Микроволновая томография биологических объектов тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

. ■ -■> .-«-Л'--. - * •■

РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ"

л

' о „

л На правах рукописи

О », ' УДК 530.001.5

<4-7

СЕМЕНОВ СЕРГЕИ ЮРЬЕВИЧ МИКРОВОЛНОВАЯ ТОМОГРАФИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ.

01.04.01. - Техника физического эксперимента, физика приборов, автоматизация физических исследований

ДИССЕРТАЦИЯ в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Москва, 1999 г.

Работа выполнена в Российском научном центре "Курчатовский Институт" ,

г. Москва, Российская Федерация и в Институте Сердца Каролинского Медицинского це

г. Шарлотт Северная Каролина, США.

Официальные оппоненты:

Леонов Алексей Георгиевич, доктор физико-математическихнаук,

профессор, МФТИ;

Сенченков Анатолий Павлович, доктор физико-математических наук,

профессор, начальник отдела ИМФ РНЦ "Курчатовский институт";

Паль Александр Фридрихович , доктор физико-математических наук,

начальник отдела ПНЦ "ТРИНИТИ".

Ведущая организация

Московский Государственный Университет им. М.В.Ломоносова

Защита состоится 15 декабря 1999 г. в 15.00 часов на заседаниии Диссертационного С< Д034.04.04. при РНЦ "Курчатовский институт" по адресу: г.Москва, 123182, пл. Курчатова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского Научного Це

"Курчатовский Институт ".

Доклад разослан " " ноября 1999 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д034.04.04. кандидат физ.-мат. наук ^ 1 А.В.Мерзляков

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются основными причинами смерти в промышленно развитых странах Для примера, ежегодно в CUJA от всех форм сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 505 ООО женщин, а от всех форм рака - около 257 ООО женщин, объединяя в общем случае около 762 ООО трагедий ежегодно. Того же порядка цифры смертных случаев и для мужчин. В Российской Федерации статистика в целом аналогична. Таким образом, создание новых эффективных методов диагностики и лечения сердечнососудистых и онкологических заболеваний является чрезвычайно актуальной с общечеловеческих позиций задачей

В ряду диагностических методов чрезвычайно перспективными являются томографические методы, благодаря своей полной неинвазивности. Томография биообьектов - интенсивно развивающаяся область биотехнологий, использующая новейшие инженерные и компьютерные достижения. Электромагнитная томография, включающая в себя микроволновую, является новой и перспективной модальностью томографии биообьектов. Не нацеленная на соревнование по пространственному разрешению с методами ЯМР и рентгеновской томографии, электромагнитная томография обладает чрезвычайно важным преимуществом -способностью к отображению функционального состояния биотканей. Более детально, место электромагнитной томографии и спектроскопии в сравнении с традиционными методами томографии будет показано ниже. В этом плане, создание метода и системы для электромагнитной томографии и спектроскопии биообьектов является чрезвычайно актуальным как с точки зрения потребностей медицины, так и с общенаучной точки зрения.

Цель и задачи исследования.

Основные цели исследования:

1. Разработка метода микроволновой томографии биообьектов.

2. Разработка метода и системы для неинвазивной диагностики патологий миокарда сердца на основе метода микроволновой томографии.

3. Разработка приложений метода микроволновой томографии в диагностике рака груди (микроволновая маммография) и для микроволновой гипертермии биотканей.

Основные задачи исследования.

1. "Биофизическая задача". Показать что физиологические и патологические изменения биотканей (на примере изменений локального кровотока, острой ишемии, хронического инфаркта и гипоксии миокарда) вызывают изменения их (биотканей) диэлектрических свойств, причем величина этих изменений достаточна для восстановления томографическими методами.

2. "Математическая задача". Разработать методы решения обратных задач микроволновой томографии биообьектов.

3. "Техническая задача". Создать экспериментальные установки для микроволновой томографии биообьектов

4 Выработать алгоритмы и методы приложения микроволновой томографии к микроволновой маммографии и гипертермии биотканей.

Иошпнп, научная и практическая ценность работы.

Микроволновая томография является новым методом томографии, имеющим широкие перспективы для применения в медицине. Не нацеленный на соревнование по пространственному разрешению с традиционными методами томографии, используемыми в медицине, такими как рентгеновская и ЯМР-томографии, метод микроволновой томографии обладает целым рядом достоинств (см. прилагаемый лист публикаций). Одно из достоинств метода - это возможность получения изображений, отражающих физиологическое состояние биотканей, так называемая "физиологическая визуализация». Связано это с тем, что диэлектрические свойства биотканей (что в конечном счете и визуализируется) зависят от их физиологического состояния. Физиологическое и патологическое состояния миокарда сердца - это один пример. Нами было показано (см. п. Б из раздела результатов), что локальный кроваток в миокарде, острая ишемия, хронический инфаркт и гипоксия миокарда существенно изменяют диэлектрические свойства миокарда. Другими исследовательскими группами было показано, что опухолевые ткани имеют диэлектрические свойства существенно отличные от нормальных тканей. Например, раковые ткани груди имеют высокий контраст в диэлектрических свойствах по сравнению с нормальной тканью груди. Эти два примера показывают новизну и практическую значимость разработки метода микроволновой томографии биообьектов для медицинского применения.

В результате проведения исследований были получены следующие научные и практические результаты:

Исследованы диэлектрические свойства биотканей (в большей степени миокарда сердца и органов грудной полости) как в норме, так и при различных физиологических и патологических изменениях. Разработан метод микроволновой и радиочастотной спектроскопии биотканей, позволяющий на основе измерения диэлектрических свойств в спектре радио и микроволновых частот получать «физиологическую" информацию о биоткани. В частности это: внутри- и внеклеточная проводимости, проводимость и емкость клеточных мембран, объемная фракция клеток, фракция свободной и связанной воды, объемная фракция протеинов и др. Тем самым существенно расширено понимание вопросов, связанных с распространением электромагнитных полей в биосредах и взаимодействия с ними, включая анизотропные биоткани и возбудимые ткани сердца, что является крайне важным как с чисто научных позиций, так и с практических точек зрения, как при разработке новых диагностических методов и систем, так и при гигиеническом нормировании неионизирующих излучений.

Разработаны и оптимизированы методы и алгоритмы решения как прямых задач распространения электромагнитных полей в биосредах в ограниченном пространстве, так и обратных задач микроволновой томографии биообьектов.

Найдены технические решения, позволившие создать экспериментальные установки для микроволновой томографии, начиная от мало-масштабных двумерных устанЪвок и кончая полномасштабными трехмерными установками.

Кроме того, созданы методы и системы для радиочастотно» и микроволновой спектроскопии, включая диагностику анизотропии, объектов, в том числе и биотканей.

Все это позволило перейти к практической фазе создания прототипов микроволновых томографических систем для медицинского применения. В частности, в настоящее время создаются экспериментальные установки для неинвазивной диагностики инфаркта миокарда и диагностики рака груди, нацеленные на проведение клинических испытаний. Кроме того, в результате проведения работ были получены результаты, позволившие создать новые диагностические методы и системы для приповерхностного картирования патологий биотканей. Это катетерные и локализованные на конце многоканальных пробов системы, основанные на принципах локально" микроволновой томографии и спектроскопии биотканей. В настоящее время идет модернизация этих систем для клинических испытаний в следующих областях: диагностика рака кожи, эпикардиальное и эндокардиальное картирование миокарда в процессе кардиохирургической операции, диагностика атеросклеротических поражений сосудов Результаты работ также могут быть использованы в иных, как медицинских, так и немедицинских областях науки и техники, В частности, это диагностика органов грудной и брюшной полостей, травматология, неразрушающий контроль и диагностика (трубопроводный транспорт, поиск мин, в том числе и пластиковых и др.)

Чрезвычайно важным, с практической точки зрения приложения метода микроволновой томографии для диагностических целей в медицине, является безопасность используемого вида электромагнитных полей (ЭМП). Это связано как с использованием неионизирующей области спектра, так и с тем, что уровни и дозы диагностического излучения малы и, для к примеру, сравнимы с таковыми при пользовании обычными мобильными телефонами. Это позволит максимально широко использовать метод микроволновой томографии в диагностических целях, не боясь передозировок излучения и кумулятивных, например канцерогенных, эффектов. В частности, в сравнении с традиционным методом рентгеновской маммографии, это позволит проводить более ранние и более частые скриннинговые обследования групп риска и, тем самым, в конечном итоге спасать жизни людей.

Немаловажным фактором являются также экономические перспективы метода. Основу материальной базы микроволновых томографических систем составляют компоненты, используемые в современных сетах телекоммуникаций и мобильной телефонии. В связи с чрезвычайно бурным развитием этих областей технологий в последние годы, появляется перспектива создания отно'сительно дешевых и качественных микроволновых томографических систем для нужд здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Разработан метод микроволновой томографии биообьектов.

2. Разработаны методы и системы для неинвазивной и приповерхностной диагностики патологий миокарда сердца, как на основе метода микроволновой

томографии, так и с использованием электромагнитной спектроскопии биотканей в радиочастотном и микроволновом диапазонах спектра. Созданы диэлектрические модели миокарда. - •

3. Результаты проведённых на 70ти собаках и 20ти свиньях биофизических экспериментов показали, что диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре чувствительны к изменению регионального кровотока, острой ишемии, хроническому инфаркту и гипоксии миокарда, причём степень изменения диэлектрических свойств миокарда достаточна для неинвазивной диагностики томографичскими методами.

4. Разработаны методы и алгоритмы решения обратных задач микроволновой томографии биообъектов.

5. Созданы экспериментальные установки лля микроволновой томографии биообьектов.

6. Разработаны алгоритмы использования метода микроволновой томографии для диагностики рака груди - микроволновой маммографии.

7. Разработан метод гипертермии биотканей на основе совмещенной диагностико-терапевтической микроволновой томографической системы.

Апробация работы.

Материалы работы докладывались на 18ой и 19ой международных конференциях общества "IEEE Engineering in Medicine and Biology" (Амстердам, ' Голландия, 1996; Чикаго, США, 1997), 2ом конгрессе "Electromagnetic wave interaction with water and moist substrates" (Сан-Франциско, США, 1996), Юой Международной конференции "Electrical bio-Impedance" (Барселона, Испания, 1998), международном " IEEE MTT-S Microwave Symposium" (Балтимор, США, 1998), международном " Progress in Electromagnetic Research Symposium" (Нант, Франция, 1998), международных конференциях "Arrhythmias Ablation" (Шарлотт, США, 1994, 1996,1999).

Официальная апробация работы состоялась 23 декабря 1998г. на Учёном Совете Института Молекулярной Физики Российского научного центра "Курчатовский Институт".

II. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. ТЕЗИСЫ ДОКЛАДА.

Введение.

Сообщалось о нескольких прототипах микроволновых томографических систем, использующих различные конструкционные решения. Эти системы (прототипы) различаются по числу антенн, их конфигурации, частоте зондирования (от сотен MHz до 4GHz), общему времени измерения и т.д. Возможности использования этих систем для восстановления изображений экспериментальных объектов были продемонстрированы на физических фантомах, руках добровольцев, почках собаки и мониторинге температуры. Однако все описанные микроволновые томографические системы не пригодны для получения изображений сложных, полномасштабных трехмерных биологических объектов в течение относительно малого времени сбора информации, необходимого для

"физиологической" визуализации. Необходимость одновременного решения гаки\ проблем как большое затухание электромагнитных полей, требуемое пространственное разрешение, миллисекундная область общего времени сбора информации, большое количество излучающих и приемных трактов (антенн) н др приводит к очень сложной.« дорогой технической проблеме.

Восстановление изображений - другая сложнейшая проблема микроволновой томографии. Сообщалось о серьезных попытках решения задач микроволновой томографии в двумерной геометрии. В этом случае задача распространение электромагнитных полей внутри томографической рабочей камеры может быть сведена к двумерному приближению скалярного уравнения Гельмгольца. При условии, что объект имеет малый контраст диэлектрических свойств, могут быть использованы приближения Рытова или Борна. Компьютерные программы, базирующиеся на приближениях Рытова или Борна, демонстрируют высокую скорость и могут быть использованы для получения изображений практически в "реальном времени". Более сложные математические алгоритмы восстановления диэлектрической проницаемости были предложены для объектов с высоким контрастом диэлектрической проницаемости. Эти алгоритмы требуют намного больших компьютерных ресурсов. Были предложены итерационные процедуры для приближения Борна, рассчитанные на случаи средне-контрастных объектов. Также обсуждались более сложные процедуры, использующие различные модификации градиентного метода и минимизационный метод Ньютона. Типичная проблема последнего подхода - это необходимость решения высоко-размерной системы линейных уравнений на каждом итерационном шаге. Однако, в двумерной геометрии не были продемонстрированы экспериментально полученные изображения высококонтрастных объектов, объектов сложной формы, полномасштабных объектов.

Существуют лишь единичные публикации, описывающие попытки создания алгоритмов для решения задач микроволновой томографии в трехмерной геометрии. Вразумительных изображений полученных в трехмерной геометрии, тем более для экспериментальных объектов сложной формы с высоким контрастом, продемонстрировано не было.

Вопросы, связанные с экспериментально достижимым пространственным разрешением метода микроволновой томографии, также не были изучены.

Диэлектрические свойства были изучены ранее in vitro и in vivo для нормальных биотканей. Однако, зависимость диэлектрических свойств биотканей в целом, и миокарда сердца в частности, от физиологического состояния ткани, а также изменение диэлектрических свойств миокарда при различных-патологиях не были изучены.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы исследования. АЛ Экспериментальные томографические установки.

На Рис. 1А изображена двухмерная (2Д) микроволновая томографическая система с рабочей частотой 2.45GHz. Система имеет 64 антенны (32 приёмника и

32 передатчика) расположенных по периметру цилиндрической рабочей камеры с внутренним диаметром Збсм. Исследуемый объект помещается в центр рабочей камеры, которая заполняется согласующей жидкостью. Для возможности визуализации функционирующих биообьектов в систему были заложены конструктивные решения, позволившие уменьшить общее время сбора информации до 500мсек сохранив при этом уровень отношения сигнала к шуму около ЗОдБ и общих измеряемых затуханиях в рабочей камере около 120дБ. Излучается вертикально поляризованная ЭМ волна. Принимается вертикальная компонента электромагнитного поля.

На Рис. 1В изображена трёхмерная (ЗД) микроволновая томографическая система для работы с малоразмерными, стационарными во времени объектами. Система имеет возможность работы на одной из двух частот: 2 ЗбвНг или 0 90Н? Измеряемые затухания внутри рабочей камеры составляют величину вплоть до 120дБ при уровне сигнал шума около ЗОдБ. Рабочая камера системы представляет собой цилиндрический объём диаметром 60см и высотой 40см. Исследуемый объект также помещается в центр рабочей камеры, которая заполняется согласующей жидкостью. На частоте 2.3бСШ система имеет 32 излучающих антенны, расположенных по вертикали эквидистантно через 1см, и одну приёмную антенну, расположенную на системе автоматизированного позиционирования и перемещения. Точность позиционирования около 0.01см по вертикали и около 0.05° по азимутальному углу позволяет производить измерения рассеянных полей с точностью около 3%-4%. Излучение происходит одновременно из всех 32 антенн. Для уменьшения времени сбора информации (необходимое для томографии живых биообьектов) и идентификации сигналов используется фазовая манипуляция выходных сигналов псевдослучайным кодом. На частоте О.ЭбШ система имеет одну стационарно установленную излучающую антенну и одну приёмную антенну, также расположенную на системе автоматизированного позиционирования и перемещения. Излучается вертикально поляризованная ЭМ волна. Имеется возможность принимать любую поперечную компоненту поля

На Рис. 1С изображена трёхмерная (ЗД) микроволновая томографическая система для работы с полномасштабными биообъектами, вплоть до размеров торса. Рабочая камера системы представляет собой цилиндрический объем диаметром 120см и высотой 135см. Объект исследования помещается в центр рабочей камеры. Антенные системы передающего и приемного трактов закреплены на независимых системах автоматического позиционирования, что позволяет проводить весь комплекс измерений рассеянных полей без каких-либо перемещений или вращений объекта исследования. Рабочая частота системы 0 9СНг. Измеряемые затухания внутри рабочей камеры составляют величину вплоть до 120дБ при уровне сигнал шума около ЗОдБ. Излучается линейно поляризованная в вертикальном или горизонтальном направлении ЭМ волна. Имеется возможность принимать любую поперечную компоненту поля.

Методы исследования. БЛ Методы решения обратных задач микроволновой томографии биообьектов.

