Новые достижения в создании связей углерод-фосфор и азот-углерод-фосфор на основе каталитических и фотохимических процессов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. Ломоносова

Химический факультет

На правах рукописи

- А % Маг*-'/,

4844031 ^ Ц>

МАТВЕЕВА Елена Дмитриевна

Новые достижения в создании связей углерод-фосфор и азот-углерод-фосфор на основе каталитических и фотохимических процессов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

2-8 АПР 2011

Москва-2011

4844831

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова

Официальные оппоненты: академик РАН, профессор

Толстиков Генрих Александрович

(Новосибирский институт органической химии имени Н.Н.Ворожцова)

чл.-корр. РАН, профессор Нифантьев Эдуард Евгеньевич

(Московский педагогический государственный университет)

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович

(РХТУ имени Д.И. Менделеева)

Ведущая организация Институт органической химии имени Н.Д.Зелинского

РАН

Защита состоится 18 мая 2011 г на заседании диссертационного совета Д.501.001.69 при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 1 19991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр.3, Химический факультет, ауд. 446, в11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 14 апреля 2011 г

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ имени М.В. Ломоносова доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Одной из ключевых задач современного органического синтеза является открытие новых реакций и новых реагентов как фундаментальной базы для создания веществ с заданными свойствами. С конца 80-х годов внимание ученых концентрируется на установлении связи между структурой вещества и его целевым свойством, или более того, на создании структур с заранее заданным свойством. Такой подход оказался исключительно перспективным, в частности, для создания лекарств нового поколения. К лекарствам нового поколения, прежде всего, предъявляется требование избирательного связывания с определенным типом рецептора. Для решения этой проблемы возможны несколько подходов, одним из которых является создание биоизостсрных аналогов известных биологически активных веществ или синтез препаратов бинарного действия на основе фрагментно-базирусмого дизайна. Эти подходы и используются в настоящем исследовании для создания потенциальных лекарственных веществ, в частности для лечения хронических и острых нсйродсгенеративных заболеваний, таких, как болезнь Альцгсймсра, паркинсонизм, старческие деменции, шизофрения, инсульт и др. В представленной работе поставлена актуальная задача синтеза целевых аналогов эндогенных лигандов, а именно создание общего метода синтеза недоступных ранее а-аминофосфонатов различного строения. Постановка такой задачи изначально базировалась на недавнем открытии антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс-рецепторов - 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновой кислоты (AIDA) и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илмстилфосфиновой кислоты (ТРМРА). Проведенный молекулярный докинг а-амино- и а-гидразинофосфонатных аналогов AIDA и ТРМРА предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.

Актуальность данного исследования связана еще и с тем, что аминофосфонаты, являясь биоизостерными аналогами аминокислот, могут проявлять свойства ингибиторов ферментов, гаптенов каталитических антител, пептидомиметиков, антибиотиков и др.

Неизменно актуальной в органической химии, вообще, и в химии гетероциклических соединений, в частности, является проблема создания новых оригинальных реагентов, позволяющих существенно расширить возможности органического синтеза. Именно созданию таких новых реагентов посвящен второй раздел работы. К таким реагентам относится практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Этот класс соединений представляет интерес как с точки зрения изучения их строения, так и с точки зрения новых синтетических возможностей, которые открываются при исследовании молекул с несколькими реакционными центрами. Расширение границ использования смешанных илидов в органическом синтезе, их функционализация, как показано нами, приводит к нахождению новых реакций: открываются новые пути синтеза труднодоступных и неизвестных ранее классов гетероциклических соединений и эффективных прекурсоров для целевого синтеза биологически-активных соединений.

Цель работы. Целью настоящей работы является создание общего метода синтеза аминофосфонатов, позволяющего осуществлять направленный синтетический дизайн веществ этого класса. Наиболее известные методы синтеза аминофосфонатов - реакция Кабачника-Филдса и реакция Пудовика, открытые еще в прошлом веке, имеют существенные ограничения, что заставляет химиков-синтетиков буквально до настоящего

времени искать подходы к синтезу каждой конкретной структуры аминофосфоната. Практическое использование аминофосфонатов благодаря широкому спектру их биологической активности и поставило в данной работе задачу создания общего метода синтеза, позволяющего получать аминофосфонаты на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,(3-нспредсльных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты аминокислот в гидразиновой части молекулы, аминокислот и олигопептидов - в качестве аминной компоненты, тем самым сфокусировав дизайн разнообразных по структуре аминофосфонатов для целей медицинской химии.

Кроме того целью настоящей работы является также создание новых реагентов на основе крайне мало изученного класса смешанных фосфониево-иодонисвых илидов, позволяющих выявлять новые химические процессы с выходом к ранее неизвестным или труднодоступным потенциально биологически активным классам соединений. Научная новизна.

1. Впервые разработан новый каталитический метод синтеза аминофосфонатов, позволяющий значительно расширить структурное разнообразие соединений этого класса.

2. Впервые в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика использован катализ комплексами фталоцианинов с металлами в гомогенном и иммобилизованные комплексы фталоцианинов в гетерогенном катализе для синтеза широкого круга неизвестных или труднодоступных аминофосфонатов.

3. Получена сфокусированная библиотека структурно разнообразных аминофосфонатов с широким набором фармакофорных групп, нацеленная на создание биоизостерных аналогов эндогенных лигандов, действующих на центральную нервную систему человека.

4. Открыты новые фотохимические процессы, позволяющие получать неизвестные ранее конденсированные гетероциклические фосфорсодержащие системы в ряду фосфинолинов и фосфининотиофенов, а также труднодоступные фосфонийзамещенные фураны.

5. Проведено комплексное изучение поведения фосфониево-иодониевых илидов в различных типах химических процессов и выявлена перспектива использования их для создания азот-углерод-фосфорных связей.

Практическая значимость работы. Предложенные методы позволяют (1) принципиально расширить область традиционного органического синтеза, связанную с синтезом соединений с Ы-С-Р и С-Р связями, (2) получать аминофосфонаты практически любого строения, (3) получать неизвестные ранее потенциально биологически активные фосфор и азотсодержащие соединения в алифатическом, алициклическом, ароматическом и гетероциклическом рядах, (4) использовать легко доступные эффективные катализаторы фталоцианинового ряда, в том числе и иммобилизованные на твердой подложке, (5) получать сфокусированную библиотеку аминофосфонатов различного строения для последующего скрининга целевых фармакологических свойств.

Личный вклад автора. Все результаты диссертации получены либо лично автором, либо в соавторстве при его непосредственном участии. Автору принадлежит выбор стратегии работы, постановка задач, обоснование выбранного подхода, планирование

эксперимента и анализ полученных экспериментальных результатов и результатов физико-химических методов исследования.

Автор выражает глубокую признательность своему глубокоуважаемому учителю академику РАН Зсфнрову Н.С., а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении настоящего исследования: д.х.Ц Гришину Ю.К., к.х.н. Подругиной Т.А., к.х.н. Борисенко A.A., к.х.н. Миронову, проф. R. Glictcr (University Gcidclberg, Germany), академику РАН Минкину В.И., профессору Жданкину В.В. (University of Minnesota, Duluth, USA), д.х.к. Кузьмину В.А., к.х.н. Нскипеловой Т.Д., д.х.н. Проскуршшой М.В., д.х.н. Томиловой Л.Г., в.н.с. Палюлину В.А., к.х.н. Ашкинадзс Л.Д., аспирантам Шувалову М.В., Павловой A.C., Колесниковой И.Н., дипломникам Тарановой М.А., Шарутину И.В., Каратесву Г.Г., Тишковской Е.В., Васнсву A.B., Алексееву A.C., Серегину И.В., Россинсц Е.А.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на 14 международных и российских конференциях, в том числе: на IV международном симпозиуме по химии Р, S, Si-органических соединений, Санкт-Петербург 2002 г.; на международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии», Москва, 2004 г.; на российской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетсроциклов» в Саратове в 2004г.; на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицикличсских соединений» в Самаре в 2004 г.; на 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States,Aug.28-Sept.l, 2005 г.; на четвертой международной молодежной конференции «Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education», Санкт-Петербург, 2005, г.; на международной конференции «Органическая химия, настоящее и будущее», Бельгия, 2007г.; на одиннадцатой международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алицикличсских соединений», Волгоград, 2008 г.; на 3-ей международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» - 2007 г.; на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», Санкт-Петербург 2009 г.; на третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии», Москва, 2009 г.; на III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 2010 г.; на V всероссийской конференции-школе «Высокореакционные интермедиа™ химических реакций», Москва, 2010.; на XXIII конгрессе IUP АС «Symposium on Photochemistry», Ferrara, Italy, 2010 г.

Публикации. Содержание диссертации изложено в 26 публикациях, включая оригинальные статьи в российских и международных журналах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, и 17 тезизах докладов конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований - проекты № 05-03-33054, № 08-03-00611; фанта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, 5538.2008.3, 65546.2010.3; целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП.2.1.1.7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 1-ОХНМ РАН, 9-ОХНМ РАН, CRDF RC2-2216.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы, содержит 42 таблицы и 18 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 382 ссылки.

Одним направлением настоящей работы является создание универсального каталитического метода синтеза аминофосфонатов с использованием 'PcAlCl в качестве катализатора, позволяющего осуществлять направленный синтез соединений этого класса различного строения, в том числе и потенциально биологически активных соединений. Метод позволяет получать различные аминофосфонаты как в гомогенных условиях, так и с применением иммобилизованного на твердой подложке катализатора PcAlCl, что открывает возможности использования разработанного метода в производстве.

Второй раздел данного исследования включает установление строения и изучение реакционной способности практически неизученного класса смешанных фосфониево-иодониевых илидов, открытие новых фотохимических реакций, позволяющих получать не только неизвестные ранее фосфорсодержащие гетероциклические соединения, но и совершенно новые конденсированные гетероциклические системы.

Глава 1. Каталитический метод синтеза аминофосфонатов.

1.1 Катализатор

Наиболее известные методы синтеза а-аминофосфонатов - реакция Кабачника-Филдса (трехкомпонентное взаимодействие карбонильных соединений с аминами и эфирами кислот фосфора) и ее двухкомпонентный вариант- гидрофосфорилированис иминов -реакция Пудовика. Эти реакции довольно легко протекают для альдегидов и альдиминов,

вместе с тем, несмотря на большое количество

'п..

используемых в этих реакциях катализаторов, круг охватываемых карбонильных соединений (особенно кетонов и кетиминов), а так же аминов и их производных, весьма ограничен.

В настоящей работе с целью создания общего метода синтеза а-аминофосфонатов различного строения в качестве катализаторов этих процессов предложены металлические комплексы тетра-трет-бутилфталоцианина, среди которых были выявлены наиболее эффективные.

Приведем несколько примеров

основополагающей роли фталоцианиновых комплексов. Например, в литературе нет сведений ни о трехкомпонентном взаимодействии инданона-1 с бензиламином и диэтилфосфитом, ни о двухкомпонентном гидрофосфорилировании семикарбазона N-Boc-пиперидона. Реакция инданона-1 с бензиламином и диэтилфосфитом в присутствии таких известных катализаторов как эфират трехфтористого бора или хлористого цинка не приводит к образованию а-аминофосфоната. Данная one-pot трёхкомпонентная реакция оказывается эффективной при катализе тетра-трет-бутилфталоцианиновыми комплексами различных металлов. Выходы целевого а-аминофосфоната колеблются в зависимости от центрального атома металла: от 30% для 'РсТЬ до 50% для 'РсСо (II). Максимальные выходы 85-95% были достигнуты для 'PcCrCl и'РсАЮ (см. таблицу 1).

Реакция гидрофосфорилирования семикарбазоиа Л'-Вос-пипсридона не реализуется, сели в качестве катализатора использовать перхлорат магния, в присутствии тстра-трет-бутилфталоциашшмапшя выход образующегося фосфоната составляет всего 20%. Использование традиционных достаточно сильных кислот Льюиса - хлоридов алюминия или цинка - приводит к тем же результатам, что и нскатализирусмая реакция. В присутствии тстра-ш/хгт-бутилфталоцианина выход увеличивается вдвое за одно и то же время. Алюминиевый и хромовый комплексы тстра-т/>ет-бутилфталоцианина оказались и в реакция Пудовика более эффективными: в их присутствии выходы соответствующих аминофосфонатов достигали 70-80 % (см. таблицу 2).

трет-Бутильная группа на периферии молекулы фталоцианина увеличивает растворимость описанных выше комплексов в большинстве органических растворителей, катализ происходит в гомогенных условиях, что позволяет использовать небольшие количества катализатора (5 мольных % 'PcAlCl от количества вводимого в реакцию карбонильного соединения).

Таблица 1. Сравнение каталитической активности металлических комплексов фталоцианинов

? 1

(ЕЮ)2Р.

н H2N'

о5

о

II

(ею>,Р

'РсМ

Таблица 2. Сравнение каталитической активности фталоцианинов и традиционных кислот Льюиса.

о

NNHCNHj

О

Ö

N

Вое

О ,

II hl .

+ „P(OEt)2 80ос

(ElO)2P NNHCNH2

У

бос

Катализатор Выход (%)

'PcAlCl 95

"PcCrCl 85

'РсСо (II) 50

'PcCoI (III) 45

■PcNi 45

('Pc)2Tb (зеленый) 30

('Pc)2Tb (синий)" 30

'PcH2 30

Катализатор Выход (%)

Без катализа 30

Mg(C104)2 0

'PcMg 20

ZnCb 30

A1C13 30

'PcH2 60

'PcCrCl 70

'PcAlCl 80

Наиболее эффективный катализатор, который далее использовался в работе - тетра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорид - был синтезирован сплавлением динитрила 3-трет-бутилфталевой кислоты с хлоридом алюминия при 270°С.

Ч' I. ,

N-А1—М^]^—]—В,

(М^МоО,

Структура 'РсА1С1 подтверждена электронным спектром поглощения. Установлено, что электронный спектр поглощения тстра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорида, выделенного из реакционных смесей после проведения каталитического цикла как в трехкомпонентной, так и в двухкомпонентной реакциях, не изменяется. Активность катализатора сохраняется, по крайней мере, в трех каталитических циклах.

Взаимодействию карбонильного соединения, амина и фосфорильного соединения посвящен большой объем литературы, затрагивающий как препаративные аспекты, так и вопросы механизма этих процессов. В зависимости от того, какой реагент - амин или фосфит вступает на первой стадии во взаимодействие с карбонильным соединением, выделяют два принципиальных механизма образования а-аминофосфонатов: один через промежуточно образующийся имин с последующим присоединением диэтилфосфита, другой - через образование - гидроксифосфоната с последующим замещением гидроксильной группы на аминогруппу. Вопросы механизма этого процесса трудны для окончательного решения в связи с равновесностью протекающих процессов. Мы установили, что, с одной стороны, в присутствии 'РсА1С конкурирующей побочной реакцией является образование а-гидроксифосфоната (реакция Абрамова), приводящее для некоторых кетонов к существенному снижению выхода целевого продукта. Однако, с другой стороны, мы показали, что образующиеся а-гидроксифосфонаты в условиях данного каталитического процесса не взаимодействуют с аминами и не образуют а-аминофосфонаты. Эти данные свидстельстуют в пользу иминного механизма каталитического процесса.

Использование свободного основания тетра-трет-бутилфталоцианина ('РсНг) и биядерных комплексов фталоцианинов тербия, в которых доступ к иону металла закрыт фталоцианиновыми кольцами, приводят к аминофосфонатам с выходом 30%.

Анализ смесей компонентов реакций с катализатором 'РсА1С1 методом МА1Л1 позволил установить образование достаточно устойчивого комплекса для одного из иминов -бензоилгидразона индол-3-альдегида,

молекулярный ион которого характеризуется т/г 1026,49 соответствующим молекулярной формуле С^Н^^О и 'РсА1С1 (СмНб|АШцО); не был зафиксирован комплекс с фосфорной компонентой - диэтилфосфитом. Эти данные свидетельствуют в пользу активации иминной компоненты реакции по Льюисовому типу.

тг

1.2 Фосфорная компонента. В отличие от карбонильной и аминной компоненты фосфорная компонента реакции, судя по литературным данным, варьировалась достаточно широко. В трехкомпонентной (Кабачника-Филдса) н в двухкомпонентной (Пудовика) реакциях в качестве фосфорной компоненты применялись как полные, так и неполные эфиры фосфористой кислоты. Мы установили, что как в первом, так и во втором случаях в качестве источника фосфоновой функции в катализируемой фталоцианинами реакции предпочтительнее использовать диэтилфосфит.

1.3 Синтез а-аминофосфонатов.

1.3.1 Варьирование карбонильной компоненты. Принципиальная значимость нового катализатора заключается в возможности осуществления реакции Кабачника-Филдса практически с любыми кстонами. Так, нами показано, что при катализе 'PcAlCl очень широкий круг кстонов реагирует с бензиламином и диэтилфосфитом, образуя а-бснзиламинофосфонаты с высокими выходами (от 50 до 98%). Репрезентативный ряд кстонов и полученных на их основе аминофосфонатов представлен в таблице 3. Данные таблицы свидетельствуют о том, что кетоны, содержащие пяти- (из них получены аминофосфонаты 12 - 14, 16, 19) и шестичлснные (аминофософнаты 3 5, 8 - 11, 17,18, 20, 22, 23) циклы являются превосходными карбонильными компонентами в реакциях аминофосфорилирования, включая кетоны, сопряженные с ароматическим кольцом (аминофосфонаты 8, 12 - 17, 19, 21, 22, 24, 26), а также би- и полицикличсскис кетоны (аминофосфонаты 8 - 14,16, 17, 19, 20, 22). Гетероциклические кетоны (аминофосфонаты 18, 19) реагируют медленнее, а,р-нспредсльные альдегиды и кетоны образуют исключительно бснзиламинофосфонаты (20, 23 - 26); циклопропильная группа сохраняется в условиях реакции (соединение 7 в таблице 3). Как и предполагалось, усложнение углеродного скелета и увеличение стерических препятствий приводят к скачкообразному уменьшению выходов аминофосфонатов 9 и 11. Тем не менее, образование фосфонатов 9, 10, 11 демонстрирует, что стерическис препятствия не являются непреодолимыми.

В качестве карбонильной компоненты были использованы и дикарбонильные соединения. В зависимости от взаимного расположения карбонильных групп в реакцию вступает либо одна С=0 группа, образуя фосфонат (19), либо обе карбонильные группы с образованием дифосфонатов (20 - 23).

Для камфары удастся повысить выход целевого продукта до 30% только при микроволновой активации. Следует отметить, что в отсутствие катализатора аминофосфонат И не образуется даже при активации MW. (1Я)-(+)-Камфара образует а-аминофосфонат 11 в виде двух диастсреомсров.

Р-Дикарбонильные соединения в условиях катализа фталоцианинами в one-pot трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса не образуют целевые аминофосфонаты, так как реакция останавливается на стадии образования енаминов 1, 2, которые не вступают в дальнейшее взаимодействие с диэтилфосфитом.

Таблица 3. а-Аминофосфонаты на основе широкого круга кетонов и непредельных

альдегидов.

Карбо соед а-аминофосфонат Карбонильное соединение а-аминофосфонат

шение № Выход, % № Выход, % № Выход,

О Р(0)(0Е1)2 —N411 3 90 За 70 Ш О-Ц015"1 4-' 1ЧНВг| 15 90

р- ИОХОЕОг —кил 4 95 4а 70 ©¿О О Вг|ЫН Р(ОЕ|), 16 40

+о Р(ОХОЕ|)г 5 95 5а 52 о II Вг1М1 Р(ОЕ1>2 17 20

О УУ (ЕЮ)2(0)Р Ь1НЯ тт 6 20 6а 20 Вое—г/ о /-ч " /\ ,Р(ОЕ1Ь Вое—N \-/ ЛНВг! 18 99

-Л О (ЕЮ)г(0)Р хЛ 7 60 Вг№ и /Ос» @> 19 90

о5 СО 75 8а 57 о |[ КНВг! 20 40

РЮХОВ), 9 25 9а 39 [Г)| V Р(0)(0ЕтЬ (ЕЮ)г(0>рЛ [С)1 №ГО1г 4—^ 21 30

с. \ Г(0Х0Е1), у-ынк 10 50 10а 20 о оО^1 0 Вг!КН Р(ОХОЕОг ¿сЬ Вг1М1 Р(ОКОГ1>г 22 75

V С- У С- Ч Р(0)(ОЕ|>з \i-NHK И 30 О 0 о Вг1>»Н Р{0)(0Е!)2 Вг]МГ Р(ОХОЕ|)г 23 50

©3 0 ш 12 95 12а 35 КНВг| 24 90

о 13 90 N№21 ^Ч^Ч^^ Р(ОХОЕ|)2 25 20

о II 14 95 14а 15 Вг1КН РСОХОЕСЬ Ог^ЛЭ 26 35

Взаимодействие аминов с а,Р-нспрсдсльными карбонильными соединениями обычно приводит к образованию продуктов 1,4-присоединсния. В результате каталитической реакции коричного альдегида, гскса-2,4-диеналя и дибснзальацстона с бснзиламииом и диэтилфосфитом были получены ненасыщенные а-аминофосфонаты 24, 25 и 26 с выходами 90%, 20% и 35% соответственно. Этот результат свидетельствует о том, что первая стадия процесса протекает исключительно как 1,2-присосдинсние амина к а,Р-нспрсдслыюму альдегиду, что, по-видимому, объясняется действием катализатора, координирующего реагирующие молекулы. Низкие выходы двух последних аминофосфонатов связаны с процессами частичной полимеризации исходных карбонильных соединений.

СН21ЧН2

14'

ОЕ( I

+ н-р=о

I

ОЕ1

'РсА1С1

24

РЬСН2 О ов "" -<ОЕ.

Я

Я' = РЬ

г = н

25 Я' = СН3СН=СН И2 = Н

26 И' = РЬ

Я2 = СН=СНРЬ

Гидрокортизон (4-прегнан-11(},17а,21-триол-3,20-дион), имеющий в своей структуре экзоцикличсскую и циклическую кетонные группы, при взаимодействии с двойным эквивалентом бензиламина и диэтилфосфита в присутствии 'РсА1С1 образует ди-а-бснзиламинофосфонат 20 по обеим кстонным группам с выходом 30%.

II__ОЕ1

Конформационно закрепленные флуорснон и антрон образуют как целевые а-бензиламинофосфонаты 16 (для флуоренона) или 17 (для антрона), так и а-гидроксифосфонаты 27, 29 соответственно. Реакция сопровождается еще и образованием дополнительных побочных продуктов - фосфатов 28 или 30.

о о

II II

О 8г1Н,М Л°В)2 НО Л°И)2

16п=0 40% 27 п=0 10% 28 п=0 10% 17 п-1 20% 29 п—1 15% 30 п=1 25% Обычно образование фосфатов объясняется известной фосфонато-фосфатной перегруппировкой, протекающей под действием сильных оснований, таких, как алкоголяты. В данном случае в реакционной среде в качестве основания можно рассматривать только бензиламин. Однако в литературе, относящейся к реакции Кабачника-Филдса, нет данных по образованию таких фосфатов в присутствии бензиламина. Это позволяет предположить, что такая перегруппировка в условиях каталитического процесса инициируется тем же

катализатором, что и основная реакция, и гидроксифосфонаты 27 и 29 и фосфаты 28 и 30 образуются из одного и того же интермедиата.

о.

О" :°а>2

В условиях катализа 'РсА1С1 оказалось возможным получение а-аминофосфонатов на основе хинонов и а-дикарбонильных соединений. Было установлено, что 9,10-антрахинон и бензохинон образуют ди-а-аминофосфонаты 22 и 23с выходами 50% и 75% соответственно, при использовании избытка бензиламина и диэтилфосфита. Реакция бензохинона сопровождается побочным протеканием реакции Абрамова и перегруппировкой с образованием фосфата 31.

РЬСН^Н Р(0)(0Е1)2 0Р{0)(0Е1)2

НР(0)(0Е1)2 PhCH,NH,

PhCH2NH P(0)(OEt)2 23

31

Стеричсские препятствия, вызванные сопряженными карбонильными группами в дибензоиле, приводят к значительному усложнению реакции. Целевой бис(бснзил-аминофосфонат) 21 образуется лишь с выходом 10%. Другим направлением реакции является образование с выходом 25% соединения 32, представляющего собой имин по одной карбонильной группе и фосфат по другой.

PcAICI 2 B2lNH2 0 2 HP(0)(0Et)2

Мы показали возможность введения в эту реакцию гетероциклических кетонов: //-Вос-пиперидона-Д, конформационно закрепленного аналога ГАМК (у-аминомасляная кислота) и изатина. Соответствующие а-бснзиламинофосфонаты 18 и 19 были выделены с выходами 99% и 90% соответственно. Реакция с изатином протекает исключительно по кетонному карбонилу, не затрагивая амидный, при этом побочно образуется а-гидроксифосфонат 33 с выходом 10%.

