Метод оценки доз излучения инкорпорированных радиофармацевтических препаратов терапевтического и диагностического назначения с использованием стандартных фантомов человека тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.16 ВАК РФ

МОСКОВСКИМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕ1 имени М В ЛОМОНОСОВА

НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИ-, ООЗиьэо— ЯДЕРНОЙ ФИЗИКИ имени Д В СКОБЕЛЬЦЫНА

На правах рукописи

Горбунов Петр Владимирович

Метод оценки доз излучения инкорпорированных

радиофармацевтических препаратов терапевтического и диагностического назначения с использованием стандартных фантомов человека

Специальность - 01 04 16 физика атомного ядра и элементарных частиц

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 2007

003069348

Работа выполнена в Отделе ядерных реакций Научно-исследовательского института ядерной физики им Д В Скобельцына Московского государственного университета им М В Ломоносова

Научные руководители доктор физико-математических наук,

профессор Юминов Олег Аркадьевич

кандидат физико-математических наук, доцент Фотина Ольга Владиленовна

Официальные оппоненты

доктор биологических наук, профессор Черныш Александр Михайлович (ММА им И М Сеченова)

кандидат физико-математических наук , Спасский Андрей Васильевич (ЛУУ, НИИЯФ МГУ)

Ведущая организация

Объединенный институт ядерных исследований, 141980 Дубна, Московская область

Защита состоится "24" мая 2007 года в "14 00" часов на заседании

Диссертационного совета Д 501 001 65 в при ГОУ ВПО « Московский государственный университет им M В Ломоносова» по адресу 119899, г Москва, ГСП, Воробьевы горы, МГУ, Биологический факультет, ауд 557

Автореферат разослан

¿-Я

2007 года

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук

Веселова Татьяна Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Клиническая практика применения радиофармацевтических препаратов (РФП) терапевтического или диагностического назначения предполагает их внутривенное введение, что неизбежно связано с внутренним облучением пациента и теоретически представляет потенциальную возможность соматических повреждений или генетических последствий для организма пациента В большинстве случаев предполагается введение пациенту определенных эмпирических величин активности радионуклида, в зависимости от вида, тяжести заболевания и от веса больного Это приводит к большому разбросу в величинах вводимой активности РФП и, соответственно, в значениях поглощенных доз Совершенно очевидно, что перспектива применения того или иного РФП в диагностических и, особенно терапевтических целях влечет за собой повышенные требования к оценке соотношения поглощенных доз излучения РФП в патологическом органе к дозам облучения в здоровых органах и тканях

Все это делает весьма актуальной задачу разработки методики оценки доз от инкорпорированных РФП

Цель работы

• Разработка методики оценки доз облучения инкорпорированных РФП в органах человека

• Оценка доз в полых органах человека для РФП с высокой долей а-и (3* -излучения

• Оценка доз для органов-мишеней красного костного мозга и костных тканей

• Прогноз доз облучения для отдельных органов и всего тела человека по данным биологических испытаний на примере разрабатываемого РФП "Ас-тат-211"[211А1] в изотоническом растворе

• Применение разработанного метода для оценки дозиметрических характеристик диагностических и терапевтических РФП, наиболее широко распространенных на территории России

Научная новизна

Разработан метод оценки доз в органах человека от инкорпорированных РФП с использованием стандартных фантомов человека, реализованный в отечественном программном комплексе М-Оога

В процессе разработки комплекса прикладных программ по оценке доз в органах человека, была внесена поправка в стандартный, принятый в международной практике метод, касающаяся оценки доз в полых органах от а- и ^-излучения инкорпорированного радионуклида

Сделан прогноз доз для 25 органов человека по данным биологических испытаний как для разрабатываемого РФП "Астат-21 Г'[211А1] в изотоническом растворе, так и для других РФП диагностического и терапевтического назначения, широко распространенных на территории России

Практическая значимость

Комплекс программ М-Бога позволяет быстро и в доступной форме провести оценку доз внутреннего облучения, что представляет большую ценность в исследовательском плане, при прогнозировании доз облучения, как отдельных органов, так и всего тела человека по данным биологических испытаний

Полученные результаты оценки доз в органах человека от РФП терапевтического и диагностического назначения являются необходимым звеном в цепочке создания любого радиофармпрепарата

В ГНЦ «Институт Биофизики» разрабртанный пакет программ М-Бога применен для полной оценки радиационной токсичности наиболее широко используемых РФП на территории России

Автор защищает

1 Метод оценки доз излучения от и инкорпорированных источников излучения, реализованный в программном комплексе М-Оога, позволяющий быстрый и эффективный расчет доз внутреннего облучения инкорпориро-

ванного радионуклида для 25 органов человека и для 7 наиболее широко распространенных фантомов человека, различного возраста и пола

2 Метод оценки поглощенных доз облучения для полых органов от РФП с высокой долей а- и Р±-излучения Вывод о том, что при прогнозе доз облучения полых органов, во избежание занижения поглощенной дозы от непроникающего излучения следует исходить из предположения, что активность сосредоточена в стенке органа или равномерно распределена между стенкой и содержимым

3 Метод оценки поглощенных доз для костных тканей и красного костного мозга при прогнозе доз непроникающего излучения инкорпорированного радионуклида для органов относительно малых размеров необходимо учитывать нелинейную зависимость поглощенных фракций от энергии излучения

4 Результаты прогноза доз для человека по данным биологических испытаний разрабатываемого РФП "Астат-211" [2П At] в изотоническом растворе

5 Результаты апробации метода оценки доз для 25 диагностических и терапевтических РФП, наиболее распространенных на территории России

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации опубликованы, представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях

•Sixth International Symposium on Swift Heavy Ions m Matter May 28-31 2005 Aschaffenburg (Germany) SHIM 2005

•22nd International Conference on Atomic Collisions m Solids, ICACS-2006, 21-26 Yuly 2006, Germany, Berlin

•56-я Международная конференция по проблемам ядерной спектроскопии и структуре атомного ядра "Ядро-2006", 4-8 сентября 2006 г , г Саров

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (из них 2 статьи в журналах, 1 препринт НИИЯФ МГУ, 3 тезиса докладов конференций) Ссылки на работы приведены в списке литературы

Все результаты, представленные в диссертации, получены самим автором, либо при непосредственном его участии

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из оглавления, введения, пяти глав, выводов и двух приложений Объем диссертации 90 страниц, 14 рисунков и 34 таблицы Список литературы содержит 78 наименований

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, выбор методов и объектов исследования, сформулированы цель, новизна, научная и практическая значимость работы, основные положения, выносимые на защиту

В первой главе дан обзор вопросов, связанных с развитием нового направления терапевтического использования а-эмиттерных РФП Приводятся некоторые сравнительные характеристики а- и р±-эмитгеров и дается обоснование выбора радионуклида 211А1, для разработки терапевтического РФП на его основе

Существует множество критериев отбора а-эмиттерного радионуклида, пригодного для использования в радиотерапии Эти требования основываются на определенных периодах полураспада ядер радионуклида, определенной доле энергии, выделяемой а-частицей, присутствии в ее спектре гамма или рентгеновского излучения, которым пользуются для визуализации органов, наличии другой эмиссии ((^-частиц), методах получения радионуклида, и химичесиких особенностях синтеза РФП