Постановка обратной задачи микроволновой (дифракционной) томографии может быть сформулирована следующим образом. Пусть имеется ограниченный объем К» (рабочая камера), заполненный средой с известными диэлектрическими свойствами £о(ко). В среду помещается исследуемый объект-Кс неизвестным распределением е(г) (к(г)) Объект облучается из А'излучателей, расположенных по внутренней поверхности рабочей камеры. Рассеянное, исследуемым объектом V, электромагнитное излучение принимается М приемниками, также расположенными по внутренней поверхности рабочей камеры. Приемники осуществляют детектирование комплексного сигнала в терминах амплитуды (А) и фазы (ф). Требуется найти распределение е(г) (к(г)).

Известно, что сложные волновые процессы дифракции (интерференции) электромагнитных волн на неоднородностях объекта исследования приводят к невозможности использования разработанных методов (лучевой подход) решения обратных задач, применяемых в рентгеновской томографии. Требуется использование волнового подхода.

В двумерной постановке и при г-поляризации (вдоль оси томографической рабочей камеры) излучения задача описывается волновым уравнением Гельмгольца:

Д!У +к:и=0 (1А)

или в интегральном виде - уравнением Липпмана-Швингера'

и = и0 + |С(г - г')(/г -¿„^(/(г'У' (1В)

где:

I! - полное поле, 1)е - падающее поле. Падающее поле считается известным в любой точке расчетной области и может быть экспериментально измерено при отсутствии объекта исследования внутри рабочей камеры. Обозначим рассеянную волну как [/.5=1/- и о, тогда последнее уравнение примет вид:

и, = \0(г-г'){кг -к^и^'Уг* (1В')

где.

к(г) и 11(г) - неизвестные функции; С(г- г') - функция Грина, выражающаяся в двумерном случае через функцию Ханкеля 0га порядка.

Подробное описание методов решения обратных задач микроволновой томографии представлено в публикациях (см. прилагаемый лист). Использованные методы можно разделить условно натри группы' для восстановления диэлектрической проницаемости обьектов с малым, средним и большим контрастом диэлектрических свойств соответственно. Для восстановления диэлектрических свойств объектов с малым контрастом по г (до 5-10%) применяли приближенные методы, в частности приближения Рытова или Борна. В приближении Борна делается предположение о том, что объект

исследования рассеивает слабо, и полагают поле внутри объекта известным и равным полю в отсутствии объекта U = U0 Тем самым, уравнение (IB') принимает вид интегрального уравнения для неизвестного к(г). В приближении Рытова делается предположение о том, что изменения фазы электромагнитной волны невелики на масштабах длины волны в объекте. В конечном итоге это приводит к схожим с предыдущим случаем изменениям исходного уравнения (1) На основе этих приближенных методов были также построены итерационные схемы, позволившие расширить область их применения до среднего контраста по с (вплоть до 15-20%). Достоинством этих методов является их дешевизна (с точки зрения затрат компьютерных ресурсов), что позволяет быстро получать искомый образ. Однако существенные ограничения, накладываемые на величину рассеянного поля (много меньше падающего) или контраст диэлектрических свойств, не позволяют эффективно использовать эти методы в приложении к биообьектам, где диэлектрические свойства в микроволновом диапазоне меняются от е'= 5-6 в тканях с малым содержанием воды (кость, жир) до е' = 50-60 в тканях с большим содержанием воды (мускульная ткань, миокард, кровь). Это случай так называемых больших контрастов по е. Здесь применялись точные, однако дорогостоящие (с точки зрения затрат компьютерных ресурсов), итерационные методы: метод Ньютона и градиентный метод.

На основе вышеизложенных методов предложены оптимизированные алгоритмы и программные продукты для восстановления диэлектрических свойств объектов как по модельно-сгенерированным данным, так и по экспериментальным данным, полученным с томографических установок. В частности, использованный метод двойных сеток, позволил существенно уменьшить расчетное время с одной стороны и улучшить качество восстановления с другой. В этом случае прямая задача решалась на подробной сетке (в примере двумерной геометрии вплоть до 512(по углу)*200(по радиусу)) в полярных координатах, в то время как обратная задача решалась на более грубой, сетке (в примере двумерной геометрии: 32*32 или 64*64) в декартовой системе координат. Расчеты проводились как на DEC ALPHA SERVER 8200, так и на IBM PC платформах.

Методы исследования. В.) Томографические эксперименты.

Методика проведения томографического эксперимента схематически изображена на Рис. 2. Объект исследования помещался в центральную часть рабочей камеры, заполненную согласующей жидкостью. Задача съема полного объема томографических данных состояла в измерении рассеянных, объектом исследования, электромагнитных полей в полупространстве, противоположном источнику излучения при облучении объекта с максимально возможного числа направлений. Эта задача осуществлялась в разработанных томографических системах по-разному. В двумерной томографической системе, как измерение полей, так и перемещение источников электромагнитного излучения по пространству осуществлялось электрическим переключением приемника (передатчика) поочередно к каждой из приемных (передающих) антенн, расположенных по периметру цилиндрической рабочей камеры (Рис. 1А). В трехмерной томографической системе, рассчитанной для работы с

малоразмерными, стационарными во времени объектами (Рис. Ш), измерение рассеянных полей осуществлялось перемещением приемной антенны по полупространству, противоположному источнику излучения. Ввиду того, что источник излучения был неподвижен, для получения полного объема, томографических измерений приходилось перемещать/вращать объект исследования. В трехмерной томографической системе, рассчитанной для работы с полномасштабными объектами (Рис. 1С), как приемная, так и передающая антенные системы перемещаются вокруг объекта исследования, неподвижно расположенного в центре томографической рабочей камеры. Перемещение и точное позиционирование антенных систем осуществляется с помощью автоматизированной системы управляемой компьютером.

Заполнение рабочей камеры осуществлялось жидкостями с различными диэлектрическими свойствами (е ' = 40 - 80) при комнатной температуре.

Методы исследования. Г.) Эксперименты на животных. Спектроскопия биотканей - миокард.

Экспериментальные биофизические исследования на животных (собаки и свиньи) проводились в лаборатории Лазерных и прикладных технологий Каролинского медицинского центра, Шарлотт, США. Общее количество подопытных животных в биофизических экспериментах составило: более 70 собак и 20 свиней. Все исследования проводились в рамках утвержденных научной и ветеринарной комиссиями протоколов (директор-исследователь Семёнов С.Ю.), составленных в соответствии с требованиями и рекомендациями Национального Института Здоровья в США для лабораторных исследований. Большинство экспериментов проводили с эпикардиальной стороны левого желудочка при открытой грудной клетке животных, находящихся на аппарате искусственной вентиляции легких. Часть экспериментальных исследований проводили в условиях тканевой перфузии на выделенной ткани части правого желудочка собаки Перфузия осуществлялась оксигенированным Tyrode или Krebs раствором. В ряде экспериментов проводили разделение механической (сократительной) и электрической функций миокарда с помощью специальных фармакологических агентов. Хирургическая процедура и постановка экспериментов в исследованиях изменений диэлектрических свойств миокарда при уменьшении коронарного кровотока, острой ишемии, хроническом инфаркте и гипоксии миокарда детально описаны в публикациях (см. прилагаемый лист).

Схематично постановка биофизического эксперимента представлена на

Рис. 3

Коаксиальный проб помещался на эпикардиальную поверхность миокарда сердца на ту область, которая предполагалась быть подвергнута модельной патологии. Вокруг проба помещался 4*5см электродный патч, состоящий из 4* 14 биполярных электродных пар для измерения времени активации электрического возбуждения миокарда. Микроволновый проб (Hewlett-Packard модель НР070В) был соединён с Network Analyzer (Hewlett-Packard модель НР8753С). Для определения диэлектрических свойств использовались как стандартные калибровочные процедуры и программное обеспечение Hewlett-Packard для

сйасти частот 0.2GHz - 6.0GHz, так и специально разработанные процедуры и Программное обеспечение для расширенного спектра зондирования (0.1 MHz -60GHz). Использовали также отличные от стандартных (Hewlett-Packard) каисиальные пробы, для которых модернизировали как калибровочные Процедуры, так и программное обеспечение. Свойства анизотропии биосред яуили также с помощью специально сконструированных датчиков (четырех-эяатродные системы на низких частотах и открытые концы прямоугольных «ааиоводов - на высоких).

Для мониторинга температуры миокарда использовались термопарные лпиш, вживлённые в ткань миокарда. Статистический анализ данных проводился с помощью коммерческого программного пакета Statgraphics version 4j0

РЕЗУЛЬТАТЫ и ОБСУЖДЕНИЕ.

Роуяьтяты и обсуждение А). Микроволновая томография.

Подробное описание результатов томографических экспериментов и их звхуссня представлены в публикациях (см. прилагаемый лист). Ниже кратко станы некоторые из результатов. . Дяшерная геометрия. Пространственное разрешение.

Экспериментальные и теоретические исследования проводились в русле лопеской линии, от простого к сложному, начиная от расчетных экспериментов ви^мерной постановке, расчета и конструирования двумерной томографической агамы, ее апробации, апробации различных алгоритмов восстановления и их ояпшизации, получения качественных и количественных изображений •аоаановленных объектов при различных условиях (число передатчиков /цм Iтиков, уровень сигнал/шум, контраст диэлектрических свойств и т.д.), и зжанчивая экспериментальным .изучением пространственного разрешения и мвериментами с биообъектами.

Для сравнения на Рис. 4 представлены два изображения, полученные в л^мерной геометрии: начальное, полученное в начале разработки - слева и таущее - справа В обоих экспериментах использовали цилиндрические фантомы саквой (начальное) и двумя (текущее) неоднородностями. Простое сравнение двух возражений указывает на получение качественно иных изображений, реально Офгжающих внутреннюю структуру объекта, причем в случаях большего ипраста диэлектрических свойств. Прогресс достигнут как за счет усовершенствования экспериментальной базы, так и за счет применения новых алоритмов восстановления. Текущее изображение оценивается как практически нжиыюе, полученное в эксперименте. На Рис. 5 и 6 представлены изображения, ояукнные в экспериментах на фантомах сложной формы, при работе на частотах 236GHz и 0.9GHz соответственно. На обоих рисунках полученные изображения иасаны в контуры реального фантома. Для сравнения на Рис. 6В представлены раужьтаты численного эксперимента на модели физического фантома (А). Входные данные были зашумлены 3%"" шумом, что, по нашим оценкам, близки к экспериментальном значениям на нашей экспериментальной установке.

Результаты теоретического и экспериментального восстановлений изображения близки, что доказывает адекватность как использованных математических подходов, так и качества работы томографической системы и постановки экспериментов. Как видно из представленных рисунков, структурная сложность объектов не искажает полученное изображение вплоть до масштабов, определяемых пространственным разрешением.

В общем случае пространственное разрешение определяется длиной волны в среде. Однако, следует отметить, что пространственное разрешение того или иного томографического метода, достижимое в эксперименте, является более сложной величиной, зависящей от большего числа параметров, включающих в себя: длину волны в среде, количество приемников/передатчиков, отношение сигнал/шум, применяемым алгоритмом восстановления, контрастом визуализируемых неоднородностей и т.д. Поэтому мы нацелили наши исследования в большей части на изучение вопросов разрешимости малых зон инфаркта и/или ишемии миокарда.

Были поставлены классические эксперименты по изучению пространственного разрешения. В центральную часть рабочей камеры томографа помещались два "малых" (в сравнении с длиной волны) объекта, расстояние между которыми изменялось с тем чтобы понять при каком расстоянии объекты станут неразличимы один от другого. В качестве объектов были использованы металлические спицы диаметром 0.4см (высоко-контрастная модель) или отверстия диаметром 0.65см в сплошном фантоме (низко-контрастная модель). Исследования проводились на двух частотах: 0.9ОНг и 2.360Нг. Примеры результатов восстановления представлены на Рис. 7 для сплошного фантома с отверстиями (сверху, для расстояний между отверстиями 0.4см и 0.8см) и для фантома из металлических спиц (снизу, для расстояний между спицами 0.6см и 0.8см). Как видно из представленного рисунка, при расстоянии между объектами 0.8см на восстановленном изображении видны два четко разделенных объекта. При расстояниях 0.4см (отверстия) и 0.6см (спицы) изображения также были восстановлены. Однако, на этих расстояниях, реконструируемые объекты не могут быть четко разделены. Сравнивая два приведенных случая можно заключить, что, несмотря на большое различие в амплитудах рассеянных электромагнитных полей (сильно контрастные спицы и мало контрастные отверстия), результаты восстановления объектов близки, при условии применения адекватных алгоритмов восстановления. В случае фантома с отверстиями мы также восстановили и абсолютные значения диэлектрических свойств. Экспериментальные исследования на частоте 0.9Ггц проводили аналогично.

Численная обработка результатов восстановления проводилась следующим образом. Через центры восстановленных объектов проводилось сечение. В результате получалась следующая функция, изображенная на Рис. 8 в правом верхнем углу. Используя критерий Рэлея (0.8) или критерий полувысоты (0 5) мы получили следующие области экспериментально достижимого пространственного разрешения: от 0.73см до 0.95см на частоте 0.9ОНг и от 0.63см до 0 78см на частоте 2.360Ш.

Нами было показано (см. п.Б. Спектроскопия биотканей - миокард), что на частоте 2 40112 острая двухчасовая ишемия миокарда вызывала уменьшение комплексной диэлектрической проницаемости миокарда на величину около 5%. С другой стороны, хронический инфаркт миокарда (от двух недель до пяти месяцев) вызывал увеличение комплексной диэлектрической проницаемости вплоть до 810% в окрестности 1-2Ггц. Степень изменения диэлектрических свойств более выражена на низких частотах. Например, на частоте ЮНг двухнедельный инфаркт миокарда вызывал увеличение ё' вплоть до 15%, а на частоте 0.2СНг -вплоть до 20%. В настоящем исследовании возможности микроволновой томографии для детектирования зон ишемии или инфаркта миокарда с размерами порядка 0.6-0.8см и диэлектрическим контрастом около 5-10% были изучены по следующей схеме. Мы создали двумерную экспериментальную модель сердца (Рис. 9 справа внизу) с диэлектрическими свойствами е= 70.0+5.0 + )9.0±0.7 на частоте 2.360Нг. Эта часть исследований проводилась на частоте 2.3бОНг. Модель помещалась в центр томографической рабочей камеры, заполненной дистиллированной водой с е = 78.0 +]10.2. В стенку модели внедрялась три вида неоднородностей, которые моделировали три различных случая: (1) зона острой ишемии £ = 60.0±5.0 +]7.3 ±0.7, (2) зона хронического инфаркта е = 78.0 + ^ 10.2 и (3) композитная зона, содержащая как ишемизированную, так и инфарктную ткани. Последний случай представляет особый интерес для детектирования очагов аритмий сердца, так как ишемизированная (пограничная) область миокарда, локализованная около (или внутри) области инфарктной (рубцовой) ткани, является основным источником аритмий сердца, в том числе и внезапных, смертельных. На Рис. 9 представлены результаты восстановления описанных экспериментальных моделей. Восстановленные изображения обнаруживают все внедренные неоднородности. Обе, инфарктная и ишемизированная зоны детектированы. Еще более важно то, что эти зоны могут быть различены одна от другой (композитная модель слева внизу) и тем самым потенциальные очаги аритмий могут быть неинвазивно детектированы. >

Обобщение полученные выше экспериментальных результатов на случай полномасштабных объектов, таких как торс человека, далеко не просто. В идеальной ситуации можно ожидать пространственного разрешения около 0.60.8см в исследуемой области частот. Однако в реальности будет существовать некий набор факторов, способных ухудшить пространственное разрешение. Эти факторы включают: физиологическую активность живых биообьектов (включая дыхательную и сердечно-сосудистую деятельности), технические проблемы (отношение сигнала к шуму, число излучателей и приемников и др.), проблемы метода восстановления диэлектрической проницаемости (трехмерная геометрия с векторным ЭМ полем, сеточные проблемы и др).

В качестве первого шага в изучении полномасштабной (в прямом геометрическом понимании) проблемы микроволновой томографии мы создали двумерную математическую модель торса. Модель была использована для исследования двух вопросов: приложимость разработанных алгоритмов в ситуации с реальным биологическим контрастом в полномасштабных задача и возможность достижения пространственного разрешения, аналогичного тому, что

было получено в экспериментах на мало- и средне-масштабных моделях. Мы также модифицировали модель и внедрили в миокардиальную стенку сердца неоднородности, моделирующие две ишемизированные зоны размером 1.5см, разделенных расстоянием 0.9см. Результаты восстановления представлены на Рис. 10. Как видно из рисунка, все неоднородности были продетектированы, несмотря на высокий контраст модели и ее полномасштабность.

