-О-СуэХ^-З-Б-Су бНХ2,2 '-(Ьру)2](ГТО3)3, являющий ся устойчивым промежуточным соединением в каталитическом цикле окисления глутатио-на пероксидом водорода до дисульфида глутатиона Показано, что в кристаллическом состоянии биядерные фрагменты [Рс^ц-Б-О-СувХи-Б-О-СузН)(2,2'-(31ру)2] попарно стабилизированы за счет межмолекулярных водородных связей и стековых взаимодействий Рс1 Р(], что приводит к образованию непрерывной одномерной (Ш) полимерной цепи. В свою очередь, за счет межмолекулярных водородных связей и стековых взаимодействий между дипиридильными циклами Ш цепи объединены в двумерно-непрерывный (20) каркас Сольватные молекулы воды и нитратные ионы обеспечивают межмолекулярные взаимодействия между 2Б системами, приводя к формированию трехмерно-непрерывной (ЗВ) надмолеклярной системы
На основании квантовохимических расчетов модельных биядерных ди-гидроксомостиковых и ц-Б-мостиковых комплексов палладия предложен каталитический цикл окисления тиолов пероксидом водорода до дисульфидов Показано, что процесс окисления тиолов протекает через стадию образования нестойкого биядерного смешанновалентного ц-Б-мостикового комплекса палладия(Н, IV) - [(Ш3)2Ра"(ц-5СНз)2Р^(ОН)2(Шз)2]2+
Методом ВЭЖХ установлено, что использование в качестве катализаторов ультрамалых количеств координационных соединений железа, иридия, родия и палладия приводит к селективному окислению глутатиона пероксидом водорода только до дисульфидной формы
Практическая значимость. Показана возможность применения ультрамалых количеств координационных соединений железа, иридия, родия и палладия в качестве катализаторов селективного окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона Последнее представляет интерес для разработки каталитических систем промышленного назначения, в частности, для создания медицинских препаратов нового поколения на основе окисленного глутатиона
Методы исследования и использованное оборудование. Элементный анализ исходных соединений на содержание С, Н, N. Б проводили на
гиые I егт» гч1ме/г»\ пчо а.--------------------- р- т. рл ..
^/ими-шниииширь ППСини Пй СиДСи/ЛСШИС 1С, 11, I и Н
ЯЬ в комплексах проводился гравиметрически Гравиметрические формы -металлические железо, иридий, палладий и родий, образующиеся при прокаливании образцов в токе водорода
Электронные спектры поглощения (ЭСП) растворов комплексов записывали на спектрофотометрах СФ-56 в интервале 200 - 1100 нм, используя кварцевые кюветы с / = 1 см ИК спектры в области 4000 - 400 см1 регистрировали на спектрофотометре Shimadzu FTIR-8400S в образцах, таблети-рованных с KBr РСА проводили на четырехкружном автоматическом ди-фрактометре Syntex Р2/ FAB+ масс-спектры были получены на FAB+ масс-спектрометре Trio 2000 путем бомбардировки матриц из 3-нитробензилового спирта атомами ксенона
Определение концентрации металла в растворах модельных каталитических систем проводили с помощью зеемановского атомно-абсорбционного спектрометра с электротермической атомизацией МГА-915 в графитовой кювете Массмана с пирографитовым покрытием (НПФ АП «Люмэкс»)
Расчеты электронной и геометрической структуры соединений каталитического цикла палладия были выполнены по программе Jaguar 7 0 методом DFT B3LYP в 6-31G** базисе для атомов непереходных элементов Для атома палладия использован эффективный псевдопотенциал остова HW с соответствующим валентным базисом^
На защиту выносятся следующие положения:
1. Методики синтеза трехъядерных цз-оксоацетатных комплексов родия, содержащих в апикальных положениях молекулы гетероциклических аминов
2. Результаты РСА трехъядерных ацетатных комплексов родия [ЯЬз(Мз-0)(ц-02ССНз)6(ру)з]С104СНз0Н, [Rh3(Rr0)(n-02CCH3)6(a-pic)3j а04 2СН3ОН 3H20, [Rh3(^-0Xn-02CCH3)6(p-pic)3]a04, [КЬ3(ц3-0)(ц-02ССН3), (P-pic)3]PF6
3 Результаты РСА биядерного комплекса палладия [Pd2(|i-S-D-Cys) (H-S-D-CysH)(2,2'-dipy)2](N03)3 4 5Н20
4. Результаты исследования гомогенного каталитического окисления глутатиона пероксидом водорода, в присутствии ультрамалых количеств соединений железа, родия, иридия и палладия
5. Результаты исследования противоопухолевой активности препаратов на основе глутатиона, содержащих ультрамалые количества соединений железа и палладия
Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г Кишинев, 2005 г), на II Международном симпозиуме «Водородная энергетика будущего и металлы платиновой группы в странах СНГ» (г Москва, 2005 г), на XVIII Международной Черняевской конференции по химии, аналитике и технологии платиновых металлов (г Москва,
' МФХИ им Л Я Карпова, г Москва
2 расчеты выполнены доц Н С Паниной на кафедре неорганической химии СПбГТИ(ТУ)
2006 г), на XI Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (г Санкт-Петербург, 2006 г)
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 статьях и тезисах 4 докладов на Международных и Всероссийских конференциях
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов и выводов Работа изложена на 111 страницах машинописного текста и содержит 46 рисунков и 7 таблиц Список цитируемой литературы включает 134 наименования
Во введении обоснованы актуальность темы, сформулированы цель, конкретные задачи исследования и положения, выносимые на защиту
В обзоре литературы рассмотрены существующие на данный момент, основные методы синтеза полиядерных оксокарбоксилатиых комплексов переходных металлов, теоретические представления о строении и свойствах трехъя-дерных оксокарбоксилатов с!-элементов, современные представления о гидролитических процессах и формах существования ионов переходных металлов М(П) и М(Ш) в водных растворах
Экспериментальная часть содержит описание инструментальных и аналитических методов исследования, методики проведения экспериментов, методики синтеза трехъядерных ц3-оксокарбоксилатных комплексов родия, иридия и железа, биядерных комплексов родия и палладия и моноядерных комплексов родия, палладия и платины
Трехъядерные ц3-оксоацетатные комплексы родия(Ш). [М^ЦгО) (ц-ОАс)6(Л7й)з]СЮ4 [где Am = py(I), a-pic (II), ß-pic (III)] и [Rh3(n3-0) (ц-ОАс)бф-рхс)з]РРб (ГУ), кристаллизуются из метанольных растворов трехъя-дерного цз-оксоацетата родия [ЯЬз(р3-0)(|а-0Ас)6(Н20)з]0Ас, после добавления к ним соответствующих аминов и анионов осадителей.
В ЭСП комплексов 1-1V наблюдаются типичные для этого класса родие вых соединений две интенсивные полосы поглощения в УФ области с 250 и 320 нм Типичный спектр для [Rh3(n3-0)(n-0Ac)6(ß-pic)3]CI04 представлен на рис 1
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Комплексы родия(П1) с молекулами гетероциклических аминов в апикальных положениях
Рис 1 Спектр ЭСП раствора [Rh3(n3-0)(n-0Ac)6(ß-pic)3]C104 в
зоо
400
500
»00
дихлорметане
Следуя одноцентровой схеме молекулярных орбиталей, полосу с Ятах=255 нм (рис. 1) можно отнести к внутрилигандному переходу, в тоже время, полоса с Хтах=318 нм (рис. 1) может быть отнесена как к внутрилигандному, так и к разрешенному по мультиплетности переходу 'А,^—>'Т28.
Как показали результаты РСА, в элементарных ячейках комплексов 1-Ш на один трехъядерный катион [Ш1з(цз~0) (|1-ОАс)й(у1от)з]+ приходится один перхлоратный ион. Молекулярная структура комплексных катионов соединений 1-Ш содержит три атома М1, связанных центральным мостико-вым атомом кислорода, атомы ЛИ попарно связанны мостиковыми ацетатными лигандами, октаэдрическое окружение атомов ЯЬ дополняют молекулы соответствующих аминов. В общем виде молекулярная структура трехъ-ядерных комплексных катионов соединений 1-Ш представлена на рис. 2.
