Непараметрическая модель расчета пространственных характеристик молекул тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I

1.1. Информативность молекулярных моделей в описании свойств вещества

1.2. Объемная форма и пространство заполняющие модели молекул

1.2.1. Воспроизведение и прогноз физико-химических свойств вещества

1.2.2. Сравнение пространственных структур молекул- в задачах 3D-QSAR

1.2.3. Учет стерических факторов в описании химических реакций

1.3. Современные подходы к моделированию размеров атомов в молекулах

1.3.1. Аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов

1.3.2. Полиэдры Вороного-Дирихле в описании атомов галогенов

1.3.3. «Границы» атомов в молекуле силовой и энергетический критерии деления молекулы на атомы.

1.3.4. DENSON. Параметрическая модель атомных радиусов

1.3.5. Учет влияния ассоциации молекул на размеры атомов

ГЛАВА II

2.1. Моделирование объема пространства, занимаемого атомом в молекуле

2.2. Непараметрическая модель эффективных радиусов атомов

ГЛАВА III

3.1. Связь физико-химических параметров веществ с пространственными характеристиками из модели MERA

3.2. Использование пространственных характеристик молекул в описании биологической активности

3.2.1. Новый метод прогнозирования проводниковой анестезии

3.3. Оценка размеров полостей молекул

3.3.1. Прогноз противотуберкулезной активности подандов

3.3.2. Вычисление размеров полостей в макромолекулярных структурах

3.4. Теоретическое рассмотрение кинетики взаимодействия азолоаннелированных пиримидинов с индолом

3.5. Теоретическое исследование диастереоселективности реакции 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4н)-онов с 1-ментолом 128 ВЫВОДЫ 136 Список литературы

Использование в научных физических и химических исследованиях модельных представлений о структуре и форме молекул необходимо. Внедрение в химический эксперимент вычислительной техники позволяет получить более точное представление о пространственном строении молекул и создавать модели, количественно воспроизводящие физико-химические свойства вещества.

Классическим примером пространство заполняющих моделей является молекула, представляющая собой совокупность перекрывающихся атомных сфер. Досконально разработанный аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов атомов позволяет широко использовать простую и наглядную модель в различных областях химии. Применение концепции ван-дер-ваальсовых радиусов возможно в кристаллохимии, стереохимии, при описании физико-химических свойств веществ и химических реакций [1,2]. Кроме того, ван-дер-ваальсовые радиусы позволяют перейти к энергетической трактовке строения вещества, поскольку используются для получения атом - атомных потенциальных функций, представляющих собой эффективное средство расчета энергии взаимодействия молекул. Тем не менее, концепция ван-дер-ваальсовых радиусов имеет ряд недостатков. На сегодняшний день очевидна необходимость представления ван-дер-ваальсовых радиусов как среднестатистической величины с учетом дисперсии межмолекулярных контактов. Но способ отбора реперных структур и опорных контактов до сих пор остается дискуссионным.

Поэтому особый интерес представляют подходы, позволяющие моделировать величины атомных радиусов. С одной стороны, получаемые величины учитывают специфику окружения атома в молекуле: влияние конформационных, температурных факторов, особенности межмолекулярных взаимодействий. С другой стороны, сохраняется наглядность пространственной молекулярной модели, как совокупности 4 атомных сфер. Этот подход удобен тем, что позволяет использовать классические методы расчета молекулярных объемов и других геометрических дескрипторов.

Цель работы. Создание новой, непараметрической модели расчета атомных радиусов, позволяющей производить оценку пространственных характеристик молекул.

Задачи.

1. Исследование возможностей модели MERA в расчете физико-химических свойств органических молекул.

2. Прогноз биологической активности, с помощью пространственных характеристик, рассчитанных по модели MERA.

3. Оценка стереохимической доступности реакционных центров помощью модели MERA.

Практическая значимость работы. Преимущество пространство заполняющих моделей молекул, представляющих собой совокупность перекрывающихся атомных сфер заключается в простоте и наглядности. А возможность использования досконально разработанных, надежных методов позволяет быстро вычислять такие важные пространственные характеристики, как молекулярный объем, площадь поверхности молекул, оценивать доступную для растворителя или реагента площадь поверхности функциональных групп или реакционных центров.

