Новые методы введения фармакогенных заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла a тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПАВЛОВ ВСЕВОЛОД ЮРЬЕВИЧ

НОВЫЕ МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ФАРМАКОГЕННЫХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ В ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОТОПОРФИРИНАIX И ХЛОРОФИЛЛА а

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в лаборатории химического синтеза физиологически активных соединений Государственного учреждения научно-исследовательского института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Пономарев Гелий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Рудакова Инна Павловна

кандидат химических наук Румянцева Валентина Дмитриевна

Ведущая организация: Институт химии растворов РАН

Защита диссертации состоится » 2006 г. в 15 часов на засе-

дании Диссертационного Совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, Москва, пр. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «а?3 » 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

А.И. Лютик

C>6ff~

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Уникальное сочетание в производных прото-порфирина IX и хлорофилла а выгодных фотофизических свойств, низкой системной токсичности и аффинности к гиперпролиферирукмцим пораженным тканям обуславливает перспективность их использования в качестве эффективных ФС для ФДТ злокачественных новообразований, глазных болезней, а также в кардиологии, косметологии, дерматологии, урологии, гинекологии и других областях медицины.

Важным требованием,

предъявляемым к ФС для ФДТ, является их способность к избирательному накоплению в пораженных тканях, так как недостаточная селективность приводит к низкой эффективности лечения и значительной чувствительности кожи к дневному свету. Основная сложность в направленном поиске ФС, обладающих повышенной тропностью к пораженным тканям, обусловлена отсутствием четкой информации о механизме накопления ФС.

Одним из перспективных направлений в повышении тропности ФС к пораженным тканям является введение фармакогенных заместителей по периферии тетрапиррольного макроцикла производных протопорфирина IX и хлорофилла а. Известно также, что ключевыми параметрами, влияющими на биологическую активность тетрапирролов, являются строение макроцикла, положение и количество периферических заместителей, стерические и электронные эффекты, а также липофильность.

Таким образом, разработка гибких методов введения фармакогенных заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а является актуальной задачей для дизайна и синтеза новых семейств физиологически активных тетрапирролов.

ос - -

Данная работа является частью инициативного проекта по фундамента тк-ным исследованиям в области химии тетрапиррольных соединений и подпер: ^ ^^ на Российским фондом фундаментальных исследований (грант РФФИ № 04-) 32710).

*!31

®

к* }

Цель работы заключалась в разработке новых эффективных методов ng а <j ® дификации периферических заместителей производных протопорфирина 1> хлорофилла а фармакогенными группами, позволяющих конструировать не вестные ранее семейства функционально замещенных производных для дальнейшего поиска среди них соединений с избирательной тропностью к пораженным тканям.

Сокращения: ДНФБ - 2,4-динитрофторбензол, КЧ - контактная чувствительность, ФДТ - фотодинамическая терапия, ФС - фотосенсибилизатор, Het - гетероцикл. М -металл, MW - микровол новое содействие, рН - СН2СН2СООН, рМе -СН2СН2СООМе, TFTR - тетралиррол, Vinyl - винильный заместитель

Научная новизна. Разработан альтернативный метод региоселективного введения гетероциклических заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а. Перспективность метода подтверждена эффективным синтезом девяти тетрапиррол-пиразолов, различающихся строением макроцикла и набором периферических заместителей.

Впервые осуществлено введение фармакогенной а-аминофосфонатной группы в производные протопорфирина IX. Показано, что синтез может быть осуществлен лишь в условиях микроволнового содействия, причем наиболее эффективно - при совместном использовании катализа Cdl2 и микроволнового облучения.

Оптимизированы препаративные методы получения диметиловых эфиров Spirographis- и n3oSpirographis-nop<$MpmoB, а также триметиловых эфиров 3-(1-метоксиэтил)-, З-(гидроксиметил)- и 3-(ацетоксиметил)хлорина е6.

Суммарно в ходе работы было получено и охарактеризовано около 40 тет-рапирролов, принадлежащих к различным структурным классам, причем большинство из них являются новыми соединениями.

Впервые обнаружен и подтвержден экспериментами ¡n vivo новый вид биологической активности производных протопорфирина IX - их высокая иммуно-супрессорная активность (действующая доза -10~7 моль/кг).

Практическая значимость работы. Разработанные методы функционали-зации производных протопорфирина IX и хлорофилла а фармакогенными заместителями открывают путь к синтезу новых классов потенциально физиологически активных тетрапирролов.

Впервые продемонстрирована перспективность использования микроволнового содействия в модификации периферических заместителей порфиринового и хлоринового макроцикла.

Впервые обнаруженная способность производных протопорфирина IX выступать в качестве высокоэффективных иммуносупрессоров открывает перспективу их применения в лечении кожных и аутоиммунных заболеваний без использования ФДТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Новый метод введения гетероциклических заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а.

