Математическое моделирование иммунного ответа при смешанных инфекциях тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.11 ВАК РФ

ИНСТИТУТ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ МАТЕМАТИКИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

РГ6 ОД / В СЕИ ДОЗ

На правах рукописи

МАТВЕЕВ Александр Юрьевич

УДК 551.513

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ СМЕШАННЫХ ИНФЕКЦИЯХ

01.01.11 — Системный анализ и автоматическое управление

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

МОСКВА -

1993

Работа выполнена в Институте вычислительной математики Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук а. а. романюха

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук о. а. смирнова

доктор физико-математических наук

в. н. крутько

Ведущая организация: Кафедра математической кибернетики факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.

Защита состоится « ^ » |ддз г. в часов

на заседании специализированного совета К 003.47.01 в Институте вычислительной математики РАН по адресу: 117334, Москва, Ленинский проспект, 32а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вычислительной математики РАН.

Автореферат разослан _1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат физико-математических наук С. А. Финогенов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Проникновение в организм человека возбудителей нескольких инфекционных заболеваний может привести к параллельному развитию двух или нескольких инфекций. Среди инфекционных заболеваний человека такие случаи составляют до БО процентов.

Взаимодействие нескольких инфекционных агентов с иммунной системой организма является качественно новым процессом, который иэ может быть выражен простым суммированием признаков, характерных для каждой из составляющих его даноинфекций. При одновременном развитии двух или нескольких инфекционных заболеваний в организме может иметь место конкуренция за ограниченные ресурсы защитных систем организма.

Сложность и неоднозначность интерпретации влияния составляющих смешанную инфекцию ьюноинфекций друг на друга делают необходимым пртотегага математического моделирования для исследования механизмов такого влияния п оценки наиболее важных их параметров.

ЦЕЛИ РАБОТЫ

На прпмзре осложнения вирусного гепатита (ВГ) интеркуррентннмя и сопутствующими заболеваниям! исследовать влияние такого осложнения на сыражепность показателей иммунного ответа.

Исследовать влияние интеркуррентннх острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), наиболее частых инфекций, осложняющих ВГ, на ход основного патологического процесса.

Методами ^тематического моделирования исследовать влияние вирусного гепаткта на состоят» защитных механизмов верхних дыхательных путей (ВЦП).

С помощью г.-етодов математического моделирования псследавзть предположения о механизмах снижения концентрации антител в секрете верхних дыхательных путей при ВГ.

1-1

- г -

Клинические данные, характеризующие заболевание вирусным гепатитом, предоставлены кафедрой детских инфекционных болезней 2-го МОЛГМИ.

Научная новизна. Впервые методами математического моделирования описано одновременное развитие в организме человека двух конкретных инфекционных заболеваний - вирусного гепатитп и острой респираторной риновирусной инфекции. Основой для построенной модели явился конкретный клинический материал. Впервые модель, построенная на основе модели противовирусного иммунного ответа, используется для описания процессов, происходящих в окружающей среде: процессы, происходящие в окружающей среде, также учитываются в модели. Методами математического моделирования исследован ряд предположений о механизмах снижения концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ.

Теоретическая и практическая ценность исследования■ В работе исследовано влияние осложняющих ВГ заболеваний на показатели иммунного ответа, влияние интеркуррентных ОРВИ на клинические характеристики ВГ, а также влияние ВГ на заболеваемость ОРВИ. Построены математические модели, описывающие развитие острой респираторной риновирусной инфекции при ВГ и распространение ОРВИ среди больных ВГ. Модели используются для описания явления увеличения заболеваемости ОРВИ в период разгара ВГ и для проверки предположений о механизмах снижения концентрации в1вА при ВГ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на научных семинарах в Институте вычислительной математики РАН (г. Москва, апр. 1989 г., октябрь 1990 г., май и октябрь 1991 г.), на школе-семинаре Международного центра биокибернетики (г. Варшава, февраль 1991 г.), в Институте физиологии и биохимии микрооганизмов РАН (г. Пущино, июнь 1992 г.), в Институте химической физики РАН (г. Москва, апрель 1993 г.), на факультете вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета (г. Москва, апрель 1993 г.), во 2-м Медицинском институте им. Пирогова (г. Москва, май 1993 г.), Институте системного анализа РАН (г. Москва, май 1993 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы три работы.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из шести глав, заключения, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 154 страницах. Список литературы содержит 108 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа выполнялась в два этапа. На первом осуществлялась математическая обработка и анализ клинических данных, характеризующих осложнение ВГ интеркуррентными ОРВИ. Второй этап посвящен построению математических моделей, описывающих обнаруженные на первом этапе явления.

