Математическое моделирование иммунного ответа при смешанных инфекциях тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.11 ВАК РФ

Матвеев, Александр Юрьевич АВТОР
кандидата физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
1993 ГОД ЗАЩИТЫ
   
01.01.11 КОД ВАК РФ
Автореферат по математике на тему «Математическое моделирование иммунного ответа при смешанных инфекциях»
 
Автореферат диссертации на тему "Математическое моделирование иммунного ответа при смешанных инфекциях"

ИНСТИТУТ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ МАТЕМАТИКИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

РГ6 ОД / В СЕИ ДОЗ

На правах рукописи

МАТВЕЕВ Александр Юрьевич

УДК 551.513

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ СМЕШАННЫХ ИНФЕКЦИЯХ

01.01.11 — Системный анализ и автоматическое управление

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

МОСКВА -

1993

Работа выполнена в Институте вычислительной математики Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук а. а. романюха

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук о. а. смирнова

доктор физико-математических наук

в. н. крутько

Ведущая организация: Кафедра математической кибернетики факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.

Защита состоится « ^ » |ддз г. в часов

на заседании специализированного совета К 003.47.01 в Институте вычислительной математики РАН по адресу: 117334, Москва, Ленинский проспект, 32а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вычислительной математики РАН.

Автореферат разослан _1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат физико-математических наук С. А. Финогенов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Проникновение в организм человека возбудителей нескольких инфекционных заболеваний может привести к параллельному развитию двух или нескольких инфекций. Среди инфекционных заболеваний человека такие случаи составляют до БО процентов.

Взаимодействие нескольких инфекционных агентов с иммунной системой организма является качественно новым процессом, который иэ может быть выражен простым суммированием признаков, характерных для каждой из составляющих его даноинфекций. При одновременном развитии двух или нескольких инфекционных заболеваний в организме может иметь место конкуренция за ограниченные ресурсы защитных систем организма.

Сложность и неоднозначность интерпретации влияния составляющих смешанную инфекцию ьюноинфекций друг на друга делают необходимым пртотегага математического моделирования для исследования механизмов такого влияния п оценки наиболее важных их параметров.

ЦЕЛИ РАБОТЫ

На прпмзре осложнения вирусного гепатита (ВГ) интеркуррентннмя и сопутствующими заболеваниям! исследовать влияние такого осложнения на сыражепность показателей иммунного ответа.

Исследовать влияние интеркуррентннх острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), наиболее частых инфекций, осложняющих ВГ, на ход основного патологического процесса.

Методами ^тематического моделирования исследовать влияние вирусного гепаткта на состоят» защитных механизмов верхних дыхательных путей (ВЦП).

С помощью г.-етодов математического моделирования псследавзть предположения о механизмах снижения концентрации антител в секрете верхних дыхательных путей при ВГ.

1-1

- г -

Клинические данные, характеризующие заболевание вирусным гепатитом, предоставлены кафедрой детских инфекционных болезней 2-го МОЛГМИ.

Научная новизна. Впервые методами математического моделирования описано одновременное развитие в организме человека двух конкретных инфекционных заболеваний - вирусного гепатитп и острой респираторной риновирусной инфекции. Основой для построенной модели явился конкретный клинический материал. Впервые модель, построенная на основе модели противовирусного иммунного ответа, используется для описания процессов, происходящих в окружающей среде: процессы, происходящие в окружающей среде, также учитываются в модели. Методами математического моделирования исследован ряд предположений о механизмах снижения концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ.