Таким образом, в двумерной постановке были решены все принципиальные вопросы микроволновой томографии биообьектов, включая высокий контраст и полномасштабность задачи, а также вопросы связанные с экспериментально достижимым пространственным разрешением.

Как отмечалось выше, при конструировании двумерной томографической системы был использован ряд технических решений (в частности электронное сканирование) позволивший уменьшить общее время измерения, с тем, чтобы иметь возможность визуализации живых биобьекгов. Такие эксперименты были поставлены, в частности на бьющемся сердце собаки. На Рис. 11 приведены результаты восстановления диэлектрической проницаемости в различные фазы (систола, диастола) кардиоцикла. (Здесь разные визуализационные сечения представляют различающиеся во времени изображения объекта при его неизменном пространственном расположении относительно плоскости приемников/передатчиков). Сравнивая результаты восстановления в различные фазы кардиоцикла можно заключить, что изображения отражают различную структуру объекта, связанную, по всей видимости, с сократительной активностью сердца. То есть качественная информация об объекте была получена. Однако более детальный анализ и получение количественных изображений не представляется возможным. Действительно, трехмерный характер распространения / рассеяния / дифракции электромагнитных полей и выраженная трехмерная геометрия биообьекта делает некорректным использование двумерного подхода (метода и системы) для получения количественных изображений. Тем самым, имея как окончательную цель - получение количественных изображений выражено трехмерных биообьектов, был сделан окончательный вывод в пользу создания реального трехмерного подхода, включающего создание томографической системы и метода восстановления диэлектрической проницаемости. Трёхмерная геометрия.

Переход к трехмерной геометрии связан прежде всего с чисто количественными трудностями: существенное увеличение числа приемопередающих каналов, потребных счетных ресурсов (быстродействие, объем памяти) и, как следствие выраженное удорожание томографической системы и компьютерной поддержки. Однако этот переход потенциально связан с гораздо большими трудностями, чем простое увеличение размерности на единицу. Основная проблема - это векторный характер электромагнитного поля. При использовании полного векторного подхода задача становится чрезвычайно сложной как с технических позиций (необходимость измерения в общем случае шести компонент поля в каждой точке пространства измерений), так и с вычислительной точки зрения (необходимость решения "дорогих" векторных уравнений Максвелла), по крайней мере с точки зрения развития метода

микроволновой томографии на сегодняшнем этапе. Нами использован приближенный подход скалярного трехмерного поля для описания распространения ТМ волны с помощью уравнения Гельмгольца. Теоретические расчеты показывают, что для контрастов в диэлектрических свойствах, близких к наблюдаемым в биообьектах, этот подход обоснован в качестве хорошего приближения. Для примера, на Рис. 12 представлены результаты численных расчетов рассеяния электромагнитных волн на шаре, помещенном в дистиллированную воду. Использовали два вида шаров одинакового радиуса Зсм, но изготовленные из разных сред: тефлон - случай "не биологического» контраста, мускульная среда - случай "биологического» контраста. Как видно из рисунка, в случае «биологического» контраста рассеянные электромагнитные поля, рассчитанные по скалярной и векторной теориям близки. В качестве векторного решения использовали как прямое решение уравнений Максвелла методом РОТО, так и известные результаты теории Ми рассеяния на шаре.

Нами были разработаны и созданы трехмерные томографические системы (см. Методическую часть), а также разработаны методы восстановления диэлектрической проницаемости трехмерных как низко-контрастных (обобщенное приближение Борна) так и высоко-контрастных (градиентный метод) объектов. Разработанные алгоритмы были протестированы на восстановлении математических моделей. В дальнейшем для тестирования системы и метода восстановления мы использовали различные физические фантомы, помещенные в центр рабочей камеры томографа.

Один из таких примеров восстановления представлен на рисунке 13. В данном случае фантом представлял собой эллипсоид вращения с двумя симметричными полостями. Диэлектрическая проницаемость материала фантома составляла (70.0, 17.0). Рабочая камера томографа и полости фантома заполнялись дистиллированной водой (78.0, 9.7). Измерения проводили на частоте 2.360Нг. Результаты восстановления представлены на Рис. 13. Мы получили качественное восстановление фантома. Восстановленное изображение отражает не только геометрическую структуру фантома, но также согласуется со значениями истинной диэлектрической проницаемости.

На завершающем этапе были проведены эксперименты по восстановлению реальных трехмерных биологических обьектов. На Рис. 14 представлено восстановленное изображение выделенного сердца собаки (два различных сечения в вертикальной плоскости). Эксперименты проводились на частоте 2.360Н2 Независимо измеренные диэлектрические свойства миокарда составляли величину около е = 60 +]17 при комнатной температуре. Томографическая рабочая камера и камеры сердца заполнялись дистилированной водой с е = 78 + ]10. Обе, действительная и мнимая части комплексной диэлектрической проницаемости обьекта были восстановлены. Представленное изображение отражает сложную внутреннюю структуру сердца с четко видимыми левым и правым желудочками. Сравнение текущего изображения сердца с таковым, полученным в рамках двумерного подхода, полученного методом итераций на основе приближения Рытова (Рис.11), демонстрирует важность трехмерного, не-аппроксимационного подхода: текущее изображение обладает несравнимо лучшим качеством.

Восстановленное изображение цельного среднемасштабного биологического объекта (куриная тушка) представлено на рисунке 15. Эксперименты проводили на частоте 0.9Ггц. Томографическая рабочая камера и внутренняя полость биообьекта заполнялись солевым раствором с е = 40(±10) + ji5(±5) при комнатной температуре. В верхней части рисунка показано позиционирование объекта внутри рабочей камеры томографа, а в нижней - два разных горизонтальных сечения восстановленного изображения. Следует учитывать, что томографический эксперимент в двух последних представленных случаях занимал, в силу технических особенностей установки для томографии мало- и средне-масштабных объектов, около 8 часов, что безусловно сказалось на технических и биофизических параметрах. Несмотря на это и на высокий контраст в диэлектрических свойствах (около 40 в действительно части), было получено хорошее изображение объекта, отражающее его внутреннюю трехмерную структуру.

Таким образом, было продемонстрировано, что разработанные трехмерные томографические системы и методы восстановления диэлектрической проницаемости позволяют проводить успешную диагностику трехмерных объектов, включая сложные биологические.

Результаты н обсуждение Б). Спектроскопия биотканей - миокард.

Подробное описание результатов биофизических экспериментов и их дискуссия представлены в публикациях (см. прилагаемый лист). Ниже кратко описаны некоторые из результатов.

На Рис. 16 представлено изменение s" миокарда (группа из 7 собак) при уменьшении локального коронарного кровотока на 20%, 40%, 60% и 100% по сравнению с фоновыми значениями измеренными в течение 15мнн периода. Как видно из рисунка, обнаружена высокая степень линейной корреляции между изменением е" миокарда и степенью окклюзии: R—0.997 для частоты 0.2GHz и R.—0.9987 для частоты 1.1 GHz. Уменьшение е'' и, следовательно, уменьшение проводимости миокарда вероятнее всего связаны с уменьшением интегрального объёма крови, как жидкости с высокой степенью ионной проводимости.

На Рис. 17 представлена динамика изменений диэлектрических свойств миокарда в процессе развития острого инфаркта миокарда (в течение 2 часов после окклюзии коронарных артерий) для группы из 10 собак. На верхней части графика представлена динамика изменения времени электрической активации миокарда в области расположения диэлектрического проба. Увеличение времени локальной электрической активации миокарда (возникновение задержки проведения) является важным физиологическим следствием ишемии миокарда и, тем самым, маркирует возникновение ишемического повреждения миокарда в динамике представленного эксперимента. Диэлектрические свойства миокарда изменяются с первой минуты после полной окклюзии артерий (падение е" миокарда для 0.2GHz представленное на рисунке). Эти изменения имеют тенденцию стабилизироваться к 15-60 минутам после окклюзии, что согласуется с временными рамками возникновения необратимых изменений миокарда, вызванных ишемическим повреждением. Выраженный разброс в значениях диэлектрических параметров

миокарда (большие значения стандартных отклонений, представленные на рисунке) отражает сильные индивидуальные различия как в коллатеральном кровоснабжении миокарда, так и в отношении'позиции диэлектрического проба относительно зоны ишемии. Для примера, на рисунке представлена динамика изменения е" миокарда для двух собак, у которых наблюдалась фибрилляция желудочков на 4 и 75 минутах после окклюзии. Развитие фибрилляции было ассоциировано с быстрым падением е" миокарда

На Рис. 18 представлены изменения диэлектрических свойств миокарда при хроническом (2 недели и 10 летний аневризм человека) инфаркте миокарда в спектре частот 0.2GHz - 6.0GHz. Представлены процентные изменения по отношению к усреднённым значениям для нормального миокарда. Обнаружены выраженные изменения в диэлектрических свойствах миокарда, вплоть до десятков процентов. На основе изменений диэлектрических свойств возможно выделить три характерные зоны в миокарде: зона выраженного инфаркта с Рубцовыми изменениями (Center of infarction на рисунке), зона нормального миокарда и переходная (Border) зона. Этот результат является принципиально важным для метода микроволновой томографии, поскольку позволят не только диагностировать зоны выраженных инфарктных поражений, но и осуществлять поиск переходных, граничных областей, которые и являются в большинстве случаев источниками аритмий.

На Рис. 19 представлена временная динамика изменений диэлектрических свойств миокарда при общей 10%°" гипоксии для трех частот: 0.1MHz, 0.2GHz и 6GHz. Данные представлены как усредненные по результатам исследований серии из семи собак в процентном выражении по отношению к фоновым значениям, регистрированным в течение 15™ минут до начала гипоксии. Как видно из рисунка, диэлектрические свойства миокарда изменяются с первой минуты гипоксии, развиваясь с течением времени в стойкие и выраженные отклонения: е' миокарда возрастает, а сопротивление - падает. Последнее согласуется с сообщениями других исследовательских групп, что гипоксия вызывает селективное уменьшение внеклеточного сопротивления, оставляя внутриклеточное без изменений или слабо его увеличивая.

Таким образом, проведённые на 70ти собаках и 20ти свиньях биофизические эксперименты показали, что диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре чувствительны к изменению регионального кровотока, острой ишемии, хроническому инфаркту и гипоксии причём степень изменения диэлектрических свойств миокарда достаточна для неинвазивной диагностики томографичскими методами. В тоже время, эти результаты и, в особенности частотные зависимости диэлектрических свойств, подняли вопрос о возможном объяснении механизмов, лежащих в основе наблюдаемых явлений. Известно, что в радиочастотной и микроволновой частях ЭМ спектра, диэлектрических свойства биотканей определяются совокупностью релаксационных процессов свободной и связанной воды, протеинов и комплекса клетка-бйслойная мембрана. Существенной не-релаксационной компонентой, определяющей диэлектрические свойства биотканей, является ионная проводимость. Поэтому для объяснения наблюдаемых изменений в

диэлектрических свойствах необходимо основываться на модели биотканей, включающей вышеперечисленные компоненты. Нами разработаны несколько диэлектрических моделей миокарда, основывающиеся на Дебаевском подходе к описанию релаксационных процессов всех компонент, за исключением комплекса клетка-мембрана. Для описания релаксации клеточных мембран использовали различные подходы, основывающиеся как на приближении невзаимодействующих клеток (аналог теории Максвелла-Вагнера), так и на более сложных подходах, учитывающих электрическое взаимодействие клеток (см. прилагаемый лист публикаций). В общем случае диэлектрические свойства ^иокарда могут быть описаны следующим комплексным уравнением:

ЫК а

ет„ = £„1, + сл + (£о-ел)'£1——+ /'—у- (2)

где.

N= 3 / = -If- частота.

К, =K„ \fi =fw - обьемная фракция и релаксационная частота свободной воды.

К2 = KbwJ2 =/bw - обьемная фракция и релаксационная частота связанной воды

Kj = Кр, ,/i =/р,- обьемная фракция и релаксационная частота группы протеинов

£« ; - низкочастотная и высокочастотная проницаемости.

<г„„ - компонента ионной проводимости; е, - диэлектрическая постоянная

вакуума.

£с,и~ частотно зависимый член, описывающий релаксационный процесс комплекса клетка-бислойная мембрана. В приближении электрически невзаимодействующих клеток, покрытых тонкой мембраной, а также в ряде случаев электрически взаимодействующих цилиндрических (сферических) клеток зависимость £au(f) допускает аналитическое выражение. Для примера, на Рис.20 представлены результаты моделирования диэлектрических свойств миокарда в сравнении с экспериментальными данными. В данном случае использовали теорию электрически невзаимодействующих клеток. В целом, как видно из рисунка, экспериментальные и теоретические кривые близки. На рисунке приведены также некоторые параметры модели: внутри- и вне- клеточные проводимости (Стштс^ыи и OcMnceiiuUr), мембранная емкость (Cmcm) и сопротивление (R„cm), обьемная фракция клеток (Cellular Volume Fraction) и др. Значения параметров близки к таковым, известным из публикаций. Далее, измеряя диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре и аппроксимируя их модельными расчетами (2), представляется возможным оценить свойства различных компонентов (внутри- и вне- клеточные сопротивления, мембранная емкость и сопротивление, обьемная фракция клеток, общее сопротивление, водяные фракции и др. ) биоткани (назовем этот метод - микроволновой и радиочастотной спектроскопии биотканей). Мы использовали этот подход в его микроволновой части (микроволновая спектроскопия) для области частот 0.2-6.0Ггц. В этом случае, вдали от области мембранно-клеточной релаксации (характерные частоты

лежат в области 1- ЮМГгц), уравнение (2) без первого члена существенно упрощается Мы реконструировали ионную проводимость и объемную фракцию свободной воды в миокарде как в норме, так й при острой ишемии и хроническом инфаркте. Полученные результаты согласуются с известными для нормальной миокардиальной ткани и острого инфаркта. Уменьшение интегрального сопротивления рубцовой ткани в области хронического инфаркта является достаточно неожиданным для экспериментальной кардиологии. Мы связываем это с уменьшением эффективного интегрального объема миоцитов.

Следует указать на ряд свойств биотканей, определяющих принципиальную возможность использования томографических методов. Прежде всего это анизотропия и зависимость диэлектрических свойств от фазы функциональной активности биоткани, например от фазы кардиоцикла или дыхания.

На Рис.21 представлена расчетная кривая анизотропии диэлектрических свойств миокарда в зависимости от частоты (для е' - вверху и для сопротивления миокарда - внизу рисунка). Обьемная фракция клеток обозначена как Vcell (значения в норме - около 0 75-0.8). Использовали диэлектрическую модель миокарда, как совокупность электрически невзаимодействующих клеток, покрытых мембраной, описанною выше. Приведены нормированные значения отличия продольной (вдоль миокардиальных волокон) от поперечной компоненты. Как видно из рисунка, существенная анизотропия в низкочастотной области спектра в целом исчезает по мере удаления от области мембранно-кпеточной релаксации в сторону высоких частот. Нами и другими исследовательскими группами экспериментально подтверждена существенная (вплоть до порядков величин) анизотропия миокарда в диапазоне частот, ниже области мембранно-клеточной релаксации. В потенциале, это серьезная проблема для активно развиваемого в настоящее время метода низкочастотной томографии, т.н. электроимпедансной томографии. В микроволновой области, как видно из рисунка, ситуация намного более оптимистичная. Наши предварительные экспериментальные исследования в микроволновой области частот показали, что с точностью 5-10% анизотропия миокарда здесь отсутствует.

На Рис.22 представлены экспериментальные кривые изменения диэлектрических свойств ткани легкого в зависимости от фазы дыхания. Как и ожидалось, различные воздухонаполнение и степень кровоснабжения заметно изменяют диэлектрические свойства легкого. Степень этих изменений на уровне 20-25% следует учитывать при микроволновой томографии торса, проводя либо общий цикл съема томографических данных за короткое, в сравнении с респираторным циклом, время, либо синхронизируя съем томографических данных с фазой дыхания. Мы также изучали вопрос изменения диэлектрических свойств миокарда в зависимости от фазы кардиоцикла. Во избежание влияния механических (двигательных) артефактов была проведена серия экспериментов на тканевой ванночке - часть правого желудочка помещается в Tyrode или Krebs раствор и перфузируется этим раствором с дополнительной оксигенацией. Кроме того, специальными фармакологическими средствами достигалась возможно полная остановка механических сокращений, при полном сохранении электрической активности, контролируемой одновременным эпикардиальным

картированием. Наблюдаемый эффект не превышает 1%. Однако, наличие механической активности сердца следует принимать во внимание при томографии торса, проводя, аналогично респираторному случаю, либо общий цикл съема томографических данных за короткое, в сравнении с кардиоЦиклом, время, либо синхронизируя съем томографических данных с фазой кардиоцикла. Это является веским доводом в пользу необходимости создания микроволновых томографических систем с общим временем сбора данных на! уровне 10-20мсек.