2. Синтез а-аминофосфонатов на основе производных протопорфирина IX.

3. Иммуносупрессорная активность производных протопорфирина IX.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи, 1 обзор и тезисы 4 докладов.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на I Международной конференции по порфиринам и фталоцианинам 1СРР-1 (Дижон, Франция, 2000 г.), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), X Конгрессе европейского фотобиологического общества (Вена, Австрия, 2003 г.) и IX Международной конференции по порфиринам и их аналогам (Суздаль, 2003 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на /^страницах, содержит^/схем, J3_ таблицы и [/ рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, который вклк>чаетЪ90источни-ков.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Синтез производных протопорфирина IX и хлорофилла а, содержащих гетероциклические заместители.

Анализ обширных литературных данных показывает, что одним из перспективных направлений в конструировании новых ФС, обладающих высокой троп-ностью к пораженным тканям, является модификация винильных групп производных протопорфирина IX и хлорофилла а гетероциклическими заместителями.

В рамках химии природных порфиринов для функционализации винильных групп гетероциклическими заместителями рассмотрены 2 подхода: модификация "готового" гетероцикла дополнительными заместителями и циклопостроение, то есть сборка гетероциклов из негетероциклических компонентов. Недостатком первого подхода в рамках химии природных порфиринов является низкая регио-селективность и (или) невысокая эффективность в создании С-Г-связи, что делает данный метод малоприемлемым в препаративном плане и существенно сужает круг возможных продуктов. Второй подход - принцип циклопостроения - до начала выполнения данной работы был реализован в крайне малой степени.

Принципиальное отличие нашего подхода заключается в том, что для синтеза тетрапиррол-гетероциклов периферические винильные группы производных протопорфирина IX и хлорофилла а сначала региоселективно модифицируют ацетилацетонатным остатком - ценным строительным блоком для конструирования фармакогенных гетероциклических систем (Схема 1).

Схема 1.

подход, приводящий к созданию хирального центра

А

О

ТЕТЯ

Л

ОМе зд Ч-/ 4А ^

подход, не приводящий к созданию хирального центра ОН в

ТЕТ1»—/

зв о

* -<_

ТЕТЯ—' ТЕТ1*—'

Ключевая стадия подхода (шаг ЗА, ЗВ) - введение ацетилацетонатного заместителя - может быть осуществлена за счет использования способности пир-рольных гетероциклов, содержащих легкоуходящие группы в псевдобензильных положениях, к взаимодействию с нуклеофилами в присутствии кислот Льюиса через промежуточное образование "псевдобензильных карбокатионов".

Для получения синтетических эквивалентов "псевдобензильных карбокатионов" в реакции с ацетилацетоном нами предложено два подхода (Схема 1).

Подход А подразумевает трансформацию винильных заместителей производных протопорфирина IX и хлорофилла а в содержащий легкоуходящую ме-токс ильную группу а-метоксиэтильный заместитель, что приводит к созданию хирального центра (Схема 1). При последующей функционализации тетрапир-рольных систем на основе этих хиральных центров образуется трудно разделяемая смесь энантиомеров и это усложняет дальнейшее проведение биологических исследований препаратов.

Для исключения возможности образования хиральных центров при легко-уходящей группе нами предложен альтернативный подход В, основанный на трансформации винильных заместителей в гидроксиметильные (ацетоксиме-тильные) группы (Схема 1). С другой стороны, практическая реализация подхода А значительно проще по сравнению с вариантом В, то есть отработка методов синтеза тетрапиррол-гетероциклов в соответствии с подходом А является модельным экспериментом для осуществления варианта В.

Предложенный нами подход значительно расширяет круг синтетических превращений теграпирролов, так как открывает путь к синтезу тетрапиррол-гетероциклов на основе принципа циклопостроения, который пока не нашел широкого применения в химии природных порфиринов.

Ниже приведено подробное обсуждение реализации подходов А и В.

1.1. Синтез производных протопорфирина IX и хлорофилла а, содержащих легкоуходящие заместители в Р-положениях.*

Исходными соединениями для синтеза производных протопорфирина IX являлись коммерчески доступные порфирины 1-2, получаемые при переработке крови крупного рогатого скота. В качестве стартового материала для синтеза производных хлорофилла а использовали метиловый эфир феофорбида а, легко выделяемый из лиофилизованной биомассы микроводоросли БрггиПпа Р1шет1в.

1.1.1. Функционализация порфирииов и хлоринов, приводящая к созданию хирального центра при легкоуходящей группе.**

Синтез порфирина 3 - наиболее доступного производного, содержащего легкоуходящие метоксильные заместители в псевдобензильных положениях - был осуществлен с выходом более 70% в соответствии с известным методом путем выдерживания порфиринов 1-2 в смеси насыщенного раствора НВг в АсОН с последующей обработкой образующегося пербромида 4 абсолютным метанолом (Схема 2).