I
N1
Рис. 2 Молекулярная структура •Дьз'--» -" Ль!\® трехъядерных комплексных катио-
м7 ""/И нов+ +[М^з-0)(и-0Ас)6(Лт)3]+
0 ^ т ([1]+-[Ш]+). Для апикальных лиган-
4Ч» | дов показаны только донорные ато-
Ф N2 мы, атомы водорода не показаны
Во внешней сфере комплекса I содержится сольватная молекула метанола. Сольватные молекулы метанола разупорядочены по трем независимым позициям (рис. 3) с заселенностями: 0.42 (атомы С1 и 01), 0.30 (атомы СГ и 01'), 0.28 (атомы С1" и 01"). На рис 3 также обозначены возможные водородные связи, в которых принимают участие молекулы метанола и пер-хлоратные ионы.
• 2.702/' 2.645" •
Р 2.702/ ч» ' ф
0,1 " *
ёсг
'Т'
• Рис. 3 Разупорядоченные по трем
»сг- независимым позициям (1, Г и 1")
^01" мм/ ** сольватные молекулы метанола и
2.702/
2.645
, 1.„,5'-» * возможные водородные связи меж-
• _ ду ними и перхлоратными ионами.
ф Атомы водорода не показаны
Основные усредненные межатомные расстояния для 1-1У приведены в таблице.
Таблица
Основные усредненные межатомные расстояния (с1) для комплексных катионов [КЬ3(ц3-0)(ц-0Ас)6Ьз1+ (1-1У)_
№ п/п I. а, А
КЬ-О(цз-О) Ю1-0(д-0Ас) М КЪ
I РУ 1 952(4) 2 012(4) 2 063(5) 3 381(1)
II а-р1С 1.952(15) 2 029(18) 2.119(22) 3 379(3)
III Р-Р1С 1 952(3) 2.009(4) 2 073(4) 3 376(1)
IV Р-Р1С А 1 947(6) 2.007(7) 2068(8) 3 371(1)
Б 1 947(6) 2 007(8) 2 078(8) 3 369(1)
Из таблицы видно, что значения основных межатомных расстояний Ш1-(цз-О), ИЬ-О(ц-ОАс), и М Ии структурах комплексных катионов [11Ьз(щ-0)(ц0Ас)6(Лт)з]+ практически одинаковы для I, III, IV Исключение составляет комплекс с а-пиколином (II), в котором наблюдается небольшое, но все-таки превышающее погрешность увеличение межатомных расстояний М-О(ц-ОАс) и ИЬ-И Последнее, по-видимому, связано со стериче-скими препятствиями, создаваемыми объемной метальной группой, расположенной в а-положении
В независимой части элементарной ячейки комплекса II содержится два трехъядерных катиона, два перхлоратных аниона (каждый из которых разупорядочен по трем кристаллографически независимым положениям), четы-5 £ ре сольватные молекулы ме-
* танола (две из которых разу-
. Л'1, . , порядочены по двум незави-
щ .'-« ^^ «*. щ симым позициям) и шесть
** * I .». сольватных молекул воды
! 1 <Г л^! Ч*. . (две из них разупорядочены
по двум независимым позициям) Молекулярная структура трехъядерного катиона соединения [Н]+ практически повторяет молекулярную структуру [1]+ (рис 2) Параллельно плоскости (101) располагаются плотные зигзагообразные слои, образованные трехъядерными единицами [П]+ Пространство между слоями заполнено перхлорат-
ными ионами и сольватными и—----
тилуп^штш иуиилидгши
Рис 4 Пространство между зигзагообразны- отметить, что ширина меж-ми слоями в молекулярной структуре соеди- слоевого пространства меня-нения II ется от ~9 9 до 14 7 А (рис 4)
I—-е
и
4 * • •
Ч * ¿г • • г*; •
• •■и ** .••> Л
ч
\ ~9 9
V*.
♦г*.
* « ¿ъ
/
/~14 7
\
У
I >* * »..
* * * ** I
! Vм. * Л
*• } ** Т
л-)-
*
I
•Мл
'1
* Ц
По всей видимости, с этим связана значительная разупорадоченность частиц (перхлорат-ионы и сольватные молекулы воды и метанола), заполняющих это пространство Между сольватными молекулами и перхлорат-ными ионами образуются водородные связи
В элементарной ячейке комплекса III содержится четыре трехъядер-ных фрагмента [Rh3(n3-0)(|i-0Ac)6(ß-pic)3]+ и четыре перхлорат-иона При этом в независимой части ячейки находится один трехъядерный фрагмент и два разупорядоченных перхлоратных аниона Один из них разупорядо-чен по двум эквивалентным позициям, второй - по четырем попарно эквивалентным позициям Плоскости апикально координированных молекул ß-pic составляют с плоскостью Rh-)(n3-0) двугранные углы 3 7, 11 7 и 19 2° Молекулярная структура комплексного катиона [III]+ практически повторяет структуру [1]+ (рис 2) Один из перхлоратных ионов в III располагается в полости, образованной метальными группами мостиковых ацетатов и координированных молекул ß-pic двух соседних трехъядерных фрагментов (рис 5)
Независимая часть элементарной ячейки соединения IV включает два трехъядерных катиона [НЬз(^з-0)(ц-0Ас)б((3-р1с)з]+ и два гексафторфосфат-ных аниона Для одного из трехъядерных фрагментов углы отклонения плоскостей молекул р-рю от плоскости, образованной атомами родия, составляют 1 86, 7 69 и 14 96°, в то время как для другого - 6 37, 17 65 и 40 74° Необходимо также отметить, что гексафторфосфатный анион находится в полости, образованной метальными группами мостиковых ацетатов и молекул р-рю (рис 6).
В структурах соединений III и IV, в отличие от I и II, водородных связей не обнаружено Во всех случаях (I—IV) обширная система межмолеку-
Рис 5 Расположение про-тивоиона в полости, образованной метальными группами мостиковых ацетатов и молекул Р-рю двух соседних трехъядерных фрагментов в молекулярной структуре III
Рис 6 Полость, образованная метальными • группами мостиковых ацетатов и молекул ß-pic,
лярных водородных связей, характерная для комплексных катионов типа [КЬз(цз-0)(ц-0Ас)6(Н20)з]+, отсутствует Тем самым замещение молекул воды в апикальных положениях на молекулы гетероциклических аминов приводит к разрушению трехмерно-непрерывного (ЗБ) каркаса и к переходу от координационных надмолекулярных конструкций к «обычным молекулярным комплексам»
Оксоацетатные комплексы железа и иридия
В отличие от простых аквагидроксокомплексов железа, такие олигоя-дерные соединения, как трехъядерные цз-оксоацетаты железа [Ре3(|Д3-0) (|1-0Ас)б(Н20)з]+, должны быть более устойчивыми к гидролизу
В целом, для олигоядерных комплексов этого типа характерны две группы гидролитических реакций реакции кислотной диссоциации апикальных молекул воды и реакции гидролитического замещения мостиковых лигандов
Реакции диссоциации апикально расположенных молекул воды по первой стадии могут быть описаны схемой
[Рез(цг0)(й-0Ас)6(Н20)зГ+Н20 г> [Ре3(Цз-0)(ц-0Ас)6(Н2О)2(ОН)]+Н3О+ Реакции замещения мостиковых ацетатных лигандов (¡д-ОАс) для ацетатов железа в настоящее время не описаны, однако, такого типа процессы установлены для изоструктурных им ацетатов кобальта Поэтому принципиально можно допустить возможное протекание их и для ацетатов железа, например
[Ре3(цз-0)(ц-0Ас)6(Н20)з]++Н20^[Рез(ц3-0)(ц-0Н)(ц-0Ас)5(Н20)3]++Н0Ас Вероятность более глубокой диссоциации, приводящей к образованию акватированных частиц типа Ре3(ц3-0)7+ или [Ре(Н20)б]3+, крайне мала Более того, оба предполагаемых процесса диссоциации будут конкурировать между собой Вне зависимости от возможности протекания таких гидролитических процессов сам трехъядерный остов Ре3(ц3-0), по всей видимости, не будет претерпевать серьезных структурных изменений, приводящих к изменению ядерности Это дает основание предполагать, что гидролиз трехъядерных ц3-оксоацетатов железа является более контролируемым Таким образом, вследствие неизменности состава, трехъядерные ацетаты более удобны как модельные соединения для исследования механизмов их каталитического действия
Другим принципиальным типом превращений трехъядерного остова
Ре3(|Лз-0) является процесс РеШз(цз-0) Ре"Ре'"2(цз-0), играющий важную роль в катализе окислительно-восстановительных реакций органических соединений
Если для трехъядерных |л3-оксоацетаТОБ железа типичны об л соыияния окисления остова, как Ре"'з(ц3-0), так и Ре"реп12(|Дз-0), то наиболее ярким известным примером нестабильности граничных состояний окисления металлсодержащего остова, являются изоструктурные им ацетаты иридия В
этом случае неустойчивыми являются как 1г'"з(цз-0), так и 1гШ21г|у(р.з-0), однако их суперпозиция оказывается весьма стабильной (Коорд. Хим. 2002.
