Моделирование межмолекулярных комплексов ксенона с органическими молекулами - компонентами глутаматных рецепторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.17 ВАК РФ

На правах рукописи

ИШц^4"

Андрийченко Наталья Николаевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КСЕНОНА С ОРГАНИЧЕСКИМИ МОЛЕКУЛАМИ - КОМПОНЕНТАМИ ГЛУТАМАТНЫХ

РЕЦЕПТОРОВ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Специальность 02.00.17 - математическая и квантовая химия

005545323

ШЕВ-2014—

Москва 2014

005545323

Работа выполнена на кафедре физической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Немухин Александр Владимирович

Официальные оппоненты: Вигасин Андрей Алексеевич

Доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Института физики атмосферы им. А.М.Обухова РАН

Мазо Михаил Абрамович

Кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник Института химической физики им. H.H. Семёнова РАН

Ведущая организация: Институт проблем химической физики РАН

Защита диссертации состоится 6 марта 2014 года в 15 час. 00 мин на заседании диссертационного совета Д501.001.50 по химическим и физико-математическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, ГСП-1, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова по адресу: Москва, Ломоносовский проспект, д. 27.

Автореферат размещён на сайте ВАК: http://vak.ed.gov.ru и на сайте Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова: http://www.chem.msu.ru

Автореферат разослан « ¿/>¿>2014 года.

Ученый секретарь,

диссертационного совета Д 501.001.50 кандидат химических наук

Матушкина H.H.

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В 1950-х гг. было открыто анестетическое действие ксенона. Данный тип анестезии используется в современной медицинской хирургической практике, прежде всего, из-за отсутствия токсического воздействия на организм. Одна из основных гипотез, лежащих в основе молекулярных механизмов ксеноновой анестезии, связывает явления ксеноновой анестезии с ингибирующим эффектом ксенона на рецепторы центральной нервной системы, прежде всего на глутаматные (ЫМБА) белковые рецепторы.

Способность атомов ксенона связываться с белками широко используется в современных биохимических и рентгеноструктурных исследованиях. Сродство ксенона к гидрофобным полостям в макромолекулярном окружении позволяет применять этот инертный газ для идентификации активных сайтов белков, а также каналов, по которым субстраты достигают активных сайтов.

Значительный вклад в понимание взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул наряду с экспериментальными исследованиями может внести молекулярное моделирование. Однако, несмотря на достижения современного компьютерного моделирования при изучении строения и свойств белков, непосредственное применение разработанных методик молекулярной механики (ММ), молекулярной динамики (МД), квантовой химии и многоуровневых подходов квантовой механики - молекулярной механики (КМ/ММ) для описания взаимодействия атомов инертного газа с органическими молекулами - компонентами белковых полостей, затруднено. Параметры силовых полей, которые ответственны за результаты расчетов ММ и МД, недостаточно хорошо калиброваны в части потенциалов взаимодействия ксенона с молекулярными группами аминокислотных остатков. С другой стороны, методы квантовой химии и КМ/ММ, претендующие на описание этого взаимодействия, должны адекватно рассчитывать дисперсионные вклады, что значительно усложняет расчетную процедуру. Таким образом, подбор методики вычислений, пригодной для компьютерного моделирования комплексов ксенона с аминокислотными остатками, представляет актуальную задачу.

В диссертационной работе предлагается подобрать и оптимизировать способы моделирования межмолекулярных комплексов ксенона с небольшими органическими молекулами, опираясь и на теоретические подходы, и на экспериментальные данные, относящиеся к другой области молекулярных исследований. Комплексы инертных газов, в частности, ксенона, активно изучаются методами низкотемпературной матричной

изоляции. Результаты подобных экспериментов могут быть использованы для тщательной калибровки параметров силовых полей молекулярной механики и параметров квантовохимических моделей для расчетов комплексов ксенона с интересующими фрагментами белковых молекул. Цель работы

Методами квантовой химии и молекулярной механики исследовать взаимодействие атомарного ксенона с малыми органическими молекулами, моделирующими аминокислотные остатки; подобрать оптимальные параметры расчетных схем, опираясь на эксперименты в низкотемпературных матрицах; исследовать поведение ксенона в полостях глутаматных рецепторов методами молекулярной динамики и КМ/ММ.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Методами квантовой химии исследовать возможные конформеры в реперных системах, состоящих из атомов ксенона и небольших органических молекул; проанализировать равновесные геометрические конфигурации, энергии связывания и колебательные спектры.

2. Подобрать параметры расчетной схемы теории функционала электронной плотности (ОРТ-Э), а также параметры модельных потенциалов метода ММ, пригодные для моделирования макромолекул с участием ксенона и приемлемо воспроизводящие геометрические и энергетические характеристики реперных молекулярных систем.

3. Методами молекулярной динамики выявить устойчивые положения и структурные мотивы, характерные для окружения ксенона в лиганд-связывающем домене N111 субъединицы ЫМОА-реиептора, и подтвердить устойчивость сайтов связывания ксенона методом КМ/ММ.

Научная новизна результатов:

1. Показано, что неэмпирический метод квантовой химии МР2/(аи§)-сс-рУТ2, позволяющий получить хорошее соответствие расчетных и экспериментальных сдвигов характеристических частот в ИК-спектрах, предоставляет надежные реперные данные для комплексов ксенона с органическими молекулами.

2. Установлено, что технику Гримме ВРТ-Б2 с функционалом ВННЬУР и базисом 6-31 в* можно использовать для моделирования межмолекулярных комплексов ксенона с ароматическими органическими молекулами; данный подход перспективен для моделирования взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул.

3. На основании расчетов методами МД и КМ/ММ показано, что ксенон может образовывать устойчивые комплексы с закрытой конформацией N111 -субъединицы ЫМОА-рецептора. Структурный мотив «Хе...ароматическая аминокислота» является характерным для комплексов ксенона с N111 субъединицей ЫМОА-рецептора, и может вносить вклад в ингибирующее действие ксенона.

Практическая значимость заключается в том, что подобранный метод расчета применим для моделирования взаимодействий атомов ксенона с компонентами белковых макромолекул и изучения специфических сайтов связывания. Результаты этой работы рекомендовано использовать в научных организациях, занимающихся изучением межмолекулярных взаимодействий: МГУ имени М.В. Ломоносова, Институтах РАН: Институте химической физики, Институте биохимической физики, Институте проблем химической физики, Институте физики атмосферы, Центре фотохимии, Институте общей и неорганической химии, Институте биохимии, Институте биоорганической химии, Институте физической химии и электрохимии, Институте органической химии, Институте кинетики и горения СО, Институте катализа СО.

