Новые гетероциклические структуры на основе папаверина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ ПА ОСНОВЕ ПАПАВЕРИНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Петров Михаил Львович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Колдобский Григорий Исакович

доктор химических наук, профессор Лнпииа Энгслина Семёновна

Ведущая организация: Санкт-Петербургская государственная

лесотехническая академия

Защита состоится « 12 » декабря 2006 г. в 15.00 час., на заседании диссертационного совета Д212.230.02 прв государственном образовательном учреждений высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПбГТИ(ТУ).

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет.

Автореферат разослан «_!_2_» ноября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, х.х.н., доцент /.■'- \__ Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия природных соединений, в' том числе н алкалоида папаверина, является одним из интенсивно развивающихся направлений органической химии. Внимание исследователей привлекает получение вей более сложно построенных гетероциклических систем. Систематическое изучение новых веществ требует ве только создания эффективных методов синтеза этих соединений,' но и получения их' разнообразных производных. Доступность введения фармакофорных фрагментов является решающей в поиске новых биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Актуальность синтеза гетероциклических соединений на основе папаверина обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина, а также' возможностью синтеза папав ер иловых аналогов' уже известных гетероциклов и природных соединений.

Имеется большое ■количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина, в то же время его химии посвященоменее одного процента от" общ его числа работ. Разработка синтеза новых гетероциклических систем на основе папаверина осложняется недостатком сведений о его реакционной способности: Вместе • с тем модификация структуры этого алкалоида приводит к расширению спектра терапевтического действия полученных препаратов: от простого усиления спазмолитической активности до обнаруженной активности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). .1 , ■ . ....

Диссертационная работа выполненав соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химия СПбГТИ(ТУ) по теме: «Разработка научный основ реакций образования гетероциклических структур на основе функционализации непредельных злёментоорГанических и ароматических соединений "и мет алло комплексных' систем» (номер государственной регистрации'1.3.04). ■ 1 1 1 • " -

Целыв работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений на основе папаверина и определение синтетических подходов к дальнейшей функиионализации аннелнрованных и линейно связанных с папаверином гетероциклических систем.

Научная новизна н практическая значимость работы заключается в разработке препаративных .методов получения новых гетероциклических . соединений на основе алкалоида папаверина. В рамках решения поставленной задачи впервые проведен исчерпывающий обзор химических свойств изучаемого алкалоида, рассмотрены стратегии получения гетероциклических систем на его основе и подходы к их фуикционализации, Реализация рассмотренных путей синтеза позволила на основе б'-аминопапаверина получить гетероциклические системы пиррола, линейно, связанные и аннелироваиные со структурой папаверина. В реакциях ацилирования с-аминопапавсрина "получены новые имидазо(2,1-«]папаверины, Изучение, кватернизации замещенных папаверинов фенаци л бромидам и позволило получить ряд новых соединений, гетероциклизация которых приводит к получению' индолизилов и бромидов пиразино[2,1-л]нзохинолиния. Дальнейшая . функционализацйя синтезированных гетероциклов, позволила получить широкий ряд производных.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования были представлены на Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции в органической химии» (С. Петербург, 2004 г. и 2006 г), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, "22-25 июля 2005 г), конференции по органической химии «Азотистые гетероцнклы и алкалоиды» (Москва, 200()-.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы три статьи в реферируемых журналах и тезисы доклада.

Структура, н объем диссертации. Диссертация изложена на 151 . странице и состоит из введения, основной части .и выводов. Содержит 19 таблиц, 4 рисунка, библиография включает 198 ссыпок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

-Потенциальные возможности папаверина, как прекурсора в получении гетероциклических соединений, неисчерпаемы. Мы ограничили свое исследование двумя взаимосвязанными направлениями — кватернизации папаверина и его производных с а-фенацнлброындамн, и изучении превращений 6'- и а-амииопапаверинов под действием производных карбоновых кислот и карбонильных соединений. Оба направления позволяют вовлечь в реакции гетероциклизации метиленовый мостик папаверина.

1. Исходные субстраты

В качестве объектов исследования в работе выбран папаверин 1 и его производные, замещенные по шестому положению вератрольного фрагмента и при метиленовом мостике (1-13). Соединения 4 и .9 получены впервые.

1 Я-Н. 2 Вг. 3 I, 4 С1,- 10 г=Н, 11 N01 13

5 ^N0,, 6 Ш15, 7 КНС(0)СЯ1'

8 К-С(0)СН,. 9 С(0)РЬ

Такой набор соединений с одной стороны позволил.в широких пределах варьировать их реакционную способность, а с другой, не уклоняться от цели исследования — синтеза гетероднкяов на основе папаверина.

2. б'-Амино- и а-аминопапаверины в синтезе гетероциклоа

Пути превращений .6'- и а-аминопапаверннов б и 13 в реакциях с карбонильными соединениями и с производными карбоновых кислот определяются окружением аминогрупп. Благодаря комбинации в одной молекуле аминопапавернна различных по своей природе реакционных центров возникает возможность получения новых гетероциклических систем, как аннелированных, так и линейно связанных.

2.1. Синтез б'-пиррололапаверинов

Линейно связанные гетероциклические соединения для папаверина практически неизвестны. б'-Аминопапаверин б, как представитель анклавов, открывает возможность получения таких веществ.

Нами обнаружено, что взаимодействие б'-аминопапаверина. б с эквнмольиым количеством 2,5-диметокситетрагндрофурааа в среде уксусной кислоты приводит к образованию. 1-[4,5-диметокси-2-(1Я-1-пнрролид)бензил]-6,7-диметоксиизохинолнна 14 (б'-пирролопапаверина). Аналогичным образом при помощи аиетониланетона получен 1-[2-(2,5-диметнл-1Я-1-пирролия)-4,5-диметоксибензнл}-б,7-диметохсиизохннолин 15 (б'-(2,5-двметилпнрроло)папа-верви).

6 14 В.-Н Выход 86»

15 Л-СН! Выход 70«

Соединения 14 и 15 - первые 'представители б'-яинейно связанных с папаверином гетероциклов, обладающие, как мы показали ниже, реакционной способностью, свойственной исходному алкалоиду;

2.2. Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-димвтоксиизохинопина

- — С целью синтеза новых субстратов, в том числе и гетероциклических, пригодных для проведения реакции кватервизацнн, мы изучили взаимодействие аминопапаверинов ... б н 13 с производными' муравьиной кислоты - диметилацетаяем ЛГ,^-диметилформамвда (ДМФ-ДМА) и ортомуравьиным эфиром.

При кипячение б*- и а-аминопапаверииа б и 13 в ДМФ-ДМА -без растворителя, мы получили продукты линейного строения — б,7-диметокси-1 -нэохинйлил(3,4-димстоксифенил)метшшминометил(.Л?*У--диметил)амин 16, выделенный в виде дигидрохлорида, и (б,7-диметокси-1-изохинолилметил)< 4,5-димЕтокснфеннп-2-имннометил{//,Лг-диметил)амин 17.

сн.о' ^ *гнс1 16 Выход 70%

сн,о

н,со СН,

н,со сн.

•УЧ Я1.

м

н,со СИ,

6 17 Выход 75%

Взаимодействие б'-амииолапаверина с таким производным муравьиной кислоты, как этилортоформаат привело к иному результату. Нами был получен гетероциклический продукт - 1-(5,б-диметоксн-1Я-3-индолил)-б,7-диметоксиизохвяолин 18,

Реакции образования гетероцикла при использовании производных муравьиной кислоты могут требовать кислого катализа.

Проведение реакции ДМФ-ДМА с б'-амин о папаверином 6 в уксусной кислоте, привело к получению уже известного нам гетероциклического продукта — 1-(5,б-диметоксв-1Я-3-индолил)-б17-диметокс}1нзохннолкна 18.

"'"У- у34

н,со сн3соон

сир''

6 Выход «ОН '18 Выход 50« 6

Соединение 18 - первый представитель индолов, синтезированных на основс папаверина.

2.3. Синтез имидазо[2»1-я]папаверинов

Ацилкрование б'-амииопапаверина 6 хорошо изучено и не приводит к образованию конденсированных гетероцнклоа. В тоже время ацилирование а-аминопалаверина 13 избыточными количествами ацетилхлорида, уксусного или трифторуксусного ангидрида привело к неожиданным результатам. Смешение раствора реагентов в этилацетате при комнатяой температуре

цривсло к получению 3-метил- и 3-трифторметил-1-(3,4-дннетоксифепнл)-8,9-диметокснвмидазо[2,1-а]изохннолннов (имидазо[2,1-а]папаверннов) 19-21.

CHjCoa

сн,о

(CFjCOJ^O

сн,о

сн.о

сн.о'

сн.о.