Т. 28. № 4. С. 378.):
[1гП1з(ягО)(ц-ОАс)6(Н20)з]ОАс-[1гш21г,у(рз-0)(й-ОАс)6(Н20)2(ОАс)]ОАс
Так как обе формы одновременно сосуществуют в растворах, то это делает трехъядерные цз-оксоацетаты иридия интересными объектами для изучения каталитических окислительно-восстановительных реакций органических соединений.
представляют собой наиболее удобные соединения, в которых возможен только один способ координации тиоаминокислоты - через атом серы. При этом ни молекулы аммиака, ни молекулы дипиридила не могут замещаться на атомы азота или кислорода карбоксильной группы, входящих в состав тиоаминокислоты.
Биядерные комплексы палладия(П), содержащие тиолятные лиганды
( БИ), достаточно хорошо исследованы. Однако, в настоящее время, информация о координации биологически значимых цистеинсодержащих молекул крайне скудна. В тоже время такая информация важна для установления механизмов окисления тиольных групп тиоаминокислот, катализируемых координационными соединениями палладия, так как позволяет установить наиболее вероятные промежуточные продукты.
Нами был синтезирован и выделен в форме монокристаллов, пригодных для РСА, биядерный дипиридильный комплекс палладия(П), содержащий две мостиковых молекулы цистеина (Б-Сув), [Рс^ц-З-В-СуаХц-З-О-Су5Н)(2,2'-сИру)2](>Юз)з-4.5Н20 (V). На рис. 7 показана молекулярная структура комплексного катиона [У]3+.
Биядерные комплексы палладия(Н)
Биядерные гидроксомостиковые комплексы палладия типа:
2+
2+
Согласно данным РСА в элементарной ячейке находится два биядер-ных катиона [У]3+, шесть нитрат-ионов и девять сольватных молекул воды. Молекулы ц-Б-мостиковых цистеинов находятся в цис-положении, относительно плоскости биядерного катиона (рис. 7). Расстояние от атома палладия одного биядерного фрагмента до атома палладия другого ближайшего фрагмента составляет 3.414(2) А (рис. 8).
Рис. 8 Попарные нековалентные взаимодействия между соседними бия-дерными катионами [У]3+, приводящие к образованию непрерывных 1О
цепей вдоль оси с
Такое взаимное расположение биядерных катионов [V]3* позволяет сделать заключение о возможных стековых взаимодействиях между двумя ближайшими комплексными катионами с образованием димерных фрагментов. Мостиковые молекулы цистеина такой димерной единицы участвуют в образовании водородных связей с соседней единицей, образуя непрерывные одномерные (Ш) цепи вдоль оси с (рис. 8).
В свою очередь стековые взаимодействия между дипиридильными циклами двух соседних 1П цепей, приводят к формированию 20 слоев, лежащих параллельно плоскости (010), как это показано на рис. 9.
Кроме того, 20 слои участвуют в образование водородных связей с нитрат-ионами и сольватными молекулами воды, что приводит к формированию трехмерно-непрерывной (ЗБ) координационной надмолекулярной конструкции.
тятгяа
система, обрвзованнэл ^дз.годйря всем укззэ.кнь1м неков^»-лентным взаимодействиям, стабилизирует цис-положение мостиковых молекул цистеина.
Рис. 9 Формирование 2Б слоев, параллельных плоскости (010), посредством стековых взаимодействий между дипири-дильными циклами соседних 1В цепей.
Основные усредненные межатомные расстояния в [Рс12(и-5-0-Суя) (ц-8-Б-Су5Н)(2,2'-сКру)2](Шз)з-4.5Н20 составляют (А): РсЦц-Б) - 2.297; Рс1-Ы - 2.061; Рс1...Рс1 - 3.439. Обращает на себя внимание, что стековые взаимодействия между атомами палладия двух ближайших биядерных фрагментов на 0.025 А короче, чем расстояния Рс1...Рс1 в самих биядерных единицах.
Каталитическое окисление глутатиона пероксидом водорода
Гомогенно-каталитическое окисление глутатиона (в8Н) пероксидом водорода до дисульфида глутатиона (ОББв), катализируемое ультрамалыми количествами координационных соединений (^-элементов, может быть представлено в виде схемы:
соон н о
ЭДН сзяс
Для каталитического окисления тиолов (ИБН) вопрос о точной роли
„,,.,,,,.„„., ... . . . / V ..... ---------------------Л------------Ч ----„------
'и^ 14.1.1411 1 (Я^ 1^/1 1лро1ЮЛЫ. ПО иЛ\.Д£>1Л ^ V П КЦ^К! Л!^ 1 а. 1.1 а
является образование продуктов присоединения ЯБ с его последующим окислением атомом металла, который в свою очередь окисляется пероксидом водорода.
В этом случае для биядерного гидроксомостикового дипиридильного комплекса палладия(Н) основными ступенями, по-видимому, должны быть следующие последовательные процессы
[Рс11,2(ц-ОН)2(2,2'-ё1ру)2]2++2К8Н -> [Рс1и2(ц-8К)2(2,2'-ё1ру)2]2++2Н20 (1)
[Рс11,2(ц-8К)2(2,2'-ё1Ру)2]2++Н202 - {[Рёш2(ц-8Я)2(2,2'^1ру)2(ОН)2]2+} (2)
{[Рс1ш2(д-8К)2(2,2'-а1ру)2(ОН)2]2+} - [Рс1"2(ц-ОН)2(2,2'-с11ру)2]2++К83К (3)
Уравнения (1) и (3) представляют ступени, в ходе которых катализатор [Рс1112(ц-ОН)2(2,2'-с11ру)2]2+ расходуется и вновь регенерируется Реакция (2) является основной ступенью, по которой возможно образование промежуточного нестойкого комплекса палладия(Ш)
В общем виде возможный каталитический цикл может быть представлен в виде схемы, показанной на рис 10
Косвенным подтверждением того, что процесс протекает через стадию образования комплексного катиона [Р(1п2(ц-8К)2(2,2'-ё1ру)2]2+ является выделенный нами и структурно охарактеризованный цистеинсодержащий комплекс V Причем, при действии на комплекс V пероксида водорода наблюдается выпадение белого осадка - цистина [82(СН2СН(ЫН2)СООН)а]
"1 2+
Рис 10 Предполагаемый каталитический цикл окисления тиольной группы тиоаминокислоты пероксидом водорода с участием [Рс1|12(ц-ОН)2(2,2'-бфу)2]2+, в качестве катализатора
Квантовохимические расчеты каталитического цикла, представленного на рис 10, выполненные для модельных соединений (рис И), подтвердили, что каталитическое окисление тиолов биядерными гидроксомостиковыми комплексами палладия(Н), в целом, протекает по предложенному механизму Однако, гипотеза об образовании промежуточного комплекса палладия(Ш) не оправдалась
Рис 11 Каталитический цикл (по данным квантовохимических расчетов) окисления тиольной группы метилтиола пероксидом водорода с участием [Р(3"2(|>ОН)2(>Щз)2]2+, в качестве катализатора
Квантовохимические расчеты привели к необычному промежуточному продукту, в котором обе гидроксогруппы, при окислении биядерного металлического остова, присоединяются только к одному атому палладия (рис 12) Такая ситуация позволяет рассматривать интермедиат как биядерный смешанновалентный комплекс палладия(П, IV).
В отличие от рассмотренного биядерного комплекса палладия, для трехъядерного ц3-оксоацетатного комплекса железа(Ш) можно предположить, что первоначально в водном растворе происходит его гидролитическая диссоциация-
[РеШз(цз-0)(й-0Ас)6(Н20)з]++Н20^ [Реш3(цз-0)(ц-0Ас)б(Н20)2(0Н)]+Нз0+
Процесс гидролиза, по всей видимости, является стадией, которую можно отнести к активации Цз-оксоацетата железа(Ш), как катализатора Гидролизованный комплекс, образующийся в ходе такого процесса, может
ПГТОТГЯТЬ. Р ГТ1РШГТЛ1ПИР ПГ\ЛТТАТТППЯТ*»ТТШХЛ*» П П ПТ Т П Т ---^---------, ......... . ~ .....* . ~ ~
[Реш3(ц3-0)(ц-0Ас)6(Н20)2(0Н)]+К8Н^ {[РеШз(цз-0Хц-0Ас)6(Н20)2(К8)]}+Н20
(4)
{[Ре11,з(йз-ОХи-ОАс)6(Н20)2(К8)]}^ [Ре,,Реш2(ц3-0Хц-0Ас)6(Н20)3]+1/2К85К
(5)
[Ре"Реп|2(цз-0)(ц-0Ас)6(Н20)з]+,/2Н202^[РсШз((1.,-0)(ц-0Ас)6(Н20)2(0Н)]
(6)
Уравнения (4) и (6) представляют ступени, в ходе которых катализатор [Ре,"з(цг0)(ц-0Ас)б(Н20)2(0Н)] расходуется и вновь регенерируется Реакция (4) является основной ступенью, по которой возможно образование промежуточного нестойкого комплекса железа(Ш) В общем виде для [РеШз(цз-0)(|>0Ас)6(Н20)з]+ возможный каталитический цикл может быть представлен в виде схемы, показанной на рис 12
он.