Внимание исследователей в настоящее время сосредоточено на изотопах Астат-211 [1иА(\, Висмут-212[2|2В1], Висмут-213[213В1] Характеристики этих радионуклидов представлены в таблице 1

Таблица 1 Характеристики трех а-эмиттерных радионуклидов, потенциально пригодных для использования в радионуклидной терапии

Астат -211 Висмут -213 Висмут - 212

Период полураспада 7,21 час 45,6 мин 60,6 мин

% распадов с выходом альфа-частиц 100% 100% 100%

Способ получения Циклотрон средних энергий Ас-225 (Тш=10 дн) Генератор Яа-224 (Т1/2=3,6 дн) Генератор

Дочерние ядра, испускающие альфа-частицы Ро-211 (Т,,2=0,52 сек) Ро-213 (Tj/2=4,2 мксек) Ро-212 (Т1/2=0,3 мксек)

Наиболее удобное гамма-или рентген -излучение для получения изображения 77-82 кэВ (58%) 440 кэВ (17%>) Высоко энергичные гамма-кванты (нечеткое изображение)

Е (МэВ) ) -средняя энергия частиц на один распад 6,79 8,32 7,80

Я - средний пробег (мкм) 60 84 75

2,1 А1 выделяется среди данных нуклидов большим периодом полураспада Период полураспада 211А1 допускает использование большого количества стратегий по выборочной доставке 211 Аг в опухоль и определяет совместимость с фармакокинетикой большого количества разнообразных молекул-носителей

Опираясь на основные дозиметрические принципы, можно выделить ряд преимуществ у радионуклидов с высокими линейными потерями энергии (ЛПЭ), коими являются а-эмиттеры ЛПЭ а-частиц 211А1 приблизительно равны 97 кэВ/мкм Для сравнения (З-частицы 90У, являющегося самым высо-

коэнергетичным (3-эмиггером, использующимся в мишенной терапии (от англ "target therapy", имеют ЛПЭ, равные 0,22 кэВ/ мкм

На рис 1, проиллюстрированы сравнительные пробеги а-частиц 21'At и р-частиц 90Y и 13,1 в метастазах, состоящих из раковых клеток диаметром 20 мкм

Y-90 р

1-131 р

Средний пробег

Y-90 р 215 клеток 1-131 Р 40 клеток At-211 а 3 клетки

At-211 а

диаметр раково: клетки 20 мкм

Рис 1. Пробег альфа частиц 21lAt и бета частиц Y и I в микрометастазах

Из-за малого пробега частиц, РФП с а-эмиттером, по-видимому, наилучшим образом подходят для так называемой мишенной радиотерапии При удачном выборе носителя а-частицы могут полностью терять энергию в опухоли, не разрушая здоровые ткани организма В то же время большие длины излучений 90У и 13,1 не позволяют обеспечить локальность облучения опухоли, что приводит к дополнительной лучевой нагрузке на организм пациента

Важнейшим преимуществом радиотерапии с использованием а-эмитгеров является тот факт, что относительная биологическая эффективность (ОБЭ) ионизирующих частиц растет по мере увеличения ЛПЭ Как схематично показано на рис 2, значению ЛПЭ 2||А1 (97 кэВ/мкм) соответствует максимальное значение ОБЭ

8

Рис 2 . Изменения значения ОБЭ ^

в зависимости от значений ЛПЭ ОБЭ Стрелками указаны значения 4

ЛПЭ для рассматриваемых ра- 2

дионуклидов

0 1 1 10 100 1000

ЛПЭ (кэВ/мкм)

Все перечисленные преимущества делают 211 At интересным и перспективным в качестве источника а-частиц при синтезе РФП терапевтического назначения Заметим, что терапевтическое использование РФП с высокой ОБЭ делает особо значимой задачу оценки доз внутреннего облучения

Во второй главе подробно описан метод оценки доз MIRD (Medical Internal Radiation Dose), принятый в качестве стандарта оценки доз внутреннего облучения и отечественный программный комплекса M-Doza, созданный на его основе

Данный метод включает в себя расчет поглощенных доз по данным интегральной активности и спектрам излучения радионуклидов РФП, а также по специфическим дозиметрическим величинам, удельным поглощенным фракциям в 25 органах стандартного человека Удельные поглощенные фракции определяются, как отношение энергии, поглощенной в единице массы органа-мишени, к энергии, излучаемой органом-источником

Суть вышеупомянутого метода математически можно представить в виде следующей формулы, которая является основной для оценки поглощенной дозы внутреннего облучения в отдельно взятом органе

кА^п.Е, ФГ

здесь

— поглощенная доза в органе-мишени (ОМ) (орган, в котором оценивается доза облучения, обозначен здесь и ниже индексом фа^еф от органа-

9

источника (ОИ) (орган, в котором находится источник излучения, обозначен индексом (рад или Гр); / - индекс, обозначающий определенный

вид излучения (у, а, ¡3±); А1 - полная или интегральная активность в ОИ (|Жихчас или МБкхс); л, - выход квантов или частиц на один акт распада для данного /-го вида излучения; Е,- - энергия, выделяемая при одном акте распада (МэВ) для ¡'-го вида излучения; Ф51- доля энергии, (или удельная поглощенная фракция) /-го вида излучения, поглощаемая органом-мишенью от органа-источника; т, - масса органа-мишени (г или кг); к - коэффициент перевода в определенную систему единиц.

Поглощенная фракция Ф'™ зависит как от типа излучения, так и от взаимного расположения ОИ и ОМ.

Различные типы излучения радионуклида (у, а, [}*) можно грубо классифицировать согласно их ионизирующим свойствам или тормозной способности (Рис. 3).

0<С.'<1 V» = о

0<Ф„.,£1 Ф„-. = 1

Рис 3. Тормозная способность а,Р,у эмттеров

В качестве ОИ здесь представлена печень. Видно, что не вся энергия фотонов поглощается в ОИ. Фотоны, в силу своего пробега и тканях имеют возможность облучать далеко лежащие от печени органы. Для электронов (оже электронов и р>~ частиц) и для а-частиц ситуация иная. Энергия этих частиц практически полностью поглощается непосредственно в самом ОИ. В

результате значение поглощенной энергии в других органах и тканях незначительно (отсюда термин «непроникающее излучение» для а, разлучения) Поэтому значения поглощенных фракций для электронов и а-частиц в первом приближении, можно считать равными единице в случае, когда ОИ является ОМ, т е действует сам на себя и нулю в случае, когда ОИ и ОМ - разные органы

Значения поглощенных фракций для у-излучения расчитываются методом Монте-Карло, путем моделированиея прохождения фотонов через ткани органов условного стандартного человека определенного возраста, характеризуемого своим весом, ростом и относительным расположением органов Совокупность массовых и геометрических характеристик отдельных органов и всего тела условного человека а также набора поглощенных фракций для у-излучения, составляют так называемый "стандартный фантом человека" Наиболее широко известными и используемыми в настоящее время являются фантомы взрослого человека (гермафродита), взрослой женщины, детей 15, 10, 5 лет, одного года и новорожденного

На основе данного метода был создан отечественный комплекс прикладных программ М-Бога, который позволяет рассчитать дозу внутреннего облучения для 25 органов-мишеней При этом используются данные по спектральным характеристикам радионуклидов, входящих в состав РФП, фарма-кокинетике анализируемых РФП, массам органов, поглощенным фракциям, усредненным коэффициентам качества излучения радионуклидов (для расчета эквивалентной дозы) и взвешивающих коэффициентов для тканей и органов (для расчета эффективной дозы) В разработанной программе М-Бога, используется семь вышеперечисленных фантомов

Третья глава посвящена вопросам оценки поглощенных доз инкорпорированных а,р±-эмиттерных РФП в полых органах человека Полыми будем считать те органы, которые условно можно разделить на стенку и содержимое В рамках стандартных фантомов в данную группу органов входят желудок, мочевой пузырь, тонкая кишка, верхний и нижний отделы толстой кишки

Для прогноза доз в органах данного типа были рассмотрены три возможных способа оценки поглощенной дозы для полых органов-мишеней, которые соответствуют трем возможным способам регистрации активности в них

(a) Активность регистрируется непосредственно в стенке полого органа, что соответствует, как правило, данным по биологическим испытаниям РФП на животных. В этом случае для всех типов непроникающего излучения Ф^1—I, М^Тст., где т„. - масса стенки полого органа.

