Математическое моделирование противовирусного Т-клеточного иммунного ответа тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.11 ВАК РФ

ВВЕДШИЕ.

ГЛАВА I» Аналитическое исследование математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа

1.1. Существование, единственность, неотрици-тельность и ограниченность решений модели

1.2. Исследование стационарного решения, описывающего состояние:-здорового организма

1.3. Исследование стационарных решений, описывающих хронические формы заболеваний

ГЛАВА 2. Численное моделирование противовирусного

Т-клеточного иммунного ответа

2.1. Алгоритм численного интегрирования дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом

2.2. Численное моделирование основных форм динамики вирусных заболеваний

2.3. Исследование защитно-повреждающего действия Т-киллеров

2.4. Исследование зависимости клинических характеристик вирусного заболевания от характеристик функциональной активности Т-хелперов

2*5. Численное моделирование реакции Т-системы иммунитета на увеличение количества вирусов в организме при хроническим течении вирусного заболевания

ГЛАВА 3. Численная имитация клинико-лабораторных данных по вирусному гепатиту В с помощью математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа. Ю

3»1» Анализ клинико-лабораторных данных по трем формам вирусного гепатита В

3,2» Численная имитация клинико-лабораторных данных по вирусному гепатиту В

Познание закономерностей функционирования иммунной системы и механизмов выздоровления при вирусных инфекциях является в настоящее время, в связи с заметным ростом числа хронических и гипертоксических форм вирусных заболеваний, одной из фундаментальных проблем современной иммунологии и медицины. Эффективным средством изучения этих закономерностей является математическое моделирование исследуемых процессов и систем, свидетельством чего может служить значительный рост интереса клиницистов и иммунологов к применению в медицинской практике разнообразных математических методов [7, 14, 19-20, 30-32, Зб].

В 1974 году в ВЦ СО АН СССР академиком Г.И.Марчуком в тесном сотрудничестве с академиком АМН СССР Р.В.Петровым и академиком АМН СССР Н.И.Нисевич были инициированы работы по математическому моделированию в иммунологии и медицине. В результате проведенных исследований к 1980 г. были созданы и внедрены в клиническую практику математические методы оценки тяжести и изучения динамики патологических процессов при вирусном гепатите В и пневмониях, сравнения эффективности различных методов лечения [7, 19-20, 30-32, 39]. Была построена и исследована простейшая математическая модель инфекционного заболевания, позволившая в рамках единой схемы объяснить общие закономерности формирования и развития инфекционных заболеваний [1-6, 28-29]. С 1980 г. исследования в этих направлениях продолжаются в Отделе вычислительной математики АН СССР.

К этому времени в клинической иммунологии были получены новые сведения о роли Т- и В-систем иммунитета при вирусных инфекциях, о кооперации клеток иммунной системы (в частности,были созданы теории "двойного сигнала" и "двойного распознавания" [33, 41, 65]), о механизмах развития вирусных заболеваний.(в частности, показано ведущее значение Т-системы иммунитета в освобождении организма от вирусо^. Вместе с тем выяснилось, что способность Т-лимфоцитов-киллеров разрушать зараженные вирусами клетки обуславливает не только защитный эффект, но и является причиной развития поражений различных органов и тканей, т.е. иммунопатологических реакций [47, 48]. Особенно ярко защитное и повреждающее действие Т-киллеров проявляется в случае вирусного гепатита В [9]. Значительная доля хронических и летальных исходов этого заболевания ставит перед врачами задачу выбора эффективных способов управления и коррекции Т-клеточного иммунного ответа. Клинические исследования в этом направлении активно ведутся на кафедре детских инфекционных болезней П МОЖЖ (зав. кафедрой академик АМН Н.И.Нисевич), сотрудники которой участвуют в постановке задачи регуляции иммунного ответа при инфекционных заболеваниях.

Неоднозначность результатов лечения, сложность и многоплановость реакции иммунной системы организма обусловили применение методов математического моделирования как одного из способов исследования процессов, связанных с функционированием Т-системы иммунитета и зараженного вирусами органа при вирусных заболеваниях.

Приведем краткий обзор результатов, полученных в области математического моделирования иммунологических процессов и инфекционных заболеваний к настоящему времени.

В современной медицине под инфекцией понимается совокупность физиологических и патологических процессов, возникающих и развивающихся в организме при внедрении в него патогенных микроорганизмов или вирусов, которые вызывают нарушение постоянства его внутренней среды (прежде всего антигенного36) и физиологических функций [51]. Одним из основных способов защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности, является система иммунитета [41]. Суть реакции иммунной системы на появление генетически чужеродного материала (антигена), в том числе и возбудителей болезни, состоит в производстве специфических антител и клеток-киллеров способных нейтрализовать и уничтожить антигены [29].

Создание адекватных математических моделей инфекционных заболеваний связано, прежде всего, с построением и изучением моделей реакций иммунной системы организма на антигенное воздействие.

Как известно, реакции системы иммунитета осуществляемые лимфоцитами делятся на две основные группы: реакции клеточного типа (Т-система) и реакции гуморального типа (В-система). Большинство построенных математических моделей было посвящено моделированию гуморального иммунного ответа. В основу этих моделей положена клонально-селекционная теория Бернета [41].

Уравнения математических моделей строятся на основе соотношений баланса кавдого компонента процесса.