BZ-NH Vой 4 ' ^OEt

О +

НО

о

vOEt

' 'OEt =0

Структура всех полученных а-аминофоефонатов подтверждена данными ИК, 'Н, "С, 31Р ЯМР спектров, и элементным анализом. 31Р спектры всех полученных а-аминофосфонатов характеризуются сигналами в области 20.5 - 29.5 м.д., соответствующими диалкилфосфонатной группе. Характерной особенностью ЯМР 'Н спектров а-аминофосфонатов являются сигналы диастсреотопных этоксильных групп, лежащих в области 1.13 и 1.27 м.д. в виде двух триплетов и в области 3.8 - 4.5 м.д. (ОСН2) в виде сложных мультиплстов, а также сигналы диастсреотопных мстилсновых протонов бензильной группы, проявляющихся в виде двух дублетов в области 3.5-3.8 м.д. (Удв= 12.7 -13.4 Гц). В спектрах ЯМР |3С а-аминофосфонатов сигналы четвертичного углеродного атома при атоме фосфора наблюдаются в области 55 - 60 мд с У'ср= 144 - 154 Гц. Остальные сигналы в протонных и углеродных спектрах а-аминофосфонатов соответствуют струюуре углеродных скелетов исходных кетонов.

1.3.2 Вариации амино-компоненты.

1.3.2.1 Бензиламин и карбонат аммония. Использование бензиламина в качестве универсальной модели амино-компоненты в каталитическом варианте реакции Кабачника -Филдса связано с достаточно высокой нуклеофильностью этого амина и легкостью снятия бензильной группы гидрогенолизом для получения свободной аминогруппы. Используя в качестве амино-компоненты карбонат аммония, мы разработали удобный вариант реакции с кстонами, приводящий к а-аминофосфонатам 1а - 4а, 6а - 8а, 10а, 12а, содержащим незамещенную аминогруппу (см. таблицу 3).

1.3.2.2 Гетероциклические амины.

Пиридиновые и индольные кольца входят в состав многих широко используемых в настоящее время лекарственных препаратов (кордиамина, апрсссина, изониазида, индометацина, индопана и др.); алкалоидов (никотина, анабазина, стрихнина, резерпина и др.). Поэтому с целью создания потенциальных двойных лекарств («twin-drugs») представлялось важным получение а-аминофосфонатов на основе производных пиридинов и индолов, обладающих высокой липофильностью.

Мы нашли, что гетероциклические амины - аминопиридины - могут быть с успехом использованы в каталитическом процессе Кабачника-Филдса. Новая серия гетероциклических аминофосфонатов из соответствующих альдегидов индольной и пиридиновой серии приведена в таблице 4.

З-Аминопиридин образует аминофосфонаты как с гетероциклическими альдегидами, так и с карбоцикличсскими и ароматическими кетонами. С гетероциклическими альдегидами индольного ряда (Ы-мстилиндол-2-карбальдегидом, индол-3-карбальдсгидом) и диэтилфосфитом 3-аминопиридин образует соответствующие а-аминофосфонаты 34, 35 с выходами 65-70%. Целевые а-аминофосфонаты 36 и 37 были получены с выходами 70% и 30% соответственно. В случае ацетофенона из реакционной смеси наряду с а-аминофосфонатом 37 был выделен продукт конкурентного нуклеофильного присоединения диэтилфосфита к карбонильной группе - а-гидроксифосфонат с выходом 6%.

Таблица 4. а-Аминофосфонаты на основе 3-аминопиридина

rA\ rr" н<™

R" мол. сита 4А R R" N

Карбонильное а-Аминофосфонат Карбонильное а-Аминофосфонат

соединение № Вы кол. соединение № Вы„л.

Осно 1 сн, (ЕЮЫО)Р КнУ Л 34 70 0 6 (ЕЮ)г(0)Р МН—/ \ б 36 70

,сно (НЮ)г(0)Р КН-/ ^ 0 II (ЕЮЬ(О)Р N11—/ ^

Ц-»? 00 35 65 0\„ сг ^ 37 30

Трсхкомпонснтная реакция диэтилфосфита, карбонильного соединения с 2- и 4-аминопиридинами протекает не всегда однозначно и даже в реакции с альдегидами наряду с аминофосфонатами образуются гидроксифосфонаты в результате конкурирующего нуклеофилыюго присоединения диэтилфосфита к карбонильной компоненте (см. таблицу 5).

Таблица 5.2- и 4-Аминопиридины в 3-х компонентном процессе.

. [ЮР(ОЕ()2 —

Й2

X иг

Р(0)(0Е[)! о—|—я, Кг

М^-М.

Р(0)(ОЕ1)г __ й2 ^—' °

КОКОВ)!

Аминная компонента 0-ш2

Карбонильная компонента Я Фосфонат но- У N11— но-

№ Выход, % ль Выход, % № Выход, % № Выход, %

0>сно \ (ЕЮ)2(0)Р N 38 91 44 6 - - 44 90

сно о! (В0)2<0)Р » 39 80 - - 43 42 45 15

-СНО (СН2)2СК (ЕЮЫО)Р К Со и 40 83 - - - - - -

О^сно РЮХОЕЧг у-гл 41 90 - - - - - -

>/ —сно Р(0)(0Е1)2 42 50 - - - - - -

о» (ЕЮ)2(0)Р й 0 - - 46 50 - - 46 50

0х" (ЕЮ)2(0)Р^В - - 47 15 - - 47 15

Реакция 2-амшю1шридииа с альдегидами - бензальдегидом, пиридин-4-карбальдегидом, гетероциклическими альдегидами индольного ряда - и диэтилфосфитом в присутствии 'РсД1С1 приводит к получению целевых амипофосфонатов 38 - 42 с выходами 50-91% соответственно. Повышение температуры заметно влияет на увеличение скорости каталитического процесса гидрофосфорилирования 2-пиридилиминов, при этом выход продуктов реакции Абрамова практически не изменяется.

При взаимодействии диэтилфосфнта и 4-аминопиридина в условиях данного каталитического процесса с альдегидами индольного ряда в зависимости от положения формилыюй группы в индольном кольце либо образует смесь а-аминофосфоната 43 и а-гидроксифосфоиата 45 (реакция с индол-3-карбальдсгидом) с выходом 42 и 15 % соответственно ( см. таблицу 5), либо только а-гидроксифосфонат 44 с выходом 90% (реакция с Л'-мстилицдол-2-карбальдсгидом) (см. таблицу 5).

2- и 4-Аминопиридины в трехкомпонентой реакции с кстонами - циклогсксаноном и ацетофеноном - не образуют амипофосфонатов, а результатом реакции являются лишь соответствующие а-гидрокснфосфонаты 46 и 47 с выходами 50% и 15% (см. таблицу 5).

Трехкомпонситная реакция складывается из двух конкурентных процессов -взаимодействия карбонильных соединений с амином и с диэтилфосфитом. Основное направление процесса определяется величиной констант соответствующих реакций -образования имина и а-гидроксифосфоната.

Мы показали, что прямое аминирование гидроксифосфонатов в данном процессе не происходит. Так, кипячение а-гидроксифосфоната 46 с 2- и 3- аминопиридинами в условиях каталитического процесса не приводит к образованию соответствующих а-аминофосфонатов. Полученные результаты являются дополнительным доводом в пользу иминного пути реакции.

Все синтезированные а-аминофосфонаты 34 - 43 в спектрах ЯМР 31Р имеют сигналы в области 20.49 - 27.23 м.д., соответствующие данному окружению атома фосфора. Строение полученных а-аминофосфонатов подтверждено также данными ИК- и ЯМР 'Н, ,3С-спектров, а состав - элементным анализом.

Таким образом, нами установлено, что 3-аминопиридин выступает в качестве аминной компоненты в каталитическом процессе получения аминофосфонатов в присутствии 'РсА1С1 на основе как альдегидов ароматического и гетероциклического рядов, так и карбоцикличсских и ароматических кстонов. В найденных условиях 2- и 4-аминопиридины образуют а-аминофосфонаты только с альдегидами.

1.3.2.3 Гидрофосфорилирование азинов.

В литературе реакция гидрофосфорилирования азинов описана лишь на примере азинов бензальдегида, ацетона и циклогсксанона, которые с диэтилфосфитом образуют только продукты моноприсосдинения. Развитие настоящей работы было связано с вовлечением в каталитический процесс с участием 'РсА1С1 азинов алифатического и ароматического рядов. Гидрофосфорилирование азинов удалось провести, используя диэтилфосфит в качестве растворителя.

Установлено, что большинство из исследованных азинов в зависимости от соотношения вводимых реагентов и времени реакции способны присоединять диэтилфосфит не только по одной имино-группс с образованием а-гидразинофосфонатов, но и по двум иминкым группам с образованием бис- а-гидразинофосфонатов ( см.таблицу 6).

15

Альдазины в избытке диэтилфосфита в отсутствии катализатора присоединяют дютилфосфит только к одной иминной связи. Применение катализатора 'PcAlCl в тех же условиях (время и температура) позволяет более чем в три раза увеличить выход продукта монофосфорилирования. Кроме того, каталитический процесс позволил ввести в реакцию замещенные бензальазины - о-мстокси- и л-нитробензальазины и с высокими выходами получить соответствующие продукты монофосфорилирования (55 - 57) (см таблицу 6). Гидрофосфорилированис моногидразинофосфонатов 55 - 57 при очень большом избытке диэтилфосфита (до пятикратного на моль ароматического азина) и увеличении времени реакции до 70 час приводит к смеси моно- и бис-продуктов фосфорилирования, с преобладанием а,а'-гидразинодифосфонатов 62 - 64.

Кетазины без катализатора образуют смесь продуктов моно- и дифосфорилирования. Гомогенный катализ 'PcAlCl позволил увеличить скорость реакций гидрофосфорилирования и найти условия либо для преимущественного (кетазины 51, 53), либо для селективного образования продуктов моно - и дифосфорилирования (кетазин 52). Жирноароматичсский кетазин ацетофенона (54) без катализатора не вступает в реакцию гидрофосфорилирования, а в присутствии катализатора образуется только монофосфорилированный продукт с выходом 20%. (см. таблицу 6).

Таблица 6. а-Гидразоно- и а-(бис)гидразинофосфонаты.

R'n ,R' -РСА.С. Я'ЧГХ0И)2 R'4í(OXOa)2 R1

,C=N-N=C' + HP(0)(0Et)2 —► ^C-NH—N=CV + n^C-NH—NH-C^

(EtOh(O)P rJ

. -M —' - ^ 1-..1—Í4-1. _

R V 80 C R R2 R

Азин а-гидразоно-фосфонат а-(бис)фос-фонато гидразин

№ R1 R2 № Выход, % № Выход, %

48 Ph Н 55 25* 62 50

77

49 о-МеОСбНд Н 56 82 63 55

50 M-N02C6H4 Н 57 85 64 40

51 -(СН2)4- 58 85 65 40

52 -(СН2)5- 59 85 66 80

53 BocN^ 60 30* 67 10*

60 70

54 Ph СН3 61 20 -

* реакции проводились без катализатора

Строение полученных а-гидразоно- и а,а'-гидразинодифосфонатов подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н, |3С, 3|Р- спектров, а состав - элементным анализом. а,а'-Гидразинодифосфонаты 62 — 64 представляют собой смеси диастереомеров (1:1), и в спектрах ЯМР 3|Р, 'н и ПС этих соединений наблюдается удвоение всех сигналов. Сигналы диалкилгидразинофосфонатных групп в спектрах ЯМР 3|Р соединений 55 - 57, 62 - 64 наблюдаются в области 19.37 - 22.70 м.д., сигналы этих групп в соединениях 58 - 61, 65 - 67, расположены в области 25.93 - 31.88 м.д.

Таким образом, применение 'РсА1С1 позволило существенно расширить синтетические возможности реакции гидрофосфорилирования и распространить се на

16

алифатические и ароматические кстазнны. Для некоторых кстазинов найдены условия преимущественного образования продуктов моно- и дифосфорилирования.

1.3.2.4 Гидрофосфорилирование замещенных гидразонов.

Для установления границ применимости разрабатываемого каталитического процесса в реакцию гидрофосфорилирования были введены гидразоны, полученные на основе - N-мстил- и N,N-¡1»метил-, А'-фсиил-, М-ацетил-, N-Вое- и jV-бснзоилгидразинов, гидразидов природных аминокислот и трипептида, а также гидразоны, содержащие гетероциклические заместители.

1.3.2.4.1 Гидрофосфорилирование А'-метил-. W.N-диметилгидразонов и W-фенилгидразонов.

Трехкомпонснтнос взаимодействие Л'.Л'-диметилгидразина, карбонильных соединений и эфиров фосфористой кислоты, как описано в литературе, не приводит к образованию аминофосфонатов вследствие образования солей. Синтез а-гидразинофосфонатов гидрофосфорилированием //.Д^димстилгидразонов описан только для Л'Д-димстилгидразонов непредельных альдегидов. Данные о синтезе а-гидразинофосфонатов на основе А'-мстилгидразина отсутствуют. Катализ 'PcAlCl впервые позволил ввести в реакцию гидрофосфорилирования А^Л'-димстилгидразоны 68 - 70 и N-метилгидразоны 71 — 73 пропаналя, циклогексанона, л(-нитробензальдегида, а так же фенилгидразоны 74 - 77 бензальдегида, ацетона и N-Вос-пипсрпдот (таблица 7). Реакции проводили в диэтилфосфитс как в растворителе. Данные таблицы свидетельствуют о том, что уменьшение основности исходных гидразонов способствует увеличению выходов а-гидразинофосфонатов.

Таблица 7. а-Гидразинофосфонаты на основе ДЛ'-димстил-, //-мстил- и TV-фенилгидразонов.

R\ ы м/ 'PcAICI < Л1

n2>=N-N4 4 + НР(0)0Ш)2 -1- N-nh-N^ ,

Гидразон а-Гидразинофосфонат

JV» R1 R2 R5 R4 № Выход,%

68 Et H Me Me 78 45

69 m-N02C6H4 H - -

70 -(CH2)5- 79 15

71 Et H Me H 80 60

72 m-N02C6H4 H 81 30

73 -(CH2)5- 82 45

74 m-N02C6H4 H c6H3 H - -

75 Cr,Hs H 83 15

76 Me Me 84 70

77 BocN^ 85 68

Строение полученных а-гидразинофосфонатов подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н, |3С, 3|Р- спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР "Р а-гидразинофосфонатов 78-85 сигналы атомов фосфора лежат в области 21.60 и 28-31 м.д. соответственно.

1.3.2.4.2.Гидрофосфорилирование /У-анилгилразонов.

Введение в реакцию каталитического гидрофосфорилирования гидразонов с акцепторными заместителями (mpem-бутокси-, ацетил- и бензоил) у атома азота гидразогруппы, повышающих электрофильность иминной связи, позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов на основе кетонов и значительно увеличить выходы образующихся гидразинофосфонатов.

jV-Ацетилгидразоны ацетона (87), циклопентанона (88), циклогсксанона (89), циклогептанона (90), yV-Вос-пиперидона (91) и циклопропилметилкетона (92) образуют гидразинофосфонаты с более высокими выходами по сравнению с N-Вос-гидразонами в одинаковых условиях (см. таблицу 8).

Таблица 8. а-Гидразинофосфонаты на основе jV-Boc- и JV-ацетилгидразонов.

R\ 'PcAlCI R^0*0^ \=N-NH-R3 + HP(0)(0Et)2 _^ N-NH-NH-R3

R 80°C R

Гидразон а-Гидразинофосфонат

R3 = C(0)0'Bu R3 = С(0)СН3

№ R' R2 № Выход, % № Выход, %

86 Et Н 94 60 - -

87 Me Me 95 65 101 85

88 -(СН2)4 96 52 - -

89 -(СН2)5- 97 70 102 85

90 -(СН2)б- 98 60 - -

91 BocN^ 99 90 103 88

92 ЦИКЛО-С3Н5 Me 100 55 104 55

93 Ph H - - 105 35

Введение бензоильного заместителя к атому азота гидразонового фрагмента позволило впервые получить гидразинофосфонаты на основе кетонов жирноароматического ряда (123-125), а также существенно расширить круг гидразонов алифатического, карбоциклического (106-117, 122), ароматического и гетероциклического рядов (118-121). На этой серии было изучено влияние свойств заместителей бензоильного фрагмента на реакционную способность гидразонов (см. таблицу 9).

Так, введение донорных и акцепторных заместителей в пара-положение фенильного кольца бензоилгидразонов ацетона и циклогексанона практически не сказывается на реакционной способности гидразонов. Соответствующие а-Лг-бензоилгидразинофосфонаты 116-109 и 114-117 были получены с выходами 75-85%. В то же время варьирование

заместителей в фенилыюм кольце бензоилгидразоиа циклопентанона приводит к значительному колебанию выходов гидразинофосфонатов 110-113 (от 50 до 90%). Отмстим, что донорные заместители сильно замедляют, а акцепторные ускоряют процесс гидрофосфорилирования.

Разработанный каталитический метод позволил осуществить синтез целевых а-гидразинофосфонатов 115, 125, включающих фармакофорные группы - индан и 5-карбомстоксшшдан. Данные соединения являются аналогами AIDA - селективного антагониста мстаботропных глутаматных рецепторов (таблица 9).

Таблица 9. а-Гидразинофосфонаты на основе ./V-бснзоилгидразонов.

< ,? 'PcAlCl R.r(0)(OEt)2 О

r2>=NNH-C + НР(ОХОЕ.)2 -¡^ rJ>-NHNH_C

Q Q

х X

iV-Бензоилгидразон а-Гидразино-фосфонат jv-BcH30Mmflpa30H а-Гидразино-фосфонат

R' R2 X № Выход,% R1 R2 X № Выход,%

СНз СНз H 106 75 Ph H H 118 75

СНз СНз ОМс 107 85 H H 119 70

СНз СНз Вг 108 80 bocn^ h 120 65

СНз СНз no2 109 75 h h 121 65

-(сн2)4- h 110 50 CJQ

-(СН2)„- ОМе 111 65 О СНз h 122 50

-(сн2)4- вг 112 70

-(СН2)4- no2 113 90 Ph СНз h 123 75

-(СН2)5- h 114 80 h 124 50

-(СН2)5- ОМе 115 85 uo

-(СН2)5- Вг 116 85 fx V h 125 55

-(СН2)5- no2 117 80 J

Л'-Вос-замсщенныс гидразинофосфонаты при необходимости легко превратить в соответствующие а-гидразинофосфоновые кислоты. Так, из а-гидразинофосфоната 99 при действии бромтримстилсилана (ТМБВг) и последующей обработкой пропиленоксидом в метаноле была получена а-гидразинофосфоновая кислота 126 - синтетический аналог ТРМРА (селективного антагониста ГАМКс рецептора).

ЫН-Ш-Вос Ш-Шг

а/? 1. ТМБВг Ггч*'

-т "" НИ- ^ (ОН

оа 2. -ст' ^ он

99 0 126 80%

Строение полученных Л'-ацилгидразинофосфонатов подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н, 15С, 3|Р- спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 3,Р а-гидразинофосфонатов 94-100, 106, 117, 120 и 122 сигналы атомов фосфора расположены в области 26-30 м.д., для ароматических производных 118,119, 121, 123-125 - в области 21 - 25 м.д.

В спектрах ЯМР "р а-гидразинофосфоновой кислоты 126 сигнал атома фосфора лежит при 19.24 м.д., в спектрах А'-ацетилзамещенных а-гидразинофосфонатов 101-105 присутствуют два сигнала, которые для алифатических а-гидразинофосфонатов 101-104 наблюдаются в области 26.27-29.75 м.д. (соотношение относительных интенсивностей 4:1), для ароматического а-гидразинофосфоната 105 эти сигналы расположены в области 20.46, 20.93 м.д. (соотношение относительных интенсивностей - 9:1).

Наличие двух сигналов в спектрах ЯМР 3,Р и удвоение сигналов в спектрах ЯМР 'Н и |3С N-ацетил- а-гидразинофосфонатов 101-105 очевидно связано с существованием равновесия между цис- и транс-ротамерами А и Б, которые в свою очередь образуют две циклические структуры В и Г благодаря внутримолекулярной водородной связи (рисунок 1). Существование внутримолекулярной водородной связи было подтверждено методом ИК-спектроскопии.

аР(ОХОЕ1Ь P(OXOEI)¡ ,OEl /--ElO OEC

CA ГУ" CA ?

NH H Nil H V—II N-"

\ ✓

N

i

t-CII,

c=o

Рисунок 1. Ротамеры и циклические конформеры N-ацетил- а-гидразинофосфонатов 101105.

Таблица 10. Сравнительная таблица выходов гидразинофосфонатов

Гидразон Номера а-гидразинофосфонатов, ( выходы в % )

R=NMc2 R=NHMc R=NHPh R=NHBoc R=NHAc R=NHBz

0=N-R 79 (15 ) 82 (45) 97 (70) 102(85) 114 (80)

Bocl/ ^>=n-r 85 (68) 99 (90) 103 (88) 120(65)

100 (55 ) 104 (55) 122 (50)

Гуси-n-r o2n 81 (30)

Q-ch=n-r 83(15) 105(35) 118(75)

— ch, 123 (75)

n-r Oí 124(50)

n-r uooc'C^ 125 (55)

Приведенная таблица 10 отчетливо демонстрирует синтетические возможности использованных в реакции гидрофоефорилироваиия Л^мстил-, Л'.Л'-димстил-, Д'-фснил, Л'-Вос-, Л'-ацетил- и А'-бензоилгидразонов.

Систематическое изучение гидрофоефорилироваиия Л'-замещснных гндразонов позволило установить, что в реакциях каталитического гидрофоефорилироваиия наиболее универсальными являются Л'-бснзоилгидразоны, позволяющие получать гидразино-фосфонаты на основе практически всех изученных в работе карбонильных соединений, в том числе и ароматических альдегидов и кстопов, что открывает широкие перспективы для синтетического дизайна соединений этого класса.

1.3.2.4.3. Гидрофосфорилирование гидразонов. содержащих пиридиновое кольцо в гидразиновом фрагменте.

Этот раздел демонстрирует возможности использования разработанного метода для синтеза фосфонатов с несколькими фармакофорными группами - базовыми фрагментами многих лекарственных препаратов - фосфонатной, гидразо-группой и пиридиновым кольцом.

Катализ 'РсА1С1 позволил провести двухкомпонентную реакцию с вовлечением в процесс гидрофоефорилироваиия пиридинсодержащих гидразонов и получить серию гидразинофосфонатов 131, 132, 133, 134, содержащих пиридиновое кольцо в гидразиновом фрагменте (результаты представлены в таблице 11). Из-за плохой растворимости гидразонов в органических растворителях реакцию проводили в диэтилфосфитс.

Таблица 11. Синтез а-гидразинофосфонатов, содержащих пиридиновое кольцо.

_Р(О)(ОЕ02

Ы-ЫН-Я + НР(0)(ОЕ1)2 'РсА1? ( Ч-Ш-ЫН-Я 80 "С \-'

Гидразон а-Гидразино-фосфонат Гидразон а-Гидрази но-фосфонат

№ Я № Выход, % № Я № Выход, %

127 131 35 129 4} 133 80

128 ■1о 132 85 130 -Чу 134 75

Гидразон (127) образует целевой а-гидразинофосфонат 131 с выходом 35%. Ацилгидразоны на основе гидразидов пиколиновой (128), никотиновой (129) и изопикотиновой (130) кислот, благодаря наличию электроноакцепторной ацильной группы, увеличивающей положительный заряд на иминном атоме углерода, позволяют существенно сократить время реакции и получать гидразинофосфонаты 132 - 134 с выходами 75-85%.

Благодаря различию реакционной способности разных С=К связей в дигидразоне 135 нам удалось найти условия хсмосслективного образования продуктов моно-фосфорилирования 136 с выходом 75% и дифосфорилирования 137 с выходом 50% в зависимости от времени реакции:

НР(0)(0Е1),

6ч

'РсА1С1

80 °С 2 НР(0)(0Е1)2

Р(0)(0Е1),0

Ч-Ш-Ш-И-/ \-NH-\

136 75%

«ОХОВ), о (ЕЮ)2(0)Р

^(-МН-шЛ-^Умн-КН-^

137 50%

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 131-134, 136, 137 подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н, "С, 31Р спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 3|Р а-гидразинофосфонатов 131-134, 136 сигналы атомов фосфора расположены в области 27.85-28.33 м.д., в спектре ЯМР 31Р дифосфоната 137 наблюдается два сигнала атомов фосфора в области 28.27 и 29.93 м.д.

1.3.2.4.4. Гидрофосфорилирование гилразонов - производных гидразилов аминокислот.

Надо отмстить, что структурные аналоги а-аминофосфонатов а-гидразинофосфонаты, остаются малоизученными соединениями с точки зрения их синтеза и биологической активности, а-гидразинофосфонаты гидразидов аминокислот и пептидов вообще неизвестны.

Гидразоноимин 138 на основе гидразида Ь-аланина, содержащий две неравноценные С=Ы связи, в условиях каталитического процесса присоединяет диэтилфосфит по обеим имино-группам, с образованием дифосфоната 139 с выходом 55% .

Р(0)(0Е1)2О

СН3 ^ 80 °с СНз Р(0)(0Е1)2

138 139 55%

Для проведения регионаправленной реакции гидрофосфорилирования в каталитический процесс были введены защищенные по аминогруппе гидразиды 140-143, гидрофосфорилирование которых позволило получить новый тип оптически активных фосфонатов 144-147 с выеокоми выходами (70-75%) (таблица 12).