(b) Активность измеряется одновременно и в стенке и в содержимом (что, как правило, происходит при измерениях на пациенте, например, методом экранирования). Для этого случая Фа5' =1.005, Фр±е-1.5, М=тст.+пг;ол., здесь Шсод,- масса содержимого органа.

(c) Считается, что активность вся находится в содержимом полого органа (ситуация, стандартно принимаемая при оценке поглощенных доз 1СКР и МПШ). Для этого случая Ф5,а=0.005, и М=ттд..

На рис. 4а,б представлены результаты расчетов зависимости поглощенных доз на для пяти полых органов и для трех выше перечисленных случаев распределения активности РФП "Астат-2П"[211 А^. Для моделирования влияния различных размеров и весов органов нами были использованы стандартные фантомы 5-ти летнего ребенка и взрослого человека.

100 £ м— 1 0 01 | - : ! (а) □ с ПЬ «а_ N1

1 г 3 4 5 Номер органа

Рис 4а. Значение поглощенной дозы дли 5 полых органов человека и 3-х случаев распределения активности для фантома 5-летнего ребенка.

Рис 46. Значение поглощенной дозы для 5 полых органов человека и 3-х случаев распределения активности для фантома взрослого человека. Цифрами обозначены следующие органы: 1 - желудок, 2 - мочевой пузырь, 3 - тонкая кишка, 4 - верхний и 5 - нижний Отделы толстой кшнки.

В таблице 2 приведены сравнительные оценки эффективной эквивалентной дозы (ЭЭД) на единицу активности исследуемого РФП для стандартов взрослого человека и 5-летнего ребенка в тех же трех случаях. Заметим, что органами-источниками, помимо перечисленных полых органов, являлись еще 7 органов.

Таблица 2. Значения ЭЭД, рассчитанные для фантома 5-летнего ребенка и фантома взрослого человека.

Способ ЭЭД (ребенок, 5 лет) ЭЭД (Взрослый)

оценки (мЗв) (мЗв)

(а) 580 390

(б) 500 300

(с) 460 260

Результаты проведенного анализа показали, что;

во-первых, разница в величине поглощенных доз по органам в первом и втором случаях от третьего случая может быть весьма существенна, и достигать до 3-х порядков (см рис 4),

во-вторых, разница при оценке ЭЭД не столь существенна, но, тем не менее, достигает 30%,

в-третьих, размеры органов, как и размер самого человека, сравнительно слабо влияют на полученные результаты

Полученные результаты указывают на то, что при оценке доз облучения полых органов, во избежание занижения поглощенной дозы от непроникающего излучения, следует исходить из предположения, что активность сосредоточена в стенке органа или равномерно распределена между стенкой и содержимым

Указанная поправка была внесена в международный стандарт оценки поглощенных доз облучения, представленный на сайте www dosemfo-radar com и европейском зеркальном аналоге http //www ieo it/radar/

В четвертой главе обсуждается метод оценки доз а- и р±-составляющих излучения РФП для органов-мишеней (поверхность кости, объем кости и красный костный мозг) и органов-источников (кость и красный костный мозг) С этой целью в программу была внесена поправка, учитывающая нелинейную зависимость поглощенных фракций от энергии а, р^из лучения инкорпорированного радионуклида

Для a-излучения в таблице 3 приведены значения поглощенных фракций в зависимости от энергии a-частиц для двух органов-мишеней (красного костного мозга (ККМ) и поверхности кости (ПК)) и для пяти органов-источников (красный костный мозг (ККМ), поверхность трабекулярной кости (Тк-П), объем трабекулярной кости (ТБ-О), поверхность кортикальной кости (Кк-П), объем кортикальной кости (Кк-О)) В таблице 3 используется следующее обозначение ОМ<—ОИ, например, для случая, когда органом-мишенью является красный костный мозг, а органом-источником - поверхность трабекулярной кости, используется обозначение ККМ<-Тк-П Приведенные в таблице 3 значения поглощенных фракций используются для всех возрастных фантомов

Таблица 3 Поглощенные фракции для а-частиц с энергиями от 3 до 8 МэВ, в случае, когда органами-мишенями и органами-источниками являются кости и красный костный мозг

Энергия а-частиц 3 МэВ 4 МэВ 5 МэВ 6 МэВ 7 МэВ 8 МэВ

ккм<-ккм 1 1 1 1 1 1

ККМ<-Тк-П 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

пк«-ккм 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

ККМ<- Тк-0 0,018 0,028 0,042 0,054 0,075 0,091

ПК Тк-П 0,45 0,35 0,28 0,23 0,19 0,16

ПК Тк-0 0,018 0,022 0,026 0,029 0,031 0,033

ПК Кк-П 0,41 0,32 0,27 0,24 0,19 0,15

ПК <-Кк-0 0,0044 0,0058 0,0071 0,0086 0,011 0,012

В случае р^излучения для каждого возрастного фантома используется своя зависимость поглощенных фракций от энергии излучаемых р±-частиц В качестве примера на рис 5 приведены поглощенные фракции в зависимости от энергии р*- частиц для шести фантомов и для четырех сочетаний ОМ и ОИ рис 5а,г ОИ - поверхность трабекулярной кости, а ОМ - поверхность кости (рис 5а) и красный костный мозг (рис 5г), на рис 56,в, аналогично, ОИ - красный костный мозг, а ОМ - поверхность кости (рис 56) и красный костный мозг (рис 5в) Для фантома взрослой женщины и взрослого мужчины значения поглощенных фракций Фгс, брались одинаковыми

Ер, МэВ Ер, МэВ

Рис 5 Поглощенные фракции от энергии (^-частиц для четырех сочетаний органов-мишеней и органов-источников

Для демонстрации влияния размеров органов при оценке доз облучения расчеты выполнялись для двух стандартных фантомов взрослого человека и пятилетнего ребенка

Для сравнения поглощенных доз в новом и традиционном подходах расчеты были проведены на трех РФП "Астат-21 Г'[2ПА1], "Индифит"[Шт1п] и "Цит-рин"[ш1п]

Для РФП "Астат-211" основное энерговыделение при распаде определяется а-излучением (практически на 99%), а для РФП "Индифит" и "Цитрин" - у- и р-излучениями ("Индифит"- у-66%, Р+-34%, а "Цитрин" - у-92% и Р+-8%) Кроме того, органом-источником в случае РФП "Астат-211", среди прочих являются костные ткани, а в случае РФП "Индифит" и "Цитрин" - красный костный мозг