Теоретическая и практическая ценность исследования■ В работе исследовано влияние осложняющих ВГ заболеваний на показатели иммунного ответа, влияние интеркуррентных ОРВИ на клинические характеристики ВГ, а также влияние ВГ на заболеваемость ОРВИ. Построены математические модели, описывающие развитие острой респираторной риновирусной инфекции при ВГ и распространение ОРВИ среди больных ВГ. Модели используются для описания явления увеличения заболеваемости ОРВИ в период разгара ВГ и для проверки предположений о механизмах снижения концентрации в1вА при ВГ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на научных семинарах в Институте вычислительной математики РАН (г. Москва, апр. 1989 г., октябрь 1990 г., май и октябрь 1991 г.), на школе-семинаре Международного центра биокибернетики (г. Варшава, февраль 1991 г.), в Институте физиологии и биохимии микрооганизмов РАН (г. Пущино, июнь 1992 г.), в Институте химической физики РАН (г. Москва, апрель 1993 г.), на факультете вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета (г. Москва, апрель 1993 г.), во 2-м Медицинском институте им. Пирогова (г. Москва, май 1993 г.), Институте системного анализа РАН (г. Москва, май 1993 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы три работы.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из шести глав, заключения, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 154 страницах. Список литературы содержит 108 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа выполнялась в два этапа. На первом осуществлялась математическая обработка и анализ клинических данных, характеризующих осложнение ВГ интеркуррентными ОРВИ. Второй этап посвящен построению математических моделей, описывающих обнаруженные на первом этапе явления.

Первая глава вводная. В ней приводится обзор основных результатов в области математической обработки клинико-эксперименталышх данных, моделирования процессов иммунного ответа, инфекционных заболеваний и смешанных инфекций. Обосновывается актуальность теш, формулируются цели исследования и кратко излагается структура диссертации.

Вторая глава посвящена изучению влияния осложняющих ВГ пнтеркуррентных и сопутствующих заболеваний на выраженность показателей иммунного ответа. Предложенный в данной главе метод исследования иммунного ответа с применением интегральных характеристик позволил исследовать особенности реакции иммунной системы на вирусы гепатита при различных вариантах течения ВГ. Сопоставление динамик интегральных показателей I$ и 103 в группах больных ВГ с острым течением ВГ без сопутствующей патологии (контрольная группа) и при наличии таковой не выявило статистически достоверных различий в реакции показателей иммунной системы (р>0.05 при сравнении соответствующих пог^зателей на протяжении всего интервала наблюдения. Исключение составляет лишь результат сравнения средних значений в период

разгара). Не обнаружено значшнх отличий и при сравнении выраженности иммунных показателей с различным количеством ннтеркуррентиых и сопутствующих заболеваний (р>0.05).

При затяжном течении ВГ выявлено достоверное снижение иммунного ответа по (р<0.01) и запаздывание наработки ДО, что свидетельствует о нарушении механизмов иммунного ответа у больных этой группы.

Оценено изменение (по сравнению с нормой) синтеза иммуноглобулинов лимфатическими узлами печени при различных вариантах течения ВГ.

В рассматриваемой груше больных наиболее частым интеркуррентным (присоединившимся в течение основного заболевания вирусным гепатитом) заболеванием была ОРВИ (острая респираторная

1-2

вирусная инфекция).

В третьей главе с использованием методов количественной оценки функционального состояния печени при ВГ и темпа его нормализации исследуется влияние интеркуррентных ОРВИ, осложняющих ВГ, на различные характеристики ВГ! на его тяжесть, течение и исход. Сравнение динамики биохимического индекса, характеризующего функциональное состояние печени при ВГ, у больных с острым течением ВГ без каких-либо осложнений и о осложнениями интеркуррентными ОРВИ не выявило статистически значимых отличий (р>0.5) темпа нормализации состояния печени у больных двух исследуемых групп. Этот результат позволяет высказать предположение о том, что интеркуррентные ОРВИ не изменяют течения ВГ.

Влияние интеркуррентных ОРВИ на тяжесть ВГ исследовано с помощью метода интегральных характеристик. Показано, что средние значения интегральной характеристики биохимического индекса в контрольной группе больных не отличаются значимо от таковых у больных с одиночными интеркуррентными ОРВИ. Это позволяет предположить, что. одиночные интеркуррентные ОРВИ не влияют на тяжесть ВГ.

Сравнение частоты интеркуррентных ОРВИ в группах больных злокачественной формой ВГ с выздоровлением и с летальным исходом показало, что интеркуррентные ОРВИ не являются фактором, обусловливающим летальный исход при ВГ.