1-2 4 з

1: М=2Н, Я1=Й^СН(ОН)СНз Х=ГГНС1 2: М=[РеС1]2*, ^Р^Х/ту!, Х=М 4: Х=Ы*НВг А' НВг/АсОН (Ф1 44, 24 ч), В' МеОН (24 ч)

Для синтеза производного 5 - хлоринового структурного аналога порфирина 3 - были рассмотрены два возможных подхода. Первый подход подразумевал предварительное присоединение метанола к винильной группе метилового эфира феофорбида а 6 и последующее раскрытие экзоцикла интермедиата 7 с образованием целевого метоксильного производного 5, а второй подход - обратную последовательность превращений (Схема 3).

Экспериментальное исследование первого подхода показало, что при взаимодействии пербромида 8 с абсолютным метанолом образуется не только целевой интермедиат 7, но и значительное количество производного 9 -продукта элиминирования 132-СООМе заместителя из интермедиата 7. Попытки осуществить очистку соединения 7 колоночной хроматографией сопровождались его дополнительной деструкцией на сорбенте в пиропроизводное 9. Реализация

Данная глава посвящена обсуждению шагов 1А-В и 2А-В схемы 1 Данный раздел посвящен обсуждению шагов 1А-2А схемы 1

альтернативного подхода (путь 6—>10—»11 —>5), то есть первоначальное раскрытие экзоцикла и последующее превращение винильной группы производного 10 в З'-метоксиэтильный заместитель, позволило региоселективно получить целевой хлорин 5 с суммарным выходом 47% (Схема 3).

Схема 3

оме

8,11: Х=К1*НВг

ОМе

рМе

А НВг/АсОН <с(=1 44 10 ч), В МеОН (12 ч), С МеОМа/МеОНЛТФ/Ы2 (30 мин)

1.1.2. Функционализация порфиринов и хлоринов, не приводящая к созданию хирального центра при легкоуходящей группе.*

Целевыми производными протопорфирина IX 12, содержащими р-гидроксиметильный (Р-ацетоксиметильный) заместитель, являлись порфирины 13-14 (15-16) (Схема 4). Схема 4

КО-, /

рМе рМе ,___ „ .________„, _,. ,—

13,15 « 12 1» 14,16

13-14: Р=Н 15-1в: Р»Ас

Выбор именно этих соединений был обусловлен их структурными особенностями. Так, порфирины в парах 13-14 и 15-16 являются изомерами положения, что позволяет оценить влияние характера и расположения заместителей в изомерных парах на оказываемый ими биологический эффект. С другой стороны, наличие в соединениях 13-16 лабильной винильной группы позволяет оценить гибкость предложенного нами метода введения гетероциклических заместите-

Данный раздел посвящен обсуждению шагов 1В-2В схемы 1

лей, а также открывает путь к альтернативным вариантам модификации виниль-ных групп.

Ретросинтетический анализ целевых структур 13,15 и 14,16 приводит к индивидуальным формилпорфиринам 17 и 18* (Схема 4), для которых оптимальным методом получения является синтез через "фотопротопорфирины" (Схемы 5-6).

Фотопротопорфирины 19-20 получали по следующей схеме:

A FeS0^5H,N/CHCIj/Me0H/cyxMi HCI (20 мин) или РЬС(0)С1/ДМФА/120°С (30 мин) а далее HjS04/Me0H (24 ч), В Oj/ftv/CH2Ci2 (22 ч)

Синтетический предшественник фотопротопорфиринов 19-20 - диметило-вый эфир протопорфирина IX 21 - был получен из металлокомплекса 2 с использованием классического метода Гринштейна (Схема 5). Альтернативный вариант синтеза дивинилпорфирина 21 - кратковременный пиролиз производного 1 в системе PhCOCl/ДМФА и последующая этерификация карбоксильных групп. В обоих случаях выход порфирина 21 составил более 70%. Реакция Дильса-Альдера диеновых фрагментов дивинилпорфирина 21 с синглетным кислородом приводила через промежуточное образование зндо-пероксидов 22-23 к эквимо-лярной смеси фотопротопорфиринов 19-20, из которой после хроматографиче-ского разделения были выделены индивидуальные изомеры 19 и 20 с выходами 32 и 30%, соответственно (Схема 5).

Синтетические предшественники альдегидов 17-18 - диолы 24-25 - были получены с количественным выходом восстановлением фотопротопорфиринов 19-20 NaBH4 (Схема 6).