30

"q

ОИ - поверхность кости

3 -1

- ОИ - объем кости

20 —

I

г -

Ребенок

10 —

0 —1

Взросли й

=п

1 —

Ребенок

Взрослый

ОМ

ККМ ПК

к км гас

ом

ккм пк

Рис. 6 Поглощенная доза от а-излучен»я для ОМ красный костный мозг (ККМ) и поверхность кости (ПК) при введении I МБ к активности РФП "Летяг- 21А):)

Z В) ОИ - красный костный **озг

jNew 101d

I

А) ОИ - объем кости

ККМ ШСе=органБг- иишешго ККМ ПК Взрослый Ребенок

ККМ ПК-=органы-МНШП01^> ККЬ

ПК

Взрослый Ребёнок

Рис 7. Поглощенная доза от составляющей излучения для ОМ красный костный мозг (ККМ) и поверхность кости (ПК) при введении 1 МБк активности РФГ1 Л) "Астат- 211"j1I!At|, Б) «Индифит" |п,гп1п| и В) "Цитрин" [ш1п].

На рис 6,7 представлены значения поглощенных доз, рассчитанных программой M-Doza с использованием старого подхода (Old) (Ф5',=1 в случае, когда ОИ является ОМ, Ф5',=0, когда ОИ и ОМ разные органы) и новой костной модели (New) Расчеты выполнены для 2-х ОМ (поверхность кости, красный костный мозг) и для 3-х ОИ (поверхность кости, объем кости и красный костный мозг) отдельно для а и р±-излучений

Как показали результаты проведенного анализа, использование костной модели увеличило оценку поглощенной дозы для красного костного мозга в случае а-эмиттерного РФП "AcTaT-211"[2nAt] практически в два раза (ОИ -поверхность трабекулярной кости) Еще больше увеличилась поглощенная доза для красного костного мозга в случае, когда ОМ - объем трабекулярной кости Увеличение дозы наблюдается, как при использовании фантома взрослого человека, так и для пятилетнего ребенка Основное различие между старым и новым подходом для РФП "AcTaT-211"[2UAt] определяется изменениями в оценке доз от а-излучения, ибо основная доля поглощенной дозы определяется поглощенной энергией а-частиц, испускаемых этим РФП Для Р±-составляющей излучения, как видно из рис 7, в случае, когда органом- источником являются костные ткани, наблюдается увеличение доз облучения красного костного мозга и поверхности кости Исключением является только один случай ОИ - объем трабекулярной кости и используется фантом пятилетнего ребенка В этом случае наблюдается незначительное уменьшение доз облучения, как красного костного мозга, так и поверхности кости Это, по-видимому, связано с энергетической зависимостью поглощенных фракций используемой костной модели Для органа-источника красный костный мозг, использование новой костной модели приводит к перераспределению доз облучения между поверхностью кости и красным костным мозгом

В пятой главе представлены примеры практического использования программы M-Doza Дается прогноз доз внутреннего облучения а-эмиттерного РФП "AcTaT-211"[21lAt], разрабатываемого в НИИЯФ МГУ, по данным биологических испытаний РФП Кроме того, выполнена оценка радиационной токсичности для 25 РФП терапевтического и диагностического назначения, наиболее широко распространенных на территории России

Поскольку на начальной, доклинической стадии разработки РФП, экспериментатор не обладает данными по распределению РФП в организме человека, то в качестве входной информации в программном комплексе М-Бога были использованы данные по фармакокинетике "Астат-211 "[211А1] в организме животных (в нашем случае — крыс), полученные в результате экспериментов, проведенных в ГНЦ РФ «Институт Биофизики» МЗРФ и в Российском онкологическом научном центре им Н Н Блохина

Прежде всего, данные биологических испытаний РФП "Астат-21 Г[21,А1]

были проанализированны с учетом пола животных Показано, что для всех органов, кроме щитовидной железы, влиянием пола животного на накопление активности в органе источнике с точностью до экспериментальных ошибок можно пренебречь

Данный РФП ввиду его химической схожести с йодом избирательно накапливается в щитовидной железе, которая является гормональным органом, метаболический процесс в котором может сильно зависеть от пола испытуемого животного

Рис 8 Фармакокинетика РФП "Астат-21 Г' [2ИА1]для щитовидной железы (а) и желудка (б), 1 - среднее значение для самок, 2 - среднее значение для самцов

На рис 8 представлены результаты по фармакокинетике, т е по накоплению РФП "Астат-211" в щитовидной железе и в стенке желудка в зависимости от времени после введения препарата в хвостовую вену животного и в зависимости от пола животного

Видно, что для щитовидной железы наблюдается различие для самцов и самок в накоплении РФП "Астат-211", которым, на первый взгляд, невозможно пренебречь даже с учетом погрешностей эксперимента (рис 8а)

Для сравнения на рис 86 приведены данные для желудка, где представляется возможным, с учетом ошибок, провести усреднение по всем животным вне зависимости от пола В таблице 4 приведены интегральные активности для 10 органов, для которых данные по фармакокинетике (ФК) препарата представлены с максимальной статистикой биологических испытаний Для щитовидной железы крыс указаны данные, как для самцов и самок отдельно, так и среднее значение

Таблица 4 Значения интегральных активностей в органах крысы на единицу введенной активности (1 МБк)

Орган Число распадов в органе,

Желудок 5620

Почки 390

Печень 2300

Легкие 890

Селезенка 470

Щитовидная железа Самцы 3900

Самки 8800

Среднее 6500

Тело (остаток) 2500

Миокард 107

Головной мозг 51

Матка 219

На рис. 9 представлены результаты оценки доз облучения для взрослого стандартного человека с тремя вариантами распределения препарата в щитовидной железе крыс: для самцов, самок и среднего.

6000 -

. «V 5500 -

&

171 5000 -

4500 -

4000-

3500 -

3000 -

2500 -2000

0.00« -

0.0008 -

0.0007 -

0.0006-

ооооь -

0.0004-

О 0003 -

0.00020.0001

1111

I И I

ни

Л

1 г

Шг □г

Л

1

1 2 3 4 5 6 7

Рис. 9. Оценка эквивалентных доз в органах человека с использованием фармакокннетикн I -для самцов, 3 -дли самок и 2 - средняя

Видно, что использование 3-х различных значений интегральной активности в щитовидной железе крыс отражается на прогнозируемом значении эквивалентной дозы (ЭД) человека только для шести органов: красного костного мозга, щитовидной железы, клеток костных поверхностей, кожи, мы-

21

шечных тканей и вилочковой железы Для остальных органов различия в значениях эквивалентных доз в зависимости от пола не наблюдалось Также, разница в значениях интегральной активности сказывается на прогнозе ЭЭД, которая равна 140 мЗв, для 1-го случая, 310 мЗв для 3-го и 230 мЗв для 2-го

Таким образом имеет смысл учитывать влияние пола испытуемого животного при оценке дозы облучения щитовидной железы и в целом при оценке эффективной эквивалентной дозы

