Линеаризация информативных сигналов в микроаналитических приборах и методы их обработки тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

На правах рукописи

Буляннца Антон Леонидович

ЛИНЕАРИЗАЦИЯ ИНФОРМАТИВНЫХ СИГНАЛОВ В МИКРОАНАЛИТИЧЕСКИХ ПРИБОРАХ И МЕТОДЫ ИХ ОБРАБОТКИ

Специальность 01.04 01 - «Приборы и методы эксперимент ал ыюн физики»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

рг* ОД

г е авг 2008

Санкт-Петербург - 2008

003445471

Работа выполнена в Институте аналитического приборостроения Российской академии наук (ИАП РАН)

Научный консультант

доктор технических наук, профессор

Курочкин Владимир Ефимович

Официальные оппоненты доктор технических наук, профессор Xименко Виталий Иванович доктор физико-математических наук Дубровский Владимир Германович доктор технических наук, профессор Русинов Леон Абрамович

Ведущая организация Научно-технический центр уникального приборостроения РАН (НТЦ УП РАН)

Защита состоится «03» октября 2008 г в 15 00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002 034 01 при Институте аналитического приборостроения Российской академии наук (ИАП РАН) по адресу 190103, Санкт-Петербург, Рижский пр , 26

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ИАП РАН по тому же адресу

Автореферат разослан «-?-)» июля 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат физико-математических наук

Щербаков А П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Приборы химического, биологическою п иммунного анализа используют различные методы выявления аналитической информации (например, наличие/отсутствие вещества, концентрация компонента смеси и тд) Следствием разнообразия приборных и методических решений являяются различные формы информативных сигналов и связей их параметров с требуемой аналитической информацией, а также априорная неопределенность случайных составляющих сигналов (т е помех) При измерениях по методу конечной точки форма информативного сигнала универсальна - постоянный сигнал (линейный тренд нулевого порядка или ЛТО) с аддитивной помехой В то же время, кинетический метод основан на анализе кинетической кривой х=Я}), где х - величина информативного сигнала, / - время При этом, функциональная зависимость х=х(1) может быть различна, иметь разное число параметров, подлежащих оценке, каждый из которых может быть по-разному связан с искомой аналитической информацией

В этом случае представляется перспективным исходную кинетическую кривую для широкого класса приборов преобразовать к единой форме, тем самым обеспечить возможность применения унифицированного метода оценивания параметров преобразованного информативного сигнала и, как следствие, использовать общее программно-математическое обеспечение (ПМО) Последнее способствует сокращению времени и затрат на разработку вычислительных модулей, что прежде всего актуально для относительно недорогих приборов химического и биологического анализа Возможным решением данной проблемы является преобразование исходного сигнала х=л(/) в определенном временном диапазоне к унифицированной форме линейного тренда первого порядка (ЛТ1) фс)=ацЦ)+Ь При этом, а) функции ф

и I, в общем случае, нелинейные, должны иметь достаточно простой вид, определяемый типом прибора, б) необходимая информация должна однозначно определяться на основе оценивания величины а - параметра положения преобразованного сигнала

Реализуемое в последние годы направление миниатюризации приборостроения, в частности, сопровождается появлением исходных информативных сигналов новой структуры Например, перевод ряда сепарационных методов химического и биологического анализа (электрофореза, хроматографии и т п ) на микрочипы привел к изменению формы аналитических пиков от гауссовой к кусочно-линейной (трапециидальной или треугольной, т е, совокупности ЛТО и ЛТ1)

Таким образом, основания для выбора в качестве унифицированного преобразованного сигнала совокупности ЛТО и ЛТ1 1) это естественная форма исходного информативного сигнала ряда микроаналитических приборов, 2) малое число оцениваемых параметров либо величина ЛТО, либо, как правило, только параметр положения а ЛТ1 (Ь обычно связан с фоновыми измерениями), 3) простота обработки - интерполяция, дифференцирование и т п

Не менее значимыми последствиями миниатюризации приборов (их узлов) будет сокращении времени всех стадий анализа и, как следствие, ужесточение требований к быстродействию преобразования и обработки сигналов и оценивания их параметров Еще одним следствием миниатюризации может стать многократное уменьшение анализируемых объемов, что при определенных видах детектирования (напр, амперометрическом или флуори-метрическом) приведет к многократному уменьшению информативного сигнала (отношения сигнал/шум) Последнее потребует применения помехоустойчивых (робастных) методов оценивания параметров преобразованных информативных сигналов микроаналитических приборов Таким образом, помимо разработки процедуры унификации информативных сигналов, не менее актуальна проблема создания методов их обработки, включая экспрессное робастное оценивание их параметров в условиях малости отношения сигнал/шум при априорно неопределенной случайной помехе

Предпосылкой для унификации информативного сигнала к совокупности ЛТ1 может служить методика [1] идентификации 7-ми типов функциональных зависимостей Этими зависимостями адекватно аппроксимируются информативные аналитические сигналы различных приборов Тип зависимости идентифицируется на основе сравнения средних (арифметическое, геометрическое, гармоническое) входной и выходной величин, а зависимость приводится к линейному тренду с помощью преобразований, представленных в таблице

Тем самым, представляется перспективным формирование класса микроаналитических приборов, исходные информативные сигналы которых аппроксимируются кинетическими зависимостями типа 1-7 (см таблицу) и на основе простых процедур унифицируются к форме кусочно-линейного сигнала, по отношению к которому возможно применить общий метод (алгоритм) оценивания или/и обработки При условии, что применение кинетического метода анализа для широкого класса микроаналитических приборов позволяет трансформировать информативный сигнал к ЛТ1 или ЛТО, содержащим лишь 1 подлежащий оценке параметр, сама проблема оценивания этого параметра в условиях значимости влияния помех с априорно неопределенным законом распределения (из-за разнообразия приборов), остается весьма актуальной

Таблица

Функциональные зависимости и метод их преобразования к линейному тренду

Тип Зависимость У=Г(Х) Метод перехода к виду 1=А+В1 Алгоритм идентификации типа

1 У=АХ+В г=г, 1=Х >;,„ = яхар)

2 У = АХ" г=1п(¥), Мп(Х)

3 Г = Лехр(Д\') 2=1п(У), 1=Х

4 У=А+В1X г=у, ¡=1/х 1',„ = 1'(Л\,„„)

5 АХ + В г=1/г, 1=х и Я 1

6 Г= * АХ + В 2=1/У, 1=1/X У = У(Х ) ■"ори \ ар и'

7 У = А !п(Лг) + В г^г, 1=Ы(Х)

Таким образом, решается актуальная проблема - поиск методов унификации формы исходных информативных сигналов для широкого класса микроаналитических приборов, а также методов их обработки и последующего оценивания параметров при условии априорной неопределенности закона распределения помехи Цель работы

Разработка методов преобразования информативных сигналов для широкого класса микроаналитических приборов к унифицированной форме совокупности линейных трендов нулевого (ЛТО) и первого (ЛТ1) порядков и методов последующего оценивания их параметров, обладающих робастностью и гарантированной эффективностью в условиях априорной неопределенности о законе распределения случайной помехи

Достижение указанной цели обеспечивается решением следующих

задач

1 Исследовать структуру исходных (предварительных) информативных сигналов микроаналитических приборов, в т ч химического, биологического, иммунного анализа

2 Обосновать форму унифицированного сигнала, как совокупности ЛТО и ЛТ1, и рассмотреть методы унификации к указанному виду с помощью простых нелинейных преобразований временной оси и предварительного информативного сигнала Как следствие, определить класс микроаналитических приборов, допускающих подобную процедуру унификации

3 Разработать метод оценивания параметров информативных сигналов типа ЛТО и ЛТ1, обладающий гарантированной эффективностью, робастностью,

несмещенностью и состоятельностью оценок при экономичности и простоте реализации

4 Исследовать применимость алгоритма стохастической аппроксимации Роббинса-Монро [2] и его модификаций [3-6] в качестве основы метода оценивания параметров унифицированного информативного сигнала

5 Реализовать в форме программного продукта алгоритм оценивания параметров унифицированных информативных сигналов (параметра положении ЛТ1 или/и величины ЛТО), также включающий выбор начальных установок (величины зоны нечувствительности, масштабного поправочного множителя, начального приближения оценки), и предусматривающий остановку оценивания при наличии разладки в последовательности измерений

6 Решить ряд задач по предварительной обработке информативных сигналов, включающий а) правило Новицкого-Зограф [7] для разработки унифицированного критерия отбраковки выбросов, б) оптимизация ширины медианного окна для повышения эффективности получения робастных оценок математического ожидания, в) анализ эффективности применения смещенных экстремальных порядковых статистик для оценивания математического ожидания в условиях аддитивной ограниченной помехи, г) цифровая фильтрация ЛТ1, для повышения эффективности оценивания параметров аналитических пиков (временное положение, амплитуда и площадь пика) в условиях малости отношения сигнал/шум

7 Исследовать структуру информативного сигнала принципиально нового сенсора для биотестирования окружающей среды естественного происхождения, с чувствительным элементом - самоорганизующейся колонией несовершенных грибов, продемонстрировав возможность и эффективность преобразования информативных сигналов к форме кусочно-линейного сигнала

Научная новизна

1 Показан способ унификации информативных сигналов к форме кусочно-линейного сигнала с аддитивной случайной помехой для широкого класса микроаналитических приборов и сформулирован критерий формирования указанного класса - принадлежность исходного информативного сигнала к одному из 7-ми типов (см таблицу 1)

2 Предложен универсальный метод оценивания параметра положения ЛТ1 -переход к разностному сигналу и робастная модификация алгоритма стохастической аппроксимации для оценивания величины ЛТО, имеющий преимущество над алгоритмами непосредственного отслеживания ЛТ1

3 Подтверждены основополагающие свойства оценки предложенного алгоритма - несмещенность, состоятельность и квази-эффективность, понимаемая как решение минимаксной задачи (наименьшая дисперсия при наихудшем законе распределения помехи) Предложены новые методы доказательства несмещенности оценки на основе модифицированного

апостериорного критерия Аоки и с помощью интерпретации алгоритма нелинейной дискретной САУ, и анализа ее устойчивости

4 Впервые выявлен единственный класс аддитивных помех (Симпсоновская помеха), для которого дисперсия оценки величины ЛТО при применении алгоритма Фабиана-Цыпкина не зависит от величины выбранной зоны нечувствительности

5 Сформулированы требования к построению линейных калибровочных функций на основе концепции Хьюбера об исключении точек риска

6 Проанализирован информативный сигнал прибора серии АНК, реализующего ПЦР в реальном масштабе времени в форме кривой логистического роста, доказана адекватность подобной формы кинетической кривой и показан метод сведения информативного сигнала к форме ЛТ1 с последующим оцениванием коэффициента увеличения биомассы пробы за 1 цикл

7 Предложена концепция нового чувствительного элемента биосенсора на основе самоорганизующейся колонии несовершенных грибов Показано, что его информативные сигналы определяются параметрами среды (концентрации субстрата и метаболитов, характеристики диффузии, температура и тд) и адекватно аппроксимируются совокупностью ЛТО и ЛТ1

8 Исследована эффективность алгоритмов первичной обработки информативных сигналов, использующих медианные порядковые статистики Впервые решена задача оптимизации ширины медианного окна на основе минимизации показателей качества - финальной ошибки прогнозирования (ФОП) или/н информационного критерия Акаике (ИКА)

9 Впервые доказано, что применение смещенных экстремальных порядковых статистик для оценивания доверительного интервала математического ожидания ограниченной случайной величины, как один из этапов метода ПИО -простого интервального оценивания, имеет фундаментальное нетривиальное ограничение на использование - требование невырожденности на границе диапазона

Практическая ценность работы

1 Исследованы области применимости универсальных алгоритмов первичной обработки измерений а) правило Новицкого-Зограф отбраковки выбросов, б) применение Ь-оценок на основе медианных порядковых статистик (выбор оптимального медианного окна), в) предложены новые алгоритмы оценивания площади электрофоретического пика при малости отношения сигнал/шум

2 Модификация информативного сигнала к и^окупности ЛТ1 позволяет унифицировать его обработку и базовое ПМО для широкого класса микроаналитических приборов

3 В качестве универсального алгоритма обработки сигналов типа ЛТ1 с оцениванием его параметра положения при аддитивной случайной помехе с априорно неизвестным законом распределения предложена комбинация перехода к первой разности с симметризацией помехи, и применение рекурсив-

ного алгоритма стохастической аппроксимации Алгоритм реализован в виде программного продукта

4 Указанный алгоритм сигналов использован в базовом ПМО разработанных в Институте аналитического приборостроения РАН приборах а) хемосенсорных анализаторах рН, ионов тяжелых металлов и редкоземельных элементов в водных средах (фотометры серий SEN и mSEN), б) прибора для фотоплетизмо-графического определения степени кислородного насыщения артериальной крови (CADIX OXI), в) приборах для определения числа и последовательности нуклеиновых кислот серий АНК 16 и АНК 32, г) микрофлюидных электрофоре-тических устройствах для анализа биологических проб

5 Сформулированы требования построения линейных калибровочных функций, базирующиеся на необходимости исключения точек риска по Хьюберу

Положения, выносимые на защиту

1 Применимость кусочно-линейного сигнала с аддитивной случайной помехой в качестве унифицированного информативного сигнала прибора (принцип объединения приборов по принадлежности исходного сигнала к 7-ми типам и методы их трансформации к унифицированному виду)

2 Метод оценивания параметров кусочно-линейных сигналов (совокупности J1T1) при аддитивной помехе с априорно неизвестным законом распределения, и реализация соответствующего метода в форме программмного продукта

3 Доказательства несмещенности оценок методами а) анализ устойчивости соответствующей нелинейной САУ (по критерию типа Попова), б) модифицированный статистический апостериорный анализ Аоки

4 Доказательство существования единственного класса невырожденных аддитивных помех (треугольная Симпсоновская помеха), при наличии которых дисперсия ошибки оценивания НТО при применении алгоритма Цыпкина не зависит от величины зоны нечувствительности

5 Критерий оптимизации выбора ширины медианного окна, что позволяет повысить эффективность первичной обработки информативных сигналов при сохранении робастности

6 Модель отклика принципиально нового чувствительного элемента биосенсора - самоорганизующейся колонии несовершенных грибов и ее свойства а) механизм самоорганизации и его управляющие параметры, б) стратегии развития колонии, в) способы формализации особенностей развития, г) интерпретация смен стратегий развития с позиций фазовых переходов 1-го и 2-го рода, д) представление информативных сигналов в форме совокупности ЛТО и ЛТ1

7 Принцип построения линейных калибровочных функций, базирующийся на концепции Хьюбера об исключении точек риска

Апробация результатов работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях и научных школах VI Межд Конференция и Выставка по Инструментальному анализу (1995, Пекин, Китай), II и III Съезды биофизиков России (1999, Москва, 2004, Воронеж), 4-я Санкт-Петербургская Ассамблея молодых ученых и специалистов (1999), 2-й Всеросс Симпозиум по Проточному Химическому анализу (1999, Москва), 2-я, 3-я и 4-я Межд Конференции «Цифровая обработка сигналов и ее применения» (1999, 2000, 2002, Москва), Межд конференция по комплексным системам (New England Complex Systems Institute - NECSI) (2000, Нашуа, США), Межд семинар «Нелинейная динамика в биологии» (2000, Копенгаген, Дания), Росс научно-практическая конференция «Оптика и научное приборостроение - 2000» ФЦП «Интеграция» (2000, Санкт-Петербург), 8-я и 9-я Межд Конференции «Математика Компьютер Образование» (2001, Пущино, 2002, Дубна), LVI Научная сессия, посвященная Дню радио (2001, Москва), Int Conference on Biological Physics (2001, Kioto, Japan), 1-й Съезд микологов России «Современная микология в России» (2002, Москва), Межд конференция «Instrumentation in ecology and human safety» (2002, Санкт-Петербург), 6-я и 7-я Всеросс школы-конференции «Биология - Наука 21 века» (2002, 2003, Пущино), 1-й и 2-й Межд Симпозиумы «Биокосные взаимодействия жизнь и камень» (2002, 2004, Санкт-Петербург), XXII Dynamics Days Europe (2002, Гейдельберг, Германия), 1-я Всеросс конференция «Аналитические приборы» (2002, Санкт-Петербург), 2nd Black Sea Conference on Analytical Chemistry, Workshop on 1-st Marmara Analytical Chemistry (2003, Стамбул, Турция), 3-й Межд Симпозиум по сепарации в бионауках (2003, Москва), Межд Форум «Аналитика и аналитики» (2003, Воронеж), 2-й и 3-й Всеросс Конгрессы по медицинской микологии (2004, 2005, Москва), Межд Специал Симпозиум ISSY25 (Systems biology of yeasts - from models to applications) (2006, Ханасаари, Финляндия), 8-й Всеросс Симпозиум по прикладной и промышленной математике (2007, Адлер), на совместных Семинарах Института аналитического приборостроения и Химического факультета Московского государственного университета «Микрофлюидные технологии и их применения» (2005, 2007, Санкт-Петербург), на Семинарах кафедры Биофизики СПбГУ и Института аналитического приборостроения РАН

Поддержка работы Программами и Грантами

Работы поддерживались Российскими и Международными Программами и Грантами, среди которых ФЦП «Интеграция» с участием СПб государственного университета (кафедра биофизики), Российско-Греческий проект «Развитие методов для документации и анализа данных по факторам биоразрушения музейных объектов», INTAS (1993 - 1996 гг ), Гранты поддержки молодых ученых Санкт-Петербурга (1998-1999 гг), Индивидуальные Трэ-вел-гранты (2000, 2001 гг), Программы СПб Научного центра РАН (с 2000 г ),

МНТП «Вакцины нового поколения и диагностические системы будущего», Грант РФФИ № 03-01-39003ГФЕН_а «Теоретические и экспериментальные исследования явлений переноса и взаимодействия биологических объектов в микрофлюидных уст > твах» и др

Направления и ¡едований тесно связаны с приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники Российской Федерации (Информационно-телекоммуникационные системы, Живые системы) и критическими технологиями РФ (Биоинформационные технологии, технологии обработки, хранения, передачи и защиты информации, Технологии биоинженерии), утвержденными Президентом РФ 21 05 2006

Личное участие автора

Вклад автора в полученные результаты диссертационной работы в областях теории обработки информации и методов построения калибровочных функций был определяющим При разработке различных приборов (хемосен-сорные анализаторы серии SEN, прибор определения кислородного насыщения крови CADIX, прибор для осуществления полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, микрофлюидная аналитическая система и др ) теоретические разработки с участием автора в области математического (имитационного) моделирования определили пути технического решения прибора, включая оптимизацию конструкции и режима измерения На стадии практической реализации прибора вклад автора, главным образом, состоял в разработке теоретических основ ПМО, позволяющего производить эффективную обработку и оценивание параметров информативных сигналов Автор возглавлял и реализовал направление теоретических исследований, связанное с разработкой концепции нового типа сенсорной системы (на основе самоорганизующейся колонии несовершенных грибов), включая создание математической модели базовых процессов, ее модификации, программной реализацией математического моделирования и разработкой алгоритмов оценивания Лабораторные эксперименты проводились совместно с сотрудниками кафедры Биофизики СПбГУ (д б н Л К Панина, к б н ЕВ Богомолова, аспиранты Е Ю Быстрова, Е О Цветкова и И А Зароченцева)