Результаты и обсуждение В). Приложение метода микроволновой томографии к другим областям меднцнны.

Как отмечалось выше, метод микроволновой томографии является перспективным в приложении и к другим, наряду с кардиологией, областям медицины: онкологии, диагностики органов грудной и брюшной полостей, травматологии, гипертермии и других. Нами были разработаны методы диагностики патологий миокарда сердца, в частности острой ишемии, хроническом инфаркте, гипоксии и нарушении степени кровоснабжения тканей. В этом разделе будут показаны разработанные алгоритмы использования метода микроволновой томографии для двух приложений: микроволновой маммографии и гипертермии.

В 1. Диагностика рака груди с помощью метода микроволновой томографии -микроволновая маммография.

Основа диагностических способностей любого томографического метода -это контраст в свойствах тканей, которые подлежат изображению, в случае микроволновой томографии - это наличие контраста в диэлектрических свойствах. Для миокарда сердца нами было показано (секция Б этого раздела), что диэлектрические свойства миокарда зависят от его функционального и патологического состояний, тем самым определяя приложимость метода микроволновой томографии. Другими исследовательскими группами было показано, что диэлектрические свойства злокачественных опухолевых тканей груди существенно отличаются от нормальной грудной ткани, изменяясь вплоть до десятков процентов в микроволновой области. Такой высокий контраст открывает большие перспективы для метода микроволновой томографии.

Нами были рассмотрены и промоделированы два подхода при использовании метода микроволновой томографии для диагностики рака груди. Первый - на основе традиционной конструкции микроволновой томографической системы: цилиндрическая рабочая камера, заполненная согласующей жидкостью. Передатчики и приемники располагаются эквидистантно по внутренней поверхности цилиндра. Второй подход - на основе плоскостного патча, нацеленного, в частности, на диагностику трудно доступных участков в подмышечной области. Было показано (см. публикации), что оба подхода позволяют надежно диагностировать раковые опухоли. Для примера, на рисунке 23 показаны результаты восстановления изображения 20 модели груди с опухолевой областью размером 1мм на частоте бГгц. При решении обратной задачи был использован градиентный метод. Результаты восстановления,

представленные на рисунке, доказывают диагностические возможности метода микроволновой маммографии.

Безусловно, метод микроволновой маммографии не может соревноваться с традиционным методом рентгеновской маммографии в области пространственного разрешения, просто в силу огромной разницы в длинах волн. Принципиальное отличие - это неоднократно подчеркиваемая возможность визуализации функционального состояния биотканей методом микроволновой томографии. В данном случае это выражается в том, что с помощью микроволновой томографии мы видим опухоль, а с помощью рентгеновской маммографии - результаты роста злокачественного новообразования - области кальцификации. Следует заметить, что области кальцификации не являются специфическим признаком роста злокачественного новообразования, что приводит к неправильным положительным результатам диагностики. С другой стороны, злокачественные новообразования не всегда приводят к кальцификации, в особенности на ранних стадиях заболевания. Это, в свою очередь, приводит к неправильным отрицательным результатам диагностики. В этой связи, диагностические возможности метода микроволновой томографии для диагностики рака груди (Рис.23) выглядят чрезвычайно перспективно. Дополнительные преимущества метода - отмеченные ранее безопасность для пациента и экономическая целесообразность.

В.2. Гипертермия биотканей на совмещенной диагностико-терапевтической микроволновой томографической системе.

Методы локальной гипертермии биотканей, т.е. селективного нагрева (перегрева) патологического участка ткани, интенсивно разрабатывались на протяжении последних двух десятилетий. В качестве источников предлагались различные виды излучений термогенных интенсивностей: радиочастотное, микроволновое, лазерное, ультразвуковое и другие. Соответственно глубины прогрева и размеры мишений различались. В силу абсорбционных характеристик биосред, сфокусированный глубинный прогрев возможен лишь при использовании радиочастотного, микроволнового или ультразвуковых излучений. Такие методы и системы были разработаны в предположении о строении биотканей по проходу излучения. Основной проблемой таких методов является то, что для корректной фокусировки среда и ее свойства по ходу излучения должны быть известны точно. Поэтому выход здесь один - совмещение диагностических (для определения структуры и свойств биотканей) и терапевтических (для гипертермии) систем в один комплекс. Были предложены к разработке совмещенные, чрезвычайно дорогие системы на основе ЯМР-томографии и ультразвуковой гипертермии.

Нами был предложен и разработан подход на основе одной микроволновой системы, работающей в режиме томографа - для диагностики, и в режиме сфазированной антенной решетки - для гипертермии. Возможности подхода были изучены на Ю модели торфа человека (Рис. 24А). Результаты (полностью отраженные в публикациях) одного из модельных экспериментов представлены на Рис. 24В. В данном случае моделировалась гипертермия (ДТ=5°С) очага патологии миокарда размеров 1см, расположенного в межжелудочковой перегородке

(координаты [2.0,0.0]). Объект (двумерная модель торса) помещался внутри цилиндрической рабочей камеры, заполненной дистиллированной водой. 64 источника излучения частотой 0.9Ггц располагались эквидистантно по периметру рабочей камеры в сечении, изображенном в позиции А. Для предотвращения интенсивного перегрева кожной поверхности она охлаждалась водяным потоком внутри рабочей камеры при температуре 20 "С. В отличие от ситуации с внутренним прогревом однородного объема (приведенного в публикациях), где наблюдается четко выраженный сфокусированный прогрев, в случае неоднородного торса достигнутое распределение температуры не представляет идеальной интерференционной картины с выраженным максимумом в точке мишени. Однако в целом можно заключить, что разработанная оптимизационная техника позволяет на данном этапе рассчитывать образование горячих точек в области мишени. В то же время, использование микроволновой системы двойного назначения для диагностики и терапии позволит контролировать картину прогрева в режиме on-line. Вопросы безопасности пациента в данном случае безусловно требуют своего глубокого изучения.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Semenov S.Y. "Electromagnetic fields influence on the heart", in Proceedings of First Wor'd Congress on Bioelectricity and Biomagnetism, 1990, Orlando, FL, USA.

2. Semenov S.Y., Svenson R.H., Boulyshev, A.E., Souvorov A.E., Borisov V.Y., Sizov Y.E., Dezern K.R., Baranov V.Y., Tatsis G.P., Starostin A.N. "Microwave tomography. Two-dimensional system for biological imaging", IEEE Trans BME, 1996 ,43,9,869-877.

3. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y E , Borisov V.Y., Posukh V.G., Kozlov I.M., Nazarov A.G., Tatsis G.P. "Microwave Tomography: Theoretical and Experimental Investigation of the Iteration Reconstruction Algorithm", IEEE Trans MTT, 1998, 46, 2, 133-141.

4. Souvorov A.E , Bulyshev A.E, Semenov S.Y., Svenson R.H., Nazarov A G, Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Microwave tomography: a two-dimensional Newton iterative scheme", IEEE Trans. MTT, 1998, 46, 11, November.

5. Semenov S.Y., Svenson R.H., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Nazarov AG., Sizov Y.E., Pavlovsky A., Borisov V.Y., Voinov B.G., Simonova G., Starostin A.N., Tatsis G.P., Baranov V.Y., "Three dimensional microwave tomography. Experimental prototype of the system and vector Born reconstruction method", in press IEEE Trans. BME, 1999, August.

6. Semenov S.Y. "Comparative theoretical modeling of water, saline and

myocardium dielectric properties in the microwave spectrum", in Proceeding of the 25lli European Microwave Conference, 4-8 September 1995, Bologna, Italy.

7. Semenov S.Y., Svenson R.H. "Multifrequency microwave probing method. An ion and water concentration determination in the salt solutions and biological tissues", in Proceeding of the Second Workshop on Electromagnetic Wave Interaction with Water and Moist Substances, 17 June 1996, San-Francisco, CA.

8. Semenov S.Y., Svenson R.H., Dezern K.R., Quinn M.E., Thompson M., Tatsis G.P. "Myocardial ischemia and infarction can be detected by microwave spectroscopy. 1. Experimental evidence", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 5.4.1-5.

9. Semenov S.Y., Svenson R.H., Dezern K.R., Quinn M.E., Thompson M., Tatsis G.P. "Myocardial ischemia and infarction can be detected by microwave spectroscopy 2. Biophysical reconstruction". In Proceeding of 18th'Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 5.4.1-6.

10. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y.E., Kozlov I.M., Posukh V.G., Tatsis G.P. "2-D approach for reconstruction in Electrical Impedance tomography", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 3.4.3.-10.

11. Semenov S.Y., Bulyshev A.EV Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y.E., Kozlov I.M , Borisov V.Y., Posukh V.G., Tatsis G.P. "Two-dimensional microwave tomographic system", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 3.3.2.-6.

12. Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H., Tatsis G.P. "Three-dimensional microwave imaging in the Born approximation", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

13. Semenov S.Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Sizov Y.E., Nazarov A.G., Borisov V.Y., Pavlovsky A.V., Tatsis G.P.,

Taran M., Starostin A.N., "Dielectric properties of canine acute and chronic myocardial infarction at a cell relaxation spectrum. 1. Experiment", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

14. Semenov S Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E , Sizov Y.E., Nazarov A.G., Borisov V.Y., Pavlovsky A.V., Tatsis G P ,

Taran M., Starostin A.N., "Dielectric properties of canine acute and chronic myocardial infarction at a cell relaxation spectrum. 2. Theory", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA

15. Semenov S. Y., Bulyshev A.E., Souvorov A E., Nazarov A.G., Svenson R.H , Posukh V G , Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Iterative algorithm for 3D EIT", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEE^ in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

16. Arefiev V S„ Starostin A.N., Semenov S.Y., Taran M D., Svenson R.H., Sizov Y.E , Nazarov A.G., Tatsis G.P. " Microwave tomography of a high dielectric contrast objects. Gradient method in two-dimensional approach",

in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

17. Semenov S.Y., Bulyshev A.E.; Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y.E., Borisov V.Y., Posukh V.G., Kozlov I.M., Nazarov A G., Tatsis G.P. "Microwave tomography. Theoretical and experimental investigation of the iteration reconstruction algorithm", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

18. Semenov S.Y., Svenson R.H., Wu G L., Tatsis G.P. "Spectroscopy of dielectric properties during acute and chronic myocardial infarction. Experimental results in spectrum from 0 2MHz up to 6GHz", in Proceedings of the X International Conference on Electrical Bio-Impedance, April 5-9, 1998, Barcelona, Spain, 159-162.

19. Semenov S.Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Sizov Y.E., Nazarov A G., Pavlovsky A.V., Tatsis G.P., Taran M.,

Starostin A.N. "A model of myocardial dielectric properties in the frequency spectrum from 0.2MHz up to 6.0GHz. Application to myocardial anisotropy, acute and chronic myocardial infarction study", in Proceedings of the X International Conference on Electrical Bio-Impedance, April 5-9, 1998, Barcelona, Spain, 155-158.

20. Semenov S.Y , Svenson R.H., Souvorov A.E., Bulyshev A.E., Nazarov A.G., Sizov Y.E., Pavlovsky A.V., Posukh V G., Tatsis G P. "Microwave tomography Experimental imaging on two and three dimensional systems", in Proceedings

of the 1998 IEEE MTT-S International Microwave Symposium, June 7-12 1998, Baltimore, MD, USA, volume 2, 763-766.

21. Souvorov A.E , Bulyshev A.E., Semenov S.Y , Svenson R.H., Nazarov A G ,

Sizov YE , Tatsis G P. "A two-dimensional Newton iterative scheme for high contrast full-scale microwave tomography", in Proceedings of the 1998 IEEE MTT-S International Microwave Symposium, June 7-12 1998, Baltimore, MD, USA, volume 3, 1871-187Г

22. Semenov S.Y , Svenson R.H., Souvorov A E , Bulyshev A.E., Nazarov A G , Sizov Y.E., Pavlovsky A V., Tatsis G.P. "Microwave tomography for physiological imaging of myocardial ischemia and infarction", in Proceedings

of the "Progress in Electromagnetic Research Symposium", 13-17 July 1998, Nantes, France, 1018.

23. Souvorov A O., Bulyshev A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H., Nazarov A.G., Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Microwave tomography. A two-dimensional Newton iterative scheme", IEEE Transactions on Microwave Theorv and Technique, No. 11, November 1998, vol 46, 1654-1659.'

24. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Nazarov A.G., Sizov Y.E., Svenson R H , Posukh V.G., Pavlovsky A.V., Simonova G.I., Voinov B.A., Starostin A.N., Repin P.N., Tatsis G.P., Baranov V.Y. "Three dimensional microwave tomography: Experimental Prototype of the System and Vector Born Reconstruction Method", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, No. 8, August 1999, vol. 46, 937-946 .

25. Семенов С.Ю., Булышев A.E., Назаров А.Г., Павловский А.В., Посух В.Г., Репин ПН , Сизов Ю.Е., Суворов А.Е., Svenson R.H., Tatsis G.P. "Измерительные системы для СВЧ-томографии биологических обьектов" материалы 9ой Международной Крымской Микроволновой Конференции (CRIMICO), Севастополь, Украина, 13-16 Сентября 1999.

Рис. 1. Общий вид двумерной (А) и трехмерной (В) томографических систем.

Рис. 16. Изменение диэлектрических свойств миокарда вызванное уменьшением коронарного кроватока.

Coronary Flow Reduction [%]

20 40 60 80 1 00

Рис.

17.

Изменение диэлектрических свойств миокарда вызванное острой ишемией.

Т|те [тт]

Рис. 18. Изменение диэлектрических свойств миокарда при хроническим

инфаркте.

Рис. 19. Изменение диэлектрических свойств миокарда при общей 10% гипоксии (усредненные данные по серии из семи животных).

Time [min]

Рис. 20. Диэлектрические свойства миокарда. Сравнение экспериментальных данных - * и результатов моделирования - сплошные кривые.

Рис. 21. Анизотропия диэлектрических свойств миокарда. Усе11 - обьемная фракция клеток (норма ~ 0.75).

Anisotropy of the Myocardial e'

—---Vcell=0.20 1

--- - Vcell=0.75

- Vce!l=0.90

10 100 Frequency [MHz]

o.i 0.01

a: cc

Anisotropy oithe Myocardial Resistance.

—- Vcell=0.20 о - - Vcell=0.75 - Vcell=0.90

~o - о -о-

10 100 1000 Frequency [M Hz]

1 -

Рис. 22. Фазовая чувствительность диэлектрических свойств биотканей. Зависимость диэлектрических свойств легкого от фазы дыхания. Частота - 1 Ггц.

ilfUfU'bw

lli5 ни

liniUlMl

1Ш I/

i !

\!

Mi !J

Ц «

i U ■/ ii H

f ; ; l! ; <

. Ii V V v

10 15 20 25 30 35 40 45

Time [sec]

Time [min]

Рис. 23. Микроволновая маммография. Модельный эксперимент по детектированию раковой опухоли радиусомТмм ( на рисунке слева). Результаты восстановления, представленные в сечении АА - справа. Частота - бГгц.

Рис. 24. Моделирование гипертермии (ДТ = 5 °С) очага патологии размером 1см локализованного в межжелудочковой перегородке (координаты 0.0]). Двумерная модель торса - А; прирост температуры [°С] - В. Источники излучения (N=64) частотой 0.9Ггц расположены по периметру рабочей камеры диаметром 40см, заполненной дистиллированной водой.

А

Aicrvaji ьность.

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются основными причинами смерти в промышленно развитых странах. Для примера, ежегодно в США от всех форм сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 505 ООО женщин, а от всех форм рака - около 257 ООО женщин, объединяя в общем случае около 762 ООО трагедий ежегодно. Того же порядка цифры смертных случаев и для мужчин. В Российской Федерации статистика в целом аналогична. Таким образом, создание новых эффективных методов диагностики и лечения сердечнососудистых и онкологических заболеваний является чрезвычайно актуальной с общечеловеческих позиций задачей.