чг леек
Рис 12 Возможный цикл каталитического окисления глутатиона перокси-дом водорода, с участием [Ре'"з(цз-0)(|д-0Ас)6(Н20)з]+, как катализатора
Пероксид водорода в этом случае, как и в цикле, предложенном ранее для биядерных соединений палладия, окисляет металл Таким образом, в обоих случаях окислителем ИБН является металлический остов Однако, в случае биядерных соединений палладия пероксид водорода выполнял функцию «активатора» металлического остова Рс^ц-З^, переводя его в нестойкое окисленное состояние Рс^'Рё'^ц-Я^ Такой остов, в свою очередь, восстанавливаясь, окисляет мостиковые тиолятные группы В случае же трехъядерных ацетатов железа окислителем является сам остов Ре3111(цгО), а пероксид водорода выступает в роле агента регенерирующего восстановленный остов Ре11Ре2"1(Цз-0) до исходного состояния Ре3ш(ц3-0)
Каталитическая эффективность ультрамалых количеств комплексов железа, иридия,родия и палладия
ГТтш П11 >М1 к"и г>гК<К<ч.-ти и и (\Г"ГТ1 уататгатыарг-глгп -т |1Г|Лтппп тлл
— — ^ V * * >д ^ V Л. Л ДЪМ 4 111 А V VI* V А */ 4. и -Ж 4 УХ Ж Л
единений, процесс окисления глутатиона проводился в сопоставлении с используемым в настоящее время в фармакологической промышленности цис-
[Pt(NH3)2Cl2]. Контроль за увеличением концентрации дисульфидной формы глутатиона осуществляли с помощью метода ВЭЖХ.
Согласно данным ВЭЖХ для чистого окисленного дисульфида глутатиона при значении рН = 6.0, в области времен удержания 6-8, минут наблюдаются два пика. Наиболее вероятно, что при этом значении рН происходит образование цвиттер-ионов, или кислотная диссоциация карбокси-латных групп. При рН = 5.0 окисленный глутатион имеет один, четко выраженный пик. Однако, при значениях рН ~ 5, скорость накопления дисульфида глутатиона очень низкая. Поэтому дальнейшие исследования проводили в ацетатном буфере при рН = 6.0.
Из всех исследованных в настоящей работе соединений наиболее эффективными оказались четырнадцать соединений (рис. 13): III, IV, [Rh3(n3-0)(ц-0Ас)6(Н20)3]0Ас (VI), [Rh5(p3-0)(p-02CCF3)6(H20)3]02CCF3 (VII), [1гз(Цз-0)(ц-0Ас)6(Н20)з12(0Ас)з (VIII), [Рез(цз-0)(ц-0Ас)6(Н20)з]С1-5Н20 (IX), Na3[RhCl6l (X), [Rh2(p-0Ac)4(H20)2] (XI), Vwc-[Pd(NH,>>Cb] (XII), [Pd(2,2'-dipy)Cl2] (XIII), [Pt(l,10-phen)C¡2] (XIV), w/^-[Pt(NH3)2CÍ2] (XV), ÍVVI) и NH-Fe/SO-VI 2H.O ÍXVITl
V------- -X, - -/ - ----- - - v - - -V- - \ /
70
g 60
X
5 50
*
•9- 40
■е-
ж 30
У
S 20
ь
ё 10
я
5 0
3 i -10
X
О -20
ё -30
j-,XVI VII
ПППппг
Рис. 13 Относительная каталитическая эффективность (%) комплексов III, IV, VI-XVII по отношению к эффективности ^c-[Pt(NH3)2Cl2], приня-
Соелинсннс той за ноль
Как можно видеть из рис. 13, все соединения, за исключением комплексов XIV и XV, проявили каталитическую эффективность большую, чем í/ac-[Pt(NH3)2Cl2]. Самыми эффективными оказались моно- и трехъядерные соединения железа(Ш) - IX и XVII, соответственно. Чуть меньшую, но также весьма заметную каталитическую эффективность показали соединения палладия XII и XIII.
Противоопухолевая активность
В настоящее время окисленный глутатион (ОББв) как лекарственный препарат - «Глу шксим», используется при лечении различных заболеваний. Фармакологический эффект «Глутоксима» проявляется в количествах, соответствующих биорегуляторам, и связан с его способностью воздействовать на активность поверхностно-клеточных рецепторов, ионных каналов,
транспортпых систем цитоплазматической мембраны Получение фармакологической субстанции не предполагает ее освобождения от ультрамалых количеств катализатора г/мс- [Pt(NH3)2Cl2] Давно известно, что цис-[Pt(NH3)2Cl2] проявляет противоопухолевую активность и не исключением является препарат «Глутоксим», в состав которого входят ультрамалые количества этого комплекса Однако, известно, что кроме положительного эффекта в лечении онкологических заболеваний, комплекс i/«c-[Pt(NH3)2Cl2] оказывается крайне токсичным для организма Замена z/MC-[Pt(NH3)2Cl2] на менее токсичные соединения с сохранением фармакологической эффективности конечного лекарственного препарата является, в настоящее время, актуальной задачей
Для проверки противоопухолевой активности, препаратов на основе комплексов, рассматриваемых в настоящей работе, был использован XII, являющийся менее токсичным аналогом промышленно используемого цис-[Pt(NH3)2Cl2] Кроме того, параллельно была проверена активность IX, который содержит в своем составе биологически активный металл, играющий немаловажную роль в физиологии живых организмов
Исследование противоопухолевой активности комплексов XII и IX проводилось в Институте цитологии РАН*' В качестве исследуемых объектов были использованы клетки эпидермоидной карциномы человека линии А431 и клетки острой миелоидной лейкемии HL-60
По результатам исследования, препараты окисленного глутатиона, содержащие ультрамалые количества XII или IX, проявляют противоопухолевую активность на уровне препарата «Глутоксим»
Таким образом, суммируя результаты проведенных исследований, можно сделать заключение, что использование ультрамалых количеств соединений XII и IX, как катализаторов процесса окисления глутатиона, не снижает терапевтической эффективности конечного лекарственного препарата В тоже время, их меньшая токсичность дает основание рассматривать потенциальную возможность использования этих соединений в получении промышленных фармакологических препаратов на основе окисленного глутатиона
Основные выводы
1 Разработаны методики синтеза трехъядерных ц3-оксоацетатных комплексов ролия с гетероциклическими яминями в апикальных положениях Методом РСА охарактеризованы комплексы родия [Rh3([x3-0)(n-0Ac)6 (L)3]C104 (L = ру, a-pic, P-pic) и [Rh3(|a3-0)(|>0Ac)6(f!-pic)3]PF6 Сопоставление эффективности их каталитического действия в реакции окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона с [Rh3(^i3-0) (fi-0Ac)6(H20)3]0Ac показало, что замещение апикальных молекул воды на мо пекучы гетероциклических амкнон, приводит к увеличению каталнтнче^ ской эффективности
*' Исследования проведены под руководством акад РАН Никольского Н Н
2 Методом РСА охарактеризован комплекс палладия [Р(Ь(|>8-0-Су5) ([х-8-О-Су5Н)(2,2'^1ру)2](Ы0з)з4 5Н20 Показано, что в кристаллическом состоянии соединение представляет собой трехмерно-непрерывную (30) координационную надмолекулярную конструкцию, образующуюся за счет обширной сети межмолекулярных водородных связен и стековых взаимодействий между атомами палладия и дипиридильными фрагментами
3 Методом ВЭЖХ исследовано действие ультрамалых количеств (10'7 М) двадцати пяти координационных соединений ¿-элементов, как катализаторов реакции окисления глутатиона пероксидом водорода Показано, что четырнадцать из них могут выступать в роли катализаторов селективного окисления глутатиона до дисульфида глутатиона
4 Проведено сопоставление относительных эффективностей четырнадцати каталитически активных комплексов Найдено, что эффективность координационных соединений железа, иридия, родия и палладия в реакции каталитического окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона сопоставима с промышленно используемым в настоящее время кагализахором - г/ис-[р1(ЫНз)2С12] Показано, что наиболее эффективным катализатором является трехъядерный Цз-оксоацетатный комплекс железа(Ш)
5 Предложены два потенциально возможных каталитических цикла реакции окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона, с различным типом участия в них пероксида водорода
6 На основании результатов исследования противоопухолевой активности на клетках эпидермоидной карциномы человека линии А431 и клетках острой миелоидной лейкемии НЬ-60, показано, что препараты на основе окисленного глутатиона, содержащие ультрамалые количества комплексов Чис-^Шз^СЬ] и [Рез(цз-0Хц-02ССНз)б(Н20)з]С1 5Н20, проявляют противоопухолевую активность на уровне препарата, содержащего цис-[Р1(Ш3)2С12]
Основное содержание диссертации изложено в работах:
1 Лавров К.Ю., Еремин А В , Фишер А И, Беляев А Н, Симанова С А Смешанновалентные трехъядерные ц3-оксотрифторацетаты иридия // Тез докл XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии - Кишинев, Молдова июнь 2005 С. 412-413.
