Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы прогнозирования биологической активности

1.2. Дескрипторы молекул в органической химии

1.3. Роль методов квантовой химии в развитии молекулярного моделирования и дизайна лекарств

1.4. Квантово-химические дескрипторы для анализа КССА и ПБА

1.5. Квантово-химические расчеты медиаторов аллергического ответа

1.6. Программы для подготовки заданий, расчета дескрипторов и ПБА

1.7. Перспективы развития методов ПБА органических соединений

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

2.1. Дескрипторы молекулярной поверхности

2.2. Дескрипторы межмолекулярной водородной связи активных центров БАВ с водой

2.3. Анализ количественных соотношений структура - активность в ряду веществ, обладающих противоаллергической активностью

2.3.1. Исследование КССА производных халкона, кумарина и хромона

2.3.2. Изучение КССА в ряду производных 3-(6-метоксихромон-3-ил)-акриловой кислоты

2.3.3. Изучение КССА в ряду производных коричной кислоты и кумарина

2.3.4. Изучение КССА в ряду производных халкона

2.3.5. Изучение КССА в ряду производных 2-стирилхромона и 2-стирилпиримидона

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 3. БАЗА ДАННЫХ «СИНБИО», АЛГОРИТМ «MATRIX» И ПРОГРАММА «MSPACE»

3.1. База данных "Синтетические биологически активные соединения" (Синбио)

3.2. Алгоритм «MATRIX»

3.3. Программа «Molecular Space»

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАСЧЕТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И СОЗДАНИЕ МЕТОДА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА ИХ ОСНОВЕ

4.1. Международные непатентованные названия молекул лекарств

4.2. Создание базового набора (обучающей выборки) и генерация молекулярных дескрипторов

4.3. Разработка теоретического метода прогнозирования биологического действия органических молекул (алгоритма MATRIX)

4.4. Сравнительный анализ моделей различных видов фармакологической активности

4.5. Алгоритм MSpace /

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ КВАНТОВОЙ ХИМИИ И АЛГОРИТМА MATRIX ДЛЯ ДИЗАЙНА НОВЫХ ВЕЩЕСТВ,

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

5.1. Теоретический анализ направления разложения метронидазола в водной среде в зависимости от температурных условий

5.2. Моделирование процесса адсорбции молекул лекарственных веществ а процессе иммобилизации фитокомпонентов в лекарственных формах

5.3. Моделирование включения лекарственных веществ во внутреннюю полость молекулы ß-циклодекстрина

5.4. Кластеризация алкалоидов с использованием геометрических и квантово-химических дескрипторов молекул

3.5. Прогнозирование биологической активности смесей из нескольких веществ

3.6. Компьютерный прогноз и направленный синтез нового производного бетулина, обладающего противотуберкулезным действием

5.7. Молекулярный дизайн производных оксопиримидина

5.8. Молекулярное моделирование и компьютерный дизайн лактонов с ГАМК-ергической активностью

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

Актуальность темы. Фундаментальной задачей современной химии является разработка методов, позволяющих надежно (с высокой степенью вероятности) прогнозировать физико-химические свойства и фармакологическую активность новых, еще не синтезированных соединений, что создает предпосылки для целенаправленного конструирования соединений с заданными свойствами (молекулярного дизайна).

Существующий на сегодняшний день подход к созданию лекарств оборачивается значительными затратами:

- примерно одно соединение из 105 изученных веществ может рассматриваться в качестве кандидата в лекарства;

- весь процесс разработки от синтеза до реализации в аптеке длиться 8-15 лет;

- стоимость нового лекарственного препарата составляет не менее 109 рублей.

На конец 2003 года описано 23х106 химических веществ, из них коммерчески доступны около 6,5x106. В качестве лекарственных препаратов в настоящее зарегистрировано около 7 тысяч (данные ВОЗ 2003 г.). Включение химического соединения в официальный перечень не означает, что ВОЗ рекомендует данную субстанцию к применению в области медицины. В силу последнего обстоятельства на рынке лекарств активно используется не более 1500 веществ.

На различных стадиях разработки новых лекарственных препаратов отсев кандидата происходит в 99,98% случаев. Главная причина - фармакокине-тическая; хотя влияние побочных эффектов и токсичности не менее значимы.

В современной медицинской химии существуют три способа поиска потенциальных лекарств: тотальный скрининг (новое вещество испытывается на большинство видов биологического действия); метод модификации (изменение молекул с известной активностью) и виртуальный скрининг (для прогноза БЛ используется компьютерный алгоритм). Последний метод является самым новым и, соответственно, имеет наибольший потенциал развития.

Наиболее достоверным способом прогнозирования физико-химических свойств органических молекул является квантово-химический расчет. Однако несовершенство технических средств и слабые междисциплинарные связи замедляли массовые расчеты молекул лекарств - вплоть до начала 90-х г.г. XX в.

В настоящее время в нашей стране достаточно интенсивно развивается медицинская химия, что свидетельствует о заинтересованности ведущих исследователей во внедрении компьютерных технологий в область разработки лекарств и преодолении тем самым отставания в данной области, наметившегося в 80-90-х годах. Следует отметить, что коммерчески доступные зарубежные компьютерные программы имеют две особенности, ограничивающие или исключающие возможность их применения отечественными химиками и фармацевтами: закрытая архитектура и высокая стоимость владения. Аналогичные разработки фармацевтических концернов, будучи корпоративной собственностью, публикации часто не подлежат.

С учетом вышеизложенного, работы посвященные разработке и внедрению отечественных методик, алгоритмов и программ конструирования лекарств и дизайна органических молекул имеют высокую степень актуальности.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - создание и внедрение системы прогнозирования свойств и биологической активности органических молекул, основанной на многомерном анализе физико-химических дескрипторов с привлечением методов молекулярной механики, квантовой<химии, молекулярной динамики, кластерного анализа и потенциальных функций; получение на основе прогноза новых биологически активных веществ и оптимизация состава лекарственных форм.

Для достижения указанной цели требуется решение следующих задач: - создание новых дескрипторов, эффективных при прогнозировании антиаллергического действия;

- изучение новых производных халкона, хромона, коричной кислоты, кумарина, пиримидина и терпеноидов методами молекулярной механики и квантовой химии, проведение анализа КССА и осуществление целенаправленного синтеза на основе данных математического моделирования;

- анализ геометрического и электронного строения 1072 молекул современных лекарственных препаратов и ряда веществ синтетического и природного происхождения методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;

- создание алгоритма прогнозирования фармакологического действия и доз для органических молекул на основе кластерного анализа и метода потенциальных функций в оригинальной модификации;

- реализация алгоритмов MATRIX и MolecularSpace в виде компьютерных программ на языке С++ и Assembler; объединение указанных программы в оболочку, позволяющую использовать intranet и internet технологии;

- использование результатов теоретических исследований в ряде практических работ, направленных на синтез новых биологически активных веществ или получение лекарственных форм оптимального состава.

Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований Пятигорской государственной фармацевтической академии (ПятГФА) (номер гос. регистрации 01960009200) «Исследование физико-химических свойств биологически активных соединений».

Научная новизна работы. Сформулированы теоретические положения, совокупность которых позволяет внести существенный вклад в развитие перспективного направления химической отрасли науки - молекулярного моделирования и дизайна органических соединений и, на их основе, компьютерного конструирования лекарств и лекарственных форм.

Впервые, с привлечением полуэмпирических и строгих неэмпирических методов квантовой химии, проведено изучение геометрического и электронного строения применяемых в настоящее время фармацевтических препаратов, эндогенных соединений, ряда природных терпенов и алкалоидов, новых синтетических веществ (всего более 3500).

Разработан новый универсальный математический алгоритм прогнозирования физико-химических свойств и биологической активности органических молекул, до 2003 года не имеющий отечественных или зарубежных аналогов. Использование алгоритма позволило обосновать способ применения и впервые оптимизировать состав ряда сложных лекарственных форм, содержащих циклодекстрины и другие полимеры.

Впервые предложен способ прогнозирования биологического действия смеси из нескольких соединений на примере суммарных растительных препаратов с известным химическим составом.

На основе собственного прогноза выполнен синтез 28 новых химических соединений с заданной биологической активностью, зарегистрированных в Государственной системе регистрации и испытаний химических соединений ВНЦ БАВ с присвоением номеров государственной регистрации.

По результатам теоретического анализа биогенетических путей выдвинута гипотеза о преимущественной направленности биосинтеза природных терпенов по пути увеличения электроноакцепторной способности.

Впервые предлагается способ классификации алкалоидов на основе анализа их квантово-химических параметров, результатом которого является прогноз биологического действия для неизученных алкалоидов.

Среди сесквитерпеновых лактонов проведен компьютерный отбор веществ с ГАМК-ергической активностью и впервые выявлен перспективный природный ГАМКА-медиатор.

Внедрение результатов исследования в практику. В Российском агентстве по правовой охране программ для ЭВМ, баз данных и топологий интегральных микросхем зарегистрирована интерактивная база данных "СИНБИО" (per. №950026 от 01.08.95), которая может использоваться в научных и коммерческих целях как средство обработки химико-фармацевтической информации. В практику НИР Центральной научно-исследовательской лаборатории Хабаровского государственного медицинского института и кафедры органической химии Северо-Осетинского государственного университета внедрена шкала "Степень связывания воды функциональными группами БАС" для оценки способности к связыванию воды активными центрами полипептидов и новых соединений синтетического происхождения.