Наиболее полное описание гуморальной иммунной реакции было предложено в 1970 г. Белл ом, построившим математическую модель клональной селекции и антителопродукции [60-62], В свою модель прим, автора во] Белл включил следующие клеточные популяции: иммуноциты (клетки-мишени), пролиферирукхцие клетки, клетки памяти и плазматические клетки. В модели рассматривались также двухвалентные антитела и одновалентный неразмножающийся антиген. В работах [61-62] Белл ввел, в соответствии с экспериментальными данными, гетерогенность аффинитета иммунокомпетентных клеток и антител, исследовал роль поливалентности антигена, эффекты роста аффинитета в зависимости от дозы антигена, а также механизмы толерантности, вызываемой повторными инъекциями низких или высоких доз антигена. В модели Белла предполагалось, что стимуляция иммунокомпетентных клеток имеет место лишь тогда, когда доля их рецепторов связанных с антигеном лежит между двумя эмпирически определенными предельными значениями.

Представления, положенные в основу модели Белла были в дальнейшем развиты Бруни и соавт. в работах [66, 70-73]. Оставаясь в рамках теории клональной селекции, они ввели непрерывное распределение иммунокомпетентных клеток и антител по аффинитету К в некотором интервале (Кр 1^). Их модель представляет собой систему из пяти интегродифференциальных уравнений с распределенным параметром К и описывает динамику численности иммунокомпетентных клеток (В-лимфоцитов), плазмоклеток, антител, неразмножащегося антигена и иммунных комплексов. В модели предполагалось, что генерация иммунокомпетентных клеток стволовыми клетками происходит со скоростью, зависящей от аффинитета клеточных рецепторов. Скорость введения антигена и начальное распределение аффинитета являлись варьируемыми параметрами* Моделирование первичного гуморального ответа при умеренных дозах антигена дало хорошее согласие с экспериментальными данными.

Чтобы избавиться от неопределенности в числовых значениях ряда коэффициентов модели, была проведена идентификация параметров модели [66] на основе специально разработанной экспериментальной программы. Авторами было показано, что модель относится к классу систем с ограниченной производной [70], Исследуя поведение модели в пространстве состояний, были доказаны некоторые важные структурные свойства системы уравнений модели, в частности, глобальное существование и единственность решений для физически возможного диапазона входных воздействий и начальных условий, а также глобальная асимптотическая устойчивость единственного положения равновесия внутри физически допустимого множества состояний,

Молер и соавт. построили и исследовали сходную с моделью Бруни математическую модель гуморальной иммунной реакции, в которой предполагалось, что все антитела обладают одинаковым аффинитетом, а также модели с дискретным набором значений аффинитета [38]. Базовая модель представляет собой систему из пяти нелинейных дифференциальных уравнений описывающих динамику концентраций иммунокомпетентных клеток (В-лимфоцитов)# плазматических клеток, концентраций свободных активных центров антител, иммунных комплексов, свободного антигена. Уравнения состояния относятся либо к суммарной концентрации компонентов для данного среднего аффинитета К, либо к концентрации, соответствующей одному из многих значений К. Популяция свободного антигена является входным воздействием, на которое реагирует иммунная система. Молер и соавт. [38, 89], используя свою математическую модель для имитации опыта по введению мыши антигена в полном адъюванте Фрейнда, получили результаты согласующиеся с экспериментальными данными. В ходе математического анализа модели были доказаны теоремы о существовании и единственности решений, положительной инвариантности уравнений модели, а также выпуклость множества достижимых состояний для упрощенной системы уравнений модели. Показано, что модель представляет собой совокупность билинейных систем, поэтому для ее идентификации можно использовать функции Уолша. Это иллюстрируется на примере идентификации некоторых параметров модели. Обсуждаются вопросы управления моделью. Выделены две переменные аддитивного управления (скорость производства иммуноцитов из стволовых клеток и скорость введения антигена) и три - мультипликативного, являющиеся нелинейными функциями состояния системы. Молер считал, что скорость поступления иммунокомпетентных клеток из костного мозга является важнейшим фактором в иммунотерапии. Им было отмечено, что если в рассматриваемую модель гуморальной иммунной реакции ввести дополнительную компоненту учитывающую ухудшение состояния иммунной системы или органа, модель может быть использована для анализа эффективности такой терапии.

Была также предложена модификация базовой модели, которая позволила исследовать пространственную неоднородность иммунной системы, т.е. описать течение иммунного процесса в различных органах иммунной системы [88]. Эта модификация представляет собой совокупность базовых моделей, аппроксимирующих динамику процесса в крови, селезенке, лимфе и лимфатических узлах. Был проведен анализ чувствительности модели к изменениям ее параметров. Экспериментальная проверка модели дала хорошие результаты. Мо-лером отмечено, что непротиворечивые данные для идентификации ключевых параметров этой модели отсутствуют.

Заметим, что рассмотренные модели гуморальной иммуной реакции не описывали процессы кооперации Т- и В-систем иммунитета, которые в действительности имеют место при индукции гуморального иммунитета на большинство тимусзависимых антигенов.

В работе Молера [87, 90] рассмотрены модели Т- и В-системы иммунитета, описывающие кооперацию между ними при антителогене-зе. При моделировании иммунной реакции было получено близкое соответствие с некоторыми экспериментальными данными по первичной гуморальной реакции.

Представленные выше математические модели гуморальной иммунной реакции обладают одной общей особенностью (это подчеркивают и их авторы): модели дают качественное и количественное соответствие с экспериментальными данными при использовании умеренных доз антигена. Например, начальный вариант модели Белла [601 оказался неудовлетворительным при описании иммунного ответа на большие дозы антигена, так как привел к биологически невозможным количествам образованных в ходе реакции клеток. Это является следствием того предположения, что клоны иммунокомпе-тентных клеток реагирующие на конкретный антиген не зависят от остальной части иммунной системы и единственный регуляторный механизм - количество антигена. Открытие антигенных детерминант (идиотипов) у антител и рецепторов иммунокомпетентных клеток послужило основанием для создания Ерне сетевой теории иммунитета [82]. Согласно этой теории, когда антиген инициирует иммунную реакцию, то вновь созданные иммуноглобулины (циркулирующие антитела и рецепторы лимфоцитов) через свои идиотипы стимулируют вторую»антиидиотипическую реакцию и т.д. Наряду с такими прямыми стимулирующими воздействиями в теории иммунной сети постулируются и супрессорные обратные связи: каждое поколение антител и клеток стремится подавить предыдущее. Таким образом, предполагается существование в иммунной системе механизма регуляции действующего на идиотипы посредством активных центров других молекул антител или лимфоцитарных рецепторов. Идеи Ерне были развиты в дальнейшем в моделях Хоффмана [80-81]. Модели иммунной сети, представляя несомненный теоретический интерес, пока не являются конструктивной основой моделирования инфекционных заболеваний (в отличие от моделей основанных на селекции клонов антигеном).