Первая глава вводная. В ней приводится обзор основных результатов в области математической обработки клинико-эксперименталышх данных, моделирования процессов иммунного ответа, инфекционных заболеваний и смешанных инфекций. Обосновывается актуальность теш, формулируются цели исследования и кратко излагается структура диссертации.

Вторая глава посвящена изучению влияния осложняющих ВГ пнтеркуррентных и сопутствующих заболеваний на выраженность показателей иммунного ответа. Предложенный в данной главе метод исследования иммунного ответа с применением интегральных характеристик позволил исследовать особенности реакции иммунной системы на вирусы гепатита при различных вариантах течения ВГ. Сопоставление динамик интегральных показателей I$ и 103 в группах больных ВГ с острым течением ВГ без сопутствующей патологии (контрольная группа) и при наличии таковой не выявило статистически достоверных различий в реакции показателей иммунной системы (р>0.05 при сравнении соответствующих пог^зателей на протяжении всего интервала наблюдения. Исключение составляет лишь результат сравнения средних значений в период

разгара). Не обнаружено значшнх отличий и при сравнении выраженности иммунных показателей с различным количеством ннтеркуррентиых и сопутствующих заболеваний (р>0.05).

При затяжном течении ВГ выявлено достоверное снижение иммунного ответа по (р<0.01) и запаздывание наработки ДО, что свидетельствует о нарушении механизмов иммунного ответа у больных этой группы.

Оценено изменение (по сравнению с нормой) синтеза иммуноглобулинов лимфатическими узлами печени при различных вариантах течения ВГ.

В рассматриваемой груше больных наиболее частым интеркуррентным (присоединившимся в течение основного заболевания вирусным гепатитом) заболеванием была ОРВИ (острая респираторная

1-2

вирусная инфекция).

В третьей главе с использованием методов количественной оценки функционального состояния печени при ВГ и темпа его нормализации исследуется влияние интеркуррентных ОРВИ, осложняющих ВГ, на различные характеристики ВГ! на его тяжесть, течение и исход. Сравнение динамики биохимического индекса, характеризующего функциональное состояние печени при ВГ, у больных с острым течением ВГ без каких-либо осложнений и о осложнениями интеркуррентными ОРВИ не выявило статистически значимых отличий (р>0.5) темпа нормализации состояния печени у больных двух исследуемых групп. Этот результат позволяет высказать предположение о том, что интеркуррентные ОРВИ не изменяют течения ВГ.

Влияние интеркуррентных ОРВИ на тяжесть ВГ исследовано с помощью метода интегральных характеристик. Показано, что средние значения интегральной характеристики биохимического индекса в контрольной группе больных не отличаются значимо от таковых у больных с одиночными интеркуррентными ОРВИ. Это позволяет предположить, что. одиночные интеркуррентные ОРВИ не влияют на тяжесть ВГ.

Сравнение частоты интеркуррентных ОРВИ в группах больных злокачественной формой ВГ с выздоровлением и с летальным исходом показало, что интеркуррентные ОРВИ не являются фактором, обусловливающим летальный исход при ВГ.