Алгоритм «MATRIX» зарегистрирован в Государственном координационном центре информационных технологий и в Отраслевом фонде алгоритмов и программ при Министерстве образования Российской Федерации. Свидетельство об отраслевой регистрации разработки №2348 от 6 февраля 2003 года.

Программа «MolecularSpace» зарегистрирована в Российском агенстве по патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ). Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2003612547 от 21 ноября 2003 года.

Алгоритмы и программы прошли государственную регистрацию в Информационно-библиотечном фонде Российской Федерации с присвоением номера регистрации №50200300098 от 11 февраля 2003 г.

Программа MATRIX используется компанией ICN Pharmaceuticals, Inc ОАО «Ай си эн Лексредства» для планирования синтеза новых БАВ и оптимизации состава лекарственных форм начиная с марта 2003г.

На основе оригинальных методик определены термохимические характеристики глюкозамина гидрохлорида, включенные в опытно-промышленный регламент; разработаны и впервые введены технические условия и техническая инструкция на присыпку детскую ТУ 9158-010-01898983-02.

Во Всероссийском НИИ лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) внедрены в 2000 г. практические рекомендации по использованию результатов квантово-химических расчетов при проведении хемотаксоно-мического анализа.

Изданы методические указания и справочник для студентовдипломников, аспирантов и специалистов в области создания лекарственных форм «Линейные размеры и энергии гидратации молекул современных лекарственных средств» (в соавторстве). В 2002 г. опубликованы методические указания для студентов и аспирантов «Методика прогнозирования биологической активности суммарных растительных препаратов» и «Интернет-ресурсы для студентов и аспирантов фармацевтических и химических специальностей». Теоретические материалы работы используются в научно-исследовательской работе кафедр технологии, фармацевтической и органической химии ПятГФА.

В НИР и УИР ПятГФА внедрены 2 электронные базы данных для ЭВМ. Указанные программные продукты включены в гос. реестр по теме «Компьютерные технологии в медицине».

Апробация материалов работы. Результаты исследований опубликованы в 77 печатных работах, в том числе в 1 монографии и 24 статьях. Материалы работы в виде устных докладов проходили ежегодную апробацию на II-X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" на секции «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств» (г.Москва), на Региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятигорск, ПятГФА (с 1994 г. по 2003 г., ежегодно), на научных семинарах лаборатории квантовой химии НИИФОХ (с 1993 г. по 2003 г., раз в два года); на межлабораторном коллоквиуме в НИИФОХ в 2002 г.

Связь с НИР ПятГФА и других учреждений:

Изучение комплексов лекарств и циклодекстринов выполнены совместно с кафедрой фармацевтической химии ПятГФА; обоснование классификации алкалоидов - совместно с кафедрой фармации ФПО ПятГФА; исследование биогенеза и прогноз биологической активности сесквитерпенов - совместно с кафедрой фармакогнозии ПятГФА.

Целенаправленный (в соответствии с прогнозом) синтез веществ осуществлялся на кафедре органической химии ПятГФА; в лаборатории синтеза БАС НИИФОХ РГУ; на химическом факультете СОГУ.

Оптимизация технологии лекарственных форм с глюкозамина гидрохлоридом - на кафедре фармацевтической технологии и неорганической химии ПятГФА.

Работы по совершенствованию алгоритмов прогнозирования биологической активности проведены на базе лаборатории конструирования лекарств НИИ БМХ РАМН.

Положения, выносимые на защиту.

1) Результаты исследования геометрического и электронного строения 1072 молекул современных лекарственных препаратов, а также ряда веществ синтетического и природного происхождения методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;

2) Структура и содержание алгоритма прогнозирования биологической активности и дозы для органических молекул;

3) Практическое применение результатов теоретических исследований:

- синтез новых производных коричной кислоты, кумарина, хромона и лупана, обладающих противоаллергическим, противомикробным, гипохолестерин-емическим и седативным действием; молекулярный дизайн производных оксо-пиримидина; описание деструкции метронидазола в водной среде в зависимости от температурного фактора; моделирование процессов сорбции лекарственных веществ и иммобилизации фитокомпонентов в лекарственных формах; моделирование структур соединений-включений лекарственных веществ во внутреннюю полость молекулы Р-циклодекстрина; кластеризация алкалоидов с использованием геометрических и электронных дескрипторов молекул; методика прогнозирования биологической активности систем, состоящих из нескольких веществ; направленный синтез нового производного бетулина, обладающего противотуберкулезным действием; молекулярное моделирование и компьютерный дизайн лактонов с ГАМК-ергической активностью.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 302 страницах и состоит из введения, обзора литературы с анализом методов и под

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики изучено строение и проведен расчет дескрипторов (квантово-химических и топологических) молекул 1072 современных лекарственных препаратов.

2. Разработан компьютерный алгоритм прогнозирования биологической активности органических молекул, основанный на многомерном анализе квантово-химических дескрипторов молекул индивидуальных лекарственных веществ. Метод позиционирется, как средство априорного описания фармакологического действия соединений, обладающих высокой химической новизной.

3. Для применения в анализе КССА предложены дескрипторы, описывающие неспецифическую и специфическую гидратацию органических молекул: площадь гиратируемой поверхности и её компоненты, а также понижение энергии при образовании водородной связи между функциональными группами БАВ и водой.

4. Методом пошаговой мультипликативной регрессии осуществлено моделирование 9-ти видов биологического действия в виде нормализованных линейных уравнений, в основу которых положены электронные и стери-ческие дескрипторы молекул, что, в свою очередь, позволит осуществлять прогноз и последующий синтез новых соединений с противоаллергической и противомикробной активностями.

5. На основании сравнительного изучения электронно-топографических признаков пептидолейкотриенов С4, и Е4 и ряда ксенобиотиков выявлены причины селективного антагонизма производных хромона и пиримидина по отношению к пептидолейкотриену В4.

6. Разработан и апробирован на примере масла полыни метод определения биологической активности смесей двух и более веществ. Он позволяет оценивать фармакологическую активность на основе данных о качественном и количественном составе смеси.

На основании теоретических наработок получен ряд практических результатов:

- проведен анализ направления разложения метронидазола в водной среде;

- на основе моделирования процесса иммобилизации фитокомпо-нентов в лекарственных формах разработана детская присыпка;

- подобраны критерии оценки возможности включения лекарственных веществ во внутреннюю полость молекулы (3-циклодекстрина и получен ряд комплексов;

- осуществлен компьютерный прогноз и направленный синтез нового производного бетулина, обладающего противотуберкулезным действием;

- проведен молекулярный дизайн производных оксопиримидина с психотропной активностью;

- осуществлен направленный поиск сесквитерпеновых лактонов с ГАМК-ергической активностью.

261

1. Allen, М.Р., Tildesley, DJ. Computer Simulation of Liquids.- Clarendon Press: Oxford, 1987.- Ch.9.- P.261.

2. Allinger, N.L., Yuh, Y.H., Lii, J.-H. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons //J. Am. Chem. Soc.- 1989.- Vol.111.- P.8551-8566.

3. Anders, E., Koch, R., Freunscht, P. Optimization and Application of Lithium Parameters for PM3 // J.Comp.Chem.- 1993.- Vol.14.- P.1301-1312.

4. Anglada, J.M., Bofill, J.M. A Reduced-Restricted-Quasi-Newton-Raphson Method for Locating and Optimizing Energy Crossing Points Between Two Potential Energy Surfaces // J. Comp. Chem.-1997.- Vol.18.- P.992-1003.

5. Anzali, S., Barnickel, G., Cezanne, В., Krug, M., Filimonov, D., Poroikov, V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) //J.Med.Chem.- 2001.- Vol.44, №15.- P.2432-2437.

6. Aptula, A.O., Kühne, R., Ebert, Ralf-Uwe., Cronin, M.T.D., Netzeva, T.I. Modeling Discrimination between Antibacterial and Non-Antibacterial Activity based on 3D Molecular Descriptors // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.-№1.- P.l 13-128.

7. Ariens E. J. Drug Design. Vols 1-7.- Academic Press, New York, 1971-1976.

8. Automated site-directed Drug Design using Molecular Lattices. / Lewis R.A., Roe D.C., Huang C. et al. // J.Mol.Graph.- 1992.- Vol.10, № 2.- P.66-78.

9. Avidon, V.V., Pomerantsev, I.A., Rozenblit, A.B., Golender, V.E. Structure-activity relationship oriented language for chemical structure representation // J. Chem. Inf. and Comput. Sei.- 1982.- Vol.22.- P.207-214.

10. Bachs, M., Luque, F.J., Orozco, M. Optimization of Solute Cavities and van der Waals parameters in ab initio MST-SCRF Calculations of Neutral Molecules //J.Corap.Chem.- 1994.- №14.- P.446-454.

11. Barnum, D., Greene, J., Smellie, A., Sprague, P. Identification of Common Functional Configurations Among Molecules // J.Chem.Inf.Comput.Sci.-1996.-Vol.36.- P.563-571.

12. Barysz, M. On the Similarity of Chemical Structures. / M. Barysz, N. Tri-najsitc, J. N. Knop. // Int. J. Quant. Chem.: Quant. Chem. Symp. 1983, №17.-P.67-69.