Публикации

Общее число публикаций - 66 включая 28 статей (из них, в журналах, внесенных в перечень ВАК РФ - 18), материалы более 30 конференций, 4 научных отчета

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, приложений и списка литературы, насчитывающего 313 наименований Диссертация содержит 71 рисунок, 50 таблиц Общий объем диссертации 278 страниц

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи, научная новизна, практическая ценность Даны сведения об апробации рд'оты, защищаемых положениях, основных публикациях и личном вкладе ав )ра, описаны структура и объем диссертации

Глава 1 посвящена анализу информативных сигналов различных аналитических приборов

В первой части Главы исследуются экстракционные методы и приборы Теоретические основы были заложены чл -корр Г А Ягодиным и его коллегами [8] В диссертации для более детального обсуждения были выбраны 12 схем, для которых проведено обобщение результатов при произвольном значении параметров (константы скоростей реакций, коэффициенты диффузии и т п ) Для каждой схемы была предложена математическая модель в форме системы дифференциальных ypaei ений реакция-диффузия Эти уравнения решались методом Лапласа, а переход от изображений количества экстрагированного продукта Q(p) к оригиналам выполнен с помощью численного метода Папулиса, что позволило получить требуемые оценки при малых временах Подтвердилось, что зависимость количества экстрагированного продукта q от времени 1, начиная с некоторого момента, определяемого характеристиками реакций и схемой экстракции, адекватно описывается ЛТ1 в координатах {q/'), где а=М2, реже 1 При этом, параметр положения ЛТ1 прямо пропорционален концентрации анализируемого вещества Также рассматривалось формирование информативного сигнала в приборах химического экспресс-анализа с фотометрическим детектированием

Во второй части описана процедура определения степени кислородного насыщения артериальной крови и частоты пульса на основе фото-плетизмографических измерений с помощью разработанного Институтом аналитического приборостроения РАН измерителя CADIX OXI Отмечено, что важнейшей составляющей сигнала (постоянный оптический сигнал на 2-х длинах волн), является ЛТО Отслеживание этой составляющей (и ее компенсация) позволили повысить точность оценки переменной составляющей сигнала Степень кислородного насыщение крови рассчитана как

/.21,с2 , где IvI, Iv2 и IC|, Ic2 - переменные (v) и постоянные (с) составляющие интенсивности отраженного от биоткани излучения, и Х2 -длины волн ИК и красного спектральных диапазонов (обычно, изобестические точки 650 и 805 нм), А и В - эмпирические коэффициенты Поскольку амплитуда переменных составляющих сигнала многократно меньше постоянных, оценивание и компенсация последних позволяет измерить переменные составляющие с большой чувствительностью и точностью

Еще одним подклассом аналитических приборов являются иммунные анализаторы, применяющие метод ПЦР в реальном масштабе времени для анализа количества фрагментов ДНК Показано, что модель логистического роста Ферхюльста-Пирла адекватно описывает динамику информативного сигнала На участке была проведена компенсация фонового сигнала,

близкого по форме к ЛТ1 На стадии экспоненциального роста, удаленной от области насыщения, в полулогарифмических координатах сигнал линеаризован, и его параметр положения показывает коэффициент роста количества ДНК за 1 цикл ПЦР (при теоретическом пределе 2, он составил 1 78-1 83) С другой стороны, линеаризация информативного сигнала ц(1) для всего временного диапазона выполняется преобразованием где

цтах - величина сигнала насыщения, априорно неизвестного

В завершающей части Главы описаны приборы, реализующие метод электрофореза на микрофлюидных чипах Информативные сигналы анализатора представляют собой последовательность аналитических пиков, ранее интерпретированных гауссовыми кривыми На основе математической модели обосновано, что переход к микромасштабам требует изменения такой интерпретации в пользу кусочно-линейного сигнала

Математическая модель конвективно-диффузионного массопереноса вещества на базе уравнения Навье-Стокса в микроканале чипа (совокупности плоских щелей), при маршевой координате х, координате сечения у и времени I, примет вид (1)

дС ,„ .дС п д! дх

дгС дгС дх2 + ду2

(1)

Здесь С=С(х,у,1) распределение концентрации, 1!(у) - профиль конвективной скорости Граничные условия симметрия на оси канала, непроницаемость стенки, недоступность вещества на бесконечности Введение

моментов порядка п ^ ^ _ _ , где ¡и„ - количество вещества, Г)=/и

-х

¡/¡Ли - центр тяжести пика, дисперсия пика ° = М^! Мо^7! 5 позволило (1) свести к дифференциальному уравнению 2-го порядка для моментов вида (2)

= +„(„-1)0*/'„ ,,« = 012,3

д! д:1 11 п'2 (2)

Здесь г, и* и О* - безразмерные координата сечения, средняя конвективная скорость и коэффициент диффузии Начальное условие равномерно заполненная пробка вещества длины 2Д, Ре=и*Ю* — число Пекле Средние центр тяжести и дисперсия пика <г] >=и* В°1 и

в

12

3 „ в

а

где & - коэффициенты

2 + 0*1+ 4 и^)1) 13 2 )4|

разложения скоростного профиля (1 -|г|'") в ряд Фурье по косинусам Третий и

четвертый моменты найдены численно, что позволило оценить коэффициенты асимметрии и эксцесса пика, и подтвердить гипотезу о его кусочно-линейной форме Главные тенденции изменения характеристик пика а) стремление коэффициента асимметрии к нулю с увеличением времени анализа, б) коэффициент эксцесса стремится к 3, но при малых / он равен 2 3-2 6 Последнее более соответствует гипотезе треугольной или трапециидальной формам пика, а не гауссовой

В целом, в Пгаве 1 рассмотрены некоторые типы информативных сигналов в аналитических приборах Несмотря на различные принципы действия, приборы можно объединить в один класс, тк 1) их исходный информативный сигнал описывается одним из рассмотренных семи типов функциональных зависимостей, 2) все эти сигналы могут быть преобразованы к ЛТ1 или их совокупности с помощью трансформаций измеряемой величины или/и временной оси Следовательно, информативный сигнал широкого класса микроаналитических приборов может быть преобразован к следующему виду ЛТ1 (в специальной системе координат, определяемой типом прибора) с аддитивной случайной помехой с априорно неизвестным законом распределения В этом случае информативным параметром является величина параметра положения

Глава 2 посвящена моделированию процесса самоорганизации колонии несовершенных мицелиальных грибов и формированию информативного сигнала в приборе для биотестирования окружающей среды на ее основе

В первой части описаны базовые положения а) Результаты экспериментальных исследований по культивированию грибов, б) Понятия самоорганизации и самоорганизующихся систем, в) Элементы теории фазовых переходов, г) полиморфизм в мицелиальных грибах и д) общие сведения о системах дифференциальных уравнений, аттракторах и классификации решений

Во второй части описан подход к проведению экспериментов, используемая аппаратура и методы исследования В заключительном разделе проведена экспериментальная проверка применимости закона логистического роста Ферхюльста-Пирла, как базового положения модели развития колонии

Математическая модель самоорганизации в колониях мицелиальных грибов основывается на следующих положениях 1_ Колония является единым образованием, развивающимся радиально путем приращения и ветвления нитевидного мицелия по поверхности гелеподобной среды, за счет потребления субстрата (активатора) и выделяющим продукты метаболизма (ингибитора

роста) 2_ Сценарии развития колоний равномерный газон, кольцевые структуры (КС) с областями разреженности и сгущения, «умирание» колонии (локализация вблизи зоны начального посева) 3 Распределение субстрата и метаболитов происходит по механизму типа реакция-диффузия 4 Коэффициент диффузии метаболитов значительно превышает коэффициент диффузии субстрата, т е предполагаем диффузию жидких метаболитов по условно твердой гелевой поверхности, и диффузию субстрата внутри пористой (условно твердой) гелевой среды

Математическая модель пространственного роста колонии мицелиальных грибов имеет вид системы (За)-(Зв), описывающей распределение плотностей мицелия (£), концентраций субстрата (5) и продуктов метаболизма (т)

от

*(,) + />,д= (36)

дт 5 + 1

^ = Л 4 (1-гг £) ОД иг(т),11г{т) = \[-т1-тп + ц"] (Зв)

дт

Входящие в систему (За)-(Зв) переменные и функции описаны в диссертации Символ * в уравнении (Зв) подразумевает «полную частную» производную д*/д=д/д+уд/д', что позволило учесть локальный прирост плотности мицелия в заданной точке с долей 8 и радиальное распространение нити с долей (1-8) Учтен принцип инерционности по достижении критической концентрации ингибиторов (т>р°) с задержкой г" происходит прекращение роста мицелиальной клетки Другие особенности модели 1 Граничные условия 2-го рода (непроницаемость и радиальная симметрия) 2 Скорость выработки продуктов метаболизма определяется функциией (У/ Рассмотрено 3 гипотезы а) постоянство и, = \ = сопя/(£), б) старение

{/,(£)= I-е в) «запрет по насыщению с уровнем 77» (/,(£) = ¡[^/г-^], где 77 -

аналог предельного репродуктивного возраста Сравнение гипотез (б и в) показало схожие радиальные распределения плотности мицелия (равное число максимумов при их пространственном смещении на 0,08-0,10 радиуса) Последнее объясняется тем, что в цикле роста мицелия максимумы выработки метаболитов для разных моделей смещены друг относительно друга

Способность мицелиальных грибов реагировать на изменения в окружающей среде изменением формы колонии, в частности, стремление части мицелия «уйти» в области с более благоприятными условиями, учтена в модели по схеме 8 = 2~ш , где т - концентрация продуктов метаболизма, -концентрация, вызывающая отравление То при росте т доля мицелия (1-3), покидающего зону отравления, будет увеличиваться Учет этого эффекта адаптации существенен при переходном состоянии колонии между умиранием

и КС, и он позволяет значимо сместить эту границу выживания в условия, когда отравление среды происходит быстрее.

Мерой упорядоченности колоний несовершенных грибов является энтропия, и измерение колонии на информационной основе связано с общими понятиями хаоса и порядка. Управляющий (по Климонтовичу) [9] параметр а влияет на структуру колонии следующим образом: его монотонное изменение приводит к монотонному изменению структуры от абсолютного хаоса при а=О к идеальному порядку а=аш1Х. Радиальное распределение плотности мицелия в момент времени т=т; после нормализации ^ = с . можно считать

аналогом дискретной плотности распределения вероятностей и использовать для расчета энтропии. Аналогией понятия хаос является структура сплошной газон, наиболее упорядочена умирающая колония.

Сходство между экспериментально полученной структурой и модельным распределением плотности мицелия иллюстрируется рис. 1 (А и Б), что подтверждает адекватность модели (За) - (Зв).

Рис. 1. Фотография фрагмента колонии A.altérnala с образованием КС (А) и соответствующее модельное распределение плотности мицелия (Б) при r¡=0.90, v=¡.2, Л=5, £=0.4, /=20, ^=0.2, D,„ /.IO'3, //' 0.1, <z=0.4, / 0.50, ри=0,0Ъ

Оценивание коэффициента диффузии метаболитов Д„ позволило преобразовать модель (За)-(Зв) к размерным параметрам. За основу принято уравнение распределения метаболитов (За) («моделью точечного источника»), т.к. основная часть метаболитов вырабатывается в области, где плотность мицелия наибольшая (изначально в точечной зоне посева в центре колонии).

Следствием радиальной диффузии будет приближенное представление концентрации продуктов метаболизма как

А

Б

' 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 атнссигегъный радиус

1-0

При граничных условиях 2-го рода и начальном условии равномерного посева У, (//,) = 0 и с, ~J¿2{^¡,) Чаесь Jn J| - цилиндрические функции Бесселя

нулевого и первого порядков, ; - г,,,",и.ная координата, Г - время, д-

соответствует стенке чашки Петри Выбрав три первых слагаемых из (4), можно из отношения оценить е\р(-(//22 - и

величину Д„ Получены оценки 0,20-0,55 106 см2/сек, что соответствует случаю диффузии низкомолекулярных соединений в жидкой среде

Математическая модель кооперативного развития двух диморфных форм - необходимый этап, т к мицелий - не единственная клеточная форма Модель диморфного (мицелий-дрожжи) перехода базировалась на модели Лотки-Вольтерра (аналог модели хищник-жертва) После нормировок концентраций клеточных форм (му 2) и времени (г) модель приведена к виду

Получены адекватные стационарные решения (5) - устойчивый узел и седловые точки При различных соотношениях А,/к устойчивому решению

соответствуют или полное доминирование одной из форм, или присутствие обеих клеточных форм При к2 >1 ,кг <1 (5) имеет два устойчивых состояния

их выбор определяется начальными концентрациями Выявлена связь между параметрами модели (5) к2з и внешними условиями (концентрациями марганца С/ мг/л и глюкозы С: г/л) в форме неканонических эллиптических кривых к2 = 3,91 КГ'С,2 + 2,04 10гС,2

к, = 0,73 -2,93 10 -"С,2 -4,32 10"'С2 + 1,46 10~'С,С, + 1,51 10"2С, + 6,58 10"2С,

При этом, модель (5) неадекватно описывает динамику диморфных переходов, допуская области «отмирания» (¡и, / ск < 0, / = 1,2 Была проведена ее модификация схожего вида, свободная от указанного недостатка

В следующем разделе с позиций термодинамической (ТД) теории фазовых переходов Л Д Ландау рассмотрена самоорганизация мицелиальной формы колонии Ранее [10] с этих позиций был исследован диморфный переход (переход от мицелиальной к дрожжевой форме роста)

Проанализировано превращение колонии сплошной газон КС Первая структура трактуется как равномерная фаза, любая КС - как неравномерная фаза Параметр порядка 7 характеризует неравномерность колонии Для первой фазы 77=0, в качестве г) выбрана информация Шеннона В

(5)

с1щ /ей = (сш\ +\*>и2)(\-щ - и2) (1и2 /Л = (щ + уи2)(\ - щ -112)

модели (За)-(Зв), оставлен один переменный параметр, играющий роль ТД температуры Анализ смены стратегий умирание <-» КС также позволил использовать идеологию фазовых переходов, но их тип другой

♦ переход стратегии от сплошного газона к КС может трактоваться с позиций фазового перехода 2-го рода Роль ТД температуры играет X - интенсивность роста массы мицелия Ее критическое значение существенно меняется в зависимости йп,

♦ переход от «умирания» к КС не может быть описан в рамках двухфазной системы Трактовка КС как метастабильного состояния (с различным расположением колец) позволяет описать последовательность переходов от одного состояния к другому с позиций фазовых переходов Параметром порядка является энтропия, а переход от одного состояния к другому в рамках КС характеризуется ее скачками, что свойственно переходам 1-го рода

В заключительном разделе Главы анализируется концепция применения сенсора на основе колонии несовершенных грибов для биотестирования окружающей среды В частности, рассмотрена его связь с мультисенсорными системами «электронный нос» и «электронный язык» Колония несовершенных грибов интерпретирована как чувствительный элемент сенсора Показано, что перспективно рассматривать колонию в целом как единый объект Выявлено, что радиальные распределения плотностей мицелия при трех основных сценариях развития представляют собой зависимость, адекватно аппроксимируемую совокупностью НТО и ЛТ1

Глава 3 посвящена анализу методов предварительной обработки информации Проблема выявления грубых погрешностей рассматривается с позиций унифицикации алгоритма отбраковки выбросов Достаточной степенью общности обладает утверждение Новицкого-Зограф - так называемое «замечательное свойство квантили 95%» - 7^95 &. (6),

где коэффициент £=1,65+0,05, т - математическое ожидание, с^ - дисперсия случайной величины Декларирована истинность (6) практически для всех наиболее распространенных законов распределения случайной величины На плотность распределения вероятностей (ПРВ) накладываются ограничения а) симметрия, б) высокий энтропийный коэффициент К,> 1,7, в) малая антимодальность (С,,<1,5), где С„=Хтт/(т при моде ХП11П В этом случае правило

отбраковки выбросов будет I— "'I —1 7сг Оно включает в отбрасываемые измерения не более 10% объема выборки (как полагаем, все измерения, соответствующие грубой погрешности) В диссертации проверена истинность (6) для наиболее распространенных одномодальных (около 20 случаев) и некоторых двумодальных распределений

Вывод в большинстве случаев, утверждение (6) корректно К числу распределений, для которых это утверждение ошибочно, относятся треугольное распределение Симпсона, некоторые трапециидальные, усеченные нормальные

и засоренные нормальные (смеси Тьюки) распределения, распределения Тихонова и др Если отбрасывание 10% выборки позволяет исключить все выбросы без значимой потери информативных измерений, то правило на базе (б) можно применять в качестве унифицированного критерия отбраковки выбросов, удовлетворяющего широкому классу случайных помех

Применение порядковых статистик при первичной обработке информации с использованием неэкстремальных (в т ч медианных) статистик обеспечивает повышение робастности, т е эффективность оценок математического ожидания при наличии выбросов

Альтернативный подход состоял в оценивании математического ожидания на основе смещенных экстремальных порядковых статистик, как это сделано в методе ПИО (простого интервального оценивания), получившего развитие в области анализа больших массивов физико-химических данных [11] Одним из его этапов является интервальное оценивание математического ожидания ограниченной промежутком [-P.fi] случайной величины с ПРВ /(х) как [та\(д, -/?),тт(л, + /?)] Тогда ширина доверительного интервала 5 для математического ожидания на основе оценок выборочного среднего и медианы -8 = 0^1в то время, как для ПИО-оценки (экстремальной порядковой статистики) £ = о(1/л), и это гарантирует большую эффективность ПИО-оценок для объемов выборки, начиная с некоторого достаточно большого N Правда, на практике N может быть слишком велико (ЮМО4 измерений) В диссертационной работе доказано, что приведенные выше рассуждения имеют ограниченную область применимости 5 = 0{МЫ) гарантируется только при

/С/?;>0, те невырожденности помехи на границе диапазона В противном случае <у = о(|/Л/л^)> и ПИО-оценка может иметь меньшую эффективность по сравнению с альтернативными оценками медианы и выборочного среднего

В частности, примерами случайных помех, при наличии которых ПИО-оценка уступает по эффективности оценке выборочного среднего, являются распределение Симпсона, косинусное распределение с параметром 1 и, в принципе, любая разностная помеха (ее плотность распределения вероятностей описывается с помощью интегральной свертки, и вырожденность последней на границе диапазона показать нетрудно) Таким образом, для обеспечения эффективности ПИО-оценки принцип ограниченности помехи должен быть дополнен нетривиальным условием ее невырожденности на границе диапазона, что не может быть гарантировано при априорной неопределенности о законе распределения помехи

Тем самым, построение эффективных оценок математического ожидания следует осуществлять именно на основе медианных статистик Были решены задачи а) изучение динамики дисперсий медианных порядковых стати-

стик при различных законах исходной случайной величины, б) формирование критериев оптимизации ширины медианного окна

В рамках первой задачи получены оценки дисперсии медианной статистики в аналитической или рекуррентной форме а) для равномерного закона, б) для симметричного распределения Лапласа, в) для распределения Симпсона и