Таблица 12. Гидрофосфорилирование гидразидов аминокислот.

/—ч 9 , /—чГ(0)(0Е1'2 9

+ НР(0)(0ЕЦ2 ^ х^-ш-ш-^ 140-143 К' 144-147

Гидразиды аминокислот а-Гидразинофосфонат

№ X И № Выход, %

140 СН2 СН, 144 75

141 ЫВос 145 72

142 СН2 СН2РЬ 146 70

143 КВос 147 68

На примере а-гндразинофоефоната 145 проведено удаление обеих Вос-защнтных и этильных фосфонатных групп действием ТМЗВг, с последующей обработкой окисью пропилена в метаноле, в результате чего была получена а-гидразинофосфоновая кислота 148.

BocN

KOXOEfo | NHBoc 1. TMSBr /-^«WHb 9 NH2 J J— NH-NH^-^ _„ HN Y—NH-NH^^Y

145 СИз 2- 148 75% СИз

Следует отмстить, что молекулярный докинг предсказывает для соединения 148 возможность селективного связывания с ГАМКС рецептором. Кислота 148 представляет собой конформационно закрепленный биоизостерный аналог как природного лиганда - у-аминомасляной кислоты, так и известных синтетических лигандов.

Природный трипептид глутатион участвует в окислительно-восстановительных процессах в живых организмах. В последнее время глутатион используется в качестве компонента нсйропротскторных и антисклеротических препаратов. Для объединения в одну молекулу пептида и фосфонатной группы в реакцию гидрофосфорилирования был введен гидразон 149, полученный из дигидразида L-глутатиона и W-Вос-пипсридона. Синтетический потенциал каталитического процесса продемонстрирован на примере гидрофосфорилирования гидразона 149 с образованием дифосфоната 150 с выходом 46 %.

"PcAICJ

BOCNQ.NJ КНВОС IN,N-Q™«

" Г О N11 " 80 °c - «OKOEtho 0(ЕЮ)2(0)Р-ч

BocN^J-К^Д NIIBoc ^.g-J^Boc

» I o^N"

149 150 46%

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 139, 144-147, 150 подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н, |!С, 31Р спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р полученных соединений сигналы атомов фосфора расположены в области 25 - 30 м.д. В спектре ЯМР 3|Р дифосфонатов 139 и 150 наблюдаются сигналы двух атомов фосфора в области 27.73 и 30.46 м.д. и 25.66 и 25.74 соответственно. В спектрах ЯМР Р а-гидразинофосфонатов 144-147 наблюдаются два сигнала атомов фосфора в области 26.4129.28 м.д с относительными интснсивностями 1:20, что, по-видимому, связано с существованием этих соединений в виде ротамеров (см. рисунок 1, стр. 20).

Таким образом, на основе разработанного каталитического процесса впервые получены а-гидразинофосфонаты гидразидов природных аминокислот и природного трипептида L-глутатиона, что открывает широкие перспективы для создания фармакологически важных соединений.

1.3.2.5. Карбоксогидразоны в качестве аминной компоненты.

Группировку NHC(0)NHNH можно отнести к универсальным фармакофорам, поскольку из всех гидразосоединсний именно производные гидразидов угольной кислоты обладают широчайшим спектром биологической активности. Впервые введение фрагментов NHC(0)NHNH, HNNHC(0)NHNH и HNNHC(0)C(0)NHNH в аминофосфонатный узел мы осуществили с помощью разработанного каталитического метода.

Преимущество метода продемонстрировано на гидрофосфорилировании серии семикарбазонов, карбогидразонов и оксалилгидразонов ацетона, карбоциклических кстонов и Л'-Вос-пиперидона. Выходы соответствующих фосфонатов увеличиваются практически в три раза по сравнению с нскатализирусмым процессом.

Таблица 13. Синтез ЛГ-ацилгидразинофосфонатов.

,0 о 1 F(0)(0Et)2 fî

R\=NNII-C-R3 + HP(0)(0Et)2 60°C, R^-NHNH-C-R4

r R

R3 = NH2, R4 = NH2 151-154

Ri P(0)(OEt)j

-HN N<2, -HN-N—\ 155-157

R2 \г

О R1 0 P(0)(OEt)2

J-HNN^ il R'

-U—HN-N—^ 158-159

V

Семикарбазоны Ф0С( юнат Карбогидразоны и оксалил-гидразоны. Фосфонат

№ Выход, % № Выход, %

Me 0 fe=NNHCNH2 Me' 151 50 Me Me V=nnhcnhn=/ w ' 11 \« Me о Me 155 90

/ у= nnhcnhj 152 50 ^ NNHCNHN=^ ^ 156 70

rv " 1 V=nnhcnh2 153 60 BocN \= NNHCNHN=< NBoc g 157 80

BocN V= NNHCNH2 154 60 me о me \=NNHCCNHN=^ Me о Me 158 80

/ \= NNHCQJHN=< > 159 90

Наличие двух одинаковых иминных связей предопределяет прохождение процесса гидрофосфорилирования по обоим иминным фрагментам и приводит к соответствующим дифосфонатам 155-157. Благоприятные конформации производных карбоциклических кетонов и увеличение электрофильности иминной связи за счет катализа позволяют получать фосфонаты 155-157 с высокими выходами.

Структура полученных соединений 151—159 подтверждена данными ИК, ЯМР ,3С, 'Н, 3|Р - спектроскопии, а состав элементным анализом.

Для всех полученных гидразинофосфонатов 151—159 в спектрах ЯМР 31Р сигналы атомов фосфора расположены в области 26 - 30 м.д.

Сигнал а-углсродного атома в спектре ЯМР |3С соединений 151—159 лежит в области 56.02 - 61.87 м.д. ('^=140.4- 150.0 Гц), сигналы атомов углерода фосфонатных этоксигрупп наблюдаются в области 16.54-16.67 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия 31с1'=4.0-5.1 Гц и в области 62.42 - 63.03 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия 2-1ср=7.6 - 8.1 Гц.

1.3.2.6. а-Аминофосфонаты ня основе аминокислот

Аминокислоты и их эфиры в качестве аминной компоненты. В литератур с описаны отдельные случаи получения а-аминофосфонатов на основе некоторых аминокислот. Однако было показано, что классическая реакция Кабачника-Филдса протекает только для формальдегида, и попытки распространить эту реакцию на алифатические альдегиды и кстоны окончились неудачей.

Мы показали, что в качестве амино-компоненты в каталитическом процессе с успехом могут быть использованы аминокислоты и их эфиры (табл.14). Взаимодействие бензальдегида и и-трифтормстилбензальдегида с этиловым эфиром глицина приводит к соответствующим аминофосфонатам 160, 161. Побочное образование дикстопиперазинов можно избежать при использовании трет-бутиловых эфиров аминокислот. Реакции октаналя с т/зет-бутиловыми эфирами аланина и фенилаланина демонстрируют успешное использование в этом процессе алифатических альдегидов (аминофосфонаты 165, 173). Более того, впервые получены аминофосфонаты (166-168, 174-176) на основе кетонов -ацетофенона, инданона и мстилциклопропилкетона и эфиров аминокислот.

Разработанный нами каталитический процесс позволяет успешно ввести в реакцию непосредственно аминокислоты (169, 170,177, 178).

Таблица 14. Аминокислоты и их эфиры в качестве амино- компоненты.

Аминокислоты и их эфиры Карбонильное соединение а-Аминофосфонат

№ Выход, %

НгЫ^^СООН СНО (ЕЮ),(0)Р. ын^^соов О 160 85

СТг—^ ^—С1Ю (ЮНО)? мнч^сооа Ц/' 161 85

Н2МХ____,СООН СГз—^ ^—сно (ВОМО^^МН___,соон 9 162 55

Аминокислоты и Карбонильное а-Аминофосфонат

их эфиры соединение № Выход, %

(в0)2(0)р^м1 соо'ви О 163 95

ср!—С11° (ею),(0)р-^мн соо'ви 9 ср, 164 98

НгЫ^^СОО'Ви СН3-(СН2)б-СНО (вонорун соо'в» ^(сн2)6 1 165 85

си° 166 95

О (вомо)р ш соо'ви \ЛТ 167 80

05 (еюш)? . 4 т ин соо ви 168 80

О-сно (ею)2(0)р,ь1н^с00н г**] 169 70

т оч (еюмо)р. ш соои сГ 170 60

О-сно (ею)2(0)р. ын^соо'ви сн2р11 171 85

П2К' СОО'Ви и

т СН2РЬ СР]—^ сно (ею)2(0)р.х№1.ч^/соо'в11 ^ч, сп2рь V 172 85

Аминокислоты и их эфиры Карбонильное соединение а-Аминофосфонат

№ Выход, %

HjN^^COO'Bu CH2Ph СН3-(СН2)6-СНО (Et0),(0)P^NHs^C00,Bu ,,<сн* снг?ь 173 95

СИ (ЕЮ),(0)Р^ЫН^С00,Ви •Лд CHjPh VJ 174 80

о (В0),(0)Р. NH СОО'Ви v/^ Т 175 70

о5 NiyCOO'Bu Со c,wh 176 65

H2N^^COOH CH2Ph Qy-сно (EtOWOlP^NH^COOH ClbPh 0 177 45

СИ (DOktWNH^COOH /=\ CH2Ph W 178 55

Следует отметить, что а-аминофосфонаты 163 - 178 на основе природных L-аминокислот образуются в виде смесей диастереомеров, что подтверждено спектрами ЯМР3,Р, 'Н и |3С, в которых наблюдается удвоение всех сигналов.

1.3.2.7. Олигопептиды в качестве аминокомпоненты.

Изучая границы применимости каталитического процесса с использованием 'PcAlCI в качестве катализатора мы показали, что в реакцию с успехом можно вводить дипептиды, которые с альдегидами и кстонами в присутствии диэтилфосфита образуют фосфонагы 179, 180, 181. Наконец, успешное получение аминофосфонатов 183 и 184 на основе трипептида (192) показывает универсальность разработанного процесса.

Таблица 15. а-Аминофосфонаты на основе олигопептидов.

Олигопсптид Карбонильное соединение а-Аминофосфонат

№ Выход %

о UN. А ^ NH ^СООН (3-сно 0 <ЕЮ),(0)Р N11 X Y N11 коон V CF, 179 70

СКСН,), £ Nil СООП ^^—сно 0 (ЕЮЪ(О)Р NH А. Y ^^ Nl< Г*|| j^'koon Ц/* ещенл 180 75

„К02 OBzl HN HN О OBzl о5 •NO, OBzl HN O^Y^^NH^NH HN О eto-p nh œ ~ 181 60

ll,N COOII ^COOH k °ynh QKCHO (ЕЮЫО)Рч>™ COOH ^COOII X k Y» 182 40

OBil NM "Y 05 OBzl NH O^Y^^NANH"02 HN 0 BzlOOC" NH HN 0 R = H 183 60

0 R = -COBzl 1 0 184 60

Хотя трипептид - Arg-Gtu-Arg 192 коммерчески доступен (Cambridge Research Biochemicals Ltd; MWG-Biotech Ltd, UK), мы синтезировали его с помощью адаптированного для лабораторной практики метода пептидного синтеза, исходя из производных ю-нитро-L-аргинина (185,186,187) и а-п-нитрофенилового-7-бетилового эфира Л'-Вос-Ь-глутаминовой кислоты (188). Из коммерчески доступного Л'-Вос-ю-нитро-Ь-аргинина (185) получен бснзиловый эфир //-Boc-co-nmpo-L-aprHHHHa (186) (выход 95%). Последующее снятие Л'-Вос-защиты в соединении 186 приводит к бензиловому эфиру ш-нитро-Ь-аргинина (187) с практически количественным выходом. Защитные группы исходных аминокислот были подобраны таким образом, чтобы иметь возможность снять их за одну стадию каталитическим гидрированием. Далее конденсацией jV-Вос-защищенного л-нитрофенил-у-бснзилглутамата (188) с С-защищенным нитроаргинином (187) был синтезирован дипептид глутамиларгинин (190) (выход 93%). Снятием Л'-Вос-защиты получена соль дипептида 189 с

трифторуксусной кислотой. На следующей стадии Л'-Вос-защищснный нитроаргииин (185) вводили в реакцию с дипептидом 189 в присутствии дициклогсксилкарбодиимида и Л'-гидроксибснзотрназола (HOBt). В результате был получен защищенный трипептид 191 с выходом 60%. Целевой "трипептид памяти" 192 был получен в виде соли обработкой трифторуксусной кислотой соединения 191 и последующим гидрогенолизом на палладии.

PhCH,CI D1EA, Nal

NH Вое

NH Вое

185

186

о

187

DCC, CHjCl,, HOBt О °С, 2 h

PhH2C'

лЛ

NH О Вое

DMF DIEA, HOB1

188

О CFjCOO

Y^NH Т

189

PhH2C

V-V1^

1. TFA, 2 h

NH 2. HCOONH,, Pd/C,

(ÇH2)j О

NH

Ô 190

hn^NH2

,NH (H2Ç)j

Boc NH

I

Boc

AcOHAleOH, 48 Ь

191

О (СН2)20

НООС-

192

СО

. JL .NO?

nh nh l

Представленная схема позволяет использовать а-аминофосфонаты в пептидном синтезе.

На примере сочетания аргинина, глутаминовой кислоты и а-аминофосфоната 193 был продемонстрирован синтез фосфонопептвда по нижеследующей схеме. На первой стадии Л'-Вос-защищснный аргинин (185), предварительно активированный DCC, был введен в реакцию с эфиром а-аминофосфоновой кислоты 193, в результате чего был получен фосфонодипсптид 194 с выходом 60%. На второй стадии конденсацией фосфонодипсптида 194 с ВОС-замещснным а-(п-нитрофенил)-у-бензилглутаминатом (188) был получен фосфонотрипептид 195 с выходом 90%.

Разработанный нами подход открывает путь к синтезу фосфонопептидов, физиологическая активность которых в ряде случаев оказывается на несколько порядков выше, чем активность пептидов.

Все полученные олигопептиды и их фосфорные аналоги охаратеризованы методами спектроскопии ЯМР 'Н, ПС, 3|Р, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии.

1.4. Иммобилизованный РсАЮ. Гетерогенный катализ

Гомогенный катализ с 'РсА1С1 позволил значительно расширить синтетические возможности реакции гидрофосфорилирования. Благодаря использованию 'РсАЮ в качестве катализатора оказалось возможным введение в реакцию сложных кетонов, аминокислот, пептидов, азинов, гидразонов и ссмикарбазанов. Тем не менее, при всей эффективности гомогенного катализа, для создания препаративного метода нам хотелось бы избежать одной их стадий - хроматографичсской очистки целевых соединений, в первую очередь от катализатора и неизбежной потери катализатора.

Упрощение процедуры выделения веществ после реакции решается при помощи иммобилизации катализатора на твердых носителях. Фталоцианиналюминийхлорид (РсАЮ), не содержащий трет-бутильные группы, не растворяется ни в каких органических растворителях. Тем не менее, мы установили, что он может быть использован в гетерогенном катализе для синтеза а-аминофосфонатов, однако этот процесс требует значительно больших количеств катализатора, чем 5 мольных процентов, использовавшихся в гомогенном катализе. Нанесение РсАЮ на стеклянные шарики увеличивает рабочую поверхность катализатора и приводит к целевому продукту с 70% выходом, что сравнимо с гомогенным катализом, но в процессе реакции при механическом перемешивании катализатор стирается с шариков и повторное его использование уже мало эффективно.

Превосходные данные были получены при иммобилизации катализатора РсАЮ на кремниевой подложке. Предварительно установив, что не модифицированная подложка не приводит к образованию искомых аминофосфонатов, катализатор был закреплен на твердой подложке (5Юг) двумя альтернативными способами - через карбамидный и сульфамидный линкеры.

В первом варианте катализатор 199 получен реакцией ацилирования модифицированного мсзопористого материала МСМ-41 (198) хлорангидридом тетракарбоновой кислоты РсАЮ (197).

ноос соон

Ур^

НООС соон

Бензол, Ру, Д

I. С1А1Рс(СОС1),

2. ¡?т7т

3. АС20

РМК. е

ГрсА|сГ)

199

Был осуществлен и альтернативный подход к иммобилизации фталоцианина на ^модифицированной подложке СРС-550, основанный на создании сульфамидной связи в линкере (см. схему получения катализатора 203).

БОС!,

Б02С1

МН(СН2)з5|(ОЕ1)З

Бензол, Ру, Д

АРТЕБ Г)МР, Ру, 1°

(рсАсР)

МСМ-41 / СРС-550

200

201

БМР, Ру, I"

\о2

МН(СН2)э8|(ОЕ1)З 202

Сравнение гомогенного ('РсА1С1) и гетерогенного катализа (катализаторы 199 и 203) в процессе трехкомпонентного взаимодействия инданона, диэтилфосфита и бензиламина показало, что эффективность гетерогенного катализа практически не уступает гомогенному катализу при уменьшении количества нанесенного катализатора в 10 раз. Показано, что эффективность катализа практически не зависит от типа кремниевой подложки и способа иммобилизации. Катализаторы сохраняют высокую исходную активность в течение трех и более каталитических циклов.

Гетерогенный катализ, на наш взгляд, имеет хорошую перспективу для получения аминофосфонатов в полупромышленном масштабе.

Каталитический вариант гидрофосфорилирования иминной связи позволил получать различные классы соединений, содержащие связи Р-С-К Продолжая поиск новых реагентов, для синтеза различных соединений, содержащих связи Р-С, С-Ы, С-О, входящих в гетероциклические структуры, мы использовали практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодонисвых илидов.

Второй раздел настоящего исследования посвящен синтезу смешанных фосфониево-иоиднисвых илидов, установлению строения и изучению их реакционной способности. Этот раздел закладывает основы нового направления в синтезе неизвестных ранее классов гетероциклических соединений, содержащих Р-С, С-Ы и С-0 связи.

Глава. 2. Фосфониево-иодониевые илиды, синтез, реакционная способность.

2.1. Синтез, структура.

Смешанные фосфониево-иодониевые илиды, содержащие электроноакцепторные группы у илидного атома углерода, синтезированы с высокими выходами окислением фосфоранов: при обработке реагентом Зефирова получены трифлаты, реагентом Козсра -тозилаты, диацстоксииодбензолом с последующей обработкой раствором НВр4 -тетрафторбораты. Получены и смешанные илиды с различными ароматическими заместителями у атома фосфора.

Таблица 16. Синтез тстраборатов, тозилатов и трифлатов фосфониево-иодониевых илидов.

Я'

Я'

РЬ2М=С РЬ3Р=С/

\

н

1)РЫ(ОСОСН3)2 РЫ(ОН)ОТ5 / \РЫ(ОТ02<2Ру

2) НВР„ у/ \

ГГ _ к.

РЬ2ЯР=(/ ИГ4 РЬ)Р=С тю~ РЬ3Р=С' тю-

ГрЬ 1РЬ Ч1РЬ

204-209 210-212 213-216

1Г I? Илид

№ Выход, %

СООЕ1 РЬ 204 85

СООМс 205 85

СОРЬ 206 90

СК 207 70

СОРЬ 208 80

X) 209 85

1Г Илид

№ Выход, %

СОМс 210 50

СООМе 211 47

СЫ 212 51

1Г Илид

№ Выход, %

СОМе 213 83

СООМе 214 89

СЫ 215 78

СНО 216 56

Тетрафторбораты удобнее в экспериментальной работе, они несколько стабильнее тозилатов, которые в свою очередь стабильнее трифлатов.

Структура илидов может быть представлена как резонансный гибрид четырех резонансных структур. На нижеприведенной схеме показаны резонансные структуры илидов 204 - 206. Вклад структуры типа (204-206)-4 может быть причиной наличия двух геометрических изомеров смешанных илидов.

РЬ3Р=С—СОЯ' рь|* ВР«~

(204-206)-!

РЬзР—С—СОЯ'

I. -

РЫ ВР4

РЬ,Р

| (204 - 206)-2 о"

РЬР-С—СОК' II

ВР< 1№ (204 - 206)-3

С=С

Вр; РЫ7 к-(204 - 206)-4

Действительно у илидов 204 и 205 сигнал атома фосфора уширен уже при комнатной температуре. Изучение температурной зависимости спектров ЯМР 3|Р этих илидов показало, что разрешение сигналов достигается при -40° С - появляется два синглста, что указывает на наличие динамического равновесия между 2- и Е- изомерами.

Р1ъР„

РЫ

ВР4 г

рь3Рч к

с=с ./ \ -

РЫВР4- °

204 (205)-4

IV ~ ОС2Н5,0СН3 Е

Отнесение стсрсоизомсров сделано на основании литературных данных 13С ЯМР для фосфонисвых илидов, где установлено, что значение констант './ср и 2Уср в изомере с трансрасположением Р- и Я'-групп (в нашем случае это 2-изомер) больше, чем для цис-изомсра (в нашем случае это £-изомср). Отсюда следует, что 2-204-4 несколько более устойчив, чем

£-204-4 изомер. Это подтверждается данными рентгсноструктурного анализа.

Структуры илидов 204 и 213 подтверждены данными РСА. Общий вид молекулы илида 204, соотвстствущей формуле 2-4, приведен на рис. 2.

Было установлено, что. в ряду стабилизированных смешанных илидов с акцепторными заместителями у илидного атома углерода стабильность уменьшается в ряду при переходе от карбоалкокси- к нитрильной группе.

Выше приведенные данные по структуре смешанных илидов показывают, что молекулы фосфониево-иодонисвых илидов содержат несколько реакционных центров. Во-первых, илиды 204, 205 и 206 имеют два нуклеофильных центра - кислород и углерод. Во-вторых, смешанные илиды имеют хорошую уходящую фенилиодонисвую группу. Это и предопределило развитие работы по изучению реакционной способности данных соединений.

2.2. Смешанные илиды как О-нуклеофилы в реакциях нуклеофильного замещения.

Существование в виде снолят-иона, а слсдоватнльно концентрация отрицательного заряда на атоме кислорода смешанного илида 204 позволяет использовать его в качестве

Рисунок 2. Структура смешанного фосфониево-иодониевого илида 204

реагента в реакциях нуклеофильного замещения - ацилирования, алкилирования и еилилирования с образованием исключительно продуктов нуклеофильного замещения по кислороду. Реакции алкилирования и еилилирования сопровождаются нуклеофильным замещением иодонисвой группы на высвобождающийся в ходе реакции галоген-анион.

Так, при алкилировании илида 204 йодистым метилом или бромистым этилом образуются соответствующие галогензамещенные эфиры 217 и 218.

О

с=с

Ph/BF- ОС2Н5 204

RHal снгс12

Ph3t OR С =с Ph/r

BF.

ОС,Н5

Hal"

BF4" Ph3P OR

C=C Hal OC2H5

217 И = С2Н5,На1 = Вг

218 Я = СН;, На1 = I

Реакция сопровождается выделением иодбензола. Очевидно, в процессе алкилирования сначала образуется О-алкилированный продукт с сохранением иодониевого фрагмента. В этой молекуле, по сравнению с исходным илидом, облегчена атака нуклеофила на углерод, связанный с трехвалентным иодом, что и приводит к его нуклеофильному замещению.

Бензоилзамсщснный илид 206, очевидно, из-за большего вклада структур (206-1 -206-3) не вступает в реакцию алкилирования; нагревание с алкилирующими агентами приводит к деструкции смешанного илида 206 до соответствующей фосфониевой соли.

Оба илида - тстрафторбораты фснилиодонийкарбоэтоксиметилентрифенилфосфорана 204 и фенилиодонийбснзоилметилентрифснилфосфорана 206 выступают в роли О-нуклеофилов в реакциях нуклеофильного замещения с триметилсилилхлоридом с последующим замещением иодонисвой группы хлорид-анионом.

Р1А р

с=с

Чр;

(CH3)3SiCl

СН2С12

+ I

Ph3P.

OSi(CH3)3

С1 к

204 (£■,/), 206 (Е,2) 219 (Е,Т) Я = ОС2Н5- 220 (Е,Г) Я = РЬ

Структура полученных соединений 219 и 220 была подтверждена ЯМР-спектрами. Ацилированис илидов 204, 206 трифторуксусным ангидридом протекает исключительно как процесс О-ацилирования. В ходе обеих реакций йодбензол не выделяется, то сеть нуклеофильное замещение не происходит, что связано с тем, что трифторацетат-анион, видимо, является более слабым нуклеофилом по сравнению с галогенид-анионами.

Ph3P4 р

с=с

4f4- 4

+ (cf3c0)20

ch2CI2

bf4" РН<

о II

occfj

с=с

рьг R

СГ3СОО"

204,206 221 Я = ОС2Н5. 222 Я = РЬ

Таким образом, было установлено, что смешанные фосфониево-иодониевые илиды с карбоалкокси- и бензоильным заместителями у илидного атома углерода выступают в роли О-нуклеофилов в реакциях нуклеофильного замещения.

34

2.3. Реакции смешанных илидов с нуклеофилами Сгалогенид-анионами. 5- и Ы-нуклеофилами).