В конце главы 5 в виде таблиц приведены итоговые результаты оценки доз облучения для РФП "Астат-211" [211А1], с учетом вышеперечисленных поправок (для полых органов, кости и красного костного мозга), а также результаты применения программного комплекса М-Оога, для наиболее распространенных в России препаратов терапевтического и диагностического назначения, на основе Технеция (99тТс) а также изотопов Индия (ш1п, 1|3т1п,670а), Йода(12311311) и Талия (199Т1, 201Т1) для стандартного фантома взрослого человека

ВЫВОДЫ

1 Разработан комплекс программ по оценке доз в органах человека а-, р1 у-излучений инкорпорированных радионуклидов

2 Внесена поправка в стандартный метод оценки поглощенных доз для полых органов

3 Проведена модификация програмного комплекса М-Оога с учетом нелинейной зависимости поглощенной фракции от непроникающего излучения для органов-мишеней красный костный мозг и поверхность кости

4 В рамках разработанного подхода выполнен прогноз поглощенных доз в отдельных органах и всем теле человека по данным биологических испытаний для разрабатываемого РФП "Астат-21 Г'[211А1]

5 В ГНЦ «Институт Биофизики» разрабртанный метод (програмный комплекс М-Бога) применен для полной оценки радиационной токсичности наиболее широко используемых РФП на территории России

В приложении 1 представлены табличные значения поглощенных фракций от энергии (^-излучения радионуклида для органов-источников и органов-мишеней, включающих красный костный мозг и кость (ее объем и поверхность)

В приложении 2 представлены данные по фармакокинетике РФП терапевтического и диагностического назначения, для которых проводилась оценка доз, полученные в ГНЦ РФ «Институт Биофизики» МЗРФ и в Российском онкологическом научном центре им Н Н Блохина РАМН

Основные результаты диссертации опубликованы в работах

1 А V Tultaev, О V Fotina, О A Yuminov, Р V Gorbunov, D О Eremenko, S Yu Platonov «The absorbed dose estimation from incorporated a-emitting radiopharmaceuticals in hollow organs» //Preprint SINP MSU 2005-3/769 15C

2 А В Тултаев, О В Фотина, О А Юминов, П В Горбунов, Д О Еременко, С Ю Платонов «Оценка поглощенных доз в полых органах от инкорпорированных альфа-эмиттерных РФП» //Медицинская физика -2005 - Т 1- N25 С 35-39

3 П В Горбунов, Д О Еременко, С Ю Платонов, А В Тултаев, О В Фотина, О А Юминов, П В «Оценка доз внутреннего облучения костных тканей и красного костного мозга» //Известия РАН, серия физическая -2006 -Т.70 -N11 С - 1639-1644

4 А V Tultaev, О V Fotina, О A Yuminov, Р V Gorbunov, D О Eremenko, S Yu Platonov «Radiation absorbed dose estimates for intravenously injected 21'At in thyroid cancer radionuclide therapy» //Book of abstracts Sixth International Symposium on Swift Heavy Ions in Matter SHIM-2005 May 28-31 Aschaffenburg (Germany) 2005 -P122

5 OA Yuminov, V A Drozdov, D О Eremenko, О V Fotina, P V Gorbunov, S Yu Platonov, A V Tultaev "Internal dose estimates for alpha and beta emitting radiopharmaceuticals" Book of Abstracts of the 22nd International Com-ference on Atomic Collisions in Solids, ICACS-2006, 21-26 July Berlin (Germany) 2006 -P 93

6 П В Горбунов, Д О Еременко, С Ю Платонов, А В Тултаев, О В Фотина, О А Юминов "Оценка доз внутреннего облучения для костных тканей и красного костного мозга" Тезисы докладов 56-ой Международной конференции по проблемам ядерной спектроскопии и структуре атомного ядра "Ядро-2006", под ред С Н Абрамовича, 4 - 8 сентября 2006 г ФГУП "РФЯЦ - ВНИИЭФ" Саров 2006 - С -325-326

Подписано к печати ifiY)4-.0У Тираж 100 Заказ 62.

Отпечатано в отделе оперативной печати физического факультета МГУ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Альфа-эмиттеры и их роль в радионуклидной терапии.

Глава 2. Метод оценки доз внутреннего облучения с использованием стандартных фантомов человека.

Глава 3. Оценка поглощенных доз в полых органах человека для РФП с высокой долей а- и ff-излучения.

Глава 4. Метод оценки поглощенных доз для кости и красного костного мозга в рамках "костной модели".

Глава 5. Прогноз доз облучения для человека по данным биологических испытаний в случае радиофармпрепарата «Астат - 211» и других, отечественных радиофармпрепаратов терапевтического и диагностического назначения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТА ТЫ И ВЫВОДЫ.

Разработка новых методов лечения злокачественных новообразований является актуальной современной задачей. В частности, активно развивается метод радионуклидной терапии, основанный на введении в организм пациента радиофармпрепаратов (РФП), представляющих собой химические и биохимические соединения, тропные к опухолевым образованиям и меченные радионуклидами.

Несмотря на успехи хирургии, химиотерапии, гормонотерапии и дистанционной лучевой терапии, лечение опухолевых заболеваний человека инкорпорированными радионуклидами занимает значительное место в практической онкологии. Этот метод успешно применяется при ревматоидных артритах, диффузном токсическом зобе, легочных и костных метастазах рака щитовидной железы и т.д. Огромное множество радиотерапевтических исследований, в частности на пациентах, включают использование таких радионуклидов, как 13'i и 90Y. При некоторых формах злокачественных новообразований, например, при отдаленных метастазах рака щитовидной железы, радионуклидная терапия изотоническим I3II является единственным, относительно эффективным методом лечения.

Однако многие опухолевые заболевания, в том числе и костные метастазы рака щитовидной железы обладают высокой резистентностью к 7- и ^-излучениям, что во многом объясняется недостаточной эффективностью лечения этих метастазов при использовании изотонического раствора 1311. В связи с этим, одним из перспективных направлений в радионуклидной терапии стала работа с а-эмиттерными РФП, которые обладают некоторыми заметными преимуществами перед у-и Разлучающими радионуклидами [1,2].

Альфа-эмиттеры обладают большой линейной передачей энергии (ЛПЭ) в биологических тканях, по сравнению с /З-эмиттерами, что позволяет повысить относительную эффективность лечения при той же 3 дозе облучения опухоли и окружающих тканей. Из-за малого пробега частиц, РФП с а-эмиттером, по-видимому, наилучшим образом подходят для т.н. мишенной или таргетной (от англ. «target therapy») радиотерапии. При удачном выборе носителя ос-частицы могут полностью терять энергию в опухоли, не разрушая здоровые ткани организма человека.

Разработка новых методов терапии опухолевых заболеваний инкорпорированными радионуклидами на начальной стадии включает в себя:

1. Создание РФП, тропных опухоли.

2. Исследование фармакокинетики РФП (перераспределения по времени после введения РФП в организме человека, а на стадии биологических испытаний в организме подопытного животного).

3. Оценка доз облучения опухолей, тканей и других органов человека.

4. Подготовка РФП к клиническим испытаниям: определение безвредности препарата для медицинского персонала и отработка практических навыков его применения. Изучение фармакодинамики и.т.п.

Настоящая работа тесно связана с разработкой РФП "Астат

211 211 211"[ At] в изотоническом растворе, на основе альфа-эмиттера At и посвящена развитию методики оценки поглощенных доз для инкорпорированных радионуклидов, в частности а-эмиттеров, на примере

911 радионуклида At.