13. Basak, S.C., Harriss, D.K., Magnuson, V.R. POLLY 2.3, Copyright of the University of Minnesota, 1988.

14. Baumann, Knut. Distance Profiles (DiP): A translationally and rotationally invariant 3D structure descriptor capturing steric properties of molecules // J. QSAR.- 2002.- Vol.21.- №5.- P.507-519.

15. Bello-Ramirez, A.M., Buendia-Orozco, J., Nava-Ocampo, A.A. A QSAR analysis to explain the analgesic properties of Aconitum alkaloids // Fundamental and Clinical Pharmacology.- 2003.- Vol.17, №5.- P.575-581.

16. Berkert, U., Allinger, N.L. Molecular Mechanics.- American Chemical Society Monograph 177, Washington, D.C., 1982.

17. Besler, B.H., Merz, Jr.K.M., Kollman, P.A. Atomic Charges Derived from Semiempirical Methods // J. Comp. Chem.- 1990.- №11.- P.431-439.

18. Bhattacharjee, A.K., Kyle, D.E., Vennerstrom, J.L. A 3D QSAR Pharmacophore Model and Quantum Chemical Structure-Activity Analysis of Chloro-quine(CQ)-Resistance Reversal // J.Chem.Inf.Comput.Sci.- 2002.- Vol.42.-P.1212-1220.

19. Bingham, R.C., Dewar, M.J.S., Lo, D.H. General purposes method of MO calculations MINDO/3 //J.Am.Chem.Soc.- 1975.- Vol.97.- P.1285-1287.

20. Bodor, N., Gabanyi, Z., Wong, C. A new method for the estimation of partition coefficient//J.Am.Chem.Soc.- 1989.- Vol.111.- P.3783-3786.

21. Bonaccorsi R., Hodoscek M., Tomasi J. Introduction of solvent effects in the electrostatic recognition of biological receptors // J.Mol.Struct.- 1988.-Vol.164.- P. 105-119.

22. Boulanger, T., Vercauteren, D.P., Durant, F. 3-and 5-isoxazolol zwitterions: A model of interactions with the GABA-A receptor relating to agonism and antagonism // Int.J.Quant.Chem.- 1988.- Vol.15.- P.149-165.

23. Bravi, G., Wikel, J.H. Application of MS-WHIM Descriptors: 1. Introduction of New Molecular Surface Properties and 2. Prediction of Binding Affinity Data//J. QSAR.- 2000.- Vol.19.- №1.- P.29-38.

24. Bravi, G., Wikel, J.H. Application of MS-WHIM Descriptors: 3. Prediction of Molecular Properties // J. QSAR.- 2000.- Vol.19.- №1.- P.39-49.

25. Breindl, A., Beck, B., Clark, T., Glen R.C. Prediction of the n-Octanol/Water Partition Coefficient, logP, Using a Combination of Semiempirical MO-Calculations and aNeural Network// J.Mol.Mod.- 1997.- Vol.3, №3.- P.142-155.

26. Brown, P.J. Keys to correlate biological activity with molecular structure of chemical compounds // The Statistician.- 1971.- Vol.20, №4.- P.3-49.

27. Brown, R.E., Simas, A.M. On the Applicability of CNDO Indices for the Prediction of Chemical Reactivity // Theoret.Chem.Acta.- 1982.- Vol.62.- P. 1-12.

28. Bultinck, P., Carbo-Dorca, R. Molecular quantum similarity matrix based clustering of molecules using dendrograms // J.Chem.Inf.Com.Sci.- 2003.-Vol.43.- P. 170-177.

29. Cammarata, A. Interrelationship of the Regression Models for Structure Activity Analyses // J.Med.Chem.- 1972. Vol.15, № 6.- P.573-577.

30. Cammarata, A., Bustard, T.M. // J. Med. Chem.-1974.- Vol.17.- P.981-985.

31. Cammarata, A., Rogers, K.S. Electronic Representation of the Lipophilic Parameter 71 // J.Med.Chem.- 1971.- Vol.14.- P.269-274.

32. Cardozo, M., Iimura, Y., Sugimoto, H. Quantitative Struct.-Activ. Relat analysis of the substituted indanone and benzylpiperidine rings of a series of indanone-benzylpiperidine inhibitors of AcHE // J.Med. Chem.- 1992.-Vol.35.- P.584-589.

33. Cardozo, M., Iimura, Y., Sugimoto, H. Quantitative Struct.- Activ. Relat analysis of the substituted indanone and benzylpiperidine rings of a series of indanone-benzylpiperidine inhibitors of AcHE // J.Med.Chem.- 1992.-Vol.35.-P.584-589.

34. Carloni, P., Alber, F. Quantum Medicinal Chemistry.- Weinheim: WileyEurope.- 2003.- 300p.

35. Cerius 2 3.0 QSAR+, Molecular Simulation Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121, USA.

36. Clare, B.W. SA correlations for psychotomimetics: 1. Phenylalkylamines: electronic, volume and hydrophobicity parameters I I J.Med.Chem.- 1990.-Vol.33.- P.687-702.

37. Clark, T. Does quantum chemistry have a place in cheminformatics? I I "Molecular Informatics: Confronting Complexity", Martin G. Hicks & Carsten Kettner (Eds.), Proceedings of the Beilstein-Institut Workshop, May 13-16, 2002, Bozen, Italy.

38. Consonni, V., Todeschini, R., Pavan P. Structure/response correlations and similarity/diversity analysis by GETAWAY descriptors. 1. Theory of the novel 3D molecular descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 2002.- Vol.42.- P.682-692.

39. Consonni, V., Todeschini, R., Pavan, M. Structure/Response Correlations and Similarity/Diversity Analysis by GETAWAY Descriptors. Part 1. Theory of the Novel 3D Molecular Descriptors // J.Chem.Inf.Comput.Sci.- 2002.-Vol.42, №3.- P.682-692.

40. Cramer, R.D., Patterson, D.E., Bunce J.D. Comparative Molecular Field Analysis (COMFA) 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins //JACS.- 1988.- Vol.110.- P.5959-5967.

41. Cruciani, G., Pastor, M., Guba, W. VolSurf: a new tool for the pharmacokinetic optimization of lead compounds // Eur. J. Pharm. Sci.- 2000.- Vol. 11.-P.29-39.

42. Davidson, D.N., English, R., Kaye, P.T. Chromone studies. Part 4. Structural analysis of chromone-derived 2-amino-3-(2-hydroxybenzoyl) acrylamides // J.Chem.Soc.Perkin Trans. 2.- 1991.- №8.- P. 1181-1185.

43. De Benedetti, P., Iarossi, D., Folli, U. QSAR in dihydropteroate synthase inhibition by multisubtituted sulphones. Design and sysnthesis of some new derivatives with improved potency // J.Med.Chem.- 1989.- Vol.32.- P.2396-2399.

44. De Clercq, E. Highlights in the Development of New Antiviral Agents // MiniReviews in Medicinal Chemistry.- 2002.- Vol.2, №2.- P. 163-175.

45. Dearden, J.C., Barratt, M.D., Benigni, R., Bristo, D.W. The Development and Validation of Expert Systems for Predicting Toxicity (The Report and Recommendations of an ECVAM/ECB Workshop) // Altern. Lab. Anim. (ATLA).- 1997.- Vol.25.- P.223-252.

46. Debnath, A., Lopez, R., Hansch, C. Mutagenicity of quinolines in Salmonella typhi ТА 100. A QSAR study based on hydrophobicity and MO detrminants // J.Mutat.Res.- 1992.- Vol.280, №1.- P.55-65.

47. Dewar, M.J.S., Liotard, D.A. An Efficient Procedure for Calculating the Molecular Gradient using SCF-CI Semiempirical Wavefunctions with a Limited Number of Configurations // J. Mol. Struct. (Theochem).- 1990.- Vol.206.-P.123-133.

48. Dewar, M.J.S., Thiel, W. Ground states of molecules. XXXVIII. The MNDO method. Approximations and parameters // J.Am.Chem.Soc.- 1977.- Vol.99,-P.4899-4904.

49. Dewar, M.J.S., Zoebisch, E.G., Stewart, J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J.Am.Chem.Soc.- 1985.- Vol. 107.-P.3902-3909.

50. Doweyko, A.M. The Hypothetical Active Site Lattice Approach to Modelling Active Sites from Data on Inhibitor Molecules // J. Med. Chem.- 1988.-Vol.31,№7.- P. 1396-1406.

51. Drago, R.S. Structure and Bonding / R.S. Drago.- Heidelberg: SpringerVerlag, 1973.- 227p.

52. Drews, J. Strategic trends in the drug industry // Drug Discov. Today.- 2003.1. Vol.8, P.411-420.

53. Enriz, R.D., Ciuffo, G.M. Theoretical study of cimetidine and rigid analogues //J.Mol.Struct.- 1991.- Vol.226, №3/4.- P.327-338.

54. Enriz, R.D., Jauregui, E.A. Study of the configurational isomerism of polar groups on histaminic antagonists with H2-receptor activity // J.Mol.Struct.-1990.- Vol.207, №3/4.- P.269-283.

55. Ertl, P., Rohde, B., Selzer, P. Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment-based contributions and its application to the prediction of drug transport properties // J. Med. Chem.- 2000.- Vol.43.- P.3714-3717.