Фосфонисво-иодонисвыс илндьг, имея в своем составе очень активный нуклеофуг -фснилиодонисвую группу - вступают в реакции нуклеофилыюго замещения с различными нуклеофилами - галогенид-анионами, Б- и 1Ч-нуклсофилами,

PhiP—С

COR

NtPh BF4 204,206

R 4NHlg

Ph3P—С

^COR 'Hlg

223-225, 226-228

R = Ph

Hlg = CI (223) - 90%,

Br (224) - 85%, 1 (225) - 85%

R = OC,Hs Hlg = CI (226)-50%, Br (227)-50%, 1(228)-35% Совмещение реакции Виттига с нуклеофильным замещением под действием аммонийных солей в илидах 204 и 206 приводит к а,Р-нспрсдсльным а-галогензамещенным кстонам 223-225 или эфирам 226-228. Альтернативный one-pot процесс, объединяющий реакцию силилнрования илида 204, нуклсофильнос замещение иодонисвой группы на галоген, снятие силильной группы и реакцию Витгига, позволил разработать надежный стсреосслсктивный метод синтеза альфа-галогенкоричных кислот (с преобладанием цис-изомеров), которые достаточно трудоемко получать иными способами (см. таблицу 17).

Таблица 17. Выходы и соотношение Z/fi изомеров а-галогензамещенных непредельных

кислот.

Ph/Q,

(CIIjljSiHlg

BF,

PhA OSi(CH))3

c=c

Hlg' OC2IIs

PhjP-Cf

Hlg

COOC2II5

Hlg

226-239

н Hlg а-галоген-а,()-нспрсдсльные кислоты

№ ZJE выход, %

чх CI 226 80/20 90

Br 227 89/11 80

1 228 88/12 50

чх CI 229 84/16 75

Br 230 90/10 75

I 231 55/45 60

F—С Х-с' \_/ Н CI 232 89/11 90

Br 233 55/45 50

I 234 84/16 60

CHjO—< )—cf \=J н CI 235 86/14 80

Br 236 85/15 35

СНз(СН2)ЗС^ н CI 237 88/12 50

Br 238 70/30 60

I 239 72/28 40

Соотношение 2,/Е изомеров полученных эфиров а-галогензмещенных непредельных кислот 226-239 определено с помощью спектров ЯМР 'Н и составляет от 90:10 до 55:45 (см. таблицу 17).

На примере илидов 204, 206, 210 и 211 было показано, что фосфонисво-иодонисвыс илиды вступают в реакцию нуклеофилыюго замещения иодониевой группы с S-иуклеофилами - роданид-анионом, тиомочевиной, натриевой солью бснзолсульфиновой кислоты, тиофенолят - ионом. В первых трех случаях были получены устойчивые продукты замещения (240-242).

+ R Ph3P-c'

Phjf-c' BF;

IPh

R = COOC2H5 (204) R = COOCH, (206)

nii4scn

(N1I4),C=S

SCN

Phjf-c'

bf4

COOC2H5 cooch3

242 (50%)

240 (90%)

241 (90%)

Ph^-C' '

Vh

"OTs

R = COCH3(210) R = COOCH3 (211)

PhSOiNa , + _ COOCH3 -=-»- Ph3P—С

1) PhSLi

2) PhCHO

S02Ph

SPh

243 (62%)

R = COCH3 (244)

R = COOCHj (245)

Надо отметить, что смешанные илиды не реагируют с карбонильными соединениями, но их продукты нуклеофилыюго замещения вступают в реакцию Виттига. Тандемная реакция илидов с фенолят анионом и бензальдегидом приводит к замещенным олефинам с преобладанием Ъ- изомера.

В спектре ЯМР 'Н соединения 240 сигналы этокси-группы значительно уширены, что связано с наличием в растворе равновесия между Ъ- и Е- формами илида 240-2 и 240-3, и свидетельствует о малом вкладе резонансной структуры 240-1; аналогичное равновесие характерно и для 'н ЯМР спектров илида 204.

СООС2н5

Ph3f-c(

SCN

240-1

PhjP ОС2Н5 с=с

/ N

I

240-2

Ph3P 0-

С=С' NCS' VOC2Hs 240-3

■ 0',,

•Г 9

.X

О J

Структура роданидзамещенного илида 240 была установлена рснтгеноструктурным анализом монокристалла. Данные РСА однозначно свидетельствуют об образовании связи илидного атома углерода с 5СЫ - C-SCN связи, о значительной степени двоесвязанности С=С-связи с ¿■-расположением заместителей.

Рисунок 3. Структура илида 240

М-Нуклсофилы - первичные амины и их амиды разлагают фосфонисво-иодонисвые илиды до исходных фосфонисвых солсй. Варьируя вторичные амины, мы нашли, что морфолин и дибензиламин замещают иодонисвую группу. Совместив это замещение с реакцией Внттига, мы получпли домино-процесс образования диаминокстонов 248 - 253 (т.е. 1,4-присоединсние аминов к а-амино-а,Р-непрсдельным кстонам 247) (выходы см. таблицу 18).

Таблица 18. Выходы а,р-диаминозамсщснных кетонов.

рь,Р=/орь т

АгСНО

206

рь,р=с/

246

СОРИ

АгСНО

Аг—СН=С

^.СОРЬ

N1^

247

Аг СОРЬ

чсн-сн

I

Я2Ы 248-

ж2 253

АгСНО О кн РЬСН2ч РКП/

ГзС-н( СНО 248 (50%) 251 (30%)

<Оьсно 249 (50%) 252 (30%)

ом 250 (35%) 253 (15%)

Сравнительно невысокие выходы кетонов объясняются протеканием побочного процесса деструкции илида 206.

2.4. Смешанные фосфониево-иодониевые илиды в реакциях псевдо[3+2]иикло-прителинения.

Существование енолятной формы смешанных илидов 204-206 позволяет предположить возможность использования илидов в роли потенциальных 1,3-диполей в синтезе пятичленных гетероциклических соединений 254:

рь3рч о

с=с рьУ V

ВР4

РЬзХ^

чо / с

ВР4

рь3р я1

я

254

Действительно, мы нашли, что смешанные илиды вступают в реакцию формального [3+2]циклоприсоединсния с ацетонитрилом и пропионитрилом в присутствии ацетилендикарбонового эфира (ДМАД) с образованием редкого класса фосфонийсодержащих 2,4,5-замещснных океазолов.

Парадоксальная особенность этой реакции состоит в том, что илиды не взаимодействуют с ацетонитрилом и пропионитрилом в отсутствии ДМАД. Илиды не реагируют с ДМАД при комнатной температуре, а при нагревании с ним разлагаются.

Р1А

с=с ./ \

CH3CN

РЫ

BF4 204

- ОС2Н5

chjooc—с=с—соосн3

pph3 -il,

bf4

-о- ос2н5

255 (30%)

Строение океазола 255 установлено с помощью метода рснтгсноструктурного анализа (см. рисунок 4).

Микроволновая активация этих реакций позволила значительно уменьшить время протекания реакции - от 1-2 часов при нагревании до 10-20 мин при MW облучении. Однако использование микроволнового облучения не привело к увеличению выходов соответствующих оксазолов. Кроме того, установлено, что смешанные илиды не реагируют с бензонитрилом, бензилцианидом и акрилонитрилом ни в присутствии ДМАД, ни при MW облучении.

Существенно расширить диапозон этой реакции удалось в условиях фотохимического инициирования Рисунок 4. Строение океазола 255 (облучение ртутной лампой). Фотохимический вариант реакции пссвдоциклоприсосдинения носит общий характер и позволяет использовать не только алифатические, но ароматические и функционально замещенные нитрилы в отсутствии ДМАД (таблица 19).

Таблица 19. Оксазолы, полученные при фотохимическом взаимодействии илидов и нитрилов.

Ph3î>4 б

с=с

i>hC4 v

hv

RCN

PPh3 // \\ BF4

Илид Нитрил Оксазол Илид Нитрил Оксазол

№ R R № Выход, % № R' R № Выход, %

204 OEt Me 256 30 206 Ph Me 262 60

Et 257 25 Et 263 60

Ph 258 15 Ph 264 30

205 ОМс Me 259 25 NEt2 265 30

Et 260 15 О 266 25

Ph 261 15

Замена заместителя при илидном атоме углерода с карбоалкоксильного на бензоильный приводит к увеличению реакционной способности илида в реакциях пссвдоциклоприсосдинения к нитрилам. Бснзоилзамещенный илид 206 в условиях УФ

38

облучения образует соответствующие оксазолы 262, 263, 264 с выходами существенно более высокими, чем илиды 204 и 205 - 60% для ацетонитрила и пропионитрила и 30% для бензонитрила.

На примере наиболее рсакционноспособного бензоилзамещенного илида 206 была показана возможность введения в реакцию циклоприсосдинения и функциональнозамещенных нитрилов в условиях УФ облучения. Так, взаимодействие илида 206 с диэтилцианамидом и 4-цианпиридином приводит к образованию тстрафторборатов (5-фснил-2-диэтиламин-),3-оксазол-4-ил)(трифснил)фосфония (265) и трифснил(5-фснил-2-пиридин-4-ил-1,3-оксазол-4-ил)фосфония (266) с выходом 30% и 25% соответственно.

Взаимодействие илида 206 с ацетонитрилом было исследовано методами стационарного и импульсного фотолиза. Особенностью стационарного фотолиза является наличие изобсстичсских точек при регистрации УФ-спсктров в ходе реакции. Обычно это свидетельствует о количественном превращении исходного соединения в единственный продукт рсакии. Однако мы показали, что в результате препаративного фотолиза основными продуктами реакции являются оксазол и иодбензол, минорными - фосфонисвая соль и трифснилфосфин оксид.

(Ph)3P

BF,

К

hv

4 Phí Vh CH3CN

BF4

CH

PPh3

Ph

+ Phí + (Ph)3PCH2—C—Ph + (Ph)3P=0 O

206

267(100%)

BF4 268 (30%)

269 (10%)

262 (60%)

В таком случае наличие изобсстичсских точек свидетельтвуст о том, что соотношение продуктов фотолиза не меняется в процессе фотолиза, т.е. оксазол и фосфониевая соль образуются независимо.

Спсктралыю-кинстическос исследование фотолиза смешанного фосфонисво - иодо-нисвого илида 206 в ацетонитриле показало, что образование конечных продуктов - оксазола 262 и соли 268 (30%) - происходит в параллельных процессах в результате превращения интермедиатов из первого возбужденного синглетного состояния . Сопоставление данных стационарного и импульсного фотолиза позволяет предположить следующую схему образования оксазола:

(РЧ3Р.

■К,

Phí Ph

bf4-

CH,CN

5-3 + BF4- ?=9-СН3

(Ph)3V O" Phí Ph

bf4" n=c-ch3 (Ph)^" O

PhlJ Ph

-

BF4" N=C (Ph&( ) O

M

Ph

A¡

♦ bf4 x phjpv-n

Ph-40^CH3

Таким образом, нами была открыта новая реакция формального [3+2]циклоприсоединения смешанных фосфонисво-иодониевых илидов к нитрилам в условиях фотохимической активации, приводящая к неизвестным ранее трифснилфосфоний замещенным оксазолам.

* Автор выражает благодарность проф. Кузьмину В.А. и д.х.н. Нскипсловой Т.Д. за проведенные исследования.

39

2.5. Новая фотохимическая реакция смешанных илидов как новый способ получения А5-фосфинолинов.

Мы установили, что смешанные фосфонисво-иодонисвые илиды вступают в реакцию и с тройной углерод-углеродной связью. Взаимодействие илидов с алкил, арил, циклопропил замещенными терминальными ацетиленами, сопряженными диацетиленами, циклическими ацетиленами при фотохимической активации приводит к образованию практически неизвестной ранее конденсированной гетероциклической системы - А5-фосфинолинам (см. таблицу 20). Взаимодействие монозамещенных ацетиленов с илидами 204 и 206 протекает рсгиоспецифично и приводит к образованию фосфинолинов 270-274, 277-279, 281, 282 с выходами 30-75%.

Рсгиоспецифично протекает реакция дифенилбутадиина с илидом 206, приводя к единственному изомеру фосфинолина (280). Дублет ацетиленового углерода в спектре ЯМР "С при 92.69 м.д. имеет константу 3Jcp = 16.9 Гц. Величина константы 3Jcp свидетельствует об образовании фосфинолина 280.

Дизамсщенный ацетилен - 1,3,3-трифенилпропин в реакции с бензоилзамиценным илидом 206 образует смесь двух региоизомерных фосфинолинов 275, разделить которую нам не удалось. Эта смесь охарактеризована с помощью спектров ЯМР.

Структуры фосфинолинов 271 (см. Рисунок 5) и 283 (см. Рисунок 6) установлены методом РСА.

270-284

275

Рисунок 5. Структура фосфинолина 271 Рисунок 6. Структура фосфинолина 283

Таблица 20. Фосфинолины, полученные при фотохимической реакции илидов и ацетиленов.

R1 R2 R3 Фосфинолин R' R2 R3 Фосфинолин

№ Выход.% № Выход,%

ОС2Н5 4-СН3ОС6Н4 Н 270 65 Ph НС=С(СН,)4 н 277 60

ос2н5 278 40

Ph с6н5 Н 271 50 ос2н5 _ Ph (СН ¿/ »' 279 30

ОС2Н5 272 75 Ph Ph C=CPh 280 35

Ph С8Н17 Н 273 50 Ph цикло-CjHs Н 281 65

ОС2Н5 274 50 ОС2Н5 282 65

Ph Ph2CH Ph 275 50 Ph R2 + R3 (СН2)6 283 80

ос2н5 276 45 ос2н5 284 60

Спектры ЯМР |3С всех полученных фосфинолинов свидетельствуют о значительном вкладе илидной структуры. Так, в спектрах ЯМР 13С бензоилзамещенных фосфинолинов присутствует мало интенсивный дублет илидного углерода в области 70-73 м.д. с константой 'Уср= 100-105 Гц.

Сигналы атомов илидного фрагмента карбоэтоксизамсщенных фосфинолинов (270, 272, 274, 276, 278, 279, 282, 284) представляют собой уширенные малоинтенсивныс линии. Уширенис линий спектров фосфинолинов свидетельствует о наличии динамического равновесия между двумя геометрическими изомерами, подобно равновесию в исходных фосфониево-иодониевых илидах.

Разрешение сигналов этого фрагмента происходит только при -50 °С. Для карбоэтоксизамещснного фосфинолина (272) в спектре ЯМР ,3С при -50 "С сигнал илидного углерода представляет собой два дублета при 55.81 м.д. и 57.26 м.д. (%> = 109.5 Гц, 'УСр = 110 Гц).

Взаимодействие карбоэтоксизамсщенного илида 204 с 1,3,3-трифснилпропином протекает с образованием двух возможных региоизомсров, каждый из которых в свою очередь существует в виде двух геометрических изомеров. В этой реакции один из региоизомсров 276а удалось выделить в чистом виде, и его структура была подтверждена данными ЯМР-спектроскопии.

ь»

3 \

С=СГ . РЬ2СН—С=С—Р1) ——г РЫ ОС2Н5 СНгС'2

204

276а

276Ь

288

При взаимодействии бензоилзамещенного илида 205 с ацетиленами 285 происходит образование двух гетероциклических систем - >.5-фосфинолинов и фуранов, соотношение которых зависит от характера ароматических заместителей у ОС связи. Таблица 21. Арилзамещснныс ацетилены в синтезе фосфинолинов и фуранов.

РЬ3РХ >01 1С РЬ

205

+ С=СП

С1ЬС1,

293-296

_/ГЪз

х!

кА/Чь

289-292

Алкин Фуран Фосфинолин Алкин Фуран Фосфинолин

№ Я № Выход,% № Выход,% № Я № Выход.% № Выход,%

285 289 7 293 60 287 ^^^ОСНз 291 60 295 10

286 -0-осНз 290 30 294 45 288 £)0 292 80 296 5

Преимущественное протекание процесса гетероциклизации с образованием фуранов или с образованием фосфинолинов определяется скоростями соответствующих процессов.

Для образования фосфинолинов можно предложить следующую схему: под действием УФ облучения в какой-то момент времени разрывается связь С-1 с образованием катионоидной частицы, которая взаимодействует с тройной связью, образуя интермедиат В, который с последующей электрофильной реакцией приводит к фосфинолинам.

204,206

Ph „ .о i а '/ ph-p=c-c, ■ „ R' i

С III с

r2-c=cii 3

Ph pOR1 Ph-P=C^C,H

Л 1

R'W 289-292

Схема образования фоефинолинов была подтверждена фотохимической реакцией смешанных илидов 208 и 209, у которых одно бензольное кольцо фосфониевой группы замещено на тиофеновое кольцо. В этих случаях реакция протекает исключительно в элсктропоизбыточное тиофеновое кольцо с образованием новой конденсированной гетероциклической системы - фосфининотиофенов 297, 298 и 299.

2-Тиенил

Ph / /'

Ph-P— С

hv

=-Ph

,COR'

J CH

L B'

Ph Ph o

R'

Ph

208, 209

hv

-Ph

Ph I

Ph-P=C

COR CH

B"

®c

R ОС

Ph

Phv Ph R'OC^ J'i.

Ph

299

При гстсроциклизации илида 208 образуется единственно возможный фосфининотиофсн 297, представляющий собой индивидуальное вещество с сигналом 3|Р при 0.97 м.д. Структура этого соединения была подтверждена методами ЯМР 'Н, 13С и 3|Р и масс-спсктромстрии.

Электрофильная атака в промежуточном карбокатионс В" происходит в два разных положения (а и Р), с образованием двух изомерных фосфининотиофенов 298 и 299 в соотношении 4 : 5, определенном из соотношения сигналов в спектре ЯМР 3,Р.

Строение полученных соединений (297 и смеси 298 н 299) подтверждено с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, "С и Р. Строение фосфининотиофенов 298 и 299 в смеси подтверждено данными двойного Н-Н резонанса, гетероядерного двойного резонанса с подавлением спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора и двумерным спектром Н-Н COSY.

При замене карбонилсодержащих групп у илидного атома углерода смешанных илидов на нитрильную исчезает возможность образования фуранов. Действительно, цианзамещенный илид 207 с ацетиленами образует только Х5-фосфинолины.

Таблица 22. Цианзамещенный илид 207 в фотохимической реакции с ацетиленами.

рЧ ,ph «

ф NT Р^ 9 ^^

O^C-CN + R—===—н ---------- -I H J + [PH3PCH2CN]BF4-

,Cph сн2с,2 .yy.

R 300

207 301-305

Алкин Фосфинолин Алкин Фосфинолин

R № Выход,% R № Выход,%

0,н5 301 35 4-МсОС6Н4 303 41

302 41 н=-(СН2)4- 304 20

С8Н17 305 15

Рисунок 7. Структура фосфинолина 301

Структура 301 подтверждена РСА ( рис.7). Вклад илидной структуры шестичленного фосфорсодержащего кольца определяется существенным двоеевязанным характером С1-С2 связи (1.413 А) и длиной связи С1-Р, которая равна 1.721 А (соответствует длине илидной связи).

Совокупность данных спектроскопии ЯМР 'Н, |3С, 51Р свидетельствуют об илидном характере образующейся гетероциклической системы.

С помощью расчетов ВЗЬУР/6-31Ю* получены значения МС5 для фосфорсодержащего кольца фосфинолинов 297, 298, 299 и 271, 301. Сответствующие значения составляют - 1.5; -1.2; 0.4; 0.0; - 1.8, что свидетельствует о неароматическом характере шестичленного фосфорсодержащего цикла (бензол -9,7 м.д.) .

" Автор выражает благодарность акад. РАН Минкину В.И. и с.н.с. Грибановой Т.Н. за проведенные рассчеты.

44

"т лУ'

( олп < } '

-Ж- - ( ^ /Д^5 - Л... ^ ¡Ъф^.

- дД ^ X

■1,5 уу -10,1 ' -1'2" ^ "10Л 0,4 -11,7

Л

г

297

298

299

-6,2 -1

271 301

Таким образом, на большом количестве примеров показано, что найдена - новая фотохимическая реакция смешанных фосфонисво-иодониевых илидов с ацетиленами, приводящая к неописанным ранее классам замещенных конденсированных Х.5-фосфинолинов и фосфининотиофенов.

Выводы

1. Разработан новый каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов с использованием 'PcAlCl в качестве катализатора. Метод позволяет использовать различные типы карбонильных соединений, в том числе ароматические, карбоциклические, гетероциклические и стероидные кстоны; а-дикстоны, а,|3-непрсдсльных альдегиды и кетоны, хиноны.

2. Разработанный метод позволяет получать фосфонаты на основе аммиака, жирноароматичсских и пиридиновых аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, ацилгидразонов. Найдены условия преимущественного образования продуктов моно- или дифосфорилирования азинов. Установлено, что каталитический вариант реакции позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, алициклических, гетероциклических и жирноароматичсских кстонов и увеличить скорость реакции. Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов альдегидов и кетонов. Установлено влияние заместителей у атома азота на реакционную способность гидразонов в каталитическом процессе гидрофосфорилирования. Разработан каталитический метод гидрофосфорилирования N-ацилзамещенных гидразонов кстонов алифатического и алициклического рядов, впервые позволивший получать производные N-ацилгидразинофосфонатов.

3. Найдены новые катализаторы реакций Кабачника-Филдса и Пудовика металлсодержащие фталоцианины. Проведен сравнительный анализ каталитической активности моно- и биядерных комплексов фталоцианинов. Среди изученных комплексов найден уникальный - наиболее активный тетра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорид, позволяющий получать а-аминофосфонаты практически из любых оксосоединений в условиях гомогенного катализа. Показано безусловное преимущество метода с использованием в качестве катализатора тетра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорида по сравнению с другими комплексами фталоцианинов и традиционными кислотами Льюиса. Предложены методы иммобилизации фталоцианиналюминийхлорида на кремниевой подложке. Разработан метод синтеза аминофосфонатов с применением гетерогенного катализа. Установлено, что как гомогенный, так и гетерогенный катализ с использованием фталоцианиналюминий хлорида, позволяют получать аминофосфонаты практически любой заданной структуры.

4. Впервые на основе разработанного метода осуществлено введение природных аминокислот, их эфиров, дипептидов и трипептида в реакцию Кабачника-Филдса с различными альдегидами и кетонами. Предложен общий метод синтеза фосфонопептидов, позволяющий наращивать пептидную цепь фосфонопсптида, используя природные и неприродные аминокислоты.

5. Разработаны методы синтеза а-гидразинофосфонатов на основе гидразидов природных аминокислот, глутатиона, пиридинкарбоновых кислот. Осуществлен синтез аналогов природных лигандов ГАМК и глутаматных рецепторов - а - гидразинофосфонатов на основе N-Вос-пиперидона и инданона-1.

6. На основе разработанного каталитического метода осуществлен целевой синтез биоизостсрного аналога селективного антагониста глутаматных рецепторов и получены

псптидомимстики - потенциально физиологически активные соединения для улучшения когнитивных функций мозга.

7. Разработан метод синтеза неизвестных ранее смешанных фосфониево-йодонисвых илидов с различными заместителями ароматического характера у атома фосфора. Осуществлен синтез устойчивых смешанных фосфонисво-иодониевых илидов с акцепторными заместителями. Впервые с помощью низкотемпературной ЯМР спектроскопии определено их строение в растворе. Структуры тстрафторборатов и трифлатов фосфонисво-иодониевых илидов, стабилизированные карбоэтокси- и ацетильной группой, установлены с помощью рснтгсноструктурного анализа. Проведено систематическое сравнительное исследование различий в реакционной способности смешанных илидов в зависимости от заместителей при илидном атоме углерода.

8. Установлено, что смешанные илиды выступают в роли О-нуклсофилов в реакциях алкилирования, ацилирования и силилирования. Показано, что фосфониево-иодониевые илиды являются субстратами в нуклеофильном замещении иодонисвого фрагмента на такие нуклеофилы, как гапогенид-анионы, S- и N-нуклеофилы.

9. Найдена новая реакция - пссвдоциклоприсосдинснис смешанных илидов к алифатическим нитрилам, приводящая к образованию редкого класса гетарилзамещенных фосфониевых солей. Открыта новая фотохимическая реакция псевдоциклоприсосдинения илидов к нитрилам и показано, что в условиях УФ-облучсния процесс носит общий характер и позволяет проводить реакцию не только с алифатическими, но и с ароматическими и функциональнозамещенными нитрилами.

10. Найдена новая фотохимическая реакция смешанных илидов с ацетиленами, приводящая к практически неописанному ранее классу конденсированных фосфорсодержащих гстероциклов - >.5-фосфинолинам и к образованию нового класса конденсированных гетероциклических соединений - фосфининотиофснов. Показано, что одна из стадий процесса гетсроциклизации смешанных фосфонисво-иодониевых илидов с ацетиленами носит характер элсктрофильного замещения. Установлена хсмоселективность взаимодействия смешанных илидов с ацетиленами в зависимости от заместителя при тройной связи ацетиленов и в зависимости от заместителя при илидном атоме углерода.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Морозкина Н.Ю., Зефирова О.Н., Алексеев A.C., Бачурин С.О., Pellicciari R., Зефиров Н.С. Синтезы веществ, взаимодействующих с глутаматными рецепторами. 1. Новый препаративный синтез аминоиндандикарбоновой кислоты (AIDA). // ЖОрХ, 2002, Т.38, вып. 12, с.1825-1829.

2. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Морозкина Н.Ю., Зефирова О.Н., Серегин И.В., Бачурин С.О., Pellicciari R., Зефиров Н.С. Синтезы веществ, взаимодействующих с глутаматными рецепторами. II. Синтез спирогидантоинов инданового ряда. // ЖОрХ, 2002, Т.38, вып. 12, с. 1830-1835.

3. Matveeva Е. D., Podrugina Т. A., Grishin Yu.K., Zhdankin V.V,. Zefirov N.S. Синтез и исследование свойств смешанных фосфоний-йодониевых илидов. // IV International Symposium of Chemistry of P, S, Si-organic compounds (ISPM IV), St. Petersburg, 2002, L-45.

4. Zhdankin V.V., Maydanovych O., Herschbach J., Bruno J., Matveeva E.D., Zefirov N.S. Preparation, structure and chcmistry of phosphorane-derived phenyliodonium sulfonates. // Tetrahedron Lett., 2002, №43, P. 2359-2361.

5. Zhdankin V.V., Maydanovych O., Hcrschbach J., Bruno J., Matvccva E.D., Zcfirov N.S. Preparation and Chemistry of Phosphoranc-Derivcd Iodanes. // J. Org. Chcm., 2003, V.68, P. 1018-1023.

6. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Гришин Ю.К., Ткачев В.В., Жданкин В.В., Алдошин С.М., Зефиров Н С. Получение и структура смешанного фосфонсво-иодонисвого илида. // ЖОрХ, 2003, Т.39, вып.4, с. 572-577.

7. Matvccva Е. D., Podmgina Т. A., Tishkovskaya E.V., Tomilova L.G., Zefirov N.S. Novel Catalytic Three Component Synthesis (Kabachnick-Fields Reaction) of a-Aminophosphonates from Ketones. // Synlett., 2003, №15, P .2321-2324.

8. Матвеева Е.Д.,. Подругина T.A, Васнев A.B., Зефиров H.C. Кетоны в синтезе а-аминофосфонатов. // Сборник научных трудов под редакцией Кривснко А.П., Изд-во «Научная книга», 2004, с. 181-183.

9. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Васнев А.В., Зефиров Н.С. Кетоны в синтезе а-аминофосфонатов. // Тезисы докладов. Карбонильные соединения в синтезе гстероциклов. Саратов 2004, с. 181.

10. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Алициклическис аминофосфонаты, синтез и биологическая активность. // Международная научно-техническая конференция: перспективы развития химии и практического применения алицикличсских соединений. Самара, 2004. Тезисы докладов, с. 203

11. Matvccva E.D., Podrugina Т.A., Prisyajnoy M.V., Zefirov N.S. A Novel Catalytic Synthesis of a-Aminophosphonates - bioisostcric analogs of Glutamatc receptores antagonist. // International Simposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. Москва, 2004. Тезисы докладов, с. 130.

12. Matvccva E.D., Podrugina T.A., Zcfirov N.S. A Novel Catalytic Three-component Synthesis (Kabachnick-Fields reaction) of a-Aminophosphonates from Ketones. // Abstracts of Papers, 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States, Aug.28-Sept.l, 2005, ORGN-118.

13. Матвеева E. Д., Подругина Т. А., Гришин Ю. К., Черемных А. С., Зефиров Н. С. Смешанные фосфонисво-иодонисвые илиды: структура, взаимодействие с нуклеофилами. // Тезисы докл. 4-ой Международной конференции молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург, 2005, с. 187.

14. Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Присяжной М. В., Зефиров Н. С. Каталитический способ синтеза аминофосфонатов на основе ароматических кетонов и хинонов. // Тезисы докладов 4-ой Международной конференции молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург, 2005, с. 208.

15. Matvccva E.D., Proskurnina M.V., Zefirov N.S. Polyvalent Iodine in Organic Chemistry: Reccnt Developments, 2002-2005. // Heteroatom Chemistry, 2006, V. 17, №6, P.595-617.

16. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной M.B., Зефиров Н.С. Кетоны в каталитическом one-pot трехкомпонентном синтезе а-амииофосфонатов (Реакция Кабачника-Филдса). // Изв. АН, Сер. Хим., 2006, №7, с. 1164-1169.

17. Матвеева Е.Д., Зефиров Н.С. Аминокислоты в трехкомпонентном синтезе производных а-аминофосфонатов. // ЖОрХ, 2006, Т. 42(8), с. 1254-1255.

18. Zefirov N.S., Matvccva Е. D. Catalytic Kabachnik-Fields Reaction: new horizons for old reaction. // Organic Chemistry, Present and Future. Programme and Abstracts, Louvain-la-Neuves, Belgium, 2007, P-135.

19. Матвеева Е.Д., Подругина Т.Л., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Аминокислоты в каталитическом синтезе а-аминофосфонатов. // Всстн. Моск. Ун-та., Сер. 2., Химия. 2007, т.48, №5, с. 333-336.

20. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Руссцкая И.Н., Зефиров Н.С. Трех-компонентный каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов с использованием а-аминокнелот в качестве амннной компоненты. // Изв. АН, Сер. Хим., 2007, №4, с. 768-774.

21. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Гришин Ю.К., Павлова A.C., Зефиров Н.С. Фосфониево-иодониевые илиды в реакциях нуклеофилыюго замещения. // ЖОрХ, 2007, т. 43, вып. 2, с. 209-214.

22. Павлова А. С., Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Зефиров Н. С. Фосфонисво-иодониевыс илиды в реакциях нуклеофилыюго замещения. // Тезисы докладов 3-ей Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности». Санкт-Петербург, 2007, т. 9, с. 126.

23. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Гомогенный каталитический процесс для синтеза карбоциклических а-аминофосфонатов. // XI Международная научная-техническая конференция «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений». Тезисы докладов, Волгоград 2008, с. 71.

24. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Новый синтез а-гидразинофосфонатов. // XXI Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Тезисы докладов, Уфа, 2008, т. 1, с. 20-21.

25. Матвеева Е.Д., академик Зефиров Н.С. К вопросу о механизме реакции Кабачника-Филдса: существует ли механизм «нуклеофильного аминирования» а гидроксифосфонатов? // ДАН, 2008, т. 420, №4, с. 492-495.

26. Zefirov N.S. Matvccva E.D., Catalytic Kabachnik-Ficlds Reaction: new horizons for old reaction // ARKIVOC 2008 (i), №1, P.l-17.

27. Матвеева E. Д., Подругина Т. А., Павлова А. С., Миронов А. В., Зефиров Н. С. «One роЬ>-процесс в фосфонисво-иодонисвых илидах: нуклеофильное замещение и реакция Виттига // Изв. АН, Сер. Хим., 2008, № 2, С. 391-395.

28. Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Павлова А. С., Миронов А. В., Зефиров Н. С. Инициированное пссвдо [3+2] циклоприсосдиненис смешанных фосфониево-иодониевых илидов к ацетонитрилу. // Изв. АН, Сер. Хим., 2008, № 10, с. 2195-2197.

29. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // Третья международная конференция «Современные достижения бионаноскопии». Тезисы докладов, Москва, 2009, электронный ресурс, c.62.http:www.nanoscopy.org/conf/2009/BioNanoSchool 2009.pdf

30. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Борисенко А. А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Аминопиридины в качестве аминокомпоненты в каталитическом методе синтеза а-аминофосфонатов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2009, №1, с. 119-125.

31. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Каратеев Г. Г., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование гидразонов при катализе фталоцианинами. // Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 2009, с. 419

32. Матвеева Е.Д., Gleiter R., Зефиров H.C. Новые реакции в химии смешанных фосфониево-иодонисвых илидов. // Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 2009, с. 112-113.

33. Matvecva Е. D., Podrugina Т. A., Pavlova A. S., Mironov А. V., Gleiter R., Zcfirov N.S. Novel Photochemical Reaction of Phosphonium-Iodonium Ylidcs: Synthesis of Phosphonium Substituted Oxazolcs. // Eur. J. Org. Chcm. - 2009. - № 14. - P. 2323-27.

34. Matvecva E. D., Podrugina T. A., Pavlova A. S., Mironov A. V., Boriscnko A.A., Gleiter R., Zefirov N.S. Hctcrocyclcs from Phosphonium-Iodonium Ylidcs. Photochemical Synthesis of A.5-Phosphmolines. III. Org. Chcm.-2009, V. 74, P. 9428-9432.

35. Матвеева Е.Д., Зефиров H.C. К синтезу гетероциклов через фосфонисво-йодониевые илиды, // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Сборник тезисов. Москва, 2010, П29.

36. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №2, с. 403-408.

37. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И. Н., Присяжной М. В., Каратссв Г.Г., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование алкил- и ацилгидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №2, с. 409-414.

38. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование азинов и гидразонов, катализируемое фталоцианинами. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №3, с. 571-576.

39. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Бачурин С.О., Зефиров Н.С. Синтез «трипептида памяти» (Arg—Glu—Arg, RER) и реакция Кабачника—Филдса с ди- и трипептидами как метод синтеза фосфорсодержащих производных пептидов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №1, с. 196-204.

40. Некипелова Т.Д., Матвеева Е.Д., Кузьмин В.А., Зефиров Н.С. Активные интермедиаты фотолиза смешанных фосфониево-иодонисвых илидов в хлористом метилене и ацетонитриле. // V Всероссийская конференция-школа «Высокореакционные интермедиаты химических реакций». Тезисы докладов, Москва, МГУ, 2010, с.55.

41. Nekipelova T.D., Matvceva E.D., Kuzmin V.A., Shafirovich V.Ya., Zefirov N.S. Flash Photolysis Study of Photoinduccd Addition of Acetonitrile to Phosphonium-Iodonium Ylides. // Abstracts XXIII IUPAC Symposium on Photochemistry, Ferrara, Italy, 2010, P203.

42. Матвеева Е.Д., Gleiter R., Zefirov N.S. Новая фотохимическая реакция смешанного фосфониево-иодониевого илида с фенилацетиленом как метод синтеза дифенил-1А.5-фосфинолина. // Изв. АН, Сер. Хим. 2010, №2, с. 478.

43. Matvecva Е. D., Podrugina Т. A., Taranova М.А., Borisenko А.А., Mironov А. V., Rolf Gleiter, Zcfirov N. S. Photochemical Synthesis of Phosphinolincs from Phosphonium-Iodonium Ylides. // J. Org. Chem. 2011, V. 76, P. 566-572.

Заказ № 29-А/04/2011 Подписано в печать 06.04.2011 Тираж 150 экз. Усл. пл. 2.75

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 103/1/ www.cfr.ru ; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление.

Введение.

Актуальность работы.

Цель работы.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Апробация работы.

Публикации.

Структура и объем работы.

Предисловие к 1 главе.

Глава. 1 Каталитический метод синтеза аминофосфонатов.

1.1 Катализатор.

1.2 Фосфорная компонента.

1.3 Вариации карбонильной компоненты.

1.4 Вариации амино-компоненты.

1.4.1 Бензиламин и карбонат аммония.

1.4.2 Гетероциклические амины.

1.4.3.1 Гидрофосфорилирование азинов.

1.4.3.2 Гидрофосфорилирование гидразонов.

1.4.3.3 Гидрофосфорилирование Ы-метил- и Ы,1Ч-диметилгидразонов.

1.4.3.4 Гидрофосфорилирование Ы-фенилгидразонов.

1.4.3.5 Гидрофосфорилирование 1М-Вос-гидразонов.

1.4.3.6 Гидрофосфорилирование И-ацетилгидразонов.

1.4.3.7 Гидрофосфорилирование Ы-бензоилгидразонов.

1.4.4 Гидрофосфорилирование пиридинсодержащих гидразонов.

1.4.5 Гидразиды Ь-аминокислот и дигидразид Ь-глутатиона в синтезе а-гидразинофосфонатов.

1.4.6 М-Ацилгидразопы в качестве аминокомпоненты.

1.4.7 Аминокислоты в качестве аминной компоненты.

1.4.8 Олигопептиды в качестве аминной компоненты.

1.5 Иммобилизованный РсА1С1 в гетерогенном каталитическом процессе.

Глава 2. Смешанные фосфониево-иодониевые илиды.

2.1. Смешанные илиды как О-нуклеофилы в реакциях нуклеофильного замещения.

2.2. Реакции смешанных илидов с нуклеофилами (галогенид-анионами, Би ТЧ-нуклеофилами).

2.2.1 Смешанные илиды в реакциях нуклеофильного замещения с галогенид-анионами.

2.2.2 Смешанные илиды в реакциях нуклеофильного замещения с Б-нуклеофилами.

2.2.3 Смешанные илиды в реакциях нуклеофильного замещения с ]Ч1-нуклеофилами.

2.3 Смешанные фосфониево-иодониевые илиды в реакциях псевдо- [3+2]-циклоприсоединения.

2.4 Новая фотохимическая реакция смешанных илидов как новый способ получения 15-фосфинолинов.

Экспериментальная часть.

Синтез исходных соединений к главе 1.

Синтез исходных азинов.

Синтез исходных Ы-метил-и МДч[-диметилгидразонов.

Исходные М-фенилгидразоны.

Исходные М-Вос-гидразоны и М-ацетилгидразоны.

Исходные И-бензоилгидразоны.

Исходные гидразиды пиридинкарбоновых кислот.

Синтез пиридинсодержащих гидразонов.

Исходные гидразиды L-аминокислот и N-Boc-L-глутатиона.

Синтез N-ацилгидразонов.

Синтез а-бензиламинофосфонатов.

Синтез а-аминофосфонатов на основе кетонов и бензиламина.

Карбонат аммония в качестве аминной компоненты.

Гидролиз а-аминофосфонатов - синтез а-аминофосфоновых кислот.

Синтез а-аминофосфонатов на основе аминопиридинов.

Гидрофосфорилирование азинов. а-Гидразиномоно- и а,а'-гидразодифосфонаты.

N-Метил-а-гидразинофосфонаты.

N, N-Диметил-а-гидразинофосфонаты.

N-Фенил-а-гидразинофосфонаты.

N-Вос-а-гидразинофосфонаты.

N-Ацетил-а-гидразинофосфонаты.

N-Бензоил-а-гидразинофосфонаты.

Синтез пиридинсодержащих а-гидразинофосфонатов.

Синтез а-гидразинофосфонатов гидразидов L-аминокислот и L-глутатиона.

Синтез гидразинофосфонатов на основе семикарбазонов.

Синтез фосфонатов на основе карбодигидразонов.

Синтез фосфонатов на основе оксалилдигидразонов.

Синтез а-аминофосфонатов на основе а-аминокислот.

Синтез а-аминофосфонатов на основе эфиров а-аминокислот.

Синтез а-аминофосфонатов на основе а-аминокислот.

Гидролиз фосфонатов, содержащих аминокислотный фрагмент — синтез соответствующих фосфоновых кислот.

Синтез а-аминофосфонатов на основе олигопептидов.

Иммобилизованный катализатор.

Рентгеноструктурные данные к главе 2 - Илиды.

Рентгеноструктурный анализ смешанного илида (274а).

Рентгеноструктурный анализ роданидзамещенного илида (307).

Рентгеноструктурный анализ оксазола (324).

Рентгеноструктурный анализ фосфинолина (341).

Рентгеноструктурный анализ фосфинолина (353).

Синтез исходных соединений к главе 2 - Илиды.

Синтез фосфониевых солей.

Синтез фосфониевых илидов (276).

Синтез смешанных фосфониево-иодониевых илидов.

Реакции смешанных илидов (274а, в) как О-нуклеофилов.

Реакция алкилирования илида (274а).

Реакция силилирования илидов (274а, в).

Реакция ацилирования илидов (274а, в):.

Нуклеофильное замещение в смешанных илидах.

Реакции с галогенид-ионами.

Взаимодействие илидов с 8-нуклеофилами.

Взаимодействие илидов (274а, в) с И-нуклеофилами.

Взаимодействие илида (274в) с аминами и альдегидами.

Реакции циклоприсоединения.

Реакции смешанного илида (274а) с нитрилами при нагревании в присутствии диполярофилов.

Взаимодействие илидов (274а), (2746) и (274в) с нитрилами в условиях УФ-облучения ртутной лампой — синтез оксазолов.

Взаимодействие илидов (274а, в) с ацетиленами в условиях УФ-облучения — синтез фосфинолинов.

Взаимодействие смешанных илидов с арилзамещенными ацетиленами - синтез фосфинолинов и фуранов.

Взаимодействие илидов (274д,е) с ацетиленами — синтез фосфининотиофенов.

Взаимодействие илида (274г) с ацетиленами — синтез фосфинолинов.

Выводы.

Актуальность работы.

Одной из ключевых задач современного органического синтеза является открытие новых реакций и новых реагентов как фундаментальной базы создания веществ с заданными свойствами. С конца 80-х годов внимание ученых концентрируется на установлении связи между структурой вещества и его целевым свойством, или более того, на создании структур с заранее заданным свойством. Такой подход оказался исключительно перспективным, в частности, для создания лекарств нового поколения. К лекарствам нового поколения, прежде всего, предъявляется требование избирательного связывания с определенным типом рецептора. Для решения этой проблемы возможны несколько подходов, одним из которых является создание биоизостерных аналогов известных биологически активных веществ или синтез препаратов бинарного действия на основе фрагментно-базируемого дизайна. Эти подходы и используются в настоящем исследовании для создания потенциальных лекарственных веществ, в частности для лечения хронических и острых нейродегенеративных заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, старческие деменции, шизофрения, инсульт и др. В представленной работе поставлена актуальная задача синтеза целевых аналогов эндогенных лигандов, а именно создание общего метода синтеза недоступных ранее а-аминофосфонатов различного строения. Постановка такой задачи изначально базировалась на недавнем открытии антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс-рецепторов - 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновой кислоты (AIDA) и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновой кислоты (ТРМРА). Проведенный молекулярный докинг а-амино- и а-гидразинофосфонатных аналогов AIDA и ТРМРА предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.

Актуальность данного исследования связана еще и с тем, что аминофосфонаты, являясь биоизостерными аналогами аминокислот, могут проявлять свойства ингибиторов ферментов, гаптенов каталитических антител, пептидомиметиков, антибиотиков и др.

Неизменно актуальной в органической химии вообще, и в химии гетероциклических соединений, в частности, является проблема создания новых оригинальных реагентов, позволяющих существенно расширить возможности органического синтеза. Именно созданию таких новых реагентов посвящен второй раздел работы. К таким реагентам относится практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Этот класс соединений представляет интерес как с точки зрения изучения их строения, так и с точки зрения новых синтетических возможностей, которые открываются при исследовании молекул с несколькими реакционными центрами. Расширение границ использования смешанных илидов в органическом синтезе, их функционализация, как показано нами, приводит к нахождению новых реакций: открываются новые пути синтеза труднодоступных и неизвестных ранее классов гетероциклических соединений и эффективных прекурсоров для целевого синтеза биологически-активных соединений.

Цель работы. Целью настоящей работы является создание общего метода синтеза аминофосфонатов, позволяющего осуществлять направленный синтетический дизайн веществ этого класса. Два наиболее известных метода синтеза аминофосфонатов — реакция Кабачника-Филдса и реакция Пудовика, открытых еще в прошлом веке, имеют существенные ограничения, что заставляет химиков-синтетиков буквально до настоящего времени искать подходы к синтезу каждой конкретной структуры аминофосфоната. Практическое использование аминофосфонатов благодаря широкому спектру их биологической активности и поставило в данной работе задачу создания общего метода синтеза, позволяющего получать аминофосфонаты на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты аминокислот в гидразиновой части молекулы, аминокислот и олигопептидов -в качестве аминной компоненты, тем самым сфокусировав дизайн разнообразных по структуре аминофосфонатов для целей медицинской химии.

Кроме того целью настоящей работы является также создание новых реагентов на основе крайне мало изученного класса смешанных фосфониево-иодониевых илидов, позволяющих выявлять новые химические процессы с выходом к ранее неизвестным или труднодоступным потенциально биологически активным классам соединений.

Научная новизна.

1. Впервые разработан новый каталитический метод синтеза аминофосфонатов, позволяющий значительно расширить структурное разнообразие соединений этого класса.

2. Впервые в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика использован катализ комплексами фталоцианинов с металлами в гомогенном и иммобилизованные комплексы фталоцианинов в гетерогенном катализе для синтеза широкого круга неизвестных или труднодоступных аминофосфонатов.

3. Получена сфокусированная библиотека структурно разнообразных аминофосфонатов с широким набором фармакофорных групп, нацеленная на создание биоизостерных аналогов эндогенных лигандов, действующих на центральную нервную систему человека.

4. Открыты новые фотохимические процессы, позволяющие получать неизвестные ранее конденсированные гетероциклические фосфорсодержащие системы в ряду фосфинолинов и фосфининотиофенов, а также труднодоступные фосфоний-замещенные фураны.

5. Проведено комплексное изучение поведения фосфониево-иодониевых илидов в различных типах химических процессов и выявлена перспектива использования их для создания азот-углерод-фосфорных связей.

Практическая значимость работы. Предложенные методы позволяют (1) принципиально расширить область традиционного органического синтеза, связанную с синтезом соединений с N-C-P и С-Р связями, (2) получать аминофосфонаты практически любого строения, (3) получать неизвестные ранее потенциально биологически активные фосфор и азотсодержащие соединения в алифатическом, алициклическом, ароматическом и гетероциклическом рядах, (4) использовать легко доступные эффективные катализаторы фталоцианинового ряда, в том числе и иммобилизованные на твердой подложке, (5) получать сфокусированную библиотеку аминофосфонатов различного строения для последующего скрининга целевых фармакологических свойств.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на 14 международных и российских конференциях, в том числе: на IV международном симпозиуме по химии Р, S, Si-органических соединений в Санкт-Петербурге 2002 г., на международном симпозиуме : «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» в Москве в 2004 г., на российской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» в Саратове в 2004г., на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» в Самаре в 2004 г., на 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States,Aug.28-Sept.l, 2005 г., на четвертой международной молодежной конференции «Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education», Санкт-Петербург, 2005г., на международной конференции «Органическая химия, настоящее и будущее», Бельгия, 2007 г., на одиннадцатой международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008 г., на 3-ей международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» - 2007 г., на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», Санкт-Петербург 2009 г., на третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии», Москва 2009 г., на III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва в 2010 г., на V всероссийской конференции-школе «Высокореакционные интермедиа™ химических реакций», Москва, 2010., на XXIII конгрессе IUP АС «Symposium on Photochemistry», Ferrara, Italy, 2010 г.

Публикации. Содержание диссертации изложено в 26 публикациях, включая оригинальные статьи в российских и международных журналах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, и 17 тезизах докладов конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований - проекты № 05-03-33054, № 08-03-00611. Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, 5538.2008.3, 65546.2010.3; целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП.2.1.1.7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 1-ОХНМ РАН, 9-ОХНМ РАН, CRDF RC2-2216.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы из 382 ссылок; содержит 42 таблицы и 18 рисунков.

Выводы

1. Разработан новый каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов с использованием 1РсА1С1 в качестве катализатора. Метод позволяет использовать различные типы карбонильных соединений, в том числе ароматические, карбоциклические, гетероциклические и стероидные кетоны; а-дикетоны, а,р-непредельных альдегиды и кетоны, хиноны.

2. Разработанный метод позволяет получать фосфонаты на основе аммиака, жирноароматических и пиридиновых аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, ацилгидразонов. Найдены условия преимущественного образования продуктов моно-или дифосфорилирования азинов. Установлено, что каталитический вариант реакции позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, алициклических, гетероциклических и жирноароматических кетонов и увеличить скорость реакции. Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов альдегидов и кетонов. Установлено влияние заместителей у атома азота на реакционную способность гидразонов в каталитическом процессе гидрофосфорилирования. Разработан каталитический метод гидрофосфорилирования N-ацилзамещенных гидразонов кетонов алифатического и алициклического рядов, впервые позволивший получать производные N-ацилгидразинофосфонатов.

3. Найдены новые катализаторы реакций Кабачника-Филдса и Пудовика металлсодержащие фталоцианины. Проведен сравнительный анализ каталитической активности моно- и биядерных комплексов фталоцианинов. Среди изученных комплексов найден уникальный - наиболее активный тетра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорид, позволяющий получать а-аминофосфонаты практически из любых оксосоединений в условиях гомогенного катализа. Показано безусловное преимущество метода с использованием в качестве катализатора тетра-трет-бутилфталоцианиналюминийхлорида по сравнению с другими комплексами фталоцианинов и традиционными кислотами Льюиса. Предложены методы иммобилизации фталоцианиналюминийхлорида на кремниевой подложке. Разработан метод синтеза аминофосфонатов с применением гетерогенного катализа. Установлено, что как гомогенный, так и гетерогенный катализ с использованием фталоцианиналюминий хлорида, позволяют получать аминофосфонаты практически любой заданной структуры.

4. Впервые на основе разработанного метода осуществлено введение природных аминокислот, их эфиров, дипептидов и трипептида в реакцию Кабачника-Филдса с различными альдегидами и кетонами. Предложен общий метод синтеза фосфонопептидов, позволяющий наращивать пептидную цепь фосфонопептида, используя природные и неприродные аминокислоты.