Применение РФП в терапевтических целях неизбежно связано с лучевой нагрузкой на организм пациента, что теоретически представляет потенциальную возможность соматических повреждений или генетических последствий. В основном, большинство клиник предусматривают введение пациенту определенных эмпирических величин активности радионуклида в зависимости от вида, тяжести заболевания и от веса больного. Вследствие этого возникают большие противоречия в рекомендуемых величинах вводимой активности РФП и, соответственно, в значениях рекомендуемых поглощенных доз. Совершенно очевидно, что перспектива применения того или иного РФП в терапевтических целях влечет за собой повышенные требования к оценке соотношения поглощенных доз излучения РФП в патологическом органе к дозам облучения в других органах и тканях. При использовании а-излучателей в медицинских целях для лечения, например, щитовидной железы, возникает необходимость как в планировании дозы облучения самой щитовидной железы, так и в оценке доз, возникающих в остальных органах человека.

Особого внимания также требует контроль дозы, поглощенной в особо радиочувствительных органах, переоблучение которых не допустимо. Для оценки значений поглощенных доз в опухоли, окружающих ее тканях и во всем теле человека, необходимо изучение фармакокинетики РФП, которая является основой для рассчета количества распадов радионуклида в органах человека и суммарной энергии как проникающего фотонного, так и непроникающего о: и [^-излучения.

В процессе доклинических испытаний, исходными данными по фармакокиенетике являются результаты биологических испытаний на животных (в частности, в нашем случае на крысах), из которых можно получить подробную информацию о распределении и накоплении препарата в отдельно взятом органе.

Количественная методика оценки поглощенных доз, основанная на экспериментальных данных, дает реальную возможность путем простого рассчета определить соотношение поглощенных доз в органах человека, не проводя каких-либо внутренних дозиметрических измерений.

Цель диссертационной работы

• Оценка доз в полых органах человека для РФП с высокой долей а и pf излучения.

• Оценка доз для органов-мишеней: красного костного мозга и костных тканей.

• Прогноз доз облучения для отдельных органов и всего тела человека по данным биологических испытаний на примере разрабатываемого РФП 211

Астат-211»[ At] в изотоническом растворе.

• Применение разработанного метода для оценки дозиметрических характеристик диагностических и терапевтических РФП, наиболее широко распространенных на территории РФ.

Научная новизна работы

Разработан метод оценки доз в органах человека от инкорпорированных РФП с использованием стандартных фантомов человека, реализованный в отечественном программном комплексе М-Doza.

В процессе разработки комплекса прикладных программ по оценке доз в органах человека, была внесена поправка в стандартный, принятый в международной практике метод, касающаяся оценки доз в полых органах от а- и (^-излучения инкорпорированного радионуклида.

Сделан прогноз доз для 26 органов человека по данным биологических испытаний как для разрабатываемого РФП "Астат-211 "[2П At] в изотоническом растворе, так и для других, РФП диагностического и терапевтического назначения, широко распространенных на территории Российской Федерации.

Комплекс программ M-Doza позволяет быстро и в доступной форме провести оценку доз внутреннего облучения, что представляет большую ценность в исследовательском плане, при прогнозировании доз облучения, как отдельных органов, так и всего тела человека по данным биологических испытаний.

Полученные результаты оценки доз в органах человека от РФП терапевтического и диагностического назначения, являются необходимым звеном в цепочке создания любого радиофармпрепарата.

В ГНЦ «Институт Биофизики» разрабртанный пакет программ M-Doza применен для полной оценки радиационной токсичности наиболее широко используемых РФП на территории России.

Автор защищает

1. Метод оценки доз излучения от инкорпорированных источников излучения, реализованный в программном комплексе M-Doza, позволяющий быстрый и эффективный расчет доз внутреннего облучения инкорпорированного радионуклида, для 26 органов человека и для 7 наиболее широко распространенных фантомов человека, различного возраста и пола.

2. Метод оценки поглощенных доз облучения для полых органов от РФП с высокой долей аир излучения. Вывод о том, что при прогнозе доз облучения полых органов, во избежание занижения поглощенной дозы от непроникающего излучения, следует исходить из предположения, что активность сосредоточена в стенке органа или равномерно распределена между стенкой и содержимым.

3. Метод оценки поглощенных доз для костных тканей и красного костного мозга: при прогнозе доз излучения инкорпорированного радионуклида непроникающего излучения для органов относительно малых размеров необходимо учитывать нелинейную зависимость поглощенных фракций от энергии излучения. испытаний разрабатываемого РФП "Астат-211" [ At] в изотоническом растворе.

5. Результаты апробации метода оценки доз для 25 диагностических и терапевтических РФП наиболее распространенных на территории России.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации опубликованы, представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях:

•Sixth International Symposium on Swift Heavy Ions in Matter May 28-31. 2005.

Aschaffenburg (Germany). SHIM 2005.

•22nd International CoTference on Atomic Collisions in Solids, ICACS-2006,21-26 Yuly 2006, Germany, Berlin.

•56-я Международная конференция по проблемам ядерной спектроскопии и структуре атомного ядра "Ядро-2006", 4-8 сентября 2006 г., г. Саров.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан комплекс программ по оценке доз в органах человека а-, у-нзлучений инкорпорированных радионуклидов

2. Внесена поправка в стандартный метод оценки поглощенных доз для полых органов.

3. Проведена модификация програмного комплекса M-Doza с учетом нелинейной зависимости поглощенной фракции от непроникающего излучения для органов мишеней красный костный мозг и поверхность кости.

4. В рамках разработанного подхода выполнен прогноз поглощенных доз в отдельных органах и всем теле человека по данным биологических испытаний для разрабатываемого НИИЯФ МГУ а-эмиттерного РФП «Астат-21 l»[21,At].

5. В ГНЦ «Институт Биофизики» разрабртанный метод (програмный комплекс M-Doza) применен для полной оценки радиационной токсичности наиболее широко используемых РФП на территории России.

В заключение я выражаю глубокую благодарность моим научным руководителям доценту Фотиной Ольге Владиленовне и профессору Юминову Олегу Аркадьевичу за предоставление интересной темы и всестороннюю помощь. Отдельная благодарность А.В. Тултаеву, за предоставление данных по фармакокинетике некоторых РФП терапевтического и диагностического назначения и в целом за помощь в работе. Я благодарю Д.О. Еременко, С.Ю. Платонова, В.А Дроздова за плодотворное сотрудничество и дружескую поддержку.

1. Macklis R.M,. Lin J.Y., Beresford В., Atcher R.W., Hines J J., Humm J.L., Cellular kinetics, dosimetry, and radiobiology of alpha-particle radioimmunotherapy: induction of apoptosis. //Radial. Res. 1992,v. 130, p.220-226.

2. Rotmensch J., Atcher R.W., Schlenker R. The effect of alpha-emitting radionuclide lead 212 on human ovarian carcinoma: a potential new form of therapy. //Gynecol. Oncol. 1989,v.32, p.236-239.

3. Carrasquillo J.A., White J.D., Paik C.H. Similarities and differences in 11'in and 90Y-labeled 1B4M-DTPA anti Tac monoclonal antibody distribution. //J. Nucl.Med. 1999, v.40, p.268-276.

4. Carrasquillo J.A. Radioimmunotherapy of leukemia and lymphoma. In: Wagner. H. //Principles of Nuclear Medicine. 1996, v.2, p.l 117-1132.