г) для обобщенно-степенной помехи с ПРВ /(х) = хк, |х| < 1 при к>-1

Вторая задача формализована следующим образом выборка объемом N и медиана в окне (21+1) измерение, позволяет работать с медианой как со случайной величиной, имеющей дисперсию сг,2, убывающую с расширением

окна Следует оценить, насколько выгодным является увеличение точности за счет расширения окна и повышения объема вычислений Аналогом можно считать построение авторегрессионной модели по выборке N измерений с выбором оптимального порядка модели р [12] Критериями является минимизация следующих функционалов качества

финальная ошибка прогнозирования (ФОП) Ф017( х _ г р + \) (7а)

"Ы-р-1

информационный критерий Акаике (ИКА) иКА(р) = ЛЧп(о^) + 2р (76)

В работе обсуждена возможность использования тех же критериев для поиска оптимальной ширины медианного окна с формальной заменой р—>1

В частности применение критериев (7а) - (76) подтверждает в случае распределений Лапласа и Симпсона процедура вычисления медианы по максимально большому числу отсчетов является выгодной, для обобщенного степенного закона с к=2 тенденция противоположная

Известны оптимальные ¿-оценки для равномерного, лаплассовского и нормального распределения, но эта задача остается нерешенной в случае симпсоновской помехи Заметим, что разностный сигнал от ЛТ1, аддитивно содержащего равномерно распределенную случайную помеху, представляет собой ЛТО с помехой Симпсона Решена задача минимизации дисперсии линейной комбинации соответствующих 3-6 порядковых статистик и сформулированы общие закономерности формирования оптимальной ¿-оценки

Цифровая фильтрация применительно к сигналам ЛТО и ЛТ1 -актуальная задача, т к аналитический пик при электрофорезе на микрочипах адекватно аппроксимируется кусочно-линейным сигналом, а параметры пика -амплитуда, временное положение и площадь пика, оцениваются с большими ошибками в условиях узости пиков или/и малых отношений сигнал/шум Был использован тангенсный цифровой фильтр низких частот Баттерворта второго порядка, благодаря простоте реализации и достаточной эффективности подавления высокочастотных помех

Рассчитано изменение формы ЛТ1 х\к]=к передаточная характеристика фильтра к^Ц + г ')2 (а[2 _ функции частоты среза, из условия

Щ1)=1, 4кп =\-ц+сс,), изображение исходного сигнала ^ - Тогда

изображение фильтрованного сигнала у _/с 2(2+ 1)2 а оригинал

' "(2-1 )2 (2*

у[к] = к I 1-0,2 (ад,2соз(у-/0 1) Первое слагаемое есть х,[к], а а2 убывает с 2(1-«,+аг2Г 2

ростом относительной частоты среза /0 То, чем меньше частота среза, тем дольше продолжается колебательный переходный процесс Т о, возможна адекватная оценка параметров фильтрованного (деформированного) пика, благодаря подавлению шума, и последующее приведение параметров к

исходному (дофильтрованному) пику Оценивание площади пика традиционно

ь

основано на численном интегрировании 5 = -/(х))с&' где о и Ь -

а

границы, Г(х) — огибающая пика, Дх) — базовая линия При малом отношении сигнал/шум, типичного для микроаналогов приборов электрофореза, сложность представляет как определение границ пика (а,Ь), так и адекватная оценка амплитуды сигнала, особенно, в области далекой от вершины, т к эти величины чувствительны к случайной составляющей В работе исследовано упрощенное правило вычисления площади пика 5* = И5112, при И - высоте

пика, 612 - ширина пика на половинной высоте На примерах реальной электрофореграммы проиллюстрирована меньшая вариация упрощенной оценки площади

Глава 4 посвящена анализу алгоритмов оценивания ЛТО и ЛТ1 В первой части представлено сравнение алгоритмов (рекуррентного и интервального) на информационной основе с констатацией очевидного вывода в информациионном смысле рекуррентный алгоритм эффективнее интервального, особенно при большом динамическом диапазоне изменения сигнала

Во второй части рассматривается алгоритм стохастической аппроксимации Роббинса-Монро (8) и его различные модификации

+ апГ(с„) (8),

где с - оценка величины 0 на п-ом шаге оценивания, у(сп) - наблюдаемое значение величины у при с = сп, Ч'(с) - а-у(сп), в есть искомый корень уравнения М(3) = а при М - математическом ожидании у В дальнейшем процедура (8) получила развитие во многих работах во-первых, разные

подходы к выбору ап, во-вторых, различный выбор функции Ч*, в-третьих, модификации, позволяющие «отслеживать» точку на ЛТ1 (в частности, [3,4])

Алгоритм Дупача свелся к следующему имеются отсчеты измеряемой величины уп = дп + £п,9п =Ъ-йп То &п - детерминированный ЛТ1, ¿¡п -

случайная помеха Полагая Сп - оценку Зп на п-ном шаге оценивания, получим алгоритм =с'„ ~с':\с'я = (1 + /?~')с„ (9)

I с< = ^

Здесь с* - последовательность экстраполяцнй оценки с' удовлетворяет условию несмещенности при Ь=О на любом шаге (те, л/(с') = )> ПР"

Ь* О только асимптотически (при п—>+ос) Параметр а лежит в интервале (1/2,1) Интерпретировав (9) дискретной системой автоматического управления (САУ), получим, что корень передаточной характеристики линейной части будет равен 1+/;"', те вне единичного круга на комплексной плоскости Тем самым, линейная часть и все уравнение, безусловно, неустойчиво

В диссертации предложена модифицированная экстраполяционная формула с* =2с„ -с„, Т к М{с*)=23п -9пЛ то несмещенность достигается

на любом шаге Передаточная характеристика линейной части соответствующей САУ имеет корень г=1 на границе области устойчивости, по крайней мере, кратности 2 В этом случае устойчивость негарантированна, но может достигаться за счет нелинейных слагаемых

Тем самым, обоснована перспективность применения двухэтапного алгоритма оценивания параметра положения ЛТ1 переход к первому разностному сигналу Сс возможной симметризацией помели как свертки) и оценивание величины ЛТО с аддитивной помехой по сравнению с непосредственным отслеживанием ЛТ1

Глава 5 посвящена анализу свойств алгоритма (8), главным образом, его модификации в форме Фабиана-Цыпкина В первой части анализируется структура этого алгоритма и основные свойства оценки постоянного сигнала Данная модификация имеет форму

С^=с„-р1п (10)

При этом, " А, х,,г1=с*+^„,I — измерение, , —

|'//(г) = < 0,р| < Д

1 Ь

помеха, сп, с„ , — оценки величины с* на п-ом и п+1-ом шагах оценивания, /? — параметр алгоритма, 2А — величина зоны нечувствительности В случае Д=0 Ч/(=) = зщп(:), и получается сигнатурный алгоритм Цыпкина

Анализ оценки алгоритма (10) предполагал исследование несмещенности, состоятельности и относительной эффективности в сравнении с оценкой МНК Ранее [13] была доказана асимптотическая нормальность величины 4п{сп-с*) Ее математическое ожидание равно нулю, а дисперсия

, _ 2/?У (-А) Исходя из необходимого условия экстремума , = 1 /(2р(Л)), и а"' ~ 4/Зр(А)-\

минимальная дисперсия становится : _ /-"(-А) (11)

2 р\А)

Отношение <7^, к дисперсии исходной помехи определяет эффективность оценивания Это исследование было проведено ранее для некоторых помех (нормальная, равномерная, лаплассовская, смесь Тьюки) Новым явился анализ эффективности оценки при треугольной Симпсоновской помехе Было впервые доказано, что (11) не зависит от величины Д Причем, треугольный Симпсоновский закон единственный, обладающий таким свойством Этот результат важен, т к , в общем случае, можно оптимизировать а2ге, подбором А

Новый метод исследования сходимости оценки алгоритма Цыпкина предполагал преобразование (10) к САУ, что дало возможность использовать свойственные данной науке универсальные методы исследования

Представленная САУ (см рис 2) характеризуется следующими свойствами а) дискретна, б) имеет два контура обратной связи, в) имеет нелинейный элемент НЭ А"/ (неидеальное реле с зоной нечувствительности 2 Л, реализующее функцию у/}, г) содержит звено с переменными параметрами К2[п], реализующее умножение на р / п, д) линия задержки на 1 такт К3 в цепи обратной связи Соответственно х[п] -дискретная последовательность входных сигналов, с[п] - оценка с*, выполненная на п-ном шаге работы алгоритма (10)

Рис 2 Структурная схема САУ, реализующей алгоритм (10) (пояснения в тексте)

Асимптотическая устойчивость положения равновесия САУ является необходимым условием несмещенности Состоятельность оценки подразумевает ее асимптотическую сходимость к с* вне зависимости от входного воздействия, включая случайную помеху Ер" 1 "твлено построение АЧХ всех элементов и линейной части СА'Ъ , 1>лн частотный критерий

устойчивости Попова В результате подтверждены следующие свойства оценки (10) а) при отсутствии зоны нечувствительности, те при идеальном реле в качестве НЭ, САУ не имеет асимптотически устойчивого положения равновесия, б) в случае ограничения производной передаточной характеристики НЭ (в тч , А >0) асимптотически устойчивое положение равновесия достижимо, в) на устойчивость параметры помехи влияния не оказывают

Другим оригинальным методом явилась модификация подхода Аоки [14] для анализа сходимости оценки (10) Для сходимости требовалось выполнение условия при и-»оо разность ПРВ оценок на (и+/)-м и и-м шагах /^(х)-/п(х) -»0 при любом хеЯ Используя алгебру событий, определение ПРВ и структуру (10) получим

ГМ Р>4 - г(х -Р>»+д)]+/„ +ль Пх - А)] + (]2)

+их+р1п)Пх + Р1п-ИШх) = /(х) Здесь ПРВ и функция распределения помехи соответственно,/^ и Р(х)

Очевидно, что при п —» со требуемое условие выполнено Допустив, симметричность помехи можно на основе метода математической индукции по номеру шага п доказать симметричность любой ПРВ (12) /п+|(л),и> 1

Таким образом, модификация метода Аоки также позволяет утверждать, что оценка алгоритма (10) обладает состоятельностью и несмещенностью

Глава 6 посвящена практической реализации алгоритма оценивания постоянного сигнала, что включает а) Подбор параметров (Д/7), б) Выбор начального приближения оценки С/, в) собственно оценивание, т е формирование последовательности с„, г) формулирование критериев остановки оценивания (в т ч , из-за разладки в последовательности измерений)

Решение первой задачи основывается на неравенстве Р>Р„1Л,Р„,„=/(]>, и Те необходима информация о р(х) - ПРВ помехи Она решается введением начального участка длины Л/ шагов, на котором рассчитывается размах помехи и средняя ПРВ Если упорядочить выборку М измерений, можно получить оценку функции распределения помехи Без упорядочивания, средняя ПРВ обратно пропорциональна размаху помехи -разности статистик х(1) и х(М), нахождение которых требует двух рекуррентных определений максимального и минимального значения

Традиционный выбор оценки на первом шаге в форме с( = х\ обладает простотой, но отклонение с/ от с* велико, если первое измерение - выброс, и

алгоритм будет «настроен» на большую ошибку. Естественно выбрать С/, основываясь на информации, уже полученной на начальном участке: а) при упорядочивании выборки, с1 может быть комбинацией центральных статистик (медиана, оценка Гаствирта и т.п.), б) без упорядочивания можно выбрать С/ как центр размаха (хт{п+хтл^12. В случае выброса на первом измерении

начальная ошибка оценивания уменьшится, по крайней мере вдвое.

Критерием остановки работы алгоритма (10) может явиться либо достижение требуемой точности оценивания, либо выявление разладки в последовательности измерений. Под разладкой понимается произошедшее на /и-ом шаге скачкообразное изменение величины сигнала с* или его формы, например, из-за наложения линейного тренда.

При реализации алгоритма (10) вычисляется фп = Ь11;п(хи - и

>

можно рассчитать ■ — сумму знаков поправок ф„ в скользящем окне = 2. Ф,

ширины I. Гистограмма распределения Vп строится как рекурсивная процедура, что не требует значительных затрат. Показано, что при отсутствии разладки гистограмма симметрична относительно нуля. Количественно мерой асимметрии может быть аналог коэффициента асимметрии (нормированный начальный, а не цешпрачъный момент третьего порядка).

В заключительном разделе представлены результаты программного имитационного моделирования: формирование информативного сигнала и аддитивной помехи с разными законами; переход к разностному сигналу; работа алгоритма (10), в т.ч. подбор параметров и применение критериев остановки оценивания. Было продемонстрировано, что алгоритм проводит адекватное оценивание величины разностного сигнала от ЛТ1 в условиях очень малого соотношения сигнал/шум. Подбор параметров (о и Р) и выбранный критерий остановки оценивания/разладки в последовательности измерений, обеспечили надежное оценивание величины сигнала (см. рис.3).

О Ю 20 ЗО 40

отсчет

Рис.3. Динамика оценки алгоритма (Ю) (при равномерной помехе исходного сигнала)

Глава 7 посвящена построению и анализу линейных калибровочных функций Решена задача поиска необходимого числа точек наблюдения п Зависимость вектора наблюдений У (у'1, , у,) от вектора точек наблюдений X (х,, , х ,) У=Г(Х) представлена в виде у = 6?, +в2х/ +и, > где 11 & ~ параметры, г/, - случайная ошибка В этом случае МНК обеспечивает несмещенность оценок вI и б2 и наименьшую дисперсию ошибки оценивания у и , у„ Вектор оцененных значений У получают по формуле У =НУ При этом

у _I Г Г

Н = Х(Х X) X , где матрица плана Х2и, принимает вид ' 1

Л) х..

Хыобер [15] связывал наличие критических точек наблюдения х, с величиной диагональных элементов матрицы Н (Нп=к) И, - коэффициент чувствительности уравнения регрессии по отношению к вариации экспериментальных данных, т к смещение регрессионного уравнения ¿¡у* =11,8,, где в точке х] была допущена ошибка 5) Классификация точек

наблюдения xJ /г;>0,5 - точка разбалансировки, 0,2<А;<0,5 - точка риска Первые (по Хьюберу) должны быть исключены, вторых следует избегать

Величины /г, определяются на основе точек наблюдений выражением

ГДе5 « , к = 0 (13)

I С С* _ С * 1

о0о2 О, 1=1

Совокупность х1 названа стратегией измерения Ее выбор связан с характером зависимости У=Р(Х) Он должен обеспечить адекватность построения регрессионной модели, а также учесть возможность дублирования измерений Вторым элементом стратегии измерений, является вид зависимости Хг10).]=1, >п В случае линейной однократной стратегии измерений /(/) = /,

(13) преобразуется к виду

2/7+1-6/ + -^-п +1

Исключение точек разба-

' «(/1-1)[

лансировки сводится к п>7, отсутствие точек риска требует п>19 Исследованы другие стратегии измерения (/(,) = >/7, /0) = '2> /0) = 1п(;), /(<) = «' 11 ДР ) Доказаны следующие положения а) Инвариантность по отношению к изменению масштаба и сдвигу х, б) Выбор стратегии /(;) = «' без дублирования (т н

кратное разбавление), уже при 001 5 неизбежно сохраняет точки разбалансировки, в) если допускается выбор различных стратегий измерения (разных/())), он может явиться средством борьбы с критическими точками, г) схема «2+1+2» с дублированием измерений в двух крайних точках обеспечивает исключение точек разбалансировки независимо от выбора xJ

Заключительная часть Главы посвящена практическим аспектам построения градуировочных кривых (в частности, градуировке хемосенсоров на основе пластифицированных мембран (раздел 1 1) Проиллюстрирован

эффект резкого повышения ошибки оценивания параметров регрессионной модели, прежде всего, параметра положения, при наличии точек разбалансировки Это крайне нежелательно, поскольку для большинства кинетических процессов именно он является информативным параметром, определяемым концентрацией целевой компоненты

В Заключении сформулированы основные результаты и выводы работы В Приложении детально осуществлен вывод формул и доказательства утверждений применительно к отдельным положениям Глав 5 и 7

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1 Предложен принцип объединения ряда микроаналитических приборов по форме преобразованного информативного сигнала Последний в специальной системе координат представляет совокупность J1T1, те унифицирован по форме Т о обоснована возможность применения единого метода оценивания его параметров, и как следствие, использование общего ПМО

2 Предложен метод оценивания параметров положения унифицированных сигналов (кусочно-линейных), состоящий в переходе к разностному сигналу и оцениванию величины ЛТО с аддитивной симметричной помехой с помощью модификации Фабиана-Цыпкина (Ф-Ц) алгоритма стохастической аппроксимации Выявлены его преимущества по сравнению с методами типа Дупача (непосредственная оценка величины ЛТ1)

3 Статистическими методами и на основе модифицированного апостериорного подхода Аоки проведено исследование фундаментальных свойств оценки величины ЛТО с аддитивной помехой с априорно неопределенной ПРВ, полученной с помощью алгоритма Ф -Ц При этом, найден единственный закон распределения помехи - треугольная Симпсоновская помеха - при которой величина зоны нечувствительности не влияет на min ошибку оценивания

4 Впервые предложена интерпретация алгоритма Ф -Ц дискретной САУ с нелинейным элементом (неидеальным реле) и звеном с переменными параметрами Доказана ее асимптотическая устойчивость при ненулевой зоне нечувствительности, как необходимое условие несмещенности оценки

5 Программно реализован алгоритм оценивания величины ЛТО, включающий также выбор параметров и критерий выявления разладки измерений

6 Проведен анализ алгоритмов первичной обработки информации а) проанализировано свойство квантилей 5 и 95% [7], как база для унифицированной процедуры отбраковки выбросов, б) проанализированы свойства центральных порядковых статистик и предложен критерий оптимального выбора ширины медианного окна, в) получены аналитические выражения для фильтрованного ЛТ1, г) сформулировано правило экспресс-оценивания площади пика для случая малого отношения сигнал/шум

7 Доказано, что большая эффективность оценивания математического ожидания ограниченной случайной величины с помощью смещенных экстре-

7 Доказано, что большая эффективность оценивания математического ожидания ограниченной случайной величины с помощью смещенных экстремальных порядковых статистик по сравнению с оценкой выборочного среднего обеспечивается лишь при дополнительном условии невырожденности на границах диапазона

8 На основе концепции Хьюбера об отсутствии точек разбалансировки в линейных калибровочных функциях для различных стратегий измерения определено минимально необходимое число базовых точек (концентраций)

9 Исследован процесс самоорганизации колонии несовершенных мицелии-апьных грибов а) сформулирована математическая модель, описывающая распределения плотности мицелия, питательного субстрата и продуктов метаболизма, б) смоделированы стратегии развития колонии, в) предложена информационная мера неравномерности колонии, аналоги понятий хаоса и порядка и управляющие параметры [9], г) промоделирована способность мицелия к адаптации, д) оценен коэффициент диффузии жидких продуктов метаболизма (2-5 5 10"7 см2/сек), е) оригинальная модификация модели типа Лотки-Вольтерра позволила отмоделировать динамику клеточных переходов в колонии грибов, ж) найден новый тип фазовых переходов, связанных со сменой стратегий развития колонии