Свойством любой инфекции является способность возбудителя заболевания к размножению. Поэтому первым шагом в переходе от математических моделей иммунных реакций на неразмножающийся антиген, ориентированных на конкретный эксперимент, к математическому моделированию инфекционных заболеваний является введение в уравнения моделей членов описывающих размножение антигена. К настоящему времени получен ряд результатов по моделированию иммунной реакции в случае самовоспроизводящегося антигена, т.е. реакции против бактерий, вирусов и опухолевых клеток. Общим для этих моделей является простота описания иммунной системы.

В работе [63] Белл предлагает для описания иммунного ответа на активные размножающиеся антигены простейшую из возможных моделей - систему из двух нелинейных- обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих динамику размножения антигена и антител. Позже в модель было добавлено уравнение динамики плазмокле-ток. На этих моделях была изучена зависимость решений от параметров, в частности, определены условия существования устойчивых стационарных состояний, предельных циклов, расходящихся колебаний [96, 97]. Решениям таких типов могут соответствовать состояние здорового организма, те или иные формы течения "болезней": хронические, затяжные, летальный исход, выздоровление. Хотя полной элиминации антигена в модели нет, под выздоровлением понимается падение концентрации антигена до некоторого минимума.

В работах Диброва Б.Ф. и соавт. [15-18] предложена математическая модель гуморальной иммунной реакции. Модель описывает динамику В-лимфоцитов, антител и антигена и учитывает запаздывание в появлении антител и клеток памяти. Показано, что ход иммунной реакции, т.е. амплитуда колебаний решений существенным образом зависит от продолжительности запаздывания: так, при малом запаздывании возможно стационарное существование антигена и антител, при его увеличении возможны циклическое течение процесса или неограниченное размножение антигена. При малом запаздывании велика вероятность рецидива в ходе заболевания, а его незначительное увеличение снижает указанную вероятность. Делается вывод, что изменение запаздывания может служить эффективным методом управления иммунными процессами. Определены области параметров, соответствующие различным режимам поведения: асимптотическому снижению количества антигена, стремлению его количества к постоянному значению, периодическому изменению количества антигена и неограниченному росту. В работе [18] рассматриваются стохастические аспекты моделирования иммунной реакции, связанные с вопросом о полном уничтожении антигена. Эта проблема вызвана тем, что в рамках детерминированной модели -в случае, если эффективная скорость размножения антигена в условиях здорового организма положительна, уничтожение антигена (даже асимптотическое) невозможно. В работе проведена оценка вероятности полного уничтожения антигена в тех случаях, когда согласно детерминистическим уравнениям модели количество антигена становится малым.

Для исследования закономерностей развития инфекционных заболеваний Г.И.Марчук в 1975 г. построил простейшую математическую модель инфекционного заболевания. В модели рассматриваются следующие процессы, из которых, в принципе, слагается взаимодействие организма с чужеродным размножающимся антигеном:

1) Размножение чужеродных клеток, обобщено названных антигеном или вирусом и нейтрализация их антителами. Понятие антитела также обобщено и под ним имеются в виду как иммуноглобулины, так и рецепторы Т-лимфоцитов.

2) Реакция иммунной системы организма на антигенное вторжение, характеризующаяся накоплением иммунокомпетентных антитело-образующих клеток, которые формируются через время Т . Стимулирующим сигналом считается комплекс антиген-антитело. Учитывается естественная гибель плазмоклеток и их генерация из стволовых клеток.

3) Производство антител, их расход на связывание антигена и естественный распад.

4) Вирус, проникая в организм, поражает какую-либо систему или орган. Поражение может достигать такой степени, при которой нарушается нормальная работа органа, что приводит к ослаблению функционирования иммунной системы. Для характеристики степени поражения органа-мишени вводится обобщенное понятие и масса пораженного органа". Она зависит от патогенности вирусов (различной для разных заболеваний) и скорости восстановления поражения. Снижение эффективности.иммунного ответа при поражении учитывается с помощью непрерывной невозрастащей функции (т) :

Введение в математическую модель уравнения для массы пораженного органа дает основания считать простейшую модель иммунологической реакции организма простейшей моделью инфекционного заболевания» В целом модель представляет собой систему из 4 нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Переменные модели:- концентрация возбудителей — , концентрация антител - Р (-Ь) , концентрация плазмоклеток - С (•£) характеристика массы пораженного органа - т (-Ь).