5. Larson S.M., Macapinlac H.A., Scott A.M., Divgi C.R. Recent achievements in the development of radiolabeled monoclonal antibodies for diagnosis, therapy and biologic characterization of human tumors. //Acta Oncol. 1993, v.32, p.709-715.

6. Bigler R.E., Zanzonico P.B., Cosma M., Sgouros G. Adjuvant radioimmunotherapy for micrometastases: a strategy for cancer cure. //Plenum Press. 1988, p.409-429.

7. Andersson H., Lindegren S., Back T. Radioimmunotherapy of nude• 01 1 mice with intraperitoneal^ growing ovarian cancer xenograft utilizing Atlabelled monoclonal antibody MOvl8. //Anticancer Res. 2000, v.20, p.459-462.

8. Andersson H., Lindegren S., Back T. The curative and palliative potential of the monoclonal antibody MOvl8 labelled with 21'At in nude micewith intraperitoneally growing ovarian cancer xenografts: a long term study. //Acta Oncol. 2000, v.39, p.741-745.

9. Jurcic J.G., Larson S.M., Sgouros G. Targeted a-particle immunotherapy for myeloid leukemia. //Blood. 2002, v. 100, p. 1233-1239.

10. Sautter-Bihl M.L., Herbold G., Bihl H. Minimal residual disease: a target for radioimmunotherapy with 13lI-labeled monoclonal antibodies. Some dosimetric considerations. //Recent Results Cancer Res. 1996, v. 141, p.67-75.

11. Zalutsky M.R., Cokgor I., Akabani G. Phase I trial of alpha-particle-emitting astatine-211. labeled chimeric anti-tenascin antibody in recurrent malignant glioma patients. //Pro.c Am. Assoc. Cancer Res. 2000, v.41, p.544.

12. Sharkey R.M., Sausville E.A., Goldenberg D.M. Meeting Report on the Ninth Conference on Cancer Therapy with Antibodies and Immunoconjugates. //Cancer Research. 2003, v.63, p.8069-8071.

13. H. Lee Moffitt. Radioimmunotherapy With alpha-Particle Emitters. //Cancer Control. 2002, v.9,№2, p. 106-113.----------- ------15. Andersson H., Elgqvist J., Horvath G., Hultborn R., Jacobsson L.,

14. Jensen H., Karlsson В., Lindegren S., Palm S. Astatine-211-labeled antibodies for treatment of disseminated ovarian cancer: an overview of results in an ovarian tumor model. //Clinical Cancer Research. 2003, v.9, p.3914-3921.

15. Back Т., Andersson H., Divgi C.R., Hultborn R., Jensen H., Lindegren2|i e л

16. S., Palm S., Jacobsson L. At Radioimmunotherapy of Subcutaneous Human Ovarian Cancer Xenografts: Evaluation of Relative Biologic Effectiveness of an «-Emitter In Vivo. //J. Nucl. Med. 2005, v. 46, p.2061-2067.

17. McDevitt M.R., Sgouros G., Finn R.D., Humm J.L., Jurcic J.G., Larson S.M., Scheinberg D.A. Radioimmunotherapy with o-emitting nuclides. //Eur. J. Nucl. Med. 1998, v.25, p. 1341-1351.

18. Jamal Zweit. Radionuclides and carrier molecules for therapy. //Phys. Med. Biol. 1996, p.1905-1914.

19. Vaidyanathan G., Zalutsky M.R. Targeted therapy using alpha emitters. //Phys. Med. Biol. 1996, v.41, p. 1915-1931.

20. Zalutsky M.R., Schuster J.M., Garg P.K., Archer G.E., Dewhirst M.W., Bigner D.D. Two approaches for enhancing radioimmunotherapy: alpha emitters and hyperthermia. //Recent Results Cancer Res. 1996, v. 141, p. 101-22.

21. Zalutsky MR, Bigner DD. Radioimmunotherapy with alpha-particle emitting radioimmunoconjugates. //Acta Oncol. 1996, v.35, p.373-379.

22. Comparative Cellular Catabolism and Retention of Astatine-, Bismuth-, and Lead-Radiolabeled Internalizing Monoclonal Antibody //J. Nucl. Med. 2001, v.42, p.1538-1544.

23. Схемы распада радионуклидов. Энергия и интенсивность излучения. Рекомендации МКРЗ, публикация 38'; В 3 томах, ред. Моисеев, А.А.; М.: Энергоатомиздат, 1987,100 с.

24. Bloomer W.D., McLaughlin W.H., Neirinckx R.D. Astatine-211— tellurium radiocolloid cures experimental malignant ascites. //Science. 1981, v.212, p.340-341.

25. Brown I., Mitchell J.S. The development of a 2UAt.-astatinated endoradiotherapeutic drug. IV. Late radiation effects. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998, v.40,p.l 177-1183.

26. Link EM. Targeting melanoma with 2llAt/131I-methylene blue: preclinical and clinical experience. //Hybridoma. 1999, v.18, p.77-82.

27. Vaidyanathan G, Zalutsky MR. Meta- Atjastatobenzylguanidine: synthesis via astatodemetallation and preliminary in vitro and in vivo evaluation. //Bioconjugate Chemistry. 1992, v.3, p.499-503.

28. Vaidyanathan G., Larsen R.H., Zalutsky M.R. 5-211At.Astato-29-deoxyuridine, an alpha-particle emitting endoradiotherapeutic agent undergoing DNA incorporation. //Cancer Res. 1996, v.56, p. 1204-1209.

29. Foulon C.F., Alston K.L., Zalutsky M.R. Astatine-211-labeled biotin conjugates resistant to biotinidase for use in pretargeted radioimmunotherapy. //Nucl Med Biol. 1998, v.25, p.81-88.

30. Murud K.M., Larsen R.H., Bruland O.S., Hoff P. Influence ofpretreatment with 3-amino-l-hydroxypropylidene-l,l-bisphosphonate (APB) on 2j 1 1organ uptake of At and I-labeled amidobisphosphonates in mice. //Nucl Med Biol. 1999, v.26, p. 791-794.

31. Larsen H.R., Murud K.M., Akabani G., Hoff P., Bruland O.S., Zalutsky M.R.21'At- and ,3II-Labeled Bisphosphonates with High In Vivo-------Stability and Bone Accumulation. //J. Nucl. Med. 1999, v.40, p.l 197-1203.

32. Wilbur D.S., Vessella R.L., Stray J.E., Goffe D.K., Blouke K.A.,1. Л 1 1

33. Atcher R.W. Preparation and evaluation of para- At.astatobenzoyl labeled anti-renal cell carcinoma antibody A6H F(ab9)2: in vivo distribution comparison with para-[125I]iodobenzoyl labeled A6H F(ab9)2. //Nucl Med Biol. 1993, v.20, p.917-927.

34. Larsen RH, Bruland OS. Intratumour injection of immunoglobulins labeled with the alpha-particle emitter At: analyses of tumour retention, microdistribution and growth delay. //Br J Cancer. 1998, v.77, p.l 115-1122.

35. Zalutsky M.R., Vaidyanathan G.Astatine-211-labeled radiotherapeutics: an emerging approach to targeted alpha-particle radiotherapy. //Current Pharmaceutical Design. 2000, v.6, p.1433-1455.