10 Проанализирована возможность использования чувствительною элемента биосенсора на основе самоорганизующейся колонии мицелиапьных грибов, обоснованная связью стратегии развития и др характеристик колонии с внешними условиями Показано, что информативный сигнал - радиальное распределение плотности мицелия представляет собой совокупность ЛТО и ЛТ1

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность своим коллегам и соавторам работ, прежде всего, Л К Паниной, Е В Богомоловой, А А Евстрапову, Д А Бурылову, Г Е Рудницкой, В П Котову, Е Д Макаровой, Д Б Архипову, научному консультанту В Е Курочкину, профессору А А Петрову за интерес, проявленный к работе и сделанные критические замечания, а также профессору Г Л Шевлякову, под чьим руководством автором были достигнуты первые научные результаты

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах

1 Буляница А Л Оценка параметров положения сигнала типа «линейный тренд» в условиях несимметричной дискретной помехи //Научное приборостроение, 1993 Г 3, № 2 С 68-78

2 Буляница А Л Уточнение параметров моделей процессов детерминированного вида //Научное приборостроение, 1995 Т 5, № 1-2 С 38-46

3 Evstrapov А , Bulianitsa А, Bunlov D et al Sensor analyzers based on hybrid methods //Proc of 6th Beijing Conf and Exhibition on Instrumental Analysis, 1995 Beijing, China P C189-C190

4 Буляница A Л Комплексный критерий линейности зависимости Y=F(X) в задачах приборостроения//Научное приборостроение, 1996 Т6, №1-2 С 54-58

5 Буляница A JI, Курочкин В Е, Макарова Е Д Оценивание диффузионного потока при конвективном массопереносе в тонком коаксиальном капилляре конечной длины//Научное приборостроение, 1997 Т7, №1-2 С 28-39

6 Буляница A JI, Бурылов Д А Исследование сходимости оценки рекуррентного алгоритма для сигнала постоянного уровня //Научное приборостроение, 1998 Т 8, № 1-2, С 32-36

7 Буляница A JI, Бурылов Д А Частотные критерии устойчивости оценки рекуррентного алгоритма для сигнала постоянного уровня //Научное приборостроение 1998 Т 8 №1-2 С 37-41

8 Буляница A JI, Курочкин В Е Свойство независимости точности оценивания от величины зоны нечувствительности в релейном алгоритме //Автоматика и телемеханика 1999 №9 С 187-189

9 Буляница A Л, Бурылов Д А Знаковый критерий определения разладки в последовательности измерений //Научное приборостроение 1999 Т 9 №1 С 61

10 Бурылов Д А , Курочкин В Е , Буляница A JI Рекурсивный алгоритм оценивания параметров линейных трендов нулевого и первого порядков с контуром определения разладки //Доклады 2-ой Межд Конф «Цифровая обработка сш налов и ее применения» 21-24 сент 1999 г, Москва, Россия Т I, С 204-210

11 Буляница А Л , Курочкин В Е Оптимизация по быстродействию скоростного режима коаксиальных проточных систем разделения //Тезисы докл 2-го Всерос Симп по проточному химическому анализу (ПХА'99), 1-3 дек 1999 г, Москва, С 32-33

12 Беленький Б Г, Курочкин BE, Евстрапов АА, Буляница АЛ и пр Микрофлюидная аналитическая система с детектором лазер-индуцированной флуоресценции//Аллергология и иммунология 2000 T1,N3 С 101-102

13 Буляница АЛ, Быстрова ЕЮ, Богомолова ЕВ, Панина Л К, Курочкин В Е Модель образования пространственно временных периодических структур в колониях мицелиальных грибов //Журн общ биологии 2000 Т 61,N 4 С 405

14 Буляница АЛ, Курочкин BE Оценивание необходимого числа точек наблюдения при построении линейных регрессионных моделей //Научное приборостроение, 2000, Г 10, № 1 С 25-34

15 Bogomolova Е V , Bulianitsa A L , Bystrova Е Yu et al Spatial Periodicity in Mycelial Fungi Growth with Respect to Their Life Strategies //lnt Conf on Complex Systems, New England Compl Systems Inst (NECSI) Nashua, USA 2000 P 34-35

16 Буляница АЛ, Курочкин BE Исследование процессов упорядочивания в открытых системах (на примере эволюции колонии несовершенных мицелиальных грибов) //Научное приборостроение 2000 Т 10, № 2, С 43-49

17 Буляница А Л , Быстрова Е Ю , Курочкин В Е , Панина Л К , Богомолова Е В Исследование процесса образования продуктов метаболизма при формировании колонии несовершенных мицелиальных грибов // Научное приборо-

строение, 2000 Т 10, №4, С 17-21

18 Буляница AJ1, Курочкин BE, Бурылов ДА Анализ асимптотических свойств оценки рекурсивного алгоритма Я 3 Цыпкина с позиций теории автоматического управления //Доклады 3-й Межд Конф «Цифровая обработка сигналов и ее применения», 29 ноября - 1 дек 2000 г , Москва, Россия, Т I, С 17-21

19 Беленький Б Г, Курочкин В Е , Суханов В J1, Буляница A J1 и др Микрофлюидные аналитические системы на основе электрофоретических методов анализа //Новости науки и техники Аллертя, астма и клиническая иммунология 2001 №1 С 190-193

20 Быстрова Е 10 , Богомолова Е В , Буляница A J1, Панина J1 К , Курочкин В Е Исследование механизмов формирования зональности в колониях гифо-мицетов//Микология и фитопатология 2001 Т35, Вып 3 С 13-20

21 Буляница A J1, Панина JI К , Курочкин BE Влияние выработки продуктов метаболизма на процесс формирования колонии несовершенных мицелиальных грибов //Сборник трудов 8-й Межд Конф «Математика Компьютер Образование» 2001 Т 1 С 556-563

22 Цветкова Е О , Буляница A JI, Курочкин BE и др Влияние адаптационной способности на процессы формообразования в колониях мицелиальных грибов //Научное приборостроение 2001 Т11,№4 С 76-79

23 Буляница А Л , Быстрова Е Ю , Богомолова ЕВ и др Модель формирования колонн» несовершенных мицелиальных грибов //Тезисы 8-й Межд Конф «Математика Компьютер Образование», 31 янв-4 февр 2001 г, Пущино, Россия, С 272

24 Bulianitsa A L, Kurochkin V Е, Panina L К Influence of Mycelium «Intelligence» on Self-organization of the Imperfect Fungus Colony //Abstr of 4,h Int Conference on Biological Physics, July 30 - Aug 3, 2001, Kioto, Japan, N L255

25 Буляница А Л , Курочкин В E, Бурылов Д А Анализ и практическая реализация алгоритма стохастической аппроксимации в модификации Я 3 Цыпкина //Труды LVI Научной сессии, посвященной Дню радио, 16-17 мая 2001 г , Москва, Россия, Т 2, С 323-325

26 Bystrova Е , Bogomolova Е , Bulianitsa А , Panina L , Kurochkin V Pattern formation in fungal colonies General features and possible mechanisms //Abstract of XXII Dynamics Days Europe, July 15-19,2002, Heidelberg, Gemiany 2002 P 48

27 Быстрова E IO , Панина Л К , Буляница АЛ и др Формирование различных типов колоннй микромицетов как пример биологической самоорганизации //Тезисы докл 1-го Съезда микологов России «Современная микология в России», 22-25 апреля 2002г, Москва, Россия, 2002 Разд 2 С 46-47

28 Евстрапов А А , Беленький Б Г, Курочкин В Е , Буляница A JI и др Аналитические системы на основе микрочиповых технологий и методов капиллярного электрофореза //Тезисы докл 1-й Всерос Конф «Аналитические приборы», 18-21 июня 2002г , СПб, С 40-41

29 Буляница А Л , Курочкин В Е , Богомолова Е В , Панина Л К Математиче-

ское моделирование мицелиально-дрожжевых переходов у диморфных грибов //Тезисы докл 9-и Межд Конф «Математика Компьютер Образование», 29 янв - 2 февр 2002) , Дубна, Россия 2002 С 178

30 Цветкова Е О , Буляница A J1, Курочкин BE п др Моделирование «интеллекта» мицелиальных грибов как свойства адаптации к условиям среды //Там же, С 179

31 Буляница AJI, Бурылов ДА Модификация подхода M Аоки для анализа сходимости оценки алгоритма стохастической аппроксимации в форме Я 3 Цыпкина // Доклады 4-й Межд Конф «Цифровая обработка сигналов и ее применения», 27 февр - 1 марта 2002 г , Москва, Россия 2002 Т ! С 17-19

32 Буляница A JI, Курочкин В Е, Бурылов Д А Реализация процедуры оценивания постоянного сигнала на основе метода стохастической аппроксимации в модификации Я 3 Цыпкина //Радиотехника и электроника 2002 Т 47,№ 3 С 343-346

33 Буляница A JI, Курочкин В Е Исследование свойств и программно-аппаратная реализация алгоритма стохастической аппроксимации в модификации Я 3 Цыпкина//Научное приборостроение 2002 Т 12, №2 С 30-49

34 Буляница А Л , Курочкин В Е Исключение точек разбалансировки как базовый принцип построения градуировочных кривых //Тезисы докл 1-й Всерос Конф «Аналитические приборы», 18-21 июня 2002г, СПб С 142-143

35 Буляница А Л , Евстрапов А А , Рудницкая Г Е Метод моментов при расчете параметров каналов в микроразмерных системах //Научное приборостроение 2003 Т 13, № 4 С 28-40

36 Bulianitsa A L , Evstrapov А А , Rudnitskaya G Е , Kurochkin V Е Method of moments applied to assess analyte velocity profiles in electrophoretic separation of DNA fragments //Book of Abstr 2nd Black Sea Conf on Analytical Chemistry, Workshop on 151 Marmara Analytical Chemistry 14-17 Sept, 2003 Istambul, Turkey P08I, P 135

37 Евстрапов A A , Буляница А Л , Курочкин BE и др Микрофлюидные аналитические системы на основе методов капиллярного электрофореза и микрочииовых технологий //Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003 Т 7, № 9 С 205-211

38 Евстрапов А А , Буляница А Л , Рудницкая Г Е и др Особенности применения алгоритмов цифровой фильтрации электрофореграмм при анализе веществ на микрочипе//Научное приборостроение 2003 Т13,№2 С 57-63

39 Буляница А Л , Евстрапов А А, Рудницкая Г Е и др Оптимизация алгоритмов обработки электрофореграмм при анализе биологических веществ на микрочипе //Каталог рефератов и статей Межд Форум Аналитика и аналитики Воронеж, Россия, 2-6 июня 2003г Том II С 592

40 Цветкова Е О , Буляница А Л , Курочкин BE и др Влияние плотности среды на динамику клеточных состояний полиморфных микромицетов //Тезисы

докл 7-й Путинской школы-конференции молодых ученых , 14-18 апреля,

2003 г , Пущино, Россия, С 296

41 Буляница AJ1 Хемосенсор на основе самоорганизующейся колонии несовершенных грибов («электронный рот») //Научное приборостроение, 2003 Т 13 №4 С 65-69

42 Евстрапов А А , Буляница А Л, Курочкин BE и др Экспресс-анализ олигонуклеотидов на планарном микрофлюидном чипе //Журн аналит химии,

2004 Т 59, № 6 С 587-594

43 Буляница А Л , Быстрова Е Ю , Курочкин В Е , Панина Л К Оценка влияния коэффициента диффузии продуктов метаболизма на формообразование колонии микроскопических грибов //Тезисы докл 3-го Съезда биофизиков России, 24-29 июня 2004, Воронеж, Россия, Т 2, С 331-332

44 Буляница А Л, Богомолова Е В , Зароченцева И А , Панина Л К Математическая модель стресс-активируемых цАМФ- и МАРК-зависимых морфогенетических реакций у грибов //Там же, Т 2, С 329-330

45 Богомолова Е В , Зароченцева И А , Буляница А Л , Панина Л К FuSTRE -математическая модель стресс-активации сигнальной трансдукции и морфологического ответа у грибов //Тезисы докл 2-го Всеросс Конгресса по медицинской микологии 24-25 марта 2004 г , Москва, Успехи медицинской микологии, Т 3, Гл 2 С 25-27

46 Буляница А Л Фазовые переходы в колониях несовершенных мпцелиаль-ных грибов //Научное приборостроение, 2004 Т 14, № 3 С 97-101

47 Буляница А Л , Богомолова Е В , Панина JI К , Курочкин В Е Хемосенсор на основе самоорганизующейся колонии несовершенных мицелиальных грибов //Материалы 2-го Межд Симп «Биокосные взаимодействия жизнь и камень», 23-25 июня 2004 г, СПб, Россия, С 8-11

48 Буляница А Л Математическое моделирование в микрофлюидике основные положения//Научное приборостроение, 2005 Т 15, №2 С 51-66

49 Буляница А Л Управление микропотоками вещества в канале мнкро-флюидного чипа с помощью регулируемых тепловых полей //Научное приборостроение, 2005 Т 15, № 1 С 56-61

50 Буляница А Л Моделирование процессов тепло- (массо-) переноса в микроканалах при чип-реализации электрофореза // Научное приборостроение,

2005 Т 15,№3 С 32-39

51 Богомолова ЕВ, Буляница АЛ, Панина Л К, Цветкова ЕО Математическое моделирование роста грибов на гетерогенных средах //Тезисы докл 3-го Всеросс Конгресса по медицинской микологии, 24-25 марта, 2005, Москва, Россия, Проблемы медицинской микологии, 2005 Т 7, № 2 С 39

52 Zarochentseva I А , Bulyanitsa A L , Belostotskaya G В et al Polymorphous transition in "black yaest" phaeococcomyces chersonesos hyperosmolarity vs starvation //Тез докл Int Spec Symp on Yeasts ISSY25 (Systems biology of yeasts -from models to applications), 18-21 June, 2006, Hanasaari, Espoo, Finland P 158

53 Буляница A JI Условия эффективности метода простого интервальног оценивания // Докл 8-го Всеросс Симп по прикладной и промышленной мате матике, 07-10 окт 2007 г, Адлер (uwAv.tvp.ru/confeien/conferfi ru )

54 Буляница А Л Метод ПИО - простого интервального оценивания Услови эффективности его применения //Научное приборостроение, 2008 Т 18, №2 С 42-45

Список цитированной литературы

1 Мидгли Д ,Торренс К Потенииометрический анализ воды, М Мир 1980 517с

2 Robbins 11, Monro S A stochastic approximation method // Anal Math Stat 1951 V 22, N 3 P 400-407

3 Dupac V Dynamic Stochastic Approximation Method //Anal Math Stat 1965 V 36, N 6 P 1695-1702

4 Курочкин В E , Фельдман Б X Модель нерегулярного кусочно детерминиро ванного сш нала//Научное приборостроение Л Наука 1988 С 63-68

5 Fabian V Stochastic approximation methods //Czech Math J 1960N 10 (85) P 123-159

6 Цыпкин Я 3 , Поляк Б Т Огрубленный метод максимального правдоподоби //Веб «Динамика систем», изд-во Горьковского ун-та 1977 №12 С 22-46

7 Новицкий П В , Зограф И А Оценка погрешностей результатов измерений Л Наука 1991 248 с

8 lapacoB В В, Ягодин Г Л, Пичугин А А Кинетика экстракции неоргани ческих веществ //ВИНИТИ Итоги науки и техники Серия «Неорганическая химия» Т II 1984 187 с

9 Климонтович Ю Л Энтропия и информация открытых систем //Успехи физи ческих наук 1999 Т169,№4 С 443-452

10 Кумзеров ЮА, Панина ПК Фазовый переход в диморфных гриба //Биофизика, 2000 Т45, вып 6 С 1119-1124

11 Померанцев А Л, Родионова О Е Построение многомерной градуировки методом ПИО//Журн аналит химии, 2006, Т 61 ,№ 10, С 1032-1047

12 Akaike Н A new look at the statistical model identification //IEEE Trans Autom Control 1974 V 19 P 716-723

13 Бедельбаева А А Релейные алгоритмы оценивания //Автоматика н телемеханика, 1978 № 1 С 87-95

14 Аоки М Оптимизация стохастических систем М Наука 1971 216 с

15 Хыобер П Робастность в статистике М Мир 1984 304 с

Подписано в печать 02 06 2008 Тираж 100 экз Заказ № 22 Формат 60x90/16 Типография ИАП РАН г Санкт-Петербург, Рижский пр , д 26

Лист.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЕ ПРИБОРЫ С ИНФОРМАТИВНЫМИ СИГНАЛАМИ ТИПА ЛИНЕЙНЫЙ ТРЕНД

1.1. Экстракционные методы и приборы

1.1.1. Базовые схемы экстракции

1.1.2. Применение операторного метода (преобразования Лапласа) при построении уравнений экстракции

1.1.3. Формирование информативного сигнала в приборах химического экспресс-анализа с оптическим детектированием

1.1.4. Приборы химического и биологического экспресс-анализа

1.1.4.1. Универсальные фотометрические приборы серии SEN

1.1.4.2.Портативные специализированные приборы серии fiSEN (MHKpoSEN)

1.2. Определение степени кислородного насыщения крови и измерение пульса

1.2.1. Основы фотоплетизмографических измерений

1.2.2. Измеритель частоты пульса и кислородного насыщения артериальной крови (CADIX OXI)

1.3. Прибор для регистрации результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном масштабе времени

1.3.1. Назначение метода полимеразной цепной реакции

1.3.2. Общая концепция построения амплификаторов ДНК, позволяющая реализовывать технологии и методы ПЦР

1.3.3. Модель логистического роста Ферхюльста-Пирла

1.3.4. Информативные сигналы приборов регистрации результатов ПЦР в реальном масштабе времени

1.3.5. Оценивание сигналов прибора ПЦР как обобщенных линейных трендов

1.4. Аналитические масс-спектрометрические пики и способы их аппроксимации

1.5. Метод электрофореза на микрофлюидных чипах

1.5.1. Информативные сигналы микрофлюидного анализатора

1.5.2.Математическая модель процесса конвективно-диффузионного массопереноса вещества в микроканале чипа

1.5.3. Модели аналитических (информативных) сигналов при реализации электрофореза на микрофлюидном чипе

1.6. Общее заключение

ГЛАВА 2. БИОТЕСТИРОВАНИЕ НА ОСНОВЕ САМООРГАНИЗУЮЩЕЙСЯ КОЛОНИИ НЕСОВЕРШЕННЫХ МИЦЕЛИАЛЬНЫХ ГРИБОВ

2.1. Базовые теоретические положения

2.1.1.Результаты исследований по культивированию мицелиальных грибов

2.1.2.Самоорганизация и самоорганизующиеся системы

2.1.3 .Теория фазовых превращений

2.1.4. Явление полиморфизма в несовершенных мицелиальных грибах

2.1.5.Системы дифференциальных уравнений: стационарные состояния (аттракторы) и классификация решений

2.2. Экспериментальное изучение морфогенеза у несовершенных грибов

2.2.1. Экспериментальные данные по выращиванию колоний грибов

2.2.2. Использование оптических методов измерений колоний

2.2.3. Общий подход к проведению экспериментов и методы исследования

2.2.4. Экспериментальная проверка обоснованности применения закона логистического роста Ферхюльста-Пирла