Молекулярный объем и площадь поверхности молекул в свою очередь, используются при расчете физико-химических свойств веществ и их растворов. В современных автоматизированных системах поиска новых биологически активных веществ обязательна процедура сравнения пространственных характеристик молекул. Геометрические дескрипторы, описывающие размеры молекул широко используются в прогнозе различных видов биологической активности. Очевидна потребность в этих 5 характеристиках при 3D-QSAR моделировании рецепторов и активных сайтов макромолекул. Количественные характеристики доступной для реагента поверхности реакционного центра, а также объемные характеристики функциональных групп могут служить для оценки стерических эффектов и использоваться в прогнозе реакционной способности органических веществ и направлении реакций.

Научная новизна работы. Предложена новая непараметрическая модель MERA расчета атомных радиусов, величина которых определяется только внутримолекулярными межатомными расстояниями. Произведенный учет влияния внутри- и межмолекулярных ван-дер-ваальсовых и электростатических взаимодействий на величину атомного радиуса позволил с высокой точностью воспроизвести относительную плотность жидкостей для различных классов органических соединений.

Рассчитанные по модели MERA значения молекулярных объемов позволили установить зависимости с экспериментальными термодинамическими характеристиками вещества, такими как стандартная мольная теплоемкость (Ср°) и стандартная мольная энтропия (S0), величинами параметров а и h в уравнении Ван-дер-Ваальса для состояния вещества и величиной критического объема VKp.

С помощью расчетных величин молекулярного объема произведена количественная оценка проводниковой анестезии молекул ряда этафона. Предположен механизм взаимодействия местных анестезирующих средств данного ряда с поверхностью мембраны нервной клетки. Пространственное представление молекул с помощью предлагаемых величин атомных радиусов позволяет вычислять геометрические размеры и объем полостей в краун-эфирах и подандах.

Зависимость величин моделируемых атомных радиусов от конформационного состояния и смены заместителей в молекуле, в том числе в положениях, удаленных от рассматриваемых реакционных центров, 6 позволила количественно оценивать стереохимическую доступность атомов в молекулах. Показано, что величина доступной для реагента площади поверхности атома в субстрате, может быть использована для количественного описания реакционной способности галогензамещенных триазолопиримидинов и пиразолопиримидинов. С помощью величины, оценивающей доступность поверхности рекционного центра был произведен прогноз условий стереоспецифичного протекания реакции 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она с /-ментолом.

В диссертации выносятся на защиту следующие положения:

1. Новая непараметрическая модель эффективных атомных радиусов MERA.

2. Исследование возможностей новой модели MERA в расчете физико-химических свойств веществ, оценке биологической активности и реакционной способности.

выводы

1. Новая непараметрическая модель MERA, согласно которой величина атомных радиусов определяется только функцией межатомных расстояний в молекуле, позволяет воспроизвести величины относительной плотности органических жидкостей с коэффициентом корреляции 0.996.

2. Молекулярный объем, площадь поверхности и геометрические размеры молекул, рассчитанные на основе предлагаемой модели MERA, могут быть использованы в прогнозе различных видов биологической активности. Для соединений, обладающих проводниковой анестезией получено согласие расчетных и экспериментальных значений активности с коэффициентом линейной корреляции 0.98.

3. Пространственное представление молекул с помощью предлагаемой модели позволяет вычислять геометрические размеры и объем полостей в структурах подандов. Установлено, что соединения, обладающие наименьшей противотуберкулезной активностью (МЭК > 10.0 ммоль/л) имеют размер полости 29.6 ±4.8 А3.

4. Зависимость величины моделируемых атомных радиусов от смены заместителей в молекуле позволяет сравнивать доступность поверхностей атомов азота в ряду галогензамещенных триазоло- и пиразолопиримидинов, благодаря чему были объяснены скорости присоединения индола к данным субстратам и прогнозировать условия стереоселективного протекания реакции присоединения /-ментол к 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онам.

1. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии// Успехи химии. 1989. - Т. 58. -С. 713-746.

2. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Новое применение ван-дер-ваальсовых радиусов в химии// Успехи химии. 1995. - Т. 64. - С. 446-461.

3. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ// Успехи химии. 1999. - Т. 68.-С.555.

4. Раевский О.А. Развитие концепции молекулярного распознавания// Рос. хим. журн. 1995. - Т.39. - С. 109-116.

5. Применение теории графов в химии. Под ред. Зефирова Н.С., Кучанова С.И. Новосибирск, Наука. 1988. 306 с.

6. Рувре Д. Химические приложения топологии и теории графов. Под ред. Кинга Р. М.: Мир. 1987. 181 с.

7. Харари Ф., Пальмер Э. Перечисление графов. М.: Мир. 1977. 189 с.

8. Папулов Ю.Г., Розенфельд В.Р., Кеменова Т.Г. Молекулярные графы. ТГУ, Тверь. 1990. 124 с.

9. Китайгородский А.И. Органическая кристаллохимия. М.: Изд-во Ан СССР. 1955. 558 с.

10. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. М.: Наука. 1971. 424 с.

11. Китайгородский А.И. Смешанные кристаллы. М.: Наука, 1983. 29 с.

12. Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул. М.: «Химия». 1978. 248 с.

13. Татевский В.М. Строение и физико-химические свойства молекул и веществ. М.: Изд-во МГУ. 1993. 464 с.

14. Татевский В.М., Степанов Н.Ф. Атомы в молекулах. Квантово-химические модели// Журн. физ. химии. 1995. - Т.69. - №2. - С.298-303.

15. Буркерт У., Эллинджер Н. Молекулярная механика. М. Мир. 1986. 364 с.

16. Кларк Т. Компьютерная химия. М. Мир. 1990. 383 с.

17. Минкин В.Н., Симкин Б.Л., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. М.: «Химия». 1986. 248 с.

18. Минкин В.Н., Симкин Б.Л., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: «Феникс». 1997. 560 с.

19. Allen F.H, Kennard О., Watson D.G. et.al. Tabless of bond lengths determined by X-ray fiid Neutron Diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds// J.Chem. Soc. Perckin Trans. II. 1987. - P.SI.

20. Perstin A., Kitaigorodsky A.I. The atom-atom potential method. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1987, 397 p.

21. Meyer A.Y. Richards W.G. Similarity of Molecular Shape// Jornal of Computer-Aided Molecular Design. 1991. .5. - №5. - P. 427-439.

22. Татевский B.M., Пентин Ю.А., Степанов Н.Ф. Проблема массового расчета физико-химических свойств молекул и веществ// Весн. Моск. Ун-та. Сер. Химия. 1982 - Т.28. - № 5. с. 427.

23. Татевский В.М. Представление сумм по состояниям для молекул в виде произведений парциальных множителей для структурных элементов и групп структурных элементов// Журн. физ. хим. 1986. Т.60 - № 10. -С. 2471-2476.

24. Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Кузина Н.Ю., Давыдова И.Г. Феноменологические методы расчета свойств замещенных метана и его гетероаналогов по подгуппе// Математические методы в химии. Сборник научных трудов. Тверь. 1994. 169 с.

25. Карапетьянц М.Х. Методы сравнительного расчета физико-химических свойств веществ. М. Наука. 1965. 184 с.

26. Волькенштейн М.В. Строение и физические свойства молекул. М.; Л. Изд-ва АН СССР. 1955. 128 с.

27. Штифанюк П.П., Шрамов А.Н. Аддитивные анизотропные взаимодействия в моделях молекулярных жидкостей и жидких кристаллов. Ч.П. Взаимодействия анизометричных молекул: Препринт ИМК-89-8. Харьков: ВНИИ монокристаллов. 1989. 12 с.

28. Талицких. С.К. Халатур П.Г. Применение RlSM-теории для вычисления теплот испарения жидких углеводородов // Журн. физ. химии. 1992 - Т.66. - №1 - С. 84-90.

