Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот

Фицева, Наталья Александровна

Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Фицева, Наталья Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот»

Автореферат диссертации на тему "Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот"

На правах рукописи

ФИЦЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ Я-АМИНОФОСФОНАТОВ И ИХ СПОСОБНОСТЬ К МОЛЕКУЛЯРНОМУ РАСПОЗНАВАНИЮ ДИ- И а-ГИДРОКСИКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанского государственного университета им. В. И. Ульянова-Ленина» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Стойкое Иван Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

чл.-корр. РАН, профессор Нифантьев Эдуард Евгеньевич

кандидат химических наук, доцент Курамшин АркадийИскандерович

Защита состоится «23» декабря 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.081.04 в Казанском государственном университете им. В. И. Ульянова-Ленина по адресу 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М.Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И.Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан «_» ноября 2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета К 212.081.04 кандидат химических наук, доцент

Шайдарова Л. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность работы. Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание относительно небольших синтетических рецепторных молекул, способных к высокоселективному связыванию определенного типа субстратов. Межмолекулярные взаимодействия лежат в основе процессов специфического распознавания, превращений, транспорта и регуляции, существующих в биологических системах. В последнее время принципы, лежащие в основе молекулярного распознавания, интенсивно используются при создании различных искусственных систем.

Проницаемость и селективность искусственных мембран может быть достигнута за счет введения в нее липофильных молекул-переносчиков (или синтетических рецепторов), способных образовывать комплексы с транспортируемым веществом. Задача целенаправленного синтеза таких соединений, обладающих требуемым набором физико-химических свойств, является актуальной для развития данной области. В связи с этим изучение и установление закономерностей влияния структуры переносчика на эффективность транспорта субстратов имеет принципиальное значение для моделирования и создания новых селективных рецепторных структур. Дизайн высокоселективных синтетических комплексообразователей неразрывно связан со способностью соединений как к молекулярному распознаванию, так и к хранению и передаче информации на молекулярном уровне.

В качестве объектов изучения мы остановили свой выбор на таких органических соединениях, как а-гидрокси- и дикарбоновые кислоты, представляющих как теоретический, так и практический интерес, вызванный их биологической значимостью. Так, например, для успешного лечения некоторых заболеваний, связанных с дефектами ферментных систем, необходимо раннее селективное определение концентрации ряда дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот в различных биологических жидкостях.

Дизайн молекул-переносчиков биологически значимых полифункциональных субстратов, таких как пептиды, нуклеозиды, дикарбоновые, а-гидрокси- и а-аминокислоты, направлен на создание структур, отвечающих ряду требований. Во-первых, соединение должно обладать несколькими комплементарными молекуле субстрата центрами координации и, во-вторых, быть в целом достаточно липофильным. И, наконец, необходим компромисс между устойчивостью образующегося в мембранной фазе комплекса и высокой скоростью ионного обмена на границе раздела фаз.

Сочетание в единой молекулярной структуре нескольких функциональных групп, способных к комплексообразованию, варьирование липофильности и стерического экранирования центров связывания переносчика с субстратом посредством введения различных алкильных или арильных фрагментов открывают путь к синтезу нового поколения рецепторов, способных к распознаванию органических кислот. Наиболее привлекательными с этой точки зрения являются а-аминофосфонаты, благодаря наличию в них нескольких центров связывания: протонодонорного и двух протоноакцепторных

(Р=О и НЭП атома азота), способных образовывать водородные связи с гидроксильной и карбоксильной группами субстратов.

Цель работы заключалась в синтезе ряда липофильных ациклических а-аминофосфонатов, различающихся природой фрагментов у центрального атома углерода и гидрофобными алкоксильными радикалами у атома фосфора; в разработке подходов к получению гидрофосфорильных производных на основе каликс[п]аренов; в изучении кинетики массопереноса а-гидрокси- и дикарбоновых кислот посредством а-аминофосфонатов через жидкие импрегнированные мембраны; в исследовании взаимосвязи структуры молекулы-переносчика со скоростью мембранного транспорта субстрата; в определении субстратной селективности.

Новизна и научная значимость работы. Синтезирован ряд новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у a-углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора, которые были исследованы в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны. Впервые показано, что а-аминофосфонаты являются эффективными и селективными переносчиками дикарбоновых кислот через липофильные импрегнированные жидкие мембраны. Впервые показано, что изученные а-аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов. Предложен новый способ синтеза гидрофосфорильных производных бисфенолов. Синтезированы новые фосфорсодержащие тиакаликс[4]арен, каликс[4]арены и каликс[6]арен. Впервые разработан способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов с атомом фосфора, связанным непосредственно с каликсареновой платформой, в конформации уплощенный 1,2-альтернат, нетипичной для "классического" каликс[4]арена.

химические свойства. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена и и-трет-бутилтиакаликс[6]арена, проявивших туберкуло-статическую активность.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов с атомом фосфора, непосредственно связанным с каликсареновой платформой, в конформации i, 2-алътернат.

- Синтез ациклического гидрофосфорильного соединения на основе бисфенола с мостиковым атомом серы.

- Синтез ряда новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у а-углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора.

- Применение полученных а-аминофосфонатов в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.

- Закономерности, связывающие структурные факторы а-аминофосфонатов со скоростью индуцированного ими мембранного транспорта ди- и а-гидроксикарбоновых кислот.

- Новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами п-трет-бутилкаликс[4]арена.

- Новый одностадийный способ синтеза циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов по реакции с этиленхлорфосфитом.

- Синтез новых фосфорилированных п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов и п-трет-бутилкаликс[6]арена.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на XIV международной конференции по химии фосфора - "XlVth-ICPC" (Цинциннати, Огайо, USA, 1998); V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002); втором международном симпозиуме "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань, 2002); III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань 2003); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань 2003); на итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 2003); на итоговой научной конференции Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова КНЦ РАН (Казань, 2003 - 2 премия), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003 - 1 премия), Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им. Н. А. Несмеянова, "Modern trends in organoelement and

polymer chemistry" (Москва, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 8 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 31 рисунок и 20 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 147 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского государственного университета, является частью исследований по основному научному направлению "Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений" и проведена в соответствии с госбюджетной темой Минобразования РФ "Теоретическое и экспериментальное исследование термодинамики меж- и внутримолекулярных взаимодействий и взаимосвязи с реакционной способностью органических соединений в термических реакциях" (per. № 01.2.00 308752). Исследования проводились при поддержке грантов РФФИ № 98-03-04105 "Новые супрамолекулярные структуры на основе фосфорилированных макроциклов" (19982000) и № 03-03-96185 "Молекулярный дизайн новых рецепторов и молекул-переносчиков на основе каликсаренов для распознавания органических кислот" (2003-2005).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы диссертационной работы, выбор объектов исследования и сформулированы цели работы.

В первой главе (литературном обзоре) представлен обзор современного состояния исследований по молекулярному распознаванию органических кислот и карбоксилат-анионов синтетическими рецепторами.

Фосфорилирование каликсаренов, синтез ациклических а-аминофосфонатов, изучение закономерностей молекулярного распознавания ими а-гидрокси- и дикарбоновых кислот методом мембранной экстракции.

В последнее время все чаще при создании высокоселективных рецепторов, экстрагентов или катализаторов используются каликсарены. Обычно за счет функционализации фенольных групп ароматических колец и мостиковых фрагментов с помощью соответствующих органических или элементорганических фрагментов достигается многократное увеличение рецепторной способности макроцикла.

Ранее введением двух а-аминофосфонатных фрагментов в 1,3-положения верхнего или нижнего обода калике[4]ареновой платформы были получены синтетические рецепторы

1 и 2, показавшие способность переносить ароматические а-аминокислоты через жидкие липофильные мембраны.

1 2 3

Интерес представляло изучение в качестве переносчиков новых а-аминофосфонатов

на основе каликсаренов 3, в которых а-аминофосфонатный фрагмент соединен с макроцикличсской платформой через атом фосфора, а не азота, как в соединениях 1 и 2. С этой целью нами было предложено синтезировать гидрофосфорильные соединения на основе каликс[п]аренов для дальнейшего получения на их основе соединений 3 по реакции Кабачника-Филдса или Пудовика.

Анализ литературных данных показывает, что из бисфенолов 4, 5, которые можно рассматривать как модельные соединения каликсаренов, могут быть получены циклические фосфиты 6,7 в две стадии: взаимодействием с РС1з в присутствии основания - триэтиламина и диэтилового эфира - и последующим гидролизом образовавшегося хлорфосфита следовыми количествами воды. Эту схему не удалось реализовать в случае каликс[4]аренов. При пониженной температуре циклический бисхлорфосфит 9 не превращался в гидрофосфорильное соединение. А в более жестких условиях, при повышенной температуре или при использовании более полярных органических растворителей, таких как метанол, происходил полный гидролиз с образованием исходного каликсарена 8.

Данные о получении гидрофосфорильных соединений на тиакаликсареновой платформе в литературе отсутствовали. В связи с этим нами было изучено взаимодействие

PCl3 с п-трет-бутилтиакаликс[4]ареном 10.