Трансформация диолов 24-25 в альдегиды 17-18 основана на их перегруппировке в кислых условиях в диолы 26-27, легко окисляющиеся в целевые альдегиды 17-18 (Схема 6). Мы обнаружили, что использование Н5Ю6 в 1,4-диоксане является эффективной системой для проведения последовательности этих превращений. Применение этих новых условий позволило значительно упростить процедуру выделения целевых альдегидов 17-18 по сравнению с известными методами, а также добиться воспроизводимого и высокого (65-66%) выхода (Схема 6).

* Формилпорфирины 17 и 18 называются, соответственно, диметиловыми эфирами Spirographis- и iao-Spirographis-TiopfywpmoB

А. ЫаВ1-уСНС1з/МеОН/20 мин В Н5Ю,/1,4-диоксан/40 мин С: NaHC03

Целевые гидроксипроизводные 13-14 были получены с выходами около 90% восстановлением формилпорфиринов 17-18 NaBH4 (Схема 7). Апетилирование гидроксильных групп производных 13-14 в ацетаты 15-16 осуществляли с количественными выходами действием уксусного ангидрида в пиридине (Схема 7).

рМе рМе

13,15

14,16

А ^Н4/СН2С12/МеОН (15 мин), В Ас20/С5Н5М/40°С (10 мин) 13-14:1*=Н 16-16: Я=Ас

Для оптимизации синтетического подхода к получению гидроксиметил- 28 и ацетоксиметилхлорина 29 - структурных аналогов метоксиэтилхлорина 5, не содержащих хиралъного центра в положении З1 - было рассмотрено два возможных варианта (Схема 8).

Первый подход основан на последовательной трансформации винильных групп исходного феофорбида 6 в гидроксиметилъный и ацетоксиметильный заместители с последующим раскрытием экзоцикла (путь 6 —► 30 (31) —»32 (28) —> 33 (29), Схема 8). Второй подход подразумевает использование в качестве стартового соединения нефорбинового производного 10, винильную группу которого направленно превращают в гидроксиметильный и ацетоксиметильный заместители (путь 10 —> 31 —► 28 —> 29, Схема 8). Формально на любой из стадий синтеза возможно раскрытие форбиновой структуры в нефорбиновый аналог, т.е. пе-

реход от первого варианта ко второму. С другой стороны, известно, что экзоцикл весьма лабилен и неспецифично разрушается в тех условиях, которые подразумевают превращение феофорбида 6 в целевые производные 28-29. В связи с этим вариант использования в качестве стартового соединения нефорбинового производного 10 является оптимальным.

Так, региоселективным окислением винильной группы хлорина 10 системой 0504/ЫаЮ4 был получен формилхлорин 31 с выходом 62%. Из формального производного 31 на основе разработанного нами препаративного метода получения порфиринацетатов 15-16 были последовательно получены гвдроксиметил-хлорин 28 и ацетоксипроизводное 29 с количественными выходами (Схема 8).

Схема 8

10 31 28 29

А. ОаСуМаЮ/ГГФ (4 5 ч), В ЫаВН^СНгаг/МеОН <2 мин), С Ас20/С5Н5№40°С (10 иин)

Соединения 13-16, 28-29 охарактеризованы совокупностью данных элементного анализа, масс-спектрометрии, а также электронной и 'Н-ЯМР-спекгроскопии.

Характерная структурная особенность производных 13-14, 28 (15-16, 29) -наличие группы СН2ОН (СН2ОАс) - подтверждена методом 'Н-ЯМР-спектроскопии, причем сигналы протонов этих заместителей зарегистрированы в области, свойственной химическому сдвигу соответствующих протонов бен-зильного положения "обычных" ароматических систем. Так, протоны группы СНгОН детектировали в виде синглета при 5.96-5.91 м.д. В спектрах ацетатов 1516, 29 сигналы протонов группы СНг0С(0)СНз сдвигаются в более слабое поле (6.55-6.40 м.д.). Сигналы протонов группы СН20С(0)СНз проявляются в виде синглета при 2.22-2.18 м.д., причем в случае производного хлорофилла а 29 он перекрывается с мультиплетом протонов заместителя ! 7-СН2СН2С02СН3.

1.2 Синтез производных протопорфирина IX и хлорофилла а, содержащих ацетилацетонатные заместители*

Для конденсации тетрапирролов с ацетил ацетоном необходимо обеспечить активацию их псевдобензильных положений, эффективность которой определяется строением легкоходящей группы, наличием центральнокоординированного иона металла и используемого метода активации. В данной работе выбор был остановлен на ионе цинка в связи с тем, что он легко образует металлокомплексы с тетрапирролами и может быть удален из них с количественным выходом в мягких условиях. В качестве кислоты Льюиса был использован гп(0Ас)2х2Н20, ранее зарекомендовавший себя в качестве эффективного катализатора реакций порфиринов и хлоринов с нуклеофилами.