Было выполнено математическое исследование модели [1-6, 28-29]. Для системы уравнений модели были доказаны теоремы о существовании, единственности и неотрицательности решений. Показано, что модель имеет два типа стационарных решений, проведено исследование их асимптотической устойчивости. Решения первого типа характеризуются нулевым стационарным количеством вирусов

0 и интерпретируются как состояние "здорового организма". Стационарные решения другого типа характеризующиеся тем, что сопэ-ЬЪ-О, интерпретируются как "хроническая" или латентная" форма болезни. Введено понятие иммунологического барьера организма. Численные эксперименты по моделированию заражения организма малой дозой вирусов показали, что существует четыре качественно отличающиеся друг от друга типа решений, которые мож но интерпретировать как формы протекания инфекционного заболевания: субклиническая, острая с выздоровлением, хроническая, летальный исход. Был математически исследован метод лече-зия хронических форм "обострением" и построена модель биостиму-щции, в которой один из антигенов является возбудителем хронической инфекции, а другой (биостимулятор) вводится в организм специально для нарушения устойчивости хронического процесса за счет перераспределения ресурсов иммунной системы. В ходе изучения влияния температурной реакции организма на динамику иммуного ответа показано, что повышение температуры снижает степень тяжести заболевания и уменьшает максимальное значение концентрации антигена, подавление температурной реакции может привести к переходу острой формы заболевания в затяжную или хроническую [I]. Получен ряд биологических следствий:

I* Возникновение той или иной формы болезни не зависит от дозы заражения, а определяется иммунологическим статусом организма по отношению к данному типу вирусов (набором параметров модели).

2. Возбудители хронических, инфекций обладают вялой динамикой.

3. Хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной стимуляцией иммунной системы.

4. Возможно лечение хронических форм через повышение концентрации вирусов в организме, т.е. обострение болезни.

В рамках простейшей модели инфекционного заболевания был рассмотрен также вопрос лечения препаратом типа антибиотик £3].

Таким образом, простейшая математическая модель инфекционного заболевания позволила выяснить ряд закономерностей развития реакций иммунной системы и протекания болезни и указать возможные пути их лечения, составив базу для дальнейших исследований в области математического моделирования инфекционных заболеваний.

Вместе с тем, простейшая математическая модель инфекционного заболевания не описывала ряда важных процессов, происходящих в организме при вирусном заболевании. Следующим шагом в развитии идей, положенных в основу простейшей модели инфекционного заболевания, стало построение в 1981 г. Г.И.Марчуком и Р.В.Петровым математической модели противовирусного иммунного ответа [33].

Перечислим основные положения незавершенной еще теории противовирусного иммунитета, которые не отражены в простейшей математической модели инфекционного заболевания, и которые обусловили необходимость создания математической модели противовирусного иммунного ответа [41, 471:

- иммунный ответ направлен не только против свободного вируса циркулирующего в крови или лимфе, но и против зараженных клеток хозяина;

- процесс выздоровления определяется скоростью и полнотой удаления из организма зараженных клеток;

- способность цитотоксических лимфоцитов разрушать инфицированные клетки своего организма не только обусловливает защитный эффект, но и является причиной развития поражений органов и тканей;

- процессы узнавания, включения эффекторных лимфоцитов в пролиферацию и цитотоксическое действие накопившихся Т-киллеров запускаются не самим вирусным антигеном, а комплексом: вирусный антиген - трансплантационный антиген главной системы гистосовме-стимости (МНС) хозяина;

- макрофаг является клеткой перерабатывающей антиген и формирующий на своей поверхности комплексные детерминанты из вирусных антигенов и антигенов МНС;

- для стимуляции В-лимфоцитов и предшественников Т-киллеров требуется двойной сигнал: от стимулированных вирусами макрофагов и Т-лимфоцитов-помощников.

Изложенные положения легли в основу математической модели противовирусного иммунного ответа» В настоящее время эта модель является предметом исследований, которые позволят, в конечном итоге, приступить на ее основе к моделированию конкретных вирусных заболеваний и выбору эффективных методов лечения [10, 68, 75],

В заключение обзора имеющихся результатов по математическому моделированию иммунологических процессов и инфекционных заболеваний отметим, что результаты полученные в других направлениях исследований в данной области моделирования, таких как применение теории управления и оптимизации, анализ специфических для теории систем свойств моделей, фильтрация и теория оценивания [Юб], не представлены главным образом потому, что содержание диссертационной работы не связано с этими вопросами. Отметим также, что к настоящему времени имеется несколько обзоров, посвященных различным аспектам математического моделирования иммунологических процессов [13, 23, 25, 34, 38]. Более полное и конкретное представление о математическом моделировании в иммунологии и медицине можно получить из монографии Г-И.Мар-чука "Математические модели в иммунологии" [29] и книги "Theoretical immunology" под редакцией Дж.Белла [102]. Следует выделить также сборник работ "Regulation of Immune Response Dynamics" под редакцией Ч.Делиси, и Ж.Эрно [100], посвященный описанию различных механизмов регуляции в иммунной системе и анализу их с помощью математических моделей.

В приведенном выше обзоре показано, что построение математической модели противовирусного иммунного ответа было обусловлено отсутствием адекватного описания в рамках имевшихся математических моделей иммунологических реакций и инфекционных заболеваний, отдельных существенных процессов противовирусного иммунитета. Отметим при этом, что в самое последнее время появились работы Белла и Перельсона [94, 95] посвященные изучению механизмов Т-клеточной цитотоксичности на уровне отдельной клетки.

Рассмотрим более подробно математическую модель противовирусного Т-клеточного иммунного ответа. Процессы протекающие в организме при попадании в него возбудителей вирусных инфекций связаны, превде всего, с развитием иммунного ответа на вирусные антигены и поверхностные антигены зараженных вирусами клеток, В математической модели противовирусного иммунного ответа рассматриваются два типа иммунного ответа: гуморальный с выработкой антител В-системой лимфоцитов и Т-клеточный с накоплением цитотоксических лимфоцитов киллеров. Антитела нейтрализуют свобода ©циркулирующие вирусные частицы, а Т-киллеры обнаруживают зараженные вирусами клетки и уничтожают их, причем общепринятым в настоящее время в теоретической иммунологии является тезис о ведущей эффекторной и регуляторной роли в противовирусном иммунитете популяции Т-лимфоцитов [33, 41, 48].