2 Лавров К.Ю , Еремин А В , Беляев А Н, Симанова С.А 1рехъядерные (Хз-оксокарбоксилатные комплексы родия как перспективные активаторы С-Н связей в малых молекулах Сборник документов и материалов II Международного симпозиума «Водородная энергетика будущего и металлы платиновой группы в странах СНГ» Москва октябрь 2005 С 275-277.
3 Лавров К.Ю., Еремин А В , Беляев А Н , Симанова С А Трехъядерный цз-оксоацетат родия с Р-пиколином Синтез и молекулярная структура Тез докл Международной конференции «Органическая химия от Бут-
лерова и Белыптейна до современности» июнь С-Петербург. 2006 С 520.
4 Лавров К.Ю., Еремин А В , Горлов М Ю , Беляев А Н, Симанова С А Влияние природы аниона на особенности молекулярного строения Из-оксоацетатов родия катионного типа Тез докл XVIII Международной Черняевской конференции по химии, аналитике и технологии платиновых металлов Москва октябрь 2006 Ч I С. 65-67.
5 Лавров К.Ю., Еремин А В , Беляев А Н, Симанова С А Координационные соединения родия и палладия в процессах каталитического окисления глутатиона пероксидом водорода. // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) 2008. № 3 С 37-42
6 Беляев А Н, Горлов М Ю , Лавров К.Ю., Фишер А.И, Симанова С А Трехъядерные ц3-оксоацетаты родия с водой и р-пиколином // ЖОХ 2008 Т 78 № 6 С 96
7. Беляев А Н , Горлов М Ю , Лавров К.Ю., Фишер А И, Еремин А В , Симанова С А Трехъядерные ц3-оксоацетаты родия с трифенилфосфи-ном, трифениларсином и а-пиколином // ЖОХ 2008 Т 78 № 6 С 101-102.
19 05.08 г Зак 105-85 РТП ИК «Синтез» Московский пр , 26
Введение.
Основные обозначения.
Литературный обзор.
1.1 Тиолы как лиганды в координационных соединениях d-элементов.
1.2 Гидролитические превращения аквакомплексов переходных элементов.
1.3 Трехъядерные ц3-оксокарбоксилаты родия.
1.4 Трехъядерные |и3-оксокарбоксилаты иридия.
Экспериментальная часть.
2.1 Инструментальные методы исследования.
2.2 Аналитические методы исследования.
2.3 Методики проведения эксперимента.
2.4 Синтез трехъядерных |х3-оксоцентрированых ацетатных координационных соединений.
2.4.1 Комплексы родия.
2.4.2 Комплексы иридия и железа.
2.5 Синтез моно- и биядерных соединений родия, палладия и платины.
Результаты и их обсуждение.
3.1 Трехъядерные ц3-оксокарбоксилаты.
3.1.1 Комплексы родия(Ш) с молекулами гетероциклических аминов в апикальных положениях.
3.1.1.1 Методы получения.
3.1.1.2 Структурный анализ.
3.1.2 Комплексы железа и иридия.
3.2 Биядерные комплексы палладия(П).
3.3 Каталитическое окисление глутатиона пероксидом водорода.
Синтез, установление строения координационных соединений с1-элементов и определение их роли в реакциях каталитического окисления органических соединений, являются важными аспектами современной координационной химии. Среди таких каталитических процессов, в последние годы, большое внимание уделяется физиологически значимым для живого организма реакциям, связанным с окислительно-восстановительной регуляцией процессов внутриклеточной сигнализации. Последняя базируется на посттрансляционной окислительной модификации серосодержащих белков [1], которая в живом организме осуществляется за счет эндогенных окислителей и катализируется ферментами, содержащими (1-элементы.
Одним из естественных эндогенных окислителей является пероксид водорода, которому отводится роль вторичного посредника в трансдукции разнообразных сигналов [2, 3]. Мишенями пероксида водорода являются, прежде всего, тиоловые - БН-группы белковых молекул, принадлежащие к боковым цепям остатков цистеина. Важнейшим из них, как считается, является трипеп-тид глутатион - Ь-у-глутамил-Ь-цистеинилглицин [4, 5].
Координационные соединения ¿-элементов способны ускорять процесс гомогенного окисления тиольных групп тиоаминокислот. При этом, в зависимости от природы и концентрации катализатора, возможно протекание процессов, результатом которых может быть не только образование дисульфидов (Я-Б-З-Я), но и более окисленных продуктов таких, как сульфеновые (Я-80Н), сульфиновые (Я-ЗОгН) и сульфоновые (Я-80зН) кислоты. В тоже время, наиболее значимым является процесс окисления глутатиона только до дисульфида глутатиона. Поэтому создание каталитических систем на основе координационных соединений ¿-элементов, позволяющих селективно окислять глутатион пероксидом водорода, можно отнести к актуальным задачам прикладной координационной химии.
Цель настоящей работы заключалась в исследовании реакции каталитического окисления пероксидом водорода тиольной группы глутатиона, в присутствии ультрамалых количеств (10"7 + 10"9 М) координационных соединений железа, родия, иридия и палладия.
Конкретные задачи исследования включали: разработку методик синтеза ацетатных комплексов родия с гетероциклическими аминами в апикальных положениях и методов получения монокристаллов пригодных для рентгеноструктурного анализа; исследование гомогенных каталитических процессов окисления тиольной группы глутатиона пероксидом водорода в присутствии улырамалых количеств моноядерных соединений палладия(П) и железа(П) и (III) и родия(Ш), би- и трехъядерных карбоксилатных комплексов родия(Ш) и трехъядерных ацетатов железа(Ш) и иридия(Ш, IV) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); сопоставление их относительной каталитической эффективности.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Методики синтеза трехъядерных ц,3-оксоацетатных комплексов родия, содержащих в апикальных положениях молекулы гетероциклических аминов.
2. Результаты РСА трехъядерных ацетатных комплексов родия [1У1з((1з-0)(|1-02ССНз)б(ру)з]С104-СНз0Н, [КЬз(цз-0)(ц-02ССНз)6(а-рю)з] СЮ4-2СН30Н-ЗН20, [Rh3(|i3-0X^02CCH3)6(ß-pic)3]C104, [Rh3(Ki3-0)(|i-02CCH3)6 (ß-pic)3]PF6.
3. Результаты РСА биядерного комплекса палладия [Pd2(jx-S-D-Cys) (jx-S-D-CysH)(2,2'-dipy)2](N03)3-4.5H20.
4. Результаты исследования гомогенного каталитического окисления глутатиона пероксидом водорода, в присутствии ультрамалых количеств соединений железа, родия, иридия и палладия.
5. Результаты исследования противоопухолевой активности препаратов на основе глутатиона, содержащих ультрамалые количества соединений железа и палладия.