Известные ранее ацетилацетонатные производные 34-35 получали в соответствии с литературным методом кратковременным выдерживанием тетрапирролов 3, 5 при комнатной температуре в ацетилацетоне в присутствии 2п(0Ас)2х2Н20, что сопровождалось их количественным превращением в 7л-комплексы 36-37 (Схема 9). Дальнейшее нагревание этих соединений при 105-110°С приводило к 7п-комплексам продуктов конденсации с ацетилацетоном 3839, количественным деметаллированием которых 6Ы соляной кислотой были получены целевые свободные основания 34 и 35 с выходами, соответственно, 79 и 66% (Схема 9).

рМе рме

28, 29,41,42 , ]— 28:М«2Н, Я=Н 29: М=2Н, К=Ас —|

СООМе СООМе 40,43

5. 37 35, 39

5 М=2Н —I Г— 39:М=гп

|А С А

37: М=гп •» 1 1-» 36: М=2Н 1-» 41: М=7п, 42: М=гп, Я=Ас

А, В. В1, В2 2п(ОАс)2"2НгО/ацетипацетон (А- РТ (5-15 мин), В 105-110°С (150 мин), В1 105-110°С (70 НИН), В2.105-110"С (40 иин), С 6Ы соляная кислота (2 мин))

43: М=2п —] 40:

Данная глава посвящена обсуждению шагов ЗА-ЗВ в схеме '

При взаимодействии с ацетилацетоном высокоактивного гидроксиметильно-го 28 и ацетоксиметильного 29 производного хлорофилла а соответствующий ацетилацетонатный аддукт 40 был получен с высоким (85-87%) выходом, причем для полноты протекания конденсации было достаточно 40 мин (Схема 9).

В случае моновинилпорфиринов 13-16 конденсация с ацетилацетоном протекала с гораздо более низкой селективностью и главным результатом реакции являлась олигомеризация порфиринов. Оказалось, что р-(гидроксиметил)порфирины 13-14 приводили после количественного деметашш-рования 7п-комплексов 44-45 к целевым ацетилацетонатным производным 46-47 с низким (18-20%) выходом, а р-(ацетоксиметил)порфирины 15-16 - лишь в следовых (<2%) количествах (Схема 10).

Схема 10

13,1С, 4«, 4« 44,4« 14,1«, SO, SI 45,47

д|— 1»: М=2Н, R=H 15: М=2Н, R=Ac —i 44: M=Zn 1 с д р 14:М«2Н, R«H 16: М=2Н, R-Ac I 45:M=Zn—i L»4«:M=ZnR=H 49: M=2n R=Ac * I 4e.M=2H-J 1 ► 50: M=Zn R=H 51: M=Zn, R=Ac A 47:M=2H—' А, В 2р(ОАс)2*2Н20/ацетилацртон (A RT (5-15 мин) В 105-11(PC (40 мин)), С 6N соляная кислота (2 мин)

Совокупность полученных нами данных о конденсации различных р-(гидроксиметил)- и Р-(ацетоксиметил)тетрапирролов с ацетилацетоном в присутствии Zn(0Ac)2x2H20 может быть легко интерпретирована с позиции химии карбокатионов, лежащей в основе этих превращений (Схема И).

Представляется наиболее вероятным, что на начальном этапе протекает элиминирование гидроксильных (ацетоксильных) групп из цинковых комплексов 41 (42) (Схема 9), 48 (49) и 50 (51) (Схема 10) с образованием соответствующих высокоактивных псевдобензильных карбокатионов 52, 53, 54, которые далее, в зависимости от характера периферических заместителей, могут претерпевать различные превращения (Схема 11). В случае моновинилпорфиринов 48-49 и 5051 они реагируют не только с ацетилацетоном, образуя целевые продукты 44 и 45, но и неспецифически взаимодействуют с периферическими винильными группами, что инициирует интенсивную олигомеризацию (Схема 11). Высокий выход целевого продукта 43 в случае не содержащих бокового винилъного заместителя производных хлорофилла а 50-51 обусловлен однозначной стабилизацией карбокатиона 52 за счет взаимодействия с ацетилацетоном (Схема 11).

Обнаруженный нами значительно более мягкий метод активации - хроматография р-(гидроксиметил)- и р-(ацетоксиметил)порфиринов на силикагеле в присутствии нуклеофильного реагента (ацетилацетона) - позволил достичь региосе-лективной конденсации с ацетилацетоном. При использовании этого мягкого метода активации р-(ацетоксиметил)винилпорфирины 15,16 и их гп-комплексы 49, 51 приводили к целевым продуктам 46,47 с большими (8, 10 и 20, 23%) выходами, чем их р-гидроксиметильные аналоги 13,14 и 48, 50 (4, 3 и 16,14%), причем 2п-комплексы реагировали эффективнее соответствующих свободных оснований.