сн.о" 21 Выход 85%

"н ,НС1

19 Выход 90% ' ~ "'~20Виход95% Вероятно, образованиеимида»о[2,1-а]аапаверкповой системы протекает

через стадию формирования а-ацетамнда, который," далее, конденсируется в

молекулу имндазо[2,1-л]язохннолина. Ранее не сообщалось об ацетильных

производных а-аминоиаиаверина; поэтому мы синтезировали ацетамид и

три фтора нет амид а-аминопапаверина, в условиях, не допускающих протекания

циклизации в нмидазо[2,1-а]нзохинолин. Обработка разбавленного раствора а-

амннопапаверина 13 в этнлацетате эквимольным количеством уксусного или

трифторуксусного ангидрида при комнатной температуре позволила нам

синтезировать Ж-[б,7-диметокси-1-иэохинолил(3,4-диметоксифеннл)-

метнл]ацетамид (ЛГ-ацетил-а-аминопанавернн) 22 '(метод а) и jVl-[6,7-

диметоксн-1-иэохннолил(3»4-димегокснфевил)метия]-2,2,2-трифторацетамид

(ЛГ-трифторацетил-а-амнпопапаверин) 23. Строение ацетамид а а-амино-

напаверина 22 подтверждено встречным синтезом - восстановительным

ацидированием оксяма папаверальдкна.12 (метод б).

сн,о

1:1

си,о

MfTQB*

(CP.COJjO

сн,о

б

ZnMcOWAtyQ лц„

О 70*/. СН.О IHA '

СН,

М-ОН

Of,

23 Выход S0%

Установлено, что Л'-ацетил-а-аминопапаверин 22 легко превращается в 3-метил- 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-в]изохинолин 20 под действием хлорокиси фосфора али уксусного ангидрида, что согласуется со свойствами амидов а-амино-1-алкилизохинолииов, Впервые показано, что ацетамид а-амикопапаверина 22 образует И ми дазо [2,1 -а] из охи но ли и 20 с наибольшим выходом 95% при кипячении ■ амида 22 в растворе соляной кислоты.

сн,о

пмо/ 13 \ \

кзйыток (СН,С01,0

СН,0,

сн,о.

СН.О -V ■■ СН,0~ I о -На<Г _____ /Г сн,1

Геи,

22 Выход 99% 20 Выход70-95%

Можно утверждать,. что 3-метилимидазо[2,1-д]изохииолии образуется в кислых средах через стадию образования ацетамид а.

Ацилирование а-аминопапаверина 13 избыточными количествами хлорангидридов 4-метилбензойной, фенилуксусной, монохлоруксусной кислот или . хлорангидридом этилового эфира щавелевой, кислоты в растворе эти л ацетат а дает только амиды 24-27, .

в—с * \я

снао

. СН,0

13

24 &-СН:С1,15 СООЕ1 36 п-СН,-С«Н,-; 17 -СНг-РЬ

3-Фенилимидазо[2,1-а]изохинолин 28 синтезирован иамя при кипячении ^-толуамкда а-аминопапаверина 26 в хлорокиси фосфора.

Синтезированный ряд соединений 14-28 продемонстрировал возможности аминопапаверииов в получении новых гетероциклов. Полученные соединения, в свою очередь, использованы нами для построения более сложных гетероциклических систем.

3. Взаимодействие папавериноа с а-фекацилбромидами

а-Галогенкетоны сочетают в себе два различных по природе реакционных центра. Взаимодействие папаверина с подобными бифункциональными соединениями приводит к предшественникам гетероциклических систем, что отвечает целям вашего исследования.

Мы исследовали превращение папаверина и его б'- и а-про из водных под действием стабильных в условиях 'реакции' - а-бромацетофенонов, на качественном уровне обнаружили различия в протекании взаимодействий, и получили в результате реакций соединения, применимые в синтезе новых гетероциклических систем.

Кватернизация папаверина 1 и б'-бромпапаверина 2 проводилась при 24-х часовом кипячении в ацетоне. В изученной реакции нами получены бромиды №-фенацплпапавериния , и б'-бром-№феиацилпапавериния ' - 29-38, представленные в таблице 3-1. .

Таблнпа З-1-Выщ н температур* плавления бромидов ЛГ-фенааклвшмяервния

Распространение реакции на 6'- № Аг Я ■ ¡¿пол,, % Тип.. "С

нитропапаверин показало, что ои не 19 Р)| н 80 115-116

реагирует с о-бромацетофеноном в зо я-С1-С6Н< н 90 1М-Ш

выбранных условиях (24 ч я-С1-С4Н, Вг 60 169-191

31 л-ГСОа-С»^ Н В! 139-140

кипячения в ацетоне).- Мы 33 л-МОа-С4Н, н 70 177-17*

исследовали поведение в реакцнн 34 л-М 0,-0,11, Вг 90 207*206

к ватер низании ряда б'-производных П'С Ну С4Н1 , 1? 40 174-175

з< н 70 204-205

папаверина различной' природы, и 37 н ■ 70 179-1 >0

на качественном уровне за п-Вг-С^!* Вг 70 191-192

обнаружили различия в их влиянии на ход взаимодействия.

Реакция б'-пирролопапаверинов 14 и 15 с л-хлорфенацилбромидом в ацетоне,. приводит к бромидам б'-пирролил- и 6,-(2,5-диметияпирролил)-Лг-фенацилпапавериния 39 и 40.

■ ' 14 И-Н ' ' ' 39 И=Н Выход 77«

15 Я-С^ ... 40 Ь'СН! Выход 35%

Сравнение результатов при. синтезе бромидов Л^фенацилъных солей из незамещенного по б'-ому положению папаверина и имеющего значительные по объему заместители (14 н 15) указывает на отсутствие стерического влияния заместителей в б'-ом соложении на реакцию кватернизации. Следовательно, отсутствие реакции фенацидбромида с б'-нитропапнперядом может быть объяснено наличием особого взаимодействия нптрогруппы с кзохннолнновым атомом азота.,,..,,..

.Можно, предположить, что причиной такого влияния служит электронное взаимодействием между, . атомом , азота иэохинолннового кольца .. и ннтрогруппой понижающее его нухлеофильность.

Нитрогруппа в пара- и мета-положеннях фенаци л бромида не влияет на образование бромидов .М-фенацилпапавериниев 32-34 (выход 70-90%). Кватернизация папаверина под действием о-янтрофенацилбромида, в

выбранных условиях, выявляет затруднения, обусловленные наличием нитрогруппы, вследствие которых четвертичная соль получена со стабильно низким выходом 8%.

сн,о.

сн,о.

сн,о

1 41 Выход г%

Мы считаем, что влияние нитрогруппы в о-нитробромацетофеионе на реакцию также может быть связано с электронными эффектами заместителя.

■; Влияние орто-заместителя было исследовано и на примере о-хлор-я-бромацетофенона.

сир,

сн,о

1 л-н

1 Я=Вг

14 Ян1-пнрролнл

Р.=Н не выделен в чистом виде 41 Л«Вт Выход 60%

43 К~1-пирролил ' Выход 20%

Наличие в артО'ПОложекии фенацилбромида атома галогена не оказывает влияния на реакцию с незамещенным и замещенными по б'-му положению папаверинами I, 2 и 14,

Следовательно, можно сделать вывод об особом влиянии нитрогруппы, как в молекуле папаверина, так и в молекуле алкилирующего агента на реакцию кватернизации изохинолинов, проявляющемся при расположении нитрогруппы вблизи реакционного центра. Ранее не сообщалось о влиянии нитрогруппы на реакцию кватерн из ацин изохинолинов"; ■

Особым образом в .реакции кватернизации ведут себя б'-ацил-папаеерины. Мы обнаружили, что в реакции б'-ацетилпапаверинов 8 н 9 с п-хлорфенацилбромидом в ацетоне образуются бромиды 8-метил- или 8-фенил-2,3,10,11-тетраыетоксиизохпнолино[3,2-а]изоханолннкя 44 и 45 или, соответственно бромиды 8-метил- и 8-фенил-«коралинов». В этой реакции фенацилбромнд выступает как источник бромистого водорода. ■

сн,о,

8 Л=СН3

9 Я-РЬ

осна оси,

44 К-СН, Выход 64%

45 Й-РЬ Выход 65%

встречающихся в

24 часа

СНаО'

Хотя «коралины» известный класс соединений, Природе, в виде бромидов они получены впервые.

Исследуя превращения б'-аминопапавернна б в реакции с п-хлорфенацилбромидом, впервые был получен аминокетон папаверинового ряда 46. '

... «(¿о..

»Ы 8 «ЧТОИ - . А;. ,н

ен.о' ^

6 46 Выход 35%

Более подробное рассмотрение реакций а-незамешенных папаверииов с а-бромацетофенонами выявило наличие побочных .продуктов - пирроло[2,1-а]изохииолинов, образование которых вероятно протекает через отщепление бромоводорода от основного продукта реакции под действием основания, в качестве которого может выступать сам папаверин.