В ряду диагностических методов чрезвычайно перспективными являются томографические методы, благодаря своей полной неинвазивности. Томография биообъектов - интенсивно развивающаяся область биотехнологий, использующая новейшие инженерные и компьютерные достижения. Электромагнитная томография, включающая в себя микроволновую, является новой и перспективной модальностью томографии биообъектов. Не нацеленная на соревнование по пространственному разрешению с методами ЯМР и рентгеновской томографии, электромагнитная томография обладает чрезвычайно важным преимуществом -способностью к отображению функционального состояния биотканей. Более детально, место электромагнитной томографии и спектроскопии в сравнении с традиционными методами томографии будет показано ниже. В этом плане, создание метода и системы для электромагнитной томографии и спектроскопии биообъектов является чрезвычайно актуальным как с точки зрения потребностей медицины, так и с общенаучной точки зрения.

Цель и задачи исследования.

Основные цели исследования:

1. Разработка метода микроволновой томографии биообъектов.

2. Разработка метода и системы для неинвазивной диагностики патологий миокарда сердца на основе метода микроволновой томографии.

3. Разработка приложений метода микроволновой томографии в диагностике рака груди (микроволновая маммография) и для мик«"»л-—вой гипертермии биотканей

КНИГА ИМЕЕТ ия их

4. Выработать алгоритмы и методы приложения микроволновой томографии к микроволновой маммографии и гипертермии биотканей.

Новизна. научная и практическая ценность работы.

Микроволновая томография является новым методом томографии, имеющим широкие перспективы для применения в медицине. Не нацеленный на соревнование по пространственному разрешению с традиционными методами томографии, используемыми в медицине, такими как рентгеновская и ЯМР-томографии, метод микроволновой томографии обладает целым рядом достоинств (см. прилагаемый лист публикаций). Одно из достоинств метода - это возможность получения изображений, отражающих физиологическое состояние биотканей, так называемая "физиологическая визуализация». Связано это с тем, что диэлектрические свойства биотканей (что в конечном счете и визуализируется) зависят от их физиологического состояния. Физиологическое и патологическое состояния миокарда сердца - это один пример. Нами было показано (см. п. Б из раздела результатов), что локальный кроваток в миокарде, острая ишемия, хронический инфаркт и гипоксия миокарда существенно изменяют диэлектрические свойства миокарда. Другими исследовательскими группами было показано, что опухолевые ткани имеют диэлектрические свойства существенно отличные от нормальных тканей. Например, раковые ткани груди имеют высокий контраст в диэлектрических свойствах по сравнению с нормальной тканью груди. Эти два примера показывают новизну и практическую значимость разработки метода микроволновой томографии биообъектов для медицинского применения.

В результате проведения исследований были получены следующие научные и практические результаты:

Исследованы диэлектрические свойства биотканей (в большей степени миокарда сердца и органов грудной полости) как в норме, так и при различных физиологических и патологических изменениях. Разработан метод микроволновой и радиочастотной спектроскопии биотканей, позволяющий на основе измерения диэлектрических свойств в спектре радио и микроволновых частот получать «физиологическую" информацию о биоткани. В частности это: внутри- и внеклеточная проводимости, проводимость и емкость клеточных мембран, объемная фракция клеток, фракция свободной и связанной воды, объемная фракция протеинов и др. Тем самым существенно расширено понимание вопросов, связанных с распространением электромагнитных полей в биосредах и взаимодействия с ними, включая анизотропные биоткани и возбудимые ткани сердца, что является крайне важным как с чисто научных позиций, так и с практических точек зрения, как при разработке новых диагностических методов и систем, так и при гигиеническом нормировании неионизирующих излучений.

Разработаны и оптимизированы методы и алгоритмы решения как прямых задач распространения электромагнитных полей в биосредах в ограниченном пространстве, так и обратных задач микроволновой томографии биообъектов.

Найдены технические решения, позволившие создать экспериментальные установки для микроволновой томографии, начиная от мало-масштабных двумерных установок и кончая полномасштабными трехмерными установками.

Кроме того, созданы методы и системы для радиочастотной и микроволновой спектроскопии, включая диагностику анизотропии, объектов, в том числе и биотканей.

Все это позволило перейти к практической фазе создания прототипов микроволновых томографических систем для медицинского применения. В частности, в настоящее время создаются экспериментальные установки для неинвазивной диагностики инфаркта миокарда и диагностики рака груди, нацеленные на проведение клинических испытаний. Кроме того, в результате проведения работ были получены результаты, позволившие создать новые диагностические методы и системы для приповерхностного картирования патологий биотканей. Это катетерные и локализованные на конце многоканальных пробов системы, основанные на принципах локальной микроволновой томографии и спектроскопии биотканей. В настоящее время идет модернизация этих систем для клинических испытаний в следующих областях: диагностика рака кожи, эпикардиальное и эндокардиальное картирование миокарда в процессе кардиохирургической операции, диагностика атеросклеротических поражений сосудов Результаты работ также могут быть использованы в иных, как медицинских, так и немедицинских областях науки и техники, В частности, это диагностика органов грудной и брюшной полостей, травматология, неразрушающий контроль и диагностика (трубопроводный транспорт, поиск мин, в том числе и пластиковых и др.)

Чрезвычайно важным, с практической точки зрения приложения метода микроволновой томографии для диагностических целей в медицине, является безопасность используемого вида электромагнитных полей (ЭМП). Это связано как с использованием неионизирующей области спектра, так и с тем, что уровни и дозы диагностического излучения малы и, для к примеру, сравнимы с таковыми при пользовании обычными мобильными телефонами. Это позволит максимально широко использовать метод микроволновой томографии в диагностических целях, не боясь передозировок излучения и кумулятивных, например канцерогенных, эффектов. В частности, в сравнении с традиционным методом рентгеновской маммографии, это позволит проводить более ранние и более частые скриннинговые обследования групп риска и, тем самым, в конечном итоге спасать жизни людей.

Немаловажным фактором являются также экономические перспективы метода. Основу материальной базы микроволновых томографических систем составляют компоненты, используемые в современных сетах телекоммуникаций и мобильной телефонии. В связи с чрезвычайно бурным развитием этих областей технологий в последние годы, появляется перспектива создания относительно дешевых и качественных микроволновых томографических систем для нужд здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Разработан метод микроволновой томографии биообьектов. 2 Разработаны методы и системы для неинвазивной и приповерхностной диагностики патологий миокарда сердца, как на основе метода микроволновой томографии, так и с использованием электромагнитной спектроскопии биотканей в радиочастотном и микроволновом диапазонах спектра. Созданы диэлектрические модели миокарда.

3. Результаты проведённых на 70ти собаках и 20ти свиньях биофизических экспериментов показали, что диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре чувствительны к изменению регионального кровотока, острой ишемии, хроническому инфаркту и гипоксии миокарда, причём степень изменения диэлектрических свойств миокарда достаточна для неинвазивной диагностики томографичскими методами.

4. Разработаны методы и алгоритмы решения обратных задач микроволновой томографии биообьектов.

5. Созданы экспериментальные установки для микроволновой томографии биообьектов.

6. Разработаны алгоритмы использования метода микроволновой томографии для диагностики рака груди - микроволновой маммографии.

7. Разработан метод гипертермии биотканей на основе совмещенной диагностико-терапевтической микроволновой томографической системы.

Апробация работы.

Материалы работы докладывались на 18ой и 19ой международных конференциях общества "IEEE Engineering in Medicine and Biology" (Амстердам, ' Голландия, 1996; Чикаго, США, 1997), 2ом конгрессе "Electromagnetic wave interaction with water and moist substrates" (Сан-Франциско, США, 1996), Юой Международной конференции "Electrical bio-Impedance" (Барселона, Испания, 1998), международном " IEEE MTT-S Microwave Symposium" (Балтимор, США, 1998), международном " Progress in Electromagnetic Research Symposium" (Нант, Франция, 1998), международных конференциях "Arrhythmias Ablation" (Шарлотт, США, 1994, 1996,1999).

Официальная апробация работы состоялась 23 декабря 1998г. на Учёном Совете Института Молекулярной Физики Российского научного центра "Курчатовский Институт".

П. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. ТЕЗИСЫ ДОКЛАДА.

Сообщалось о нескольких прототипах микроволновых томографических систем, использующих различные конструкционные решения. Эти системы (прототипы) различаются по числу антенн, их конфигурации, частоте зондирования (от сотен MHz до 4GHz), общему времени измерения и т.д. Возможности использования этих систем для восстановления изображений экспериментальных объектов были продемонстрированы на физических фантомах, руках добровольцев, почках собаки и мониторинге температуры. Однако все описанные микроволновые томографические системы не пригодны для получения изображений сложных, полномасштабных трехмерных биологических объектов в течение относительно малого времени сбора информации, необходимого для физиологической" визуализации. Необходимость одновременного решения таких проблем как большое затухание электромагнитных полей, требуемое пространственное разрешение, миллисекундная область общего времени сбора информации, большое количество излучающих и приемных трактов (антенн) и др приводит к очень сложной.+1 дорогой технической проблеме.

Восстановление изображений - другая сложнейшая проблема микроволновой томографии. Сообщалось о серьезных попытках решения задач микроволновой томографии в двумерной геометрии. В этом случае задача распространение электромагнитных полей внутри томографической рабочей камеры может быть сведена к двумерному приближению скалярного уравнения Гельмгольца. При условии, что объект имеет малый контраст диэлектрических свойств, могут быть использованы приближения Рытова или Борна. Компьютерные программы, базирующиеся на приближениях Рытова или Борна, демонстрируют высокую скорость и могут быть использованы для получения изображений практически в "реальном времени". Более сложные математические алгоритмы восстановления диэлектрической проницаемости были предложены для объектов с высоким контрастом диэлектрической проницаемости. Эти алгоритмы требуют намного больших компьютерных ресурсов. Были предложены итерационные процедуры для приближения Борна, рассчитанные на случаи средне-контрастных объектов. Также обсуждались более сложные процедуры, использующие различные модификации градиентного метода и минимизационный метод Ньютона. Типичная проблема последнего подхода - это необходимость решения высоко-размерной системы линейных уравнений на каждом итерационном шаге. Однако, в двумерной геометрии не были продемонстрированы экспериментально полученные изображения высококонтрастных объектов, объектов сложной формы, полномасштабных объектов.

Существуют лишь единичные публикации, описывающие попытки создания алгоритмов для решения задач микроволновой томографии в трехмерной геометрии. Вразумительных изображений полученных в трехмерной геометрии, тем более для экспериментальных объектов сложной формы с высоким контрастом, продемонстрировано не было.

Вопросы, связанные с экспериментально достижимым пространственным разрешением метода микроволновой томографии, также не были изучены.

Диэлектрические свойства были изучены ранее in vitro и in vivo для нормальных биотканей. Однако, зависимость диэлектрических свойств биотканей в целом, и миокарда сердца в частности, от физиологического состояния ткани, а также изменение диэлектрических свойств миокарда при различных патологиях не были изучены.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы исследования. А.) Экспериментальные томографические установки.

На Рис. 1А изображена двухмерная (2Д) микроволновая томографическая система с рабочей частотой 2.45GHz. Система имеет 64 антенны (32 приёмника и

32 передатчика) расположенных по периметру цилиндрической рабочей камеры с внутренним диаметром 36см. Исследуемый объект помещается в центр рабочей камеры, которая заполняется согласующей жидкостью. Для возможности визуализации функционирующих биообьектов в систему были заложены конструктивные решения, позволившие уменьшить общее время сбора информации до 500мсек сохранив при этом уровень отношения сигнала к шуму около ЗОдБ и общих измеряемых затуханиях в рабочей камере около 120дБ. Излучается вертикально поляризованная ЭМ волна. Принимается вертикальная компонента электромагнитного поля.

На Рис. 1В изображена трёхмерная (ЗД) микроволновая томографическая система для работы с малоразмерными, стационарными во времени объектами. Система имеет возможность работы на одной из двух частот: 2.36GHz или 0.9GHz. Измеряемые затухания внутри рабочей камеры составляют величину вплоть до 120дБ при уровне сигнал шума около ЗОдБ. Рабочая камера системы представляет собой цилиндрический объём диаметром 60см и высотой 40см. Исследуемый объект также помещается в центр рабочей камеры, которая заполняется согласующей жидкостью. На частоте 2.36GHz система имеет 32 излучающих антенны, расположенных по вертикали эквидистантно через 1см, и одну приёмную антенну, расположенную на системе автоматизированного позиционирования и перемещения. Точность позиционирования около 0.01см по вертикали и около 0.05° по азимутальному углу позволяет производить измерения рассеянных полей с точностью около 3%-4%. Излучение происходит одновременно из всех 32 антенн. Для уменьшения времени сбора информации (необходимое для томографии живых биообьектов) и идентификации сигналов используется фазовая манипуляция выходных сигналов псевдослучайным кодом. На частоте 0.9GHz система имеет одну стационарно установленную излучающую антенну и одну приёмную антенну, также расположенную на системе автоматизированного позиционирования и перемещения. Излучается вертикально поляризованная ЭМ волна. Имеется возможность принимать любую поперечную компоненту поля. ч

На Рис. 1С изображена трёхмерная (ЗД) микроволновая томографическая система для работы с полномасштабными биообъектами, вплоть до размеров торса. Рабочая камера системы представляет собой цилиндрический объем диаметром 120см и высотой 135см. Объект исследования помещается в центр рабочей камеры. Антенные системы передающего и приемного трактов закреплены на независимых системах автоматического позиционирования, что позволяет проводить весь комплекс измерений рассеянных полей без каких-либо перемещений или вращений объекта исследования. Рабочая частота системы 0.9GHz. Измеряемые затухания внутри рабочей камеры составляют величину вплоть до 120дБ при уровне сигнал шума около ЗОдБ. Излучается линейно поляризованная в вертикальном или горизонтальном направлении ЭМ волна. Имеется возможность принимать любую поперечную компоненту поля.

Методы исследования. Б.) Методы решения обратных задач микроволновой томографии биообьектов.

Постановка обратной задачи микроволновой (дифракционной) томографии может быть сформулирована следующим образом. Пусть имеется ограниченный объем К (рабочая камера), заполненный средой с известными диэлектрическими свойствами St (kg). В среду помещается исследуемый объект Ус неизвестным распределением е(г) (к(г)). Объект облучается из N излучателей, расположенных по внутренней поверхности рабочей камеры. Рассеянное, исследуемым объектом У, электромагнитное излучение принимается М приемниками, также расположенными по внутренней поверхности рабочей камеры. Приемники осуществляют детектирование комплексного сигнала в терминах амплитуды (А) и фазы (<р). Требуется найти распределение е(г) (к(г)).

Известно, что сложные волновые процессы дифракции (интерференции) электромагнитных волн на неоднородностях объекта исследования приводят к невозможности использования разработанных методов (лучевой подход) решения обратных задач, применяемых в рентгеновской томографии. Требуется использование волнового подхода.

В двумерной постановке и при z-поляризации (вдоль оси томографической рабочей камеры) излучения задача описывается волновым уравнением Гельмгольца:

Д U + к2 U = О (1А) или в интегральном виде - уравнением Липпмана-Швингера:

U = (/„ +/С7(г- A02)t/(r')d>-' (1В) где:

U - полное поле, Uo - падающее поле. Падающее поле считается известным в любой точке расчетной области и может быть экспериментально измерено при отсутствии объекта исследования внутри рабочей камеры. Обозначим рассеянную волну как Us~U- Ue, тогда последнее уравнение примет вид:

Us=\G{r-r'){k* -k*)U^)dr' (IB') где: к(г) и U(r) - неизвестные функции; G(r - г') - функция Грина, выражающаяся в двумерном случае через функцию Ханкеля 0го порядка.