29. Аскадский А.А., Матвеев Ю.И. Химическое строение и физические свойства полимеров. М.: «Химия». 1983. 248 с.

30. Аскадский А.А., Гальперн Е.Г., Матвеева Т.П. и др. Физические свойства полимеров// Высокомолекулярные соединения. -1987. Т.29. -С. 24-33.

31. Абрамзон А.А., Голоудина. С.И. Полиморфизм двумерных кристаллов олифатических углеводородов и их замещенных// Изв.вузов. Химия и хим.технология. - 1985. - Т.28 - №10. - С. 28-31.

32. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука. 1981. 260 с.

33. Doweyko A.M. The Hypothetical Active Site Lattice an approach to modeling active sites from data on inhibitor molecules// J.Med.Chem. -1988.-31.-P. 1396-1406.

34. Doweyko A.M. Three-dimensional pharmacophores from binding data// J.Med.Chem. 1994 - 37. - P. 1769-1774.

35. Walker P.D., Mezey P.G., Structural and Functional Models of the Dimanganese Catalase Enzymes. 2. Structure, Electrochemical, Redox, and EPR Properties// J.Am.Chem.Soc. 1994. - 116. - P. 12022.139

36. Mezey P.G. Shape in chemistry. Introduction in molecular shape and topology. VCH. New York. 1992. 236 p.

37. Захаров Л.Н., Домрачев Г.А., Стручков Ю.Т Структурный аспект термической устойчивости металлоорганичеких соединений// Журн.структур.химии. 1983. Т.24. -№3. - С. 75.

38. Бочвар Д.А., Гамбарян Н.П., Эпштейн Л.М.Рентгеноструктурные исследования 4-О-тритил-З-О-ацил-1,2-0-1 -(экзо-циан)этилиден.-|3-Ь-рамнопиранозы// Успехи химии. 1976. - Т.45. - С. 1316.

39. Воронцова Л.Г., Декарпилевич М.О., Чижов О.С. Определяющая роль стерического фактора по данным геометрического моделирования// Изв.АН СССР. Сер.хим. 1985. - №7. - С.1563-1571.

40. Чернега А.Н., Романенко В.Д. Особенности молекулярной структуры Ы-триметил-2,2,2-три-(третбутил)-фениламидо хлорфосфитов// Журн. структур, хими. 1992. - Т.ЗЗ. -№5. - С. 109-115

41. Алдошин. С.М., Автомян Л.О., Фурманова Н.Г., Еникеева О.А. Стереохимические особенности реакции циклизации Е-бензилиден-(дифенилметилен)-янтарного ангидрида// Изв. АН СССР. Сер.хим. -1986.-С. 2063-2072.

42. Медведева Л.А., Золотой А.Б., Поляков А.И., Дьяченко О.А., Атовмян Л.О. Синтез, строение и свойства 2-тио-4-имино-5спироциклогексангидрантионов// Хим. Гетероциклических соединений. 1989.-С. 485-491.

43. Золотой А.Б., Попкова В.Я., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Стереохимические особенности реакции амиака с перфтор-2-метил-2-пентентиоционатом-3// Изв. АН. Сер. хим. 1992. - С. 343.

44. Pauling L. The nature of the chemical bond and structure of moleculs and crystals. L.: Cornell Univ. Press, 1939.429 p.; 3-d ed. 1960. 644 p.

45. Зефиров Ю.В., Порай-Кошиц M.A Среднестатистическая величина ван-дер-ваальсова радиуса фтора// Журн. структур, хими. 1980. - Т.21. -№4. - С.150-155.

46. Блатов В.А., Кузьмина Е.Е., Сережкин В.Н. Размеры атомов галогенов в структуре молекулярных кристаллов// Журн. физ. химии. 1998. - Т.72. -№8. - С. 1432-1435.

47. Bader R.F.W., Stephens М.Е., Gandi R.A. Theoretical studies of singlet and triplet species. Cycloaddition reaction // Can.J. Chem. 1977. - V. 55. -№14. -P. 2755-2772.

48. Рюденберг. Физическая природа химической связи. М.: Мир, 1964. 162 с.