'Замещение обоих атомов водорода у мостикового метиленового атома углерода в папаверальдине 10 сделало протекание побочных процессов невозможным, что отразилось на выходах получаемых солей. Кетой 10 реагирует с а-бромацетофенонами с образованием четвертичных солей 47 и 48 с выходами, близкими к количественному.

СН.О. а 7 7Ючвео* Ь

10

47 Ь-а Выход 89%

48 Я-р Выход 95'/.

Введение нитрогруппы в вератрольный фрагмент папаверальдина вновь отражается на реакционной способности субстрата. Так, 6'-нитрон а-

паверальдин 11 не реагирует с фенацнлбромндами яри длительном кипячении реагентов в ацетоне, '■.;'..

С высоким выходом получена четвертичная соль 49 при обработке гетероциклического субстрата - иидолопапаверина 18,

Его

сн,о

С1

сн,о

18 49 Выход 75%

В 3-метилммидазо[2,1-й]изохинолине 20, полученном из и-амино-папаверина, электронная пара при «изохннолнновом» атоме азота недоступна для реакции с а-галогенкетонамн. По новый реакционный центр позволяет кватернизовать гетероциклический субстрат 20 как иодистым метилом с образованием иодметилата 50, так и а-бромацетофенонами получая четвертичные соли 51-54 (Таблица 3-2). * оу},*,

>-СН'

£1-54

Таблица 3-2. Выход н температура плавлгавя солей 3-метштмид1зо|1,1-а]п»ттаьермма

№

Ас

. Выход % Т.пл., "С

' ДГ-Алкилироваяные производные папаверина, большинство из которых получены впервые, являются потенциальными предшественниками гетероциклических соединений. Приложение реакции алкилирования фенацилгалогенидами к производным папаверина открывает' иовые пути синтеза гетероциклов на их основе. * 1 -

51

52

53

54

РЬ

и-С1-С«Н, л-КОа-СбН^ «-N01-0(1)4

83 8« 91 81

163-164 174-175 185-186 183-185

4. Синтез гетероциклов на основе кватернизованных папаверинов

Бромиды Л'-фенацилпапавериния и ^-фенацилпапаверальдиния обладают набором функциональных групп, позволяющих осуществлять ряд подходов к

скнтезу .пятя- и тестичленных гетероциклических структур, как внутрнмолекулярно, так и с участием дополнительного реагента. Мы показали применимость обоих подходов построения гетероциклических соединений на основе четвертичных солей папаверина и папаверальдина,

4.1. Синтез пирроло[2,1-а]папаверинов

Обработка водным раствором гидрокарбоната натрия бромидов Л'-фенацнлиапаверииия 29-40 и 42-43 показала, что с выходами 50-90% в реакции образуются 2-арим-1-(3,4-диметокеифенил)-8,9-диметокси-

пирроло[2,1-в]изохднолины и ' их б'-бром-, б'-пирроло- н ' 6'-(2,5-диметилпирроло)- производные 55-69.

ен,о„ ^ ^ сн»°- "

МзНСО, Н,0

19-4 0 н 41-43

Особым образом

проявила себя ' лишь четвертичная соль 41, полученная из папаверина и о-нитрофенацилбромида. в' выбранных условиях реакции . соединение 41 не претерпевало превращений и было выделено в неизменном виде.

Влияние яитрогруппы в орто-по ложе нии фенацильного '* фрагмента соли нельзя объяснить стерическим влиянием орто-эаместнтеля, что..показывает введение в реакцию

Таблиц* 4-1. Выходы лнрроло11,1-в]п*швсрняот

№ А '.X Выход Т.ля., "С

53 Н н 75 177-178

56 *-С1 н 60 151-]И

57 ■ л-С1 Вг ' 52 121-122

58 л-С1 1 -<2,5-дим?гил1аиррйЯ1т) 70 »2-294

59 и-С! 1<-ПНррОЛ1Д 66 257-25®

60 • л-МОГ - II 50 191-192

«1 л-НО, Н 70 226-227

62 Вг 227-225

63 и-СНз н 7> 220-211

64 я-Р н 168-169

65 я-ОСН, .н 50 169-170

66 П-В г Вг «0 165-186

67 о-С1 н 5* 219-220

6Я о-С1 Вг № 119-140

69 о-С1 1 -пир рол и л 70 231-225

* получен без выпсиени* четвертичной соли в чисток виде, *ыкод рвссчитш ив исходиий пвгвверня 1

бромидов о-хлор-Л'-фенацилпапавериния и образование пирроло[2,1-о]напаверинов 68 и 69 со значительными выходами.

Эти факты указывают на то, что структура солей с-хлор-/Л фенацнллаяавериниев обладает достаточной лабильностью для образования в реакции с основанием ароматической структуры пирроло[2,1-а]изохинолина. Можно предположить, что внутримолекулярные электронные взаимодействия в бромиде о-ннтро-ЛГ-фенацилпапаверииия 41 делают структуру четвертичной соли пространственно жесткой, не способствуя образованию гетероциклической системы пирроло[2,1^й]изохинолина.

Таким образом, мы показали возможность синтеза на основе четвертичных солей папаверина пятичленных конденсированных систем, в том числе и линейно связанных с гетероциклической системой пиррола.

4.2. Синтез бромидов пираэино[2,1-а]изохинолиния -

Нами впервые проведен синтез б-та членных гетероциклических конденсированных систем на основе яапаверальдина.

Обработка четвертичных солей 47 и 48, полученных из папаверальдина избытком ацетата аммония в уксусной кислоте приводит к замыканию пнразино[2,1-а]изохинолиниевой системы. В реакции нами синтезированы бромиды 3-(4-хлорфеиил)-1-(3,4-днметокснфенил)-9,10-диметокси-

пиразино[2,1-о]изохннолин-5-ия 70 н 3-(4-фторфенил);1-(3,4-диметоксн- > фенил)-9,10-диметоксипиразино[2,1-«]изохинолди-5-ия 71.

1 Вт"

Т |Т Ч- И МН,о*е/АеОН 1 В Ъ

47Х-«

48 Х-Р

Таким образом, на примерах Л^фек'ацндьных солей папаверальдина мы впервые показали возможность синтеза новых гетероциклических систем -солей пиразнно[2,1-й]нзохинолин-5-ня,

5. Функционализация индолизинов папаверинового ряда

Анализ направлений поиска новых лекарственных средств свидетельствует о значительном интересе исследователей к препаратам ряда

70 Х-С1 Выход 70%

71 Х-* Выход 65%

индолнзина (пирроло[2,1-о]пиридина). Их применение, как возможных лекарственных субстанций, предъявляет особые требования к строению действующего начала, такие, например, как наличие в молекуле липофильиых или гидрофильных фрагментов и фрагментов, заведомо проявляющих биологическую активность - фармакофорвых грулп. Несмотря на множество известных способов получения функциональных производных нндолизинов, применительно к пирроло[2,1-а]папаверинам исследованы лишь единичные методы, что ограничивает набор заместителей в полученных производных папаверина.

С нашей точки зрения при получение фупкционалиаировашщх производных пирроло[2,1-а]папаверинов наиболее оптимальным является путь введения новых заместителей в заранее построенное ядро индолизина обладающее в случае пирроло[2,1-«]палаверинов ярко выраженным нуклеофильным центром в третьем положении. В качестве модельной, нами выбрана реакция ацилирования нндолизина 56 активированными ангидридами и хлораигидридами кислот.

36

5.1. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с ангидридами : перфторкарбоновых кислот

Мы. показали, что иняолизины ряда папаверина селективно ец и лиру юте я в третье положение в очень мягких условиях — в отсутствие катализаторов я при комнатной температуре. Взаимодействие пирроло[2,1-«]иаиаверина 56 с ангидридами перфторкарбоновых кислот в растворе М^-днметилформамида, завершается за несколько часов, приводя, исключительно, к получению 3-кетопроизводных 72 и 73. '

72 R-CFj

CI

Выход 95%

■-■■ ' ■ " ' ■■ 73 К-СР2СР2СООН Выход 73%

Нами впервые показана возможность ацилирования пнрродо[2,1-

а]папаверинов_ внутренними, ангидридами дикарбоновых кнслот с

образованием 3-кетокарбоновых кнслот.

5.2. Реакции пирроло12,1-а]папаверинов схлорангидридами щавелевой'

- кислоты

Ацилнрованне пирроло[2,1-а]папаверинон, под действием хлорангидрндов щавелевой кислоты, позволило нам получить ряд производных о-кетокислот.

В реакции с этоксалилхлоридом и оксалнлхлоридом, при комнатной

- ■ ■ - 1 (. ■

температуре, получены кетоэфир '74 в хлорангидрид арилглиоксиловой кислоты 75. ,/" ■ ': ' \ •

СН.О^ ^^ л о о сил

, о ■

Si 74 R-OE« Выход 80%

г .......... г. - 7SR-C1- Выход 80%.