Подробное описание методов решения обратных задач микроволновой томографии представлено в публикациях (см. прилагаемый лист). Использованные методы можно разделить условно на три группы: для восстановления диэлектрической проницаемости обьектов с малым, средним и большим контрастом диэлектрических свойств соответственно. Для восстановления диэлектрических свойств объектов с малым контрастом по е (до 5-10%) применяли приближенные методы, в частности приближения Рытова или Борна. В приближении Борна делается предположение о том, что объект исследования рассеивает слабо, и полагают поле внутри объекта известным и равным полю в отсутствии объекта 1/= IV Тем самым, уравнение (1 В') принимает вид интегрального уравнения для неизвестного к(г). В приближении Рытова делается предположение о том, что изменения фазы электромагнитной • волны невелики на масштабах длины волны в объекте. В конечном итоге это приводит к схожим с предыдущим случаем изменениям исходного уравнения (1). На основе этих приближенных методов были также построены итерационные схемы, позволившие расширить область их применения до среднего контраста по е (вплоть до 15-20%). Достоинством этих методов является их дешевизна (с точки зрения затрат компьютерных ресурсов), что позволяет быстро получать искомый образ. Однако существенные ограничения, накладываемые на величину рассеянного поля (много меньше падающего) или контраст диэлектрических свойств, не позволяют эффективно использовать эти методы в приложении к биообъектам, где диэлектрические свойства в микроволновом диапазоне меняются от е '= 5-6 в тканях с малым содержанием воды (кость, жир) до е ' = 50-60 в тканях с большим содержанием воды (мускульная ткань, миокард, кровь). Это случай так называемых больших контрастов по е. Здесь применялись точные, однако дорогостоящие (с точки зрения затрат компьютерных ресурсов), итерационные методы: метод Ньютона и градиентный метод.

На основе вышеизложенных методов предложены оптимизированные алгоритмы и программные продукты для восстановления диэлектрических свойств объектов как по модельно-сгенерированным данным, так и по экспериментальным данным, полученным с томографических установок. В частности, использованный метод двойных сеток, позволил существенно уменьшить расчетное время с одной стороны и улучшить качество восстановления с другой. В этом случае прямая задача решалась на подробной сетке (в примере двумерной геометрии вплоть до 512(по углу)*200(по радиусу)) в полярных координатах, в то время как обратная задача решалась на более грубой сетке (в примере двумерной геометрии: 32*32 или 64*64) в декартовой системе координат. Расчеты проводились как на DEC ALPHA SERVER 8200, так и на IBM PC платформах.

Методы исследования. В.) Томографические эксперименты

Методика проведения томографического эксперимента схематически изображена на Рис. 2. Объект исследования помещался в центральную часть рабочей камеры, заполненную согласующей жидкостью. Задача съема полного объема томографических данных состояла в измерении рассеянных, объектом исследования, электромагнитных полей в полупространстве, противоположном источнику излучения при облучении объекта с максимально возможного числа направлений. Эта задача осуществлялась в разработанных томографических системах по-разному. В двумерной томографической системе, как измерение полей, так и перемещение источников электромагнитного излучения по пространству осуществлялось электрическим переключением приемника (передатчика) поочередно к каждой из приемных (передающих) антенн, расположенных по периметру цилиндрической рабочей камеры (Рис. 1А). В трехмерной томографической системе, рассчитанной для работы с малоразмерными, стационарными во времени объектами (Рис. 1В), измерение рассеянных полей осуществлялось перемещением приемной антенны по полупространству, противоположному источнику излучения. Ввиду того, что источник излучения был неподвижен, для получения полного объема, томографических измерений приходилось перемещать/вращать объект исследования. В трехмерной томографической системе, рассчитанной для работы с полномасштабными объектами (Рис. 1С), как приемная, так и передающая антенные системы перемещаются вокруг объекта исследования, неподвижно расположенного в центре томографической рабочей камеры. Перемещение и точное позиционирование антенных систем осуществляется с помощью автоматизированной системы управляемой компьютером.

Заполнение рабочей камеры осуществлялось жидкостями с различными диэлектрическими свойствами (е ' = 40 - 80) при комнатной температуре.

Методы исследования. Г.) Эксперименты на животных. Спектроскопия биотканей -миокапд

Экспериментальные биофизические исследования на животных (собаки и свиньи) проводились в лаборатории Лазерных и прикладных технологий Каролинского медицинского центра, Шарлотт, США. Общее количество подопытных животных в биофизических экспериментах составило: более 70 собак и 20 свиней. Все исследования проводились в рамках утвержденных научной и ветеринарной комиссиями протоколов (директор-исследователь Семёнов С.Ю.), составленных в соответствии с требованиями и рекомендациями Национального Института Здоровья в США для лабораторных исследований. Большинство экспериментов проводили с эпикардиальной стороны левого желудочка при открытой грудной клетке животных, находящихся на аппарате искусственной вентиляции легких. Часть экспериментальных исследований проводили в условиях тканевой перфузии на выделенной ткани части правого желудочка собаки Перфузия осуществлялась оксигенированным Tyrode или Krebs раствором. В ряде экспериментов проводили разделение механической (сократительной) и электрической функций миокарда с помощью специальных фармакологических агентов. Хирургическая процедура и постановка экспериментов в исследованиях изменений диэлектрических свойств миокарда при уменьшении коронарного кровотока, острой ишемии, хроническом инфаркте и гипоксии миокарда детально описаны в публикациях (см. прилагаемый лист).

Схематично постановка биофизического эксперимента представлена на

Рис. 3.

Коаксиальный проб помещался на эпикардиальную поверхность миокарда сердца на ту область, которая предполагалась быть подвергнута модельной патологии. Вокруг проба помещался 4*5см электродный патч, состоящий из 4* 14 биполярных электродных пар для измерения времени активации электрического возбуждения миокарда. Микроволновый проб (Hewlett-Packard модель НР070В) был соединён с Network Analyzer (Hewlett-Packard модель НР8753С). Для определения диэлектрических свойств использовались как стандартные калибровочные процедуры и программное обеспечение Hewlett-Packard для области частот 0.2GHz - 6.0GHz, так и специально разработанные процедуры и программное обеспечение для расширенного спектра зондирования (0.1MHz -6 0GHz). Использовали также отличные от стандартных (Hewlett-Packard) коаксиальные пробы, для которых модернизировали как калибровочные процедуры, так и программное обеспечение. Свойства анизотропии биосред изучали также с помощью специально сконструированных датчиков (четырех-электродные системы на низких частотах и открытые концы прямоугольных волноводов - на высоких).

Для мониторинга температуры миокарда использовались термопарные датчики, вживлённые в ткань миокарда. Статистический анализ данных проводился с помощью коммерческого программного пакета Statgraphics version 4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ и ОБСУЖДЕНИЕ.

Роультаты и обсуждение А). Микроволновая томография

Подробное описание результатов томографических экспериментов и их дискуссия представлены в публикациях (см. прилагаемый лист). Ниже кратко описаны некоторые из результатов. Двумернаягеометрия.Пространственноеразрешение.

Экспериментальные и теоретические исследования проводились в русле логической линии: от простого к сложному, начиная от расчетных экспериментов в двумерной постановке, расчета и конструирования двумерной томографической системы, ее апробации, апробации различных алгоритмов восстановления и их оптимизации, получения качественных и количественных изображений восстановленных объектов при различных условиях (число передатчиков /приемников, уровень сигнал/шум, контраст диэлектрических свойств и т.д.), и заканчивая экспериментальным изучением пространственного разрешения и экспериментами с биообъектами.

Для сравнения на Рис. 4 представлены два изображения, полученные в двумерной геометрии: начальное, полученное в начале разработки - слева и текущее - справа. В обоих экспериментах использовали цилиндрические фантомы с одной (начальное) и двумя (текущее) неоднородностями. Простое сравнение двух изображений указывает на получение качественно иных изображений, реально отражающих внутреннюю структуру объекта, причем в случаях большего контраста диэлектрических свойств. Прогресс достигнут как за счет усовершенствования экспериментальной базы, так и за счет применения новых алгоритмов восстановления. Текущее изображение оценивается как практически идеальное, полученное в эксперименте. На Рис. 5 и 6 представлены изображения, полученные в экспериментах на фантомах сложной формы, при работе на частотах 2.36GHz и 0.9GHz соответственно. На обоих рисунках полученные изображения вписаны в контуры реального фантома. Для сравнения на Рис. 6В представлены результаты численного эксперимента на модели физического фантома (А). Входные данные были зашумлены 3%uu шумом, что, по нашим оценкам, близки к экспериментальным значениям на нашей экспериментальной установке.

Результаты теоретического и экспериментального восстановлений изображения близки, что доказывает адекватность как использованных математических подходов, так и качества работы томографической системы и постановки экспериментов. Как видно из представленных рисунков, структурная сложность объектов не искажает полученное изображение вплоть до масштабов, определяемых пространственным разрешением.

В общем случае пространственное разрешение определяется длиной волны в среде. Однако, следует отметить, что пространственное разрешение того или иного томографического метода, достижимое в эксперименте, является более сложной величиной, зависящей от большего числа параметров, включающих в себя: длину волны в среде, количество приемникоз/передатчиков, отношение сигнал/шум, применяемым алгоритмом восстановления, контрастом визуализируемых неоднородностей и т.д. Поэтому мы нацелили наши исследования в большей части на изучение вопросов разрешимости малых зон инфаркта и/или ишемии миокарда.

Были поставлены классические эксперименты по изучению пространственного разрешения. В центральную часть рабочей камеры томографа помещались два "малых" (в сравнении с длиной волны) объекта, расстояние между которыми изменялось с тем чтобы понять при каком расстоянии объекты станут неразличимы один от другого. В качестве объектов были использованы металлические спицы диаметром 0.4см (высоко-контрастная модель) или отверстия диаметром 0.65см в сплошном фантоме (низко-контрастная модель), Исследования проводились на двух частотах: 0.9GHz и 2.36GHz. Примеры результатов восстановления представлены на Рис. 7 для сплошного фантома с отверстиями (сверху, для расстояний между отверстиями 0.4см и 0.8см) и для фантома из металлических спиц (снизу, для расстояний между спицами 0.6см и 0.8см). Как видно из представленного рисунка, при расстоянии между объектами 0.8см на восстановленном изображении видны два четко разделенных объекта. При расстояниях 0.4см (отверстия) и 0.6см (спицы) изображения также были восстановлены. Однако, на этих расстояниях, реконструируемые объекты не могут быть четко разделены. Сравнивая два приведенных случая можно заключить, что, несмотря на большое различие в амплитудах рассеянных электромагнитных полей (сильно контрастные спицы и мало контрастные отверстия), результаты восстановления объектов близки, при условии применения адекватных алгоритмов восстановления. В случае фантома с отверстиями мы также восстановили и абсолютные значения диэлектрических свойств. Экспериментальные исследования на частоте 0.9Ггц проводили аналогично.

Численная обработка результатов восстановления проводилась следующим образом Через центры восстановленных объектов проводилось сечение В результате получалась следующая функция, изображенная на Рис. 8 в правом верхнем углу Используя критерий Рэлея (0.8) или критерий полувысоты (0.5) мы получили следующие области экспериментально достижимого просгранственного разрешения: от 0.73см до 0.95см на частоте 0.9GHz и от 0.63см до 0.78см на частоте 2.36GHz.

Нами было показано (см. п.Б. Спектроскопия биотканей - миокард), что на частоте 2.4GHz острая двухчасовая ишемия миокарда вызывала уменьшение комплексной диэлектрической проницаемости миокарда на величину около 5%. С другой стороны, хронический инфаркт миокарда (от двух недель до пяти месяцев) вызывал увеличение комплексной диэлектрической проницаемости вплоть до 810% в окрестности 1-2Ггц. Степень изменения диэлектрических свойств более выражена на низких частотах. Например, на частоте 1GHz двухнедельный инфаркт миокарда вызывал увеличение е" вплоть до 15%, а на частоте 0.2GHz -вплоть до 20%. В настоящем исследовании возможности микроволновой томографии для детектирования зон ишемии или инфаркта миокарда с размерами порядка 0.6-0.8см и диэлектрическим контрастом около 5-10% были изучены по следующей схеме. Мы создали двумерную экспериментальную модель сердца (Рис. 9 справа внизу) с диэлектрическими свойствами е= 70.0±5.0 +j9.0±0.7 на частоте 2.36GHz. Эта часть исследований проводилась на частоте 2.36GHz. Модель помещалась в центр томографической рабочей камеры, заполненной дистиллированной водой с в = 78.0 +jl0.2. В стенку модели внедрялась три вида неоднородностей, которые моделировали три различных случая: (1) зона острой ишемии е = 60.015.0 +j7.3 ±0.7, (2) зона хронического инфаркта е = 78.0 + j 10.2 и (3) композитная зона, содержащая как ишемизированную, так и инфарктную ткани. Последний случай представляет особый интерес для детектирования очагов аритмий сердца, так как ишемизированная (пограничная) область миокарда, локализованная около (или внутри) области инфарктной (рубцовой) ткани, является основным источником аритмий сердца, в том числе и внезапных, смертельных. На Рис. 9 представлены результаты восстановления описанных экспериментальных моделей. Восстановленные изображения обнаруживают все внедренные неоднородности. Обе, инфарктная и ишемизированная зоны детектированы. Еще более важно то, что эти зоны могут быть различены одна от другой (композитная модель слева внизу) и тем самым потенциальные очаги аритмий могут быть неинвазивно детектированы.

Обобщение полученные выше экспериментальных результатов на случай полномасштабных объектов, таких как торс человека, далеко не просто. В идеальной ситуации можно ожидать пространственного разрешения около 0.60.8см в исследуемой области частот. Однако в реальности будет существовать некий набор факторов, способных ухудшить пространственное разрешение. Эти факторы включают: физиологическую активность живых биообьектов (включая дыхательную и сердечно-сосудистую деятельности), технические проблемы (отношение сигнала к шуму, число излучателей и приемников и др.), проблемы метода восстановления диэлектрической проницаемости (трехмерная геометрия с векторным ЭМ полем, сеточные проблемы и др).

В качестве первого шага в изучении полномасштабной (в прямом геометрическом понимании) проблемы микроволновой томографии мы создали двумерную математическую модель торса. Модель была использована для исследования двух вопросов: приложимость разработанных алгоритмов в ситуации с реальным биологическим контрастом в полномасштабных задача и возможность достижения пространственного разрешения, аналогичного тому, что было получено в экспериментах на мало- к средне-масштабных моделях. Мы также модифицировали модель и внедрили в миокардиальную стенку сердца неоднородности, моделирующие две ишемизированные зоны размером 1 5см, разделенных расстоянием 0.9см. Результаты восстановления представлены на Рис. 10. Как видно из рисунка, все неоднородности были продетектированы, несмотря на высокий контраст модели и ее полномасштабность.

Таким образом, в двумерной постановке были решены все принципиальные вопросы микроволновой томографии биообъектов, включая высокий контраст и полномасштабность задачи, а также вопросы связанные с экспериментально достижимым пространственным разрешением.

Как отмечалось выше, при конструировании двумерной томографической системы был использован ряд технических решений (в частности электронное сканирование) позволивший уменьшить общее время измерения, с тем, чтобы иметь возможность визуализации живых биобьектов. Такие эксперименты были поставлены, в частности на бьющемся сердце собаки. На Рис. 11 приведены результаты восстановления диэлектрической проницаемости в различные фазы (систола, диастола) кардиоцикла. (Здесь разные визуализационные сечения представляют различающиеся во времени изображения объекта при его неизменном пространственном расположении относительно плоскости приемников/передатчиков). Сравнивая результаты восстановления в различные фазы кардиоцикла можно заключить, что изображения отражают различную структуру объекта, связанную, по всей видимости, с сократительной активностью сердца. То есть качественная информация об объекте была получена. Однако более детальный анализ и получение количественных изображений не представляется возможным. Действительно, трехмерный характер распространения / рассеяния / дифракции электромагнитных полей и выраженная трехмерная геометрия биообъекта делает некорректным использование двумерного подхода (метода и системы) для получения количественных изображений. Тем самым, имея как окончательную цель - получение количественных изображений выражено трехмерных биообьектов, был сделан окончательный вывод в пользу создания реального трехмерного подхода, включающего создание томографической системы и метода восстановления диэлектрической проницаемости. Трёхмернаягеомецэия

Переход к трехмерной геометрии связан прежде всего с чисто количественными трудностями: существенное увеличение числа приемопередающих каналов, потребных счетных ресурсов (быстродействие, объем памяти) и, как следствие выраженное удорожание томографической системы и компьютерной поддержки. Однако этот переход потенциально связан с гораздо большими трудностями, чем простое увеличение размерности на единицу. Основная проблема - это векторный характер электромагнитного поля При использовании полного векторного подхода задача становится чрезвычайно сложной как с технических позиций (необходимость измерения в общем случае шести компонент поля в каждой точке пространства измерений), так и с вычислительной точки зрения (необходимость решения "дорогих" векторных уравнений Максвелла), по крайней мере с точки зрения развития метода микроволновой томографии на сегодняшнем этапе. Нами использован приближенный подход скалярного трехмерного поля для описания распространения ТМ волны с помощью уравнения Гельмгольца. Теоретические расчеты показывают, что для контрастов в диэлектрических свойствах, близких к наблюдаемым в биообьектах, этот подход обоснован в качестве хорошего приближения. Для примера, на Рис. 12 представлены результаты численных расчетов рассеяния электромагнитных волн на шаре, помещенном в дистиллированную воду. Использовали два вида шаров одинакового радиуса Зсм, но изготовленные из разных сред: тефлон - случай "не биологического» контраста, мускульная среда - случай "биологического» контраста. Как видно из рисунка, в случае «биологического» контраста рассеянные электромагнитные поля, рассчитанные по скалярной и векторной теориям близки. В качестве векторного решения использовали как прямое решение уравнений Максвелла методом FDTD, так и известные результаты теории Ми рассеяния на шаре.