Основные обозначения ру - пиридин, С5Н5Ы
2,2-сЦру - 2,2'-дипиридил, (С10Н8Ы)2 рю - пиколин (метилпиридин), СН3С5Н4К
- лутидин (диметилпиридин), (СН3)2С5Н3К СуБН- цистеин, ШСН2СН(>Щ2)СООН
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Современные представления о процессах каталитического окисления тиолов тесно связаны с образованием промежуточных координационных соединений со связью М-8 [6, 7]. В свою очередь, на процессы формирования такой связи влияет лабильность координационных соединений, зависящая не только от природы атома комплексообразователя, но и от природы внутри-сферных лигандов [8]. Принимая во внимание, что наиболее значимые для живых организмов каталитические процессы протекают в водной среде, особое значение следует отвести процессам гидролиза, приводящим к формированию аквагидроксокомплексов, обладающих высокой склонностью к оли-гомеризации. Поэтому, в настоящем литературном обзоре будут рассмотрены гидролитические превращения аквакомплексов переходных металлов, а также особое внимание будет уделено химическим свойствам трехъядерных (13-оксокарбоксилатов родия и иридия, как потенциально перспективных катализаторов окисления тиолов.
Основные выводы
1. Разработаны методики синтеза трехъядерных ц3-оксоацетатных комплексов родия с гетероциклическими аминами в апикальных положениях. Методом РСА охарактеризованы комплексы родия [Ш13(р,з-0)(ц-02ССНз)6 (Ь)3]СЮ4 (Ь = ру, а-рю, р-р!с) и [КЬз(|13-0)(ц-02ССНз)6(р-р1с)3]РР6. Сопоставление эффективности их каталитического действия в реакции окисления глу-татиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона с [Ш13(|13-0) (|д,-02ССНз)б(Н20)з]02ССНз показало, что замещение апикальных молекул воды на молекулы гетероциклических аминов, приводит к увеличению каталитической эффективности.
2. Методом РСА охарактеризован комплекс палладия [Рс12(}1-8-0-Су8) (ц-8-В-СузН)(2,2'-ё1ру)2](Ж)з)з4.5Н20. Показано, что в кристаллическом состоянии соединение представляет собой трехмерно-непрерывную (ЗБ) координационную надмолекулярную конструкцию, образующуюся за счет обширной сети межмолекулярных водородных связей и стековых взаимодействий между атомами палладия и дипиридильными фрагментами.
•7
3. Методом ВЭЖХ исследовано действие ультрамалых количеств (10" М) двадцати пяти координационных соединений «¿-элементов, как катализаторов реакции окисления глутатиона пероксидом водорода. Показано, что четырнадцать из них могут выступать в роли катализаторов селективного окисления глутатиона до дисульфида глутатиона.
4. Проведено сопоставление относительных эффективностей четырнадцати каталитически активных комплексов. Найдено, что эффективность координационных соединений железа, иридия, родия и палладия в реакции каталитического окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона сопоставима с промышленно используемым в настоящее время катализатором - ^мс-[Р1(ЫН3)2С12]. Показано, что наиболее эффективным катализатором является трехъядерный ¡л,3-оксоацетатный комплекс железа(Ш).
5. Предложены два потенциально возможных каталитических цикла реакции окисления глутатиона пероксидом водорода до дисульфида глутатиона, с различным типом участия в них пероксида водорода.
6. На основании результатов исследования противоопухолевой активности на клетках эпидермоидной карциномы человека линии А431 и клетках острой миелоидной лейкемии НЬ-60, показано, что препараты на основе окисленного глутатиона, содержащие ультрамалые количества комплексов цис-[РсКЪВДгСЬ] и [Рез(|Из-0)(|и-02ССНз)б(Н20)з]С1-5Н20, проявляют противоопухолевую активность на уровне препарата, содержащего г/мс-[Р1(ЫН3)2С12].
1. Быстроеа М.Ф., Буданова Е.Н. Перекись водорода и пероксиредокси-ны в редокс-регуляции внутриклеточной сигнализации. // Биол.мембраны. 2007. Т. 24. № 2. С. 115-125.
2. Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В. Редокс-регуляция клеточных функций. // Биохимия. 2007. Т. 72. Вып. 2. С. 158-174.
3. Fedoroff N. Redox regulatory mechanisms in cellular stress responses. // AnnaLBot. 2006. V. 98. P. 289-300.
4. Смирнова Г.В., Октябрьский O.H. Глутатион у бактерий. // Биохимия. 2005. Т. 70. Вып. 11. С. 1459-1473.
5. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Курилова Л. С. Роль глутатиона в регуляции клеточных функций. // Доклады Академии Наук. 2007. Т. 412. № 5. С. 1-4.
6. Papadia P., Margiotta N., Bergamo A., Sava G., Natile G. Platinum(II) complexes with antitumoral/antiviral aromatic heterocycles: effect of glutathione upon in vitro cell growth inhibition. // J.Med.Chem. 2005. V. 48. №9. P. 3364-3371.
7. Appleton T. G., Connor J. W., Hall J.R., Premier P.D. NMR study of the reactions of the cis -diamminediaquaplatinum(II) cation with glutathione and amino acids containing a thiol group. // Inorg.Chem. 1989. V. 28. № 11. P. 2030-2037.
8. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соединений. // М.: ВШ. 1985. с. 455.
9. Беляев А.Н., Симанова СЛ. Кислородмостиковые карбоксилатные комплексы кобальта, родия и иридия. // Коорд. химия. 2002. Т. 28. № 3. С. 1-10.
10. Singhal A., Jain V.K., Mishra R., Varghese B. Organochalcogenido-bridged dimeric 2-methylallylpalladium complexes: synthesis, structure and their transformation into palladium chalcogenides. // J. Mater. Chem. 2000. V. 10. №5. P. 1121-1124.
11. Alyea E.C., Kannan S., Ferguson G. cis-p,-Chloro-(x-p-toluenethiolato-bischloro(triethylphosphine)palladium., // Acta Crystallogr. Sect.C: Cryst.Struct.Commun. 2000. V. 56, P. e493-e494.
12. Miyashita Y., Arai S., Yamada Y, Fujisawa K., Okamoto K. anti-Bis(ji-2-ammonioethanethiolato-k S:S)bisdichloropalladium(II). dihydrate. // Acta Crystallogr. Sect.C: Cryst.Struct.Commun. 2001. V. 57. P. 1393-1394.
13. Redon R., Cramer R., Bernes S., Morales D., Torrens H. Allyl-palladium compounds with fluorinated benzenethiolate ligands. X-ray crystal structure of (Ti3-C3H5)Pd(^-SC6H4F^)2Pd(Ti3-C3H5). // Polyhedron. 2001. V. 20. №26-27. P. 3119-3125.
14. Tovilla J.A., Vilar R., White A.J.P. A di-palladium urea complex as a molecular receptor for anions. // Chem.Commun. 2005. № 38. P. 4839-4841.
15. Jain V.K., Patel R.P., Muralidharan K.V., Bohr a R. Dinuclear palladium(II) complexes with bridging mercapto group: X-ray crystal structure of a chloro/mercapto bridged dimer // Polyhedron 1989. V. 8. № 17. P. 2151-2155.
16. Shimizu D., Takeda N., Tokitoh N. Unusual carbon-sulfur bond cleavage in the reaction of a new type of bulky hexathioether with a zerovalent palladium complex. // Chem.Commun. 2006. № 2. P. 177-179.
17. McAullffe C.A., Murray S.G. Metal complexes of sulphur-containing amino acids. // Inorg.Chim.Acta. Reviews 1972. V. 6. P. 103-121.
18. Capdevila M., Clegg W., Gonzalez-Duarte P., Harris B., Mira /., Sola J., Taylor I.C. Dipalladium and diplatinum bis(p.-alkanethiolato) complexes with a planar M2S2 ring // J.Chem.Soc. Dalton Trans. 1992. № 19. P. 28172826.
19. Karet G.B., Kostic N.M. Rapid, catalytic hydrolysis of methionine-containing dipeptides by a dinuclear palladium(II) complex having thiolate bridging ligands // Inorg.Chem. 1998. V. 37. № 5. P. 1021-1027.
20. Kunchur N.R. The crystal structure of palladium n-propyl mercaptide // Acta Crystallogr. Sect.B: Struct.Crystallogr.Cryst.Chem. 1968. V. 24. P. 1623-1633.
21. Schneider I., Horner M., Olendzki R.N., Strahle J. Structure of cyclo-hexakis bis-(x-(methoxycarbony lmethy lthiolato)-palladium(II)., [Pd(SCH2COOCH3)2]6 // Acta Crystallogr. Sect.C: Cryst.Struct.Commun. 1993. V. 49. P. 2091-2093.
22. Qingzhi Zhang, Slawin A.M.Z., Woollins J.D. Chiral palladium complexes from N-diphenylphosphinoamino methyl esters // J.Chem.Soc.,Dalton Trans. 2001. № 24. P. 3598-3602.