49. Татевский В.М. Об одной теореме в квантовой механике связанных ядерно-электронных систем (молекул и молекулярных ионов)// Журн. физ. химии. 1989. - Т.53. - №3. - С.657-673.

50. Белик А.В., Ульянова JI.B., Зефиров Н.С. Простая модель связи между структурой и плотностью веществ// Докл. АН СССР. 1990. Т.313. -№3. - С. 628-629.

51. Белик А.В., Потемкин В.А. Модифицированная модель DENSON в оценке относительной плотности веществ// Журн. физ. химии. 1992. -Т.66. -№1. - С. 140-142.

52. Белик А.В., Потемкин В.А., Михайлов И.Ю. Способ учета влияния температуры на эффективные радиусы в модели DENSON// Журн. физ. химии. 1993. - Т.67. - №2. - С. 327141

53. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Велик А.В. Учет диполь-дипольных взаимодействий в задаче прогноза плотности веществ// Журн. физ. химии. 1994. - Т. 68. - № 6. - С. 1000-1003.

54. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Расчет атомных радиусов с поправкой на электростатические взаимодействия// Журн. физ. химии-1995. Т.69. - № 1.-С. 106-109.

55. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые представления об объемной форме молекул// Журн. общ. химии. 1995. - Т. 65. - С. 205208.

56. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые подходы к прогнозу термодинамических параметров веществ по молекулярным данным// Журн. физ. химии. 1996. - Т.70. - № 3. - С. 448-452.

57. Лаптев В.И. Лаптев В.И. Количество вещества в газовых и некоторых коденсированных средах. М. 1991. 160 с.

58. Лаптев В.И. Простой метод расчета критической плотности вещества// Журн.физ.химии. 1994. - Т.68. - №6. - С. 1004-1007.

59. Connolly M.L. Analitical molecular surface calculation// J.Appl.Cryst., 1983.- 16.-P. 548-558.

60. Connolly M.L. Computation of molecular volume// J.Am.Chem.Soc. 1985. -107.-P. 1118-1124.

61. Grant J.A., Picup B.T. A Gaussian description of molecular shape// J.Phis.Chem. 1995. - 99. - P. 3503-3510.

62. Grant J.A., Picup B.T. Gaussian shape methods// In van Gunsteren W.G.,Weiner P.K., and Wilkinson A.J. Computer Simulations of Biomolecular Systems. Teoretical and Experimental Applications. V.3. ch.5, Kluwer/ESCOM, Dordrecht. 1997. - P. 150-176.

63. Справочник химика. Под ред. Никольского Б.П. Л.: «Химия», 1964. -Т.2.-С. 398-1153.

64. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник Л.:Химия, 1978,.-392 с.

65. Порай-Кошиц М.А., Кузьмин B.C. О связи между молекулярной структурой и плотностью вещества// Докл. АН СССР. 1991. - Т.314. -№5.-С. 1148-1149.

66. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Модель расчета атомных объемных характеристик в молекулярных системах// Журн. физ. химии. 1998. - Т. 72. - № 4. - С. 650-656.

67. Karelson М., Perkson A. QSPR prediction of densities of organic liquids.// Computers & Chemistry. 1999. 23. - P. 49-59.

68. Стьюпер Э., Брюгер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир. 1982. 235 с.

69. Nagata С., Aida М. Ab initio МО study of pairing and stacking interactions between nucleic acid basic in relation to the biological activity// J.Mol.Struct. 1988.-V.179.-P. 451-466.

70. Прянишникова H.T., Шаров И. А. Тримекаин. Фармакология и клинические исследования. Ленинград. Медицина. 1967. 187 с.

71. Исаев П.П., Николаевский В.А. Математическое моделирование проводниковой анестезии ряда фенилпропиофенонов// Хим.-фарм.журн. 1994.-Т. 28.-С. 28.

72. Исаева Г.А., Исаев П.П. Квантово-химический анализ действия анестетиков на возбудимые биомембраны// Журн. физ. химии. 1992. -Т. 66.-С. 999-1002.