2.3. Математическая модель самоорганизации в колониях мицелиальных грибов

2.3.1. Базовые положения математической модели

2.3.2.Математическая модель пространственного роста колонии мицелиальных грибов

2.3.3.0ценка связи параметров модели и выбранной стратегии развития самоорганизующейся колонии

2.3.3.1. Влияние величины интенсивности производства метаболитов на самоорганизацию колонии

2.3.3.2.Влияние начальной концентрации субстрата на стратегию развития колонии мицелиальной формы несовершенных грибов

2.3.3.3. Влияние закона выработки продуктов метаболизма на процесс самоорганизации колонии несовершенных мицелиальных грибов

2.3.3.4. Влияние адаптационной способности на самоорганизацию колоний мицелиальных грибов

2.3.4. Количественные меры колоний несовершенных грибов

2.3.5. Оценивание коэффициента диффузии метаболитов

2.4. Математическая модель кооперативного развития двух диморфных форм

2.4.1. Математическая модель диморфного (мицелий-дрожжи) перехода на базе модели Лотки-Вольтерра

2.4.1.1. Математическая модель кооперативного развития двух клеточных форм (мицелий-дрожжи)

2.4.1.2. Влияние характеристик субстрата на баланс основных клеточных форм (мицелий-дрожжи)

2.4.1.3. Выводы об адекватности моделей диморфных (полиморфных) переходов в несовершенных грибах

2.4.2. Модифицированная модель кооперативного развития клеточных форм

2.5. Фазовые переходы в колониях несовершенных мицелиальных грибов

2.6. Концепция применения сенсора на основе самоорганизующейся колонии несовершенных грибов для биотестирования среды

2.6.1. Мультисенсорные системы на основе слабо селективных чувствительных элементов

2.6.2. Интерпретация колонии несовершенных мицелиальных грибов в качестве чувствительного элемента хемосенсора

2.6.3. Модельная аппроксимация профилей колонии при различных стратегиях развития

2.6.4. Концепция градуировки мультисенсора

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ОБРАБОТКИ ИНФОРМАЦИИ

3.1. Случайные аддитивные помехи и проблема выявления грубых погрешностей

3.1.1. Проверка выполнения условия (3.1) для наиболее распространенных одномодальных распределений

3.1.2. Исследование двумодальных распределений с целью проверки выполнения «замечательного» свойства квантили 95%

3.2. Порядковые статистики и их использование для первичной обработки информации

3.2.1. Вывод формулы для ПРВ порядковых статистик на основе равномерно распределенной случайной величины

3.2.2. Исследование динамики дисперсий медианных порядковых статистик

3.2.3. Критерии эффективности применения медианного алгоритма обработки

3.2.4. Эффективная L-оценка при учете базового распределения Симпсона

3.3. Анализ эффективности применения экстремальных порядковых статистик. Метод ПИО - простого интервального оценивания

3.4. Цифровая фильтрация и ее применение для анализа сигналов типа линейного тренда

3.4.1. Вывод аналитического выражения формы фильтрованного сигнала

3.4.2. Способы оценивания площади пика

3.5. Анализ особенностей рассмотренных методов первичной обработки информации

ГЛАВА 4. ПОСТРОЕНИЕ АЛГОРИТМА ОЦЕНИВАНИЯ СИГНАЛА ТИПА ЛИНЕЙНОГО ТРЕНДА

4.1. Интервальные и рекуррентные алгоритмы оценивания

4.1.1. Сравнение интервального и рекурсивного алгоритмов оценивания

4.2. Основные способы реализации алгоритма стохастической аппроксимации

4.3. Оценка параметров линейного тренда в режиме кинетического анализа. Модификация Дупача

ГЛАВА 5. АЛГОРИТМ СТОХАСТИЧЕСКОЙ АППРОКСИМАЦИИ РОББИНСА-МОНРО. МОДИФИКАЦИЯ АЛГОРИТМА В ФОРМЕ ЦЫПКИНА

5.1.Структура алгоритма. Основные свойства оценки постоянного сигнала

5.1.1.Структура алгоритма Я.З. Цыпкина

5.1.2.Свойства оценки алгоритма Я.З. Цыпкина

5.1.3. Свойство оценки алгоритма Я.З. Цыпкина в условиях присутствия треугольной (Симпсоновской) помехи

5.2. Сходимость оценки алгоритма Я.З. Цыпкина

5.3. Модификация подхода М.Аоки для анализа сходимости оценки алгоритма стохастической аппроксимации в форме Я.З. Цыпкина

ГЛАВА 6. ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ УСТРОЙСТВА ОЦЕНИВАНИЯ ПОСТОЯННОГО СИГНАЛА

6.1. Подбор параметров алгоритма оценивания

6.2. Выбор начального приближения Cj

6.3. Критерии остановки оценивания. Выявление разладки в последовательности измерений

6.4. Имитация работы устройства оценивания

6.4.1. Моделирование случайных погрешностей на основе программно-реализованного датчика равномерно распределенной случайной величины (функция random) в библиотеке С++

6.4.2. Формирование информативного сигнала на основе экстракционной схемы 5 при параметрах Са°=10, а=0.1, ks=0.4, kv=0.

6.4.3. Формирование модельного тренда и применение алгоритма Роббинса-Монро для оценивания параметра положения

ГЛАВА 7. ГРАДУИРОВОЧНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

7.1. Комплексный критерий линейности зависимости Y = F(X)

7.1.1. Исследование выборочного коэффициента корреляции г

7.1.2. Исследование регрессионного критерия линейности

7.1.3. Комплексный критерий линейности

7.2. Оценивание необходимого числа точек наблюдения п при построении линейных регрессионных моделей

7.2.1*. Расчет необходимого числа точек наблюдения п в случае без дублирования

7.2.1.1. Исследование равномерной стратегии измерения В

7.2.1.2. Исследование стратегий измерения В2-В

7.2.1.3. Обсуждение результатов

7.2.1.4. Влияние вариаций точек наблюдения xj на величины элементов h

7.2.2. Расчет необходимого числа точек наблюдения п в случае измерений с дублированием

7.2.3. Исследование роли точек разбалансировки при решении задачи оценивания параметров регрессионной модели (7.9)

7.2.3.1. Влияние точек разбалансировки на точность оценивания параметров линейной регрессионной модели (7.9)

7.2.3.2. Методы борьбы с точками разбалансировки

7.3. Понятие градуировочной характеристики

7.3.1. Пример градуировки хемосенсоров на основе пластифицированных мембран (раздел 1.1)

7.3.2. Методическое значение точек разбалансировки

Приборы химического, биологического и иммунного анализа используют различные методы выявления аналитической информации (например, наличие/отсутствие вещества, концентрация компонента смеси и т.д.). Следствием разнообразия приборных и методических решений являются различные формы информативных сигналов и связей их параметров с требуемой аналитической информацией, а также априорная неопределенность случайных составляющих сигналов (т.е. помех). При измерениях по методу конечной точки форма информативного сигнала универсальна — постоянный сигнал (линейный тренд нулевого порядка или JIT0) с аддитивной помехой. В то же время, кинетический метод основан на анализе кинетической кривой x = x(t), где х - величина информативного сигнала, t — время. При этом, собственно функциональная зависимость * = x(t) может быть различна, иметь разное число параметров, подлежащих оценке, каждый из которых может быть по-разному связан с искомой аналитической информацией.

В этом случае представляется перспективным исходную кинетическую кривую для широкого класса приборов преобразовать к единой форме, тем самым обеспечить возможность применения унифицированного метода оценивания параметров преобразованного информативного сигнала и, как следствие, использовать общее программно-математическое обеспечение (ПМО). Последнее способствует сокращению времени и затрат на разработку вычислительных модулей, что прежде всего актуально для относительно недорогих приборов химического и биологического анализа. Возможным решением данной проблемы является преобразование исходного сигнала х = x(t) в определенном временном диапазоне к унифицированной форме линейного тренда первого порядка (JIT1): <р{х) = ay/(t) + b . При этом, а) функции ф и ц/, в общем случае, нелинейные, должны иметь достаточно простой вид, определяемый типом прибора, б) необходимая информация должна однозначно определяться на основе оценивания величины а - параметра положения' преобразованного сигнала.

Термин «Унификация» использован в традиционной трактовке, как приведение чего-либо к единой системе, форме, единообразию. Основные положения регулируются нормативным документом [1]. Унификация в технике понимается как приведение различных видов продукции и средств её производства к рациональному минимуму типоразмеров, марок, свойств и т.п. Основная ее цель — устранение неоправданного многообразия изделий одинакового назначения, приведение к возможному единообразию способов их изготовления, сборки, испытаний и т.п. Наиболее распространена унификация в машиностроении и приборостроении. Широкое использование принципов унификации приборов позволяет значительно уменьшить объём конструкторских работ и период проектирования, сократить сроки создания нового оборудования, снизить стоимость освоения новых изделий. Во многих случаях унификация завершается разработкой заводских, отраслевых и республиканских стандартов, является наиболее распространённым и эффективным методом подготовки и осуществления стандартизации [2-4]. Эти принципы были разработаны достаточно давно, но современное понимание унификации практически идентично изложенному выше [5]. Использование унифицированных изделий и деталей удешевляет ремонт и сокращает количество запчастей у потребителя [6].

Изначально унификация касалась непосредственно элементов или изделий. В настоящее время представляется естественным распространение унификации на вычислительные модули приборов, главным образом, на программно-математическое обеспечение (ПМО), включая, естественно, и алгоритмы обработки информации. Проявившая себя тенденция к миниатюризации приборов, включая переход к микро- и нанотехнологиям, в перспективе должна привести к удешевлению прибора. Стоимость вложенного ПМО, особенно, в части стоимости его разработки под конкретный прибор или/и метод анализа также требуется снижать. Тем самым, перспективным и желательным представляется следующий подход: сформировать широкий класс микроаналитических приборов, для которого имеется возможность использования универсального базового ПМО.

Однако, к настоящему времени подобный подход не реализован. Существенными представляются следующие проблемы: 1) возможность и эффективность применения указанного выше линеаризующего преобразования, 2) возможные временные пределы, в которых зависимость адекватно трансформируется к линейному тренду, 3) форма связи информативного параметра а и аналитической информации.

Помимо ранее названного, миниатюризация сопровождается появлением исходных информативных сигналов новой структуры. Например, перевод ряда сепарационных методов химического и биологического анализа (электрофореза, хроматографии и т.п.) на микрочипы привел к изменению формы аналитических пиков от гауссовой к кусочно-линейной (трапециидальной или треугольной, т.е., совокупности ЛТО и ЛТ1).

Таким образом, имеется ряд оснований для выбора в качестве унифицированного преобразованного сигнала совокупности ЛТО и ЛТ1 : 1) это естественная форма исходного информативного сигнала ряда микроаналитических приборов; 2) малое число оцениваемых параметров: либо величина ЛТО, либо, как правило, только параметр положения а ЛТ1 (Ь обычно связан с фоновыми измерениями); 3) простота обработки - интерполяция, дифференцирование и т.п.

Не менее значимыми последствиями миниатюризации приборов (их узлов) будет сокращении времени всех стадий анализа и, как следствие, ужесточение требований к быстродействию преобразования и обработки сигналов и оценивания их параметров. Еще одним следствием миниатюризации может стать многократное уменьшение анализируемых объемов, что при определенных видах детектирования (напр., амперометрическом или флуориметрическом) приведет к многократному уменьшению информативного сигнала (отношения сигнал/шум). Последнее потребует применения помехоустойчивых (робастных) методов оценивания параметров преобразованных информативных сигналов микроаналитических приборов. Таким образом, помимо разработки процедуры унификации информативных сигналов, не менее актуальна проблема создания методов их обработки, включая экспрессное робастное оценивание их параметров в условиях малости отношения сигнал/шум при априорно неопределенной случайной помехе.

Предпосылкой для унификации информативного сигнала к совокупности J1T1 может служить методика идентификации 7-ми типов функциональных зависимостей. Этими зависимостями адекватно аппроксимируются информативные аналитические сигналы различных приборов. Тип зависимости идентифицируется на основе сравнения средних (арифметическое, геометрическое, гармоническое) входной и выходной величин, а зависимость приводится к линейному тренду с помощью преобразований, представленных в таблице 1.

Таблица 1

Тип Зависимость Y=F(X) Метод перехода к виду Z=A+Bt Алгоритм идентификации типа

1 Y=AX+B Z=Y, t=X Yap=Y{Xap)

2 Y = АХ" Z=ln(Y), t=ln(X) ^геом ^(X гсол1 )

3 Y = Aexp(BX) Z=ln(Y), t=X Ксом = Y{Xa[) )

4 Y = А + В / X Z=Y, t=l/X ■ Yap = Y(Xcapu)

5 г. 1 AX + B Z=l/Y, t=X = Y(X ap )

6 Т. х АХ + В Z=l/Y, t=l/X ^гарм Y(Xlajat)

7 Y = A\n(X) + B Z=Y, t=ln(X) Kp = ^(Хгеаи)

Тем самым, представляется перспективным формирование класса микроаналитических приборов, исходные информативные сигналы которых аппроксимируются кинетическими зависимостями типа 1-7 (см. таблицу 1) и на основе простых процедур унифицируются к форме кусочно-линейного сигнала, по отношению к которому возможно применить общий метод (алгоритм) оценивания или/и обработки. При условии, что применение кинетического метода анализа для широкого класса микроаналитических приборов позволяет трансформировать информативный сигнал к JIT1 или НТО, содержащим лишь 1 подлежащий оценке параметр, сама проблема оценивания этого параметра в условиях значимости влияния помех с априорно неопределенным законом распределения (из-за разнообразия приборов), остается весьма актуальной.

Практически важным является достижение наибольшей эффективности оценивания. В нашем случае в качестве целевой функции естественно взять дисперсию ошибки оценивания параметров информативного сигнала. Тогда наибольшей эффективностью обладает оценка, имеющая наименьшую дисперсию. В случае априорно определенного закона распределения помехи алгоритм оценивания может быть получен решением задачи оптимизации (типа максимального правдоподобия), в противном случае необходимо решение иной задачи типа «достижения заданной эффективности оценивания при априорной неопределенности (произвольности) закона распределения аддитивной помехи». Отличие формальных математических постановок в случае унифицированного алгоритма и алгоритма, ориентированного на конкретный вид помехи, принципиально. Первая задача - минимаксная, вторая - максимизации/ минимизации функции. В случае поиска эффективной оценки при конкретном заданном законе распределения случайной помехи одним из методов решения будет поиск экстремума функции правдоподобия.

Задача минимизации/максимизации функции конечного числа переменных есть формальная математическая задача поиска экстремума функции /(i) = /(jcl,x2,.)i„)elcii", Существует три варианта решения задачи:

1) нахождение / = sup /(х) или аналогичной задачи на inff(x), 2) отыскание min и дгсХ max f(x), 3) отыскание максимизирующей (минимизирующей) последовательности, если решения задачи 1 недостижимы на X (максимизирующая последовательность {х,}: Jim /(*<)= / )•

Трактовка постановки другой задачи (поиск минимакса или максимина) также достаточно однозначна. Однако, неоднозначна интерпретация собственно термина «минимакс». Ранняя трактовка термина, представленная, например в [7], существенно отличается от современной. Минимакс трактовался как стационарная точка функции нескольких переменных, в которой отсутствует экстремум. Например, точка (0,0) для функции z = ху является именно такой седловой точкой, поскольку матрица вторых

J0 1Л производных (матрица Гессе) примет вид Н — vl 0. т.е. знаконеопределенной (знакопеременной). В современной трактовке максимин смешанный экстремум, определяемый как sup inf F(x, у) или max min F(x, у).

X(=x y°Y xeX УеУ

Поиск осуществляется в соответствии с двумя принципами - принцип минимакса или принцип наибольшего гарантированного результата [8], и может быть осуществлен как последовательное нахождение экстремумов. Однако, существуют, вычислительные трудности даже для хорошо устроенного множества У и равностепенной непрерывности F по X. Численные методы разработаны в таких разделах математики, как исследование операций и теория игр [9-11]. В частности, принцип минимакса сформулирован для антагонистической игры (с противоположными целями и стратегиями партнеров), если выполнено условие max inf Н(а, b) = min sup Н{а, b) . Принцип аеЛ ЬсВ ЬеВ аеА наибольшего гарантированного результата состоит в том [12], что минимальный выигрыш должен быть максимальным при выбранной стратегии игры. Довольно большой обзор методов решения таких задач есть в [13]. Аналогично формулируется задача определения минимаксности статистической процедуры. Это вариант оптимальности в математической статистике: статистическая процедура оптимальна в минимаксном смысле, если она минимизирует максимальный риск.

Следовательно, в работе решается актуальная проблема - поиск методов унификации формы исходных информативных сигналов для широкого класса микроаналитических приборов, а также методов их обработки и последующего оценивания параметров при условии априорной неопределенности закона распределения помехи. Сформулированная выше теоретическая база позволяет уточнить формулировку цели работы и неообходимую для ее реализации последовательность задач. Цель работы:

Разработка методов преобразования информативных сигналов для широкого класса микроаналитических приборов к унифицированной форме совокупности линейных трендов нулевого (J1T0) и первого (J1T1) порядков и методов последующего оценивания их параметров, обладающих робастностью и гарантированной эффективностью в условиях априорной неопределенности о законе распределения случайной помехи.

Достижение указанной цели обеспечивается решением следующих задач:

1. Исследовать структуру исходных информативных сигналов микроаналитических приборов, в т.ч. химического, биологического, иммунного анализа.

2. Обосновать форму унифицированного сигнала, как совокупности J1T0 и J1T1, и рассмотреть методы унификации к указанному виду с помощью нелинейных преобразований временной оси и предварительного информативного сигнала. Как следствие, определить класс микроаналитических приборов, допускающих подобную процедуру унификации.

3. Разработать метод оценивания параметров информативных сигналов типа ЛТО и ЛТ1, обладающий гарантированной эффективностью, робастностью, несмещенностью и состоятельностью оценок при экономичности и простоте реализации.

4. Исследовать применимость алгоритма стохастической аппроксимации Роббинса-Монро и его модификаций в качестве основы метода оценивания параметров унифицированного информативного сигнала.

5. Реализовать в форме программного продукта алгоритм оценивания параметров унифицированных информативных сигналов (параметра положении ЛТ1 или/и величины ЛТО), также включающий выбор начальных установок (величины зоны нечувствительности, масштабного поправочного множителя, начального приближения оценки), и предусматривающий остановку оценивания при наличии разладки в последовательности измерений.

6. Решить ряд задач по предварительной обработке информативных сигналов, включающий: а) правило Новицкого-Зограф для разработки унифицированного критерия отбраковки выбросов, б) оптимизация ширины медианного окна для повышения эффективности получения робастных оценок математического ожидания, в) анализ эффективности применения смещенных экстремальных порядковых статистик для оценивания математического ожидания в условиях аддитивной ограниченной помехи, г) цифровая фильтрация JIT1, для повышения эффективности оценивания параметров аналитических пиков (временное положение, амплитуда и площадь пика) в условиях малости отношения сигнал/шум.

7. Исследовать структуру информативного сигнала принципиально нового сенсора для биотестирования окружающей среды естественного происхождения, с чувствительным элементом — самоорганизующейся колонией несовершенных грибов, продемонстрировав возможность и эффективность преобразования информативных сигналов к форме кусочно-линейного сигнала.