56. Filimonov, D., Poroikov, V., Borodina, Yu., Gloriozova, T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors // J.Chem.Inf.Comput. Sci.- 1999.-Vol.39, №4, P.666-670.

57. Flower, D.R. DISSIM: A program for the analyis of chemical diversity // J.Mol.Graphics Modelling.- 1998.- Vol.16.- P.239-253.

58. Ford, G.P., Wang, B. New Approach to the Rapid Semiempirical Calculation of Molecular Electrostatic Potentials Based on the AMI Wave Function: Comparison with Ab Initio HP/6-31G* Results // J.Comp.Chem.- 1993.-№14.- P.1101-1111.

59. Free, S.M., Wilson J.W. A mathematical contribution to structure-activity studies // J.Med.Chem.- 1964.- №4.- P.395-399.

60. Frimurer, T.M., Bywater, R., Nserum, L. etc. Improving the Odds in Discriminating "Drug-like" from "Non Drug-like" Compounds // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 2000.- Vol.40, №6.- P.l 315-1324.

61. Garrett, E.R. Prediction of Stability of Drugs and Pharmaceutical Preparations // J.Pharm.Sci.- 1962.- Vol.51, № 9.- P.811-833.

62. Geiger, W.B., Conn, J.F. Biological activities of some chalcones // J. Amer. Chem. Soc.- 1945.- Vol.67.-P.l 12-116.

63. Giordano, O.S., Pestchanker, M.J., Guerreiro, E. SAR in the gastric cytoprotective effect of several sesquiterpene lactones // J.Med.Chem.- 1992.-Vol.35.- P.2452-2458.

64. Giordano, O.S., Pestchanker, M.J., Guerreiro, E. SAR in the gastric cytopro-tective effect of several sesquiterpene lactones // J.Med.Chem.- 1992.-Vol.35.- P.2452-2458.

65. Girone's, X., Amat, L., Robert, D., Carbo-Dorca, R. Use of electron-electron repulsion energy as a molecular descriptor in QSAR and QSPR studies // J.Comput-Aided Mol. Des.- 2000.- Vol.14.- P.477-485.

66. Gomez, J., Morales, D. Quantum-chemical study of the relation between electronic structure and pA2 in a series of 5-substituted tryptamines // Int.J.of Quantum Chem.- 1985.- Vol.28.- P.421-428.

67. Goodford, P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules // J.Med.Chem.- 1985.- Vol.28.- P.849-857.

68. Gordon, M., Pople, J. A. Molecular Orbital Theory of the Electronic Structure of Organic Compounds //J.Am.Chem.Soc.- 1967.- Vol.89.- P.4253-4261.

69. Goto, S., Guo, Z., Futatsuishi, Y. Study of SAR in the series of some leu-cotriene antagonists // J.Med.Chem.- 1992.- Vol.35.- P.2440-2445.

70. Griffiths, L.A., Smith, G.E. Metabolism of apigenin and related compounds in the rat // Biochem. J.- 1972.- Vol.128.- P.901-911.

71. Hagerman, A.E., Klucher, K.M. Plant Flavonoids // Proc.Symp. held in Buf-falo.-1986.- P.67-76.

72. Hansch C., Fujita T. p-o-Tt analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure // J.Amer.Chem.Soc.- 1964.- Vol.86.- P.1616-1626.

73. Hansch, C., Maloney, P., Fujita, T. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficients / C.Hansch 11 Nature.- 1962.- Vol.194.- P.178-180.

74. Harper, R.W., Herron, D.K., Bollinger, N.G. Development of a series ofphenyltetrazole LTD4 receptor antagonists // J. Med. Chem.- 1992.- Vol.35.-P.l 191-1200.

75. Harrison, P. A method of cluster analysis and some applications // J.Appl.Stat.- 1968.- №3.- P.226-236.

76. Hirst, J.D. Nonlinear Quantitative Structure-Activity Relationship for the Inhibition of Dihydrofolate Reductase by Pyrimidines // J.Med.Chem.- 1996.-Vol.39.- P.3526-3532.

77. Hoffmann R. Extention of Huckel method // J. Chem. Phys.- 1963.- Vol.39.-P.1397-1401.

78. Holtje, H.D., Batzeuschlager, A. Conformational analysis on histamine H2-receptor antagonists // J. Comput. Aided Mol. Design.- 1990.- Vol.4, №4.-P.391-402.

79. Hong-Yu Zhang, You-Min Sun, Gui-Qiu Zhang. Why Static Molecular Parameters Cannot Characterize the Free Radical Scavenging Activity of Phenolic Antioxidants // J. QSAR.- 2000.- Vol.19.- №4.- P.339-439.

80. Hopkins, A. L. & Groom, C. R. The draggable genome // Nature Rev. Drug Discov.- 2002.- Vol.1.- P.727-730.

81. Horrobin, D. F. Modern biomedical research: an internally self-consistent universe with little contact with medical reality? // Nature Rev. Drug Discov.-2003.- Vol.2.- P. 151—154.

82. Http://www.codenet.ru/progr/alg/ai/htm/gl36.php

83. Huckel E. // Physik. Z.- 1931.- Vol.32.- P.628-635.

84. Iemura, R., Ohtara, H. QSAR of Hi — antihistaminic benzimidazole derivatives // Chem. Pharm. Bull.- 1989.- Vol.37, №4.- P.967-972.

85. Kansy, M., Kratzat, K., Parilla, I. Physicochemical high throughput screening (pC-HTS): determination of membrane permeability, partitioning and solubility // Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity.- New York.- 2000.-P.237- 242.

86. Karelson, M., Lobanov, S., Katritzky, A.R. Quantum-Chemical Descriptors in

87. QSAR/QSPR Studies // Chem. Rev.- 1996.- Vol.96.- P.1027-1043.

88. Karplus, M., Petsko, G.A. Molecular dynamics simulations in biology // Nature.- 1990.-Vol.347.- P.631-639.

89. Katritzky, A. R., Ignatz-Hoover, F.H., Petrukhin, R., Karelson, M. QSPR Correlation of Free-Radical Polymerization Chain-Transfer Constants for Styrene // J. Chem. Inf. Comput. Sei.- 2001.- Vol.41.- P.295-311.

90. Kellog G.E., Abraham D.J. Key, Lock and Locksmith: Complementary hydropathic Map Predictions of Drug Structure from a known Drugs. // J.Mol.Graph.- 1992.- Vol.10, № 4.- P.212-217.

91. Kellogg, G.E., Phatak, S., Nicholls, A., Grant, A. Validation of Poisson-Boltzmann Electrostatic Potential Fields in 3D QSAR: A CoMFA Study on Multiple Datasets // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.- №9-10.- P.959-964.

92. Khan, M.S., Khan, Z.H. Molecular Modeling for Generation of Structural and Molecular Electronic Descriptors for QSAR Using Quantum Mechanical Semiempirical and ab initio Methods // Genome Informatics.- 2003,- Vol. 14.-P.486-487.

93. Kikuchi, O. Systematic QSAR procedures with quantum-chemical descriptors // Quant.Struct.-Activ.Relat.- 1987.- №6.- P. 179-184.

94. Kim, K.H., Greco, G., Novellino, E. A Critical Review of Recent CoMFA Applications In 3D QSAR in Drug Design // 3D QSAR in Drug Design: Recent Advances. (H. Kubinyi, G. Folkers and Y.C. Martin (Eds.). Vol.3.- Amsterdam: Kluwer/ESCOM, 1998.- P.352-363.

95. Klamt, A. On the Calculation of UV/Vis-Spectra in Solution // J.Phys.Chem.-1995.- Vol. 99.- P.2224-2235.

96. Klamt, A., Schuumann, G. COSMO: A New Approach to Dielectric Screening in Solvents with Explicit Expressions for the Screening Energy and its Gradient // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.- 1993.- P.799-805.

97. Klebe, G. The Use of Crystal Data Together with Other Experimental and Computational Results to Discuss Structure-Reactivity and Activity Relationships //J.Struct.Chem.- 1990.- №1.- P.597-616.

98. Koopmans, T. Ordering of Wave Functions and Eigenenergies to the Individual Electrons of an Atom // Physica.- 1933.- №1.- P. 104-113.

99. KrechI, J., Kuthan, J. Semiempirical MO study of reactions modelling biochemical oxidation of ethanol // Coll.Czech.Chem.Com.- 1983.- Vol.48, №2.-P.484-503.

100. Kubinyi, H. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) // The Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol.l.- Chichester: Wiley, 1998.-P.448-460.

101. Kubinyi, H. Drug research: myths, hype and reality // Nature Reviews. Drug Discovery.- 2003.- Vol.2.- P.665-668 .

102. Kubinyi, H. From Narcosis to Hyperspace: The History of QSAR // J. QSAR.-2002.- Vol.21.- №4.- P.348-356.

103. Kurogi, Y., Giiner, O.F. Pharmacophore Modeling and Three-Dimensional Database Searching for Drug Design Using Catalyst // Current Medicinal Chemistry.- 2001.- Vol.8, №9.- P.1035-1055.

104. Китайгородский, А.И., Зоркий, П.М., Вельский, B.K. Строение органического вещества.- М.: Мир, 1982.- 547с.