Нами были разработаны и созданы трехмерные томографические системы (см. Методическую часть), а также разработаны методы восстановления диэлектрической проницаемости трехмерных как низко-контрастных (обобщенное приближение Борна) так и высоко-контрастных (градиентный метод) объектов. Разработанные алгоритмы были протестированы на восстановлении математических моделей. В дальнейшем для тестирования системы и метода восстановления мы использовали различные физические фантомы, помещенные в центр рабочей камеры томографа.

Один из таких примеров восстановления представлен на рисунке 13. В данном случае фантом представлял собой эллипсоид вращения с двумя симметричными полостями. Диэлектрическая проницаемость материала фантома составляла (70.0, 17.0). Рабочая камера томографа и полости фантома заполнялись дистиллированной водой (78.0, 9.7). Измерения проводили на частоте 2.36GHz. Результаты восстановления представлены на Рис.13. Мы получили качественное восстановление фантома. Восстановленное изображение отражает не только геометрическую структуру фантома, но также согласуется со значениями истинной диэлектрической проницаемости.

На завершающем этапе были проведены эксперименты по восстановлению реальных трехмерных биологических объектов. На Рис. 14 представлено восстановленное изображение выделенного сердца собаки (два различных сечения в вертикальной плоскости). Эксперименты проводились на частоте 2.36GHz. Независимо измеренные диэлектрические свойства миокарда составляли величину около е = 60+jI7 при комнатной температуре. Томографическая рабочая камера и камеры сердца заполнялись дистилированной водой с е = 78 + jlO. Обе, действительная и мнимая части комплексной диэлектрической проницаемости объекта были восстановлены. Представленное изображение отражает сложную внутреннюю структуру сердца с четко видимыми левым и правым желудочками. Сравнение текущего изображения сердца с таковым, полученным в рамках двумерного подхода, полученного методом итераций на основе приближения Рытова (Рис.11), демонстрирует важность трехмерного, не-аппроксимационного подхода: текущее изображение обладает несравнимо лучшим качеством.

Восстановленное изображение цельного среднемасштабного биологического объекта (куриная тушка) представлено на рисунке 15. ■ Эксперименты проводили на частоте 0.9Ггц. Томографическая рабочая камера и внутренняя полость биообьекта заполнялись солевым раствором се- 40(±10) + jl5(±S) при комнатной температуре. В верхней части рисунка показано позиционирование объекта внутри рабочей камеры томографа, а в нижней - два разных горизонтальных сечения восстановленного изображения. Следует учитывать, что томографический эксперимент в двух последних представленных случаях занимал, в силу технических особенностей установки для томографии мало- и средне-масштабных объектов, около 8 часов, что безусловно сказалось на технических и биофизических параметрах. Несмотря на это и на высокий контраст в диэлектрических свойствах (около 40 в действительно части), было получено хорошее изображение объекта, отражающее его внутреннюю трехмерную структуру.

Таким образом, было продемонстрировано, что разработанные трехмерные томографические системы и методы восстановления диэлектрической проницаемости позволяют проводить успешную диагностику трехмерных объектов, включая сложные биологические.

Результаты и обсуждение Б). Спектроскопия биотканей - миокард.

Подробное описание результатов биофизических экспериментов и их дискуссия представлены в публикациях (см. прилагаемый лист). Ниже кратко описаны некоторые из результатов.

На Рис. 16 представлено изменение s" миокарда (группа из 7 собак) при уменьшении локального коронарного кровотока на 20%, 40%, 60% и 100% по сравнению с фоновыми значениями измеренными в течение 15мин периода. Как видно из рисунка, обнаружена высокая степень линейной корреляции между изменением е" миокарда и степенью окклюзии. R—0.997 для частоты 0 2GHz и R=-0.9987 для частоты 1.1GHz. Уменьшение е" и, следовательно, уменьшение проводимости миокарда вероятнее всего связаны с уменьшением интегрального объёма крови, как жидкости с высокой степенью ионной проводимости.

На Рис. 17 представлена динамика изменений диэлектрических свойств миокарда в процессе развития острого инфаркта миокарда (в течение 2 часов после окклюзии коронарных артерий) для группы из 10 собак. На верхней части графика представлена динамика изменения времени электрической активации миокарда в области расположения диэлектрического проба. Увеличение времени локальной электрической активации миокарда (возникновение задержки проведения) является важным физиологическим следствием ишемии миокарда и, тем самым, маркирует возникновение ишемического повреждения миокарда в динамике представленного эксперимента. Диэлектрические свойства миокарда изменяются с первой минуты после полной окклюзии артерий (падение е" миокарда для 0.2GHz представленное на рисунке). Эти изменения имеют тенденцию стабилизироваться к 15-60 минутам после окклюзии, что согласуется с временными рамками возникновения необратимых изменений миокарда, вызванных ишемическим повреждением. Выраженный разброс в значениях диэлектрических параметров миокарда (большие значения стандартных отклонений, представленные на рисунке) отражает сильные индивидуальные различия как в коллатеральном кровоснабжении миокарда, так и в отношении позиции диэлектрического проба относительно зоны ишемии. Для примера, на рисунке представлена динамика изменения е" миокарда для двух собак, у которых наблюдалась фибрилляция желудочков на 4 и 75 минутах после окклюзии. Развитие фибрилляции было ассоциировано с быстрым падением е" миокарда.

На Рис. 18 представлены изменения диэлектрических свойств миокарда при хроническом (2 недели и 10 летний аневризм человека) инфаркте миокарда в спектре частот 0.2GHz - 6.0GHz. Представлены процентные изменения по отношению к усреднённым значениям для нормального миокарда. Обнаружены выраженные изменения в диэлектрических свойствах миокарда, вплоть до десятков процентов. На основе изменений диэлектрических свойств возможно выделить три характерные зоны в миокарде: зона выраженного инфаркта с Рубцовыми изменениями (Center of infarction на рисунке), зона нормального миокарда и переходная (Border) зона. Этот результат является принципиально важным для метода микроволновой томографии, поскольку позволят не только диагностировать зоны выраженных инфарктных поражений, но и осуществлять поиск переходных, граничных областей, которые и являются в большинстве случаев источниками аритмий.

На Рис. 19 представлена временная динамика изменений диэлектрических свойств миокарда при общей 10%°" гипоксии для трех частот: 0.1MHz, 0.2GHz и 6GHz. Данные представлены как усредненные по результатам исследований серии из семи собак в процентном выражении по отношению к фоновым значениям, регистрированным в течение 15™ минут до начала гипоксии. Как видно из рисунка, диэлектрические свойства миокарда изменяются с первой минуты гипоксии, развиваясь с течением времени в стойкие и выраженные отклонения: б' миокарда возрастает, а сопротивление - падает. Последнее согласуется с сообщениями других исследовательских групп, что гипоксия вызывает селективное уменьшение внеклеточного сопротивления, оставляя внутриклеточное без изменений или слабо его увеличивая.

Таким образом, проведённые на 70ти собаках и 20ти свиньях биофизические эксперименты показали, что диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре чувствительны к изменению регионального кровотока, острой ишемии, хроническому инфаркту и гипоксии причём степень изменения диэлектрических свойств миокарда достаточна для неинвазивной диагностики томографичскими методами. В тоже время, эти результаты и, в особенности частотные зависимости диэлектрических свойств, подняли вопрос о возможном объяснении механизмов, лежащих в основе наблюдаемых явлений. Известно, что в радиочастотной и микроволновой частях ЭМ спектра, диэлектрических свойства биотканей определяются совокупностью релаксационных процессов свободной и связанной воды, протеинов и комплекса клетка-бйслойная мембрана. Существенной не-релаксационной компонентой, определяющей диэлектрические свойства биотканей, является ионная проводимость. Поэтому для объяснения наблюдаемых изменений в диэлектрических свойствах необходимо основываться на модели биотканей, включающей вышеперечисленные компоненты. Нами разработаны несколько диэлектрических моделей миокарда, основывающиеся на Дебаевском подходе к описанию релаксационных процессов всех компонент, за исключением комплекса клетка-мембрана. Для описания релаксации клеточных мембран использовали различные подходы, основывающиеся как на приближении невзаимодействующих клеток (аналог теории Максвелла-Вагнера), так и на более сложных подходах, учитывающих электрическое взаимодействие клеток (см. прилагаемый лист публикаций). В общем случае диэлектрические свойства миокарда могут быть описаны следующим комплексным уравнением: е„и + + (ео-ея/У.~,—К' . ,+ j (2) /+ /(// f .) 2jt! £„ где:

N = 3 ./ = -/./-частота.

КI =Kw\fi =/„ - обьемная фракция и релаксационная частота свободной воды. К: = Ktw, fi =fbw - обьемная фракция и релаксационная частота связанной воды. К) = Крг \ fi =fpr-обьемная фракция и релаксационная частота группы протеинов. во ; Siя • низкочастотная и высокочастотная проницаемости. а™ - компонента ионной проводимости; е, - диэлектрическая постоянная вакуума.

ECdi- частотно зависимый член, описывающий релаксационный процесс комплекса клетка-бислойная мембрана. В приближении электрически невзаимодействующих клеток, покрытых тонкой мембраной, а также в ряде случаев электрически взаимодействующих цилиндрических (сферических) клеток зависимость Ecdiff) допускает аналитическое выражение. Для примера, на Рис.20 представлены результаты моделирования диэлектрических свойств миокарда в сравнении с экспериментальными данными. В данном случае использовали теорию электрически невзаимодействующих клеток. В целом, как видно из рисунка, экспериментальные и теоретические кривые близки. На рисунке приведены также некоторые параметры модели: внутри- и вне- клеточные проводимости (стытснииг и cWraituiir), мембранная емкость (Cmem) и сопротивление (R™,,), обьемная фракция клеток (Cellular Volume Fraction) и др. Значения параметров близки к таковым, известным из публикаций. Далее, измеряя диэлектрические свойства миокарда в радиочастотном и микроволновом спектре и аппроксимируя их модельными расчетами (2), представляется возможным оценить свойства различных компонентов (внутри- и вне- клеточные сопротивления, мембранная емкость и сопротивление, обьемная фракция клеток, общее сопротивление, водяные фракции и др. ) биоткани (назовем этот метод - микроволновой и радиочастотной спектроскопии биотканей). Мы использовали этот подход в его микроволновой части (микроволновая спектроскопия) для области частот 0.2-6.0Ггц. В этом случае, вдали от области мембранно-клеточной релаксации (характерные частоты лежат в области ЫОМГгц), уравнение (2) без первого члена существенно упрощается. Мы реконструировали ионную проводимость и объемную фракцию свободной воды в миокарде как в норме, так и при острой ишемии и хроническом инфаркте. Полученные результаты согласуются с известными для нормальной миокардиальной ткани и острого инфаркта. Уменьшение интегрального сопротивления рубцовой ткани в области хронического инфаркта является достаточно неожиданным для экспериментальной кардиологии. Мы связываем это с уменьшением эффективного интегрального объема миоцитов.

Следует указать на ряд свойств биотканей, определяющих принципиальную возможность использования томографических методов. Прежде всего это анизотропия и зависимость диэлектрических свойств от фазы функциональной активности биоткани, например от фазы кардиоцикла или дыхания.

На Рис.21 представлена расчетная кривая анизотропии диэлектрических свойств миокарда в зависимости от частоты (для е' - вверху и для сопротивления миокарда - внизу рисунка). Обьемная фракция клеток обозначена как Vcell (значения в норме - около 0.75-0.8). Использовали диэлектрическую модель миокарда, как совокупность электрически невзаимодействующих клеток, покрытых мембраной, описанную выше. Приведены нормированные значения отличия продольной (вдоль миокардиальных волокон) от поперечной компоненты. Как видно из рисунка, существенная анизотропия в низкочастотной области спектра в целом исчезает по мере удаления от области мембранно-клеточной релаксации в сторону высоких частот. Нами и другими исследовательскими группами экспериментально подтверждена существенная (вплоть до порядков величин) анизотропия миокарда в диапазоне частот, ниже области мембранно-клеточной релаксации. В потенциале, это серьезная проблема для активно развиваемого в настоящее время метода низкочастотной томографии, т.н. электроимпедансной томографии. В микроволновой области, как видно из рисунка, ситуация намного более оптимистичная. Наши предварительные экспериментальные исследования в микроволновой области частот показали, что с точностью 5-10% анизотропия миокарда здесь отсутствует.

На Рис.22 представлены экспериментальные кривые изменения диэлектрических свойств ткани легкого в зависимости от фазы дыхания. Как и ожидалось, различные воздухонаполнение и степень кровоснабжения заметно изменяют диэлектрические свойства легкого. Степень этих изменений на уровне 20-25% следует учитывать при микроволновой томографии торса, проводя либо общий цикл съема томографических данных за короткое, в сравнении с респираторным циклом, время, либо синхронизируя съем томографических данных с фазой дыхания. Мы также изучали вопрос изменения диэлектрических свойств миокарда в зависимости от фазы кардиоцикла. Во избежание влияния механических (двигательных) артефактов была проведена серия экспериментов на тканевой ванночке - часть правого желудочка помещается в Tyrode или Krebs раствор и перфузируется этим раствором с дополнительной оксигенацией. Кроме того, специальными фармакологическими средствами достигалась возможно полная остановка механических сокращений, при полном сохранении электрической активности, контролируемой одновременным эпикардиапьным картированием. Наблюдаемый эффект не превышает 1%. Однако, наличие механической активности сердца следует принимать во внимание при томографии торса, проводя, аналогично респираторному случаю, либо общий цикл съема томографических данных за короткое, в сравнении с кардиоциклом, время, либо синхронизируя съем томографических данных с фазой кардиоцикла. Это является веским доводом в пользу необходимости создания микроволновых томографических систем с общим временем сбора данных на уровне 10-20мсек.

Результаты и обсуждение В1. Приложение метода микроволновой томографии к другим областям медицины.

Как отмечалось выше, метод микроволновой томографии является перспективным в приложении и к другим, наряду с кардиологией, областям медицины: онкологии, диагностики органов грудной и брюшной полостей, травматологии, гипертермии и других. Нами были разработаны методы диагностики патологий миокарда сердца, в частности острой ишемии, хроническом инфаркте, гипоксии и нарушении степени кровоснабжения тканей. В этом разделе будут показаны разработанные алгоритмы использования метода микроволновой томографии для двух приложений: микроволновой маммографии и гипертермии.

В. 1. Диагностика рака груди с помощью метода микроволновой томографии -микроволновая маммография.

Основа диагностических способностей любого томографического метода -это контраст в свойствах тканей, которые подлежат изображению, в случае микроволновой томографии - это наличие контраста в диэлектрических свойствах. Для миокарда сердца нами было показано (секция Б этого раздела), что диэлектрические свойства миокарда зависят от его функционального и патологического состояний, тем самым определяя приложимость метода микроволновой томографии. Другими исследовательскими группами было показано, что диэлектрические свойства злокачественных опухолевых тканей груди существенно отличаются от нормальной грудной ткани, изменяясь вплоть до десятков процентов в микроволновой области. Такой высокий контраст открывает большие перспективы для метода микроволновой томографии.

Нами были рассмотрены и промоделированы два подхода при использовании метода микроволновой томографии для диагностики рака груди. Первый - на основе традиционной конструкции микроволновой томографической системы: цилиндрическая рабочая камера, заполненная согласующей жидкостью. Передатчики и приемники располагаются эквидистантно по внутренней поверхности цилиндра. Второй подход - на основе плоскостного патча, нацеленного, в частности, на диагностику трудно доступных участков в подмышечной области. Было показано (см. публикации), что оба подхода позволяют надежно диагностировать раковые опухоли. Для примера, на рисунке 23 показаны результаты восстановления изображения 2D модели груди с опухолевой областью размером 1мм на частоте бГгц. При решении обратной задачи был использован градиентный метод. Результаты восстановления, представленные на рисунке, доказывают диагностические возможности метода микроволновой маммографии.