Строение новых производных 40, 46-47 подтверждено совокупностью данных 'Н-ЯМР- и масс-спектров. Наличие ацетилацетонатного остатка в соединениях 34-35, 40 и 46-47 четко детектируется методом 'Н-ЯМР-спектроскопии, причем конфигурация С-атома, соединяющего тетрапиррольный макроцикл и ацетилацетонатный заместитель, определяла мультиплегность и значение химических сдвигов этого фрагмента.

В 'Н-ЯМР-спектрах производных 40 и 46-47, не содержащих асимметрического С-атома при ацетилацетонатном заместителе, сигналы протонов ацетильных групп представлены в виде синглета при 2.13-2.06 м.д., что свидетельствует о свободном вращении ацетилацетонатного заместителя относительно макроцикла. Сигналы протонов группы СН2СНАс2 зарегистрированы в виде триплета при 4.72-4.63 м.д. В случае известных производных 34-35 - соединений с асимметрическим С-атомом при ацетилацетонатном заместителе - протоны ацетильных групп представляли собой две группы сигналов (синглеты при 2.61-2.55 м.д., мультиплет при 1.55 м.д. для порфирина 34 и уширенный синглет для хлорина 35), что указывает на отсутствие свободного вращения ацетилацетонатного заместителя относительно макроцикла." Протоны группы СН(Ме)СНАс2 зарегистрированы в виде мультиплета при 5.40-5.25 м.д., который в случае хлоринового производного 35 перекрывается с сигналами протонов заместителя 15-СН2СО2СН3.

В случае производного хлорофилла а 40 сигналы протонов ацетильных групп и метанового звена перекрываются, соответственно, с мультиплетом протонов чамсстителя 17-СН2СН2СО2СН3 и мультиплетом протонов кольца О макроцикла (протоны Н17 и Н18) " В случае производного хлорофилла а 35 сигнал протонов ацетильной группы при 2.55 м.д. перекрывается с сигналами протонов заместителя П-СН2СН2СО2СН3

1.3. Циклизация ацетилацетонатных заместителей производных протопор-фирина IX и хлорофилла а в гетероциклические структуры*

В данном исследовании в первую очередь была изучена возможность синтеза пиразолов - класса фармакогенных гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности и легко образующихся на основе ацетилацетона.

Для оптимизации условий синтеза тетрапиррол-пиразолов мы исследовали взаимодействие наиболее доступного порфирина 34, содержащего ацетилацето-натные заместители, с фенилгидразинами 55-57 (Схема 12).

А 6в(РЬМНЫНг)/С5Н5Ы/115°С(1ч), В 56 (п-МеС6Н5ЫНМН2)/С5НьЫ/115°С (1 ч), С 67 (о-ВгС„Н4ЫНМН2)/С5Н^ /115°С (1 ч)

Мы обнаружили, что оптимальными условиями синтеза тетрапиррол-пиразолов 58-60 является непродолжительное нагревание производного 34 с избытком соответствующего замещенного гидразина в кипящем пиридине, одновременно выполнявшем роль приемлемого растворителя и селективно действующего основания. Так, при использовании даже стерически затрудненного о-ВгСбН4ЫНЫН2 выход производного 60 составил более 75% и не наблюдалось возможного параллельного протекания гидразидной модификации сложноэфир-ных фупп. Примечательно, что региоселективное образование порфирин-пиразолов 58-60 в обнаруженных нами условиях происходит также благодаря активирующему влиянию порфиринового макроцикла, так как в аналогичных условиях конденсация фенилгидразинов с модельным соединением - 3-этилпентан-2,4-дионом - протекает с низким выходом.

Найденные нами условия региоселективного получения порфирин-пиразолов позволили эффективно применить их к синтезу широкого спектра тетрапиррол-пиразолов. Так, взаимодействием лабильных моновинильных производных 46-47 с фенилгидразином 57 были получены порфирин-пиразолы 61-62 с выходом около 75% (Схема 13).

* Данная глава посвяшена обсуждению шагов 4А-4В в схеме 1

рМе рМе рМе Р**в

61 47

А: 57/С5Н5ЫУ115°С (1 ч)

62

46

47

Аналогичным образом нами был осуществлен синтез хлорин-пиразолов 6366 циклизацией ацетилацетонатных заместителей производных хлорофилла а 35, 40 с фенилгидразинами 55-57 (Схема 14). Важно отметить, что даже в случае этих термически малоустойчивых производных соответствующие хлорин-пиразолы 63-66 были получены с высоким (более 70%) выходом и не наблюдалось существенного протекания возможной деградации хлориновой системы и термического элиминирования 132-СООМе-заместителя.

Тетрапиррол-пиразолы 58-66 охарактеризованы совокупностью данных масс-спектрометрии, а также электронной и 'Н-ЯМР-спекгроскопии.