Хлорангидрид 75 при обработке аммиаком или первичным амином

превращается в амиды 76 н 77.

ОН J

NH.OH

76 Выход 42%

С1

77 Выход 55%

Соединение 75 открывает интересные возможности в синтезе молекул содержащих два папавериновых фрагмента. В реакциях с 6'* и а-аминопапаверинами б и 13 в мягких условиях получены «димерные» амиды 78 и 79.

рек,

-ОСН.

75 13 79 Выход 31%

Всестороннее рассмотрение синтетического потенциала пирроло[2,1-а]папаверинов не является целью нашего исследования. Мы, на примере отдельной реакции ацклироваиия, ограничились иллюстрацией возможностей полученного класса гетероциклических соединений.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

I. Папаверин вступает в реакции циклизации свойственные 1-бензилизохинолинам. В тоже время уникальная структура этого алкалоида часто обуславливает необычное течение реакций с его участием.

-202. Разработаны препаративные методы синтеза пиррол об, индолов, имидазо[2,1-о]нзохинолинов, индолизинов, и бромидов пиразино[2,1-а]изохннолиния на основе папаверина.

3. Впервые обнаружено образование имидазо[2,1-л]изохииолинов в реакциях о-аыинопапаверина с ацилирующими агентами. Показана необычная легкость образования нмидазо[2,1-в]изохинолииов.

4. На примере б*-нитропацаверннаобнаружено определяющее влияние нитрогруппы на процесс кватернизации изохинолинов под действием фенацилбромидов,

3. Найден простой способ функционализации индолизинов папаверинового ряда, позволяющий селективно вводить кето-, карбокси- и амидогруппы.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Амидометилнрованные производные стрихнина и папаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, В.А. Полукеев // В книге «Азотистые гетероциклы н алкалойды» / Под ред. В,Г. Карцева и Г.А. Толст и ко в а. -М.; Ириднум-Лресс.Т. 2. - 2001. С. 168, С. 410.

2. Синтез пирролоизохинолинов на основе папаверина / Д.В. Криворотое,. М.В. В оробьев, В .А. Полукеев, E.H. Глнбин // ЖоРХ. - 2006. - Т. 42, № .4. - С. 594-596.

3. Новый способ синтеза бромида 3-(4-хлорфенил)-1-(3,4-двметокифеиил)-9Ло-диметоксипиразино[2,1-в]изохииолиния / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, E.H. Глибин, М.Л. Петров, В.А. Полукеев // ЖоРХ. - 2006. -Т. 42, № 5, - С. 793-794.

4. Необычная реакционная способность а-аминоиапаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, E.H. Глибин, В.А, Полукеев, М.Л, Петров.

■ A.B. Диденко // ЖоРХ. - 2006. - Т. 42, № б. - С. 959-960.

10.11.06 г. Зак.185-75 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ХИМИЯ ПАПАВЕРИНА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Физико-химические свойства папаверина.

1.2. Синтез папаверина.

1.3. Практическое применение папаверина и его аналогов.

1.4. Реакции папаверина.

1.4.1. Реакции папаверина как ароматического субстрата.

1.4.1Л. Восстановление изохинолиновой системы папаверина.

1.4.1.2. Реакции вератрольного фрагмента папаверина.

1.4.2. Химические свойства метоксигрупп папаверина.

1.4.3. Химические свойства метиленовой группы папаверина.

1.4.3.1. Окисление папаверина.

1.4.3.2. Папаверин как а-СН кислота.

1.4.4. Реакции папаверина как азотистого основания.

1.4.4.1. Реакции солеобразования папаверина.

1.4.4.2. N-Окись папаверина.

1.4.4.3. N-Аминирование папаверина.

1.4.4.4. N-Алкилированный папаверин в синтезе гетероциклических систем.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Исходные субстраты.

2.2. б'-Амино и а-аминопапаверины в синтезе гетероциклов.

2.2.1. Синтез б'-пирролопапаверинов.

2.2.2. Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина

2.2.3. Синтез имидазо[2,1-а]папаверинов.

2.3. Взаимодействие папаверинов с а-фенацилбромидами.

2.4. Синтез гетероциклов на основе кватернизованных папаверинов.

2.4.1. Синтез пирроло[2,1-я]папаверинов.

2.4.2. Синтез бромидов пиразино[2,1 -а]изохинолиния.

2.5. Функционализация индолизинов папаверинового ряда.

2.5.1. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот.

2.5.2. Реакции пирроло[2,1 -а]папаверинов с хлорангидридами щавелевой кислоты.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Физико-химические методы исследования.

3.2. Получение исходных соединений.

3.2.1. б'-Производные папаверина.

3.2.2. а-Производные папаверина.

3.2.3. а-Бромацетофеноны.

3.3. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов.

3.3.1. Получение б'-пирролилпапаверинов.

3.3.2. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов с производными муравьиной кислоты.

3.3.3. Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов

3.3.4. Получение ацетамида и трифторацетамида ааминопапаверина.

4 3.3.5. Превращения iV-ацетил-а-аминопапаверина.

3.3.6. Получение амидов а-аминопапаверина.

3.3.7. Получение 3-(4-метилфенил) 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1 -д]изохинолина.

3.4. Синтез четвертичных солей папаверина.

3.4.1. Взаимодействие папаверинов с фенацилбромидами.

3.4.2. Действие на б'-ацетилпапаверины и-хлор фенацилбромида.

3.4.3. Взаимодействие б'-аминопапаверина с 4-хлорфенацилбромидом.

3.4.4. Синтез АЦюнацильных солей папаверальдина.

3.4.5. Кватернизация 3-метил-1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1-а]изохинолина.

3.4.6. Прочие взаимодействия.

3.5. Применение кватернизованных папаверинов в синтезе гетероциклов.

3.5.1. Синтез 1-(3,4-диметоксиарил)-8,9-диметокси-2-арил-пирроло[2,1а]изохинолинов.

3.5.2. Синтез бромидов 3-(4-хлорфенил)- и 3-(4-фторфенил)-1-(3,4диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино[2,1-а] изохинолин-5-ия.

3.6. Функционализация индолизинов папаверинового ряда.

3.6.1. Реакции индолизинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот.

3.6.2. Реакции индолизинов с хлорангидридами щавелевой кислоты.

Одним из наиболее ценных алкалоидов опия - млечного сока мака снотворного (Papaver Somniferum), является папаверин, впервые выделенный Генрихом Мерком в 1848 году [1]. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется в медицинской и ветеринарной практике в виде гидрохлорида, как мягкое гипотензивное и сосудорасширяющее средство при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Являясь неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, папаверин приводит к снижению уровня содержания ионов кальция и, соответственно, расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, а также бронхов и кишечника [2]. Папаверин послужил моделью для создания синтетических спазмолитиков, среди которых наиболее известными являются но-шпа (дрота-верин) и дибазол [2,3].

С каждым годом увеличивается количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина. В то же время на фоне огромного количества публикаций посвященных практическим аспектам использования этого алкалоида, его химии посвящено менее одного процента работ.

За 158 лет с момента открытия, папаверин стал продуктом промышленного органического синтеза, и добыча его из растительного сырья потеряла первоначальное значение. Несмотря на его доступность и, на первый взгляд, широко изученную химию этого соединения, крайне мало лекарственных препаратов, получаемых на его основе. Одним из путей поиска таких препаратов является синтез новых гетероциклических систем на основе папаверина.

Интерес к группе гетероциклов, содержащих в своей структуре папаве-риновый фрагмент, всегда был значительным [4], и всё более возрастает. Актуальность синтеза таких гетероциклов обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина; во-вторых, возможностью синтеза папавериновых аналогов уже известных гетероциклов и, наконец, возможностью получения соединений родственных папаверину и встречаемых в природе.

Точно дать оценку всем возможным способам построения циклических систем на основе папаверина не представляется возможным, так как постоянно сообщается о новых способах гетероциклизации с участием папавериновой системы, а получение разнообразных функционализированных производных папаверина существенно расширяет номенклатуру получаемых гетероциклов.

В нашей работе мы, с одной стороны, показали возможность синтеза пяти- и шестичленных гетероциклов на основе производных папаверина, а с другой - возможность дальнейшей модификации полученных гетероциклических соединений.

Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.

Несмотря на наработанный множеством исследователей материал посвященный химии папаверина, к настоящему времени нет обзорных работ объ-едняющих хотя бы часть имеющейся информации. Поэтому в первой главе нами рассмотрены данные о строении и химических свойствах папаверина, его получении, применении и нахождении в природе, обсуждаются химические свойства и особенности поведения папаверина в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Во второй главе обсуждаются новые возможности использования 6'- и а-аминопапаверинов в синтезе гетероциклов, рассматриваются особенности получения Л^-фенацил папаверинов и их применение в синтезе гетероциклических соединений, а также рассматриваются свойства полученных соединения. Здесь же обсуждается возможность модификации пирро-ло[2,1-а]папаверинов, в том числе и фармакофорными группами, и получение «димерных» папавериновых структур. В третьей главе описаны подробные методики синтеза и характеристики полученных веществ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Папаверин вступает в реакции циклизации свойственные 1-бензилизохинолинам. В тоже время уникальная структура этого алкалоида часто обуславливает необычное течение реакций с его участием.