Сравнение заболеваемости ОРВИ при ВГ различной тяжести показало, что в период разгара ВГ статистически значимо возрастает (по сравнению с фоновой) частота заболеваемости ОРВИ, причем увеличение частоты ОРВИ пропорционально тяжести ВГ (рис.1). Возможной причиной этого феномена является снижение концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ.

Методика изучения различных аспектов осложнения вирусного гепатита респираторными инфекциями, предложенная в третьей главе диссертации, может быть использована при исследовании других смешанных инфекций. Следует, однако, отметить, что механизмы взаимодействия составляющих смешанную инфекцию моноинфекций, а следовательно, и явления, характеризующие эти взаимодействия, зависят от специфики заболеваний и органа-мишени, что необходимо учитывать при их моделировании.

Увеличение (по сравнению с фоновой) заболеваемости ОРВИ в

0.35 0.30 0.25 0.20 -0.15 -0.10 -0.05 -0.00

Рис. 1. Заболеваемость ОРВИ (I) среди различных групп детей. 1=<4/Ы, где <1 - число случаев ОРВИ среди N детей: 1 - фоновая заболеваемость ОРВИ; 2, 3 и 4 - заболеваемость среди ¿о/тышх ВГ различной тяжести; 5 - фоновая заболеваемость ОРВИ среда детей с ослабленной иммунной системой

период разгара ВГ, пропорциональное тяжести гепатита, послужило объектом для математического моделирования, осуществленного в следующих главах диссертации.

В четвертой главе предложена жтвлатческая лоОвль разбития респираторной инфекции, вызванной рмовирусаш (наиболее частыми возбудителями ОРВИ). Модель имеет следующий вид:

гс7 - Г(1)т^Р - Тум^ - 7усУ,(С -Су-ш),

- - ф - 7^ - V-

<1т

Ь»СУ

где Т{ н Р - концентрация соответственно риновирусов и в1&А в секрете верхних дыхательных путей, а Ст и ш - концентрация

5

5

I

1-3

зараженных и пораженных риновирусами клеток эпителия.

Проведено аналитическое исследование модели. Для асимптотически устойчивого стационарного "состояния модели, соответствующего здоровому организму, получена оценка сверху значения дозы риновирусов, при которой их концентрация монотонно убывает:

V с ТутРГРЬш °р

Получены условия существования стационарных состояний, характеризующихся ненулевым уровнем вирусов и поражения эпителия.

На основании клинических и экспериментальных данных, характеризующих развитие острой респираторной риновирусной инфекции (ОРРИ), оценены параметры модели.

Численные эксперименты с моделью развития ОРРИ позволили оценить величину минимальной инфекционной дозы риновирусов <М). Полученная с помощью модели оценка Ы согласуется с экспериментальными данными.

Проведена классификация основных вариантов решения модели развития ОРРИ.

В пятой главе на основе моделей развития ОРРИ и иммунного ответа при ВГ предложена лателатичвская лоОвль развития ОРРИ при ВГ. С этой целью в математическую модель развития ОРРИ были внесены изменения, учитывающие снижение концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ. Оценены параметры модели, характеризующие снижение притока антител в секрет ВДП при ВГ. С помощью численных экспериментов с моделью развития ОРРИ при ВГ получена динамика величины М при вирусном гепатите различной тяжести.

Модель развития ОРРИ при ВГ была использована для построения лоОели распространения ОРРИ среди больных ВГ. Эта модель используется для количественного описания феномена увеличения (по сравнению с фоновой) заболеваемости ОРВИ среди больных ВГ различной тяжести.

Результаты моделирования распространения ОРВИ среди больных ВГ согласуются с клиническими данными за период с минус первых до вторых суток от разгара ВГ и значимо отличаются от них в течение вторых и третьих суток болезни. Причиной такого несоответствия является, по-видимому, более сложная зависимость снижения притока антител в секрет ВДП от глубины функционального поражения печени

Рис. 2. Двнаника иителсивиостн осложпеяяя ВГ средне-тнаеяой формы интвргуррвнтныкп ОРВИ: 1 - клинические данные; 2 - ра— вуттаты, полученные при линейной гипотеве; 3 - при окспо-иекциалшой гипотэаэ

пря ВГ, чем в модели развития ОРРИ при ВГ.