Личный вклад диссертанта заключается в сборе и анализе литературных данных, постановке задач, разработке поставленных задач, проведении вычислений методами квантовой химии, молекулярной динамики, комбинированными методами квантовой и молекулярной механики, интерпретации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на международной конференции «Ломоносов» (Москва, 2011), XI, XIII Международной молодежной конференции «Биохимическая физика», ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва, 2011, 2013), V молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012), 27-ой зимней школе по теоретической химии (Финляндия, 2011), 13-ой Фоковской конференции по квантовой и вычислительной химии (Казахстан, 2012).

Результаты опубликованы в 8 печатных изданиях, в том числе в 2 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень журналов ВАК РФ, и в 6 тезисах докладов на конференциях. Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, приложения и списка цитируемой литературы (143 наименования). Работа изложена на 104 страницах, и включает 40 рисунков, 25 формул и 17 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1 содержит описание современных подходов к изучению межмолекулярных комплексов инертных газов; основное внимание уделено исследованию комплексов ксенона.

Глава 2 посвящена моделированию комплексов ксенона с малыми органическими молекулами.

В разделе 2.1 приводятся результаты квантовохимических расчетов систем «фенол.. .Хеп» (п=1-4), на основании которых выбран адекватный метод расчета структуры, энергии и колебательных спектров этих комплексов, моделирующих взаимодействие ксенона с ароматическими молекулами.

На предварительном этапе было показано, что метод теории возмущений Меллера-Плессе второго порядка с использованием базиса (аи§)-сс-рУТг и штутгартского псеводопотенциала для ксенона адекватно описывает характеристики димера ксенона (Хе2). Далее этим методом были рассчитаны энергии связывания и геометрические параметры различных конформеров системы «фенол...Хеп», где п=1-4. Для полученных структур проведен анализ частот колебаний в гармоническом приближении, а также оценены сдвиги частот при образовании комплексов фенола с ксеноном. Рассчитанные величины соотнесены с экспериментальными данными, полученными в группе спектроскопии и фотохимии Химического факультета университета Хельсинки (Финляндия).

Показано, что в системе «фенол...Хв1» есть две устойчивые конформации: «я-комплекс» (атом ксенона локализован над ароматическим кольцом с небольшим смещением в сторону атома кислорода гидроксильной группы) и «Н-Ьопс1е(1» комплекс (атом ксенона располагается в плоскости кольца, на линии, проходящей через связь -ОН) (Рис.1, А1 и Бь соответственно).

Первый комплекс лежит ниже по энергии и является предпочтительным при образовании в газовой фазе (Табл. 1). Однако сдвиг частоты валентного колебания ОН-группы фенола, наблюдавшийся при отношении концентраций Хе/фенол как -10 к 1 (-10.6 см"1) отличается от рассчитанной величины для обоих комплексов «фенол...Хв!». Для «Н-Ьопс1ес1» комплекса предсказанный сдвиг частоты (-23.4 см"1) в два раза превышает экспериментальную величину.

Х§1 ч Г

р—я

з 95 3 62 -С4 С1—Ш

* » 4.44 "

Ч?—-^3* ^ ^

Та» 2.85 «5 Кб

С2 С1 * ® 46

а) Ш « б) <81

Рис. 1. Структуры комплексов «фенол...Хе1»: А/ (а) и Б, (б). Атомы углерода выделены серым цветом, кислорода - красным, водорода - голубым, ксенона - розовым.

Смешанная интенсивная частота деформационного колебания «5(ОН)+8(СН)» «Н-Ьоп<1е<1» комплекса (рассчитанный сдвиг +6.6 см"1) не обнаружена в экспериментальных спектрах. Эти данные говорят в пользу того, что «Н-Ьопс1ес1» комплекс «фенол.. .Хе,» не образуется в экспериментальных условиях. Для 1:1 комплекса типа «я-комплекс» спектр является схожим со спектром свободной молекулы фенола (типичные сдвиги меньше 1 см"'); рассчитанный сдвиг ОН-вапентного колебания составил -0.5 см"1, что является слишком малым для экспериментального обнаружения.

Рассмотрение комплексов с большим количеством атомов ксенона позволяет объяснить другие экспериментально наблюдаемые сдвиги частот колебаний. Согласно расчетам за красные сдвиги частот порядка 10 см"', которые наблюдаются при средних концентрациях ксенона, вероятно, отвечает присутствие комплекса А2 с двумя атомами ксенона (Рис. 2). Кроме того, этот комплекс имеет синий сдвиг по частоте смешанного колебания «5(ОН)+у(СС)+8(СН)» (+6.9 см"'), однако интенсивность этого колебания слишком мала, чтобы регистрировать данное колебание экспериментально.

Хе2

4.38

Хе2 з.62

3.83 3.96

400 2*- *

т *>

Щ ----------3 83 3 96

а) V б)

Рис. 2. Структуры комплексов «фенол...Хе2»: А2 (а) и Б2 (б)

При более высоких концентрациях ксенона (отношение Хе/фенол от 20/1 до 70/1) наблюдаются красные сдвиги частоты валентного колебания ОН-группы порядка 22-28 см"1. Согласно расчетам, они объясняются присутствием в системе комплексов «фенол...Хе3»

(Рис. 3, Б3) и «фенол...Хе4» (Рис. 4, Б4). Появление красных сдвигов 12-15 см" , по всей видимости, обусловлено образованием комплексов типа Аз (Рис. 3) и А4 (Рис. 4).

Хе2

4.38

ХбЗ

« ^ 2.84 " Г* <

* ХеЗ

а) *®2 б)

Рис. 3. Структуры «фенол...Xe¡»: А3 (а) и Б3 (б).

4.32 Чё^ 447

4.48 4.29

Хе4

щ »

• q1 с>

С5 С4

№ Ш

4.47

а) б)

Рис. 4. Структуры комплексов «фенол ...Хе4»: А4 (а) и Б4(б).

В Табл. 1 приведена сводная информация по соотнесению экспериментально наблюдаемых и рассчитанных сдвигов частот колебаний.

Таблица 1. Характеристические частоты колебания ОН-группы, сдвиги (со и /¡со, в см~'); энергии связывания для комплексов (Екомт (без ZPE коррекции), Еко„^+2рЕ-коррекщя (с ZPE-коррекцией) в ккал/моль) для систем «фенол..Хе„» (п = 1-4).