2. Разработаны препаративные методы синтеза пирролов, индолов, имидазо[2,1-а]изохинолинов, индолизинов, и бромидов пирази-но[2,1-а]изохинолиния на основе папаверина.

3. Впервые обнаружено образование имидазо[2,1-а]изохинолинов в реакциях а-аминопапаверина с ацилирующими агентами. Показана необычная легкость образования имидазо[2,1-д]изохинолинов.

4. На примере б'-нитропапаверина обнаружено определяющее влияние нитрогруппы на процесс кватернизации изохинолинов под действием фенацилбромидов.

5. Найден простой способ функционализации индолизинов папаверинового ряда, позволяющий селективно вводить кето-, карбокси- и амидогруппы. т

1. Mcrk G. Vorlaufige notiz tiber eine neue organische base im opium // Leib. Annalen der Chemie und Pharmacie - 1848. - Vol. 66, №1. - P. 125-128.

2. Булоусов 10.Б. Но-шпа классика спазмолитической терапии // Русс. Мед. Ж. - 2002. - Т. 10., № 15., - С. 669-683.

3. Ширшова Т. Алкалоиды: прошлое или будущее? // Вестник института биологии Коми НЦ УрО РАН 2004. - №8. - С.82 - 85.

4. Brossi А. 175 years of isoquinoline drugs // Heterocycles. 1978. - Vol. 11,- P. 521-547.

5. Picter A., Gams A. Synthese des papaverine // Chem. Ber. 1909. - Bd. 42.- P. 2943-2952.

6. Семенов А.А. Очерки химии природных соединений. Новосибирск.: Наука, 2000. - 664 с.

7. Stermitz F.R., Seiber J.N. Alkaloids of papapveraceae. III. The synthesis and structure of norargemonine // Tetrahedron Lett. 1966. - Vol. 11. - P. 1177-1183.

8. Ishibashi F., Miyazaki Y., Iwao M. Total syntheses of lamellarin d and h. the first synthesis of lamellarin-class marine alkaloids // Tetrahedron. -1997. Vol. 53, № 17. - P. 5951-5962.

9. Kindler К., Peschke W. Uber die synthese von papaverine und tetrahydro papaverine // Arch. Pharm. 1934. - Vol. 272. - P. 236-241.

10. Рубцов M.B., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

11. Discovery of a series of nonpeptide small molecules that inhibit the bindin-gof insulin-like growth factor (IGF) to IGF-binding proteins / C. Chen, Zhu

12. Yun-Fei, Lu Xin-Jun et al // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. № 23. - P. 4001-4010.

13. Lindenmann A. Synthese von l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5,6-dimethoxy-isochinolin) // Helv. Chim. Acta. 1949. - Vol. 32, № 1. - P. 69-76.

14. Hirsenkorn R. Short-cut in the pomeranz-fritsch synthesis of 1-benzyl-isoquinolines; short and efficient syntheses of norrecticuline derivatives and of papaverine // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32, № 15. - P. 1775-1778.

15. Falco M.R., de Vries J.X., Mann G. Synthhese von benzyltetrahydroisochi-nolinen durch phenolische cyclisierung // Z. Chem. 1973. - Vol. 13, №2. -P. 56.

16. Popp F. D., McEwen W. E. Syntheses of papaverine, papaverinol and papav-eraldine from Reissert compounds // JACS. 1957. - Vol. 79, № 14. - P. 3773-3777.

17. Central nervous system active compounds. VII. Phthalide synthesis by lithiation of alkoxyaromatics / T.V. Hung, B.A. Mooney, R.H. Prager, J.M. Tippett // Aust. J. Chem. 1981. - Vol. 34. №2. - P. 383-395.

18. D,L-6a-(13)c-Glaucine 1,5 phosphate / D.R. Henton, C.T. Goralski, J.P. Heeschen et al // J. Labelled Compd. 1989. - Vol. 27. - P. 298-307.

19. Мальцова Б.М. Коррекция воспроизводительной функции у хряков с нарушенной эрекцией // Ветиринария. 1999. - №1. - С. 77.

20. Пат. 506298 СССР. Способ получения производных изохинолинтеофил-лина / П. Сентмиклоши, С. Месарош, Т. Ласло и др. . №1999306/23-4; Заявл. 24.01.74; Опуб. 05.03.76, Бюл. № 9.

21. Пат. 718008 СССР. Способ получения производных изохинолина / Д.Б. Стенлейк, Р.Д. Вейг, Д.Г. Дьюэр и др. . №2428001/23-04; Заявл. 09.12.76; Опуб. 25.02.80, Бюл. № 7.

22. Craig L. Е., Tarbell D.S. Curariform activity and chemical structure. II. Synthesis in the benzyltetrahydro isoquinoline series // JACS. 1948. - Vol. 70,№ 8. - P. 2783-2785.

23. Пат. 2006178515 США. Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists / H. Aissaoui, M. Clozel, T. Weller, R. Kober-Stein, T. Sifferlen, W. Fischli. № 20050549180; Заявл. 16.09.2005; Опубл. 10.08.06.

24. Пат. 53130676 Япония. Papaverine derivative and anti-ulcer agent containing the same / S. Tanaka. -Опубл. 14.11.1978.

25. Пат. 1122704 Великобритания. Novel sulphobetaines / J.M. Raudnitz, H. Wahl. № 19660038476; Опубл. 27.06.1988.

26. Gheorghe S. Homoneurinele cocainei, codeinei, nicotinei si papaverinei // Comun.Acad.romine. 1955. - T. 5, № 5. - P. 821-826.

27. Пат. 2271566 Великобритания. Dibenzylheterocyclic or dibenzylcycloalkyl derivatives as inhibitors of HIV integrase / R. Lafemina, S.D. Young. № 19930020785; Заявл. 08.10.1993; Опубл. 04.02.1994.

28. Иванов Ч. 1,4-бенздиазепины. V. Синтез 7,8-диметокси-5-6',7'-диметоксиизохинолил. 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепинов-2 // Хим. Фарм. Журнал. 1977. - Т. 11, №2. - С. 32-36.

29. Casagrande С., Invernizzi A., Ferrini R., Ferrari G.G. Synthesis and pharmacological evaluation of some pyrrolo2,l-a.isoquinolines // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, №4. - P. 765-770.

30. Total synthesis and evaluation of lamellarin a 20-sulfate analogues / C.P. Ridley, M.V.R. Reddy, G. Rocha et al. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10, № 10. - P. 3285-3290.

31. Reimann E., Ettmayr C. A convenient synthesis of 1-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by combined strecker-bruylants reaction // Monatsh. Chem. 2004. - Vol. 135, № 10. - P. 1289-1296.

32. Taylor E.P. Synthetic neuromuscular blocking agents. Part II. Bis(quaternary ammonium salts) derived from laudanosine // J. Chem. Soc. -1952. Vol. 142. - P. 142-146.

33. Pyman F. L. Isoquinoline derivatives. The constitution of the reduction products of papaverine // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. DLXIV. - P. 16101623.

34. Hahn G., Schuls H.J. Dimorphismus des coralydins // Chem. Ber. 1938. -Vol. 71. - P. 2135-2138.

35. Corrodi H. Die konfiguration des naturlichen (+)-laudanosins sowie ver-wandter tetrahydro-isochinolin-, aporphin- und tetrahydro-berberin-alkaloide // Helv. Chim. Acta. 1956. - Vol. 39, № 3. - P. 889-894.

36. Takeda M., Yamada K., Iwakuma T. Asymmetric reduction of cyclic imines wits chiral sodium acyloxyborohydrides // J. Chem. Soc. 1983. - Perkin Trans. 1. - P. 265.

37. Ginos J. Z. Precursors to apomorphine and morphinan analogs. Studies on catalytic reduction of quinoline and isoquinoline // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40, № 9. - P. 1191-1194.

38. Трифонов Jl. С., Ораховац А. С. Применение органической фотохимии в синтезе (±)-глауцина // Известия Отделения Химических Наук (Болгарская Акад. Наук). 1978. - Т. 11, № 2. - С. 297-304.

39. Wiegrebe W., Reinhart Н. Indanil-isochinoline // Tetrahedron. 1969. -Vol. 25. - P. 2899-2907.

40. Decker H. Ueber papaveriniumbasen // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 3812-3814.

41. Synthetic potential of papaverine derivatives via benzynes / de Lera A.R., Aubourg S., Suau R., Castedo L. // Heterocycles 1987. - Vol. 26, № 3. -P. 675-684.