105. Lahsen, J., Schmidhammer, Н., Spetea, М., Rode, В.М. Quantitative Electronic Structure-Activity Relations: The Influence of Basis Set Selection on

106. Prediction Quality // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.- №4.- P.476-481.

107. Lewis R.A., Roe D.C., Kuntz I.D. Automated site-directed Drug Design using molecular Lattices. // Pap. Presentat. Mol. Graph. Soc. Meet.; J.Mol.Graph.-1992.- Vol.10, № 1.- P.55-57.

108. Lewis, D.F.V. MO calculation on tumor-inhibitory nitrosoureas: QSAR // Int. J.of Quant.Chem.- 1988.- Vol.33.- P.305-321.

109. Lewis, R. A., Good, A. C., Pickett, S. D. Computer-Assited Lead Finding Optimization. Current Tools for Medicinal Chemistry /H. Van de Waterbeemd, B. Testa y G. Folkers eds.- Berlin: VHCA, 1997.- P.137-149.

110. Lien, E.J., Hua Gao, F. Wang, Shinouda, H.G. Dipolarity and Partition Coefficient of Solvents, Drugs and Chemicals. // Quant.Struct.-Act.Relat.- 1993.-Vol.12.- P. 158-163.

111. Liotard, D.A., Hawkins, G.D., Lynch, G.C., Cramer, C.J., Truhlar, D.G. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J.Comput.Chem.-1995.- Vol.16.- P.422-431.

112. Lipinski, C. A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 2000.- Vol.44.- P.235-249.

113. Lipinski, C. A., Lombardo F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Del. Rev.- 1997.- Vol.23.- P.3-25.

114. Lopez, M., Lozoya, E., Ruiz, J. A new dynamic model for cyclooxygenase receptor site inhibition by antiinflammatory arylacetic acid. // Pharmaco-chem.Lib.- 1991.- Vol. 16.- P.315-318.

115. Luque, F. J., Zhang, Y., Aleman, C., Bachs, M., Gao, J., Orozco, M. Solvent Effects in Chloroform Solution: Parameterization of the MST/SCRF Continuum Model//J. Phys. Chem-. 1996.- Vol.100.- P.4269-4276.

116. Luque, F.J., Negre, M.J., Orozco M. An AM1-SCRF Approach to the Study of Changes in Molecular Properties Induced by Solvent // J.Phys.Chem.- 1993.1. Vol.97.- P.4386-4391.

117. Luque, F.J., Orozco, M. Reliability of the AMI Wavefunction to Compute Molecular Electrostatic Potentials // Chem. Phys. Lett.- 1990.- Vol. 168.-P.269-275.

118. Luque, F.J., Orozco, M. Theoretical Study of N-methylacetamide in Vacuum and Aqueous Solution Implications for the Peptide Bond Isomerization //' J.Org.Chem.- 1993.- Vol.58.- P.6397-6405.

119. Mager H., Barth A. Problems involved in the specification and interpretation of quantitative SAR. Part 1: A modified type of structure-activity equations // Pharmazie.- 1979.- H.9.- P.557-559.

120. Majumdar, D., Guha, S. A study of hydration effects on the conformational aspects of GAB A mediators // IntJ.Quant.Chem.- 1990.- Vol.38.- P.533-549.

121. Makino, E., Mitani, K., Iwasaki, N. Studies of antiallergic agents. 2. QSAR of novel 6 substityted N -(lH-tetrazol-5-yl)-2-pyrazinecarboxamides // Chem. Pharm. Bull.- 1990.- Vol.38, №5.- P. 1250-1257.

122. Mehler, E.L., Gerhards, J. Interaction model for the antiinflammatory action of benzoic and salycylic acids and phenols // Int.J.of Quantum Chem.- 1990.-Vol.38.- P.221-224.

123. Mezey, P.G. Shape-similarity measures for molecular bodies: A 3D topological approach to quantitative shape-activity relations // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1992.- Vol.32, №6.- P.650-656.

124. Miertus, S., Scrocco, E., Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilization of ab-initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chem.Phys.- 1981.- Vol.55.- P.l 17-129.

125. Mitchell, Т., Webb, G. A MO study of the SAR of some imidazolidines relatedto clonidine // J.Mol.Struct.- 1991.- Vol.227.- P.327-336.

126. Miyamoto, S., Yoshimoto, M. Studies on SAR of prostacyclin analogs based on molecular mechanics and MO methods // Chem. Pharm. Bull.- 1987.-Vol.35, №11.-P.4510-4516.

127. Miyamoto, S., Yoshimoto, M. Studies on SAR of prostacyclin analogs based on molecular mechanics and MO methods // Chem. Pharm. Bull.- 1987.-Vol.35, №11.- P.4510-4516.

128. Moureau, F., Wouters, J., Vercauteren, D. A reversible monoamine oxidase inhibitor, Toloxatone: spectrofotometric and MO studies of the interaction with flavin adenine dinucleotide (FAD) // Eur.J.Med.Chem.- 1994.- Vol.29.-P.269-277.

129. Nakai, H., Konno, M., Kosuge, S. Benzamide derivatives with potent antilei-cotriene properties // J.Med.Chem.- 1988.-Vol.31.-P.84-91.

130. Nakayama A., Hagivara K., Hashimoto, S. QSAR of fungicidal thiadiazolines. Reactivity activity correlation of SH-inhibitors // Quant. Struct.-Activ.Relat.-1993.-№2.- P.251-255.

131. Nandihalli, U., Duke, M., Duke, S. QSAR of protoporphyrinogen oxidase inhibiting diphenyl ether herbicides // Pestic. Biochem. Physiol.- 1992.- Vol.43 №3.- P. 193-211.

132. Nandihalli, U., Duke, M., Duke, S. QSAR of protoporphyrinogen oxidase inhibiting diphenyl ether herbicides // Pestic. Biochem. Physiol.- 1992.1. Vol.43.-№3.- P.193-211.

133. Naylor, C. Build your own expert system / C. Naylor.- Chichester: Wiley, 1987.- 280p.

134. Nohara, A., Kuriki, H., Ishigura, T. Antiallergic agents. 2.QSAR // J.Med.Chem.- 1979.- Vol.22.- P.290-292.

135. Nohara, A., Kuriki, H., Saijo, T. Antiallergic agents. l.Chromones // J.Med.Chem.- 1977.- Vol.20.- P.141-145.

136. Ohta, M., Koda, H. 3D SAR and receptor mapping of Nj substituted of qui-noline antibacterial // J.Med.Chem.- 1991.- Vol.34.- P. 131-139.

137. Oprea, T. On the Information Content of 2D and 3D Descriptors for QSAR // J.Braz.Chem.Soc.- 2002.- Vol.13, №6.- P.811-815.

138. Oprea, T.I., Gottfries, J. ChemGPS: A Chemical Space Navigation Tool in Rational Approaches to Drug Design // J. Comb. Chem.- 2001.- Vol.3.- P. 157168.

139. Orozco, M., Bachs, M., Luque, F.J. Development of Optimized MST/SCRF Methods for Semiempirical Calculations. The MNDO and PM3 Hamiltonians // J.Comp.Chem.- 1995.- №16.- P.563-585.

140. Ovanes Mekenyan, Stoyan Karabunarliev, DanaiL Bonchev. The microcomputer OASIS system for predicting the biological activity of chemical compounds // Computers & Chemistry.- 1990.- Vol.14, №3.- P. 193-200.

141. Ozment, J.L., Schmiedekamp, A.M. Proton Affinities of Molecules containing

142. Nitrogen and Oxygen: Comparing Ab Initio and Semi-Empirical methods to Experiments // Int.J.Quant.Chem.- 1992.- Vol.43.- P.783-800.

143. Оганесян, Э.Т., Сараф, A.C., Ивченко, A.B. Синтез и антиаллергическая активность новых производных хромона // Хим.-фармац. журн.- 1993.-№1.- С.41-43.

144. Оганесян, Э.Т., Сараф, А.С., Ивченко, А.В. Синтез и антиаллергическая активность новых производных хромона // Хим.-фармац. журн.- 1993.-№1.- С.41-43.

145. Palm, К, Luthman, К., Ungell, A.L. Evaluation of dynamic polar molecular surface area as predictor of drug absorption: comparison with other computational and experimental predictors // J. Med. Chem.- 1998.- Vol.41.- №27.-P.5382-5392.

146. Pariser R., Parr R. Ultraviolet spectral analysis theoretical studies // J. Chem. Phys.- 1953.- Vol.21, №6.- P.767-770.

147. Patankar, S.J., Jurs, P.C. Classification of Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase IB Using Molecular Structure Based Descriptors // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 2003.- Vol.43.- P.885-899.

148. Patocka, Jiri. Biologically active pentacyclic triterpenes and their current medi-cine signification // J.Appl.Biomed.- 2003.- №1.- P.7-12.

149. Pawlak, J., Bahnson, B.J., Anderson, V.E. DFT/PM3 study of the enoyl-CoA hydratase catalyzed reaction // Nukleonika.- 2002.- Vol.47 (Supplement 1).-P.115-155.

150. Payne, A.W.R., Glen, R. C. Molecular Recognition Using a Binary Genetic Search Algorithm // J. Mol. Graph.- 1993.- №11.- P.74-91.

151. Pearlman, R.S., Smith, K.M. Metric Validation and the Receptor-Relevant Subspace Concept // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 1999.- Vol.39.- P.28-35.

152. Pearlman, R.S., Smith, K.M. Novel Software Tools for Chemical Diversity // Perspectives in Drug Discovery and Design.- 1998.- №9/10/11.- P.339-353.