Математическая модель противовирусного Т-клеточного иммунного ответа была сформулирована Г.И.Марчуком и Р.В.Петровым в работе [33] как частный случай полной модели и в дальнейшем модифицирована в соответствии с их работой [35]. Уравнения модели описывают процессы заражения вирусами клеток чувствительной к вирусу ткани, воспроизводства последними полноценных вирусов, цитотоксическое действие вирусов в отношении зараженных клеток и реакцию Т-системы иммунитета на вирусные антигены. Соответственно в качестве переменных модели рассматриваются: Vj. {£) - количество свободноциркулирующих вирусов; CvW - доля зараженных клеток органа-мишени; m(i) - доля пораженных клеток органа-мишени; Му ("Ь) - количество стимулированных вирусами макрофагов; H(t) - количество Т-лимфоцитов-хелперов клеточного иммунитета; Е (t) - количество Т-лимфоцитов-киллеров. При построении уравнений модели были сделаны следующие предположения:

1. Количество макрофагов М в организме считается постоянным и достаточно большим для того, чтобы прирост стимулированных макрофагов М v был пропорционален количеству свободных вирусов

2. Все клетки одного клона, являющиеся результатом деления Т-хелперов или Т-киллеров, идентичны.

3. Для стимуляции Т-лимфоцита-помощника Н требуется один сигнал от Mv; для стимуляции Т-лимфоцита-киллера - двойной сигнал от Mv и Н.

4. Лимфоциты-помощники Н после осуществления акта взаимодействия с Т-киллерами свой жизненный цикл заканчивают, т.е. принята гипотеза "моногамии" Т-хелперов,

5. Т-лимфоциты-хелперы и Т-киллеры генерируются с некоторой постоянной скоростью в кроветворных органах.

6. В течение определенного времени зараженные клетки Cv выполняют свои нормальные функции. Их гибель обусловлена либо развитием необратимого вирусного поражения, либо цитотоксическим действием Т-киллеров.

7. Вирусы освободившиеся из разрушенных клеток, а также секретируемые в кровь и лимфу зараженными клетками, способны заражать имеющиеся здоровые клетки, число которых равно С (1-Сv- m), где С - обозначает общее число клеток органа мишени. Кроме того, свободноциркулирующие вирусы связываются антителами, уровень кос* торых V предполагается неизменным в течение всего процесса вирусного заболевания, поскольку в модели не рассматривается динамика гуморального иммунного ответа.

Уравнения модели являются следствием балансовых соотношении по отношению к основным компонентам участвующим в рассмотренных процессах в предположении, что "организм" описывается однородным замкнутым объемом, в котором все компоненты процесса равномерно перемешаны.

Система уравнений математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа имеет следующий вид:

S = p&A*4cv£-W'-^M-iciv, сИ-Ь

ЕЕ) iL=e oit Р j>esHMvlt-Te)H(i-te)E(t-g-M.HEj ,ile.v. gv=éC(l-Cv-m)VrgeCvE-6mCv H oit в v m v 0 m

В дальнейшем,для удобства переобозначим р8т на ¿С на на , а величину Р +у„М + кб) через X.

Процесс заражения здорового организма в момент £=0 может быть описан с помощью следующих начальных данных: оьуД мдо)=о, н(о)-н*

Е(0)«н*, СуЮ) = 0, т(0) = 0; (Б2)

МУ(5)ВД=0} зеГ-^,0); НД5)НС5)Е(8)=0, зеС-г^о).

В модели с помощью функции учитывается снижение эффективности функционирования Т-системы в процессе развития вирусного заболевания обусловленное поражением органа-мишени, причем принято, что:

КУ))= 1-т , 0< П04 1.

Учитывается запаздывание при появлении в результате деления клона новых клеток ( и "Се - величины запаздывания).

Целью диссертационной работы является исследование математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа и использование ее для анализа реальных клинико-лабораторных данных на примере вирусного гепатита В. В задачи исследования модели входят:

1) аналитическое исследование модели;

2) численное исследование модели с целью анализа:

- защитного и повреждающего действия Т-киллеров при вирусных заболеваниях,

- взаимосвязей между формами развития вирусных заболеваний и характеристиками Т-системы иммунитета, описываемыми в модели;

3) имитация и анализ с помощью модели клинико-лабораторных данных по вирусному гепатиту В.

Для решения указанных задач использовались методы теории дифференциальных уравнений с отклоняющим ся аргументом, теории возмущений, численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений и интерполяции функций, имитационное моделирование и методы теории чувствительности,.

Настоящая диссертация является первой работой, в которой проведено исследование математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа и показана возможность ее применения для анализа реальных данных по конкретному заболеванию -вирусному гепатиту В.

Работа состоит из введения, трех глав и заключения.

В первой главе доказаны теоремы о существовании, единственности и неотрицательности решений модели и ограниченности отдельных компонент вектор-функции решения при неотрицательных начальных условиях; получены достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения описывающего состояние "здорового организма"; при некоторых ограничениях проведено исследование устойчивости стационарных решений, описывающих хронические формы вирусных заболеваний.

Во второй главе проведено численное моделирование противовирусного Т-клеточного иммунного ответа. Рассмотрен и исследован алгоритм численного решения дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Показана возможность описания в рамках модели известных форм развития вирусных заболеваний; изучена связь за-цитного и повреждающего действия Т-киллеров с величиной коэффициентов модели характеризующих скорость стимуляции Т-киллеров и свойства вирусов; определена зависимость некоторых модельных характеристик вирусного заболевания (V^min7mmax,Еmax и др.) от коэффициентов модели, определяющих реактивные свойства Т-сис-темы; показано, что условием возникновения хронических форм заболеваний может являться как "вялая" динамика вирусов в организме, так и слабая реакция Т-системы иммунитета; показано, что эффективность применения метода лечения хронического заболевания обострением существенно зависит от иммунного статуса организма.