23. Dongbin Zhao, Zhaofu Fei, Wee Han Ang, Scopelliti R., Dyson P.J. Thio-cyanate Functionalised Ionic Liquids: Synthesis, Characterisation and Reactivity // Eur J.Inorg.Chem. 2007. V. 2007. № 2. P. 279-284.
24. Siedle G., Kersting B. Synthesis and crystal structures of palladium(II) complexes of macrobicyclic azathiaether ligands // Z.Anorg.Allg.Chem. 2003. V. 629. № 12-13. P. 2083-2090.
25. Siedle G., Lassahn P.—G., Lozan V., Janiak C., Kersting B. Coordination chemistry of dinucleating P2N2S ligands: preparation and characterization of cationic palladium complexes // Dalton Trans. 2007. № 1. P. 52-61.
26. Dervisi A., Jenkins R.L., Malik K.M.A., Hursthouse M.B., Coles S. Synthesis of Ni(II), Pd(II) and Pt(II) complexes containing chiral phosphino-thiol and -thioether ligands // Dalton Trans. 2003. № 6. P. 1133-1142.
27. Siedle G., Kersting B. Preparation and characterization of dinuclear Pd(II) complexes of binucleating tetraaza-thiophenolate ligands // Dalton Trans. 2006. № 17. P. 2114-2126.
28. Kudoh K., Okamoto T., Yamaguchi S. Reactions of fused polycyclic 1,2-dithiins with transition metals: synthesis of heteroacenes via desulfurization // Organometallics 2006. V. 25. № 9. P. 2374-2377.
29. Cabeza J.A., del Rio I., Sanchez-Vega M.G., Suarez M. Methyl levami-solium triflate as a precursor to a chiral bifunctional N-heterocyclic car-bene-thiolate ligand: palladium(II) complexes // Organometallics 2006. V. 25 №7. P. 1831-1834.
30. Siedle G., Kersting B. Preparation and characterization of dinuclear Pd(II) complexes of binucleating tetraaza-thiophenolate ligands // Dalton Trans. 2006. № 17. P. 2114-2126.
31. Martinez J., Adrio L.A., Antelo J.M., Pereira M.T., Fernandez J.J., Vila J.M. New thiosemicarbazone palladacycles with chelating bis(diphenylphosphino)methane // Polyhedron 2006. V. 25. № 15. P. 28482858.
32. Yoshimura T., Shinohara A., Hirotsu M., Konno T. The first RunPdn2S3 metallochelate ring formed on a Ru(bpy)2.2+ core // Chem.Lett. 2005. V. 34. №10. P. 1310.
33. Kawamoto T., Nagasawa I., Kushi Y., Konno T. Synthesis and characterization of mononuclear and tetranuclear palladium(II) complexes with 2-(phenylmethyleneamino)benzenethiolate // Inorg.Chim.Acta 2003. V. 348. №1. P. 217-220.
34. Vicente J., Chicote M.T., Martinez-Viviente E., Martinez-Martinez A.J., Jones P.G. Dancing of palladacycles around a "Juggler" 2,2-Diacetyl-l,l-ethylenedithiolato ligand in a trinuclear Pd(II) complex // Inorg.Chem. 2006. V. 45. № 26. P. 10434-10436.
35. Проблемы современной бионеорганической химии // Сборник статей. Новосибирск: Наука. 1986. с. 312.
36. Mathews А.Р., Walker S. The spontaneous oxidation of cystein and the action of iron and cyanides upon it. // J.Biol.Chem. 1909. V. 6. P. 289-298.
37. Mathews A.P., Walker S. The action of metals and strong salt solutions on the spontaneous oxidation of cystein. // J.Biol.Chem. 1909. V. 6. P. 299— 312.
38. Spiccia L. Homopolynuclear and heteropolynuclear Rh(III) aqua ions a review. // Inorg.Chim.Acta. 2004. V. 357. № 10. P. 2799-2817.
39. Livage J., Henry M., Jolivet J.P. Chemical processing of advanced materials. // in: L.L. Hench, J.K. West (Eds.). Wiley, New York, 1992, p. 223.
40. Ardon M., Bino A., Michelsen K. Olation and structure. // J.Am.Chem.Soc. V. 109. №7. P. 1986-1990.
41. Ardon M, Bino A. A new aspect of hydrolysis of metal ions: the hydrogen-oxide bridging ligand (H30+). // Struct.Bond. 1987. V. 65. P. 1-28.
42. Giovanoli R., Stadelmann W., Feitknecht W. Über kristallines chrom(III)hydroxid. I. // Helv.Chim.Acta. 1973. V. 56. № 3. P. 839-847.
43. Spiccia L., Marty W. The fate of "active" chromium hydroxide, Cr(0H)3-3H20, in aqueous suspension. Study of the chemical changes involved in its aging. // Inorg. Chem. 1986. V. 25. № 3. P. 266-271.
44. Crimp S.J., Spiccia L. Characterization of three 'active' rhodium(III) hydroxides. // Aust.J.Chem. 1995. V. 48. № 3. P. 557-566.
45. Spiccia L., Marty W., Giovanoli R. Hydrolytic trimer of chromium(III). Synthesis through chromite cleavage and use in the preparation of the "active" trimer hydroxide. // Inorg. Chem. 1988. V. 27. № 15. P. 2660-2666.
46. Cervini R., Fallon G.D., Spiccia L. Hydrolytic polymerization of rho-dium(III). 1. Preparation, solution studies, and x-ray structure of the doubly bridged dimer (H20)4Rh(ji-0H)2R.i(0H2)4](dmt0s)4-8H20. // Inorg. Chem. 1991. V. 30. №4. P. 831-836.
47. Schneider W., Schwyn B. Aquatic surface chemistry. // in: W. Stumm (Eds.). Wiley. New York. 1986. p. 87.
48. Beattie J.K., Best S.P., Skelton B. W., White A.H. Structural studies on the caesium alums, CsM^SCUk^^O //J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1981. №10. P. 2105-2111.
49. Junk P.C., McCool B.J., Moubaraki B., Murray K.S., Spiccia L. Preparation, solution studies, and x-ray structure of the doubly bridged dimer
50. H20)4Rh(lx-0H)2Cr(0H2)4.(dmt0s)4-8H20. // Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 2224-2227.
51. Richens D.T. The chemistry of aqua ions. // Wiley. Chichester. 1997. p. 119.
52. Stunzi H., Marty W. Early stages of the hydrolysis of chromium(III) in aqueous solution. 1. Characterization of a tetrameric species. // Inorg. Chem. 1983. V. 22. № 15. P. 2145-2150.
53. M.R. Grace, L. Spiccia. Early stages of the hydrolysis of chromium(III) in aqueous solution—VII. Kinetics of dimerization of deprotonated forms of doubly bridged dimer. // Polyhedron. 1991. V. 10. № 20-21. P. 2389-2397.
54. Stunzi H., Rotzinger F.P., Marty W. Early stages of the hydrolysis of chro-mium(III) in aqueous solution. 2. Kinetics and mechanism of the interconversion between two tetrameric species. // Inorg. Chem. 1984. V. 23. № 14. P. 2160-2164.
55. Drljaca A., Hardie M.J., Ness T.J., Raston C.L. Synthesis and characterization of mononuclear and dinuclear chromium(III) complexes with 2-(phenylmethyleneamino)benzenethiolate. // Eur. J. Inorg. Chem. 2000. V. 2000. №20. P. 2221-2226.
56. Hardie M.J., Raston C.L. Russian doll assembled superanion capsule-metal ion complexes: combinatorial supramolecular chemistry in aqueous media. //J.Chem.Soc., Dalton Trans. 2000. № 15. .P. 2483-2492.
57. Spiccia L., Aramini J.M., Crimp S.J., Drljaca A., Lawrenz E.T., Tedesco V., Vogel H.J. Hydrolytic polymerization of rhodium(III). Characterization of various forms of a trinuclear aqua ion. // J.Chem.Soc., Dalton Trans. 1997. №23. .P. 4603-4610.
58. Crimp S.J., Spiccia L. Kinetic and thermodynamic studies of intramolecular rearrangement and cleavage of the heterobinuclear aqua ion, (H20)4Rh(jLi-0H)2Cr(0H2)4.4+. // J.Chem.Soc., Dalton Trans. 1996. № 6. P. 1051-1057.
59. Crimp S.J., Fallon G.D., Spiccia L. Synthesis and X-ray structure of a chromium(III)-rhodium(III) heterometallic hydrolytic dimer: (H20)4Rh(^i-0H)2 Cr(0H2)4.(Me3C6H2S03)4-4H20. // J.Chem.Soc., Chem. Commun. 1992. №2. P. 197-198.