В шестой главе модели развития ОРРИ пря ВГ и распространения ОРРИ среди Сольных ВГ используются для исследования предположений о механизмах снижения концентрации антител в секрете ВДП при ВГ. В модель развития ОРРИ при ВГ вносятся изменения, учитывающие предположения о таких механизмах. Результаты моделирования, полученные при таких предположениях с помощью моделей развития ОРРИ при ВГ и распространения ОРРИ среди больных ВГ, сравниваются с клиническими данными. Предположение о том, что причиной снижения концентрации антител в секрете ВДП при ВГ является уменьшение концентрации плазматических клеток в эпителии ВДП, противоречит клиническим данным. Результаты моделирования, полученные при предположении о том, что причиной снижения концентрации з!&А является присутствие в организме короткояивуиих белков острой фазы воспаления, обусловленного поражением печени, согласуются с клинически!® данными на протяжении всего интервала наблюдения (рис.2).

В приложении на основании анализа клинических и экспериментальных данных, характеризующих распространение ОРВИ среди больных ВГ и среди здоровых детей, предложено уравнение,

позволяющее вычислить вероятность заболевания ОРРИ в единицу времени в зависимости от величины минимальной инфекционной доз^ риновирусов. Это уравнение использовано для оценки величины минимальной инфекционной дозы риновирусов при вирусном гепатите различной тяжести.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Статистический анализ клинических данных, характеризующих одновременное протекание вирусного гепатита и наиболее часто осложняющих его инфекций,показал, что!

- осложнение вирусного гепатита одиночными вирусными инфекциями не приводит к статистически значимым изменениям в динамике количественных показателей иммунного ответа, его тяжести, течения н исхода по сравнению с неосложнвнным вариантом!

- в период разгара основного заболевания (вирусного гепатита) снижается устойчивость организма к инфекциям другими вирусами. Это снижение пропорционально тяжести вирусного гепатита.

2. Построена математическая модель, описывающая механизм снижения устойчивости организма к инфекциям другими вирусами в период разгара вирусного гепатита. Определены значения параметров этой модели и проведено ее аналитическое исследование. Результаты моделирования увеличения заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями в период разгара вирусного гепатита, полученные с помощью модели, согласуются с клиническими данными. Предложенная модель может быть использована для описания возможного механизма действия неблагоприятных факторов на резистентность организма.

Публикации по теме диссертации

1. Матвеев А.Ю. Математическое моделирование циркуляции лимфоцитов в организме человека //Математические модели и метода вналиэа клинико-лоОораторных данных/ Под ред. С.М.Зуева - М. 1990. С. 83-98 (Отдел вычислительной математики АН СССР).

2. Матвеев А.Ю., Ромашоха A.A., Зубикова И.И., Учайкин В.Ф., Чаплыгина Г.В. Интегральная характеристика иммунного ответа при вирусном гепатите у детей.-М.,1990,-16с. (Препринт ОВМ АН СССР» » 266.)

3. Нисевич Н.И., Зубикова И.И., Матвеев А.Ю. Математическое моделирование смешанных инфекций// Lecture notes of the ICB seminars. Biosystema/ Ed. by Marchuk O.I. and Werynaki A. -Siarsaw-Madralln, 1992, p. 112-133.

Сдано в вавор 26.07.93 Подписано • пачать 21.07.93

Формат 60x00 1/16 Печать офстод

Усл. пач.л. 0,75 Усл.*р.-отт. 0,67 Уч.-иад.л. 0,52

Тир. гоо За*. 3593

Проиавоостмию-сэдатальскаа комбинат ВИНИТИ 140010, Люберцы 10, Московское обл., Октябрьосв» проспект, 403