В третьей главе проведены численная имитация и анализ кли-нико-лабораторных данных по острой и хроническим формам гепатита В с помощью математической модели противовирусного Т-клеточ-ного иммунного ответа, обсуждаются функции чувствительности для решений модели имитирующих данные по хроническим формам гепатита В.

В заключении сформулированы основные результаты работы.

Перечислены названия институтов, семинаров и конференций, на которых обсуждались результаты работы. Приведен список работ, опубликованных по теме диссертации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе получены следующие основные результаты:.

1. Выполнено аналитическое исследование математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа. Доказано существование, единственность и неотрицательность решений модели при неотрицательных начальных условиях. Доказана ограниченность отдельных компонент вектор-функции решения модели. При некоторых ограничениях на величину коэффициентов уравнений модели исследованы стационарные, решения и найдены достаточные условия их асимптотической устойчивости.

2. Исследован метод численного решения задачи Коши для дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом с переменной величиной шага интегрирования: доказана сходимость метода и построены области устойчивости метода для модельных задач.

3. Проведено численное моделирование противовирусного Т-клеточного иммунного ответам В рамках модели:

- изучена связь защитно-повреждающего действия Т-киллеров со степенью цитотоксичности вирусов и характеристиками реактивных свойств Т-системы иммунитета;.

- показано, что в случае заболеваний вызванных слабоцитоток-сическими вирусами хроническое течение заболевания может быть обусловлено слабым Т-клеточным иммунным ответом?

- установлено, что эффективность лечения хронических форм методом обострения зависит от состояния Т-системы; наличие Т-дефицитов служит противопоказанием для применения этого метода.

4. Проведены имитация и анализ динамики некоторых характеристик клинико-лабораторных данных по трем формам вирусного гепатита В: острого, хронического активного и хронического пер-систирующего, с учетом известных механизмов их формирования»

Полученные в рамках модели зависимости отдельных характеристик вирусного заболевания от коэффициентов определяющих иммунологическую реактивность Т-системы позволяют углубить современные представления о взаимосвязях между формами развития вирусных заболеваний, характеристиками вирусов и характеристиками Т-систе-мы иммунитета описываемыми в модели. Эти результаты могут быть использованы при планировании экспериментов в клинической иммунологии, для анализа клинико-лабораторных данных и результатов иммуномодулирующей терапии вирусных заболеваний.

Результаты, изложенные в диссертации, докладывались и обсуждались на научных семинарах Отдела вычислительной математики АН СССР, на ГОЛ научной конференции МФТИ (1981 г.), на УП и УШ конференциях молодых ученых МФТИ (1982, 1983 гг.), на Международной конференции ИФИП "Математической моделирование в иммунологии и медицине" (г.Москва, 1982 г.), в Институте медицинской радиологии (г.Обнинск, 198.4 г.), на У Республиканской конференции "Моделирование развивающихся систем" (г.Киев, 1983 г.), на конференции кафедры детских инфекционных болезней П МОЛШИ (г.Москва, 1984 г.).

По теме диссертации опубликовано 4 работы:

1. Бочаров Г.А. "Математическая модель вирусного заболевания. "Труды УП конференции молодых ученых, г.Долгопрудный, апрель 1982 г.", Моск. физ.-техн. ин-т М., 1982, с.189-193 (Рукопись деп. в ВИНИТИ 12.07.1982, № 3690-82 ДЕЛ).

2. Бочаров Г;А., Дружченко В.Е. Анализ математической модели противовирусного иммунного ответа. "Труды УШ конференции молодых ученых МФТИ, г.Долгопрудный, 25 марта - 7 апреля 1983 г., ч. 2". Моек; физ.-техн. ин-т М., 1983, с.178-186; (Рукопись деп^ в ВИНИТИ 01.Ш83, Ш 5927-83 ДЕД).

3. Бочаров Исследование математической модели противовирусного иммунного ответа клеточного типа.-М., 1983.-44 с» (Препринт/Отдел вычислительной математики АН СССР, № 45).

4. Bocharov G.A. Mathematical Model of the Antiviral Immune Response of a Cellular Type.-Proc. of the IFIP TC-7 Working Conference on Mathematical Modeling in Immunology and Medicine, Moscow 1982.-Amsterdam» North-Holland, 1983, pp.85-96.

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю - академику Г.Й.Марчуку за постановку задачи и постоянное внимание к диссертационной работе.

Автор благодарен д.б.н. И.И.Зубиковой, д.т.н. И.Б.Погожеву и: к.ф.-м.н. АД.Романюхе за помощь в конкретизации исследований и предоставленную возможность работы с клинико-лабораторными данными. Автор считает приятным долгом поблагодарить д.ф.-м.н. Дымникова В.П., к.ф.-м.н. Агошкова В.И. за многочисленные консультации. Автор признателен за постоянную помощь при выполнении данной работы к.ф.-м.н. Асаченкову A.JI., к.ф.-м.н. Белых Л.Н.,; к.ф.-м.н. Зуеву С.М., к.ф.-м.н. Перцеву Н.В., к.ф.-м.н. Скалько Ю.И., Дружченко В.И. и Соколову А.Ю.

1. Асаченков А. Л. Простейшая модель влияния температурной реакции на динамику иммунного ответа. - В кн.: Математическое моделирование в иммунологии и медицине. - Новосибирск: Наука, 1982, с. 40-43.

2. Математичеекие задачи обработки клинико-лабораторных данных. Новосибирск: ВЦ СО АН СССР, 1979, с. 45-65.

3. Дибров Б»Ф., Лифшиц М.А., Волькенштейн М»В» Математическая модель иммунной реакции 1У» Биофизика, 1978, 23, с»494-499.