Наличие фенилпиразольных заместителей в производных 58-66 подтверждено данными 'Н-ЯМР-спекгроскопии. Как и в случае ацетилацетонатных производных, конфигурация С-атома, связывающего тетрапиррольный макроцикл и пиразольный фрагмент, оказывает существенное влияние на мультиплетность и положение сигналов протонов пиразольного заместителя, причем в наибольшей степени - на протоны метильных групп. Так, для тетрапирролов без асимметрического С-атома при пиразольном заместителе 61-62, 66 зги сигналы зарегистрированы в виде синглетов при 2.35-2.34 и 1.95-1.82 м.д. (Рис. 1А); в случае аналогичных производных 60, 65 с асимметрическим С-атомом протоны метальных

СООМе 40

35

63-65

66

63: Я=Н 64: Я=п-Ме 65:1*=о-Вг А 55/С5Н5№115°С (1 ч); В" 5в/С5Н5Ы/115°С (1 ч). С: 87/С5Н5Ы/115°С (1 ч)

групп представлены в виде мультиплетов при, соответственно, 2.80-2.55, 1.961.89, 2.07-1.95 и 1.32-1.19 м.д. (Рис. 1В).* Характерно, что значения химических сдвигов протонов фенильного кольца (мультиплеты при 7.17-7.69 м.д.) мало зависят от конфигурации связующего С-атома, что, вероятно, связано с удаленностью фенильного заместителя от тетрапиррольного макроцикла.

8, м.д. 8, м.д.

Рисунок 1. 'Н ЯМР-спектр протонов о-бромфенилпиразолильного заместителя в случае отсутствия (А) или наличия (Б) хирального центра при С-атоме, связывающем о-бромфенилпиразольный фрагмент и тетрапиррольный макроцикл.

Интересно отметить влияние конфигурации С-атома, соединяющего фе-нильный и пиразольный циклы, на специфику сигналов протонов при нем. Так, в отсутствии хиральности сигналы протонов при этом С-атоме представлены в виде синглета при 5.16-5.01 м.д. (Рис. 1А). В случае наличия хирального С-атома при фенилпиразолильном заместителе сигналы протонов при этом С-атоме для производных хлорофилла а 63-65 представлены в виде мультиплетов при 5.805.60 м.д. (группа СН(СНз)Ругаго1е) и уширенного дублета при 2.38-2.30 м.д. (./ ~ 7 Гц, группа СН(СНз)Руга7о1е).** Для порфириновых производных 58-60, содержащих два хиральных центра, сигналы протонов удвоены по сравнению с производными хлорофилла а 63-65 и представлены в виде двух уширенных дублетов при 2.46-2.43 и 2.44-2.38 м.д. (У ~ 7 Гц, группы СН(СНз)Руга2о1е) и двух перекрывающихся квартетов при 5.95-5.84 м.д. (группы СН(СН3)Ругаго1е); последние в случае порфирина 60 зарегистрированы в виде мультиплета при 6.03-5.77 м.д. (Рис. 1В).

Характерная структурная особенность производных 58-66 - наличие жзо-пиразольного хромофорного заместителя - четко детектируется методом электронной спектроскопии (Рис. 2). В их электронных спектрах присутствуют максимумы поглощения при 220-300 им, свойственные фенилпиразольной гетероциклической системе и полностью отсутствующих в исходных ацетилацетонат-ных производных. В случае производных 58-60 - соединений с двумя фенилпи-разольными заместителями - интенсивность максимумов поглощения при

' На рисунке 1Б представлен характеристический набор сигналов о-бромфенилпиразолильного заместителя производного 60

" В случае производного хлорофилла а 63 сигнал протонов метановой группы перекрывается с сигналами протонов заместителя 17-СН2СН2СО2СН3

220-300 нм удвоена по сравнению с производными 61-66, имеющими лишь один фе-нилпиразольный хромофор. Электронные спектры соединений 58-66 представляют собой суперпозицию спектров тетрапирроль-ных и фенилпиразольных хромофоров, и это указывает на отсутствие между ними существенных взаимодействий в основном состоянии.

Продемонстрировав эффективность образования пиразольного гетероцикла на основе ацетилацетонатных производных природных порфиринов, мы исследовали возможность использования этих соединений в других классических гетероциклических синтезах. Оказалось, однако, что в случае этих производных образование гетероциклических систем протекает с низкой эффективностью и основным результатом реакции является неспецифическая деструкция исходных тетрапирролов.

2. Синтез а-аминофосфонатов на основе производных протопорфирина IX**

В последнее время значительно возрос интерес к синтезу а-аминофосфонатов - класса фармакогенных элементорганических соединений, обладающих широким спектром биологической активности. В частности, среди а-аминофосфонатов найдены соединения, обладающие высокой канцеросгатиче-ской активностью. В большинстве случаев биологическое воздействие а-аминофосфонатов связано с тем, что они являются структурными аналогами а-аминокарбоновых кислот.