Сравнение заболеваемости ОРВИ при ВГ различной тяжести показало, что в период разгара ВГ статистически значимо возрастает (по сравнению с фоновой) частота заболеваемости ОРВИ, причем увеличение частоты ОРВИ пропорционально тяжести ВГ (рис.1). Возможной причиной этого феномена является снижение концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ.

Методика изучения различных аспектов осложнения вирусного гепатита респираторными инфекциями, предложенная в третьей главе диссертации, может быть использована при исследовании других смешанных инфекций. Следует, однако, отметить, что механизмы взаимодействия составляющих смешанную инфекцию моноинфекций, а следовательно, и явления, характеризующие эти взаимодействия, зависят от специфики заболеваний и органа-мишени, что необходимо учитывать при их моделировании.

Увеличение (по сравнению с фоновой) заболеваемости ОРВИ в

0.35 0.30 0.25 0.20 -0.15 -0.10 -0.05 -0.00

Рис. 1. Заболеваемость ОРВИ (I) среди различных групп детей. 1=<4/Ы, где <1 - число случаев ОРВИ среди N детей: 1 - фоновая заболеваемость ОРВИ; 2, 3 и 4 - заболеваемость среди ¿о/тышх ВГ различной тяжести; 5 - фоновая заболеваемость ОРВИ среда детей с ослабленной иммунной системой

период разгара ВГ, пропорциональное тяжести гепатита, послужило объектом для математического моделирования, осуществленного в следующих главах диссертации.

В четвертой главе предложена жтвлатческая лоОвль разбития респираторной инфекции, вызванной рмовирусаш (наиболее частыми возбудителями ОРВИ). Модель имеет следующий вид:

гс7 - Г(1)т^Р - Тум^ - 7усУ,(С -Су-ш),

- - ф - 7^ - V-

<1т

Ь»СУ

где Т{ н Р - концентрация соответственно риновирусов и в1&А в секрете верхних дыхательных путей, а Ст и ш - концентрация

5

5

I

1-3

зараженных и пораженных риновирусами клеток эпителия.

Проведено аналитическое исследование модели. Для асимптотически устойчивого стационарного "состояния модели, соответствующего здоровому организму, получена оценка сверху значения дозы риновирусов, при которой их концентрация монотонно убывает:

V с ТутРГРЬш °р

Получены условия существования стационарных состояний, характеризующихся ненулевым уровнем вирусов и поражения эпителия.

На основании клинических и экспериментальных данных, характеризующих развитие острой респираторной риновирусной инфекции (ОРРИ), оценены параметры модели.

Численные эксперименты с моделью развития ОРРИ позволили оценить величину минимальной инфекционной дозы риновирусов <М). Полученная с помощью модели оценка Ы согласуется с экспериментальными данными.

Проведена классификация основных вариантов решения модели развития ОРРИ.

В пятой главе на основе моделей развития ОРРИ и иммунного ответа при ВГ предложена лателатичвская лоОвль развития ОРРИ при ВГ. С этой целью в математическую модель развития ОРРИ были внесены изменения, учитывающие снижение концентрации антител в секрете ВДП в период разгара ВГ. Оценены параметры модели, характеризующие снижение притока антител в секрет ВДП при ВГ. С помощью численных экспериментов с моделью развития ОРРИ при ВГ получена динамика величины М при вирусном гепатите различной тяжести.

Модель развития ОРРИ при ВГ была использована для построения лоОели распространения ОРРИ среди больных ВГ. Эта модель используется для количественного описания феномена увеличения (по сравнению с фоновой) заболеваемости ОРВИ среди больных ВГ различной тяжести.