и Отнесение Эксперимент Расчет Эне ргия связывания

со Лео Аш р ^компл ЕKOMWi+ZPE-KoooeKU ия

0 фенол 3655.4 - - - -

1 А, * - -0.5 -3.0 -2.8

1 в, - -23.4 -1.7 -1.5

2 А2 3644.8 -10.6 -10.9 -5.3 -5.0

3 Аз 3643.4 -12.0 -12.3 -8.4 -7.9

3 Вз 3632.8 -22.6 -28.2 -8.0 -7.5

4 А4 3639.3 -15.9 -12.6 -11.1 -10.5

4 В4 3627.2 -28.2 -22.5 -11.3 -10.7

* Пики, соответствующие данным частотам, не наблюдались в эксперименте.

Таким образом, методика МР2/(а1щ)-сс-рУТ2 позволяет интерпретировать экспериментальные колебательные спектры систем «фенол+Хеп», что оправдывает применимость ее в качестве реперного метода для расчетов других систем типа «Хе...ароматическая молекула». Результаты расчетов референсным методом могут быть использованы для калибровки параметров более экономичных вычислительных схем, обсуждаемых далее.

В разделе 2,2 приводятся результаты исследования комплексов

«Хе...ароматическая молекула» различными вариантами метода ОРТ-Б. Как обсуждено в Главе 1, традиционные подходы БИТ плохо моделируют слабые дисперсионные взаимодействия. Одним из перспективных вариантов представляется т.н. техника С. Гримме - ОРТ-Э. В основе этого метода лежит аддитивная схема расчета энергии: добавление дисперсионного корректирующего члена к энергии, полученной в приближении БРТ

( ^ ОГГ !) ) •

^О/Т-О = Е0/.т + Едисп ; (1)

В варианте метода ОРТ-В2 дисперсионный член имеет следующий вид:

Е,)ис„ ~ 2 2 ~~¡¿6fд^<ф ) , (2)

М ;=;+1

где Иато„ - число атомов в системе, С'('- дисперсионный коэффициент для пары атомов { и], 56 - масштабирующий фактор и - межатомное расстояние, /дмф - демпфирующая функция.

В методе ВРТ-ОЗ к слагаемому (2) дополнительно добавлены вклады от более высоких степеней расстояния (Я"8, Я"10).

Поскольку нашей целью был подбор экономичной вычислительной схемы для описания комплексов ксенона с органическими молекулами, то рассматривались достаточно скромные варианты: для ксенона был использован псевдопотенциал БВКК с базисом БВК (с дополнительной поляризационной (1-функцией с экспоненциальным параметром 0.297); для углерода и кислорода были взяты базисы 6-31 в*. Качество расчетной схемы оценивалось при сравнении результатов вычислений ЭРТ-О для систем «бензол...Хв]» и «фенол..,Хс|» с результатами эталонной схемы МР2/(а1^)-сс-рУТ2.

Нами рассматривались два возможных изомера комплекса «фенол...Хе,». В Табл.2 приведены энергии связывания и характерные межъядерные расстояния (максимальное и минимальное расстояние до атома углерода) для «л-комплекса», рассчитанные методами ОРТ и ОРТ-О в сравнении с эталонным расчетом.

Таблица 2. Энергии связывания, максимальное и минимальное расстояние до атома углерода, сравнение расчетов я-комплекса «фенол. ..Хе1» методами ОРТ и йРТ-О.

| Энергия связывания, ккал/моль \ <ЦХе-С]), Л | с1(Хе-С4), Л

ЭРТ

ВЗЬУР 0.0 5.02 5.04

РВЕОР 0.4 4.72 4.63

ВННЬУР 0.1 4.61 4.49

ВЗЬУР 2.2 3.89 3.98

РВЕОР 2.3 4.00 4.12

ВННЬУР 2.7 3.85 3.93

БЕТ-ОЗ

ВЗЬУР 0.8 4.45 4.40

РВЕОР 0.4 4.57 4.49

ВННЬУР 0.8 4.73 4.28

МР2/аи%-сс-р УТг 3.1 3.80 3.94

Из приведенных величин видно, что применение техники Гримме оказывается крайне важным. Энергии диссоциации комплексов в исходном методе ОБТ (без поправки Гримме) оказываются практически нулевыми, а атом ксенона значительно удален от кольца. Вариант ОБТ-ОЗ занижает энергию связи и завышает расстояние «Хе-кольцо». С этим несоответствием мы также сталкивались при расчете димера ксенона. Оценки по методу ВРТ-02 представляются более разумными. Для всех приведенных функционалов полученные величины достаточно хорошо согласуются с эталонным расчетом, т.е. с результатами МР2/(аад)-сс-рУТ7. Наилучшее согласие имеет место для варианта ВННЬУР-Б2, хотя погрешности вариантов с другими функционалами не слишком велики, и они так же пригодны для моделирования.

Характерные расстояние (¡(Хе-Н(ОН)) и энергии для Н-Ьопс1е(1 комплекса, полученные с применением различных функционалов методом ВРГ-02, приведены в Табл.3. Следует отметить, что расхождения по ключевому расстоянию с1(Хе-Н(ОН)) существенны и составляют величины ~ 0.2 А для всех выбранных функционалов. По величине энергии связывания лучше всего подходит функционал РВЕОР. С другой стороны, разница энергий изомеров согласно эталонному расчету методом МР2 составляет 1.4 ккал/моль, и эта величина значительно лучше воспроизводится функционалом ВННЬУР. Упомянутая разница в методе РВЕОР всего 0.6 ккал/моль, и функционал ВННЬУР оказывается предпочтительнее.

Таблица 3. Энергии связывания и характерное расстояние с1(Хе-Н(ОН)) для Н-Ьопс1ес1 комплекса «фенол...Хе/», рассчитанные с разными функционалами 0РТ-02.

Энергия связывания, ккал/моль <1(Хе-Н(ОН)), А

ВЗЬУР 1.42 3.04

РВЕОР 1.70 3.07

В97-Б 1.47 3.12

ВННЬУР 1.56 3.03

МГ2/(аи/>)-сс-р УТг 1.72 2.85

Известна достаточно грубая экспериментальная оценка энергии диссоциации

комплекса «бензол...Хе» (1.8 ккал/моль), которая основывается на анализе вращательных спектров. В наших расчетах энергия связывания для ВННЬУР-02 составляет 2.6 ккал/моль, а МР2/(а1^)-сс-рУТг - 2.8 ккал/моль.