5. Разработаны методы синтеза а-гидразинофосфонатов на основе гидразидов природных аминокислот, глутатиона, пиридинкарбоновых кислот. Осуществлен синтез аналогов природных лигандов ГАМК и глутаматных рецепторов - а - гидразинофосфонатов на основе Ы-Вос-пиперидона и инданона-1.

6. На основе разработанного каталитического метода осуществлен целевой синтез биоизостерного аналога селективного антагониста глутаматных рецепторов и получены пептидомиметики - потенциально физиологически активные соединения для улучшения когнитивных функций мозга.

7. Разработан метод синтеза неизвестных ранее смешанных фосфониево-йодониевых илидов с различными заместителями ароматического характера у атома фосфора. Осуществлен синтез устойчивых смешанных фосфониево-иодониевых илидов с акцепторными заместителями. Впервые с помощью низкотемпературной ЯМР спектроскопии определено их строение в растворе. Структуры тетрафторборатов и трифлатов фосфониево-иодониевых илидов, стабилизированные карбоэтокси- и ацетильной группой, установлены с помощью рентгеноструктурного анализа. Проведено систематическое сравнительное исследование различий в реакционной способности смешанных илидов в зависимости от заместителей при илидном атоме углерода.

8. Установлено, что смешанные илиды выступают в роли О-нуклеофилов в реакциях алкилирования, ацилирования и силилирования. Показано, что фосфониево-иодониевые илиды являются субстратами в нуклеофильном замещении иодониевого фрагмента на такие нуклеофилы, как галогенид-анионы, Б- и Ы-нуклеофилы.

9. Найдена новая реакция — псевдоциклоприсоединение смешанных илидов к алифатическим нитрилам, приводящая к образованию редкого класса гетарилзамещенных фосфониевых солей. Открыта новая фотохимическая реакция псевдоциклоприсоединения илидов к нитрилам и показано, что в условиях УФ-облучения процесс носит общий характер и позволяет проводить реакцию не только с алифатическими, но и с ароматическими и функциональнозамещенными нитрилами.

10. Найдена новая фотохимическая реакция смешанных илидов с ацетиленами, приводящая к практически неописанному ранее классу конденсированных фосфорсодержащих гетероциклов — Х,5-фосфинолинам и к образованию нового класса конденсированных гетероциклических соединений — фосфининотиофенов. Показано, что одна из стадий процесса гетероциклизации смешанных фосфониево-иодониевых илидов с ацетиленами носит характер электрофильного замещения. Установлена хемоселективность взаимодействия смешанных илидов с ацетиленами в зависимости от заместителя при тройной связи ацетиленов и в зависимости от заместителя при илидном атоме углерода.

1. Knopfel Т., Kuhn R., Allgeier H. Metabotropic Glutamate Receptors: Novel Targets for Drug Development. // J. Med. Chem. 1995. - V.38. - № 9 - P. 1417-1426.

2. Schoepp D.D., Jane D.E., Monn J.A. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. // Neuropharmacology. 1999. — V.38. — № 10 — P. 1431-1476.

3. Зефирова O.H., Зефиров H.C. // Физиологически активные соединения, взаимодействующие с глутаматными рецепторами. // ЖОрХ. — 2000. — Т. 36. Вып. 9.-С. 1273-1300.

4. Brduner-Osborne Н., Egebjerg J., Nielsen Е., Madsen U., Krogsgaard-Larsen P. Ligands for Glutamate Receptors: Design and Therapeutic Prospects. // J. Med. Chem. 2000. -V.43. - № 14 - P. 2609-2774.

5. Pellicciary R., Luncia R., Constantino G., Marrinozzi M. l-Aminoindan-5-dicarboxilic acid. A novel antagonist at phospholipase glutamate c-linked metabotropic receptors. // J. Med. Chem. 1995. - V.38. - № 19. - p. 3717.

6. Chebib М., Johnston G.A.R. GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 8. - P. 14271447.

7. Kunishima N., Shimada Y., Tsuji Y., Sato Т., asaki Yamamoto M., akashi Kumasaka Т., Nakanishi S., Jingami H., Morikawa K. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor. // Nature. 2000. - V. 407. - P. 971-977

8. Osolodkin D. I., Chupakhin V. I., Palyulin, V. A., Zefirov, N. S. Molecular modeling of ligand-receptor interactions in GAB Ac receptor. J. Мої. Graphics Mod. 2009, 27, 813821

9. Kafarski, P.; Lejczak, В. Aminophosphonic acids of potential medical importance. // Curr. Med. Chem: Anti-Cancer Agents.-2001.-V.l P. 301.

10. Kafarski, P.; Lejczak, B. Aminophosphonic acids of potential medical importance. // Curr. Med. Chem: Anti-Cancer Agents. 2001. - V. 1 - P. 301.

11. Kafarski P., Lejczak B. Biological activity of aminophosphonic acids. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991. - V.63, -P.193.

12. Liu W., Rogers C. J., Fisher, A. J., Toney, M. Aminophosphonate inhibitors of dialkylglycine decarboxylase: structural basis for slow binding inhibition. // Biochemistry. — 2002. — V.41. — P.12320

13. Grembecka, J., Mucha, A„ Cierpicki, Т., Kafarski, P. The most potent organophosphorus inhibitors of leucine aminopeptidase: struxture-based, chemistry and activity. // J. Med. Chem. 2003. - V.46. - P. 2641.

14. Miziak P., Zon J., Amrhein N., Gancarz R. Inhibitors of phenylalanine ammonia-lyase: substituted derivatives of 2-aminoindane-2-phosphonic acid and 1 -aminobenzylphosphonic acid. // Phytochemistry. 2007. - V.68. -№4. - P. 407-415.

15. Allen J.G., Atherton F.R., Hall M.J., Hassall C.H., Holmes S.W., Lambert R.W., Nisbet L.J., Ringrose P.S. Phosphonopeptides as astibacterial agents: metabolism and pharmacokinetics of alafosfalin in animals. // Nature. 1978. - V.272. - P.56.

16. Atherton F.R., Hall M.J., Hassall C.H., Lambert R.W., Lloyd W.J., Ringrose P.S. Phosphonopeptides as astibacterial agents: rational, chemistry and structure-activity relationships. // Antimicrob. Agents Chemother. 1979. - №15. - P.696.

17. Haranath P., Babu M.F.S., Anasuyamma U., Raju C.N., Reddy C.S. Synthesis and antimicrobial activity of novel 3 substituted l,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepine 3-oxides // Heteroatom Chemistry. 2005. - V.16. - №7. - P. 572-575.

18. Hirschman, R.; Smith, A.; Taylor, C.; Benkovic, P.; Taylor, S.; Yager, K.; Spengler, P.; Venkovic, S. Peptide synthesis catalyzed by an antibody containing a binding site for variable amino acids. // Science. 1994. - V.265. - P. 234.

19. Moriarty R.M., Tao A., Liu K. Design and Synthesis of Bifunctional Amino Phosphonic Haptens for Catalytic Antibody Production // Synthetic Communications. 1998. - V. 28. — №9. — P. 1601-1610.

20. Antipin I.S., Stoikov I.I., Konovalov A.I. a-Aminophosphonates: Effective Carriers for the Membrane Transport of Biorelevant Species. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1999. -V.144-146. - P.347-350.

21. Stoikov I.I., Repeikov S.A., Antipin I.S., Konovalov A.I. Lipophilic aminophosphonates and their calix4.arene derivatives: synthesis and membrane transport of biorelevant species // Heteroatom Chemistry. 2000. - V. 11, N. 7. - P.518-527.

22. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза а-аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. 1952. - С. 689.

23. Fields Е.К. Substituted hydroxymethanephosphonic esters. // J. Am. Chem. Soc. 1952. -V.74. - №6. - P.1528-1531.

24. Пудовик A.H. Присоединение диалкилфосфористых кислот к иминам. Новый метод синтеза эфиров аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. — 1952. — Т.83. — С. 865.

25. Петров К.А., Чаузов В.А., Ерохина Т.С. Аминоалкильные фосфорорганические соединения. // Успехи химии. — 1974. — Т.43. — Вып. 11. — С. 2045.

26. Кухарь В.П., Солоденко В.А. Фосфорные аналоги аминокарбоновых кислот // Успехи химии. 1987. - Т.56. - С. 1504 - 1532.

27. Черкасов Р.А., Галкин В.И. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. // Успехи химии. 1998. - Т.67. - Вып.10. - С.940-968.

28. Kukhar V.P., Hudson Н. R. Amonophosphonic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity. Ed. V.P.Kukhar, John Wiley & Son. - 2000.

29. Zefirov N.S., Matveeva E.D. Catalytic Kabachnik-Fields reaction: new horizons for old reaction. // ARKIVOC. 2008. - (i) - № 1. - P. 1 - 17.

30. Кухарь В.П., Свистунова Н.Ю., Солоденко В.А., Солошонок В.А. Асимметрический синтез фтор- и фосфорсодержащих аналогов аминокислот. // Успехи химии. — 1993. Т.62. - Вып.З. - С.284-301.

31. Uziel J., Genet J.Р. Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот. // Журнал Органической Химии. 1997. - Т.ЗЗ. — Вып.1. — С.1605-1627.

32. Zhu, J; Bienayme, Н. Multicomponent reactions,.;Eds; Wiley Weinheim 2005; Domling, A. Recent development in isocyanide based multicomponent reactions in applied chemistry. // Chem. Rev. 2006,- V.106.-N.1.- P. 17-89.

33. LaPointe A. M. Parallel Synthesis of Aminomethylphosphine Ligands. //J. Comb. Chem. -1999. V. 1. - №1. — P. 101-104.

34. Bonaceck R.S., McMartin C., Guida W.C. The art and practice of structure based drug design a molecular modeling perspective. // Med. Res. Rev. - 1996. - V. 16. - №1. - P. 350.

35. Warr W. A. Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity. An Overview. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. — 1997.- V. 37. № 1ю-Р. 134-140.

36. Kraicheva I. Addition Products of Dialkyl Phosphites to a Difuril-containing Shife Base. // Phosphorous, Sulfur and Silicon Relat. Elem. 1996. - V.l 18. - P. 21.

37. Kraicheva I. Synthesis and NMR Spectroscopic Study of a New Anthracene Derived Schiff Base and a Bis(aminophosphonate) Obtained from It. // Phosphorous, Sulfur and Silicon Relat. Elem. 2003. - V. 178. - P. 191.

38. Deng S.-L., Baglin I., Nour M., Cave C. Synthesis of Phosphonodipeptide Conjugates of Ursolic Acid and Their Homologs. // Heteroatom. Chemistry. 2008. - V.l9. - №1 - P. 55-64.

39. Qian C., Huang T. One-Pot Synthesis of a-Amino Phosphonates from Aldehydes Using Lanthanide Triflate as a Catalyst. // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 4125-4128.

40. Firouzabadi, Habib; Iranpoor, Nasser; Sobhani, Sara. Metal Triflate-Catalyzed One-Pot Synthesis of a-Aminophosphonates from Carbonyl Compounds in the Absence of Solvent.// Synthesis. 2004. - V. 2004.- № 16. - P. 2692-2696.

41. Ranu В. C., Hajra A., and Jana U. General Procedure for the Synthesis of a-Amino Phosphonates from Aldehydes and Ketones Using Indium(III) Chloride as a Catalyst. // Org. Lett. 1999.- V 1. - № 8. - P. 1141-1322

42. Manabe K., Kobayashi S. Facile synthesis of a-aminophosphonates inwater using a Lewis acid-surfactant-combined catalyst. // Chem. Commun. -2000. P.669-670.

43. Chandrasekhar, S., Prakash S., Jagadeshwar V., Narsihmulu Ch. Three component coupling catalyzed by TaGs-SiC^: synthesis of a-amino phosphonates. // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42.- P.5561-5563.

44. Yadav, J.S.; Reddy, В.; Sreedhar, P. An eco-friendly approach for the synthesis of a-aminophosphonates using ionic liquids. // Green Chem. 2002. - V.4. - P. 436.

45. Lee S., Park J. H., Lee J. K., Kang J. Lanthanide triflate-catalyzed three component synthesis of -amino phosphonates in ionic liquids. A catalyst reactivity and reusability study.//Chem. Commun. 2001 - P. 1698-1699.

46. Xu F., Luo Y., Deng M., Shen Q. One-pot synthesis of a-amino phosphonates using samarium diiodide as a catalyst precursor. // Eur. J. Org. Chem. — 2003. — P. 4728.

47. Manjula A., Rao В., Neelakantan P. One-pot synthesis of a-aminophosphonates: an inexpensive approach. // Synth. Commun. 2003. - V.33. - №17. - P. 2963-2969.

48. Subba Reddy B.V., Siva Krishna A., Ganesh A.V., Narayana Kumar G.G.K.S. Nano Fe203 as magnetically recyclable atalyst for the synthesis of a-aminophosphonates in solvent-free conditions. // Tetrahedron Lett.- 2011.- V.52.- P. 1359-1362.

49. Tillu V.H., Dumbr D.K., Wakharkar R.D., Choudhary V.R. One-рог three-component Kabachnik- Fields synthesis of a-aminophosphonates using H-beta zeolite catalyst. // Tetrahedron Lett.- 2011.- V.52. P.863-866.

50. Jie Wu, Wei Sun, Hong-Guang Xia, Xiaoyu Sun, A facile and highly efficient route to a-amino phosphonates via three-component reactions catalyzed by Mg(C104)2 or molecular iodine. // Org.Biomol.Chem. 2006. - V.4. - P. 1663.

51. Крутиков В.И., Сухановская E.B., Царькова И.А., Краун-эфиры в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал Общей Химии. 1992. — Т.62. — вып. 12. — С. 27082712.

52. Grozav М., Neamitu I., Doresencu М. Synthesis of some indole aminoalkylphosphonates. // Revista de Chimie (Romania). 2001. - V.52.-P.693-695.

53. Yadav J.S., Subba B.V., Madan Ch.Montmorillonite Clay-Catalyzed One-Pot Synthesis of a-AminoPhosphonates // Synlett. 2001. - №17. - P.l 131-1133.

54. Kaboudin, В.; Nazari, R., Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkyl phosphonates under solvent-free conditions. // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - P. 8211-8213.

55. Zhan, Z.; Yang. R.; Li, Microwave-assisted one-pot synthesis of a-amino phosphonates via three component coupling on a silica gel support. // J. Chem. Lett. — 2005. V.34. — P. 1042.

56. Кабачник M.M., Зобнина E.B., Белецкая И.ГТ. Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии CdI2 при микроволновом содействии. // ЖОрХ. -2005.-Т. 41.-Вып. 4. -С. 517-519.

57. Yashin N.V., Villemson E.V., Chemagin A.V., Averina E.B., Kabachnik M.M., Kuznetsova T.S. Synthesis of novel a-aminophosphonates containing small rings. // Synthesis. 2008. - №3. - P. 464 - 468.

58. Joly, G.D.; Jacobsen, E.N. Thiourea-catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of ¡mines: practical access to enantiomerically enriched a-amino phosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - P. 4102-121.

59. Kudrimoti S., Bommena V.R. (Bromodimethyl)sulfonium bromide: an inexpensive reagent for the solvent-free, one-pot synthesis of a-aminophosphonates. // Tetrahedron Lett. — 2005.-V.46.-P. 1209-1210.

60. Kaboudin В., Sorbium M. 3-Cyclodextrin as an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 1-aminophosphonic esters in water. // Tetrahedron Letters. — 2007. — V.48. P. 90159017.

61. Hosseini-Sarvari M. ТЮ2 as a new reusable catalyst for one-pot three-cjmponent syntheses of a-aminophosphonates in solvent free conditions. // Tetrahedron. 2008. - 64. -P. 5459-5466.

62. Matveeva E. D., Podrugina T. A.,Tishkovskaya E.V.,Tomilova L.G., Zefirov N.S. Novel Catalytic Three Component Synthesis (Kabachnick-Fields Reaction) of- a-Aminophosphonates from Ketones // Synlett. -2003. -№ 15. P. 2321-2324.

63. Матвеева Е.Д.,. Подругина T.A, Васнев A.B., Зефиров H.C. Кетоны в синтезе а-аминофосфонатов // Сборник научных трудов под редакцией Кривенко А.П., Изд-во «Научная книга» 2004. - С. 181-183.

64. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Васнев А.В., Зефиров Н.С. Кетоны в синтезе а-аминофосфонатов// Тезисы докл. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов-2004. С. 181.

65. Manjula A., Rao В., Neelakantan P. One-pot synthesis of a-aminophosphonates: an inexpensive approach. // Synth. Commun. 2003. - V.33. - №17. - P. 2963-2969.

66. Михаленко C.A., Барканова C.B., Лебедев O.JT., Лукьянец Е.А. Фталоцианины и родственные соединения. Синтез и электронные спектры поглощения тетра-4-трет.-бутилфталоцианинов. // Журнал Общей Химии. — 1971. — Т.41. — №12. — С. 27352739.

67. Гуринович Г. П., Севченко А. Н., Соловьев К. Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений. // Минск: Наука и техника. — 1968.

68. Томилова Л.Г., Черных Е.В., Иоффе Н.Т., Лукьянец Е.А. Синтез и спектрально-электрохимическое исследование дифталоцианинов редкоземельных элементов. // ЖОХ. 1983.-Т. 53.-С. 2594-2401.

69. Bailly T., Burgada R. Etude dés reactions de Kabachnik-Fields et de moedritzer-irani. I réaction du trans diamino 1, 2-cycloheane dl. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. — 1995. V.101. - P.131.

70. Manabe K., Kobayashi S. Facile synthesis of a-aminophosphonates inwater using a Lewis acid-surfactant-combined catalyst. // Chem. Commun. 2000. - P.669-670.

71. Cristau, H-J.; Coulombeau, A.; Genevois, A.; Sanchez, F.; Pirat, J-L., Preparation of phosphonopeptide analogs as building blocks for pseudopeptides synthesis. // J. Organomet. Chem. 2002. - V.643. - P. 381.

72. Нифантьев Э. E., Левитан Л. П. Моноалкилфосфиты в кн:- Проблемы органического синтеза. Ленинград «Наука». 1965 - С. 293-298.

73. Нифантьев Э. Е., Шилов И. В. Изучение тетраалкилдиамидов фосфористой кислоты. Аминоалкилирование. // ЖОХ. 1972. - Т.42. - №3. - С. 503 - 506.

74. Пудовик А.Н., Пудовик M. A. XL. О присоединении кислых фосфитов, дифосфитов, фенилфосфолина к непредельным электрофильным реагентам, содержащим одну или две двойные связи. // ЖОХ. 1963. — Т.ЗЗ. — С. 3353-3358.

75. Borisov G., Devedjev I, Ganev V. Syntheses with Hypophosphorous Acid and its Derivatives. // Phosphorous Sulfur Silicon Relat. Elem. 1990. - V.49. - P. 227.

76. Rozhko L. F., Ragulin V. V. Method for the synthesis of phosphinic acids from hypophosphites V. The synthesis of pseudo-a,a-dipeptides. // Amino Acids. 2005. -V.29. — №2. - P. 139.

77. Jiao X.-Y., Verbruggen Ch., Borloo M., Bollart W., Groot A.D., Dommisse P., Halmers A. A Novel Synthetic Route to 1-Aminoalkylphosphinic Acids. // Synthesis. 1994. - P. 23.

78. Тришин Ю.Г., Маслов В.И., 0-Алкил(алкинил)фосфониты в реакции Кабачника-Филдса. // Успехи химии. 1998. - № 10. - С. 2104.

79. Olszewski Т. К., Boduszek В., Sobek S., Kozlowski Н. Synthesis of thiazole aminophosphine oxides, aminophosphonic and aminophosphinic acids and Cu(ll) binding abilities of thiazole aminophosphonic acids // Tetrahedron. 2006. -V. 62.- P.2183-2189.

80. Галкина И. В., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. // ЖОХ. — 1998. — Т.68. — вып.9. -С. 1469- 1475.

81. Нифантьев Э. Е., Левитан JL П., Белавенцев М. А. Синтез и некоторые свойства кислых фосфитов целлюлозы. // Высокомолекулярные соединения. — 1965. — Т.7. -№.3,-С. 513-516.

82. Soroka М. Isolation and characterization of a labile intermediate in the nucleophilic attack of hydrin on a cromium diene complex. // Liebigs Ann. Chem. 1990. — P.331-334.

83. Cristau Cristau, H-J.; Herve, A.; Vireieux, D., Synthesis of new a- or y-functionalized hydroxymethylphosphinic acid derivatives. // Tetrahedron. 2004. - V.60. - P. 877 - 884.

84. Прищенко A.A., Ливанцов M.B., Кустря Д.Н., Григорьев Е.В. Синтез дифосфорзамещенных производных пиперазина, включающий фрагменты PCH2N. // ЖОХ. 1995.- Т.65.- Вып. 10.- С.1753-1754.

85. Галкина И.В., Галкин В.И., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса V. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. //ЖОХ .- 1998,- Т.68,- Вып. 9,- С. 1469-1475.

86. Галкина И.В., Собанов A.A., Галкин В.И., Черкасов P.A. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса IV. Салициловый альдегид в реакции Кабачника-Филдса.//ЖОХ.- 1998. Т.68. — Вып.9. — С. 1465-1468.

87. Галкина И.В., Зверева Э.Р., Галкин В.И.,Собанов A.A., Черкасов P.A. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса II. Реакция Кабачника-Филдса в системе диалкилфосфит-бензальдегид-циклогексиоамин. // ЖОХ.- 1998. — Т.68. — Вып.9. — С. 1453-1456.

88. Dimukhametov M.N., Bayandina E.V., Davydova E.Yu., Gubaidullin A.T., Litvinov I.A., Alfonsov V.A. A stereochemical approach to the Kabachnik-Fields reaction mechanism. // Mendeleev Commun.- 2003.- P.150-151.

89. Матвеева Е.Д., Зефиров H.C. К вопросу о механизме реакции Кабачника-Филдса: существует ли механизм «нуклеофильного аминирования» -гидроксифосфонатов. // ДАН.- 2008,- Т.420.- № 4,- С.492-495.

90. Абрамов B.C. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами. (Новый метод синтеза эфиров а-оксиалкилфосфиновых кислот). // Доклады АН СССР,- 1950. Т.73. - с. 487-489.

91. Пудовик А.Н. Гурьянова И.В., Ишмаева Е.А. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн.9. Реакции присоединения фосфорсодержащих соединений с подвижными атомами водорода. // Химия. Москва. — 1968. — С. 7.

92. Колодяжный О.И. Хиральные гидроксифосфонаты: синтез, конфигурация, биологические свойства. // Успехи химии. 2006. - Т. 75. - С. 254-282.

93. Song В.-А., Wu Y.-L., Yang S., Hu D.-Y., He X.-Q., Jin L.-H. Synthesis and bioactivity of a-aminophosphonats containig fluorine. // Molecules. 2003. — №8. — P. 186-192.

94. Kochmann W., Gunter E., Rothling T. Zur synthese von primären 1-aminocyclohexanphosphonsäurediestern un folgeprodukten. // Z. Chem. 1976. - B.16. -P.184-185.

95. Котович Б.П. О взаимодействии диалкилфосфитов с кетонами и вторичными аминами. //ЖОХ. 1987. - Т.57. - вып.6. - С. 1416-1417.

96. Gancarz R. Nucleophilic addition to carbonyl compounds. Competition between hard (amine), and soft (phosphate) nucleophile. // Tetrahedron. 1995. - V.51. - P. 10627.

97. Матевосян Г.Jl., Журавлев А.В., Завлин П.М. Ароматические иитрозосоединения в реакциях Кабачника-Филдса. // ЖОХ.1983. Т. 53. - С. 2401-2402.

98. Fadel A. A useful synthesis of 1 -aminocyclopropanephosphonic acid from cyclopropanone acetal. // J.Org.Chem. 1999. - V.64. - P. 4953 - 4955.

99. Матвеева Е.Д., Подругина T.A., Присяжной M.B., Зефиров Н.С. Кетоны в каталитическом one-pot трикомпонентном синтезе а-аминофосфонатов (Реакция Кабачника-Филдса). // Изв. АН, Сер. Хим. 2006. - № 7. - С. 1164-1169, 2006.

100. Суминов СЛ., Кост А.Н. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи. // Успехи химии. 1969. — вып. 11. — С. 1933- 1963.

101. Нифантьев Э. Е. Химия гидрофосфорильных соединений. Москва: Наука, 1983.

102. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза а-аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. 1952. - С. 689.

103. Sadarian A.R., Kabaudin R. A Novel Synthesis of Diethyl 1-Aminoarylmethylphosphonates on the Surface of Alumina.// Tetrahedron Lett. — 1997. V. 38.-№14.-P. 2543-2546.

104. Takahashi H., Yoshioka M., Imai N., Onimura K., Kobayashi S. Simple and improved preparation of a-aminophosphonic acid derivatives, key building blocks of phosphnopeptides. // Synthesis. — 1994. — P.763.

105. Agelis S. De., Batsanon A., Norman T. Y., Parker D., Senanayake K., Vepsdainen. J. Conformationally biased tri- and di-basic 1,3,5-triazacyclohexyl ligands. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. -P.2361.