153. Pisha, E., Chai, H., Lee, I-S., Chagwedera, T.E., Farnsworth, N.R., Cordell, G.A. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of melanoma that functions by induction of apoptosis // Nature Med.- 1995.- Vol.1.- P. 10461051.

154. Pogrebnyak, A.V., Glushko, A. A. MSP ACE program, Official registration by Russian State Patent Agency №2003612547 of 21.11.2003.

155. Polanski, J. Self-organizing neural network for modeling 3D QSAR of colchi-cinoids / J. Polanski // Acta Biochimica Polonica.- 2000.- Vol.47, №1.- P.37-45.

156. Polymeropoulos, E., Kutcher, B., Fleischhaver, I. Computer assisted analysis of the possible binding sites of Hi antagonists // Pharmacochem. Lib.- 1991.-Vol.16.- P.261-274.

157. Pople, J. A., Beveridge, D., Dobosh, P. Approximate Self-consistent Molecular Orbital Theoiy V. Intermediate Neglect of Differential Overlap // J.Chem.Phys.- 1967.- Vol.47.- P.2026-2034.

158. Pople, J. A., Segal, A. Approximate Self-consistent Molecular Orbital Theoiy II. Calculations with Complete Neglect of Differential Overlap // J.Chem.Phys.- 1965.- Vol.43.- P.5136-5238.

159. Pullman, B., Pullman, A. Quantum Biochemistry.- New York: Interscience Publishers.- 1963.- 867p.

160. Qian-Nan Hu, Yi-Zeng Liang, Kai-Tai Fang. The Matrix Expression, Topological Index and Atomic Attribute of Molecular Topological Structure // Journal of Data Science.- 2003.- Vol.1.- P.361-389.

161. Raevsky, O.A., Avidon V.V. and Novikov, V.P., H-bond descriptors for QSAR// Khim-Pharm. Z.- 1982.- Vol.16.- P.968-973.

162. Raevsky, O.A., Grigor'ev, V.Ju. and Trepalin, S.V., HYBOT program package, Registration by Russian State Patent Agency №990090 of 26.02.99.

163. Raevsky, O.A., Grigor'ev, V.Ju., Kireev, D.B., Zefirov, N.S. Complete Thermodynamic Description of H-bonding in the framework of multiplicative approach // Quant. Struct.-Act.Relat.- 1992.- Vol.11.- P. 49-58.

164. Raevsky, O.A., Novikov, V.V. H-Bond Description by Multiplicative Apprto-ach // Khim-Pharm. Z.- 1982.- Vol.16.- P.583-586.

165. Raevsky, O.A., Schaper, K.-J. Analysis of water solubility data on the basis of HYBOT descriptors.: Part 1. Partitioning of volatile chemicals in the water-gas phase system // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.- №9-10.- P.926-942.

166. Raevsky, O.A., Skvortsov, V.S., 3D Hydrogen Bond Thermodynamics (HYBOT) Potentials in Molecular Modelling // J.Comp.-Aid.Mol.Des.- 2002.-Vol.16, №1.- P.l-10.

167. Ramos M., Neto B. Electronic structure and hipolipidemic activity of phthala-mide and related compounds // J.Comput.Chem.- 1990.- Vol.11, No5.- P.569-572.

168. Rao, S.N., Stockfisch, T.P. Partially Unified Multiple Property Recursive Partitioning (PUMP-RP) Analyses of Cyclooxygenase (COX) Inhibitors // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 2003.- Vol.43.- P.1614-1622.

169. Richards W.G. Theoretical Chemistry in Drug Discovery // Eur.J.Med.Chem.-1994.- Vol.29, №7-8.- P.499-502.

170. Richards, W.G. Virtual screening using GRID computing: the screensaver project // Nature Reviews Drug Discovery.- 2002.- №1.- P.551- 555.

171. Rogers, D., Hopfinger A.J. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure Activity Relationships and Quantitative Structure Property Relationships / D. Rogers // J. Chem. Inf. Comp. Sci.- 1994.- Vol.34.-P.854-866.

172. Roychowdhury S. Structures of bromochalcones // Acta Cryst.- 1984.- A40.-1984. C-270.

173. Sadowski, J., Kubinyi, H. A Scoring Scheme for Discriminating between Drugs and Nondrugs // J.Med.Chem.- 1998.- Vol.41.- №18.- P.3325-3329.

174. Safarpour, M.A., Hemmateenejad, B. Miri, R., Jamali, M. Quantum Chemical-QSAR Study of Some Newly Synthesized 1,4-Dihydropyridine Calcium Channel Blockers // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.- №9-10.- P.997-1005.

175. Santos, L., Cornago, M.P. Relationships between electron affinity and radio-sensibelisation activity // Franc. J. Therap.- 1988.- Vol.16, No4.- P. 184-186.

176. Schaper, K.-J., Kunz, B., Raevsky, O.A. Analysis of water solubility data on the basis of HYBOT descriptors: Part 2. Solubility of liquid chemicals and drugs // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.- №9-10.- P.943-958.

177. Schmidt, T.J., Heilmann, J. Quantitative Structure-Cytotoxicity Relationships of Sesquiterpene Lactones derived from partial charge (Q)-based fractional Accessible Surface Area Descriptors (QfrASAs) // J. QSAR.- 2002.- Vol.21.-№3.- P.276-287.

178. SGI Computational Chemistry Applications Performance Report.- Spring 2002.- Silicon Graphics, Inc.

179. Shaw, A., Krell, R. Peptide leukotrienes: current status of research // J. Med. Chem.- 1991.- Vol.34.- P.1235-1242.

180. Stewart, J.J.P. Application of Localized Molecular Orbitals to the Solution of Semiempirical Self-Consistent Field Equations // Int.J.Quant.Chem.- 1996.-Vol.58.- P.133-146.

181. Stewart, J.J.P. MOP AC: A General Molecular Orbital Package. Quant. Chem. Prog. Exch.- 10:86, 1990.

182. Tapia O., Cardenas R., Smeyers Y.G. Exploring the potential energy hypersur-face of histamine monocation: tautomerism in gas phase // Int.J. Quant.Chem.-1990.- Vol.38.- P.727-740.

183. Tasi, G., Palinko, I., Nyerges, L. Calculation of electrostatic potential maps and atomic charges for large molecules // J. Chem. Int. Computer Sci.- 1993.-Vol.33, №3.- P.296-299.

184. Testa, B., Kier, L.B. The concept of molecular structure in structure-activity relationship studies and drug design // Medicinal Research Reviews.- 1991.-Vol.ll.- P.35-48.

185. Theeuwes, F. Elementary osmotic pump // J. Pharm. Sci.- 1975.- Vol.64, №12.-P.1987-1991.

186. Thiel, W., Voityuk A. Extension of MNDO to d-Orbitals Parameters and Results for the 2nd Row Elements and for the Zinc Group // J.Phys.Chem.-1996.- Vol.100.- P.616-629.

187. Thiel, W., Voityuk A. Extension of the MNDO Formalism to d orbitals: Integral Approximations and Preliminary Numerical Results // Theor.Chim.Acta.-1992.- Vol.81.- P.391-404.

188. Todeschini, R. DRAGON, WebSite http://www.disat.unimib.it/chm/

189. Todeschini, R., Consonni, V. Handbook of Molecular Descriptors.- Weinheim: Wiley-VCH, 2000.- 690p.

190. Todeschini, R., Gramatica, P. 3D-modelling and prediction by WHIM descriptors. Part 5. Theory development and chemical meaning of the WHIM descriptors // J. Quant. Struct.-Act.Relat.- 1997.- Vol.16.- P.l 13-119.

191. Tomasi, J., Pérsico, M. Molecular interactions in solution: an overview of methods based on continuous distributions of the solvent // Chem.Rev.- 1994,-Vol.94.- P.2027-2094.

192. Tryon, R. C. Cluster Analysis / R.C. Tryon.- AnnArbor,MI,USA: Edwards1. Brothers, 1939.- 92p.

193. Tschinke, V., Cohen, N.C. The NEWLEAD Program: a New Method for the Design of Candidate Structures from Pharmacophoric Hypotheses // J.Med.Chem.- 1993.- Vol.36, №24.- P.566-575.

194. Vedrina, M., Markovic, S., Medic-Saric, M., Trinajstic, N. TAM: a program for the calculation of topological indices in QSPR and QSAR studies // Computers & Chemistry.- 1998.- Vol.21, №6.- P.355-361.

195. Velar, R.C., Padrón, J.A., Gálvez, J. Definition of a novel atomic index for QSAR: the refractotopological state // J.Pharm.Pharmaceut.Sci.- 2004,- Vol.7, №1.- P. 19-26.

196. Verloop, A., Hoogenstraaten, W., Tipker, J. Drug Design / J.Ariens eds.- New York: Academic Press, 1976.- P. 165-207.

197. Voityuk, A., Bliznyuk, A. MNDO calculations of systems containing hydrogen bonds // Theor. Chim. Acta.- 1987.- Vol.72.- P.223-228.

198. Wagener, M., Geerestein, V.J. Potential Drugs and Nondrugs: Prediction and Identification of Important Structural Features // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 2000.-Vol.40, №2,- P.280-292.

199. Wang S., Milne W.A., Nicklaus M.C. Protein kinase modeling of the binding site and prediction of binding constants. // J. Med. Chem.- 1994.- Vol.37.-P.1326-1338.