В разделе 2.3 приводятся результаты квантово-химических расчетов комплексов ксенона с другими органическими молекулами - компонентами белковых систем.

Молекулы фенилаланина, тирозина и триптофана входят в состав полости лиганд-связывающего домена N(11 субъединицы ИМИА-рецептора. Для комплексов этих молекул с ксеноном были получены равновесные геометрические конфигурации с характерной координацией атома ксенона над плоскостью ароматической системы. В Табл. 4 приведены результаты расчетов методами МР2 и ОРТ-В2.

Таблица 4. Геометрические и энергетические характеристики комплексов типа «Хе... ароматическая аминокислота».

| Энергия связывания, ккал/моль \ Характерные расстояния, Л

Фенилаланин

сКХе-С,,) с1(Хе-С4)

ВННЬУР 2.8 3.93 3.84

МР2/сс-рУТг 2.4 4.03 3.84

Тирозин

с1(Хе-С<>) с1(Хе-С4)

ВННЬУР 2.9 3.90 3.85

МР2/сс-рУТг 2.5 3.98 3.85

Триптофан

с1(Хе-С,0) с1(Хе-С7)

ВННЬУР 4.3 3.99 3.69

МР2/сс-рУТг 3.3 3.98 3.73

Анализируя эти результаты, мы полагаем, что энергии связывания в варианте МР2 несколько занижены, что обусловлено отсутствием диффузных функций в базисе. Использование других функционалов (ВЗЬУР, РВЕОР, В97-0) в методе БРТ-02 незначительно меняет результаты по сравнению с функционалом ВННЬУР.

Важно отметить, что характерные расстояния от ксенона до ароматического кольца хорошо соотносятся с рентгеноструктурными данными для белков с включенными в гидрофобные полости атомами ксенона.

В качестве примера алифатической молекулы - партнера ксенона в межмолекулярных комплексах, рассматривалась молекула муравьиной кислоты, для которой характерны различные конформации, изученные и экспериментально, и теоретически. Результаты расчетов показывают, что метод DFT(BHHLYP)-D2 позволяет хорошо воспроизвести структуры двух из трех конформеров, полученных методом MP2/aug-cc-pVTZ.

По результатам Главы 2 можно сделать вывод, что межмолекулярные комплексы ксенона с органическими молекулами хорошо описываются методом МР2 и с приемлемой точностью методом DFT-D2. Метод DFT-D2 целесообразно применять в рамках теории КМ/ММ. По реперным данным метода МР2 оказалось возможным подобрать параметры модельных потенциалов взаимодействия ксенона с ароматическими аминокислотными остатками для применения в молекулярно-динамических расчетах.

Глава 3 посвящена моделированию белковых комплексов ксенона.

В разделе 3.1 приведен краткий обзор современных вычислительных подходов моделировании структуры и свойств белковых систем.

В разделе 3.2 описываются результаты МД моделирования белковых комплексов ксенона. Результатам, полученным в данной работе, предшествует краткий анализ литературных данных по взаимодействию ксенона с белками (раздел 3.2.1).

В банке данных белковых структур (PDB) представлены структуры ряда комплексов ксенона с белками. Во многих из них обнаруживается схожий мотив: ксенон образует «7г-комплсксы» с ароматическими аминокислотами. Это наблюдение согласуется с нашими расчетами комплексов ксенона с простыми ароматическими молекулами: именно «я-комплексы» являются наиболее энергетически выгодными для систем «Хе...ароматическая молекула».

В разделе 3.2.2 показано, что методом молекулярной динамики с параметрами потенциалов взаимодействия «Хе-ароматическая молекула», корректированными по результатам квантово-химических расчетов (Глава 2), можно воспроизвести экспериментальную структуру белка с внедренным в полость макромолекулы ксеноном.

Был рассмотрен белок аннексии V, координаты тяжелых атомов которого содержатся в базе данных PDB (код 2IE6). По ряду структурных и функциональных характеристик этот

белок может рассматриваться как прототип КМОА-рецептора. В данном комплексе присутствует один атом ксенона, который находится в амфифильной полости радиуса ~5 А, образованной аминокислотными остатками ТНЯ187, РНЕ 192, 1ЬЕ223, ОЬи226, ТНИ227, ЬЕи235.

Рис. 5. Фрагмент структуры комплекса «аннексии У...Хе»

После добавления средствами молекулярного моделирования атомов водорода и заполнения полости молекулами воды, были рассчитаны МД траектории атомов в полости. По результатам моделирования показано, что на протяжении 15 не атом ксенона не покидает сайта связывания над ароматическим кольцом РНЕ 192 (Рис.5), несмотря на то, что полость открыта по отношению растворителю.

Раздел 3.2.3 посвящен расчетам методами МД лиганд-связывающего домена N111 субъединицы ЫМБА-рецептора. Строение этой субъединицы схематично представлено на Рис. 6.

с-тд б)

Рис 6. а) Строение субъединицы N111: ТМД - трансмембранный домен, М-ТД - N-терминальный внеклеточный домен, ЛСД - лигандсвязывающий внеклеточный домен, С-ТД - С-терминальный внутриклеточный домен, б) Активный сайт йЬУ (по мотивам РОВ структуры 2А5Т)

Были исследованы две конформации лиганд-связывающего (ЛСД) домена (имеющего

форму «клешни») белка: «открытая» и «закрытая». Природным лигандом является глицин,

и цель данной работы - оценить, возможна ли замена глицина атомом (атомами) ксенона в

-4 ' (

РНЕ16

^ 2л!<

в Глицин (глутамат) • М|2'

полости рецептора, что может объяснять анестетическое действие ксенона. Для оценки стартовых координат были выбраны структуры РГЗВи!: 1РВ(^ (открытая конформация) и 2А5Т (закрытая конформация). Протокол молекулярно-динамического моделирования был следующим: на первом этапе к структурам РОВ, содержащим координаты тяжелых атомов, добавлялись атомы водорода; далее белок помещался в куб из молекул воды, описываемых потенциалами Т1РЗР; на последнем этапе добавлялись ионы натрия и хлора до конечной концентрации 0.15 М. Подготовительный этап проводился с помощью программного пакета УМО 1.9. Минимизация системы проводилась в течение 2000 шагов. Длина каждой МД траектории составляла от 40 до 50 не, в зависимости от конкретной задачи, шаг интегрирования - 1 фс. Использовался ансамбль ИРТ, температура - ЗООК, давление -1 атмосфера, накладывались периодические граничные условия. Расчеты проводились с помощью программного пакета КАМБ 2.8Ы с силовым полем СНАКММ22, причем потенциалы взаимодействия ксенона с ароматическими молекулами были корректированы по результатам наших расчетов моделей малых комплексов ксенона (Глава 2).