106. Ремизов А.С., Королева Т.Н., Промоненков В.К., Грапов А.Ф. О получении пиридиламинобензилфосфонатов. // ЖОХ. — 1951. — Т.51. — Вып.2. — С. 341-348.

107. Крутиков В.И., Коваленко A.JL, Сухановская Е.В., Царькова И.А., Лаврентьев А.Н. Фосфорилированные тетразолы и их биологическая активность. // ЖОХ. 1992. -Т.62. - Вып.З. - С. 556-561.

108. Матевосян Г.Л., Юкха Ю.С., Завлин П.М. К вопросу фосфорилирования хитозана.// ЖОХ. — 2003. Т.73. — С. 1822-1825.

109. Birum G. Н. Urylenediphosphonates. A General Method for the Synthesis of a-Ureidophosphonates and Related Structures. // J. Org. Chem. 1974. - V.39. - P. 209-213.

110. Oleksyszyn J., Subotcowska L., Mastalerz P. Diphenyl 1-Aminoalkanephosphonates. // Synthesis. 1979.-P.985.

111. Димухаметов M.H., Галиева Л.Ф., Шлямина O.B., Левинсон Ф.С., Альфенсов В.А., Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса. // ЖОХ. 1998. - Т.68. - вып.9. -С. 1554-1556.

112. Юрченко Р.И., Войцеховская О.М., Клепа Т.И., Юрченко А.Г., Фосфорилированые адамантаны XVII. Фосфорилирование аминов адамантанового ряда. // ЖОХ. — 1995. Т.65. - вып.9. - С. 1449-1453.

113. Нифантьев Э.Е., Рунова Л.М., Шестакова Т. Г., Богатырева Е. В., Ронков В.Н., Эфиры оксиэтилбензиламинометилфосфоновой кислоты. // ЖОХ. — 1980. — Т.50. -вып.2. С. 37-39.

114. Antipin I. S., Stoikov I. I., Pinkhassik E. M., Fitseva N. A., Stibor I., Konovalov A. I. Calix4.arene based a-aminophosphonates: Novel carriers for zwitterionic amino acids transport. // Tetrahedron Letters. 1997. - V.38. - P. 5865.

115. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Борисенко А. А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Аминопиридины в качестве аминокомпоненты в каталитическом методе синтеза а-аминофосфонатов. //Изв. АН, Сер. Хим.- 2009. -№ 1. С. 119-125.

116. Нифантъев Э. Е., Зык Н. В., Коротеев М. П. Взаимодействие неполных эфиров фосфористой, фосфонистой, фосфорноватистой кислот с азинами. // Докл. АН СССР, 1974. Т. 218.-№ 6.-С. 1371 - 1374.

117. Нифантъев Э. Е., Зык Н. В., Коротеев М. П. Взаимодействие двузамещенных эфиров фосфористой кислоты с азинами. // ЖОХ. 1975. - Т. 45. - № 5. - С. 1455 - 1461.

118. Зык Н.В. Присоединение гидрофосфорильных соединений к азинам и гидразонам. // Дис. канд. хим. наук. М.: МГУ. 1975. - 150 с

119. Rachon J., Wasielewski С. Aminophosphonic acids. Part V. Syntheses of a-aminophosphonic and a-hydrazinophosphonic acids from aliphatic aldazines. // Roczniki Chemii. 1976. - V.50. - №3. - P.477 - 487.

120. Пудовик A. H., Шагидуллин P.P., Хайруллин В. К., Вандюкова И. И., Чернова А. В., Кибардин А. М., Пудовик М. А. О реакции диалкил Н-фосфонатов с азинами и 1,2-бис(трет-бутиламино)этаном. // Изв. РАН, Сер. Хим. 1996. - №8. - С. 2063-2064.

121. Грязнов П.И., Курочкина С.Н., Мусин Р.З., Пудовик А.Н., Кибардин A.M. Взаимодействие хлорангидридов фосфора с симметричными и несимметричными азинами. // ЖОХ. 1996. - 7.66. - Вып.З. - С.383-385.

122. Хайруллин В. К., Пудовик М. А., Шагидуллин P.P., Мухамадеева Р. М. Шакиров И. X., Пудовик А. Н. О реакции М,№-дибензилиденазина с диалкилфосфористой, гипофосфористой и тиогликолевой кислотами. // ЖОХ. — 1994. — Т. 64. — Вып. 4. — С. 613-615.

123. Afarinka К., Rees С., Cadogan J. Synthesis of Organophosphorus Compounds via Silyl Esters of Phosphorous Acids. // Tetrahedron. 1990. - V.46. -№.20. - P.7175-7196.

124. Rachon J., Wasielewski С. Preparation Of Diethyl-(a-aminobenzyl)phosphonates. // Z. Chem. 1973. - В. 13. - P.254.

125. Нифантъев Э. Е., Зык Н. В., Коротеев М. П. Абрамов В.И. Взаимодействие неполных фосфонитов и гипофосфитов с азинами. // Журнал общ. химии. — 1975. — Т. 45. — № 10.-С. 2162-2169.

126. Olsksyszyn J., Soroka М. Phosphoranaloge von aminosauren und peptiden: phosphon- und phosphinaloge von cycloleucin. // Chimia. 1978. - Bd.32. - №7. - P. 253-255.

127. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование азинов и гидразонов, катализируемое фталоцианинами. // Изв. АН, Сер. Хим. 2010. - №3. - С. 571-576.

128. Ряписова JI.B., Кашеварова Л.Б., Фридланд С.В., Шайхиев И.Г. Несимметричный димети л гидразин в реакциях фосфорилирования. // Журнал Общей Химии. — 2000. — Т.70. Вып. 10. - С. 1631 -1633.

129. Ряписова JI.B. Фосфорилированные производные несимметричного диметилгидразина: синтез и исследование свойств. Автореферат дис. канд. хим. наук. Казань 1998,- 15 с.

130. Heydari A., Javidan A., Schaffie М. Lithium perchlorate/diethyl ether catalyzed one-pot synthesis of a-hydrazinophosphonates from aldehydes by a three-component reaction. // Tetrahedron Letters. 2001. - V.42. - P.8071 -8073.

131. Heydari A., Arefi A. One-pot three-component synthesis of a-amino phosphonate derivatives. // Catalysis communications. 2007. - V. 8. - P. 1023-1026.

132. Diel P., Maier L. Organic phosphorus compounds. 84. Preparation, properties, and biological activity of hydrazinomethylphosphonic and -phosphinic acids and derivatives. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1988. - V.36. - P. 85-98.

133. Afarinka K., Rees C., Cadogan J. Synthesis of Organophosphorus Compounds via Silyl Esters of Phosphorous Acids. // Tetrahedron. 1990. - V.46. - №.20. - P.7175-7196.

134. Ряписова J1.B., Кашеварова Л.Б., Шайхиев И.Г., Фридланд С.В. Взаимодействие N,N-диметилгидразона изатина с диэтилфосфористой кислотой. // ЖОХ. 1997. — Т.67. — С.2061.

135. Stevens С., Meenen Е., Masschelein К., Моопеп К., Blieck A. One-pot Tandem 1,4- and 1,2-Addition of Phosphites to a,p-Unsaturated Hydrazones. // Synlett. — 2007. № 16. -P.2549-2552.

136. Абрамов B.C., Ченборисов Р.Ш., Кирисова А.П. О взаимодействии фенилгидразидов фосфористых кислот с карбонильными соединениями. // ЖОХ. — 1968. Т.38. — С.2339-2340.

137. Lien C.-L., Hsu С.-Т. Lewis Acid-catalyzed Nucleophilic Addition of Dialkylphosphite to Hydrazones Derived from Benzoylhydrazine and aliphatic ketones. // International Journal of Applied Science and Engineering. -2008. V.6. — №1. - P. 11-17.

138. Rabasso N., Fadel A. Synthesis of New (3-Aminopyrrolidin-3-yl)phosphonic Acid A cucurbitine analog - and (3-Aminotetrahydrothiophen-3-yl)phosphonic Acid via Phosphite Addition to Heterocyclic Hydrazones. // Synthesis. - 2008. - №15. - P. 2353-2362.

139. Inokawa S., Nakatsukasa Y., Horisaki M., Yamashita M., Yoshida H., Ogata Т., Inokawa H. A new route to sec-alkanephosphonates // Synthesis. 1977. — № 3. — P. 179-180.

140. Tarik El-Sayed Ali. Synthesis and Characterisation of Novel Bis-(a-aminophosphonates) with Terminal Chromon Moietyes. // ARKIVOC. 2008. - P.71-79.

141. Hanaya Т., Yamamoto H. Synthesis and structural analysis of 4-deoxy-4-(hydroxyphosphinyl and phenylphosphinyl)-D-ribofuranoses. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1989. - V. 62. - №7. - P. 2320-2327.

142. Li C., Yuan C. Studies on Organophosphorous Compounds 68. A New Facile Synthetic Approach to Alkylidenebisphosphonates. // Tetraheron Lett. 1993. - V.34. - P. 1515.

143. Yuan С., Li С. Studies on Organophosphorus Compounds 91: Novel Synthesis of 1-Hydrazinoalkylphosphonic Acids and Derivatives Thereof. // Synthesis. — 1996. — № 4. -P.507-510.

144. Zai-Guo Li, Hui-Kai Sun, Qing-Min Wang, Run-Qiu Huang An a-hydrazinoalkylphosphonate as building block for novel N-phosphonoalkylheterocycles. // Heteroatom chemistry. 2003. - V. 14. - №.4. - P.384-386.

145. Liming H., Shengmei L., Fengling Y., Juhong F., Zhaojie L., Hansheng X., Hongwu H. Synthesis of 2-Phosphono Alkyl l,2-Benzisoselenazol-3(2H)-ones. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2002. - V. 177. - P.2785-2790.

146. Yuan C., Chen S., Xie R., Feng H., Maier L. Studies on Organophosphorous Compounds 94: Synthesis of 1-Hydrazino- and 2-Hydrazinoalkylphosphonic Acids Derivatives Thereof. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995. -V. 106. - P.l 15.

147. Исмагилов P. К., Москва В. В., Мосунова JI. Ю., Архипов В. П. Синтез и свойства фосфорилированных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилгидразинов. // ЖОХ. -2000. Т.70. - №1. - С. 49-50.

148. Kaname М., Yoshinaga К., Arakawa Y., Yoshifuji S. A novel synthesis of cyclic a-hydrazinophosphonic acid. // Tetrahedron lett. 1999. - V.40. - P. 7993-7994.

149. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим. — 2010,-№2.-С. 403-408.

150. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И. Н., Присяжной М. В., Карагеев Г.Г., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование алкил- и ацилгидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим. 2010. - № 2.- С. 409-414.

151. Прищенко А. А., Ливанцов М. В., Лоренц К. Л., Пансуев М. Ю., Григорьев Е. В., Лузиков Ю. Н. Синтез эфиров N-пролинметилсодержащих кислот четырех и пяти координированного фосфора. //ЖОХ. 1994. -Т.64. - С.1302-1303.

152. Прищенко А. А., Новикова О. П., Ливанцов М. В., Григорьев Е. В. Синтез некоторых фосфоросолержащих производных саркозина. // ЖОХ. 1995. — Т.65. — С.1747-1748.

153. Прищенко А. А., Ливанцов М. В., Новикова О. П., Ливанцова Л. И., Лузиков Ю. Н. Синтез эфиров дифосфорозамещенных аминокислот с трех- и пятикоординированными атомами фосфора. // ЖОХ. — 1995. — Т.65. — С. 1749-1750.

154. Прищенко А. А., Новикова О. П., Ливанцов М. В., Гончарова Ж. Ю., Меркулова О. А., Григорьев Е. В. Синтез триметилсилиловых эфиров некоторых фосфоросодержащих аминокислот // ЖОХ. — 1995. — Т.65. С.1755-1756.

155. Матвеева Е.Д., Зефиров Н.С. Аминокислоты в трехкомпонентном синтезе производных а-аминофосфонатов. // ЖОрХ. — 2006. Т. 42. - № 8. - С. 1254-1255.

156. Zefirov N.S., Matveeva Е. D. Catalytic Kabachnik-Fields Reaction: new horizons for old reaction. // Organic Chemistry, Present and Future. Programme and Abstracts, Louvain-la-Neuves, Belgium. 2007. - P. 135.

157. Матвеева Е.Д., Подругина T.A., Присяжной M.B., Зефиров Н.С. Аминокислоты в каталитическом синтезе а-аминофосфонатов. // Вестн. Моск. Ун-та., Сер. 2., Химия.- 2007. Т. 48. - № 5. - С. 333-336.

158. Rodionov I. L., Rodionova L. N., Baidakova L. N., Romashko, Balashova T. A., Ivanov V. T. Cyclic dipeptides as building blocks for combinatorial libraris. // Thetrahedron. 2002.- V.58.-P.8515-8523.

159. Rees D. С., Congreve M., Murray C. W., Carr R. Fragment-based lead discovery.// Nature Rev. Drug Discovery. 2004. - V.3.- №8. - P. 660-672.

160. Пономарева-Степная M.A., Незавибатько B.H., Антонова JT.B., Андреева Jl.А., Алфеева Л.Ю., Потаман В.Н., Каменский А.А., Ашмарин И.П. Аналог AKTTVio -стимулятор обучения пролонгированного действия. // Хим. Фарм. Журн. — 1984. — Т. 18. -№7.-С. 790-795.

161. Пономарева-Степная М.А., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П., Каменский А.А., Антонова Л.В. Гептапептид в качестве стимулятора памяти пролонгированного действия. //А.с. № 939440, СССР. 1981.

162. Mileusnic R., Lancashire C.L., Rose S.P.R. Amyloid Precursor Protein: From Synaptic Plasticity to Alzheimer's Disease.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005 - V. 1048 - P. 149-165.

163. Tritsch G.L., Woolley D.W. G.L. The Synthesis of L-Leucyl-L-valyl-L-cysteinylglycyl-L-glutamyl-L-arginine, an Insulin Fragment with Strepogenin Activity. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82. - №11. - P. 2787-2793.

164. Ntai I., Bachmann B.O. Identification of ACE pharmacophore in the phosphonopeptide metabolite K-26. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. - V. 18 - № 10.- P. 3068-3071.

165. Lliev V., Lleva A. Oxidation and photooxidation of sulfur-containing compounds in the presence of water soluble phthalocyanine complexes. // J. Mol. Catal. A: Chem. 1995. -V.103. -№3.-P. 147-153.

166. K.J. Balkus Jr., Khanmamedova A.K., Dixona K.M., Bedioui F.

167. Oxidations catalyzed by zeolite ship-in-a-bottle complexes. // Applied Catalysis A: General.- 1996.-V. 143. -№ l.-P. 159-173.

168. K.J. Balkus,Jr., Eissa M., Levado R. Oxidation of alkanes catalyzed by zeolite-encapsulated periluorinated ruthenium phthalocyanines. // J. Am. Chem. Soc. 1995. — V. 117.-№43.-P. 10753-10754.

169. Zhao F., Zhang J., Abe T., Wohrle D., Kaneko M. Electrocatalytic proton reduction by phthalocyanine cobalt derivatives incorporated in poly(4-vinylpyridine-co-styrene) film. // J. Mol. Catal. A: Chem. 1999.- V.145. - № 1-2. - P. 245-256.

170. Liu C.J., Yu W.Y., Li S.G., Che C.M. Ruthenium meso-Tetrakis(2,6-dichlorophenyl)porphyrin Complex Immobilized in Mesoporous MCM-41 as a Heterogeneous Catalyst for Selective Alkene Epoxidations. // J. Org. Chem. 1998. - V. 63.-№21.-P. 7364-7369.

171. Zanjanchi M.A., Ebrahimian A., Arvand M. Sulphonated cobalt phthaIocyanine-MCM-41: An active photocatalyst for degradation of 2,4-dichlorophenol. // J. Hazard. Mat. — 2010. — V. 175.-№ 1-3.-P. 992-100.

172. Wohrle D. Phthalocyanines in Macromolecular Phases Methods of Synthesis and Properties of the Materials. // Macromol. Rapid Commun. - 2001. - V. 22. - № 2 - P. 6897.

173. Arabei S.M., Pavich T.A. Physicochemical properties of Mg-phthalocyanine molecules covalently bonded to the surface of nanopores in a silicate gel matrix. // J. Applied Spectroscopy.-2007.- V.74. №5.-P. 651-658.

174. Lu X-B., Wang H., He R. Aluminum phthalocyanine complex covalently bonded to MCM-41 silica as heterogeneous catalyst for the synthesis of cyclic carbonates. // J. Mol. Catal. A: Chem. -2002,- V.186. № 1-2. - P. 33-42.

175. Кулинич В.П., Шапошников Г.П., Горелов B.H., Доронина Е.А. 5-Бромтримелитовая кислота и металлофталоцианины на ее основе. // ЖОХ 2005. - Т. 75. - №6. — С. 1026 - 1030.

176. Wittig G. From diyls over ylides to my idyll. // Acc. Chem. Res. 1974. - V.7. - № 1. - P. 6-14.

177. Maryanoff В. E., Reitz A. B. The Wittig olefination reaction and modifications involving phosphoryl-stabilized carbanions. Stereochemistry, mechanism, and selected synthetic aspects. // Chem. Rev. 1989. V. 89. - № 4. - P. 863-927.

178. Taillefer M., Cristau H.-J. New Aspects in Phosphorus Chemistry III. New Trends in Ylide Chemistry. // Top. Curr. Chem. 2003. - V. 229. - P. 213-243.

179. Гудриниеце Э., Нейланд О, Ванаг Г. Иодониевые производные р-дикетонов. I. Реакции димедона с иодозобензолом. // ЖОХ. 1957 - Т. 27. - В. 10. - С. 2737-2740.

180. Matveeva Е. D., Proskurnina М. V., Zeflrov N. S. Polyvalent Iodine in Organic Chemistry: Recent Developments, 2002-2005. // Heteroatom Chemistry. 2006. - V. 17. - № 6. - P. 595-617.

181. Stang. P. J. Polyvalent Iodine in Organic Chemistry. // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - P. 2997-3008.

182. Zhdankin V. V., Stang P. J. Recent Developments in the Chemistry of Polyvalent Iodine Compounds. // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - № 7. - P. 2523-84.

183. Пиркулиев H. Ш„ Брель В. К., Зефиров Н. С. Алкенилиодониевые соли. // Успехи химии. 2000. - Т. 69,-№2.-С. 118-133.

184. Wirth Th., Hirt U. Н. Hypervalent Iodine Compounds: Recent Advances in Synthetic Applications. // Synthesis. 1999. -№ 8. - P. 1271-87.

185. Stang P. J., Zhdankin V. V. Organic Polyvalent Iodine Compounds. // Chem. Rev. 1996. -V. 96. — № 3. — P. 1123-78.

186. Зефиров Н. С., Сафронов С. О., Казначеев А. А., Жданкин В. В. Общий метод синтеза арилиодозопроизводных в апротонных условиях реакцией иодозобензола с замещенными триметилсиланами. // ЖОрХ. 1989. — Т. 25. — С. 1807-08.

187. Koser G. F., Wettach R. Н. Hypervalent Organoiodine. Crystal Structure of Phenylhydroxytosyloxyiodine. // J. Org. Chem. 1976 - V. 41. -№ 22. - P. 3609-11.

188. Zefirov N. S., Zhdankin V. V., Dan'kov Yu. V. Novel Reagents Containing Hypervalent Iodine and Their Use for Electrophilic Additions to Olefins. // Tetrahedron Lett. 1986. -V. 27.-№34.-P. 3971-74.

189. Wirth Th., Hirt Ur. H. Chiral hypervalent iodine compounds. // Tetrahedron: Asymmetry. -1997. V. 8. -№ 1. — P. 23-26.

190. Zhdankin V. V., Erickson Sc. A., Hanson K. J. Preparation, X-ray Crystal Structure, and Chemistry of ((Arylsulfonyl)methyl)(phenyl)iodonium Triflates. Stable Alkyliodonium Salts.//J. Am. Chem. Soc.- 1997-V. 119.-P. 4775-76.

191. Zhdankin V. V., Callies J. A., Hanson K. J., Bruno J. New Alkyliodonium Derivatives Stabilized by Ammonium or Phosphonium Groups. // Tetrahedron Lett. — 1999. — V. 40. — P. 1839-42.

192. Carroll M. A., Pike V. W., Widdowson D. A. New synthesis of diaryliodonium sulfonates from arylboronic acids. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 5393-96.

193. Fujita M., Lee H. J., Okuyama T. Stereochemical Inversion in the Vinylic Substitution of Boronic Esters to Give Iodonium Salts: Participation of the Internal Oxy Group. // Org. Lett. 2006.-V. 8.-№7.-P. 1399-1401.

194. Shah A., Pike V. W., Widdowson D. A. Synthesis of functionalized unsymmetrical diaryliodonium salts. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 2463-65.

195. Pike V. W., Butt F., Shah A., Widdowson D. A. Facile synthesis of substituted diaryliodonium tosylates by treatment of aryltributylstannanes with Koser's reagent. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P. 245-48.

196. McNeil A. J., Hinkle R. J., Rouse E. A., Thomas Q. A., Thomas D. B. Vinyl Carbocations: Solution Studies of Alkenyl(aryl)iodonium Triflate Fragmentations. // J. Org. Chem. — 2001.-V. 66.-P. 5556-65.

197. Couladouros E. A., Moutsos V. I., Pitsinos E. N. Synthesis of o-brominated diaryl ethers using symmetrical iodonium salts: application to the synthesis of Bastadin precursors. // ARK1VOC. 2003. - P. xv. - P. 92-101.

198. DesMarteau D. D., Pennington W. T., Montanari V., Thomas B. H. Iodonium zwitterions. //J. of Fluorine Chem.-2003.-V. 122.-P. 57-61.

199. Grushin V. V. Cyclic diaryliodonium ions: old mysteries solved and new applications envisaged. // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - P. 315-324.

200. Yoshida M., Nishimura N., Hara Sh. Direct synthesis of alkynyl(phenyl)iodonium salts from alk-l-ynes // Chem. Commun. 2002. - P. 1014.

201. Zhdankin V. V. Alkynyliodonium Salts in Organic Synthesis // Tetrahedron. — 1998. V. 54.-P. 10927-966.

202. Yoshida M., Hara Sh. Stereoselective Synthesis of (Z)-2-Fluoro-l-alkenyl(phenyl)iodonium Tetrafluoroborates // Org. Lett. — 2003. V. 5. - № 4. - P. 57374.

203. Batsila Ch., Kostakis G., Hadjiarapoglou L. P. Rhn-catalyzed cycloadditions of carbomethoxy iodonium ylides // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 5997-6000.

204. Нейланд О., Ванаг Г. Фенилйодонирование некоторых трифенилфосфоранов. // Докл. АН СССР. 1964. - Т. 159. - № 2. - С. 373-376.

205. Moriarty R. М., Prakash I., Prakash О., Freeman W. A. Hypervalent Iodine. Mixed Iodonium Ylides. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 6082-84.

206. Huang Z.-Zh., Yu X.-Ch., Huang X. Tandem reaction of a-hypervalent iodo functionalized phosphonium and arsonium ylides as umpolung reagents. // Tetrahedron Lett. — 2002. V. 43.-P. 6823-25.

207. Huang Z.-Zh., Yu X.-Ch., Huang X. a-Hypervalent Iodine Functionalized Phosphonium and Arsonium Ylides and Their Tandem Reaction as Umpolung Reagents. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 8261 -64.

208. Матвеева Е.Д., Подругина T.A., Гришин Ю.К., Ткачев В.В., Жданкин В.В., Алдошин С.М., Зефиров Н.С. Получение и структура смешанного фосфонево-иодониевого илида // ЖОрХ. 2003.- Т.39. - Вып.4. - С. 572-577.

209. Hartley F. R., Murray S. G., McAuliffe С. A. Monomeric Complex of Palladium (II) and Platinum (II) with a Series of Open-Chain Tetrathioether Ligands Prepared from Complexes of Weak Donor Ligands. // Inorg. Chem. 1979.- V. 18. - № 5. - P. 1394-1396.

210. Tunney S. E., Stille J. K. Palladium-catalyzed coupling of aryl halides with (trimethylstannyl)diphenylphosphine and (trimethylsilyl)diphenylphosphine // J. Org. Chem. 1987. V. 52. P. 748-753.

211. Gray G. A. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance of Organophosphorus Compounds. VIII. Triphenylphosphoranes and Triphenylphosphonium Salts. // J. Am. Chem. Soc. -1973.-V. 95.-P. 7736-42.

212. Randall F. J., Johnson A. W. Proton NMR Spectra of p-Carbonyl Phosphonium Ylids. // Tetrahedron Lett. 1968. - № 24. - P. 2841-46.

213. Zhdankin V. V., Maydanovych O., Herschbach J., Bruno J., Matveeva E. D., Zefirov N. S. Preparation, structure, and chemistry of phosphorane-derived phenyliodonium sulfonates. // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 2359-61.

214. Zhdankin V. V., Maydanovych О., Herschbach J., Bruno J., Matveeva E. D., Zefirov N. S. Preparation and Chemistry of Phosphoranyl-Derived Iodanes. // J. Org. Chem. 2003. - V. 68.-P. 1018-23.