4. Зубикова И.И., Марчук Г.И., Нисевич Н.И., Новокшонов A.A. Оценка тяжести гепатита математическим методом. В кн.: Математические методы в клинической практике. - Новосибирск: Наука, 1978, с. 33-40.

5. Зубикова И.И., Романюха A.A. Исследование динамики биохимического индекса при вирусном гепатите у детей. Там же, с. 75-79.

6. Зуев CJÄ. Статистическое оценивание параметров динамики процесса функционального восстановления» В кн.: Математическое моделирование в иммунологии и медицине. - Новосбирск: Наука» 1982, с. 93-100.

7. Колмановский В.Б», Носов В.Р. Устойчивость и периодические режимы регулируемых систем с последействием. М.: Наука, 1981. - 448 с.

8. Кудрявцев Л.Д» Курс математического анализа. М.: Высш. школа, 1981, т. I. - 687 с.

9. Ланкастер П. Теория матриц. М.: Наука, 1978. - 280 с.

10. Марчук Г.И. Индекс поражения функциональной деятельности легких при вирусной пневмонии. Новосибирск, 1975.16 с» Препринт ВЦ СО АН СССР.

11. Марчук Г.И. Простейшая математическая модель вирусного заболевания. Новосибирск, 1975. - 22 с. Препринт ВЦ СО АН СССР.29» Марчук Г»И» Математические модели в иммунологии. М,: Наука, 1980. - 264 с,

12. Марчук Г»И., Петров Р.В. Вирусное поражение органа и имму-нофизиологические реакции защиты (математическая модель). -М.: 1983. 12 с» Препринт ОВМ АН СССР, № 51.

13. Мисюк Н»С. и др» Основы математического прогнозирования заболеваний человека» Минск: Вышэйшая школа, 1972. - 200 с»

14. Михайлова М»П», Подгорнов В.В. О дифференциальных неравенствах для уравнений с запаздывающим аргументом, Диф, ур.,т, I, № 9, 1965, с» II83-II89;38, Молер P.P., Бруни К., Гандолфи А. Системный подход к иммунологии. ТИИЭР, 1980, 68, 8, с. 25-57.

15. Нисевич НЛ., Марчук Г.И., Зубикова И.И., Погожев И.Б. Математическое моделирование вирусного гепатита. М.: Наука, 1981. - 350 с.

16. Перцев Н.В. Вероятностная модель инфекционного заболевания. Новосибирск:- 1984. - 20 с. Препринт ВЦ СО АН СССР & 107.

17. Петров Р.В» Иммунология. М.: Медицина, 1983. - 368 с.

18. Погожев И.Б., Зубикова И.И., Романюха A.A. Математические модели функционального восстановления печени и их приложения. В кн.:. Математические методы в клинической практике. - Новосибирск: Наука, 1978, с. 40-55.

19. Понтрягин I.C.- Обыкновенные дифференциальные уравнения. -М.: Наука, 1982. 332 с.44» Постников М.М. Устойчивые многочлены. М.: Наука, 1981. - 176 с.45» Розенвассер E.H., Юсупов P.M. Чувствительность систем управления. М.: Наука, 1981. - 464 с.

20. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.:, Наука, 1984, - 304 с.

21. Семенов Б.Ф. Иммунология выздоровления при вирусных инфекциях. Иммунология, 1983, I, с. 39-44.48» Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р,, Баландин Н.Г, Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета. М»: Медицина, 1982. - 240 с.

22. Современные численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений. Под ред. Холл Дж., Уатт Дж. М»: Мир,40 139 1979. 312 с.

23. Степаненко РЛ., Новиков В.И. Антигенспецифическая и анти-геннеспецифическая регуляция Т-клетками иммунного ответа. -Успехи современной биологии, 1981, 91, с. 210-227.

24. Юрков Н.В», Штырев И.В., Надион В»Н. Лечение пирогена-лом остаточных явлений и затяжных форм вирусного гепатита у детей. Дет» инфекции (Киев), Г983, 13, с» 100-103»

25. Bell G. Mathematical model of clonal selection and antibody production. J. Theor. Biol., 1970, КQ 29, pp. 191-232.

26. Bell G. Mathematical model of clonal selection and antibody production. II. J. Theor. Biol., 1971, № 33, pp. 339378.

27. Bell G. Mathematical model of clonal selection. III. The cellular basis of immunological paralysis. J. Theor. Biol., 1971, HQ 33, PP. 379-398.

28. Bell G. Prey-predator equations simulating on Immune response. Math. Biosci., 1973, № 16, pp. 291-314.

29. Belykh L.U. On the Computational Methods in Disease Models. In, Proceedings of the IITP TC-7 Working Conference on Mathematical Modeling in Immunology and Medicine held in Moscow, 1982. - Amsterdam« North-Holland, 1983, pp. 79-84.

30. Benacerraf B., Unanue E.R. Textbook of Immunology. Baltimore! Williams and Whilkinson, 1979. - 298 p.

31. Bertuzzi A., Bruni C., Gandolfi A., Koch G. Maximum likelihood identification of an immune response model. In, Proc. of IPIP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systems. Berlin a.o.» Springer Verlag, 1979,pp. 1-14.

32. Bickart T.A. P-stable and P^p. -stable integration/interpolation Methods in the solution of retarded differential-difference equations. BIT, 1982, v. 22, pp. 464-476.

33. Bocharov G.A. Mathematical Model of the Antiviral Immune Response of a Cellular Type. In, Proceedings of the IilP TC-7 Woking Conference on Mathematical Modelling in Immunology and Medicine, 1972. - Amsterdam Horth-Holland, 1983, pp. 85-96.