Реакция при комнатной температуре в толуоле в присутствии триэтиламина привела к единственному продукту 11. В спектре ЯМР 31Р реакционной смеси наблюдался один сигнал при 170.2 м.д.

Однако при разработке реакционной смеси количественно был выделен исходный п-трет-бутилтиакаликс[4]арен 10. Очевидно, что в процессе отделения гидрохлорида триэтиламина фильтрацией реакционной смеси под действием влаги воздуха происходил полный гидролиз соединения 11. Повышенная реакционная способность продукта 11 может быть связана с отмеченным в литературе влиянием атома серы в диоксафосфоциновом цикле вследствие донорно-акцепторного взаимодействия фосфор-сера.

Для предотвращения гидролиза образующегося в реакции хлорфосфита 11 нами было осуществлено взаимодействие п-трет-бутилтиакаликс[4]арена 10 с РСЬ в отсутствие триэтиламина. При проведении реакции п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с избытком РС1з в и-бромтолуоле в отсутствие основания при повышенной температуре (150 °С) были выделены два продукта: циклический хлорфосфат 12 и полный фосфит 13, которые по данным ЯМР 'н спектроскопии находятся соответственно в конформациях 1,2-алътернат и конус. Наличие не двух, как в бисфенрле, а четырех близкорасположенных гидроксильных групп в макроцикле 10 приводит к тому, что наряду с хлорфосфитом возможно образование полного фосфита 13.

Оба соединения были охарактеризованы методами ЯМР спектроскопии и

масс-спектрометрии. Для соединения 12 были получены также данные рентгеноструктурного исследования (рис.1). По-видимому, первоначально образующийся хлорфосфит 11

окисляется кислородом воздуха, содержащимся в исходных реагентах или растворителе, до хлорфосфата 12.

Рис.1. Геометрия соединения 12 в кристалле.

Таким образом, изучение фосфорилирования треххлористым фосфором п-трет-бутилтиакаликс[4]арена показало, что образующиеся фосфорорганические производные на основе тиакаликс[4]арена со связями Р-С1 являются более реакционноспособными, чем соответствующие производные бисфенола 5.

Нас заинтересовал другой известный способ получения гидрофосфорильных соединений по реакции фенола с этиленхлорфосфитом (ЭХФ).

В литературе отсутствуют данные о взаимодействии этиленхлорфосфита с бис- и олигофенолами. В связи с этим первоначально нами было изучено взаимодействие этого фосфорилирующего реагента с модельными бисфенолами 4 и 5. Изучение взаимодействия бисфенола 4, содержащего метиленовый мостик, с ЭХФ в различных соотношениях показало, что вместо ожидаемого бисфосфорилированного продукта 15 количественно был выделен циклический фосфит 6. Можно предположить, что образование соединения 6 происходит в результате внутримолекулярной переэтерификации соседней гидроксильной группы в первоначально образующемся монофосфорилированном производном. Очевидно, расстояние между двумя гидроксильными группами оптимально для образования диоксифосфицинового цикла, а для вхождения второго фосфорорганического фрагмента возникают серьезные стерические препятствия.

В случае бисфенола 5 с мостиковым атомом серы при различных соотношениях реагентов было выделено два продукта 7 и 16. При соотношении реагентов 1:2 образуется циклический фосфит 7 (84%), а при четырехкратном избытке фосфорилирующего реагента было получено бисфосфорилированное производное 16 (68%). Замена метиленового мостика в бисфеноле 4 на атом серы приводит к увеличению расстояния между двумя гидроксильными группами, и, следовательно, к уменьшению стерических препятствий для вхождения второго гидрофосфорильного заместителя. Это было подтверждено данными молекулярного моделирования.

Далее было изучено взаимодействие ЭХФ с и-трет-бутилкаликс[4]ареном 8 в аналогичных условиях при соотношении реагентов 1:2. При проведении реакции в течение 6 часов с выходом 100 % было выделено высокоплавкое кристаллическое вещество. На основе спектральных данных (ЯМР 'Н, 31Р, ИК - спектроскопии и масс-спектрометрии) нами был сделан вывод об образовании циклического гидрофосфорильного соединения 17. Пространственная структура в кристаллическом состоянии продукта 17 была также подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис.2).

Реакция п-трет-бутилкаликс[4]арена 8 с десятикратным избытком фосфорилирующего реагента, также как и в случае модельного бисфенола 4, не привела к образованию иных продуктов.

Рис.2. Геометрия соединения 17 в кристалле.

По-видимому, образование продукта 17 идет через производное каликсарена с ациклическими фосфорсодержащими заместителями 18 с последующей внутримолекулярной переэтерификацией свободной соседней фенольной группой каликс[4]арена с образованием продукта 17 и выделением молекулы /3-хлорэтанола. Для подтверждения того, что реакция протекает по этой схеме, реакционная смесь после проведения взаимодействия в соотношении реагентов 1:2 была изучена методом хромато-масс-спектрометрии. Анализ хроматограммы показал наличие в реакционной смеси b-хлорэтанола в количестве, двукратно превышающем количество исходного каликсарена. Эти данные также говорят в пользу предполагаемой схемы.

Циклическое гидрофосфорильное соединение 20 с выходом 62% было получено на основе каликс[4]арена 19 при проведении реакции с соотношением реагентов 1:4.

Как оказалось, отсутствие объемных п-трет-бутильных групп в верхнем ободе каликсареновой платформы, а также высокотемпературный режим проведения реакции привели к уменьшению пространственной предорганизованности структуры для взаимодействия с этиленхлорфосфитом вследствие увеличения конформационной лабильности макроцикла. Это привело к понижению выхода продукта по сравнению с каликс[4]ареном 17.

Развивая эту идею, нами были изучены реакции этиленхлорфосфита с конформационно более подвижными п-трет-бутилкаликс[6]ареном и п-трет-бутилтиакаликс[4]ареном. Оказалось, что в случае п-трет-бутилкаликс[6]арена при соотношении реагентов 1:3 и 1:6 взаимодействия не происходит - количественно был выделен исходный каликсарен. Однако десятикратное увеличение количества фосфорилирующего реагента в реакционной смеси привело к образованию полного фосфита 22 в конформации 1,2,3-алътернат.

В то же время при взаимодействии ЭХФ с тиакаликс[4]ареном 10 при различном соотношении реагентов был выделен пирофосфит 23 в конформации 1,2-алътернат, в котором два атома фосфора соединяются кислородным мостиком через макроциклическое кольцо.

По-видимому, образование продукта 23 происходит через высоко реакционноспособный интермедиат - гидрофосфорильное производное. Наличие в макроцикле 10 только четырех соседних фенольных групп, в отличие от п-трет-

бутилкаликс[6]арена, привело к образованию пирофосфита, а не полного фосфита. Однако в результате увеличения размера молекулярной полости в соединении 10, по сравнению с п-трет-бутилкаликс[4]ареном 8, становится возможным образование мостиковой структуры (О-) внутри макроцикла.

Следующим этапом работы стало исследование полученных гидрофосфорильных производных каликсаренов в реакциях Кабачника-Филдса и Пуцовика. Однако первоначально целесообразным представлялось изучение в этих реакциях модельных гидрофосфорильных соединений (ГФС) на основе бисфенолов 6 и 7 с целью выяснения их реакционной способности и гидролитической устойчивости.

Проведение реакций в трехкомпонентной системе ГФС 6 - ацетон - бензиламин как в отсутствие катализаторов, так и с использованием кислотных (толуолсульфокислота, муравьиная кислота) или щелочных (трет-бутилат натрия) катализаторов привело к образованию соли 24 бензиламина и соответствующей кислоты на основе бисфенола, которая является продуктом гидролиза по одной из Р-0 связей исходного фосфита 6.

В аналогичных условиях фосфит 7 подвергался полному гидролизу с образованием исходного бисфенола 5.

По аналогии с бисфенолами можно было ожидать, что фосфиты 17 и 20 на основе каликс[4]аренов также будут гидролитически неустойчивы и неактивны в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика. В то же время необходимо учитывать, что наличие макроциклической платформы может оказывать существенное влияние на химическое свойства фосфорорганических производных.

Проведение реакций Кабачника-Филдса и Пудовика с макроциклами 17 и 20 в различных растворителях (1,4-диоксане, бензоле, толуоле) как в отсутствие катализаторов, так и с использованием кислотных (толуолсульфокислота) или щелочных (трет-бутилат натрия) катализаторов показало, что взаимодействия не происходит. Во всех случаях количественно было выделено исходное ГФС. Отметим, что в отличие от модельного бисфенола 6 гидролиза гидрофосфорильных производных 17 и 20 не наблюдалось.

Изучение химических свойств полученных каликс[4]аренов 17 и 20 на примере характерных для гидрофосфорильных соединений взаимодействий: с элементарной серой, хлористым тионилом, металлическим натрием и гидридом натрия - показало, что указанные соединения остаются инертными в реакциях, характерных для данного класса соединений.

Столь низкая реакционная способность каликс[4]аренов 17 и 20, по-видимому, обусловлена влиянием на гидрофосфорильные группы макроциклической платформы, а также стерическим экранированием арильными фрагментами каликс[4]арена и атомом кислорода фосфорильной группы атома фосфора.