Практическая ценность работы.

1. Исследованы области применимости универсальных алгоритмов первичной обработки измерений: а) правило Новицкого-Зограф отбраковки выбросов, б) применение L-оценок на основе медианных порядковых статистик (выбор оптимального медианного окна); в) предложены новые алгоритмы оценивания площади электрофоретического пика при малости отношения сигнал/шум.

2.Модификация информативного сигнала к совокупности JIT1 позволяет унифицировать его обработку и базовое ПМО для широкого класса микроаналитических приборов

3. В качестве универсального алгоритма обработки сигналов типа JIT1 с оцениванием его параметра положения при аддитивной случайной помехе с априорно неизвестным законом распределения предложена комбинация перехода к первой разности с симметризацией помехи, и применение рекурсивного алгоритма стохастической аппроксимации. Алгоритм реализован в виде программного продукта.

4. Указанный алгоритм сигналов использован в базовом ПМО разработанных в Институте аналитического приборостроения РАН приборах: а) хемосенсорных анализаторах рН, ионов тяжелых металлов и редкоземельных элементов в водных средах (фотометры серий SEN и mSEN), б) прибора для фотоплетизмо-графического определения степени кислородного насыщения артериальной крови (CADIX OXI), в) приборах для определения числа и последовательности нуклеиновых кислот серий АНК 16 и АНК 32, г) микрофлюидных электрофоретических устройствах для анализа биологических проб.

5. Сформулированы требования построения линейных калибровочных функций, базирующиеся на необходимости исключения точек риска по Хьюберу.

Положения, выносимые на защиту. 1. Критерий оптимизации выбора ширины медианного окна, что позволяет повысить эффективность первичной обработки информативных сигналов при сохранении робастности.

2. Применимость кусочно-линейного сигнала с аддитивной случайной помехой в качестве унифицированного информативного сигнала прибора (принцип объединения приборов по принадлежности исходного сигнала к 7-ми типам и методы их трансформации к унифицированному виду).

3. Метод оценивания параметров кусочно-линейных сигналов (совокупности JIT1) при аддитивной помехе с априорно неизвестным законом распределения, и реализация соответствующего метода в форме программного продукта.

4. Доказательства несмещенности оценок методами: а) анализ устойчивости соответствующей нелинейной САУ (по критерию типа Попова), б) модифицированный статистический апостериорный анализ Аоки.

5. Доказательство существования единственного класса невырожденных аддитивных помех (треугольная Симпсоновская помеха), при наличии которых дисперсия ошибки оценивания JIT0 при применении алгоритма Цыпкина не зависит от величины зоны нечувствительности.

6. Модель отклика принципиально нового чувствительного элемента биосенсора - самоорганизующейся колонии несовершенных грибов и ее свойства: а) механизм самоорганизации и его управляющие параметры, б) стратегии развития колонии, в) способы формализации особенностей развития, г) интерпретация смен стратегий развития с позиций фазовых переходов 1-го и 2-го рода, д) представление информативных сигналов в форме совокупности JITO и JIT1.

7. Принцип построения линейных калибровочных функций, базирующийся на концепции Хьюбера об исключении точек риска.

По теме диссертации опубликованы 66 работ, включая 28 статей, 1 учебное пособие, 4 научных отчета. Из них, статей в журналах, внесенных в перечень ВАК («Научное приборостроение», «Журнал общей биологии», «Микология и фитопатология», «Автоматика и телемеханика», «Радиотехника и электроника», «Аллергология и иммунология», «Журнал аналитической химии») - 18.

Краткое содержание работы описано далее.

В Главе 1 обосновывается главная предпосылка: широкий класс аналитических приборов, включая приборы химического и биологического экспресс-анализа, приборы, реализующие электрофорез на микрофлюидном чипе и т.д., т.е., построенные на различных принципах и механизмах функционирования, имеет, в конечном счете, информативный сигнал в форме совокупности линейных трендов первого порядка (JIT1). При этом основополагающей является возможность получения аналитической информации (концентрация анализируемого вещества, величины постоянных составляющих сигнала при оценивании степени кислородного насыщения крови, показатель эффективности ПЦР, параметр положения фронтов пиков компонент при микрочиповой реализации электрофореза, что позволяет оценить временное положение, амплитуду и площадь пика и т.п.) на основе оценивания только одного параметра (параметр положения для JIT1 или величина JITO).

В Главе 2 моделируется отклик принципиально нового чувствительного элемента сенсора для биотестирования окружающей среды - самоорганизующейся колонии несовершенных мицелиальных грибов. Построена математическая модель в форме системы конечно-разностных и дифференциальных уравнений по схеме Тьюринга «реакция-диффузия», учтены свойства и особенности модели - способность мицелия к адаптации, наличие фазовых переходов первого и второго рода при смене стратегии развития. Основываясь на системе уравнений Лотки-Вольтерра и ее авторской модификации, удалось описать клеточные переходы с адекватной динамикой установления баланса клеточных форм (мицелий, дрожжи и т.д.). Также анонсирована концепция хемосенсора на основе указанного чувствительного элемента. Проанализированы информативные сигналы и показано, что они могут быть представлены совокупностью линейных трендов первого порядка. При этом следует отметить, что форма связи информативного сигнала (в рассмотренном модельном примере ЛТО) и аналитической информации достаточно сложна (существенно нелинейна). Тем самым, рассматриваемый модельный сенсор освещенности на основе самоорганизующейся колонии несовершенных мицелиальных грибов не в полной мере может быть отнесен к рассматриваемому в Главе 1 классу микроаналитических приборов, допускающих унификацию обработки . информативного сигнала.

Важные сопутствующие вопросы первичной обработки информации — анализ случайных и грубых погрешностей; ранжирование, упорядочивание элементов и формирование L-оценок; анализ эффективности применения экстремальных порядковых, статистик (типа ПИО - простого интервального оценивания) в сравнении с использованием медианных (центральных) статистик, элементы цифровой фильтрации и т.п. исследуются в Главе 3.

Унифицированный алгоритм, реализующий процедуру оценивания линейного тренда первого порядка, фундаментальные асимптотические свойства оценки (несмещенность, состоятельность и эффективность), доказательства других важных базовых свойств алгоритма, в т.ч. на основе оригинального авторского подхода, содержатся в Главах 4 и 5. Практическая реализация алгоритма (программно-аппаратное представление), включающая подбор параметров и начального приближения оценки измеряемого сигнала, выработку критериев остановки оценивания, включая выявление разладки в последовательности измерений, т.е. качественное (скачкообразное или непрерывное измерение характера или параметров сигнала) представлена в Главе 6.

Базовые принципы построения линейных калибровочных функций, связанные с исключением точек риска (по Хьюберу), критерии их линейности и т.п. разобраны в Главе 7.

В Заключении приведена сводка основных результатов работы.

В Приложениях приведены выводы формул и сформулированы и доказаны ряд теоретических положений.

Основные результаты и выводы диссертационной работы:

1. Предложен принцип объединения ряда микроаналитических приборов по форме преобразованного информативного сигнала. Последний в специальной системе координат представляет совокупность ЛТ1, т.е. унифицирован по форме. Т.о. обоснована возможность применения единого метода оценивания его параметров, и как следствие, использование общего ПМО.

2. Предложен метод оценивания параметров положения унифицированных сигналов (кусочно-линейных), состоящий в переходе к разностному сигналу и оцениванию величины ЛТО с аддитивной симметричной помехой с помощью модификации Фабиана-Цыпкина (Ф.-Ц.) алгоритма стохастической аппроксимации. Выявлены его преимущества по сравнению с методами типа Дупача (непосредственная оценка величины ЛТ1).

3.Статистическими методами и на основе модифицированного апостериорного подхода Аоки проведено исследование фундаментальных свойств оценки величины ЛТО с аддитивной помехой с априорно неопределенной ПРВ, полученной с помощью алгоритма Ф.-Ц. При этом, найден единственный закон распределения помехи — треугольная Симпсоновская помеха - при которой величина зоны нечувствительности не влияет на min ошибку оценивания.

4.Впервые предложена интерпретация алгоритма Ф.-Ц. дискретной САУ с нелинейным элементом (неидеальным реле) и звеном с переменными параметрами. Доказана ее асимптотическая устойчивость при ненулевой зоне нечувствительности, как необходимое условие несмещенности оценки.

5.Программно реализован алгоритм оценивания величины ЛТО, включающий также выбор параметров и критерий выявления разладки измерений.

6.Проведен анализ алгоритмов первичной обработки информации: а) проанализировано свойство квантилей 5 и 95%, как база для унифицированной процедуры отбраковки выбросов, б) проанализированы свойства центральных порядковых статистик и предложен критерий оптимального выбора ширины медианного окна, в) получены аналитические выражения для фильтрованного ЛТ1; г) сформулировано правило экспресс-оценивания площади пика для случая малого отношения сигнал/шум.

7. Доказано, что большая эффективность оценивания математического ожидания ограниченной случайной величины с помощью смещенных экстремальных порядковых статистик по сравнению с оценкой выборочного среднего обеспечивается лишь при дополнительном условии невырожденности аддитивной помехи на границах диапазона.

8. На основе концепции Хьюбера об отсутствии точек разбалансировки в линейных калибровочных функциях для различных стратегий измерения определено минимально необходимое число базовых точек (концентраций).

9. Исследован процесс самоорганизации колонии несовершенных мицелии-альных грибов: а) сформулирована математическая модель, описывающая распределения плотности мицелия, питательного субстрата и продуктов метаболизма, б) смоделированы стратегии развития колонии, в) предложена информационная мера неравномерности колонии, аналоги понятий хаоса и порядка и управляющие параметры [9], г) промоделирована способность мицелия к адаптации, д) оценен коэффициент диффузии жидких продуктов

7 2 метаболизма (2-г5.5.10~ см /сек), е) оригинальная модификация модели типа Лотки-Вольтерра позволила отмоделировать динамику клеточных переходов в колонии грибов, ж) найден новый тип фазовых переходов, связанных со сменой стратегий развития колонии.

10. Проанализирована возможность использования чувствительного элемента биосенсора на основе самоорганизующейся колонии мицелиальных грибов, обоснованная связью стратегии развития и др. характеристик колонии с внешними условиями. Показано, что информативный сигнал - радиальное распределение плотности мицелия представляет собой совокупность ЛТО и ЛТ1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. ГОСТ 23945.0-80* «Унификация изделий. Основные положения». Начало действия: 01.07.1980. Утверждён: 16.01.1980 Госстандарт СССР Постановление 171. Изменения от 01.01.1989 ИУС 11-88

2. Стандартизация в народном хозяйстве СССР. 1917—1967 // под ред. В.В. Бойцова, М., 1967.

3. Кубарев А.И. Унификация в машиностроении. (Обоснование рядов типоразмеров), М., 1969.

4. Якушев А.И. Взаимозаменяемость, стандартизация и технические измерения, 4 изд., М., 1975.

5. Райзберг Б.А., Лозовский Л.Ш., Стародубцева Е.Б. Современный экономический словарь. М., Наука. 2003.

6. Золотогоров В.Г. Энциклопедический словарь по экономике. Минск, 1997.

7. Фихтенгольц Г.М. Основы математического анализа, М: Наука. 1955.8: Математическая энциклопедия /гл. ред. Виноградов И.М. Т.З. Коо-Од: М: Советская энциклопедия, 1982. 1184 с.

8. Вилкас Э. Теория вероятности и ее применения, 1963. Т.8, В.З. С.324-327.

9. Леман Э. Проверка статистических гипотез // пер. с англ., 2-е изд. М: Наука. 1979.11 .Закс Ш. Теория статистических выводов // пер. с англ. М: Мир. 1975.

10. Вентцель Е.С. Исследование операций, М: Наука. 1972.

11. Нурминский Е.А. Численные методы решения детерминированных и стохастических минимаксных задач, Киев: Наук, думка, 1979. 161 с.

12. Мидгли Д., Торренс К. Потенциометрический анализ воды, М: Мир. 1980. 517 с.

13. Кендалл М.Дж., Стьюарт А. Теория распределений, М: Наука. 1966. 588 с.

14. Тарасов В.В., Ягодин Г.А. Кинетика экстракции // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия «Неорганическая химия». Т.4. 1974. 151 с.

15. Тарасов В.В., Ягодин Г.А., Пичугин А.А. Кинетика экстракции неорганических веществ // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия «Неорганическая химия». Т.П. 1984. 187 с.

16. Тарасов В.В. Межфазные явления и кинетика экстракции неорганических веществ: Автореф. дисс. докт. хим. Наук. 1980. 44 с.

17. Тарасов В.В., Ягодин Г.А., Пичугин А.А. Определение вкладов поверхностной и объемное реакций в системе жидкость-жидкость // ДАН СССР. Серия Физич. химия. 1983. Т.269, № 6. С.1398-1404.

18. Иванов А.Б., Тарасов В.В., Ягодин Г.А. Об отличительных признаках объемных и поверхностных реакций, обуславливающих извлечение в экстракционных системах // Там же. 1979. Т.244, № 4. С.928-931.

19. Ягодин Г.А., Тарасов В .В. Межфазные явления в системах электролитнеэлектролит и их влияние на кинетику экстракции. // Химия экстракции, Новосибирск, 1984. С.35-52.

20. Papaulis A. A new method of inversion of the Laplace transform //Quarterly of applied mathematics, 1957. N 14. P.405-414

21. Курочкин В.Е., Теровский В.Б. Биосенсоры и иммуносенсоры: Обзор // Научное приборостроение, 1995. Т.5, № 1-2. С.3-12

22. Stenberg М., Nygren Н. Kinetics of antigen-antybody reactions at solid-liquid interfaces // J. Of Immunogical Methods. 1988. V.l 13. P.3-15.

23. Евстрапов А.А., Курочкин B.E., Макарова Е.Д. Отражательная фотометрия пластифицированных мембран в задачах обнаружения и оценки концентрации веществ в водных пробах// Научное приборостроение, 1991. Т.1, № 4. С.22-35.

24. Henekamp Н.В., VanNieuwerk // Anal. Chim. Acta. 1980. V.121. P.13-22.

25. Kemula W., Kuther W. /Modern Trends. // Anal. Chem. Pt.A-B. Budapest, 1984. P.A3-A31.

26. Automatization in Microbiology and Immunology. London-Toronto. 1975. P.692.

27. Dalen Van J.P.R., Knapp W. And Ploem J.S. Microfluorometry on antigen-antibody interactions in immunofluorescence using antigens covalently bound to agarose beads // J. Immunology Methods. 1973. N 2. P.383-392.

28. Kurochkin V.E., Makarova E.D. Reflectance Spectrophotometry of Plasticied membranes for the Design of Fast Chemosensors //Analytical Communications, March 1996. V.33.P.115-117.

29. Современная диагностическая лаборатория Каталог продукции АО Юнимед Cwww.unimedao.ru).

30. Кудряков С.А. Параметрические модели пульса и перспективы их использования //Научное приборостроение, 1991. Т.1, №1. С.

31. Палеев Н.Р. Каевицер И.М. Атлас гемодинамических исследований в клинике внутренних болезней (бескровные методы), М: Медицина, 1975. 240 с.

32. Бороноев В.В., Дашинимаев В.Д., Трубачев Э.А. Датчики пульса для практической диагностики в тибетской медицине. /В кн. Пульсовая диагностика тибетской медицины, Новосибирск: Наука. 1988. 134 с.

33. Крепе Е.М. Оксигемометрия. JI: Медгиз, 1959. 222 с.

34. Мошкевич B.C. Фотоплетизмография (аппаратура и методы исследования). М: Медицина, 1970. 206 с.

35. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики, JI: Медицина, 1974.

36. Severinghaus J. W., Astrup P. В. //J. Clin. Monitor. 1986. Vol.2. P.270-288.

37. Mendelson Y., Cheung P. W., Newmen M. R. et. al. // Advanc. Exp. Med. Biol. 1983. Vol. 159. P.93-102.

38. Курочкин B.E., Кузнецов П.Б., Евстрапов А.А., Бурылов Д.А. Фотометрии-ческое устройство для неинвазивного определения кислородного насыщения крови. Решение о выдаче патента РФ №96121688/14 (028369) от 25.09.1998 г.

39. Appenzeller Т. Democratizing the DNA sequence // Science, 1990. Mar 2, V.247. P.4946.

40. Arnheim N. Polymerase Chain Reaction Strategy //Annual review of , biochemistry, 1992. V.61. XIV+1359P. p. 131-156.

41. Bugawan T.L., Saiki R.K., Levenson C.H. et al The Use of Non-Radioactive oligonucleotide Probes To Analyze Enzymatically Amplified DNA for Prenatal Diagnosis and Forensic HLA Typing //Bio-Technology, 1988.

42. Erlich H.A., Gelfand D., Sninsky J.J. Recent Advances in the Polymerase Chain Reaction // Sciences, 1991. V.252, N 5013. P. 1643-1651.

43. Erlich H.A., Gelfand D., Saiki R.K. Specific DNA Amplification //Nature, 1988. February 4. V.331. P. 461-462.

44. Higuchi R., Fockler C., Dollinger C., Watson R. Kinetic PCR analysis: real-time monitoring of DNA amplification reactions // Biotechnology N Y, Sept. 1993. 11 (9). P. 1026-1030.

45. Mullis K.B., Faloona F.A. Specific synthesis of DNA in vitrovia a polymerase-catalized chain reaction // Method in Enzymology, 1987. V.155. P.335-350.

46. White TJ. The future of PCR technology: diversification of technologies and applications // Trends , 1996. Dec. 14 (12). P.478-483

47. White T.J., Madej R., Persing D.H. The polymerase chain reaction: clinical applications //Advances in Clinical Chemistry, 1992. V.29. P.161-196.

48. Ferre F. Quantitative or semi-quantitative PCR: reality versus myth. //PCR Methods Applic. 1992. N 30. P.2576-2582.

49. Livak KJ., Flood S.A., Marmaro J. et al Oligonucleotides with fluorescent dyes at opposite ends provide a quenched probe system useful for detecting PCR product and nucleic acid hybridization // PCR Methods and Applic. 1995. N4. P.357-362.

50. Lyamichev V., Brow M.A.D., Dahlberg J.E. Structure-specific endonucleotidic cleavage of nucleic acids by eubacterial DNA polymerases //Science. 1993. V.260. P.778-783.

51. Aoyagi K. Application of in situ PCR to clinical pathology detection of viral infection // Rinsho Byory. 1997. V.45. P.229-233.

52. Matsui H., Shiba R., Matsuzaki Y. et al Direct detection of hepatitis В virus gene integrated in the Alexander cell using fluorescence in situ polymerase chain reaction //Cancer Lett. 1997. V.24. P.259-264.

53. Nuovo G.J., Gallery F., MacConnel K., Lane B. Intracellular localization of polymerase chain reaction (PCR) — amplified hepatitis С cDNA //Amer. J. Surg. Pathol. 1993. V.17. P.683-690.

54. Чернышев A.B., Белова O.B. Разработка обобщенной структурной схемы и концептуальной модели, расчета амплификаторов ДНК //Научное приборостроение, 2006. Т.16, № 2. С.58-65

55. Чернышев А.В., Друца B.JI. Проблемы создания оборудования для медицинской ПЦР-диагностики //Биомедицинские технологии и радиоэлектроника, 2004. № 12. С. 18.