200. Weininger, D. SMILES, a Chemical and Information System. 1. Introduction to Methodology and Encoding Rules. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1988.1. Vol.28, №l.-P.31-36.

201. Wold, H. The Fix-Point Approach to Interdependent Systems: Review and Current Outlook / H. Wold // The Fix-Point Approach to Interdependent Systems.-Amsterdam: North-Holland, 1981.- P.l-35.

202. Wold, S. Soft Independent Modelling of Class Analogy / S. Wold // J. Pattern Recogn.- 1976.- Vol.8.- P.127-138.

203. Wold, S., Johansson, E., Cocchi, M. 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications / Kubinyi, H. ed.- Leiden: ESCOM.- 1993.- P.523-550.

204. Worth, A.P., Cronin, M.T.D. Embedded Cluster Modelling A novel method for analysing embedded data sets // J. QSAR.- 1999.- Vol.18.- №3.- P.229-235.

205. Xu, Jun., Stevenson, J. Drug-like Index: A New Approach To Measure Druglike Compounds and Their Diversity // J.Chem.Inf.Comp.Sci.- 2000.- Vol.40, №5.- P.l 177-1187.

206. Yan, A., Gasteiger, J. Prediction of Aqueous Solubility of Organic Compounds by Topological Descriptors // J. QSAR Comb.Sci.- 2003.- Vol.22.-№8.- P.821-829.

207. Yasri, A., Hartsough, D. Toward an Optimal Procedure for Variable Selection and QSAR Model Building // J.Chem.Inf.Comput.Sci.- 2001.- Vol.41.-P. 1218-1227.

208. Young, D.C. Structure-Property Relationships // Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems.- Wiley.-2001.- P.243-251.

209. Zhou, Z., Parr, R.G. New measures of aromaticity: absolute hardness and relative hardness// J.Am.Chem.Soc.- 1989.- Vol.1 П.- Р.7371-7379.

210. Авидон В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям // Хим.-фармац.журн.-1974.-№8.- С.22-25.

211. Айвазян, С.А., Енюков, И.С., Мешалкин, Л.Д. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных: Справ, изд. М.: Финансы и статистика, 1983. - 472с.

212. Арчаков, А.И., Иванов, A.C. Рациональное компьютерное конструирование новых лекарственных средств // Вестн. Рос. АМН.- 1996.- №1.- С.60-63.

213. Бабин, В.Н., Домарадский, И.В., Дубинин, A.B., Кондракова, O.A. Новые подходы к разработке лекарственных средств. // Рос. хим. журн.- 1996.-Т.40, № 2,- С.125-130.

214. Барковский, В.Ф., Ганопольский, В.И. Дифференциальный спектрофото-метрический анализ.- М.: Химия, 1969.- 168с.

215. Бикел, П., Доксам, К. Математическая статистика. М.: Финансы и статистика, 1983.- Вып. 1.- 280с.; Вып.2.- 254с.

216. Васильев, П.М. Компьютерная система прогноза свойств органических соединений «Микрокосм» // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 2-й

217. Всероссийск. конф. (М., 24-26 апр. 2001 г.).- М., 2001.- С. 21.

218. Васильев, П.М., Орлов, В.В., Дербишер, В.Е. Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов // Хим.-фармац.журн,- 2000.- Т. 34, № 7.- С. 19-22.

219. Вирсис И.Е., Гринберг Б.А., Цедере Д.Г. Взаимосвязь между структурой 2-индалинонов и 2,3-индолиндионов и их биологической активностью // Хим.-фармац. журн.- 1985.- No8.- С.953-956.

220. Волков, В.Б., Жоголев, Д.А. Параметры для полуэмпирических методов расчета молекул с полным пренебрежением дифференциальным перекрыванием // Журн. структ. химии 1979.- Т.20, №4.- С.693-713.

221. Глаз, А.Б., Растригин, JI.A., Розенблит, А.Б. Адаптация структуры пер-цептрона на примере классификации химических соединений // Автоматика и вычислительная техника.- 1972.- №1.- С.41-55.

222. Глориозова, Т.А., Филимонов, Д.А., Лагунин, A.A. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений. // Хим.-фармац. журн.- 1998.-№12.- С.33-39.

223. Голендер, В.Е., Розенблит, А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств / Рига: Зинатне, 1978.- 231с.

224. Горелик, A.JL, Скрипкин, В.А. Методы распознавания.- М.: Высшая школа, 1984.-208с.

225. Граник, В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты.- М.: Вуз. кн.- 2001.- 408с.

226. Гриднев, Ю.С., Оганесян, Э.Т., Погребняк, A.B. Производные 4-R-3-цинамоилкумарина синтез и свойства // Конгрес CBiTOBoi федераци украшських фармацевтичних товариств (1;1994;Льв1в): Тези доп. . -Льв1в, 1994.- С.173-174.

227. Гусакова, H.H., Муштанова, С.П., Грибов, Л.А. Исследование электронного строения и распределения электростатических потенциалов некоторых замещенных дифениламина // Журн.структ.химии.- 1983.- Т.24, №2.-С. 12-16.

228. Дашевский, В.Г. Полуэмпирические квантово-химические методы расчета геометрии молекул и конформационных энергий // Успехи химии.-1973.- Т.42, №12.- С.2097-2129.

229. Дембовский, С.А., Козьмин, П.А. Порядок, беспорядок и геометрические информационные индексы молекул. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1996.-№8.- С.1912-1926.

230. Дербишер, В.Е., Гермашев, И.В., Колесникова, Е.А. Компьютеризированная методика прогнозирования активных добавок к полимерным композициям // Пластические массы.- 1999. №2.- С.32-36.

231. Димогло, A.C., Горбачев, М.Ю., Берсукер, И.Б. Влияние строения и электронных свойств производных урацила на ингибирование тимидинфос-форилазы //Хим.-фармац.журн.- 1985.- №9.- С. 1086-1096.

232. Димогло, A.C., Горбачев, М.Ю., Берсукер, И.Б. Влияние строения и электронных свойств производных урацила на ингибирование тимидинфос-форилазы //Хим.-фармац.журн.- 1985.- №9,- С. 1086-1096.

233. Димогло, A.C., Чобан, И.Н., Чумаков, Ю.М. Исследование связи между строением и противоопухолевой активностью в комплексах платины // Хим.- фармац. журн.-1982.- №8.- С.956-960.

234. Диудеа, М.В., Катона, Г., Минайлиуч, О.М., Парв, Б. Молекулярная топология. Сообщение 24. Индекс Винера и гипериндекс Винера в спирографах. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1995.- №9.- С. 1675-1679.

235. Дорофеенко, Г.Н., Рябухин, Ю.А., Карпенко, В.Д. // ХГС.- 1977.- №5.-С.704-710.

236. Заворуев, С.М. Исследование противоопухолевого и токсического действия фенилтриазенов квантово-химическим методом // Хим.-фармац.журн.- 1984.- №1.- С.34-39.

237. Заградник, Р., Полак Р. Основы квантовой химии: / Пер. с чешек.- М.: Мир, 1979.- 504с.

238. Зацепин, В.М., Осипов, A.JI., Семенов, Р.Д. Автометрия.- 1995.- №5.-С.53-57.

239. Капуцкий, А.Е. Изучение антимикробных свойств волокнистой целлюлозы и других полимерных материалов, модифицированных с помощью хлоргексидина// Антибиотики и химиотерапия.- 1991.- №9.- С.5-7.

240. Каркищенко, H.H. Основы клинической фармакологии: Пиримидины.-Ростов-на-Дону.- 1985.-С.217.

241. Киреев, Д.Б. Термодинамические характеристики водородных связей: Дис. канд. хим. наук.- Черноголовка, 1992.- 172с.

242. Кирлан, A.B., Тюрина, JI.A., Кирлан, С.А., Кирлан, В.В., Колбин, A.M., Валитов, Р.Б. Компьютерная система прогноза токсичности // Башкирский химический журнал.- 2001.- Т.8, №1.- С.36-39.

243. Кузнецов, С.О. ДСМ-метод как система автоматического обучения // Итоги науки и техники. Сер. Информатика. Т.15.- М.: ВИНИТИ, 1991.-С.54-101.

244. Кузнецов, С.О., Финн В.К. Об одной модели обучения и классификации,основанной на операции сходства / С.О. Кузнецов // Обозрение прикладной и промышленной математики.- 1996.- Т.З, Вып.1.- С.66-67.

245. Куликов, О.В. Термодинамические характеристики и механизм ком-плексообразования некоторых макроциклических лигандов с аминокислотами в воде. / О. В. Куликов, П. В. Лапшев, И. В. Терехова. // Журн.физ.хим,- 1998.- Т.72, № 4.- С.725-729.

246. Кучкарев, Б.И., Князев, Б.А., Курочкин, В.К. Прогнозирование биологической активности химических соединений с помощью функции радиального распределения; его применение к физиологически активным веществам //Хим.-фармац. журн.- 1992,- №4.- С.60-62.

247. Ландау, М.А. Методы теории распознавания образов: определение вида активности химических соединений // Журн.орг.хим.- 1997.- Т.ЗЗ, №1.-С.9-20.