Следующим этапом нашей работы стало изучение в процессах мембранной экстракции серии ациклических а-аминофосфонатов 25-42 (табл.1) с различными алкоксильными радикалами и заместителями у а-углеродного атома с целью изучения закономерностей, связывающих структуру а-аминофосфонатов со скоростью мембранного транспорта кислотных субстратов на примере гликолевой кислоты. Соединения 30-34 были получены по реакции Кабачника-Филдса впервые, а-аминофосфонаты 37-42 любезно предоставлены профессором ВААльфонсовым, остальные были получены по литературным методикам.

*|(у°

я'с/ ЧН

,сч ♦ Н2К-Я4

Я'О, ,0

ч<лдые

^(/„гХ-э

1Г "Я*

Таблица 1. а-Аминофосфонаты, изученные в качестве молекул-переносчиков.

К' Я1 я1 к4

25 -(СНЖ- -СзНц -СНГРЬ

26 -(СЩ,- -СзНц -СНгРй

27 -(СВД- -СН2СН(С2Н,)С4Н, -СН2-РЬ

28 -СНз -сн. -С,«н21 -СНгРЬ

29 -н -С4Н9 -си2сн(с2н3)с4н, -СН2-РЬ

30 -(СЩ,- -Ц-СбН,! -СН2-РЬ

31 -Н -н -ц-СбН„ -СН2-РЬ

32 -Н -н -С10Н21 -СН2-РЬ

33 -Н -СНз -СН2СН(С2Н5)С,Н, -СН2-РЬ

34 -Н -н -СН2СН(С2Н5)С,Н9 -СН2-РЬ

35 -СНз -СН5 -СН2СН(С2Н5)С4Н9 -СН2-РЬ

36 -СНаСЩСгНзКЛ -СН2-РИ

37 -С7Н|5 -н -С|<)Н2| -СН(СН2ОН)С2Н5

38 -С9Н19 -н -СН(СНгОН)С2Н,

39 -РЬ -н -с,н,7 -СН(СН2ОН)С2Н5

40 4-СбН5-ОСН) -н -С|Н|7 -СН(СН2ОН)С2Н5

41 2-СбН5-ОСН2СНСНг -н , -С|Н|7 -СН(СН2ОН)С2Н5

42 2-СбН5-ОСН2РЬ -н -с,н„ -СН(СН2ОН)С2Н5

Жидкая мембрана представляла собой 1 М раствор а-аминофосфоната в о-нитрофенилоктиловом эфире, импрегнированный в поры тефлонового фильтра Millipore Type FA. Исчерпываемой фазой служил 0.1 М водный раствор гликолевой кислоты. В исследуемых системах индуцированный транспорт субстрата через мембрану протекал по схеме диализа, то есть под действием только градиента химического потенциала. По механизму массопереноса транспорт в данных системах следует классифицировать как индуцированный, то есть с участием соединения-переносчика, находящегося в мембранной фазе и способного к избирательному комплексообразованию с транспортируемым субстратом.

Установленные в результате исследования величины потока (J) и коэффициентов усиления потока (е = J/J„) гликолевой кислоты через жидкую мембрану, содержащую а-аминофосфонаты 25-42, представлены в таблице 2 в порядке возрастания значений эффективности переносчика. В ней также приведены значения логарифма константы распределения а-аминофосфонатов 25-42 в двухфазной системе октанол/вода (log P), характеризующие гидрофильность соединения. Сравнение величин массопереноса с данными предварительно проведенного «холостого» эксперимента, в котором была определена величина потока гликолевой кислоты через мембрану, содержащую только чистый растворитель, показало, что введение в мембрану а-аминофосфоната приводит к увеличению скорости транспорта субстрата в 10—620 раз.

Полученные кинетические результаты свидетельствуют об отсутствии общей зависимости скорости фанспорта гликолевой кислоты от липофильности переносчика. Однако в ряду структурно подобных соединений (пары 34/32, 35/28 , 33/29 , 37/38, 25/36 и 26/27), в которых варьируется только длина удаленных от центров комплексообразования алкоксильных радикалов, а также длина заместителей у а-углеродного атома наблюдается четкая тенденция увеличения скорости переноса при возрастании липофильности переносчика. Устойчивость комплексов а-аминофосфонатов с гликолевой кислотой зависит также от природы алкоксильных заместителей у атома фосфора. Наименьшую эффективность переноса гликолевой кислоты через липофильную мембрану продемонстрировали соединения 30 и 31 с объемными циклическими заместителями у атома фосфора. В случае структурно подобных а-аминофосфонатов 30/26 и 31/34, которые отличаются лишь алкоксильными заместителями, при переходе от циклических к ациклическим заместителям транспортные свойства соединений возрастают. По-видимому, достаточно объемные циклические заместители создают стерическую загруженность для взаимодействия кислоты с фосфорильной группой аминофосфоната, что приводит к снижению константы связывания субстрата.

Таблица 2. Перенос гликолевой кислоты раствором соединения (И'0)2Р(0)-Х-№1114.

Переносчик 1оеР X я1 я4 ЛОЛ кмоль с1 м2 е

Л" - - - 0.09 1.0

31 4.26 н н X Ц-СбН„ 0 89 9.9

30 6 49 О ^ N ц-ед, -ЧЭ 2.3 25 5

40 7.62 СвНп -СН-СНгОН С2Н5 2.5 30 0

41 10 37 СН С10Н21 -^Н-СНзОН С2Н5 2.8 33.3

42 11.36 ¥ о СюНг5 -^н-аъон С2Н5 4.2 50.0

25 3.55 С5Н11 4.2 50.0

39 7.54 кз> с*н17 -(¡М-СНгОН С2Н5 5.3 63.3

37 11.60 СН-С7Н15 С10Н21 -СН-СНгОН С2Н3 5.8 70.0

36 6 66 У СН3СН(С2Н5)С4Н, -сн^У) 6.1 73.0

26 4.06 О СзНц 6.9 83.3

38 12 63 СН-С9Н19 С|оН2, -СН-СНгОН С2Н5 7.2 86.7

27 7.18 О СНзСЩСгНз^^} -сн^) 7.8 93 3

35 5 99 Н3Сч сщ А СНгСЩСг^^^д 10.0 120.0

28 10.18 Н)С сн3 А С10Н21 16.7 200.0

33 7.58 Н СН, А СВДЩСгНзК^ -сн^ 18.9 226.7

31 7.06 н н X СНзСН ( С2Н5 ^^Нд -си^ 19.4 233.0

26 9 14 Н С 4Но ч / * А СНгСН(С2Н3)С4Н9 41.1 493.3

29 914 н н А С30Н21 51.7 620.0

Кроме того, варьировались число и природа алкильных и арильных заместителей у а-углеродного атома а-аминофосфоната. Как видно из данных таблицы 2, заместители у а-углеродного атома оказывают неожиданно сильное влияние на величины потока гликолевой кислоты через мембрану, меняя их на порядок.

Низкую скорость транспорта проявляют а-аминофосфонаты с объемными ароматическими (39-42) или циклическими (25, 26, 30, 36) заместителями у а-атома углерода, причем при уменьшении размера цикла (26/25, 27/36) наблюдается снижение потока через мембрану. Следовательно, данные заместители не позволяют переносчику принять оптимальную для взаимодействия с а-гидроксикислотой конформацию (рис.3). При уменьшении объема и числа алкильных заместителей у а-атома углерода в молекуле переносчика скорость переноса возрастает.

Рис.3. Структура комплекса а-аминофосфоната с а-гидроксикарбоновой кислотой.

Таким образом, при молекулярном дизайне и синтезе на основе а-аминофосфонатов синтетических рецепторов на а-гидроксикислоты необходимо учитывать, по крайней мере, два фактора: их липофильность и стерическую загруженность центров связывания. Варьирование числа и природы алкильных и арильных заместителей у а-углеродного атома в а-аминофосфонатах позволяет значительно изменять эффективность транспорта гликолевой кислоты через липофильные жидкие мембраны.

Далее был изучен индуцированный а-аминофосфонатами 34-41 мембранный транспорт ряда дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот с целью определения субстратной селективности и установления закономерностей, связывающих структуру изученных субстратов и рецепторов со скоростью массопереноса. В качестве субстратов были выбраны следующие биологически значимые кислоты: гликолевая, винная, миндальная, щавелевая, малоновая и янтарная. Для оценки влияния карбоксилатной функции на массоперенос карбоновых кислот исследуемыми переносчиками была изучена мембранная экстракция ацетата натрия.

Как видно из рисунков 4 и 5, для большинства изученных кислот коэффициенты усиления Е больше единицы и, следовательно, введение в мембранную фазу а-

оя

аминофосфонатов 34-41 приводит к возрастанию скоростей переноса всех изучаемых субстратов, за исключением ацетата натрия

Анализ полученных данных показывает, что из всех изученных субстратов наибольший коэффициент усиления потока наблюдается для высокогидрофильной щавелевой кислоты, и можно говорить о ее молекулярном распознавании а-аминофосфонатами 35-41, которые увеличивают скорость ее переноса через липофильную жидкую мембрану более чем в 1000 раз.

■ —I

Я винная кислота Эгликолевая кислота малоновая кислота янтарная кислота миндальная кислота щавелевая кислота

Рис.4. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую переносчики 34-41.