215. Stephens P. S. The Crystal and Molecular Structure of Benzoyl-(triphenylphosphoranylidene) Methyl lodid. // J. Chem. Soc. 1965. - P. 5640-50.

216. Rappoport Z. The Chemistry of Enols. // Wiley: Chichester. 1990.

217. Trofimenko S., Little E. L. Jr., Mower H. F. Tricyanomethane (Cyanoform), Carbamyldicyanomethane, and Their Derivatives. // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - № 2. -P. 433—438.

218. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Гришин Ю.К., Павлова А.С., Зефиров Н.С. Фосфониево-иодониевые илиды в реакциях нуклеофильного замещения. // ЖОрХ. -2007. .Т. 43. - Вып. 2.- С. 209-214.

219. Ochiai M. Nucleophilic vinylic substitutions of X,3-vinyliodanes. // J. Organomet. Chem. — 2000.-V. 611.-P. 494-508.

220. Okuyama Т., Takino Т., Sato K., Ochiai M. In-Plane Vinylic Sn2 Substitution and Intramolecular P Elimination of p-Alkylvinyl(chloro)-X,3-iodanes. // J. Am. Chem. Soc. -1998. V. 120.-P. 2275-82.

221. Yan J., Chen Zh.-Ch. Hypervalent Iodine in Synthesis. XXXVII: A Convenient Synthesis of S-Vinyl 0,0-dialkyl Phosphorothioates. // Synth. Commun. 1999. - V. 29. - № 20. -P. 3605-12.

222. Yan J., Chen Zh.-Ch. Hypervalent Iodine in Synthesis XXXV: A Simple and Convenient Stereospecific Synthesis of Vinyl Esters of Dithiocarbamic Acids. // Synth. Commun. -1999. V. 29. - № 16. - P. 2867-74.

223. Papoutsis I., Spyroudis S., Varvoglis A. Reactivity of a New Alkenyl Phenyliodonium Tosylate Derived from Methyl 3-Aminocrotonate. // Tetrahedron. — 1998. V. 54. - P. 1005-12.

224. Okuyama Т., Fujita M. Реакции циклогексенилиодониевых солей. // ЖОрХ. 2005. -Т. 41.-В. 9.-С. 1273-81.

225. Okuyama T. Solvolysis of Vinyl Iodonium Salts. New Insights into Vinyl Cation Intermediates.//Acc. Chem. Res. -2002. V. 35.-P. 12-18.

226. Okuyama Т., Ochiai M. Acetolysis of Styryl and 1-Decenyl Iodonium Salts. Occurrence of Two-Step Mechanism via Vinylenephenonium Ion and One-Step Inversion Mechanism. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 4785-86.

227. Gronheid R., Lodder G., Okuyama T. Photosolvolysis of (E)-Styryl(phenyl)iodonium Tetrafluoroborate. Generation and Reactivity of a Primary Vinyl Cation. // J. Org. Chem. -2002. V. 67. - P. 693-702.

228. Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Павлова А. С., Миронов А. В., Зефиров Н. С. «One роЪ>-процесс в фосфониево-иодониевых илидах: нуклеофильное замещение и реакция Виттига. // Изв. АН, Сер. Хим. 2008. - № 2.- С. 391-395.

229. Speziale A. J., Ratts К. W. Reaction of Phosphorus Compounds. XI. Geometry of Phosphorus Ylides Hi. Am. Chem. Soc. 1965. - P. 5603-06.

230. Матвеева Е.Д., Gleiter R., Зефиров H.C. Новые реакции фосфониево-иодониевых илидов// Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Тезисы докладов. Санкт- Петербург. 2009. - С. 112-113.

231. Murch P., Arif А. М., Stang P. J. Regiochemistry of Diels-Alder Reactions of Diverse p-Functionalized Alkynyliodonium Salts with Unsymmetrical Dienes. // J. Org. Chem. -1997. — V. 62.-P. 5959-65.

232. Kitamura Ts., Meng Zh., Fujiwara Y. Synthesis of a new hypervalent iodine compound, 2-(hydroxydimethylsiIyl)phenyI.(phenyl)iodonium triflate as a convenient approach to benzyne. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 6611-14.

233. Kobayashi K., Uneda Т., Kawakita M., Morikawa O., Konishi H. One-Pot Synthesis of Naphtho2,3-b.furan-4,9-diones by Sequential Coupling/Ring Closure Reactions. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - № 5. - P. 837-40.

234. Lee Y. R., Yoon S. H. Rhodium(II)-CataIyzed Reaction of lodonium Ylides with Electron-Deficient and Conjugated Alkynes: Efficient Synthesis of Substituted Furans. // Synth. Commun.-2006.- V. 36.-P. 1941-51.

235. Camacho M. В., Clark A. E., Liebrecht T. A., DeLuca J. P. A Phenyliodonium Ylide as a Precursor for Dicarboethoxycarbene: Demonstration of a Strategy for Carbene Generation. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 5210-11.

236. Moriarty R. M., May E. J., Guo L., Prakash O. Regioselective Cyclopropanation Reactions using Iodonium Ylides: Synthesis of Prostaglandin Precursors. // Tetrahedron Lett. — 1998. -V. 39.-P. 765-66.

237. Muller P. Asymmetric Transfer of Carbenes with Phenyliodonium Ylides. // Acc. Chem. Res. 2004. - V. 37. - P. 243-51.

238. Moriarty R. M., May E. J., Prakash 0. Intramolecular Cyclization of Aryl Substituted Iodonium Ylides with Copper(I) Chloride. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - № 25. -P. 4333-36.

239. Kume M., Kubota Т., Iso Y. Novel and Efficient Synthesis of 1 P-Methylcarbapenems Utilizing Cyclization of Hypervalent Iodonium Ylides. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36.-№44.-P. 8043-46.

240. Матвеева E. Д., Подругина Т. А., Павлова А. С., Миронов А. В., Зефиров II. С. Инициированное псевдо 3+2. циклоприсоединение смешанных фосфониево-иодониевых илидов к ацетонитрилу. // Изв. АН, Сер. Хим.- 2008. № 10. - С. 21952197.

241. Matveeva Е. D., Podrugina Т. A., Pavlova A. S., Mironov А. V., Gleiter R., Zefirov N.S. Novel Photochemical Reaction of Phosphonium-Iodonium Ylides: Synthesis of Phosphonium Substituted Oxazoles. // Eur. J. Org. Chem. 2009. - № 14. - P. 2323-27.

242. Ashe A. J. Phosphabenzene and Arsabenzene. // J. Am. Chem. Soc. 1971. — V. 93. — № 13.-P. 3293-3295.

243. Markl G. Phosphor-Heterocyclen. // Angew. Chem. 1965. V. 77. № 24. P. 1109-1124.

244. Dimroth K. The A,5-Phosphorins. // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 77. - № 24. - P. 11091124.

245. Markl G. Phosphor-Heterocyclen.// Angew. Chem.- 1963. V. 75. -№3.- P. 168.

246. Heim U., Pritzkow H., Fleischer U., Grutzmacher PI., Sanchez M., Reau R., Bertrand G. X.5-Phosphetes, Benzo-^5-Phosphetes, Naphtho-A.5-Phosphetes: Four-л, Eight-л, and Twelve-Tt-Electron Systems. // Chem. Eur. J. 1996. - V. 2. - № 1. - P. 68-74.

247. Matveeva E. D., Podrugina T. A., Pavlova A. S., Mironov A. V., Borisenko A.A., Gleiter R., Zcfirov N.S. Heterocycles from Phosphonium-Iodonium Ylides. Photochemical Synthesis of X5-Phosphinolines. // J. Org. Chem.-2009.- V. 74.- P. 9428-9432.

248. Матвеева Е.Д., Gleiter R., Zefirov N.S. Новая фотохимическая реакция смешанного фосфониево-иодониевого илида с фенилацетиленом как метод синтеза дифенил-1-A,5-фосфинолина. // Изв. АН, Сер. Хим. 2010. - №2. - С. 478.

249. Matveeva Е. D., Podrugina Т. A., Taranova М.А., Borisenko А.А., Mironov А. V., Rolf Gleiter, Zefirov N. S. Photochemical Synthesis of Phosphinolines from Phosphonium-Iodonium Ylides.// J. Org. Chem. 2011. - V. 76. - P. 566-572.

250. Wang Zh-X., Schleyer P. Are the Six-Membered l5-Phosphorins Aromatic or Ylidic?// Helv. Chim. Acta. 2001. - V. 84. - P. 1578-1600.

251. Nyulszi L. Aromaticity of Phosphorus Heterocycles. // Chem. Rev. 2001. - V. 101. - № 5.-P. 1229-1246.

252. Zotov A.Yu., Palyulin V.A., Zefirov N.S. RICON The Computer Program for the Quantitative Investigations of Cyclic Organic Molecule Conformations. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1997. - V. 37. - P. 766-773.

253. Титце JT., Айхер Т. Препаративная органическая химияю Изд. «Мир» 1999.

254. Михаленко С.А., Барканова С.В., Лебедев О.Л., Лукьянец Е.А. / Фталоцианины и родственные соединения. Синтез и электронные спектры поглощения тетра-4-трет,-бутилфталоцианинов // ЖОХ. — 1971. — Т.41.— №12. — С. 2735-2739.

255. Geluk H.W., Schlatmann J.L.M.A. Hydride transfer reactions of the adamantanyl cation -1: A new and convenient synthesis of adamantanone. // Tetrahedron. 1968. - V.24. -№15.-P. 5361 -5368.

256. Органикум т.1. изд. «Мир». 2008.

257. Синтезы орг. преп. Изд. «Иностранной литературы» Москва. 1952. Сб. 3.

258. Хиккинбоггом В. «Реакции органических соединений». Москва. ГОНТИ 1939. С. 179.

259. Вейганд К. «Методы эксперимента в органической химии». ч.2. Москва, ИЛ. 1952. С.477.

260. Bandlish В. К., Gamer A. W., Hodges M. L., Timberlake J. W. Substituent Effects in Radical Reactions. III. Thermolysis of Substituted Phenylazomethanes, 3,5-Diphenyl-l-pyrazolines, and Azopropanes. // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V.97. - P.5856 — 5862.

261. Reichel L., Döring H-W. Chemie und Biochemie der Pflanzenstoffe, XXX. Über Aldol-Derivate der 1.3-Diphenyl-propan-Reihe und ihre Reaktionen mit Hydrazinen. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1971. - V.745. -P.75-78.

262. Грапов А.Ф., Михайлова О. Б., Мельников Н. Н. Некоторые реакции дигидразидов тиокислот фосфора. // ЖОХ. 1977. - Т.47. - С. 1704 - 1711.

263. Manorama S., Mishra S. С., Misra R. A. Observation on the Fragmentation of Some Tosylhydrazones Using Electrochemically Generated Superoxide Ion. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1990. - V. 63. - № 4. - P. 1233 - 1236.

264. Кост A. H., Грандберг И. И., Евреинова Э. Б. Реакции производных гидразина.// ЖОХ, 1958.-Т.28.-С. 512-517.

265. Shah S. N., Chudgar N. К. Thermolysis of Semicarbazones to the Corresponding Azines Through Reactive N-Substituted Isocyanate Intermediates. // Molecules. 2000. - V.5. -№4.-P. 657-664.

266. Иоффе Б.В., Стопский B.C., Сергеева З.И. Синтез и свойства моноалкилгидразонов. // ЖОрХ. 1968. - Т.4. - С.986-992.

267. Wiley R.H., Irick G. Methyl and Dimethylhydrazones. // J. Org. Chem. 1959. - V.24. -P. 1925-1928.

268. Гольдин Г.С., Циомо C.H., Шор Г.С. Трансгидразинация гидразонов. // ЖОрХ. -1970. — Т.6. — С.754-757.

269. Todd D., The Wolff-Kishner Reduction. II. The Effect of Alkali on N-Substituted Hydrazones// J. Am. Chem. Soc. 1949.-V.71.-№4.-P. 1356-1358.

270. McKennis H., Weatherby J. H., Dellis E. P. Gasometric Determination of Hydrazine and Derivatives // Anal. Chem. 958. - V.30. - №4. - P.499-502.

271. Кузнецов M.A., Суворов А. А. Щелочная изомеризация фенилгидразонов в алкилимиды. // ЖОрХ. 1982. - Т. 18. - Вып.9. - С. 1923-1931.

272. Metwally S. A., Mohamed Т. A., Moustafa О. S., El-Ossaily Y. A. Reactions of AlkyIiden(aryliden)-l-phenylpyrazolydine-3,5-dione.// Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2007.-V.43.-№9.-P.l 131 - 1137.

273. Dadiboyena S., Valnte E. J., Hamme II A. T. A novel synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles through a spiro-pyrazoline intermediate via a tandem 1,3-dipolar cycloaddition/elimination. // Thetrahedron Letters. 2009. - V.50. - №3. - P.291-294.

274. Kaupp G., Pogodda U., Schmeyers J. Colorimetric determination of absorbtion in the ultraviolet and visible regios. // Chem. Ber. 1994. - V. 127. -№11. -P. 2249-2262.

275. Spialter L., O'Brien D., Untereiner G., Rush W. Synthesis of Unsymmetrical Azoalkanes from Acylalkylhydrazones and 1,2 dialkylhydrazines. // J. Org. Chem. 1965. - V.30. -P.3278-3283.

276. McGirk R., Cyr C., Ellis W., White E. Application of the nitrosoamide reaction to hydrazones. // J. Org. Chem.- 1974. V.39. - P.3851-3855.

277. Majchrzak M., Bekhazi M., Tse-Sheepy I., Warkentin J. Photolysis of 2-alkoxy -ДЗ-1,3,4-oxadiazolines. A New Route to Diazoalkanes. // J. Org. Chem. 1989. - V.54. - P. 18421845.

278. Kurtz A. Niemann C. Synthesis and properties of Ethyl-l-acetyl-2-benzyl Carbazate, an Analog of Acetyl-D- and L-Phenylalanine Ethyl Ester. // J. Org. Chem. 1961. - V.26. -P. 1843-1846.

279. Троепольская Т. В., Ситдиков Р. А., Титова 3. С., Столяров А. П., Китаев Ю. П. Синтез и строение комплексов ацилгидразонов ацетона с некоторыми переходными металлами. // Изв. АН. Сер. хим. 1980. - № 6. - С. 1280-1285.

280. Okimoto М., Chiba Т. Electrochemical Oxidation of Ketone Acylhydrazones and Their HCN Adducts in NaCN MeOH. Transformation of Ketones to Nitriles. // J. Org. Chem. -1990.-V.55.-P.1070-1076.

281. Pei-Lin-Wu, Peng S.-Y., Magrath J. A. New Synthesis of 1-Acyl-2-alkylhydrazines by the Reduction of Acylhydrazones. // Synthesis. 1995 - V.4. - P.435- 438.

282. Huebner C. F., Donoghue E. M., Strachan P. L., Beak P., Wenkert E. A Product of the Chemical Reduction of o-Benzenediacetonitrile. // J. Org. Chem. 1962. - V27. - P.4465-4467.

283. Freifelder M., Martin W. В., Stone G. R„ Coffin E. L. The Preparation of 1 -Halobenzoyl-2-isopropylhydrazines. Selective Hydrogenation of N=CH Function in the Presence of Aromatic Halogen. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - P. 383.

284. Okimoto M., Chiba T. Electrochemical Oxidation of Ketone Acylhydrazones and Their HCN Adducts in NaCN MeOH. Transformation of Ketones to Nitriles. // J. Org. Chem. -1990. — V.55. - P. 1070-1076.

285. Grammaticakis B. Contributon to the Study of Absorbtion in the Ultraviolet and Visible Regions. IV. Nitrobenzoylhydrazones (о, m andp). II Bull. Soc. Chim. Fr. — 1955. P.659-666.

286. Dilman A.D., Arkhipov D.E., Levin V.V., Belyakov P.A., Korlyukov A.A., Struchkova M.I., Tartakovsky V.A. Trifluoromethylation of N-Benzoylhydrazones //J. Org. Chem. — 2008. V.73. - P.5643-5646.

287. Бузыкин Б. И., Сысоева Л. П., Титова 3. С., Столяров А. П., Китаев Ю. П. Изучение строения и превращений 1(5)-арил-5(1)-ацилформазонов. // ЖОрХ,—1983 — Т.19. — № 11. С.2406-2413.

288. Смирнов Г. А., Сизова Е. П., Лукьянов О. А. Взаимодействие N-ацилгидразонов р-аминопропионовой кислоты с карбонильными соединениями. // Изв. АН, Сер. хим. -2004. — № 3. С.606-611.

289. Said S. В., Elagamey A. A., Khadr R. Е. Facile oxidative conversion of aroyl hydrazones into 1,3,4-oxadiazoles. // Egyptian Journal of Chemistry. 2003. - V.46. - № 6. - P.881-888.

290. Alemany A., Bernabe M., Alvarez E. F., Lora-Tamayo M., Nieto O. II-Synthese de acyl-1 (indolyl-methylene)-2 hydrazines et mesure in vitro de leur activite inhibitrice de la monoaminooxydase. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1967. - P.780.

291. Misra V. S., Varma R. S., Agarwal S. Synthesis and antibacterial activity of thio semicarbazones fnd hydrazones derived from indanone-1. // Journal of the Indian Chemical Society. 1975.-V.52.-P. 1981.

292. Levine R., Sneed J. K. The Relative Reactivities of the Isomeric Methyl

293. Pyridinecarboxylates in the Acylation of Certain Ketones. The Synthesis of a-Diketones

294. Containing Pyridine Rings. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - V. 73. - № 12 . - P. 5614-5616.

295. Крумова H. M., Иванов В. E., Останкевич, H.A. Комплексы изоникотиноилгидразина и М-ацетил-М'-изоникотиноилгидразина с переходными металлами. // Химико-фармацефтический журнал. 1985. - Т.19. - .№4. -С. 430 - 435.

296. Krych Z., Lipiec T. Colorimetric determination of Microgram Amounts Vanadium (V) with nicotinic acid hydrazid. // Roczniki Chemii 1968. - V.42. - №.6. - P. 985.

297. Klingele M. H., Brooker S. From N-Substituted Thioamides to Symmetrical and Unsymmetrical 3,4,5-Trisubstituted 4H-l,2,4-Triazoles: Synthesis and Characterisation of New Chelating Ligands. // Eur. J. Org. Chem. 2004. - № 16. - P.3422 - 3434.

298. Okuda S., Robison M. M. 7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V 81. - P 740-743.

299. Gardner T.S., Wenis E., Lee J. Monoamine oxidase inhibitors -I. 1-AIkyI and l-araIkyI-2-(picolinoyl and 5-methyl-3-isoxazoIyl-carbonyl)hydrazines. // Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. I960. - V.2. -№2. - P. 133-145.

300. Offe H. A., Siefken W., Domagk G. Hydrazinderirate und ihre Wirksamkeit gegenüber Mycrobacterium tuberculosis. // Zeitschrift fuer Naturforschung. — 1952. 7b - 446-449.

301. Fox H. H., Gibas J. T. Synthetic tuberculostats. V. Alkylidene derivatives of isonicotinyhydrazine. // J. Org. Chem. 1953. - V 18. - P.983-989.

302. Грешкович А. А. Кибирев В. К. Синтез пептидов. Реагенты и методы. Киев. Наукова думка. 1987.-С. 113.

303. Falck J. R., Sangrasa В., Capdevila J. H. Preparation of N-tBoc L-glutathione dimethyl and di-tert-butyl esters: Versatile synthetic building blocks //Bioorganic & Medicinal Chemistry.-2007.-V. 15.-P. 1062-1066.

304. Hayashida O., Lubomir S., Rebek J. Molecular Discrimination of JV-Protected Amino Acid Esters by a Self-Assembled Cylindrical Capsule: Spectroscopic and Computational Studies. // J. Org. Chem. 2002. - V.67. - W°24. - P.8291-8298.

305. Borg S., Estenne-Bouhtou G., Luthman K., Csoeregh I., Hesselink W., Hacksell U. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazole-, 1,3,4-Oxadiazole-, and 1,2,4-Triazole-Derived Dipeptidomimetics. //J. Org. Chem. 1995. - V.60. - №10. - P.3112-3120.

306. W. H. T. Davison, P. E. Christie. Infrared spectra of semicarbazones. // J. Chem. Soc., 1955, P. 3389-3391.

307. Kurzer, M. Wilkinson. Chemistry of carbohydrazide and thiocarbohydrazide. // Chem. Rev., 1970, V. 70, P. 111-149.

308. Ramakrishnan P.C., Warkentin J. New route to cyclic azomethine imines. // Can. J. Chem., 1974, V. 52, P. 3671-3676.

309. Wiles D. M., Suprunchuk T. Carbodihydrazones and oxalyl dihydrazones. // Can. J. Chem., 1968, V. 46, P. 701-705.

310. Smith E.L. Dipiptidases. // Methods Enzymol. 1955. - II. - P. 93-1109.

311. Абрамов В. С. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами. Новый метод получения эфиров а-оксиалкилфосфиновых кислот. // ЖОХ. -1952.-Т. 22.-С. 647.

312. Ремизов А.С., Королева Т.Н., Промоненков В.К., Грапов А.Ф. О получении пиридиламинобензилфосфонатов. // ЖОХ. — 1951. — Т.51. — Вып.2. — С. 341-348.

313. Firouzabadi Н, Iranpoor N., Sobhani S. Metal Triflate-Catalyzed One-Pot Synthesis of a-Aminophosphonates from Carbonyl Compounds in the Absence of Solvent // Synthesis. -2004. P. 2692-2696.

314. Moedritzer K., Irani R. R. Aminodialkylen phosphonates. // J. Org. Chem. 1966. V.31. -P.1603.

315. Weber J.H., Buch D.H. Complexes Derived from Strong Field Ligands. XIX. Magnetic Properties of Transition Metal Derivatives of 4,4',4",4'"-TetrasulfophthaIocyanine // Inorg.Chem.-1965.- V.4.-P.469.

316. Sheldrick G. M. The SHELX-97 Manual. Gottingen (Germany): Univ. of Gottingen, 1997.

317. Stephens P. S. The Crystal and Molecular Structure of Benzoyl-(triphenylphosphoranylidene) Methyl lodid//J. Chem. Soc. 1965. - P. 5640-50.

318. Зефиров Ю. В., Порай-Кошиц M. А. Геометрия межмолекулярных специфических взаимодействий гало ген. галоген в органических кристаллах // Журн. структур, химии. 1986. - Т. 27. - № 2. - С. 74-81.

319. Burla М. С., Camalli М., Carrozzini В., Cascarano G. L., Giacovazzo С., Polidori G., Spagna R. SIR2002: the program // J. Appl. Cryst. 2003. - V. 36. - P. 1103.

320. Petricek V., Dusek M. & Palatinus L. (2000). Jana2000. Structure Determination Software Programs. Institute of Physics, Praha, Czech Republic.

321. Brandsma L., Verkruusse H. D. An Improved Synthesis of Cyclooctyne // Synthesis. -1978.-P. 290.

322. Campbell I. D., Egiinton G. Diphenyldiacetylene // Org. Synth. 1973. - V. 5. - P. 517.

323. Aguiar A. M., Beisler J., Mills A. Lithium Diphenylphosphide: A Convenient Source and Some Reactions // J. Org. Chem. 1962. V. 27. P. 1001-1005.

324. Hartley F. R., Murray S. G., McAuliffe C. A. Monomeric Complex of Palladium (II) and Platinum (II) with a Series of Open-Chain Tetrathioether Ligands Prepared from Complexes of Weak Donor Ligands // Inorg. Chem. 1979. V. 18. № 5. P. 1394-1396.

325. Considine W. J. Triphenylcarbethoxymethylphosphonium Chloride Dihydrate // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 647-649.

326. Ramirez F., Dershowitz S. Phosphinemethylenes. II. Triphenylphosphineacylmethylenes // J. Org. Chem. 1957. - V. 22. - P. 41-45.

327. Trippett S., Walker D. M. The Reaction of Wittig Reagents with Phenyl Isocyanate // J.Chem.Soc. 1959. - P. 3874-76.

328. Ramirez F., Dershowitz S. Phosphinemethylenes. II. Triphenylphosphineacylmethylenes // J. Org. Chem. 1957. V. 22. P. 41-45.

329. Pike V. W., Butt F., Shah A., Widdowson D. A. Facile synthesis of substituted diaryliodonium tosylates by treatment of aryltributylstannanes with Koser's reagent // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1999.-P. 245-48.

330. Weiss R., Seubert J. Electrostatic Activation of Hypervalent Organo-Iodine Compounds: Bis(onio)-Substituted Aryliodine(III) Salts.//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. -V. 33. - №8 - P. 891-893.

331. Le Menn J.-C., Sarrazin J., Tallec A. Carbanions phosphonate prepares per voie electrochimique: formation et reactivite vis-à-vis d'un aldehyde // Can. J. Chem. — 1989. -V. 67.-P. 1332-43.

332. Marino J. P., Linderman R. J. Chemistry of Substituted (a-Carbethoxyvinyl)cuprates. 2. Stereospecific Olefin Synthesis // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 4621-28.

333. Arrica M. A., Wirth Th. Fluorinations of a-Seleno Carboxylic Acid Derivatives with Hypervalent (Difluoroiodo)toluene // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 395-403.