73. Панцуркин В.И., Горнова Н.А., Сыропятников Б.О., Шкляев B.C., Малкова Т.Л., Вахрина О.И. Зависимость структура анестезирующая и антиагрегативная активность в ряду ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты// Хим.-фарм. журн. - 1994. - 28. - С. 41-43.•Л

74. Белик А.В., Барташевич Е.В., Потемкин В.А. Новый метод прогнозирования проводниковой анестезии// Изв. АН. Сер. химическая. 1997.- 10.-С. 1781-1784.

75. Велик А.В., Барташевич Е.В., Потемкин В.А. Простой способ прогноза проводниковой анестезии// IV Национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. Москва. 1997. - С. 247.

76. Делоне Б.Н. Петербургская школа теории чисел. М., JL: Изд-во АН СССР.- 1947.-С. 197-318.

77. Волошин В.П., Медведев Н.Н., Фенелонов В.Б. Исследование структуры пор в компьютерных моделях плотных и рыхлых упаковок сферических частиц// Журн. структур, химии. 1999. - Т.40. - №4. - С. 681-696.

78. Наберухин Ю.И., Волошин В.Н., Медведев Н.Н. Исследование межатомного пространства в моделях одноатомных систем с помощью методов Вороного-Делоне// Журн. физ. химии. 1996. - Т.66. - № 1. -С. 155-162.

79. Медведев Н.Н., Наберухин Ю.И., Волошин В.Н. О связи текучести и структуры. Анализ молекулярной динамической модели жидкого и аморфного рубидия// Журн. физ. химии. 1996. - Т. 66. - № 1. - С. 163166.

80. Stewart J.J. МОРАС MANUAL. New York: US Air Force Academy. -1990.- 189 p.

81. Pople J.A., Beveridge D.L. Approximate Molecular Orbital Theory. McGraw-Hill, New York. 1970. - 213 p.

82. Федорова O.B., Мордовский Г.Г., Русинов Г.Л., Зуева М.Н., Овчинникова И.Г. Поиск соединений с туберкулоствтической активностью среди синтетических ионофоров подандов// Хим.-фарм. журн.- 1996.- 10.-С. 6-7.

83. Федорова О.В., Русинов Г.Л., Мордовский Г.Г., Зуева М.Н., Кравченко М.А., Овчинникова И.Г., Чупахин О.Н. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом// Хим.-фарм. журн.- 1997.-7.-С. 21-23.

84. Барташевич Е.В., Велик А.В., Потемкин В.А., Гуччионе. С. Метод определения формы и размеров полостей в системе «рецептор -лиганд»// Тез. докл. 2-ой Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование». Москва. - 2001. - С. 51

85. Lawrie A.M., Noble М.Е., Timnah P., et.a. Protein Kinase inhibition by staurosporine revealed in details jf the molecular interaction with Cdk2// Nat.Struct.Biol. 1997. - V.4.- P. 796.

86. Santagati M., Chen H.M., Santagati A., Modica M., Guccioni S., Uccello Barretta G., Balzano F. Molecular modeling and prediction of bioactivity. In: K. Gundertofte & F.S. Jorgensen (Eds.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 2000. - P. 433-439.

87. Cramer R.D., Patterson D.E. Bunce J.D. Comparative "Molecular Field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on Binding of Sterroids to Carrier Proteins// J.Am.Chem.Soc. 1988. 110. - 18. - P. 5959-5967.

88. Neunhoeffer H., Wiley P.F. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. N.Y.: J.Wiley. 1978. - 1020 p.

89. Plekhanov P.V., Bartashevich E.V., Potemkin V.A. Nucleophilic addition of resorcinol to pyrimidines// International Memorial I.Postovsky Conference On Organic Chemistry: Book of Abstracts. Ekaterinburg. 1998. - P. 111.

90. Chupahin O.N., Zyryanov G.V., Rusinov V.L., Krasnov V.P., Levit G.L., Korolyova M.L., Kodess M.L. Direct stereocontrolled addition reaction of 1-menthole to an activated l,2,4-triazines-5(4H)-one.// Tetrahedron Letters, 2000-2001, in press.