Рис.5. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот (исключая щавелевую кислоту) через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую переносчики 34-41.

Наименьшие коэффициенты усиления наблюдаются для наиболее липофильного из исследованных субстратов - миндальной кислоты, хотя следует отметить, что в ряду изученных кислот не наблюдается общей зависимости между коэффициентами усиления потока, с одной стороны, и липофильностью (1^) И СИЛОЙ (рКа) кислот, с другой В целом, из

всех изученных субстратов наиболее селективно и эффективно а-аминофосфонатами переносится щавелевая кислота.

В случае а-гидроксикислот четко прослеживается тенденция увеличения величин потока по мере уменьшения размера заместителя у а-углеродного атома кислоты в ряду кислот: миндальная < винная < гликолевая. Это согласуется с показанным ранее сильным влиянием стерической загруженности центров связывания в самих а-аминофосфонатах 34 < 35 < 36, которое также неблагоприятно сказывается на величинах потока через мембрану.

Совершенно иное влияние электронных и стерических эффектов наблюдается в случае переноса щавелевой кислоты. Наибольший коэффициент усиления транспорта

наблюдается для а-аминофосфоната 36 с циклическими заместителями у а-углеродного атома, а при уменьшении числа алкильных заместителей в переносчике скорость транспорта резко падает в ряду 36>35>>34. Следовательно, взаимная ориентация амино- и фосфорильной групп в переносчике, в отличие от гидроксикислот, не является фактором, определяющим устойчивость образующихся в мембранной фазе комплексов. Это свидетельствует о том, что фосфорильная группа, по-видимому, не участвует в связывании щавелевой кислоты аминофосфонатом. Спектрофотометрически был определен состав комплекса 2:1. По-видимому, гидрофильная молекула кислоты находится внутри псевдополости, образованной двумя аминофосфонатами (рис.6).

я?,., ^р-оя' Нч /.....а2оя"

\ о

5—(ен

1 тг2 X

я'о

""Я

а'о-Р' о

Рис.6. Предполагаемая

структура комплекса а-аминофосфоната с щавелевой кислотой.

Основные результаты и выводы.

1. Синтезирован ряд новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у си-углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора. Показана возможность применения полученных соединений в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.

2. Предложен новый подход к синтезу циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов взаимодействием бис(1-гидрокси-4-метил-6-трет--бутилфенил)метана и бис(1-гидрокси-4-метил-6-трет-бутилфенил)сульфида с этиленхлорфосфитом.

3. Разработан метод синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов в конформации 1,2-алътернат, в которых атом фосфора непосредственно присоединен к макроциклической платформе.

4. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных каликс[4]аренов, п-трет-бутилтиакаликс[4]арена и п-трет-бутилкаликс[6]арена. Обнаружено, что химические свойства циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликсаренов принципиально отличаются от свойств диалкил(арил)фосфитов и зависят от природы макроциклической платформы. Установлено, что гидрофосфорильные производные каликс[4]аренов инертны в реакциях, характерных для этого класса соединений, тогда как фосфорорганические соединения на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена проявили высокую реакционную способность.

5. Предложен новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами п-трет-бутилкаликс[4]арена по реакции с бис-(2-хлорэтил)фосфитом.

6. Установлено влияние структурных факторов на скорость мембранного транспорта а-аминофосфонатами а-гидроксикислот. Показано, что транспортная способность a-аминофосфонатов зависит от их липофильности, от числа и размера заместителей у а-углеродного атома, а также от природы алкоксильных радикалов у атома фосфора.

7. Изучены комплексообразующие свойства ряда а-аминофосфонатов по отношению к некоторым ди- и а-гидроксикарбоновым кислотам методом мембранной экстракции. Определены кинетические зависимости и лимитирующие стадии процессов мембранного транспорта ряда биологически значимых кислот а-аминофосфонатами. Обнаружены условия, при которых происходит смена лимитирующей стадии процесса массопереноса.

8. Установлено, что дикарбоновые кислоты переносятся а-аминофосфонатами через жидкие липофильные мембраны эффективнее, чем а-гидроксикарбоновые. Обнаружено, что липофильные ациклические а-аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Стоиков И.И. Индуцированный а-аминофосфонатами мембранный транспорт дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот / И.И.Стойков, Н.А.Фицева, Л.РАхметзянова, Л.И.Гафиуллина, И.САнтипин, В.Ф.Желтухин, А.И.Девятерикова, ВААльфонсов // Изв. АН. Сер. хим. - 2004. - № 7. - С. 1517-1523.

2. Stoikov I.I. Membrane transport of the zwitterionic aromatic a-amino acids by a-aminophosphonates / 1.1.Stoikov, N.A.Fitseva, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon. - 1999. - V. 144. - P. 839-840.

3. Фицева Н.А. Эффективные переносчики щавелевой кислоты на основе а-аминофосфонатов / Н.А.Фицева, И.И.Стойков, И.САнтипин, В.А.Альфонсов // Сборник тезисов V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург. - 2002. - С. 335.

4. Fitseva N.A. Novel carriers for dicarboxylic acids on the base of a-aminophosphonates. / N.A.Fitseva, l.I.Stoikov, I.S.Antipin, V.F.Zheltukhin, A.I.Devjaterikova, VA.Alfonsov, A.I.Konovalov // Second international symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures". - Kazan, Russia. - 2002. - P. 49.

5. Ахметзянова Л.Р. Новые переносчики дикарбоновых кислот / Л.Р.Ахметзянова, НА.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И.Девятерикова, В.Ф.Желтухин, В.А.Альфонсов, А.И.Коновалов // Сборник тезисов III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века». -Казань.-2003.-С. 13.

6. Stoikov I.I. Membrane transport of the zwitterionic aromatic a-amino acids by a-aminophosphonates / l.I.Stoikov, N.A.Fitseva, I.S.Antipin, A.I.Konovalov //Abstracts ofXlVth International Conference On Phosphorus Chemistry XlVth-ICPC. - Cincinnati, Ohio USA. - 1998. -P.P09.

7. Фицева Н.А. Синтез гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов /

H.А.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И.Коновалов // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Казань. - 2003. - С. 84.

8. Фицева Н.А. Синтез циклических гидрофосфорильных производных каликс[4]аренов / НА.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И.Коновалов // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов. - 2003. - С. 120.

9. Vershinina I.S. Phosphites on the base of calix[4]arenes / I.S.Vershinina, l.I.Stoikov, I.SAntipin, N.A.Fitseva, A.I.Konovalov // Тезисы докладов Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им. Н. А. Несмеянова, "Modern trends in organoelement and polymer chemistry". - Москва. - 2004. - P. 34.

10. Stoikov I.I. Novel distal hydrophosphoric compound on the basis of calix[4]arenes / l.I.Stoikov,

I.S.Vershinina, I.S.Antipin, N.A.Fitseva, A.LKonovalov // Тезисы докладов Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им. НАНесмеянова, "Modern trends in organoelement and polymer chemistry". - Москва. - 2004. -P. 53.

Отпечатано в 000 «Печатный двор». Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф 207 Тел 72- 74-59,41- 76-41,41- 76-51. ЛицензияПД№7-0215от 01.1101 ВыданаПоволжскиммежрегиональным территориальнымуправлением МПТР РФ Подписано в печать 1911.2004г. Уел пл 1,5. ЗаказЫзК-2263 Тираж 100экз Формат 60x841/16. Бумага офсетная Печать - ризография

»24 2 27

299

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Фицева, Наталья Александровна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОЛЕКУЛЯРНОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И КАРБОКСИЛАТ-АНИОНОВ СИНТЕТИЧЕСКИМИ РЕЦЕПТОРАМИ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Аммонийные и полиаммонийные соли.

1.2. Протонированные гетероциклы.

1.3. Рецепторы, содержащие гуанидиниевый фрагмент.

1.4. Амидиниевые соли.

1.5. Рецепторы, содержащие мочевинный и тиомочевинный фрагменты.

1.6. Рецепторы, содержащие г/мс-амидный и амидопиридиновый фрагменты.

1.7. Рецепторы, содержащие металлокомплексные фрагменты.

1.8. Другие типы рецепторов.

1.9. Рецепторы, содержащие а-аминофосфонатный фрагмент.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ а-АМИНОФОСФОНАТОВ И ИХ СПОСОБНОСТЬ

К МОЛЕКУЛЯРНОМУ РАСПОЗНАВАНИЮ ДИ- И а-ГИДРОКСИ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 51 2.1. Синтез ациклических а-аминофосфонатов и разработка подходов к получению а-аминофосфорильных соединений на основе бисфенолов и каликсаренов.

2.1.1. Синтез липофильных ациклических а-аминофосфонатов.

2.1.2. Синтез гидрофосфорильных соединений на основе калике [п]аренов.

2.1.3. Изучение реакционной способности полученных гидрофосфорильных соединений на основе бисфенолов и калике [4] аренов.

2.2. Влияние структуры а-аминофосфонатов на эффективность транспорта а-гидроксикислот через липофильную жидкую мембрану на примере гликолевой кислоты.

2.3. Индуцированный а-аминофосфонатами мембранный транспорт дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез и подготовка исходных реагентов и растворителей.