36. Humm J.L. Dosimetric Aspects of Radiolabeled Antibodies for Tumor Therapy. //J. Nucl. Med. 1986, v.27, p. 1490-1497.

37. Humm JL. A microdosimetric model os As-211-labeled antibodies for radioimmunotherapy. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987, v.13, p.l 767-73.

38. Hall E.J. Radiobiology for the radiologist. 4th edition, J.B. Lippincott, Philadelphia, 1994, 558 p.

39. Ю.Б. Кудряшев. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). ФИЗМАТЛИТ. 2004,448с.

40. Mulford D.A., Scheinberg D.A., Jurcic J.G. The Promise of Targeted a-Particle Therapy.//J. Nucl. Med. 2005, v.46, p. 199-204.

41. Kampf G. Induction of DNA double-strand breaks by ionizing radiation of different quality and their relevance for cell inactivation. //Radiobiol. Radiother.(Berl). 1988, v.29, p.631-658.

42. Евсеенко Л.В., Куракин A.A., Тултаев A.B., Черняев А.П. Математическая, модель фантома человека в радионуклидной диагностике и терапии. Препринт НИИЯФ МГУ 2002-24/708, 63 с.

43. Physical models and dose factors for use in internal dose assessment. Stabin M.G., Siegel J.A. //Health Phys. 2003, v.3, p.294-310.

44. George Sgouros. Dosimetry of Internal Emitters. //J. Nucl. Med. 2005, v.46, p. 18-27.

45. Cristy M., Eckerman K.F. Specific absorbed fractions of energy, at various ages from internal photon sources. ORNL/TM 8381/V/Oak Ridge, 1987,100 p.49 . Snyder W., Ford M., Warner G., Fisher H. MIRD Pamphlet No 5

46. Estimates of absorbed fractions for monoenergetic photon sources uniformly distributed in various organs of a heterogeneous phantom. //J Nucl Med. 1969, v.3, p.7-52.

47. Snyder W., Ford M., Warner G., Watson S. MIRD Pamphlet No. 11 -MS" Absorbed dose per unit cumulated activity for selected radionuclides and organs. //Society of Nuclear Medicine. 1975,97p.

48. Bouchet L., Bolch W., Weber D., Atkins H., Poston J. MIRD Pamphlet No 15: Radionuclide S values in a revised dosimetric model of the adult head and brain. //J Nucl. Med. 1999, v.40, p.62-101.

49. Watson E.E., Stabin M.G., Davis J.L., Eckerman K.F. A model of the peritoneal cavity for use in internal dosimetry. //J Nucl Med. 1989, v.30, p.2002-2011.

50. Stabin M.G. A Model of the Prostate Gland for Use in Internal Dosimetry. //J. Nucl. Med. 1994, v.35, p.516-520.

51. Bouchet L.G., Bolch W.E., Howell R.W, Rao D.V. S Values for Radionuclides Localized Within the Skeleton. //J. Nucl. Med. 2000, v.41, p.189-212.

52. Eckerman K.F., Leggett R.W., Cristy M. Dosimetry concepts for bone-seeking radionuclides, book chapter, in Health Physics Summer School Proceedings; 1984, 40 p.

53. Eckerman K.F., Stabin M.G. Electron absorbed fractions and dose conversion factors for marrow and bone by skeletal regions. //Health Phys. 2000, v.78, p.199-214.

54. Stabin M.G., Eckerman K.F., Bolch W.E., Bouchet L.G., Patton P.W. Evolution and status of bone and marrow dose models. //Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 2002, v.4, p.427-434.

55. Wymer D. Intercalibration of In Vivo Counting Systems Using an Asian Phantom. ISBN 92-0-100403-6,2003,132 p.

56. П.В. Горбунов, Д.О. Еременко, С.Ю. Платонов, А.В Тултаев, О.В Фотина, О.А. Юминов. Оценка доз внутреннего облучения костных тканей и красного костного мозга. //Известия РАН, серия физическая. 2006, т.70, №11, с. 1639-1644.

57. M.G. Stabin. Radiotherapy with internal emitters: what can dosimetrists offer?. //Cancer Biother Radiopharm. 2003, v.4, p.611-617

58. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99) // СП 2.6.1 758-99, Минздрав России. Апрохим, 2000, 109 с.

59. Stabin MG, Konijnenberg М. Re-evaluation of absorbed fractions forphotons and electrons in small spheres. //J Nucl Med. 2000, v.41, p. 149-160.

60. C.W. Mays. Beta dosimetry in trabecular bone. Delayed effects of bone-seeking radionuclides. //Salt Lake City: Univ. Utah Press. 1969, p. 95-108.

61. M.G. Stabin, K. F. Eckerman, W. E. Bolch, L. G. Bouchet, and P. W. Patton. Evolution and status of bone and marrow dose models. //Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 2002, v.17, №4, p.427-433.

62. A.V. Tultaev., O.V. Fotina, O.A. Yuminov, P.V. Gorbunov, D.O.

63. Eremenko, S.Yu.Platonov. «Radiation absorbed dose estimates for intravenously 211injected At in thyroid cancer radionuclide therapy». //Book of abstracts: Sixth

64. Link E.M.,Carpenter R.N., Hansen G. 211At.Methylene Blue for Targeted Radiotherapy of Human Melanoma Xenografts: Dose Fractionation in the Treatment of Cutaneous Tumours. //European Journal of Cancer. 1996, v.7, p.1240-1247.

65. Link E.M., Michalowski A.S., Rosch F. 2I1At-methylone blue for targeted radiotherapy of disseminated melanoma: microscopic analysis of tumour versus normal tissue damage. //Pigment Cell Res. 1994, v.5, p.358-362.

66. Zalutsky MR, McLendon RE, Garg PK, Archer GE, Schuster JM, Bigner DD. Radioimmunotherapy of neoplastic meningitis in rats using an alpha-particle-emitting immunoconjugate. //Cancer Res. 1994, v.17, p.4719-4725.1. Oil

67. Brown I., Carpenter R.N. Endogenous At alpha-particle radiotherapy for undifferentiated thyroid cancer. //Acta Radiol Suppl. 1991, v.376, p. 174-175.

68. Effects of thyroxine and KSCN on capacity of rat thyroid gland to accumulate astatine-211. Shellabarger C.J., Durbin P.W, Parrott M.W., Hamilton J.G. //Proc Soc Exp Biol Med. 1954, v.3, p.626-629.

69. Garg P.K., Harrison C.L., Zalutsky M.R. Comparative tissue• #911 1^1distribution in mice of the alpha-emitter *MAt and 1J,I as labels of a monoclonal antibody and F(ab')2 fragment.53. //Cancer Res. 1990, v.12, p.3514-3520.• Oil

70. Preparation and preliminary evaluation of 4- At.astato-N-piperidinoethyl benzamide.Garg P.K., John C.S., Zalutsky M.R. Nucl Med Biol. 1995, v.4, p.467-473.

71. Hamilton JG., Durbin PW, Parrott MW. Accumulation of astatine-211 by thyroid gland in man. //Proc Soc Exp Biol Med. 1954, v.2, p.366-369.

72. Durbin P.W., Parrott M.W., Hamilton J.G. The accumulation and destructive action of astatine 211 (eka-iodine) in the thyroid gland of rats and monkeys. //J Clin Endocrinol Metab. 1954, v. 10, p.l 161-1178.