На Рис.6а показан активный сайт рецептора в «закрытой» конформации с молекулой глицина. Видно, что данная полость имеет амфифильный характер и содержит ряд ароматических аминокислот. Молекула глицина (ОЬУ) располагается над ароматическим кольцом РНЕ92.

Далее анализируются результаты МД моделирования возможного сайта связывания ксенона в закрытой конформации рецептора. В течение 50 не МД траектории атом ксенона (Хезакр) перемещается внутри полости, но не мигрирует в растворитель. Можно заметить, что Хезакр сменяет три области в непосредственной близости от центра связывания ОЬУ

Рис. 8. а) Центры связывания ксенона (выделены окружностями), вид сверху. Атом ксенона изображен сферой оранжевого цвета. Области пребывания ксенона в течение МД траектории обозначены желтым цветом, б) Центр связывания Хезакр в лиганд-связывающем домене N1(1

(Рис.7,8).

Рис. 9. Два центра связывания Хезакр в лиганд-связывающем домене NR1 (а,б)

В центре, показанном на Рис. 86, ксенон располагается вблизи РНЕ92 (по типу «я-комплекса»). Второй центр Хеза1ф (Рис. 9а) имеет амфифильный характер, и образован следующими аминокислотными остатками: GLN13, РНЕ92, PR0124, SER180, TRP223, ASP224, VAL227 и РНЕ250. В полости есть одна молекула кристаллической воды, которая при моделировании меняется местами с атомом ксенона, смещая его из первого положения (сравн. Рис. 86 и Рис. 9а)

Третий центр образован следующими аминокислотными остатками: GLN13, РНЕ16, РНЕ92, PRO 124, GLN144, ASP224, ALA226, VAL227, РНЕ250, а также тремя молекулами воды (Рис. 9 б). Часть времени пребывания в данной области ксенон имеет «л-комплекс»-подобную ориентацию с РНЕ16.

Анализ полученных траекторий показывает, что ксенон имеет предпочтительный структурный мотив «Хе+ароматическая аминокислота». Важно отметить, что на протяжении 50 не в «закрытой» конформации ксенон не покидает белка, и остается локализованным в области раствора клешни лиганд-связывающего домена.

В разделе 3.3 приведены расчеты трех комплексов ксенона с исследуемым белком в «закрытой» конформации методом КМ/ММ.

МД расчеты показали, что атом ксенона в «закрытой» конформации на протяжении траектории сменяет три области. Для каждой области была выбрана структура комплекса, соответствующая некоторому кадру из МД траектории для последующей оптимизации. В выбранном кадре атом ксенона располагался примерно в центре региона его флуктуаций. Энергии и силы в КМ подсистеме рассчитывались методом DFT-D2/BIIHLYP, выбранным по результатам предварительных расчетов системы «фенол...Хе» (Глава 2). Расчет КМ/ММ проводился с помощью программного пакета NWChem 6.1.1.

Система 1. В КМ подсистему вошли следующие аминокислоты: РНЕ92, LEU125, THR126, SER 180, TRP223, РНЕ250, атом ксенона и кристаллическая молекула воды

\VAT303 всего 76 атомов) (Рис. 10а); ММ подсистема состояла из 10793 атомов. На Рис.106 видно, что ксенон имеет несколько искаженную «л:-комплекс»-подобную координацию с РНЕ92.

Рис. 10 а) Квантовая подсистема для первого сайта связывания Хезакр в ЛСД NRJ. Оранжевым отмечена структура, полученная МД моделированием, фиолетовым — методом КМ/ММ. б) «п-комплекс»-подобная координация Хе'акр с РНЕ92 согласно расчетам КМ/ММ.

Система 2. КМ подсистему (91 атом) составляют: GLN13, РНЕ92, PRO 124, SER 180, TRP223, ASP224, VAL227, РНЕ250, атом ксенона и одна молекула воды (та же, что и в системе 1); в ММ подсистему вошло 10541 атом.

Система 3 (Рис. 11). В КМ подсистему (103 атома) входят GLN13, РНЕ 16, РНЕ92, PRO 124, GLN144, ASP224, ALA226, VAL227, РНЕ250, атом ксенона и три молекулы воды; ММ подсистема содержала 10544 атома. На Рис.116 видно, что ксенон имеет несколько искаженную «я-комплекс»-подобную координацию с РНЕ 16.

Рис. 11 а) Квантовая подсистема для третьего сайта связывания Хезакр в ЛСД N111. Оранжевым отмечена структура, полученная МД моделированием, фиолетовым — структура по расчетам КМ/ММ. б) «л-комплекс»-подобная координация Хе'акр с РНЕ 16 согласно расчетам КМ/ММ.

Проведенные расчеты методом КМ/ММ подтверждают, что наблюдаемый мотив «Хе... ароматическая аминокислота» является устойчивым, причем сохраняется координация типа «л-комплекса».

Выводы

1. Показано, что неэмпирический метод квантовой химии MP2/(aug)-cc-pVTZ, позволяющий получить хорошее соответствие расчетных и экспериментальных сдвигов характеристических частот в ИК-спектрах при комлексообразовании, предоставляет надежные реперные данные для комплексов ксенона с органическими молекулами.

2. Установлено, что технику Гримме DFT-D2 с функционалом BHHLYP и базисом 6-31 G* можно использовать для моделирования межмолекулярных комплексов ксенона с ароматическими органическими молекулами; данный подход перспективен для моделирования взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул.

3. На основании расчетов методами МД и КМ/ММ показано, что ксенон может образовывать устойчивые комплексы с закрытой конформацией NR1-субъединицы NMDA-рецептора. Структурный мотив «Хе+ароматическая аминокислота» является характерным для комплексов ксенона с NR1 субъединицей NMDA-рецептора и может вносить вклад в ингибирующее действие ксенона.

Список публикаций по теме диссертации

1. Аидрийченко Н.Н.. Ермилов А.Ю. Применение методов DFT-D для описания дисперсионных взаимодействий в слабосвязанных системах Хе-ароматическая молекула. // Жури. физ. химии. 2013. Т.87. №8. С. 1348-1355.