3.2. Приборы и методы эксперимента 125 ВЫВОДЫ 133 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

Ala - аланин;

Arg - аргинин;

Asn - аспарагин;

Asp - аспарагиновая кислота;

Gly - глицин;

His - гистидин;

Не - изолейцин;

Leu - лейцин;

Phe - фенилаланин;

Phg - фенилглицин;

Pro - пролин;

Тгр - триптофан;

Туг - тирозин;

Val - валин;

ТБА - тетрабутиламмоний;

ТЭА - тетраэтиламин;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ЭДТА - этилендиамин тетрауксусная кислота;

ГМФТА - гексаметилфосфотриамид;

ДМФ - диметилформамид

АФ - аминофосфонат;

ЭХФ - этиленхлорфосфит;

ГФС - гидрофосфорильное соединение;

ЦД - циклодекстрин;

ФОС - фосфорорганические соединения;

ХИ - химическая ионизация;

Q - концентрация субстрата в принимающей фазе, моль/л; kt - начальная скорость транспорта субстрата; Kas - константа ассоциации, л/моль;

Кц, - коэффициент энантиоселективности транспорта субстрата (/'i//и); J - величина потока массопереноса субстрата, кмоль/(с м ); s— коэффициент усиления потока;

S - площадь мембраны, см ; t - время, ч;

X - электропроводность, Ом"1 см"!; Т - температура, °С.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот"

Актуальность. Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание относительно небольших синтетических рецепторных молекул, способных к высокоселективному связыванию определенного типа субстратов. Межмолекулярные взаимодействия лежат в основе процессов специфического распознавания, превращений, транспорта и регуляции, существующих в биологических системах. В последнее время принципы, лежащие в основе молекулярного распознавания, интенсивно используются при создании различных искусственных систем.

Следует особо отметить, что молекулярное распознавание карбоновых кислот представляет собой комплексную задачу, более сложную, нежели распознавание катионов. Принципиальным для распознавания этих субстратов представляется, по меньшей мере, трехточечное связывание рецептором молекулы "гостя".

Дизайн молекул-переносчиков биологически значимых полифункциональных субстратов, таких как пептиды, нуклеозиды, дикарбоновые, а-гидрокси- и а-аминокислоты, направлен на создание структур, отвечающих ряду требований. Во-первых, соединение должно обладать несколькими комплементарными молекуле субстрата центрами координации и, во-вторых, в целом быть достаточно липофильным. И, наконец, необходим компромисс между устойчивостью образующегося в мембранной фазе комплекса и высокой скоростью ионного обмена на границе раздела фаз.

До недавнего времени основные успехи в распознавании карбоновых кислот и их производных были связаны с созданием рецепторов на карбоксилатные, или, в случае аминокислот - на карбоксилатные и аммонийные функции. Дизайн синтетических рецепторов на молекулярные формы кислот представляет собой сложную задачу, поскольку в данном случае энергии межмолекулярных взаимодействий невелики по сравнению с ионными субстратами. Связывание и распознавание незаряженных молекул основано на использовании водородных связей, электростатических и донорно-акцепторных взаимодействий. Наиболее широкое применение при создании синтетических рецепторов на карбоксилат-анионы и карбоновые кислоты получили азотсодержащие соединения (олигоамины, производные мочевины, соли гуанидиния, тетраазониевые соединения и т.д.).

Мембранный транспорт биологически важных соединений, таких как а-гидрокси-и дикарбоновые кислоты, через липофильные органические мембраны представляет значительный интерес со многих точек зрения: от анализа и разделения сложных многокомпонентных смесей до моделирования селективной проницаемости фосфолипидных мембран.

Цель работы заключалась в синтезе ряда липофильных ациклических а-аминофосфонатов, различающихся природой фрагментов у центрального атома углерода и гидрофобными алкоксильными радикалами у атома фосфора; в разработке подходов к получению гидрофосфорильных производных на основе калике[п]аренов; в изучении кинетики массопереноса а-гидрокси- и дикарбоновых кислот посредством а-аминофосфонатов через жидкие импрегнированные мембраны; в исследовании взаимосвязи структуры молекулы-переносчика со скоростью мембранного транспорта субстрата: определении субстратной селективности.

Научная новизна работы состоит в следующем:

- синтезирован ряд новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у а-углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора, которые были исследованы в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны;

- впервые показано, что а-аминофосфонаты являются эффективными и селективными переносчиками дикарбоновых кислот через липофильные импрегнированные жидкие мембраны;

- впервые показано, что изученные а-аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов;

- предложен новый способ синтеза гидрофосфорильных производных бисфенолов;

- синтезированы новые фосфорсодержащие тиакаликс[4]арен, каликс[4]арены и калике [6] арен;

- впервые разработан способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе калике [4] аренов с атомом фосфора, связанным непосредственно с каликсареновой платформой в конформации уплощенный 1,2-альтернат, нетипичной для "классического" каликс[4]арена.

Практическая значимость работы. Синтезирован ряд новых экстракционных реагентов, среди которых найдены эффективные и селективные переносчики а-гидрокси- и дикарбоновых кислот. Получены экспериментальные данные по транспорту изучаемых субстратов, показывающие возможность разделения смесей дикарбоновых кислот. Впервые получены гндрофосфорильные соединения на основе калике[4]аренов и изучены их химические свойства. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена и и-тре/и-бутилтиакаликс[6]арена, проявивших туберкуло-статическую активность.

На защиту выносятся:

Способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов с атомом фосфора, непосредственно связанным с каликсареновой платформой, в конформации 1,2-альтернат.

Синтез ациклического гидрофосфорильного соединения на основе бисфенола с мостиковым атомом серы.

Синтез ряда новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у а-углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора.

Применение полученных а-аминофосфонатов в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.

Закономерности, связывающие структурные факторы а-аминофосфонатов со скоростью мембранного транспорта ими ди- и а-гидроксикарбоновых кислот.

Новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами по нижнему ободу и-т/?еот-бутилкаликс[4]арена.

Новый одностадийный способ синтеза циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов по реакции с этиленхлорфосфитом.

Синтез новых фосфорилированных я-гарет-бутилтиакаликс[4]аренов и п-трет-бутилкаликс[6]арена.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 31 рисунок, 20 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 147 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

1. Синтезирован ряд новых а-аминофосфонатов с различными фрагментами у а углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместигелями у атома фосфора. Показана возможность применения полученных соединений в качестве переносчиков а-гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.2. Предложен новый подход к синтезу циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов взаимодействием бис(1-гидрокси-4-метил-6-от/?ет бутилфенил)метана и бис(1-гидрокси-4-метил-6-»7рет-бутилфенил)сульфида с этиленхлорфосфитом.3. Разработан метод синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе калике[4]аренов в конформации 1,2-альтернат, в которых атом фосфора непосредственно присоединен к макроциклической платформе.4. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных каликс[4]аренов, п т;7еш-бутилтиакаликс[4]арена и п-трет-бутилкаликс[6]арена. Обнаружено, что химические свойства циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликсаренов принципиально отличаются от свойств диалкил(арил)фосфитов и зависят от природы макроциклической платформы. Установлено, что гидрофосфорильные производные каликс[4]аренов инертны в реакциях, характерных для этого класса соединений, тогда как фосфорорганические соединения на основе п-трет бутилтиакаликс[4]арена проявили высокую реакционную способность.5. Предложен новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами и-трет-бутилкаликс[4]арена по реакции с бис-(2-хлорэтил)фосфитом.6. Установлено влияние структзфных факторов на скорость мембранного транспорта а-аминофосфонатами а-гидроксикислот. Показано, что транспортная способность а-аминофосфонатов зависит от их липофильности, от числа и размера заместителей у а-углеродного атома, а также от природы алкоксильных радикалов у атома фосфора.7. Изучены комплексообразующие свойства ряда а-аминофосфонатов по отношению к некоторым ди- и а-гидроксикарбоновым кислотам методом мембранной экстракции. Определены кинетические зависимости и лимитирующие стадии процессов мембранного транспорта ряда биологически значимых кислот а-аминофосфонатами.Обнаружены условия, при которых происходит смена лимитирующей стадии процесса массопереноса.8. Установлено, что дикарбоновые кислоты переносятся а-аминофосфонатами через жидкие липофильные мембраны эффективнее, чем а-гидроксикарбоновые.Обнаружено, что липофильные ациклические а-аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Фицева, Наталья Александровна, Казань

1. Казанцева Л. 3. Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детермированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей. / Л. 3. Казанцева // Лечащий врач. - 1999. - № 1. - 17-25.

2. Эллиот В. Биохимия и молекулярная биология. / В. Эллиот, Д. Эллиот. - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2002. - 444.

3. Kimura Е. Macromonocyclic polyamines as specific receptors for tricarboxylate-cycle anions. / E. Kimura, A. Sakonaka, T. Yatsunami. // J.Am.Chem.Soc. - 1981. - V. 103, № 11. - P. 3041-3045.

4. Dietrich B. Anion receptor molecules. Synthesis and anion-binding properties of polyammonium macrocycles. / B. Dietrich, M. W. Hosseini, J.-M. Lehn, R. B. Sessions. // J.Am.Chem.Soc. - 1981. - V. 103, № 5. - P. 1282-1283.