248. Ландау, М.А. Молекулярные механизмы взаимодействия физиологически активных молекул с биополимерами и биомембранами (физико-химическое исследование) // Журн.орг.хим.- 1998.- Т.34,- №5.- С.655-669.

249. Лужков, В.Б., Богданов, Г.Н. Квантово-химические расчеты в изучении противоопухолевых соединений // Усп. хим.- 1986.- Т.55, № 1.- С.3-28.

250. Лушников, Д.Е., Бабаев, Е.В. Молекулярный дизайн гетероциклов. Применение компьютеров в химии гетероциклов // ХГС.- 1993.- №10.-С.1299-1318.

251. Машковский, М. Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ // ЖВХО им. Д.И.Менделеева. 1970.- Т.15, № 2.- С. 132-144.

252. Машковский, М.Д. Лекарственные средства.- М.: Новая волна, 2003.-1148с.

253. Мекенян, О.Г. Учет конформационной гибкости молекул в исследованиях зависимостей структура-свойство // Вопросы мед. химии.- 1997.-№ 3.- С.127-138.

254. Мухоморов, В.К. Антиэметическая (противорвотная) активность и структурные особенности 4-замещенных 5-нитро-2-метокси-М-2-диэтил-аминоэтил. бензамидов // Хим.-фармац.журн.- 1988.- №9.- С,1108-1111.

255. Мухоморов, В.К. Статистические аспекты связи радиозащитного действия производных меркаптоэтиламина и его аналогов с их электронными параметрами //Хим.-фармац.журн.- 1987.- №10.- С.1210-1216.

256. Мухоморов, В.К., Фрумин, Г.Т. Количественные соотношения биоактивность-электронные характеристики галоидуглеводородов алифатического ряда // Хим.-фармац.журн.- 1982,- №10.- С.70-74.

257. Нижний, C.B. Скрининг физиологически активных соединений. Под ред. JI. А. Пирузяна. М.: Медицина, 1985.- 160с.

258. Оганесян, Э.Т., Василенко, Ю.К., Симонян, A.B. Гепатопротекторная и желчегонная активность производных коричной кислоты // Хим.-фармац. журн. 1991.- №8.-С. 38-42.

259. Оганесян, Э.Т., Ивченко, A.B., Кодониди, И.П. Исследование взаимосвязи структура-активность в ряду производных хромона и пиримидина // Хим.-фармац.журн.- 1993.-No3.- С.10-12.

260. Орехов, А.П. Химия алкалоидов растений СССР.- М: Наука, 1965.- 391с.

261. Осипов, А.Л., Нигматуллин, P.C., Пузаткин, А.П., Коптюг, В.А. Статистический метод предсказания биологической активности многоатомных молекул на основе дескрипторов графов структурных формул // Хим.-фармац. журн.- 1985.-№2.- С. 15-18.

262. Осипов, А.Л., Семенов Р.Д. Модели прогнозирования токсикологических свойств химических веществ // Автометрия.- 1995.- №6.- С.10-12.

263. Осовский, С. Нейронные сети для обработки информации / С. Осовский.-М.: Финансы и статистика, 2002.- 344с.

264. Парфенов, Э.А. Антноксидантная активность производных кумарина // Хим.-фармац.журн.- 1988.- Nol2.- С.1438-1448.

265. Плахутин, Б.Н. Порядок химической связи в методе MOJIKAO. Приближение НДП//Журн. структ. химии 1978.- Т.19, №1.- С. 14-19.

266. Погребняк A.B., Гриднев Ю.С., Оганесян Э.Т. Взаимосвязь электронная структура активность (ВЭСА) производных пропенона. I. // Хим.-фармац.журн.- 1994.- Т.28,- №11.- С.36-39.

267. Погребняк, A.B., Глушко A.A. Программа для ЭВМ «Molecular Space (Mspace)». Свидетельство об официальной регистрации №2003612547, 21.11.2003, РОСПАТЕНТ.

268. Погребняк, A.B., Ивашев, М.Н., Оганесян, Э.Т. Нейролептическая активность производных бетулина функция электронных параметров // Материалы республ. (Россия) научн. конф. по фармации и фармакологии: Тез. докл.- Пятигорск, 1993.- С.206-207.

269. Погребняк, A.B., Оганесян Э.Т. Параметры водородной связи активных центров биологически активных соединений с молекулой воды в кванто-во-механическом приближении MNDO-PM3 // Журн.орг.химии.- 1995.-Т.31.- Вып. 10.- С.1482-1494.

270. Погребняк, A.B., Оганесян Э.Т. Применение полуэмпирических кванто-во-механических методов в анализе количественных соотношений структура биологическая активность // Журн. общей химии.- 1996.- Т.66.-№2.- С.277-285.

271. Погребняк, A.B., Оганесян, Э.Т., Ширяев, И.Н., Сараф, A.C., Ивашев, М.Н. Взаимосвязь электронная структура активность (ВЭСА) производных пропенона. II. // Хим.-фармац.журн.- 1995.- Т.29.- №10.- С.28-30.

272. Пода, Г.И., Тетко, И.В., Могилевич, С.Е. Выявление элементов структурной общности веществ на клеточные сигнальные системы // Хим,-фармац. журн.- 1992.- №2,- С. 15-18.

273. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры / Сигал Д., Кларк Т., Коморницки Е и др. / Под ред. Д. Сигала: Пер. с англ.- М.: Мир, 1980.- С.66-68.

274. Промыслов, В.М., Кабанкин, A.C., Козлова, С.П. Связь между квантово-химическими индексами реакционной способности и канцерогенной активностью химических соединений. Ароматические амины // Хим.-фармац. журн.- 1985.- №12.- С. 1456-1462.

275. Путырский, И. Профилактика и лечение кожных заболеваний.- Минск: Книжный дом, 1998.- 319с.

276. Раевский O.A., Сапегин А.М. Унифицированная шкала донорно акцепторных взаимодействий // Хим.-фармац.журн.- 1990.-Nol.-С.43-46.

277. Раевский O.A., Сапегин, А.Н. Моделирование связи структура активность. III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фармац. журн.- 1990.- Т.24, №1.-С.41 -46.

278. Раевский, O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ / O.A. Раевский // Успехи химии.- 1999.- Т.68, Вып.6.- С.555-576.

279. Розанцев, С.Г., Фроловский, В.А., Студнев, Ю.Н. Новый принцип поискасоединений с противосудорожными свойствами // Хим.-фармац. журн.1998.- №7.- С.3-9.

280. Сараф, A.C. Теоретическое обоснование и целенаправленный экспериментальный поиск новых антиаллергических средств: Дис. . д-ра фар-мац. наук.- М., 1993.- С.95-97.

281. Себер, Д. Линейный регрессионный анализ / Пер. с англ. В. П. Носко.-М.: Мир, 1980.-456с.

282. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии.- М.: РЦ Фармме-динфо, 1996.-384с.

283. Симонян, A.B. Синтез и изучение взаимосвязи структура активность в ряду производных коричной кислоты и тритерпеноидов: Дис. . докт. фармац. наук / Симонян Ашот Вагаршакович. Пятигорск, 1992.

284. Симонян, A.B., Власенко, A.A., Димогло, A.C. Электронно-топологическое исследование связи структура антиаллергическое действие производных халкона, кумарина и коричной кислоты // Хим.-фармац. журн.-1993.-№7.- С.29-32.

285. Станкевич, М.И. Топологические индексы в органической химии / М. И. Станкевич, И. В. Станкевич, Н. С. Зефиров. // Усп. хим.- 1988.- Т.57, №3.-С.337-366.

286. Страдомский, Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина: Автореф. дис. канд. биол. наук.- М., 1987.- 24с.

287. Страдомский, В.В., Климонтова, Е.С., Рябухин, Ю.И. // Хим.-фарм. журн.- 1997.- Т.28, №1.- С.9-12.

288. Татевский, В.М. Теория физико-химических свойств молекул и веществ, М.: Изд. МГУ.- 1987.- 87с.

289. Тюрина, JI.A., Зарудий, Ф.С., Волкова, С.С. и др. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов. // Хим.-фармац.журн.- 1996.- Т.30, № 8,-С.35 -39.

290. Филимонов, Д.А., Акимов, Д.В., Поройков, В.В. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений // Хим.-фармац.журн.- 2004.- Т.38.- №1.-С.21-24.

291. Фокин A.B., Борисов Ю.А., Коломиец А.О. Некоторые корреляции строения и свойств полигалогенированнных дибензо-пара-диоксинов // Хим.- фармац. журн.- 1986.- №7.- С.787-791.

292. Фроловский, В.А., Ковалев, Г.И., Студнев, Ю.Н., Рязанцев, Г.Г. // Хим.-фарм. журн.- 1999.- Т.ЗЗ, №11.- С.40-44.

293. Чистяков, В.В., Раевский, O.A., Долматова, JI.M. Применение методов планирования эксперимента в моделировании количественных соотношений структура-активность (обзор) // Хим.-фармац.журн.- 1995.- Т.29, №11.- С.8-12.

294. Шамовский, И.Л., Баренбойм, Г.М., Овчинников, A.A. Теоретическое исследование связи между структурой и активностью кардиотонических стероидов // Биоорг.хим.- 1983.- Т.9, №8.- С.1112-1127.

295. Юдаев, A.B. Использование компьютеров в конструировании лекарственных форм. // Вестн. нов. мед. технол.- 1994.- Т.1, № 1.- С. 35-36.