2. Qian Cao, Andriichenko N„ Ahola А-Е., Domanskaya A., Rasanen М., Ermilov А., Nemukhin A., Khriachtchev L. Interaction of phenol with xenon and nitrogen: Spectroscopic and computational characterization. // J. Chem. Phys. 2012. V. 137. P. 134305.

3. Андрийченко H.H.. Ермилов А.Ю. К проблеме интерпретации ИК-спектров системы «фенол+ксенон» в низкотемпературных инертных матрицах». // Международная конференция молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2011». Секция «Химия». Подсекция «Физическая химия I». Москва, 11-15.04.2011. Материалы конференции. Электронный ресурс ISBN 978-5-317-03634-8.

4. Андрийченко Н.Н.. Ермилов А.Ю. Применение теории функционала электронной

плотности для описания дисперсионных взаимодействий в слабосвязанных системах «Хе... ароматические молекулы». // XI Международная молодежная конференция «Биохимическая физика», ИБХФ РАН-ВУЗы. Москва, 9-11.11.2011. Материалы конференции. С. 37-41.

5. Андрийченко Н.Н.. Ермилов А.Ю., Немухин А.В. Применение теории функционала электронной плотности для описания дисперсионных взаимодействий в слабосвязанных системах «Хе...ароматические молекулы».// V молодежная конференция ИОХ РАН. Москва, 28-29.03.12. Материалы конференции. С. 65-66.

6. Andriichenko N.N.. Ermilov A.U., Nemukhin A.V. Application of density functional theory to the description of dispersion interactions in weak-bonded systems "xenon+aromatic molecule". // 27th Winter School in Theoretical Chemistry. Finnland, Helsinki, 17-20.12 2011. The book of abstracts. P.5.

7. Andriichenko N.N.. Ermilov A.U., Nemukhin A.V. Application of density functional theory to the description of dispersion interactions in weak-bonded systems "xenon+aromatic molecule". // 13th V.A. Fock Meeting on Quantum and Computational Chemistry. Kazahstan, Astana, 23-27.04 2012. Book of abstracts. P.6.

8. Андрийченко H.H.. Немухин А.В. Моделирование межмолекулярных комплексов ксенона с лигадсвязывающим доменом NR1-субъединицы NMDA-рецептора.// XIII Международная молодежная конференция «Биохимическая физика», ИБХФ РАН-ВУЗы. Москва, 28-30.10.2013. Материалы конференции. С. 14-17.

Заказ № 09-а/02/14 Подписано в печать 04.02.2014 Тираж 160 экз. Усл. п.л. 0,8

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИМ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

АНДРИЙЧЕНКО НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КСЕНОНА С ОРГАНИЧЕСКИМИ МОЛЕКУЛАМИ - КОМПОНЕНТАМИ ГЛУТАМАТНЫХ

РЕЦЕПТОРОВ

Специальность 02.00.17 - математическая и квантовая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель доктор химических наук

профессор А.В. Немухин

Москва - 2014

Оглавление

Введение 4

1. Методы исследования строения и свойств межмолекулярных комплексов с участием атомов благородных газов 8

1.2.1. Молекулярно-механические модели 12

1.2.2. Квантово-механические модели 15 Неэмпирические методы 15 Методы ББТ 18 Метод Гримме (БРТ-БП) 21

2. Исследование комплексов ксенона с малыми органическими молекулами 24

2.1. Моделирование комплексов ксенона неэмпирическими методами квантовой химии 25

2.1.1. Расчет димера ксенона 25

2.1.2. Система «фенол...Хе» 26

2.1.3. Изучение системы «крезол..Хе]» и «толуол..Хе[» 33

2.2. Моделирование комплексов ксенона методами РЕТ и БЕТ-Б 35

2.2.1. Применение метода ББТ и ОРТ-О для описания димера Хе 36

2.2.2. Комплекс «фенол...Хе» 38

2.2.3. Комплексы «бензол...Хе» и <ш-крезол...Хе» 40

2.2.4. Система «муравьиная кислота.. .Хе» 42

2.2.5. Недостатки техники Гримме 44

2.2.6. Комплексы ксенона с ароматическими аминокислотами 45

3. Моделирование белковых комплексов ксенона 49 3.1. Обзор современных вычислительных подходов к исследованию белковых систем 49

3.1.1. Методы молекулярной механики 49

3.1.2. Комбинированные методы квантовой и молекулярной механики 52

3.2. Молекулярно-динамическое моделирование ксенона в белковом

окружении 56

3.2.1 Литературные данные по взаимодействию ксенона с белками 56

3.2.2 Подбор параметров для МД моделирования 62

3.3.3 Тестовые расчеты системы «аннексии У...Хе» 63

3.2.4 Моделирование комплексов ксенона с ТММБА-рецептором 65 3.3. Структуры комплексов ксенона с лиганд связывающим доменом ЛСД NMDA-peцeптopa по расчетам методом КМ/ММ 78 Основные выводы: 83 Приложение 84 Список цитированной литературы 91

Введение

Актуальность темы

В 1950-х гг. было открыто анестетическое действие ксенона. Данный тип анестезии применяется в современной медицинской хирургической практике, прежде всего, из-за отсутствия токсического воздействия на организм. Одна из основных гипотез, лежащих в основе молекулярных механизмов ксеноновой анестезии, связывает это явление с ингибирующим эффектом ксенона на рецепторы центральной нервной системы, прежде всего на глутаматные (ИМОА) белковые рецепторы.

Способность атомов ксенона связываться с белками широко используется в современных биохимических и рентгеноструктурных исследованиях. Сродство ксенона к гидрофобным полостям в макромолекулярном окружении позволяет применять этот инертный газ для идентификации активных сайтов белков, а также каналов, по которым субстраты достигают активных сайтов.

Значительный вклад в понимание взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул наряду с экспериментальными исследованиями может внести молекулярное моделирование. Однако, несмотря на достижения современного компьютерного моделирования при изучении строения и свойств белков, непосредственное применение разработанных методик молекулярной механики (ММ), молекулярной динамики (МД), квантовой химии и многоуровневых подходов квантовой механики - молекулярной механики (КМ/ММ) для описания взаимодействия атомов инертного газа с органическими молекулами - компонентами белковых полостей, затруднено. Параметры силовых полей, которые ответственны за результаты расчетов ММ и МД, недостаточно хорошо калиброваны в части потенциалов взаимодействия ксенона с молекулярными группами аминокислотных остатков. Кроме того, методы квантовой химии и КМ/ММ, претендующие на описание этого взаимодействия, должны адекватно рассчитывать дисперсионные вклады, что значительно

усложняет расчетную процедуру. Таким образом, подбор методики вычислений, пригодной для компьютерного моделирования комплексов ксенона с аминокислотными остатками, представляет актуальную задачу.