5. Hosseini M. W. Anion receptor molecules. Chain length dependent selective binding of organic and biological dicarboxylate anion by ditopic polyammonium macrocycles. / M. W. Hosseini, J.-M. Lehn. //J.Am.Chem.Soc. - 1982. - V. 104, № 12. - P. 3525-3527.

6. Breslow R. Selective functionalization of doubly coordinated flexible chains. / R. Breslow, R. Rajagopalan, J. Schwarz. // J.Am.Chem.Soc. - 1981. - V.103, № 10. - P. 2905-2907.

7. Jazwinski J. Cyclo-bisintercalands: synthesis and structure of an intercalative inclusion complex, and anion binding properties. / J. Jazwinski, J. Blacker, J.-M. Lehn. // Tetrahedron 1.ett. - 1981. - V. 28, № 48. - P. 6057-6060.

8. Dhaenens M. Molecular recognition nucleosides, nucleotides and anionic planar substrates by a water-soluble bis-intercaland-type receptor molecule. / M. Dhaenens, J.-M. Lehn, J. P. Vigneron. // J.Chem.Soc, Perkin Trans. 2. -1993. - № 5. - P. 1379-1381.

9. Chakraborty Т. К. Cyclic trimer of 5-(aminomethyl)-2-furancarboxylic acid as a novel synthetic receptor for carboxylate recognition. / T. K. Chakraborty, S. Tapadar, S. K. Kumar. // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 1317-1320.

10. Schmidtchen F. P. Macrocyclishe quartare ammoniumsalze, II. Einschlubkomplexbildung mit anionen in losung. / P. P. Schmidtchen. // Chem.Ber. - 1981. - V. 114, № 2. - P. 597-607.

11. Schmidtchen F. P. Probing design a novel ditopic anion receptor. / F. P. Schmidtchen. // J.Am.Chem.Soc. - 1986. - V. 108, № 26. - P. 8249-8255.

12. Schmidtchen F. P. Probing design a novel ditopic anion receptor. / F P. Schmidtchen. // J.Am.Chem.Soc. - 1986. - V. 108, № 26. - P. 8249-8255.

13. Schmidtchen F. P. Tetrazac: a novel artifical receptor for binding co-amino carboxylates. / F. P. Schmidtchen//J.Org.Chem. - 1986. - V. 51, № 26. - P. 5161-5168.

14. Lara K. O. Complexation of dicarboxylates and phosphates by a semisynthetic alkaloid- based cyclophane in water. / K. O. Lara, C. Godoy-Alcantar, I. L. Rivera, A. V. Eliseev, A. K. Yatsimirsky. // J. Phys. Org. Chem. - 2001. - V. 14. - P. 453-459.

15. Sunamoto J. Liposomal membranes. 13. Transport of amino acid across liposomal bilayers as mediated by a photoresponsive carier. / J. Sunamoto, K. Iwamoto, Y. Mohri, T. Kominato. // J.Am.Chem.Soc. - 1982. -V. 104, № 20. - P. 5502-5504.

16. Rebek J. Jr. Molecular recognition: size and shape specificity in the binding of dicarboxylic acids. / J. Jr. Rebek, D. Nemeth, P. Ballester, F-T. Lin. // J.Am.Chem.Soc. - 1987. -V. 109 ,№27. -P . 3474-3475.

17. Rebek J. Jr. Molecular recognition with model systems. / J. Jr. Rebek. // Angew.Chem.Int.Ed. Eng. - 1990. - V. 29, № 1. - P. 245-255.

19. Goodnow T. T. Cyclobis (paraquat -p-phenylene): a novel synthetic receptor for amino acids with electron-rich aromatic moieties. / T. T. Goodnow, M. V. Reddington, J. F. Stoddart, A. E. Kaifer. // J.Am.Chem.Soc. - 1991. - V. 113, № 11. - P. 4335-4337.

20. Sessler J. L. Sapphirin-lasalocid conjugate: novel carrier for aromatic amino acid transport. / J. L. Sessler, A. Andrievsky. // Chem.Commun. - 1996. - № 10. - P. 1119-1120.

22. Schmidtchen F. P. Synthese symmetrisch substituierter bicyclischer guanidine. / F. P. Schmidtchen. // Chem.Ber. - 1980. - V. 113, № 6. - P. 2175-2182.

23. Echavarren A. Anion-receptor molecules: synthesis of chiral and functionalized binding subunit, a bicyclic guanidinium group derived from 1- or d-asparagine./ A. Echavarren, A. Galan, J. de Mendoza. // Helv.Chim.Acta. - 1988. - V. 71. - P. 685-693.

24. Muller G. Host-guest binding of oxoanion to guanidinium anchor groups. / G. Muller, J. Riede, F. P. Schmidtchen. //Angew.Chem.Int.Ed.Eng. - 1988. - V. 27, № 11. - P. 1516-1518.

25. Echavarren A. Chiral recognition of aromatic carboxylate anions by optically active receptor containing a rigid guanidinium binding subunit. / A. Echavarren, A. Galan, J.-M. Lehn. //LAm.Chem.Soc. - 1989. -V. 111,№ 13. - P. 4994-4995.

26. Gleich A. Kunstliche moleculare anion-wirte. Die synthese eines chiralen bicyclischen guanidinium-salzes als funktionalisierte ankergruppe fur oxo-anionen. / A. Gleich, F. P. Schmidtchen. // Chem.Ber. - 1990. - V. 123, № 4. - P. 907-915.

27. Schmidtchen F. P. A novel synthesis of chiral guanidinium molecular hosts. / F. P. Schmidtchen. // Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 31, № 16. - P. 2269-2272.

29. De Mendoza J. Total synthesis of non-natural compounds for molecular recognition. The double challenge. / J. De Mendoza, V. Alcazar, E. Botana. // Pure Appl.Chem. - 1997. - V. 69, № 3 . - P . 577-582.

30. Metzger A. A convenient access to chiral monofunctionalized bicyclic guanidinium receptor groups. / A. Metzger, W. Peschke, F. P. Schmidtchen. // Synthesis - Stuttgart. - 1995. -№ 5. - P. 566-570.

31. Dietrich В. Anion receptor molecules. Synthesis and some anion binding properties of macrocyclic guanidinium salts. / B. Dietrich, T. M. Fyles, J.-M. Lehn. // J.Chem.Soc, Chem.Comm. - 1978. -№ 21. - P. 934-936.

32. Schmidtchen F. P. Artificial Organic Host Molecules / F. P. Schmidtchen, M. Berger // Chem. Rev. - 1997. - V . 97. - P. 1609-1646.

33. Schmuck C. Side chain selective binding of iV-acetyl—amino acid carboxylates by a 2- (guanidiniocarbonyl)pyrrole receptor in aqueous solvents. / C. Schmuck. // Chem.Commun. -1999.-P. 843-846.

34. Hartley J. H. Synthetic receptors. / J. H. Hartley, T. D. James, J. J. Ward. // Chem.Soc, Perkin Trans. 1 . -2000 . -P . 3155-3184.

35. Galan A. A receptor for enantioselective recognition of phenylalanine and tryptophan under neutral conditions./ A. Galan, D. Andreu, A. M. Echavarren, P. Prados, J. de Mendoza. // J.Am.Chem.Soc. - 1992.-V. 114, J^ ro4. - P. 1511-1512.

36. Sell С Molecular recognition of organic acids and anions - receptor models for carboxylates, amino acids, and nucleotides. / C. Sell, A. Galan, J. de Mendoza. // Top. Curr. Chem. - 1995. - V. 175. - P. 101-132.

37. Metzger A. Molecular recognition and phase transfer of underivatized amino acids by a foldable artificial host. / A. Metzger, K. Gloe, H. Stephan, F. P. Schmidchen. // J.Org.Chem. -1996. - V. 61, № 6. - P. 2051-2055.

38. Sebo L. Cleft-type diamidinium receptors for dicarboxylate binding in protic solvents. / 1.. Sebo, B. Schweizer, F. Diederich. // Helv.Chim.Acta. - 2000. - V. 83. - P. 80-86.

39. Sebo L. Tetrakis(phenylamidinium)-Substituted resorcin4.arene receptors for the complexation of dicarboxylates and phosphates in protic solvents. / L. Sebo, F. Diederich. -Helv.Chim.Acta. - 2000. - V. 83. - P. 93-99.

40. Kraft A. Star-branched non-covalent complexes between carboxylic acids and a tris(imidazoline) base. / A. Kraft, R. Frohlich. // Chem.Commun. - 1998. - P. 1085-1092.

41. Webb Т. Н. Enantioselective and diastereoselective molecular recognition of neutral molecules. / T. H. Webb, C. S. Wilcox. // Chem.Soc.Rev. - 1993. - P. 383-395.

42. Fan E. Molecular recognition: hydrogen-bonding receptors that function in highly competitive solvents. / E. Fan, S. V. Arman, S. Kincaid. // J.Am.Chem.Soc. - 1993. - V. 115, № 14. - P. 369-370.