56. Чернышев А.В. Основы теории расчета электропневмомеханического оборудования для анализа ДНК //Научное приборостроение, 2002.Т.12,№1.С.53-65

57. Чернышев А.В., Белова О.В. Метод решения сопряженной задачи конвективного теплообмена на примере термостатирующего устройства //Вестник МГТУ им. Н.Э. Баумана: Серия Машиностроение. 1998. № 4. С.77-87.

58. Чернышев А.В., Крутиков А. А., Демихов К.Е. и др. Разработка математической модели пневматической системы термостабилизации //Научное приборостроение, 2006. Т.16, № 1. С.94-106.

59. Камке Э. Справочник по обыкновенным дифференциальным уравнениям / пер.с нем. М: Наука. 1976. С.38-39.

60. Чернышев А.В. Создание теории рабочих процессов, методов расчета и разработка оборудования для ПЦР-диагностики Автореф. дисс. . доктора технических наук, М: МГТУ (МВТУ им. Баумана), 2006. 38 с.

61. Буляница A.JL, Курочкин В.Е., Кноп И.С. Методы статистической обработки экологической информации: дискриминантный, корреляционный и регрессионный анализ СПб, СПГУАП ИАнП РАН, 2005. 48 с.

62. Кузьмин А.Г., Михновец П.В. Анализ факторов, определяющих форму пика квадрупольного масс-анализатора //Научное приборостроение, 2006. Т.16, № 1. С.58-63.

63. Кузьмин А.Г., Михновец П.В. Некоторые особенности применения системы моделирования ионно-оптических систем SIMION7 3D при расчетах характеристик квадрупольных масс-анализаторов //Там же, 2004. Т. 14, №3. С.57-60.

64. Болыпев JI.H., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики, М: Наука. 1983.416 с.

65. Беленький Б.Г., Комяк Н.И., Курочкин В.Е., Суханов В.Л., Евстрапов А.А. Микрофлюидные аналитические системы. 4.1. //Научное приборостроение. 2000. Т.10, N 2. С.57-64.

66. Беленький Б.Г., Комяк Н.И.|, Курочкин В.Е., Суханов В.Л., Евстрапов А.А. Микрофлюидные аналитические системы. 4.II. //Там же, 2000. Т.10, N3. С.3-16.

67. Беленький Б.Г., Курочкин В.Е., Евстрапов А.А., Буляница А.Л. и др. Микрофлюидная аналитическая система с детектором лазер-индуцированной флуоресценции // Аллергология и иммунология. 2000. Т.1, N3. С. 101-102.

68. Беленький Б.Г., Курочкин В.Е., Евстрапов А.А., Буляница А.Л. и др. Микрофлюидные аналитические системы на основе электрофоретических методов анализа //Новости науки и техники. Серия Медицина. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2001. N1. С. 190.

69. Беленький Б.Г., Козулин Р.А., Евстрапов А.А. Влияние отраженного капилляром излучения лазера на чувствительность флуориметра капиллярного электрофореза // Научное приборостроение. 2001. Т.11, N 2. С.21-25.

70. Евстрапов А.А., Буляница А.Л., Рудницкая Г.Е. и др. Особенности применения алгоритмов цифровой фильтрации электрофореграмм при анализе веществ на микрочипе // Научное приборостроение. 2003. Т. 13, N2. С.57-63.

71. Буляница А.Л., Евстрапов А.А., Рудницкая Г.Е. Метод моментов при расчете параметров каналов в микроразмерных системах // Научное приборостроение, 2003. Т.13, N 4. С.28-40.

72. Евстрапов А.А., Буляница A.JL, Курочкин В.Е. и др. Экспресс-анализ олигонуклеотидов на планарном микрофлюидном чипе // Журн. аналит. химии, 2004. Т.59, № 6. С. 587-594.

73. Евстрапов А.А., Буляница А.Л., Рудницкая Г.Е., Курочкин В.Е. и др. Микрофлюидные аналитические системы на основе методов капиллярного электрофореза и микрочиповых технологий //Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003. Т.7, № 9. С.205-211

74. Буляница А. Л. Математическое моделирование в микрофлюидике: основные положения //Научное приборостроение, 2005. Т. 15, № 2. С.51-66

75. Буляница А.Л. Управление микропотоками вещества в канале микрофлюидного чипа с помощью регулируемых тепловых полей // Научное приборостроение, 2005. Т.15, № 1. С.56-61.

76. Поздняков А.О., Евстрапов А.А., Лишевич И.В. Микрофлюидные устройства с точки зрения технологии полимерных композитов // Научное приборостроение, 2005. Т.15, № 2. С.67-71.

77. Евстрапов А.А. Физические методы управления движением и разделением микрочастиц в жидких средах. 4.1. Диэлектрофорез, фотофорез, оптофорез, оптический пинцет // Научное приборостроение , 2005. Т.15, № 1. С.8-21.

78. Буляница А.Л. Моделирование процессов тепло- (массо-) переноса в микроканалах при чип-реализации электрофореза // Научное приборостроение, 2005. Т.15, № 3. С.32-39.

79. Рыжик И.М. Таблица интегралов, сумм, рядов и произведений. М, Л: Гостехиздат, 1943.401 с.

80. Буляница А.Л. Массоперенос в коаксиальных элементах проточных аналитических микросистем. Дисс. . канд. физ.-матем. наук. СПб: ИАнП РАН. 1997. 183 с.

81. Буляница A.JL, Курочкин В.Е., Макарова Е.Д. Оценивание диффузионного потока при конвективном массопереносе в тонком коаксиальном капилляре конечной длины // Научное приборостроение, 1997. Т.7, № 1-2. С.28-39.

82. Левич В.Г. Физико-химическая гидродинамика, М: Физматгиз. 1959. 700 с.

83. Шаповалов Ю.А. Аналитические системы на основе электроферментативных процессов. Автореф. дисс. . докт. техн. наук. Л: ЛТИ. 1991. 41 с.

84. Брагинский Л.П. Методологические аспекты токсикологического биотестирования на Daphnia magna Str. и других ветвистоусых ракообразных (критический обзор) // Гидробиол. журн. 2000. Т. 36, №5. С. 50-70.

85. Методическое руководство по биотестированию воды РД 118-02-90. Утверждено Госкомприроды СССР от 06.08.1990. №37.

86. Руководство по определению методом биотестирования токсичности вод, донных отложений, загрязняющих веществ и буровых растворов.М.: РЭФИЯ, НИА-Природа, 2002

87. Дятлов С.Е. Роль и место биотестирования в комплексном мониторинге морской среды // Экология моря. 2000, вып.51. С. 83-87.

88. Крайнюкова А.Н. Биотестирование в охране вод от загрязнения // Методы биотестирования вод. Черноголовка, 1988. С. 4-14.

89. Cross М.С., Hohenberg Р.С. Pattern formation outside of equilibrium // Rev. Mod. Phys. 1993. V.65. P.II.N3. P.851-1112.

90. Koch A.J., Meinhardt H. Biological pattern formation: from basic mechanisms to complex structures // Rev. Mod. Phys. 1994. V.66. N4. P.1481-1507.

91. Будрене E.O. Образование пространственно упорядоченных структур в колониях подвижных бактерий на агаре //ДАН СССР.1985.Т.283. N2.C.470-473.

92. Budrene Е., Berg Н. Complex patterns formed by motile cells of Escherichia coli//Nature, 1991. V.349. P.630-633.

93. Budrene E., Berg H. Dynamics of formation of symmetrical patterns by chemotactic bacteria // Nature. 1995. V.376. P. 49-53.

94. Цыганов M.A., Крестьева И.Б., Медвинский А.Б., Иваницкий Г.Р. Новый режим взаимодействия бактериальных популяционных волн // ДАН СССР. 1993. Т.ЗЗЗ. N4. С.532-536.

95. Medvinsky А.В., Tsyganov М.А., Shakhbazian V.Yu. et al Formation of stationary demarcation zones between population autowaves propagating towards each other // Physica D. 1993. V.64. P. 267-280.

96. Крестьева И.Б., Цыганов M.A., Асланиди Г.В. и др. Фрактальная самоорганизация в популяциях бактерий £.со////Докл.РАЛ.1996.Т.351.Ш.С.406-409.

97. Fujikawa H. Diversity of the growth patterns of Bacillus subtilis colonies on agar plates // FEMS, Microbiology Ecology. 1996. V.13. P.l 59-168.

98. Fujikawa H., Cohen I., Shoket O. et al Complex bacterial patterns// Nature. 1995. V.373. P.566-567.

99. Ben-Jacob E., Cohen I., Shochet O., Tenenbaum A. Cooperative formation of chiral patterns during growth of bacterial colonies // Phys. Rev. Lett. 1995. V.75. N15. P.2899-2902

100. Tsimring L., Levine H., Aranson E.B. et al Aggregation pattern in stressed bacteria //Phys. Rev. Lett. 1995. V.75. P.1859-1862.

101. З.Полежаев А.А., Птицын M.O. Механизм возникновения пространственно-временной упорядоченности в бактериальных системах //Биофизика. 1990. Т.35. В.2. С.302-306.

102. Brenner М., Levitov L.S., Budrene Е. Physical mechanism for chemotactic pattern formation by bacteria //Biophys. Journ. 1998. V.74. N4. P.1677-1693.

103. Trinci A.P.J. Influence of the width of the peripheral growth zone on the radial growth rate of fungal colonies on solid media //Journ. Gen. Microbiol. 1971. V.67. N2. P.325-344.

104. Котов B.H. Моделирование ранней стадии роста мицелиальной колонии // Докл. АН УССР.1988.Т.Б. N1. С.70-73.

105. Obert М., Pfeiffer P., Sernetz М. Microbial growth patterns described by fractal geometry //J.Bacteriology. 1990. V.172. P.l 180-1185.

106. Божокин C.B. Математическая модель морфологического строения грибов //Биофизика. 1996. Т.41. В.6. С.1298-1300.

107. Matsuura S. Colony patterning of Aspergillus oryzae on agar media // Mycoscience. 1998. V.39. P.379-390.

108. Matsuura S., Miyazima S. Formation of ramified colony of fungus Aspergillus oryzae on agar media //Fractals. 1993. V.l. P.336-345.

109. Богомолова E.B., Власов Д.Ю., Панина JI.K. О природе микроколониальной морфологии эпилитных черных дрожжей рода Phaeococcomyces de Hoog //Докл. РАН. 1998. Т.363. № 5. С.707-709.

110. The Mycota.Growth, differentiation and sexuality. /J.G.H.Wessels, F.Meinhardt, eds. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1994. 570p.

111. Белинцев Б.Н. Физические основы биологического формообразования. М.: Наука. 1991. 256с.

112. Turing A. The chemical basis of morphogenesis //Phil. Trans. R. Soc. London. 1952. Ser.B. V.237. P.37-72.

113. Лоскутов А.Ю., Михайлов A.C. Введение в синергетику. М: Наука. 1990. 272 с.

114. Синергетика: Сб. статей //пер. с англ. под ред. Кадомцева Б.Б. М: Мир. 1984. С.3-5.

115. Хакен Г. Синергетика. М: Мир. 1980.

116. Николис Г., Пригожин И. Самоорганизация в неравновесных системах. М: Мир. 1979.

117. Пригожин И., Стенгерс И. Время, хаос, квант. К решению парадокса времени. /Пер. с англ. М: Эдиториал УРСС. 2000. 240 с.

118. Onyang Q., Swinney Н. //Nature. 1991. Vol.352, Р.610.

119. Rrigogine I. //Bull.Acad.Roy.Belg.Cl.Sci. 1945.Vol. 31. P.600.

120. Николис Г. Некоторые аспекты теории флуктуаций в неравновесных системах / в кн. Синергетика: Сб. Статей. /Пер. с англ. Под ред. Кадомцева Б.Б. М: Мир. 1984. 284 с.

121. Колмогоров А.Н., Петровский И.Г., Пискунов Н.С.//Бюлл. МГУ. Секция «Математика и механика». 1937. Т.1. С. 1-26.

122. Tyson J.J. The Belousov-Zhabotinsky Reaction. Berlin: Springer. 1976. 150 p.

123. Полак JI.C., Михайлов A.C. Самоорганизация в неравновесных физико-химических системах. М: Наука. 1983. 286 с.

124. Кернер Б.С., Кузнецов Е.М., Осипов В.В.//ДАН. 1984. Т.277, С.1114-1118.

125. Кернер Б.С., Осипов В.В.// ЖЭТФ. 1982. Т.83, С.2201-2214.

126. Кернер Б.С., Кузнецов Е.М., Осипов В.В.// ЖЭТФ. 1985. Т.89, С.589-607.

127. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. Принципы самоорганизации макромолекул. /Пер. с англ. Андреевой В.М., под ред. Волькенштейна М.В. и Чернавского Д.С. М: Мир. 1982. 270 с.

128. Эйген М. Самоорганизация материи и эволюция биологических макромолекул. М: Мир. 1976.

129. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Статистическая физика. 4.1. Серия «Теоретическая физика». Т.5. М: Наука. 1976. 584 с.

130. Берже П. Конвекция Релея-Бенара в жидкостях с высоким числом Прандтля / в кн. Синергетика: Сб. статей. Пер. с англ. под ред. Кадомцева Б.Б. М: Мир. 1984. 248 с.

131. Постон Т., Стюарт И.' Теория катастроф и ее приложения. /Пер. с англ. Чернавского А.В. М: Мир. 1980. 607 с.

132. Стенли Г., Конильо А., Клейн У. и др. Критические явления: прошлое, настоящее и «будущее» / в кн. Синергетика: Сб. статей. Пер. с англ. под ред. Кадомцева Б.Б. М: Мир. 1984. 48 с.

133. Стенли Г. Фазовые переходы и критические явления. М: Мир. 1973.

134. Арнольд В.И. Обыкновенные дифференциальные уравнения: Учеб. пособие для ВУЗов. М: Наука. 1984. 272 с.

135. Николис Г., Пригожин И. Познание сложного. М: Мир. 1990.

136. Экман Ж.-П. //Синергетика. М: Мир. 1984. С. 190-219.

137. Лэнфорд О.Е. Гидродинамические неустойчивости и переход к турбулентности. М: Мир. 1984. С.22-46.

138. Levi М. //Mem. Am. Math. Soc. 32. 1981.

139. Shub M. Stabilite globale des systemes dinamiques, Asterisque, Vol.56, Societe Math. Francaise, Paris. 1980.

140. Grassberger P., Procaccia I. //Physica 9D. 1983. P.189-208.

141. Milnor J. //Commun. Math. Phys. 1985. V.99. P. 177-196.

142. Newhouse S. in Lectures on Dynamical Systems/ZProgress in Mathematics. Birkhauser. Boston. Vol.8. 1980.

143. Newhouse S. Nonlinear Dynamics /Ed. R.H.G. Helleman. N.Y.:Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980. V.357. P.292-299.

144. Рюэль Д., Таккенс Ф. Странные аттракторы. М: Мир. 1981. С.117-151.

145. MisiurewiczM. //Ann.N.Y. Acad.Sci. V.357. 1980.

146. Арнольд В.И., Ильяшенко Ю.С. Современные проблемы математики. Фундаментальные направления. Т.1. М: Изд-во ВИНИТИ. 1985. С.7-149.

147. Mandelbrot В. The Fractal Geometry of Nature. San Francisco: W.H. Freeman. 1982.

148. Бунимович Л.А., Песин Я.Б., Синай Я.Г., Якобсон М.В. Современные проблемы математики. Фундаментальные направления. Т.2. М: Изд-во ВИНИТИ. 1985. С. 113-231.

149. Farmer J.D., OttE., Yorke J.A. //Physica. 1983. V.7D. P.153-180.

150. Russel D.A., Hanson J.D., OttE. //Phys.Rev. Lett. 1980. V.45. P.l 175-1178.

151. Колмогоров A.H., Тихомиров B.M. //УМН. 1959. Т.14. С.3-86.

152. Мандельброт Б. Странные аттракторы. М: Мир. 1981. С.47-57.

153. Mandelbrot В.В. Fractals: Forms, Change and Dimension. San-Francisco: W.H. Freeman and Company. 1977. 84 p.

154. Четаев A.H. Нейронные сети и цепи Маркова. М: Наука. 1985. 128 с.

155. Farmer J.D. //Physica. 1982. V.4D. Р.366-393.

156. Young L.-S. // Ergod. Theory and Dyn Syst. 1982. V.2. P.109-124.

157. Панина Л.К. Структурно-функциональная реорганизация микромицетов в процессах формообразования и роста на труднодоступных субстратах. Дисс. докт. биолог, наук. СПб: СПбГУ. 2000. 261 с.

158. Курочкин В.Е., Панина Л.К., Парамонов Г.А. Фотометрический анализ роста культур мицелиальных грибов //Микол. и фитопат., 1991.Т.25,В. 1.С.57-61.

159. Granade Т.С., Artis W.M. Antimycotis susceptibility testing of dermatophytes in microcultures // Antimivrob. Agents Chemother. 1980. Vol.17. P.725-729.

160. Granade T.C., Hehmann M., Artis W.M. Monitoring of filamentous fungal growth in situ microspectrometry // Appl. Env. Microbiol. 1985. Vol.49, N 1. P.101-108.

161. Nestaas E., Wong D.I. The monitor of mycelial growth //Biotechn. Bioeng. 1981. Vol.23. P.2815-2824.

162. Гончарова И.А., Малама А.А., Короткий А.Г. Использование фотометрии для изучения кинетики роста микромицетов // Биофизика микробных популяций. Красноярск, 1987. С.104.

163. Kerbs S., Hutton R.D., Hollister J.W. Visual micromethod for assay of fungal growth // Can. J. Microbiol. 1978. Vol.24, N 5. P.574-578.

164. Лапикова В.П., Аверьянов А.А. Применение инвертированной микроскопии и ячеистых пластин для изучения ранних стадий развития грибов // Микол. и фитопат. 1990. Т.24, Вып. 1. С.77-80.

165. Панина Л.К., Путов В.Я., Курочкин В.Е. Исследование кинетики роста мицелиальных грибов методом вертикального фотометрирования //Микол. и фитопат. 1990. Т.24, Вып. 1. С.90.

166. Курочкин В.Е., Парамонов Г.А., Петряков А.О., Панина Л.К. Метод и аппаратно-программное обеспечение контроля активности биоцидов // Научное приборостроение, 1992. Т.2, № 3. С.71-76

167. Буляница А.Л., Быстрова Е.Ю., Богомолова Е.В. и др. Модель образования пространственно временных периодических структур в колониях мицелиальных грибов. //Журнал общей биологии. 2000. Т.61, N 4. С.400-411

168. Быстрова Е.Ю., Богомолова Е.В., Буляница А.Л. и др. Исследование механизмов формирования зональности в колониях гифомицетов. //Микол. и фитопатол. 2001. Т.35, Вып. 3. С.13-20.