42. Trifonov L.S., Orahovats A.S. Berbin-8-ones prom 2'-halogeno-l-benzylisoquinolines and metal carbonyls // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26, № 26. - P. 3159-3162.

43. Синтез крипкоусталина / А.Т. Солдатенков, С.А. Солдатова, А.У. Сама-лова и др. // ХГС. 1993. - № 9. - С. 1233-1238.

44. Zee-Cheng K.Y., Kenneth D.P., Cheng С.С. Experimental antileukemik agents. Coralyne, analogs, and related compounds // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. - P. 347-351.

45. Synthesis of coralyne / Walterova D., Preininger V., DoleJs L. et al. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. Vol. 45, № 3. - P. 956-965.

46. Schneider W., Schroeter K. Aceto-papaverin und coralyn // Chem. Ber. -1920. Vol. 53. - P. 1459-1469.

47. Schneider W., Nitze E. Propio-papaverin und homo-coralyn // Chem. Ber. -1923. Vol. 56. - P. 1036-1041.

48. Uberfuhrung von 1-benzulisochinolinen in berbinium salze. Synthesis und NMR-spectren von coralun-derivativen / W. Wiegribe, U. Kruger, H. Reinhart, L. Faber // Archiv der Pharmazie. 1968. - Vol. 301. - P. 50-58.

49. Kitasato Z., Goto K. Die sulfonierung der alkaloide // Chem. Ber. 1930. Vol. 63. - P. 2696-2698.

50. Klivenyi F., Vinkler E., Simon-Talpas G. Zur identitatsreaktion des papaverine // Pharmazie. 1977. - Vol. 32, № 7. - P. 414-415.

51. Klivenyi F. Uber papaverins sulfobetaine // Pharmazie. 1978. - Vol. 33. -P. 379-380.

52. Uber die synthesse von nor-thiahydrastinderivativen / P. Klivenyi, E. Vin-kler, E. Minker, P. Sohar // Pharmazie 1979. - Vol. 34, № 12. - P. 849850.

53. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives / J.L. Neumeyer, C. Perianayagam, S. Ruchirawat et al. // J. Med. Chem. -1977. Vol. 20, №7. - P. 894-897.

54. Anderson T. Untersuchungen uber papaverin // Justus Liebigs Ann. Chem. -1855. Vol. 94. - P. 235-240.

55. Hesse O. Ueber opianin // Justus Liebigs Ann. Chem. 1875. - Vol. 178. -P. 241-243.

56. Pschorr R., Stahlin M., Silberbach M. Ueberfuhrung des papaverins in eine vom phenanthren sich ableitende isochinolinbase // Chem. Ber. 1904. -Vol. 37. - P. 1926-1942.

57. A novel rearrangement of papaverine derivative into isoquinol,2-&.quinazoline derivative / Y. Ahmad, T. Begum, I.H. Qureshi, et al. // Het-erocycles. 1987. - Vol. 26, № 7. - P. 1841-1852.

58. Cava M.P., Mitchell M.J., Hill D.T. Some unusual transformations in the papaverine series // J. Chem. Soc. D. 1970. - 1601.

59. Kametani Т., Yammanaka Т., Fukumoto K. Reaction of 6'-nitropapaverine and its analogue with triethyl phosphite // J. Chem. Soc. C. 1970. - № 2. -P. 380-381.

60. Cava M., Noguchi I., Buck K.T, A novel pschorr reaction in the papaverine series // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38, № 13. - P. 2394-2397.

61. Pschorr R. Ueberfuhrung des papaverins in eine vom phenanthren sich ableitende isochinolinbase // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 1926-1942.

62. Neumeyer J.L, Perianayagam C., Ruchirawat S. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives // J. Med. Chem. 1977. -Vol. 20. - P. 894-898.

63. Gupta Y.P., Yadav V.S., Mohammad T. Synthetic photochemistry: synthesis of liriodenine // Indian J. Chem. 1983. - Vol. 22B. - P. 429-431.

64. Тице Д., Айхер Т. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. Пер. с нем. М.: Мир, 1999. - 704 с.

65. Kupchan S.M., Liera A.J. Intramolecular oxidative coupling of monopheno-lic benzylisoquinolines. Quinonoid oxoaporphines // JACS. 1973. - Vol. 95, № 12. - P. 4062-4064.

66. Skiles J.W., Cava M.P. Subsessiline: structure revision and synthesis // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 3. - P. 409-412.

67. Prior S., Wiegrebe W., Sariyar G. Synthese und chlorameisensaureethyles-ter-abbau von 6-hydroxymethyl-9-methyllaudanosin // Arch.Pharm. (Wein-heim Ger.). 1982. - Vol. 315, № 3. - P. 273-283.

68. Simple isoquinoline and benzylisoquinoline alkaloids as potential antimicrobial, antimalarial, cytotoxic, and anti-hiv agents / K. Iwasa, M. Mori-yasu, Y. Tachibana et al. // Bioorg. Med. Chem. 2001. - Vol. 9, № 11. -P. 2871-2884.

69. Mathieu P., Gardent J., Janot M.M. A propos de la methylene dipapaverine. Obtention d'un derive hydroxymethyle intermediaire // Compt. Rendus -1968. Vol. 267C. - P. 1416-1418.

70. Амидометилированные производные стрихнина и папаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьёв, В.А. Полукеев // В книге «Азотистые гетеро-циклы и алкалойды» / Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. М.: Иридиум-Пресс.Т. 2. - 2001. С. 168, С. 410.

71. Coralyne and related compounds as mammalian topoisomerase I and topoi-somerase II poisons / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et al. // Bioorg. Med. Chem. 1996. - Vol. 4, № 6. - P. 781-792.

72. Synthesis of berberin compounds / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et. al. // Med. Chem. Res. 1995. - Vol. 5, № 1, - P. 1-12.

73. Freund M., Fleischer K. Synthese hochmolekularer derivate des papaverine // Chem. Ber. 1915. - Vol. 48- P. 406-409.

74. Uber papaverins //-oxides / M. Rideau, P. Morard, C. Gansser et. al. // Phar-mazie. 1988. - Vol. 43. № 5. - P. 332-334.

75. Girreser U., Hermann T.W., Piotrowska K. Oxidation and degradation products of papaverine. Investigations on the photochemical degradation of papaverine solutions // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 2003. - Vol. 336, № 9. - P. 401-405.

76. Толстиков Г. А., Джемилев У. M., Юрьев В. П. Реакции гидроперекисей. Окисление азотсодержащих соединений гидроперикисью трет.-амила в присутствие МоС15 // Ж. Орг. Химии. 1971. - Т. 8. - С. 1186-1190.

77. Hydroperoxide oxidation of some nitrogen-containing compounds catalised by metals / G.A. Tolstikov, U.M. Jemilev, V.P. JurJev et. al. // Tetrahedron Lett. Vol. 12, №30. - P. 2807-2808.

78. Balsarini C., Novo В., Resnati G. Formation of the n-oxides of heteroaro-matic nitrogen compounds by perfluorinated oxaziridines // J. Fluorine Chem. 1996. - Vol. 80, № 1. - P. 31-34.

79. Moehrle H., Niessen R., Reactions of isoquinolinium salts with hydroxyl-amine derivatives, 3rd communication mechanism of amine oxide generation // Z. Naturforsch. B. 1999. - Vol. 54; № 7. - P. 913-922.

80. Pfeifer S., Behnsen G., Kuhn L., Kraft R. Stabilitat von alkaloiden in or-ganischen losungsmitteln // Pharmazie. 1972. - Vol. 27, № 12. - P. 734738.

81. Shinzo K., Yasuyuki Т., Satoshi H. The reaction of heteroaromatic amine oxides with TiCl4/NaBH4 // Heterocycles. 1980. - Vol. 14, № 1. - P. 3941.

82. Bremner J.В., Wiriyachitra P. The photochemistry of papaverine //-oxide // Aust. J. Chem. 1973. - Vol. 26. - P. 437-442.

83. Regioselectivity in the westphal condensation / A. Diaz, M.P. Matia, J.L. Garcia-Navio et al // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59, № 26. - P. 82948296.

84. Hutchins M., Sainsbury M., Scopes D. Electrochemical oxidation of aromatic ethers. Part 8. Evidence of homogeneous electron transfer during the «low potential» oxidation of laudanosine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1983. P. 2059-2064.

85. Алкалоиды Berberis densiflora / И.И. Кадимов, С.Ф. Арипова, Т.С.Тележнецкая и др. // ХПС. 1997. - № 2. - С. 420-423.

86. Kenneth W.B. b-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1999. - Vol. 16. - P. 367-388.

87. Foeldi Z. Alkylierung von aminen mit sulfonsaure-estern // Chem. Ber. -1922. Vol. 55.- P. 1535-1543.

88. Knabe J., Dorfmueller P. Dihydroisochinolinumlagerung. Mitt. Syn-these von 9,10-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l lbh-benzo<a>chinolizin // Arch.Pharm. 1985. - Vol. 318, №6. - P. 531-535.