43. Raposo C. Readily available chromenone receptors for carboxylates./ C. Raposo, M. Crego, M. L. Mussons. // Tetrahedron Lett. - 1994. - V. 35, № 20. - P. 3409-3410.

44. Tsubaki K. Synthesis and recognition of amino acids by binaphthyl-crown receptors. / K. Tsubaki, H. Tanaka, H. Morikawa, K. Fuji. // Tetrahedron. - 2003. - V. 59. - P. 3195-3199.

45. Pernia G. J. A novel receptor for amino acid derivatives. / G. J.Pernia, J. D.Kilburn, M. Rowley. // J.Chem.Soc, Chem.Commun. - 1995. - № 3. - P. 305-306.

46. Casnati A. Upper-rim urea-derivatized calix4.arenes as neutra receptors for monocarboxylate anions. / A. Casnati, M. Fochi, P. Minari. // Gazz.Chim.Ital. - 1996. - № 126. -P. 99-106.

47. Scheerder J. Complexation of halide anions and tricarboxylate anions by neutral urea- derivatized p-tert-butylcalix6.arenes./ J. Scheerder, J. F. J. Engbersen, A. Casnati. // J.Org.Chem. - 1995. - V. 60, № 20. - P. 6448-6454.

48. Fitzmaurice R. J. Synthetic receptor for carboxylic acids and carboxylates. / R. J. Fitzmaurice, G. M. Kyne, D. Douheret, J. D. Kilburn. // J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1. - 2002. -P. 841-864.

49. Poh B. L. Complexation of amino acids by cyclotetrachromotropylene in aqueous solution - importance of CH-pi and pi-pi interactions source. / B. L. Poh, C. M. Tan. // Tetrahedron. - 1994. - V. 50, № 11. - P. 3453-3462.

50. Hamilton A. D. Molecular recognition. Design of new receptors for complexation and catalysis. / A. D. Hamilton, E. Fan, S. V. Arman. // Supramol.Chem. - 1993.- V. 1. - P. 247-252.

52. Tellado F. G. Molecular recognition: a remarkably simple receptor for selective complexation of dicarboxylic acids. / F. G. Tellado, S. Goswami, S. K. Chang. // J.Am.Chem.Soc. - 1990. - V. 112, № 20. - P. 7393-7394.

53. Vicent Conformational selectivity in molecular recognition: the influence of artificial receptors on the cis-trans isomerization of acylprohnes./ C. Vicent, S. C.Hirst, F. G. Tellado. // J.Am.Chem.Soc. - 1991. - V. 113, № 14. - P. 5466-5467.

54. Owens L. A new helicopodand: molecular recognition of dicarboxylic acids with diastereoselectivity./ L. Owens, C. Thilgen, F. Deiderich. // Helv.Chim.Acta. - 1993. - V. 76. - P. 2757-2774.

55. Miyaji H. Bis(amidopyridine)-linked calix4.arenes: a novel type of receptor for dicarboxylic acids. / H. Miyaji, M. Dudic, J. Tucker, I. Prokes, M. Light, M. Hursthouse, 1. Stibor, P. Lhotak. // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 873 - 878.

56. Tabushi I. Cyclodextrin flexibly capped with metal ion./ I. Tabushi, N. Shimizu, T. Sugimoto. // J.Am.Chem.Soc. - 1977. - V. 99, № 21. - P. 7100-7102.

57. Beer P. D. Anion selective recognition and optical/electrochemical sensing by novel transition-metal reseptor systems. / P. D. Beer. // Chem.Commun. - 1996. - P. 689-696.

58. Tsukube H. Active and passive transport of amino-acid and oligopeptide derivatives by artificial ionophore-K"^ complexes. / H. Tsukube. // J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1. - 1982. - № 10. -P . 2359-2363.

59. Zinic M. The enantioselective transport of Z-amino acid (Z=benzyloxycarbonyl) and dipeptide K^ carboxylates by dipeptide derived lariat ethers. / M. Zinic, L. Frkanec, V. Skarik. // J.Chem.Soc, Chem.Commun. - 1990. - № 23. - P. 1726-1728.

60. Zinic М. Dipeptide-derived lariat ethers as enantioselective carriers of Z-amino acid and dipeptide carboxylates. / M. Zinic, L. Frkanec, V. Skarik. // Supramol.Chem. - 1992. - V. 1. - P. 47-58.

61. Boudouche S. Chiral macrocycles. 2. Transport of amino acid Li+ salts. / S. Boudouche, 1.. Jacquet, M. A. Loborecio. // J.Incl.Phenom. - 1993. - V. 16, № 1. - P. 81-89.

62. Poh B.L. Complexation of amino acids by cyclotetrachromotropylene in aqueous solution - importance of CH-pi and pi-pi interactions source. / B. L. Poh, C. M. Tan. // Tetrahedron. -1994. - V. 50, № 11. - P. 3453-3462.

63. Sinkai S. Proton-driven ion transpot and metall-assisted amino acid with an anion caped azacrown ether. / S. Sinkai, H. Kinda, Y. Araradi. // Bull.Chem.Soc.Jap. - 1983. - V. 56, № 2. -P. 559-563.

64. Hinzen B. Mimicking the vancomycin carboxylate binding site: synthetic receptors for sulfonates, carboxylates, and N-protected alpha-amino acids in water. / B. Hinzen, P. Seller, F. Diedench. // Helv.Chim.Acta. - 1996. - V. 79, № 4. - P. 942-960.

65. Potvin P. G. Design of cation and anion receptors, catalysts, carriers. Synthesis of Macrocycles. / P. G. Potvin, J.-M. Lehn. - Eds., Izzat R.M., Christensen J.J. - New York: Wiley-Interscience, 1987.- P. 167.

66. Scrimin P. Cu(II) mediaed selective transport of a-amino acid across a bulk liquid membrane using a chiral lipophilic ligand as carrier. / P. Scrimin, U. Tonello, N. Zanta. // Tetrahedron Lett. - 1988. - V. 29, № 39. - P. 4967-4970.

67. Scrimin P. Chiral lipophilic ligands. 2. Cu(II)-mediated transport of alpha-amino acids across a bulk chloroform membrane. / P. Scrimin, P. Tecilla, U. Tonellato. // Tetrahedron. -1995.-V. 51, № 1 . - P . 217-230.

68. Tsukube H. Efficient transport of aliphatic amino acids mediated by lanthanide complex carriers under neutral conditions. / H. Tsukube, S. Shinoda, J. Uenishi. // Chem.Lett. - 1996. - № 11.-P. 969-970.

69. Tsukube Н. Enantioselective binding and extraction of zwitterionic amino acids by chiral lanthanide complexes. / H. Tsukube, J. Uenishi, T. Kanatani. // Chem.Commun. - 1996. - № 4. -P. 477-478.

70. Lee S. K. A functional nickel(II) complex carrier for up-hill transport of a histidine derivative by pH-induced affinity switching. / S. K. Lee, H. Yamada, S. Mishina. // Chem.Commun. - 1996. - № 10. -P . 1179-1180.

71. Mizutani T. An artificial receptor for dimethyl aspartate. / T. Murakami, T. Kurahashi. // J.Org.Chem. - 1996. - V. 61, № 2. - P. 539-548.

72. Kryatova O. P. Molecular tweezers for dicarboxylic acids based on a saddle-shaped metallomacrocyclic platform. / O. P. bCryatova, A. G. Kolchinski, E. V. Rybak-Akimova. // J.Incl.Phenom.Macrocycl.Chem. - 2002. - V. 42. - P. 251-260.

73. Reetz M. T. Highly efficient transport of amino acids through liquid membranes via three-component supramolecules. / M. T. Reetz, J. Huff, J. Rudolph, K. Tollner, A. Deege, R. Goddard.//J.Am.Chem.Soc.-1994.-V. 116, № 2 5 . - P . 11588-11589.

74. Silva E. D. Synthesis and complexation properties towards amino acids of mono- substituted/7-sulphonato-calix-n.-arenes./ E. D. Silva, A. W. Coleman. // Tetrahedron. - 2003. -V. 59. - P. 7357-7364.

75. Okahara M. Active transport of ions using synthetic ionophores derived from macrocyclic polyethers and related compounds. / M. Okahara, Y. Nakatsuji. // Top.Curr.Chem. -1985.-V. 128.-P. 37-68.

76. Lilienthal N. D. N,N'-dimethyl-2,7-diazapyrenium: a redox-dependent receptor for aromatic carboxylates./ N. D. Lilienthal, M. A. Enlow, L. Othman. // J.Electroanal.Chem. - 1996. -V. 414, № 2 . - P . 107-114.

77. Syen Y. Experimental studies on the enrichment of carboxylic acids with tri-n- octylphosphine oxide as extractant in a supported liquid membrane. / Y. Syen, L. Gronberg, J. A.Jonsson. // Anal.Chim.Acta. - 1994. - V. 293, № 1-2. - P. 31-39.

78. Juang R. S. Transport of citric acid across a supported liquid membrane containing various salts of a tertiary amine. / R. S. Juang, L. J. Chen. // J.Memb.Sci. - 1997. - V. 123, № 1. -P. 81-87.

79. Thien M. P. Surfactant-mediated water transport in liquid emulsion membrane bio separation systems. / M .P. Thien, T. A. Hatton, D. J. С Wang. // Biotechn.Bioeng. - 1988. - V. 32. -P . 604-615.