60. Crimp S.J., Drljaca A., Smythe D., Spiccia L. Synthesis and characterization of rhodium(III)-chromium(III) heterotrinuclear aqua ions. // J.Chem.Soc., Dalton Trans. 1998. № 3. P. 375-380.
61. Sanchez-Ortiz V.A., Martinez-Jardines L.G., Castillo-Blum S.E., Sykes A.G. New heterometallic di-fi-hydroxo chromium(III)-iridium(III) and rho-dium(III)-iridium(III) dinuclear aqua ions. // J.Chem.Soc., Dalton Trans. 1998. № 4. P. 663-666.
62. Беляев А.Н., Симанова С.А. Трехъядерные смешанновалентные кисло-родмостиковые карбоксилатные комплексы рутения, родия и иридия // Коорд.химия. 2004. Т. 30. № 3. С. 197-206.
63. Голъдгилегер Н.Ф., Моравский А.П., Шулъга Ю.М. Трифторацетат родия (III). // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. №1. С. 258.
64. Cotton F.A., Norman J.G.Jr. Electronic strustural characterization of basic trinuclear ruthenium acetate // Inorg.Chim.Acta. 1972. V. 6. № 3. P. 411-419.
65. Glowiak Т., Kubiak M. and Szymanska-Buzar T. Crystal and molecular structures of trinuclear rhodium (III) complexes: trans-|i3-oxo-trisbis(acetato)aquarhodium(III). perchlorate dihydrate and monohydrate. // Acta crystallogr. 1977. V. B33. P. 1732-1737.
66. Беляев A.H. Межмолекулярные взаимодействия в системах, образованных полиядерными оксокарбоксилатными комплексами d-элементов. // Автореф. дисс. на соиск. . д.х.н., Санкт-Петербург. СПбГТИ(ТУ). 2005.
67. Барановский И.Б., Мазо Г.Я., Дикарева JI.M. Оксоацетат родия (III). // ЖНХ. 1971. Т.16. №.9. С. 2602-2603.
68. Uemura S., Spencer A., Wilkinson G. p^-Oxotrimetal acetato-complexes of chromium, manganese, iron, cobalt, rhodium, and iridium // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973. №23. P. 2565-2571.
69. Connick W.B., Marsh R.E., Schaefer W.P., Gray H. В. Linear-Chain Structures of Platinum(II) Diimine Complexes. // Inorg.Chem. 1997. V. 36. № 5. P. 913-922
70. Шиманьска-Бузар Т., Зюлковски Ю.Ю. Цз-Оксотриметаллкарбокси-латы d-элементов. Электронная структура и каталитические свойства. // Коорд. химия. 1976. Т. 2. № 9. С. 1172-1191.
71. Ziolkowski J .J., Rybak W.K. The electronic structure and properties of the new oxotricobalt carboxylates. // Bull. De L'acad. Pol. Des Sci., Ser. Des Sci. Chim. 1974. V. 22. № 10. P. 895-900.
72. Ziolkowski J. J., Pruchnik F., Szymanska-Buzar T. The structure of oxotricobalt acetate. // Inorg. Chim. Acta. 1973. V. 7. № 3. P. 473-476.
73. Cotton F.A., Norman J. G Jr. Strustural characterization of basic trinuclear ruthenium acetate. // Inorg. Chim. Acta. 1972. V. 6. № 3. P. 411-419.
74. Figgis B.N., Robertson G.B. Crystal molecular structure and magnetic properties of Cr3(CH3C00)60CHH20. // Nature (London). 1965. V. 205. № 4972. P. 694-695.
75. Шулъга Ю.М., Голъдшлегер Н.Ф., Рубцов В.И. Рентгеновские фотоэлектронные спектры трифторацетата родия (III). // Изв. АН. Сер. хим. 1992. №7. С. 1549-1551.
76. Езерская Н.А., Киселева И.Н., Симанова С.А., Беляев А.Н., Башмаков В.И., Трошина О.Н., Беляева В.К., Маров И.Н., Данилова Ф.И., Мунина В.М. Исследование растворов трехъядерных Цз-оксоацетатов иридия. // ЖНХ. 1992. Т.37. № 8. С. 1790-1797.
77. Беляев А.Н., Симонова СЛ., Башмаков В.И., Бурмистрова Н.М. Редокс свойства трехъядерных р3 -оксокарбоксилатных комплексов иридия в ацетонитрильных растворах. // ЖПХ. 1994. Т.67. №12. С. 2054-2056.
78. Башмаков В.И., Беляев А.Н., Симанова С.А., Бурмистрова Н.М. Электрохимическое поведение зеленого |ы3-оксоацетата иридия (III, III, IV) в ОДМ хлорной кислоте. // ЖПХ. 1995. Т.68. № 8. С. 1259-1264.
79. Almog О., Bino A., Garfinkel-Shweky D. The structure of oxo-bridged tri-nuclear ruthénium and iridium hexacarboxylates. // Inorg.Chim.Acta. 1993. V. 213. № 1-2. P. 99-102.
80. HayP.J., Wadt W.R. Ab initio effective core potentials for molecular calculations. Potentials for main group elements Na to Bi. // J.Chem.Phys. 1985. V. 82. №1. P. 284-298.
81. Климова В.A. Основные микрометоды анализа органических соединений. // М.: Химия, 1967. с. 208.
82. Федоров И.А. Родий. // М.: Наука. 1966. с. 276.
83. Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы. // под ред. Черняева И. И. М.: Наука. 1964. с. 337.
84. XYl.Baumann J.A., Salmon. D.J., Wilson. S.T., Meyer T.J., Hatfield W.E. Electronic Strusture and Redox Properties of the Clusters
85. Ru3 0(СНз СС>2)бЕз .n+ // Inorg. Chem. 1978. V. 17. № 12. P. 3342-3350.
86. Беляев AM., Горлов М.Ю., Лавров К.Ю., Фишер А.И., Симанова С.А. Трехъядерные }1з-оксоацетаты родия с водой и ß-пиколином. // ЖОХ. 2008. Т. 78. №6. С. 115.
87. Беляев А.Н., Горлов М.Ю., Лавров К.Ю., Фишер А.И., Еремин A.B., Симанова С.А. Трехъядерные 13-оксоацетаты родия с трифенилфос-фином, трифениларсином и а-пиколином. // ЖОХ. 2008. Т. 78. № 6. С. 122-123.
88. Sumner, Jr. С.Е. Interconversion of dinuclear and oxo-centered trinuclear cobaltic acetates. // Inorg.Chem. 1988. V. 27. № 8. P. 1320-1327.
89. Лавров К.Ю., Еремин A.B., Фишер A.M., Беляев А.Н., Симанова С.А. Смешанновалентные трехъядерные ^з-оксотрифторацетаты иридия. //
90. Claiborne A., YehJ.L, Mallet T.C., Luba J., Crane E.J., Charrier V., Parsonage D. Protein-sulfenic acids: diverse roles for an unlikely player in enzyme catalysis and redox regulation. // Biochem. 1999. V. 38. P. 15407-15416.
91. Reth M. Hydrogen peroxide as second messenger in lymphocyte activation. //Nat.Immunol. 2002. V.3.№ 12. P. 1129-1134.12в.Торчинский Ю.М. Сульфгидрильные и дисульфидные группы белков.
92. М.: Наука. 1971. с. 228. \21.Lippard S.J., BergJ.M. Principles of bioinorganic chemistry. // Mill Valley
93. Зигбан К., Нордлинг К., Фалъман А., Нордберг Р., Хамрин К, СедjманЯ., Иоханссон Г., Бергман Т., Карлссон С., Линдгрем И., Линдберг Б. Электронная спектроскопия. // М.: Мир. 1971. с. 493.
94. Суворова КН., Корсунская И.М., Путинцев А.Ю. Некоторые особенности комплексной терапии тяжелых форм псориаза. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. № 6. С. 31-32.
95. Ъ\.Монихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская E.H. Противоопухолевая активность платинусодержащих препаратов окисленного глутатиона. // Российский онкологический журнал. 2008. № 1. С. 23-28.
96. Можокина Г.Н., Елистратова H.A., Михайлова Л.П.,Куничан А.Д. Влияние Глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных. // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 4. С. 47-51.
97. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M.R. Cell signalling and the glutathione redox system. //Biochem.Pharmacol. 2002. V. 64. № 5-6. P. 1057-1064.
98. Патент РФ № 2153350, МКИ A 61 К 38/00, A 61 К 38/06, A 61 К 33/00, 2000.