89. Scholtz M. Das verhalten der alkaloide gegen o-xylylenbromid // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 1899. - Vol. 237. - P. 200-211.

90. Seutter E. Uber das additionsproduct von papaverin und orthonitro-benzylchlorid // Monatsh. Chem. 1888. - Vol. 9 - P. 857-862.

91. Seutter E. Uber das additionsproduct von papaverin mit phenacylbro-mid // Monatsh. Chem. 1888. - Vol. 9 - P. 1041.

92. Braun J.V. Die aufspaltung cyclischer basen durch bromcyan // Chem. Ber. 1909. - Vol. 42. - P. 2035-2057.

93. Ezquerra J., Alvarez-Builla J. 2-Methylpyridinium salts as 1,4-dinucleophiles. II. Westphal condensation with substituted pyridinium substrates // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 1151-1157.

94. Порошин Г.Н. Новые производные хлоруксусной кислоты // ХПС. 1972. - № 8. - С. 83.

95. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И., Кривун С.В., Жданов Ю.А. Синтез 3-метилпапаверина и его производных на основе 2-бензопирилиевых солей // Доклады АН СССР. 1968. - Т. 181, № 2. - С. 345-348.

96. Decker H., Pschorr R. Ueber die einwirkung von benzylmagnesium-chlorid auf cyclaminone // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 3396-3404.

97. Синтез пирролоизохинолинов на основе папаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, В.А. Полукеев, Е.Н. Глибин // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 4. - С. 594-596.

98. Decker Н. Ueber einige ammoniumverbindungen: nitrirung von quar-taren cyclammonium-nitraten // Chem. Ber. 1905. - Vol. 38. - P. 12741280.

99. Goldschmiedt G. Untersuchungen uber papaverin // Monatsh. Chem. -1888. № 9. - P. 327-360.

100. Synthesis and structure-activity relationship study of Lamellarin derivatives / Ishibashi F., Tanabe S., Oda Т., Iwao M. // J. Nat. Prod. 2002.- Vol. 65, №4. P. 500-504.

101. Schmid H., Karrer P. Redurtionen quartarer cyclischer ammoniumsalze mit litiumaluminiumhydrid // Helv. Chim. Acta. 1949. - Vol. 32, № 3. - P. 960-965.

102. Langhals E., Langhals H., Ruechardt C. Der nachweis eines radi-kalketten-mechanismus fur die Knabe-reaktion von l,2-dihydro-2-methylpapaverin // Chem. Ber. 1984. - Vol. 117, №4. - P. 1436-1454.

103. Kinsman R.G., Dyke S.F. The mechanism of the rearrangement of 1-benzyl-l,2-dihydroisoquinolines: some criticisms answered // Tetrahedron -1976. Vol. 35. - P. 757-860.

104. Mirza R. Reduction of quaternized isoquinoline derivatives with sodium borhudride // J. Chem. Soc. 1957. - №10. - P. 4400-4401.

105. Bentley K. W., Murray A. W. Ketolaudanosine // J. Chem. Soc. -1963. C. - P. 2487-2491.

106. Faltis F., Adler E. Konfigurativer zusammenhang zwischen laudanosin und glaucin, somie einiger basen vom typus des glaucins gewinnung von tetraathoxy-norglaucin // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 1951. - Vol. 284.- P. 281-289.

107. Aryl radical cyclizations: one-pot syntheses of protoberberine and pavine alkaloids / K. Orito, Y. Satoh, H. Nishizawa et al // Org. Lett. -2000. Vol. 2, № 16. - P. 2535-2538.

108. Dyke S.F., Ellis A.C. The synthesis of isopavine alkaloids // Tetrahedron. 1972. - Vol. 28. - P. 3999-4001.

109. Schopf C., Thierfelder K. Die dehydrierung des laudanosolins und des laudanosolin-3',4'-dimethylathers // Justus Liebigs Ann. Chem. 1932. -Vol. 497. - P. 22-46.

110. Musa H.Z., Ghulam A.M, Shamma M. Gandharamine: A new benzyli-soquinoline alkaloid from berberis baluchistanica // Heterocycles. 1982. -Vol. 18, № 1 - P. 63-65.

111. Simaanek V., Klasek A. The demethylaion of quarternary ammonium salts of some alkaloids by sodium selenophenolate // Tetrahedron Lett. -1969. № 35. - P. 3039-3040.

112. Schopf С. Konstitution und bildungsmechanismus des pavins // Ex-perientia. 1949. - Vol. 5. - P. 201-202.

113. Decker H., Klauser 0. Ueber papaverinium basen // Chem. Ber. -1904. Vol. 37. - P. 520-531.

114. A novel amination of isoquinolinium salts via nucleophilic substitution reaction / H. Mizuta, S. Naruto, H. Nishimura // Tetrahedron Lett. -1976. Vol. 19. - P. 1597-1600.

115. Mizuta H., Naruto S., Nishimura H. Smiles rearrangement in isoquinolinium salts // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol 35, №6. - P. 2238-2242.

116. Beaumont D., Waigh R. D. Oxidative C-debenzylation of N-benzylpapaverinium bromide under mild alkaline conditions // Chemistry and Industry. 1978. - Vol. 20. - P. 808.

117. Decker H. Uber phenolbetaine aus papaverin // Justus Liebigs Ann. Chem. 1908. - Vol. 358. - P. 288-326.

118. Decker H. Uber die bildung eines naphtolderivates aus papaverine und uber zweikern-chinone der naphtalinreihe // Justus Liebigs Ann. Chem. -1908. Vol. 362. - P. 305-319.

119. Кузнецов E.B., Щербакова И.В., Дорофеенко Т.Н. Соли 2-бензопирилия. Синтез и свойства солей оксониахризена // ХГС. 1977. -Т. 13,№ 9. - С. 1176-1179.

120. Исследование рециклизации четвертичных солей папаверина и его структурных аналогов / В.И. Теренин, Л.Г. Юдин, Р.С. Сагитулин и др. // ХГС. 1983. - Т. 19, №1. - С. 73-78.

121. New, simple total syntheses of benzo6.naphtho[2,3-cf]furan-6,l 1-diones and benzo[6]naphtho[2,l-J]furans / Martinez E., Martinez L., Estevez J.C., Estevez R.J. et al. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 21752176.

122. О рециклизации иодалкалатов папаверина под действием нуклео-фильных агентов / А.Н. Кост, Л.Г. Юдин, Р.С. Сагитулин, В.И. Теренин // ХГС. 1979. - № 11. - С. 1564-1565.

123. Бинецкий С., Гаршель 3. Реакции некоторых алкалоидов с иодом в иодистом калии и определение химической структуры продуктов иодирования // Acta. Polon. Pharm. 1976. - Vol. XXXIII, №1. - P. 19-25.

124. Морошкина Е.Б., Богданов А.А Взаимодействие нового производного папаверина с молекулой ДНК в растворе // Молодёжная научнаяконференция. Физика полимеров, биополимеров, жидких кристаллов и дисперсных систем. СПб, 2005.

125. Menon K.N. The oxidation of papaverine to papaveraldine (xanthaline) by selenium dioxide // Proc. Ind. Acad. Sci. 1944. - Vol. XIXA, №1. - P. 21-22.

126. Lespagnol A., Debaert M., Devergnies M., Garot N. Amides de structure papaverinique // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. - Vol. 2. - P. 699-702.

127. Reddy G.C. Hypervalent iodine oxidation products of papaverine and its microbial metabolites // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, № 7. - P. 1001-1002.

128. Identification de nouvelles structures benzoyl-1 isoquinoleiniques ob-tenues par oxidation de la papaverine / E. Postaire, C. Viel, D. Martinez et al. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35, №10. - P. 4064-4067.

129. Oxydation vanadique de la papaverine en milieu sufurique 2,5 M et 5 M / E. Postaire, D. Martinez, C. Viel et al. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1988. -№ 6. - P. 982-988.

130. Ferron P.J-L., L'Ecyver P. Preparation de derives du papaverinol et des hydroxylaudanosines // Can. J. Chem. 1955. - Vol. 33, № 1. - P. 97101.

131. Oxidation and degradation products of papaverine, part i: gadamer and schulemann's papaverinol synthesis revisited / Hermann T.W., Girreser U., Michalski P. et. al. // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 2002. - Vol. 335, № 4. - P. 167-169.

132. Stuchlik L. Uber papaverinol // Monatsh. Chem. 1900. - Vol. 21. -P. 813-831.

133. Novel nonphenol oxidative coupling / S.M. Kupchan, A.J. Liepa, V. Kameswaran, R.F. Bryan // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95, №20. - P. 6861-6862.

134. Amino-alcools tertiaires obtenus a partir de la papaveraldine par reaction de Grinard / M. Debaert, A. Lespagnol, M. Devergnies, M. Boniface // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. - № 9. - P. 3584-3587.