Результаты моделирования распространения ОРВИ среди больных ВГ согласуются с клиническими данными за период с минус первых до вторых суток от разгара ВГ и значимо отличаются от них в течение вторых и третьих суток болезни. Причиной такого несоответствия является, по-видимому, более сложная зависимость снижения притока антител в секрет ВДП от глубины функционального поражения печени

Рис. 2. Двнаника иителсивиостн осложпеяяя ВГ средне-тнаеяой формы интвргуррвнтныкп ОРВИ: 1 - клинические данные; 2 - ра— вуттаты, полученные при линейной гипотеве; 3 - при окспо-иекциалшой гипотэаэ

пря ВГ, чем в модели развития ОРРИ при ВГ.

В шестой главе модели развития ОРРИ пря ВГ и распространения ОРРИ среди Сольных ВГ используются для исследования предположений о механизмах снижения концентрации антител в секрете ВДП при ВГ. В модель развития ОРРИ при ВГ вносятся изменения, учитывающие предположения о таких механизмах. Результаты моделирования, полученные при таких предположениях с помощью моделей развития ОРРИ при ВГ и распространения ОРРИ среди больных ВГ, сравниваются с клиническими данными. Предположение о том, что причиной снижения концентрации антител в секрете ВДП при ВГ является уменьшение концентрации плазматических клеток в эпителии ВДП, противоречит клиническим данным. Результаты моделирования, полученные при предположении о том, что причиной снижения концентрации з!&А является присутствие в организме короткояивуиих белков острой фазы воспаления, обусловленного поражением печени, согласуются с клинически!® данными на протяжении всего интервала наблюдения (рис.2).

В приложении на основании анализа клинических и экспериментальных данных, характеризующих распространение ОРВИ среди больных ВГ и среди здоровых детей, предложено уравнение,

позволяющее вычислить вероятность заболевания ОРРИ в единицу времени в зависимости от величины минимальной инфекционной доз^ риновирусов. Это уравнение использовано для оценки величины минимальной инфекционной дозы риновирусов при вирусном гепатите различной тяжести.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Статистический анализ клинических данных, характеризующих одновременное протекание вирусного гепатита и наиболее часто осложняющих его инфекций,показал, что!

- осложнение вирусного гепатита одиночными вирусными инфекциями не приводит к статистически значимым изменениям в динамике количественных показателей иммунного ответа, его тяжести, течения н исхода по сравнению с неосложнвнным вариантом!

- в период разгара основного заболевания (вирусного гепатита) снижается устойчивость организма к инфекциям другими вирусами. Это снижение пропорционально тяжести вирусного гепатита.

2. Построена математическая модель, описывающая механизм снижения устойчивости организма к инфекциям другими вирусами в период разгара вирусного гепатита. Определены значения параметров этой модели и проведено ее аналитическое исследование. Результаты моделирования увеличения заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями в период разгара вирусного гепатита, полученные с помощью модели, согласуются с клиническими данными. Предложенная модель может быть использована для описания возможного механизма действия неблагоприятных факторов на резистентность организма.

Публикации по теме диссертации

1. Матвеев А.Ю. Математическое моделирование циркуляции лимфоцитов в организме человека //Математические модели и метода вналиэа клинико-лоОораторных данных/ Под ред. С.М.Зуева - М. 1990. С. 83-98 (Отдел вычислительной математики АН СССР).

2. Матвеев А.Ю., Ромашоха A.A., Зубикова И.И., Учайкин В.Ф., Чаплыгина Г.В. Интегральная характеристика иммунного ответа при вирусном гепатите у детей.-М.,1990,-16с. (Препринт ОВМ АН СССР» » 266.)

3. Нисевич Н.И., Зубикова И.И., Матвеев А.Ю. Математическое моделирование смешанных инфекций// Lecture notes of the ICB seminars. Biosystema/ Ed. by Marchuk O.I. and Werynaki A. -Siarsaw-Madralln, 1992, p. 112-133.

Сдано в вавор 26.07.93 Подписано • пачать 21.07.93

Формат 60x00 1/16 Печать офстод

Усл. пач.л. 0,75 Усл.*р.-отт. 0,67 Уч.-иад.л. 0,52

Тир. гоо За*. 3593

Проиавоостмию-сэдатальскаа комбинат ВИНИТИ 140010, Люберцы 10, Московское обл., Октябрьосв» проспект, 403