34. Bortolotti P. et al. Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in acute hepatitis B and chronic active hepatitis. Clinical and Experimental Immunology, 1978, v. 33, № 2, pp. 211-216.

35. Bruni C., Germani A., Koch G. An introduction to bounded rats systems. Preprint of Universita di Roma Instituto di Automatica, 1975«

36. Bruni C., Giovenco M.A., Koch G., Strom P. The immune response as a variable structure system. In» Proceedings of the second US-Italy Seminar on Variable Structure Systems, 1974. - Berlin-Heidelberg-New York* Springer, 1975, pp. 244264.

37. Bruni C., Giovenco M.A., Koch G., Strom E. A dynamical model of humoral immune response. Math. Biosci., 1975»27, pp. 191-212.

38. Bruni C. et al. Modeling of the immune responsej a system approach. Inj Theoretical immunology. N.-Y.* Marcel Dek-ker, 1978, pp. 379-414.

39. Eddieston A.l.W.iF., Williams R. The role of immunological meohanisms in chronic hepatitis. Annals of Clinical Research, 1976, v. 8, pp. 162-173.

40. Eddleston A#L.if.I?. et al. Lymphocyte cytotoxicity to Autologous Hepatocytes in Chronic Hepatitis B Virus Infection. Hepatology, 1982, v. 2, № 2, pp. 1225-1275.

41. El Shekh N. et al. I-lymphocyte~meadiated cytotoxicity in HBSAG positive liver disease. - Clinical and Experimental Immunology, 1978, v. 31, H« 2, pp. 158-165.

42. Fundamental Immunology, Ed. Paul W.E. New Torkj Raven Press, 1984, 932 p.

43. Hoffman G-. A symmetrical model for the regulation of the immune system. ISIP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systems. - Novosibirsk, 1978,pp. 38-41.

44. Jerne N. The immune system. Scientific American, 1973, № 229, PP. 52-60.83» Krugman S. Viral hepatitis» recent developments and prospects for preventation. J.Pediatr., 1975, v. 87, pp. 10671071.

45. Ladas G.E., laksmikantham V. Differential equations in abstract spaces. New York-London Acad, press, 1972, 218 p.

46. Mak N.K. et al. The sensitization of mice with a wild-type and cold-adapted variant of influenza A virus. Immunology, 1984, v. 51, № 2, pp. 407-411.

47. Mohler R. Bilinear control structures in immunology. Ins Proc. of I FTP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systems. - Berlin a.o.j Springer Yerlag, 1979, PP. 58-67.

48. Mohler R., Barton C. Compartmental control model of the immune process. Proceedings of the 8th IEEP Conference on Optimization Techniques. - Heidelberg» Springer-Yerlag, 1978, pp. 421-430.

49. Mohler R., Barton C#, Hsu C. System theoretic control in immunology. Preprint of Oregon State Univ., 1975, 12 p.

50. Mohler R.R., Barton C.S1., Hsu C.S. T and B cell models in the immune system. In* Theoretical Immunology ( Eds. Bell, Perelson, Pimbley), Marcel Dekker, 1978, pp. 415-436.

51. Neves K.W. Automatic integration of functional differential equationsi an approach. ACM Trans. Math. Software, 1975, v. 1, pp. 357-368.

52. Oberle H.J., Pesch H.J. Numerical treatment of delay differential equations by Hermite interpolation. Numer. Math., 1981, v. 37, pp. 235-255.

53. Perelson A., Bell G. Delivery of lethal hits by cytotoxic

54. T-lymphocytes in multicellular conjugates occurs sequentially but at random times. The J. of Immunology, 1982, v. 129, № 6, pp. 2796-2801.

55. Perelson A. et al. Mechanism of cell-mediated cytotoxicity at the single cell level. VIII. Kinetics of lysis of Target Cell Bound by More Than One Cytotoxic T-lymphocyte.- The J. of Immunology, 1984, v. 132, № 5, pp. 2190-2198.

56. Pimbley G.H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating an immune response. I. Math. Biosci., 1974,tss 20, pp. 27-51.

57. Pimbley G.H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating an immune response. II. Math. Biosci., 1974,21, pp. 251-277.

58. Ralston A. A first course in numerical analysis. New York» McGraw-Hill, 1965, 573 p.

59. Ramsoe K. et al. Functioning liver Mass in Uncomplicated and Fulminant Acute Hepatitis. Scand. J. Gastroentor., 1980, v. 15, PP. 65-72.

60. Regulation of Immune Response Dynamics. Delisi C., Hernaux J. (Eds.) Boca Raton ELj CRC Press, 1982, vol. 1, 176 p., vol. 2, 184 p.

61. Richter P. A network theory of the immune system. Eur. J. of Immunol., 1975, №5, PP« 350-354.

62. Theoretical Immunology. G.Bell, A.Perelson, G.Pimbley (Eds.). Marcel Dekker, 1978, 660 p.1. T .1 ^ —

63. Thomas H.C. Cellular immunity to the hepatitis B virus. -Ins Virus and Liver. Eds. Bianchi et al. Lancaster* HIP Press Ltd., 1980, pp. 161-168.

64. Van der Houwen P., Sommeijer B. Stability in linear multistep methods for pure delay equations. J. of Computat. and Appl. Math., 1984, v. 10, pp. 55-63.

65. Vyas G.H. et al. Immunologic mechanisms hepatitis B assayed "by antigen-binding lymphocytes. Am. J.Med. Scien., 1975, v. 270, № 2, pp. 241-245.

66. Wiederholt L.F. Stability of multistep methods for delay differential equations. Math. Comput., 1976, v. 30,pp. 283-296.

67. В совместной с В.Е.Дружченко статье "Анализ математической дели противовирусного иммунного ответа" мною получены результа-:,относящиеся к исследованию математической модели противовирусного унного ответа клеточного типа.