135. Wiegrebe W., Rohrbach-Munz В Synthese und Hofmann-Abbau des 1-(diphenyl-hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-ions // Helv. Chim. Acta. 1975. - Vol. 58. - P. 1827-1831.

136. Goldschmiedt G. Untersuchungen uber papaverin// Monatsh. Chem. -1885. № 6. - P. 954-975.

137. Reimlinger H., Lingier W.R.F., Merenyl R. Synthese von v-triazolo5,l-a.isochinolinen // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - P. 37943898.

138. Tsatsas G., Bertrand G. Sur quelques nouvelles thiosemicarbazones // Comptus Rendus. 1952. - Vol. 235 - P. 175-177.

139. Hirsch R Uber papaveraldoxim // Monatsh. Chem. 1895. - № 16. -P. 832-834.

140. Synthesis and pharmacology of some a-keto-, a-hydroxy-, and a-amino-l-benzylisoquinolines / J.A. Weisbach, J.L. Kirkpatrick, E. Macko, B. Douglas // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, №4. - P. 760-764.

141. Buzas A. Uber alkiliren des oxime papaveraldine // Eur. J. Med. Chem. 1974. - Vol. 9. - P. 571-573.

142. Debaert M. Uber a-aminopapaverine // Chim. Ther. 1972. - Vol. 7. - P. 413.

143. Ferron J.L., L'Ecuyer P. Essai de syntheses pseudophysiologiques de 6,7-dimethoxyisoquinoleines // Can. J. Chem. 1955. - Vol. 33. - P. 102104.

144. Mahboobi S., Pongratz, H., Wiegrebe W. Preparation of the alkaloid setigerine // Pharmazie. 1997. - Vol. 52, № 5. - P. 399.

145. Imidazo5,l-fl.isochinoline / H. Reimlinger, J.J.M. Vandewalle, W.R.F. Lingier, E. Ruiter // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - P. 3771-3779.

146. Kondo Y., Imai J., Nozoe S. Reaction of protoberberine-type alkaloids. Biogenetic conversion of protoberberine alkaloids into phthalideiso-quinoline alkaloids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. - P. 919-926.

147. Некоторые производные папаверина / В.А. Дегтерёв, Ю.Д. Сады-ков, М. Курбанов, B.C. Аксёнов // ХПС 1984. - Т. 20, №4. - С. 500-502.

148. Пат. 3966724 США. l-(a-aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds / J.L. Hugies, J.К. Seyler, C.M. Smith. №19740534741; Заявл. 20.12.1974; Опубл. 29.06.1976.

149. Spath E., Kruta E. Uber eine synthese der corydaline // Chem. Ber. -1929. Vol. 62. - P. 1024-1029.

150. Spath E., Polgar N. Uber opium-alkaloid, V. Pseudo-papaverin und methylen-papaverin // Chem. Ber. 1926. - Vol. 59. - P. 2787-2790.

151. Kitasato Z., Robinson R Preliminary synthetic experiments in the morphine group. Some derivatives of papaveroline and laudanosoline // J. Chem. Soc. 1932. - P. 785-786.

152. Пат. 444587 Германия (III рейх). Verfahren zur darstellung von phe-nolbasen der alkaloidreihe / 0. Max.- № 1925M090546; Заявл. 16.07.1925; Опубл. 23.05.1927.

153. Synthesis of papaveroline / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et. al. // Med. Chem. Res. 1995. - Vol. 5, № 1. - P. 1-12.

154. Brossi A., Teitel S. Selective O-demethylation of papaverine // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 5. - P. 1684-1687.

155. Деметилирование папаверина / И.И. Кадимов, С.Ф. Арипова, Т.С.Тележнецкая и др. // ХПС. 1996. - № 6. - С. 885-888.

156. Miller L.L., Stermitz F.R., Falck J.R. Electrooxidative cyclization of 1-benzyltetrahydroisoquinolines. A novel nonphenol coupling reaction // JACS. 1973. - Vol. 95. - P. 2651-2656.

157. Ruchirawat S., Suparlucknaree S., Prasitpan N. Selective demethyla-tion of papaverinol // Heterocycles. 1978. - Vol. 9, № 7. - P. 859-861.

158. Teitel S., O'Brien J., Brossi A. Preferential cleavage of an aromatic methylenedioxy group in the presence of methoxyls with boron trichloride // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, № 21. - P. 3368-3369.

159. Synthesis and biological effects of tetrahydropapaveroline related 1-benzyltetrahydroisoquinolines / A. Brossi, K. Rice, C. Mak, et al. // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, № 6. - P. 648-652.

160. Elben U., Fuchs H.B., Frensch K., Voegtle F. Kronenether mit ver-schiedenen pharmakophoren gruppen // Liebigs Ann. Chem. 1979. - №8. -P. 1102-1111.

161. Quantitative structure-activity relationships involving the inhibition of glycolic acid oxidase by derivatives of glycolic and glyoxylic acids / Randall W.C., Streeter K.B., Cresson E.L. et al // J. Med. Chem. 1979. - 22. -P. 608-614.

162. Experimental antiulcer drugs. 2-substituted 2,4,5,6-tetrahydro-l,3,4,6,6-pentamethylcyclopentac.pyrrole-4-carboxamides / Oesterlin R., Bell M.R., Mcgarry R.H. et al // J. Med. Chem. 1977. - Vol. 20. - P. 10681071.

163. Randies K. R., Storr R.C. Formation of indoles and quinolines by flash vacuum pyrolysis //Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28, №45. - P. 55555558.

164. Kolar P., Petric A., Tisler M. Heterocycles from amino acids. A novel synthetic approach for imidazol,5-a.pyridines and imidazo[l,5-a]quinolines // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28, № 7. - P. 1715-1720.

165. Langry K.C. Formation of imidazopuridines by the phase transfer catalized reaction of a-(aminomethyl)pyridines with CHCI3 and alkaline hydroxide // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, № 7. - P. 2400-2404.

166. Imidazo5,l-a.isochinoline / H. Zimmer, D.C. Glasgow, M. McClanahan, T. Novinson // Tetrahedron Lett. 1968. - Vol. 24. - P. 28052807.

167. Пат. 4044015 США. Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents / D.E Kuhla, G. Ferry. №19760712204; Заявл. 06.08.76; Опуб. 23.08.77.

168. Bluhm M.E., Ciesielski M., Goerls H., Doering M. Kupferkatalysierte oxidative heterocyclisierung mit luftsauerstoff // Angew. Chem. 2002. -Vol. 114, № 16. - P. 3104-3107.

169. Необычная реакционная способность а-аминопапаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, Е.Н. Глибин, В.А. Полукеев, M.JI. Петров, А.В. Диденко // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 6. - С. 959-960.

170. Saba A. Trans-l,2,3-tris(aroyl)- and trans-l,2,3-tris(heteroaroyl)-cyclopropanes via cyclotrimerization of alpha-bromoketones in the system potassium carbonate-dimethylformamide // J. Chem. Res. 1990 - P. 288289.

171. Sliwa W. Cyclization reactions of quaternary salts of azaaromatics // ХГС. 1997. - № 1. - C. 23-40.

172. Gunzenhauser S., Balli H. Halochromic molecules. Synthesis of substituted 6/?-chromeno4,3-6.indolizines and their aza-analogues // Helv. Chim. Acta. 1985. - Vol. 68. - P. 56.

173. Moser К.В., Bradsher С.К., The morphanthridizinium ion—a new heterocyclic system // JACS. 1959. - Vol. 81. - P. 2547-2550.

174. Krohnke F., Weis W. Eine neue indolizin-synthese // Justus Liebigs Ann. Chem. 1964. - Vol. 679. - P. 136-138.

175. Krohnke F,, Schnegelberger H., Weis W. Synthesen von 1-hydroxy-dehydrochinolizinium-, oxa- und aza-dehydrochinoliziniumsalzen // Chem. Ber. 1964. - Vol. 97. - P. 3566-3576.

176. Bradsher C.K., Solomons T.W.G. Aromatic cyclodehydration. Meso-substituted acridizinium benzologs // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - P. 589-591.

177. Новый способ синтеза бромида 3-(4-хлорфенил)-1-(3,4-диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино2,1-а.изохинолиния / Д.В. Криворотов, М.В. Воробьев, Е.Н. Глибин, M.J1. Петров, В.А. Полукеев // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 5, - С. 793-794.

178. Palladium-catalyzed arylation and heteroarylation of indolizines / Park C.H., Ryabova V., Gevorgyan V. et al // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, № 7. -P. 1159-1162.

179. Synthesis of N-substituted piperazinyl carbamoyl and acetyl derivatives of tetrahydropapaverine: potent antispasmodic agents / K. Jaskiran, G. Narendra, T. Anita, C. Ramesh // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52, №9. - P. 316-321.

180. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. - 1976. - С. 541.