169. Цветкова Е.О., Буляница А.Л., Богомолова Е.В., Панина Л.К., Курочкин

170. B.Е. Математическая модель развития популяции полиморфных грибов. //Доклады 6-й Всероссийской школы-конференции «Биология Наука 21-го века», 20-24 мая 2002 г., Пущино, Россия. 2002. Т.1. С.198-199

171. Bystrova Е., Bogomolova Е., Bulianitsa A., Panina L., Kurochkin V. Pattern formation in fungal colonies: General features and possible mechanisms. //Abstr. of XXII Dynamics Days Europe, July 15-19, 2002, Heidelberg, Germany. N P. 10, 48

172. Monod J. Recherches sur la Croissance des Cultures Bacteriennes, Paris, 1942.

173. Monod J. //Ann.Inst Pasteur, 1950. V.79. P.390.

174. Иерусалимский Н.Д., Неронова H.M. //ДАН СССР. 1968. Т.161. №6.1. C.1437.

175. Andrews J.F. //Biotechnology and Bioengineering, 1968. V.10. P.707

176. Сельков E.E. Сб. Некоторые проблемы биокибернетики; применение электроники в биологии, медицине / под ред. Амосова Н.Н, Т.1. Киев: Наукова думка, 1966. С.81.

177. Bergter F. Wachstum von Microorganismen, Jena, 1972.

178. Романовский Ю.М., Степанова H.B., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. Введение в теоретическую биофизику. Изд-е 2-е., дополн. М-Ижевск: Ин-т компьютерных исследований, 2004. 272 с.

179. Иерусалимский Н.Д. //Известия АН СССР, сер. Биол. 1967. № 3. С.339.

180. Степанова Н.В., Чернавский Д.С., Иерусалимский Н.Д. Сб. Колебательные процессы в биологических и химических системах. М: Наука. 1967. С.317.

181. Иерусалимский Н.Д., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. //Биофизика, 1968. Т. 13, № 2. С.313.

182. Буляница А.Л., Панина Л.К., Курочкин. В.Е. Влияние выработки продуктов метаболизма на процесс формирования колонии несовершенных мицелиальных грибов //Сборник трудов. 8-й Межд. Конф. «Математика. Компьютер. Образование». 2001. Т.1. С.556-563

183. Буляница А.Л., Быстрова Е.Ю., Богомолова Е.В., Панина Л.К., Курочкин В.Е. Модель формирования колонии несовершенных мицелиальных грибов //Тезисы 8-й Межд. Конф. «Математика. Компьютер. Образование», 31 января -4 февраля 2001 г., Пущино, Россия, С.272'

184. Цветкова Е.О., Буляница A.JL, Курочкин В.Е. и др. Влияние адаптационной способности на процессы формообразования в колониях мицелиальных грибов. //Научное приборостроение. 2001. Т.11, N 4. С.76-79

185. Климонтович Ю.Л. Энтропия и информация открытых систем //Успехи физических наук. 1999. Т.169, № 4. С.443-452

186. Буляница А.Л., Курочкин В.Е. Исследование процессов упорядочивания в открытых системах (на примере эволюции колонии несовершенных мицелиальных грибов). //Научное приборостроение». 2000. Т.10, N 2, С.43-49.

187. Qiwang Hsu, Junkang Liu, Weidong Yi et al. Biological wave (basic research). // In «Nonlinear Phenomena in Biology». Pushchino, Russia.:ICB RAS.1998. P.20

188. Буляница А.Л., Быстрова Е.Ю., Курочкин B.E., Панина Л.К., Богомолова Е.В. Влияние коэффициента диффузии метаболитов на процессы упорядочивания в колониях несовершенных мицелиальных грибов. //Научное приборостроение. 2000. Т.10, N 4, С.44-47

189. Тихонов А.Н., Самарский А.А. Уравнения математической физики. М: Наука. 736 с.

190. Таблицы значений функций Бесселя от мнимого аргумента /Под ред. акад. Виноградова И.М. -М., Л.: Изд-во Академии наук СССР, -1950. -404 с.

191. Verhulst P.F. Nouvlaux memoires de l'Academie royale des sciences et belles-letters de Bruxelles, 1845. V.18. P.l.

192. Lotka A.J. Elements of physical biology. Baltimora, 1925.

193. Кумзеров Ю.А., Панина Л.К. Фазовый переход в диморфных грибах //Биофизика, 2000. Т.45, вып.6. С.1119-1124.

194. Белинцев Б.Н., Волькенштейн М.В. //ДАН СССР. 1977. Т.235, № 1. С.205-207.

195. Волькенштейн М.В. Физика и биология. М: Наука. 1980. 152 с.

196. Skocpol W.J., Tinkham М. //Rep.Prog.Phys. 1975. V.38. Р.449-457.

197. Буляница A.JI. Фазовые переходы в колониях несовершенных мицелиальных грибов //Научное приборостроение, 2004. Т.14, № 3. С.97-101

198. Власов Ю.Г. Мультисенсорные системы в аналитической химии (электронный нос и электронный язык) //Каталог рефератов и статей Межд. Форума «Аналитика и аналитики», 2-6 июня 2003 г., Воронеж, Россия. 2003. Т.1. С. 19.

199. Ermolenko Yu., Yoshinobu Т., Mourzina Yu. et al The hibrid potassium/calcium sensor based on laser scanned silicon transducer for multi-component analysis. //Abstr. of IUPAC Intern. Congress on Analytical Sciences 2001, Tokyo, Japan. 2001. P.195-196.

200. Легин A.B., Рудницкая A.M., Кирсанов Д.О. и др. «Электронный язык» для сельскохозяйственных приложений //Каталог рефератов и статей Межд. Форума «Аналитика и аналитики» , 2-6 июня 2003 г., Воронеж, Россия. Т.1. С.244.

201. Буляница А.Л. Хемосенсор на основе самоорганизующейся колонии несовершенных грибов («электронный рот») // Научное приборостроение. 2003. Т. 13. №4. С.65-69.

202. Гнеденко Б.В. Курс теории вероятностей, М: Наука. 1988. 448 с.

203. Новицкий П.В., Зограф И.А. Оценка погрешностей результатов измерений, Л.: Наука. 1991.248 с.

204. Хампель Ф., Рончетти Э., Рассеу П., Штаэль В. Робастность в статистике. Подход на основе функций влияния /Пер. с англ. М: Мир. 1989. 512 с.

205. Мостоллер Ф., Тьюки Дж. Анализ данных и регрессия. Вып.1 /Пер. с англ. М.: Финансы и статистика, 1982. 317 с.

206. Горяинов В.Т., Журавлев А.Г., Тихонов В.И. Статистическая радиотехника: Примеры и задачи. Учеб. пособие для вузов, М.:Сов.радио, 1980.544 с.

207. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров, М.: Наука, 1968. 720 с.

208. Кендалл М.Дж., Стьюарт А. Статистические выводы и связи, М: Наука. 1973.900 с.

209. Введение в теорию порядковых статистик. Сб. под ред. А. Сархана и Б. Гринберга. М: Статистика. 1970.

210. Боровков А.А. Математическая статистика. М: Наука. 1985. 472 с.

211. Хьюбер П. Робастность в статистике. М: Мир. 1984. 304 с.

212. Шевляков Г.Л., Максимов Ю.Д., Кизима Г.А., Макарова С.Л. Лабораторные работы по математической статистике. 4.1: Методические указания, Л:ЛПИ им. М.И. Калинина, 1990. 37 с.

213. Шипачев B.C. Высшая математика. Учеб. для вузов. 5-е изд., стер. М: Высш. Школа, 2002. С.383-385.

214. Кудрявцев Л.Д. Математический анализ.Т.1. М: Высш. Школа, 1970. 588 с.

215. Демидович Б.П. Сборник задач и упражнений по математическому анализу. 6-е изд., стер. М: Наука. 1966. 544 с.

216. Akaike Н. Fitting Autoregressions for Prediction //Ann. Inst. Statist. Math. 1969. V.21.P.243-247

217. Akaike H. A new look at the statistical model identification /ЛЕЕЕ Trans. Autom. Control. 1974. V.19. P.716-723

218. Канторович Л.В. О некоторых новых подходах к вычислительным методам и обработке наблюдений // Сиб. мат. журн., 1962, т.З, № 5, с.701-709.

219. Померанцев А.Л., Родионова О.Е. Построение многомерной градуировки методом ПИО // Журн. аналит. химии, 2006, т.61., № 10, с. 1032-1047.

220. Rajko R. Treatment of model error in calibration by robust and fuzzy procedures // Anal. Letters, 1994, v.21, p.215-228.

221. Буляница А.Л. Условия эффективности метода простого интервального оценивания // Доклады 8-го Всеросс. Симп. по прикладной и промышленной математике, 07-10 окт. 2007 г., Адлер (в печати). Опубл. www.tvp.ru/conferen/conferfr.ru.

222. Буляница А.Л. Условия эффективности применения метода простого интервального оценивания // Научное приборостроение, 2008. Т. 18, № 2. С.87-90.

223. Первозванский А.А. Курс теории автоматического управления. Учеб. пособ. М: Наука. 1986. 616 с.

224. Буляница А.Л. Оценка параметров положения сигнала типа «линейный тренд» в условиях несимметричной дискретной помехи //Научное приборостроение, 1993. Т.З, № 2. С.68-78.

225. Поляк Б.Т., Цыпкин Я.З. Адаптивные алгоритмы оценивания (сходимость, оптимальность, стабильность) //Автоматика и телемеханика, 1979. №3. С.71-84.

226. Курочкин В.Е., Фельдман Б.Х. Оценка параметров тренда сигналов фотометрических анализаторов биосубстанций при кинетических исследованиях //Научное приборостроение. Методы и приборы биотехнологии. Л: Наука. 1988. С.80-86.

227. Курочкин В.Е., Фельдман Б.Х. Модель нерегулярного кусочно детерминированного сигнала // Научное приборостроение. Автоматизация научных исследований. Л: Наука. 1988. С.63-68.

228. Курочкин В.Е., Фельдман Б.Х. Оценка параметра положения сигнала // Научное приборостроение. Автоматизация научных исследований. JI: Наука. 1988. С.68-73.

229. Курочкин В.Е. Приборы иммунного и химического экспресс-анализа на основе гибридных методов. Дисс. . докт. техн. наук. СПб: ИАнП РАН. 1994. 336 с.

230. Цыпкин Я.З., Поляк Б.Т. Огрубленный метод максимального правдоподобия // В сб. «Динамика систем», изд-во Горьковского ун-та. 1977. № 12. С.22-46.

231. Левин Б.Р. Теоретические основы радиотехники. В 3-х кн. Кн. 2-я. М: Советское радио. 1976. 392 с.

232. Robbins Н., Monro S. A stochastic approximation method // Anal Math. Stat. 1951. V.22, N 3. P.400-407.

233. Cochran W., Davis M. Sequential experiments for estimating the median lethal dose // CoIIoques internationaux du centre National de la Recherche Scientifique, 1963.N 110. P.181-194.

234. Kesten H. Accelerated stochastic approximation // Ann. Math. Stat. 1959. V.29, N1. P.41-59.

235. Kiefer J., Wolfowitz J. Stochastic estimation of the maximum of a regression function // Ann. Math. Stat. 1952. V.23, N 3. P.462-466.

236. Fabian V. Stochastic approximation methods // Czech. Math. Journ. 1960. N 10(85). P.123-159.rd

237. Dvoretzky A. On stochastic approximation // Proc. of the 3 Berkeley symposium on Mathematical Statistics and Probability. Univ. of Calif. Press., Berkeley, California. 1956. N 1. P.39-55.

238. Dupac V. Dynamic Stochastic Approximation Method // Anal. Math. Stat. 1965. V.36, N 6. P. 1695-1702.

239. Буляница А.Л., Курочкин B.E., Бурылов Д.А. Анализ и практическая реализация алгоритма стохастической аппроксимации в модификации Я.З. Цыпкина // Труды LV1 Научной сессии, посвященной Дню радио, 16-17 мая 2001 г., Москва, Россия, Т.2, С.323-325

240. Буляница А.Л., Курочкин В.Е. Исследование свойств и программно-аппаратная реализация алгоритма стохастической аппроксимации в модификации Я.З. Цыпкина//Научное приборостроение,2002. Т.12,№2.С.30-49.

241. Арнольд В.И. Обыкновенные дифференциальные уравнения: Учеб. пособие для вузов, М: Наука. 1984. 272 с.

242. Курош А.Г. Курс высшей алгебры. Гл.9. М: Наука. 1968.

243. Лаврентьев М.А., Шабат Б.В. Методы теории функции комплексного переменного. Гл.5. М: Физматгиз. 1958.

244. Постников М.М. Устойчивые многочлены. М: Наука. 1981.

245. Гелиг А.Х. Об устойчивости движения систем с неединственным положением равновесия//ДАН СССР. 1962. Т.147, № 3. С.526-528.

246. Попов В.М. Об абсолютной устойчивости нелинейных систем автоматического регулирования //Автоматика и телемеханика, 1961. Т.22, № 8. С.961-979.

247. Цыпкин Я.З. Оптимизация в условиях неопределенности // ДАН СССР, 1976. Т. 228, № 6. С. 1306-1309.

248. Бедельбаева А.А. Релейные алгоритмы оценивания // Автоматика и телемеханика, 1978. № 1. С.87-95.

249. Красулина Т.П. О сходимости снизу модифицированного процесса Роббинса-Монро // Автоматика и телемеханика, 1992. № 4. С.73-76.

250. Маликов М.Ф. Основы метрологии. М: Стандартгиз. 1949. 480 с.

251. Буляница А.Л., Курочкин В.Е. Свойство независимости точности оценивания от величины зоны нечувствительности в релейном алгоритме // Автоматика и телемеханика, 1999. № 9. С. 187-189.

252. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах. М.: Мир. 1984.216 с.

253. Буляница А.Л., Бурылов Д.А. Частотные критерии устойчивости оценки рекуррентного алгоритма для сигнала постоянного уровня // Научное приборостроение, 1998. Т.8, № 1-2. С.37-41.

254. Бурылов Д.А. Рекурсивный робастный оценщик информативных параметров сигналов в приборах химического экспресс-анализа. Дисс. . канд. техн. наук. СПб: ИАнП РАН. 1999. 131 с.

255. Попов В.М. Гиперустойчивость автоматических систем. М.: Наука. 1970.

256. Бесекерский В.А., Попов Е.П. Теория систем автоматического регулирования. М.: Наука. 1975. 768 с.

257. Цыпкин Я.З. Релейные автоматические системы. М.: Наука. 1974. 576 с.

258. Цыпкин Я.З., Попков Ю.С. Теория нелинейных импульсных систем. М.:1. Наука. 1973.

259. Гелиг А.Х. Робастная устойчивость нелинейных импульсных устройств // Автоматика и телемеханика, 1996. №12. С.78-83.

260. Белорусец В.Е. Определение сходимости ряда Вольтерра. // Автоматика и телемеханика. 1990. №1. С. 3-9.

261. Рихтмайер Р., Мортон К. Разностные методы решения краевых задач. / пер. с англ. М: Мир, 1972. 418 с.

262. Тихонов А.Н., Самарский А.А. Уравнения математической физики, М: Наука. 1983. 780 с.

263. Аоки М. Оптимизация стохастических систем. М: Наука. 1971. 216 с.

264. Буляница A.JL, Бурылов Д. А. Исследование сходимости оценки рекуррентного алгоритма для сигнала постоянного уровня // Научное приборостроение. 1998. Т.8. № 1-2. С.32-36.

265. Jeffreys Н. Theory of Probability. 2nd eds. Oxford. 1948. P.158.

266. Буляница А.Л., Бурылов Д.А. Исследование сходимости рекуррентного сигнатурного алгоритма Цыпкина на основе модификации подхода М.Аоки //Тезисы докладов 4-й Санкт-Петербургской Ассамблеи молодых ученых и специалистов, 1999, Санкт-Петербург, С.40.

267. Буляница А.Л., Бурылов Д.А. Знаковый критерий определения разладки в последовательности измерений // Научное приборостроение. 1999. Т.9. №1. С.60-64.

268. Page E.S. Continious inspection scheme //Biometrika. 1954.V.41,№1.P.141-154.

269. Page E.S. A test for change in a parameter occuring at an unknown // Biometrika. 1955. V.42, №4. P.523-527.

270. Никифоров И.В. Последовательное обнаружение изменения свойств временных рядов. М.: Наука. 1983.

271. Воробейчиков С.Э Об обнаружении изменения среднего в последовательности случайных величин//Автоматика и телемеханика. 1998. №3. С. 50-56.

272. Бродский Б.Е., Дарховский Б.С. Непараметрический метод скорейшего обнаружения изменения среднего случайной последовательности// Теориявероятностей и ее применения. 1987. Т.32, № 4. С.703-711.

273. Бывайков М.Е., Ромащев А.А. О робастности в задаче обнаружения изменения параметра сдвига случайной последовательности // Автоматика и телемеханика. 1989. № 7. С. 138-143

274. Севастьянов Б.А. Курс теории вероятностей и математической статистики, М: Наука. 1982.

275. Ивницкий Д.М., Ситдыков Р.А., Курочкин В.Е., Рейфман JI.C. Высокоскоростной электрохимический анализатор с компьютерной обработкой данных для иммуноферментного анализа // Журнал аналитической химии. 1991. Т. 46, №6. С. 1239-1244.

276. Поляк Б.Т. Новый метод типа стохастической аппроксимации // Автоматика и телемеханика. 1990. №7. С.98-107.

277. Румшиский JI.B. Элементы теории вероятностей, М: Наука. 1966. 176 с.

278. Пустыльник Е.И. Статистические методы анализа и обработки наблюдений, М: Наука. 1968. 288 с.

279. Analytical Methods Committee //Analyst, 1994. V.119. P.2363.

280. Буляница A.JI. Комплексный критерий линейности зависимости Y=F(X) в задачах приборостроения //Научное приборостроение, 1996. Т.6,№ 1-2. С.54-58

281. Буляница А.Л., Курочкин В.Е. Оценивание необходимого числа точек наблюдения при построении линейных регрессионных моделей // Научное приборостроение, 2000. Т.10, № 1. С.25-34.

282. Буляница А.Л., Курочкин В.Е. Исключение точек разбалансировки как базовый принцип построения градуировочных кривых // Тезисы докладов 1-й Всероссийской конференции «Аналитические приборы», 18-21 июня 2002г., Санкт-Петербург, Россия. С. 142-143. у

283. Kendall М. G. & Stuart A. The advanced theory of statistics. V.3. Design and analysis, and time-series. 2nd edn. London. 1968.

284. Бурылов Д.А., Евстрапов А.А., Макарова Е.Д. и др. Малогабаритный хемосенсорный анализатор // Журнал аналитической химии, 1997. Т.52. № 5. С.552-556.

285. Клиническая лабораторная аналитика в 5-ти томах /под общей ред. Меньшикова В.В. Т.1. Основы клинического лабораторного анализа /ред. Окунев Д.Ю. М: Агат-Мед, 2002. 860 с.

286. Био- и хемосенсоры. Отчет о НИР/ ИАнП РАН; Руководитель темы: Курочкин В.Е.; Исполн. Евстрапов А.А., Макарова Е.Д., Буляница А.Л. и др. 174 НИР-И: ГР № 0193001034; Инв. № 02.9.50004045. СПб, 1995. 374 с.

287. Белорукова М.Г. Магнитный способ повышения емкости крови и контроля некоторых ее параметров. Автореф. дисс.канд. техн. наук, СПб: СПбТИ (ТУ), 2003. 19 с.