80. Антипин И. Мембранная экстракция органических соединений. 1. а- Аминофосфонаты как переносчики а-окси- и а-аминокислот. / И. Антипин, И. И. Стоиков, А. Р. Гарифзянов, А. И. Коновалов. // Журн.общ.хим. - 1996. - Т. 66, Вьш.З. - 402-405.

81. Antipin I. S. Chiral alpha-aminophosphonates: synthesis and transport properties. / I. S. Antipin, I. L Stoikov, A. R. Garifzyanov, A. I. Konovalov. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1996.-V. 111.-P. 117.

82. Araki Т. Liquid Membranes: Chemical Application. / Т. Araki, Н. Tsukube.- Florida; CRC Press, Inc. Boca Raton, 1990.- P. 213.

83. Fyles T. M. Ion charmel models, in: Comprehensive Supramolecular Chemistry. / T. M. Fyles, W. F. Van. Straaten-Nijenhuis. - Oxford; Pergamon Press, U.K., 1996. - P. 448.

84. Mulder M. Basic Principles of Membrane Technology. / M. Mulder. - Dodbrecht; Kluwer Academic Publishers, 1995. - P. 513.

85. Lehn J.-M. Supramolecular chemistry - scope and perspectives molecules, supramolecules, and molecular devices (Nobel lecture). / J.-M. Lehn. // Angew.Chem. Int. Ed. Eng. - 1988.-V. 27, № 1 . - P . 89-112.

86. Reetz M. T. Molecular recognition and stereotopic group recognition. / M. T. Reetz. // Pure Appl.Chem. - 1996. - V. 68, № 6. - P. 1279-1283.

87. Hinzen B. Mimicking the vancomycin carboxylate binding site: synthetic receptors for sulfonates, carboxylates, and N-protected alpha-amino acids in water. / B. Hinzen, P. Seller, F. Diederich. // Helv.Chim.Acta. - 1996. - V. 79, № 4. - P. 942-960.

88. Pedersen C. J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salt. / С J. Pedersen. // J.Am.Chem.Soc. - 1967. - V. 89, № 26.- P. 7017-7036.

89. Кабачник М. И. Новый метод синтеза а-аминофосфиновых кислот. / М. И. Кабачник, Т. Я. Медведь. // Докл. АН СССР. - 1952. - № 83. - 689-692.

90. Медведь Т. Я. Новый метод синтеза аминофосфиновых кислот. Реакция кетонов с диалкилфосфитами и аммиаком. / Т. Я. Медведь, М. И. Кабачник. // Докл. АН СССР. -1952 . -№84. -С . 717-720.

91. Fields Е. К. The synthesis of esters of substituted amino phosphonic acids. / E. K. Fields. // J.Am.Chem.Soc. - 1952. - № 74. - С 1528-1531.

92. Черкасов P. A. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. / Р. А.Черкасов, В. И.Галкин. // Успехи химии. - 1998. - Т. 67, № 10. - 940-968.

93. Кухарь В. П. Ассиметрический синтез фтор- и фосфорсодержащих аналогов аминокислот. / В. П. Кухарь, Н. Ю. Свистунова, В. А. Солоденко, В. А. Солошонок. // Успехи химии. - 1993. - Т. 62.- 284-302.

94. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. / Ж.-М. Лен.- Новосибирск: Наука, 1998. - 334.

95. Под ред. Фегтле Ф. Химия комплексов «гость - хозяин». / Ф. Фегтле, Э. Вебер. - М.: Мир, 1988.-С. 511.

96. Bohmer V. Caiixarenes, macrocycles with (almost) unlimited possibilities. / V. Bohmer. - Angew.Chem.Int.Ed.Engl. - 1995. - № 34. - P. 713-744.

97. Asfari Z. Caiixarenes 2001. / Z. Asfari, V. Bohmer, J. Harrowfield, J. Vicens. - Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlands. - 2001. - P. 682.

98. Aleksiuk О. Preparation, structure and stereodynamics of phosphorus-bridged calixarenes. / O. Aleksiuk, F. Grynszpan, S. E. Biali. // J.Incl.Phenom.Mol.Recogn. - 1994. - № 19.-P. 237-256.

99. Khasnis D. V. Putting "Bottoms on Baskets". The first main-group-element singl-atom bridge of a calixarene. / D. V. Khasnis, M. Lattman, С D. Gutsche. // J.Am.Chem.Soc. - 1990. -V. 112.-P. 9422-9423.

100. Антипин И. Фосфорсодержащие каликсарены. / И. Антипин, Э. X. Казакова, В. Д. Хабихер, А. И. Коновалов. // Успехи химии. - 1998. - Т. 67, № 11. - 995-1012.

101. Нифантьев Э. Е. Фосфокавитанды. III. Алкилирование Р"'-фосфокавитандов. / Т. К. Синицына, В. И. Масленникова, Л. К. Васянина, М. В. Дягилева, Э. Е. Нифантьев. // Журн. общ. химии. - 2000. - Т. 70. - № 5. - 765-771.

102. Arduni А. Calixarenes, in macrocyclic synthesis: a practical approach. / A. Arduni, A. Casnati. - Oxford; Oxford University Press, 1996. - P. 145.

103. Gasnati A. Calixarenes from chemical curiosity to a rich source for molecular receptors. / A. Gasnati. // Gazz. Chim. Ital. - 1997. - V. 127. - P. 637-651.

104. Нифантьев Э. E. Химия гидрофосфорильных соединений. / Э. Е. Нифантьев. - М.: Наука, 1983.-С. 264.

105. Нифантьев Э. Е. Бисциклофосфиты 2,2'-дигидроксидифенилметанов. / Э. Е. Нифантьев, Е. Н. Расадкина, А. Т. Телешев, А. Жданов, А. И. Сташ, В. К. Вельский. // Журн. общ. химии.- 2000. - Т. 70. - № 1. - 20-24.

106. Holmes R. R. Pentacoordination and pseudopentacoordination via sulfur donor action in cyclic phosphates and phosphites. / D. J. Sherlock, A. Chandrasekaran, R. O. Day, R. R. Holmes. // Inorg. Chem. - 1997. - V.36. - P. 5082-5089.

107. Мукменева H. A. Синтез хлорангидридов восьмичленных циклических фосфористых кислот и их производных. / Н. А. Мукменева, В. X. Кадырова, В. М. Жаркова, О. А. Черкасова. //Журн. общ. химии. - 1986. - Т.56, вып.10. - 2267-2271.

108. Weber D. Phosphorylation of ^7-fre^butylthiacalix4.arene: reaction with phosphorous triamides. / D. Weber, M. Grunner, 1.1. Stoikov, I. S. Antipin, W. D. Habicher. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2. - 2000. - P. 1741-1744.

109. Самитов Ю. Ю. Стереоспецифичность констант ядерного спин-спинового взаимодействия и конформационный анализ. / Ю. Ю. Самитов. - Издательство Казанского университета, 1990.-С. 151.

110. Кормачев В. В. Препаративная химия фосфора. / В. В. Кормачев, М. Федосеев. - Пермь: УрО РАН, 1992. - 457.

111. Gutsch D. Calixarenes. Revisited. / D. Gutsch. - USA: Texas Christian University, Fort Worth, The Royal Society of chemistry, 1998. - P. 233.

112. Козлов H. С Каталитический синтез аминофосфиновых эфиров. / Н. Козлов, В. Д. Пак, И. Н. Левашов. // Весщ АН БССР. - 1967. - №3. - 95-98.

113. Петров К. А. Аминоалкильные фосфорорганические соединения. / К. А. Петров, В. А. Чуазов, Т. Ерохина. // Успехи химии. - 1974. - Т.43. - 2045-2086.

114. Петров К. А. Синтез аминодифосфонатов и аминотрифосфонатов. / К. А. Петров, Ф. Л. Макляев, Н. К. Близнюк. // Журн. общ. химии. - 1959. - Т. XXIX, Вып. 2. - 591-594.

115. Голубев Н. Водородная связь. / Н.С.Голубев, Г.С. Денисов, В.М. Шрайбер, под ред. Н.Д. Соколова. - М.: Наука, 1981. - 212.

116. Dawson R. Data for Biochemical Research. / R. Dawson, D. Elliott, W. Elliot, K. - .Tones Oxford, Clarendon Press, 1986. - P. 544.

117. Perrin D. D. Purification of laboratory' chemicals. / D. D.Perrin, W. L. Armarego F., D. R. Perrin.- Oxford: Pergamon Press, 1980. - P. 570.

118. Вайсбергер A. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. / А. Вайсбергер, Б. Проскауэр, Дж. Риддик, Б. Тупс. - М.:И, 1958. - 520.

119. Грязное П. И. Взаимодействие хлорангидридов кислот трехвалентного фосфора с азометинами. / П. И. Грязнов, А. Н. Пудовик, К. М. Еникеев, А. М. Кибардин. // Журн. общ. химии. - 1989. - № 3. - 520-523.

120. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / Вейганд- Хильгетаг. - М.: Химия, 1968. - 944. Приложение 1. Рентгеноструктурные данные для соединения 183 Атом СИ S1