В диссертационной работе предлагается подобрать и оптимизировать способы моделирования межмолекулярных комплексов ксенона с небольшими органическими молекулами, опираясь и на теоретические подходы, и на экспериментальные данные, относящиеся к другой области молекулярных исследований.

Комплексы инертных газов, в частности, ксенона, активно изучаются методами низкотемпературной матричной изоляции. Результаты подобных экспериментов могут быть применены для тщательной калибровки параметров силовых полей молекулярной механики и параметров квантово-химических моделей для расчетов комплексов ксенона с интересующими фрагментами белковых молекул.

Цель работы

Методами квантовой химии и молекулярной механики исследовать взаимодействие атомарного ксенона с малыми органическими молекулами, моделирующими аминокислотные остатки; подобрать оптимальные параметры расчетных схем, опираясь на эксперименты в низкотемпературных матрицах; исследовать поведение ксенона в полостях глутаматных рецепторов методами молекулярной динамики и КМ/ММ.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Методами квантовой химии исследовать возможные конформеры в реперных системах, состоящих из атомов ксенона и небольших органических молекул; проанализировать равновесные геометрические конфигурации, энергии связывания и колебательные спектры.

2. Подобрать параметры расчетной схемы теории функционала электронной плотности (ОРТ-Б), а также параметры модельных потенциалов метода ММ, пригодные для моделирования макромолекул с участием ксенона и приемлемо

воспроизводящие геометрические и энергетические характеристики реперных молекулярных систем.

3. Методами молекулярной динамики выявить устойчивые положения и структурные мотивы, характерные для окружения ксенона в лиганд-связывающем домене N111 субъединицы ИМБА-рецептора, и подтвердить устойчивость сайтов связывания ксенона методом КМ/ММ.

Научная новизна результатов:

1. Показано, что неэмпирический метод квантовой химии МР2/(а1^)-сс-рУТ2, позволяющий получить хорошее соответствие расчетных и экспериментальных сдвигов характеристических частот в ИК-спектрах, предоставляет надежные реперные данные для комплексов ксенона с органическими молекулами.

2. Показано, что технику Гримме 0ГТ-02 с функционалом ВННЬУР и базисом 6-31 в* можно использовать для моделирования межмолекулярных комплексов ксенона с ароматическими органическими молекулами; данный подход перспективен для моделирования взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул.

3. На основании расчетов методами МД и КМ/ММ показано, что ксенон может образовывать устойчивые комплексы с закрытой конформацией МШ-субъединицы ЫМОА-рецептора. Структурный мотив «Хе...ароматическая аминокислота» является характерным для комплексов ксенона с N1^.1 субъединицей ЫМГ)А-рецептора, и может вносить вклад в ингибирующее действие ксенона.

Теоретическая и практическая значимость заключается в том, что подобранный метод расчета применим для моделирования взаимодействий атомов ксенона с компонентами белковых макромолекул и изучения специфических сайтов связывания. Результаты этой работы рекомендовано использовать в научных организациях, занимающихся изучением межмолекулярных взаимодействий: МГУ им. М.В. Ломоносова, Институтах РАН:

Институте химической физики, Институте биохимической физики, Институте проблем химической физики, Институте физики атмосферы, Центре фотохимии, Институте общей и неорганической химии, Институте биохимии, Институте биоорганической химии, Институте физической химии и электрохимии, Институте органической химии, Институте кинетики и горения СО, Институте катализа СО.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертации были представлены на международной конференции «Ломоносов» (Москва, 2011), XI, XIII Международной молодежной конференции «Биохимическая физика», ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва, 2011, 2013), V молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012), 27-ой зимней школе по теоретической химии (Финляндия, 2011), 13-ой Фоковской конференции по квантовой и вычислительной химии (Казахстан, 2012).

Результаты опубликованы в 8 печатных изданиях, в том числе в 2 статьях в рецензируемых научных журналах [1,2], входящих в перечень журналов ВАК РФ и в 6 тезисах докладов на конференциях [3-8].

1. Методы исследования строения и свойств межмолекулярных комплексов с участием атомов благородных газов

1.1. Экспериментальные методы

Вследствие малых энергий связи межмолекулярных комплексов их экспериментальное изучение имеет определенную специфику. Такие методики, как техника сверхзвуковых струй и техника матричной изоляции, позволяют формировать межмолекулярные комплексы и изучать их свойства преимущественно методами спектроскопии.

Первый метод, в котором газ-носитель смешивают с исследуемой системой, в частности, с межмолекулярным комплексом, основывается на эффекте глубокого охлаждения по поступательным степеням свободы молекул (вплоть до 1 К) при расширении струи в вакуум. В данных условиях столкновение частиц минимизировано, в результате чего межмолекулярные комплексы с малыми энергиями связи имеют достаточные для детектирования времена жизни. В качестве газа-носителя часто применяют инертные газы.

Суть второго метода заключается в том, что изучаемые частицы помещаются в низкотемпературную инертную матрицу, которая предотвращает взаимодействие частиц между собой. Используемые низкие температуры позволяют избегать распада комплексов с малыми энергиями связи, например, стабилизированных только межмолекулярными взаимодействиями, что имеет место в случае комплексов инертных газов с ароматическими молекулами. В качестве инертных растворителей для создания матрицы чаще всего применяют благородные газы, а также азот, водород, монооксид углерода [9].

Упомянутые экспериментальные методики получили широкое применение для исследования межмолекулярных комплексов [9-12]. В рамках данной работы нас прежде всего интересовали комплексы ксенона с малыми ароматическими молекулами: фенолом, крезолом, толуолом, бензолом, как модельными

молекулами для изучения взаимодействия ксенона с ароматическими аминокислотами.

Кратко обозначим экспериментальные работы, в которых исследовались комплексы инертных газов (RG) с интересующими нас ароматическими молекулами (Табл. 1). Для этих систем экспериментальные данные говорят в пользу образования ван-дер-ваальсовых комплексов с ^-ориентацией, когда атом инертного газа располагается над ароматическим кольцом. Если рассматривать комплексы с бензолом, то среднее положение находится на оси Сбу Когда в кольце появляются заместители, атом инертного газа смещает свое равновесное положение от оси симметрии ароматического кольца в сторону заместителя. Для комплексов фенола ряд исследователей склоняется в сторону существования также второго типа комплексов 1:1 - плоских, когда атом инертного газа располагается на линии - продолжении связи ОН.