Безусловно, метод микроволновой маммографии не может соревноваться с традиционным методом рентгеновской маммографии в области пространственного разрешения, просто в силу огромной разницы в длинах волн. Принципиальное отличие - это неоднократно подчеркиваемая возможность визуализации функционального состояния биотканей методом микроволновой томографии. В данном случае это выражается в том, что с помощью микроволновой томографии мы видим опухоль, а с помощью рентгеновской маммографии - результаты роста злокачественного новообразования - области кальцификации. Следует заметить, что области кальцификации не являются специфическим признаком роста злокачественного новообразования, что приводит к неправильным положительным результатам диагностики. С другой стороны, злокачественные новообразования не всегда приводят к кальцификации, в особенности на ранних стадиях заболевания. Это, в свою очередь, приводит к неправильным отрицательным результатам диагностики. В этой связи, диагностические возможности метода микроволновой томографии для диагностики рака груди (Рис.23) выглядят чрезвычайно перспективно. Дополнительные преимущества метода - отмеченные ранее безопасность для пациента и экономическая целесообразность.

В.2. Гипертермия биотканей на совмещенной лиагцд£щ^щЕрщ£ща2ской микроволновой.томографической система

Методы локальной гипертермии биотканей, т.е. селективного нагрева (перегрева) патологического участка ткани, интенсивно разрабатывались на протяжении последних двух десятилетий. В качестве источников предлагались различные виды излучений термогенных интенсивностей. радиочастотное, микроволновое, лазерное, ультразвуковое и другие. Соответственно глубины прогрева и размеры мишений различались. В силу абсорбционных характеристик биосред, сфокусированный глубинный прогрев возможен лишь при использовании радиочастотного, микроволнового или ультразвуковых излучений. Такие методы и системы были разработаны в предположении о строении биотканей по проходу излучения. Основной проблемой таких методов является то, что для корректной фокусировки среда и ее свойства по ходу излучения должны быть известны точно. Поэтому выход здесь один - совмещение диагностических (для определения структуры и свойств биотканей) и терапевтических (для гипертермии) систем в один комплекс. Были предложены к разработке совмещенные, чрезвычайно дорогие системы на основе ЯМР-томографии и ультразвуковой гипертермии.

Нами был предложен и разработан подход на основе одной микроволновой системы, работающей в режиме томографа - для диагностики, и в режиме сфазированной антенной решетки - для гипертермии. Возможности подхода были изучены на 2D модели торса человека (Рис. 24А). Результаты (полностью отраженные в публикациях) одного из модельных экспериментов представлены на Рис. 24В. В данном случае моделировалась гипертермия (ДТ=5°С) очага патологии миокарда размером 1см, расположенного в межжелудочковой перегородке координаты [2.0,0.0]). Объект (двумерная модель торса) помещался внутри цилиндрической рабочей камеры, заполненной дистиллированной водой 64 источника излучения частотой 0,9Ггц располагались эквидистантно по периметру рабочей камеры в сечении, изображенном в позиции А. Для предотвращения интенсивного перегрева кожной поверхности она охлаждалась водяным потоком внутри рабочей камеры при температуре 20 "С. В отличие от ситуации с внутренним прогревом однородного объема (приведенного в публикациях), где наблюдается четко выраженный сфокусированный прогрев, в случае неоднородного торса достигнутое распределение температуры не представляет идеальной интерференционной картины с выраженным максимумом в точке мишени Однако в целом можно заключить, что разработанная оптимизационная техника позволяет на данном этапе рассчитывать образование горячих точек в области мишени. В то же время, использование микроволновой системы двойного назначения для диагностики и терапии позволит контролировать картину прогрева в режиме on-line. Вопросы безопасности пациента в данном случае безусловно требуют своего глубокого изучения.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Semenov S.Y. "Electromagnetic fields influence on the heart", in Proceedings of First World Congress on Bioelectricity and Biomagnetism, 1990, Orlando, FL, USA,

2. Semenov S.Y., Svenson R.H., Boulyshev, A.E., Souvorov A.E., Borisov V.Y., Sizov Y.E., Dezern K.R., Baranov V.Y., Tatsis G.P., Starostin A.N. "Microwave tomography. Two-dimensional system for biological imaging", ШЕЕ Trans BME, 1996,43,9,869-877.

3 Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y E., Borisov V.Y., Posukh V.G., Kozlov I.M., Nazarov AG., Tatsis G.P. "Microwave Tomography: Theoretical and Experimental Investigation of the Iteration Reconstruction Algorithm", IEEE Trans MTT, 1998, 46, 2, 133-141.

4 Souvorov A.E., Bulyshev A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H , Nazarov A G., Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Microwave tomography: a two-dimensional Newton iterative scheme", IEEE Trans MTT, 1998, 46, 11, November

5. Semenov S.Y., Svenson R.H., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Nazarov A G., Sizov Y.E., Pavlovsky A., Borisov V.Y., Voinov B.G., Simonova G., Starostin A.N., Tatsis G.P., Baranov V.Y., "Three dimensional microwave tomography Experimental prototype of the system and vector Born reconstruction method", in press IEEE Trans. BME, 1999, August.

6 Semenov S.Y. "Comparative theoretical modeling of water, saline and myocardium dielectric properties in the microwave spectrum", in Proceeding of the 25th European Microwave Conference, 4-8 September 1995, Bologna, Italy.

7. Semenov S.Y., Svenson R.H. "Multifrequency microwave probing method. An ion and water concentration determination in the salt solutions and biological tissues", in Proceeding of the Second Workshop on Electromagnetic Wave Interaction with Water and Moist Substances, 17 June 1996, San-Francisco, CA.

8. Semenov S.Y., Svenson R.H., Dezern K.R., Quinn M.E., Thompson M., Tatsis G.P. "Myocardial ischemia and infarction can be detected by microwave spectroscopy. 1. Experimental evidence", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 5.4.1-5.

9. Semenov S.Y., Svenson R.H., Dezern K.R., Quinn M.E., Thompson M., Tatsis G.P. "Myocardial ischemia and infarction can be detected by microwave spectroscopy. 2. Biophysical reconstruction", In Proceeding of 18th "Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 5.4.1-6.

10. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y.E., Kozlov I.M., Posukh V.G., Tatsis G.P. "2-D approach for reconstruction in Electrical Impedance tomography", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 3.4.3.-10.

11. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson RH., Sizov Y.E., Kozlov I.M., Borisov V.Y., Posukh V.G., Tatsis G.P. "Two-dimensional microwave tomographic system", In Proceeding of 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 31 October-3 November, 1996, Amsterdam, The Netherlands, 3.3.2.-6.

12. Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H., Tatsis G.P. "Three-dimensional microwave imaging in the Born approximation", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

13. Semenov S.Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Sizov Y.E., Nazarov A G., Borisov V.Y., Pavlovsky A.V., Tatsis G.P.,

Taran M., Starostin A.N., "Dielectric properties of canine acute and chronic myocardial infarction at a cell relaxation spectrum. 1. Experiment", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

14. Semenov S Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Sizov YE, Nazarov A G., Borisov V.Y., Pavlovsky A.V., Tatsis G.P.,

Taran M., Starostin A.N., "Dielectric properties of canine acute and chronic myocardial infarction at a cell relaxation spectrum. 2. Theory", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

15. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Nazarov A G., Svenson R.H., Posukh V G. Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Iterative algorithm for 3D EIT", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

16. Arefiev V S., Starostin A.N., Semenov S.Y., Taran M.D., Svenson R.H., Sizov Y.E., Nazarov A.G., Tatsis G.P." Microwave tomography of a high dielectric contrast objects. Gradient method in two-dimensional approach", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

17. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Svenson R.H., Sizov Y.E., Borisov V.Y., Posukh V.G., Kozlov I.M., Nazarov A.G., Tatsis G.P. "Microwave tomography. Theoretical and experimental investigation of the iteration reconstruction algorithm", in Proceedings of the 19th Annual International Conference "IEEE in Medicine and Biology", October 1997, Chicago, IL, USA.

18. Semenov S.Y., Svenson R.H., Wu G.L., Tatsis G.P. "Spectroscopy of dielectric properties during acute and chronic myocardial infarction. Experimental results in spectrum from 0.2MHz up to 6GHz", in Proceedings of the X International Conference on Electrical Bio-Impedance, April 5-9, 1998, Barcelona, Spain, 159-162.

19. Semenov S.Y., Svenson R.H., Simonova G., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Sizov Y.E., Nazarov A G., Pavlovsky A.V., Tatsis G.P., Taran M.,

Starostin A.N. "A model of myocardial dielectric properties in the frequency spectrum from 0.2MHz up to 6.0GHz. Application to myocardial anisotropy, acute and chronic myocardial infarction study", in Proceedings of the X International Conference on Electrical Bio-Impedance, April 5-9, 1998, Barcelona, Spain, 155-158.

20. Semenov S.Y., Svenson R.H., Souvorov A.E., Bulyshev A.E., Nazarov A G., Sizov Y.E., Pavlovsky A.V., Posukh V.G., Tatsis G.P. "Microwave tomography Experimental imaging on two and three dimensional systems", in Proceedings of the 1998 IEEE MTT-S International Microwave Symposium, June 7-12 1998, Baltimore, MD, USA, volume 2, 763-766.

21. Souvorov A.E., Bulyshev A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H., Nazarov A G ,

Sizov Y.E, Tatsis G.P "A two-dimensional Newton iterative scheme for high contrast full-scale microwave tomography", in Proceedings of the 1998 IEEE MTT-S International Microwave Symposium, June 7-12 1998, Baltimore, MD, USA, volume 3, 1871-1872.

22. Semenov S.Y., Svenson R.H., Souvorov A E, Bulyshev A.E., Nazarov A G , Sizov Y.E, Pavlovsky A.V., Tatsis G.P. "Microwave tomography for physiological imaging of myocardial ischemia and infarction", in Proceedings of the "Progress in Electromagnetic Research Symposium", 13-17 July 1998, Nantes, France, 1018.

23. Souvorov A.E., Bulyshev A.E., Semenov S.Y., Svenson R.H., Nazarov A.G., Sizov Y.E., Tatsis G.P. "Microwave tomography: A two-dimensional Newton iterative scheme", IEEE Transactions on Microwave Theory and Technique, No. 11, November 1998, vol. 46, 1654-1659.

24. Semenov S.Y., Bulyshev A.E., Souvorov A.E., Nazarov A G., Sizov Y.E., Svenson R H., Posukh V.G., Pavlovsky A.V., Simonova G.I., Voinov B.A., Starostin A.N., Repin P.N., Tatsis G.P., Baranov V.Y. "Three dimensional microwave tomography: Experimental Prototype of the System and Vector Born Reconstruction Method", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, No. 8, August 1999, vol. 46, 937-946 .

25. Семенов С.Ю., Булышев A.E., Назаров А.Г., Павловский А.В., Посух В.Г., Репин П.Н., Сизов Ю.Е., Суворов А.Е., Svenson R.H., Tatsis G.P. "Измерительные системы для СВЧ-томографии биологических обьектов" материалы 9ой Международной Крымской Микроволновой Конференции (CRIMICO), Севастополь, Украина, 13-16 Сентября 1999.

Рис. 1. Общий вид двумерной (А) и трехмерной (В) томографических систем.

Transmitter Array

Mechanically Positioned Receiver P

Рис. 2. Схематическое изображение метода постановки томографического эксперимента.

Рис. 3. Схематическое изображение метода постановки биофизического эксперимента.

Рис. 4. Восстановленные изображения двумерных экспериментальных фантомов на частоте 2.4GHz: начальное - слева, текущее - справа (масштаб в [см]).

Рис. 5. Восстановленное изображение двумерного экспериментального фантома сложной формы на частоте 2.4GHz. Контур вокруг изображения - граница реального фантома. Размеры - в [см].

Рис. 6. Восстановленное изображение двумерного фантома сложной формы на частоте 0.9GHz. Слева (А) - эксперимент, справа (В) - модельный расчет. Контур вокруг изображения - граница реального фантома. Размеры - в [см].

Рис.7. Пространственное разрешение метода микроволновой томографии. Восстановленные изображения двух "малоразмерных" обьектов при различных расстояниях между ними (D) для: отверстий в сплошном, малоконтрастном фантоме (А); металлических спиц (В).

Рис. 8. Пространственное разрешение метода микроволновой томографии. Кривые разрешения для частот 2.36GHz и 0.9GHz.

F-2.36GHZ g Э

F-0.9GHZ f м

6.3mm Х/2 —L.

R |mm)

•

• i

7.3mm ХМ

R |mm| I

35

Рис. 9. Восстановленные изображения фантома сердца с неоднородностями в межжелудочковой перегородке, моделирующими: хронический инфаркт (А), острую ишемию (В) и комбинированный случай (С). Эксперимент на частоте 2.4GHz. Изображение фантома представлено на (D). is 0 Si I Х.ЮЧ

-5 -2.5 0 25 5

Х.М

7ВЛ D)

77.1

7К2

75.4

7«

73.8 тг.7

7ii

71.0 mi I OBJ ем

I MS I 56.8 I «4 3 ' HO

Рис. 10. Восстановленное изображение модели торса с неоднородностями в стенке сердца, моделирующими две области острого инфаркта миокарда.

X, [cm]

Рис. 11. Восстановленные изображения бьющегося сердца собаки. Эксперимент частоте 2.4GHz.

Рис.12. Сравнение скалярных и векторных решений. '

Ddonizcd water. Frequency - 2.36 GHz.

• C<g>i*l Rball ■ 3cm. Rrecdvcr = 13cm.

Teflon ball Pi» I

Muscle Hall. Muscle UalL

Meiwtl «qwalloM MtlmhoM «qwaOon ч n </ ./ v /

Рис. 13. Восстановленное изображение трехмерного фантома. Эксперимент на частоте 2.36GHz.

F-2.36GHZ. The tomographic chamber and phantom chambers were filled with deionized water ( с - 78.0. 9.7). The phantom has r -70.0.17.0.

Рис. 14. Восстановленное изображение сердца собаки. Показаны различные сечения в вертикальной плоскости. Эксперимент на частоте 2.4GHz.

Рис. 15. Томографический эксперимент на целостном биологическом обьекте: позиционирование обьекта внутри рабочей камеры - вверху, два разных горизонтальных среза восстановленного изображения - внизу. Частота - 0.9Ггц. пл

П.7 ПЛ ГЦ

I «л I мл 1 ш

Рис. 16. Изменение диэлектрических свойств миокарда вызванное уменьшением коронарного кроватока.

Coronary Flow Reduction [%]

20 40

60 80

100

-Г U = >0.2 GHZ 2 =>i-i - ■ 6.0 GHz i

43

Рис. 17.

Изменение диэлектрических свойств миокарда вызванное острой ишемией. ю

J/-4 i

Activation Time

-——

V I ,'ЮгО

- Ш&1ТГ

2GHz

-10

111 I

VF on J5"mm

80

100

150 100 50 0

-50

-100

-150

120

Рис. 18. Изменение диэлектрических свойств миокарда при хроническим инфаркте.

Рис. 19. Изменение диэлектрических свойств миокарда при общей 10% гипоксии (усредненные данные по серии из семи животных).

1 " 1 * / J 1 • ■

1 ■ ■.1 ■ : \ \ V —•—1--—Г- —- 0.1MHz -•---0.2GHz .*. -6.0GHz -I—1—1—I—1

Time [min]

Time [min)

Рис. 20. Диэлектрические свойства миокарда. Сравнение экспериментальных данных - * и результатов моделирования - сплошные кривые.

Рис. 21. Анизотропия диэлектрических свойств миокарда. Vcell - объемная фракция клеток (норма ~ 0.75).

Anisotropy of the Myocardial с'

10 100 Frequency [MHz]

Anisotropy of the Myocardial Resistance. at of or' o - Vcell=0.20 о - Vcell=0.75 • - Vcell=0.90

1 10

Frequency [MHz]

Time (sec)

Рис. 23. Микроволновая маммография. Модельный эксперимент по детектированию раковой опухоли радиусом 1мм (на рисунке слева). Результаты восстановления, представленные в сечении АА - справа. Частота - бГгц.

Рис. 24. Моделирование гипертермии (ДТ = 5 °С) очага патологии размером 1см локализованного в межжелудочковой перегородке (координаты [2.0,0.0]). Двумерная модель торса - А; прирост температуры [°С] - В. Источники излучения (N=64) частотой 0.9Ггц расположены по периметру рабочей камеры диаметром 40см, заполненной дистиллированной водой.

-20 -15 -10 -5 0 5 10

• •