Вместе с тем, в литературе практически отсутствует информация по исследованию комплексов крезола с инертными газами, а также по экспериментальной регистрации мультикомплексов с соотношением RG:«ароматическая молекула» выше, чем 1:1 (только комплексы фенола с аргоном и бензола с аргоном).

Взаимодействие атома инертного газа с ароматической молекулой можно наблюдать по изменению частот характеристических колебаний [13]. Наиболее наглядно это видно в экспериментах, выполненных в технике матричной изоляции, когда органическая молекула попадает в окружение из атомов инертного газа. Ее колебательный спектр при этом отличается от такового для газовой фазы [14-17].

Таблица 1. Литературные данные по экспериментальному исследованию меэ/смолекулярных комплексов инертных газов с ароматическими молекулами.

Система Исследуемые свойства Метод получения комплекса/Метод детекции/ ссылка

Бензол

Не... бензол расстояние ЯС...кольцо сверхзвуковые струи/ вращательная спектроскопия/[18], [19]

Ме... бензол расстояние кольцо сверхзвуковые струи/ вращательная спектроскопия/[18]

Аг... бензол Агг... бензол расстояние КО...кольцо сверхзвуковые струи/вращательная спектроскопия/[18], [201, [211

энергия диссоциации (для системы Аг...бензол) сверхзвуковые струи /2ЕКЕ/[22]

Кг... бензол расстояние Яв...кольцо сверхзвуковые струи/вращательная спектроскопия /[181

дипольный момент, расстояние Яв... кольцо сверхзвуковые струи/вращательная спектроскопия /[ 23]

энергия диссоциации сверхзвуковые струи /7ЕКЕ/[22]

Хе... бензол расстояние 1Ш... кольцо сверхзвуковые струи/ вращательная спектроскопия /[181

Фенол

Не... фенол - -

Ые... фенол межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ К2Р1+ТОР-М8/[24]

Аг... фенол Агг... фенол Агз... фенол Аг4... фенол межмолекулярные частоты/вывод о существовании конформеров сверхзвуковые струи/ 2ЕКЕ+ЫЕМР1/[25], [26]

энергия диссоциации сверхзвуковые струи/ 2ЕКЕ+МАТ1/[27]

потенциалы ионизации/ вывод о существовании конформеров сверхзвуковые струи/спектры фотоионизации/[28]

межмолекулярные частоты/дипольные моменты сверхзвуковые струи/КЕМР1/[29]

межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ К2Р1+ТОР-М8/[24]

частоты характеристических колебаний сверхзвуковые струи/11ЕМР1/[30]

Система Исследуемые свойства Метод получения комплекса/Метод детекции/ ссылка

межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/К2Р1+ТОР-МБ/[24]

Кг... фенол межмолекулярные частоты, энергия ионизации сверхзвуковые струи/ ЯЕМР1+гЕКЕ+МАТ1/[31]

межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ К2Р1+ТОР-М8/[24]

Хе... фенол межмолекулярные частоты, энергия ионизации сверхзвуковые струи/ 1*ЕМР1+2ЕКЕ+МАТ1/[31]

Толуол

межмолекулярные сверхзвуковые струи / ТОР-М8+ОЕ+РЕ/[32]

Не... толуол частоты, энергия диссоциации

N6... толуол межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ 1*2Р1+ТОР-М8/[241

Аг... толу о л межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/2ЕКЕ/[33]

межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ Ы2Р1+ТОР-М8/Г24]

Кг... толуол межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ К2Р1+ТОР-М8/[24]

Хе... толуол межмолекулярные частоты сверхзвуковые струи/ К2Р1+ТОР-М8/[241

Крезол

Кг... крезол клатраты Теплота образования, состав клатратов Весовой анализ[34]

Методом матричной изоляции межмолекулярные комплексы фенола, крезола и толуола с инертными газами не изучались, однако существует класс работ, посвященных соединениям-включениям инертных газов [35], например, тип НИ^У, где Н - атом водорода, - атом инертного газа, У -

электроотрицательный атом или группа (НХеН, НХеОН, НХеВг, НКгС1, НХеС1Ч, НКгС]Ч, НАгБ и др.) [12,36]. Другой, описанный в литературе, тип соединений: Б^У (Хе-Н, Хе-1, Хе-Вг, Хе-Б, Кг-Н, Кг-С, Кг-С1, Аг-Н, Аг-Р и др.), и К&У2 (КгС12, ХеСЬ) [37]. Известны и включения атомов инертных газов в ненасыщенные

углеводороды, например, в молекулу ацетилена: НХеССН, НКгССН, цианоацетилена Ш^СОЧ, Н1^СС1ЧС (Rg = Аг, Кг, Хе) [38]. Методом матричной изоляции получены и исследованы межмолекулярные комплексы фуллерена с криптоном [39], муравьиной кислоты с ксеноном [40] и изотиоцианидной кислоты с ксеноном [41]. Сравнение ИК-спектров, полученных в эксперименте, и колебательных расчетных спектров для предполагаемых структур комплексов позволяло делать выводы об относительной устойчивости разных комплексов, и об их структуре.

1.2. Теоретические методы

Моделирование структуры и спектров межмолекулярных комплексов имеет некоторые особенности по сравнению с теоретическим описанием молекул. И в том, и в другом случае при расчетах равновесных геометрических конфигураций (структур), спектров и других характеристик можно исходить либо из атомной (молекулярно-механической) модели, либо из ядерно-электронной (квантово-механической) модели.

1.2.1. Молекулярно-механические модели

В этом подходе взаимодействия атомов в модельной системе описываются потенциалами, параметры которых получают подгонкой рассчитанных значений под экспериментальные величины или под реперные величины, полученные надежными квантово-механическими вычислениями. Выбор конкретного выражения двухчастичных (реже с учетом трехчастичных) потенциалов определяется исследователем.

Для нейтральных частиц одним из наиболее широко используемых является потенциал Леннарда-Джонса в варианте «6-12»:

Vй {я)=Ае

к*;

ч>6

где Ло - расстояние, на котором потенциал принимает

нулевое значение, е - глубина потенциальной ямы.

Одним из существенных недостатков этого потенциала является плохое описание отталкивательной ветви потенциала.

В работе [42] авторы сравнивают результаты расчета ППЭ для системы «бензол... атом инертного газа», полученн