С целью интеграции в одной молекуле высокой фармакогенности а-аминофосфонатов и фотодинамических свойств тетрапирролов в настоящей работе впервые рассмотрены подходы и осуществлен синтез порфиринов и хлоринов, содержащих а-аминофосфонатные заместители.

Анализ литературных данных по синтезу а-аминофосфонатов показывает, что эффективными методами их получения являются нагревание кислого фосфита с азометинами (реакция Пудовика) или использование трехкомпонентной системы альдегид/амин/кислый фосфит (реакция Кабачника-Филдса).

* Подробное обсуждение специфики образования -жзд-гетероциклических структур на основе ацетилацетонатных заместителей тетрапирролов приведено в основном текст е диссертации

** Работа выполнена совместно с сотрудниками лаборатории элемеигооргаиических соединений кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Рисунок 2. Характеристический электронный спектр поглощения порфирин-пиразолов

Для синтеза а-аминофосфонатов в качестве альдегидной компоненты были выбраны изомерные пары формилпорфиринов 17-18 и формилхлоринов 19-20, так как ранее было показано, что функционализация их альдегидных групп фар-макогенными заместителями позволила сконструировать ФС с высокой тропно-стью к пораженным тканям. Выбор (ЕЮ)2Р(0)Н и i-BuNH2 в качестве, соответственно, фосфорной и аминной компонент был обусловлен легкостью идентификации их фрагментов в а-аминофосфонатах с использованием доступных методов ЯМР-спекгроскопии.

Оказалось, что использование реакции Пудовика в случае формилтетрапир-ролов 17-20 неэффективно в связи с нестабильностью соответствующих азоме-тинов 67-70 (Схема 15). Классические условия реакции Кабачника-Филдса -продолжительное нагревание альдегидов 17-20 с (ЕЮ)2Р(0)Н и /-BuNH2 - приводили к образованию многочисленных продуктов неустановленного строения и не наблюдалось образования целевых а-аминофосфонатов 71-74 даже в следовых количествах, что, вероятно, обусловлено возможным конкурентным термическим амидированием сложноэфирных заместителей и присоединением f-BuNH2 к периферической винильной группе.

<V0H

ОН 7-OEt 1=' NHt-Bu

рМе рМе г-М»: Я=0-1

А /-Ви1ЧН2/С1СН2СН2С1/Сс112/кипячение или ЫМ1 (2 мин), В стояние на воздухе или упаривание растворителей С ^иЖ^ЕЮ^Р^Н/СЮНгСНгСЮ^МУУ (102 Вт)

Проведение реакции Кабачника-Филдса в условиях микроволнового содействия позволило принципиально решить проблему синтеза а-аминофосфонатов 71-74. Так, при кратковременном (15-25 мин) выдерживании в 1,2-дихлорэтане формилтетрапирролов 17-20 с (ЕЮ)2Р(0)Н и /-ВиКН2 в бытовой микроволновой печи при минимальной (102 Вт) паспортной мощности были получены целевые

а-аминофосфонаты 71-74 с выходами 62-65% и регенерированы в количестве 1517% исходные альдегиды 17-20 (Схема 15). Дальнейшие попытки повысить выход а-аминофосфонатов 71-74 за счет увеличения продолжительности микроволнового излучения или его мощности приводили лишь к деструкции целевых соединений 71-74.

Применение указанного метода синтеза а-аминофосфонатов по реакции Ка-бачника-Филдса при совместном использовании микроволнового содействия и катализа С<П2 позволило сократить время реакции до 9-10 мин, значительно повысить выход целевых а-аминофосфонатов 71-74 (80-85%) и достигнуть полной конверсии исходных формилтетралирролов 17-20.

Следует отметить, что попытки получить целевые а-аминофосфонаты 71-74 нагреванием формилтетралирролов 17-20 с (ЕЮ)2Р(0)Н и г-Ви>1Н2 в 1,2-дихлорэтане в присутствии С<Н2 без микроволнового содействия оказались безрезультатными, хотя в аналогичных условиях синтез арильных и гетероарильных а-аминофосфонатов весьма эффективен.

Таким образом, совокупность проведенных экспериментов по получению а-аминофосфонатов на основе природных тетрапирролов показала, что именно совместное влияние тетрапиррольного макроцикла, микроволнового содействия и катализа С<Н2 обеспечивает высокую эффективность образования целевых а-аминофосфонатов, причем доминирующую роль в этом играет микроволновое излучение.

Соединения 71-74 охарактеризованы совокупностью данных элементного анализа, масс-спектрометрии, а также электронной, 'Н-ЯМР- и 3,Р-ЯМР-спектроскопии. В 'Н-ЯМР- и31Р-ЯМР-спектрах а-аминофосфонатов 71-74 значения химических сдвигов протонов и атомов фосфора находятся в области, характерной для гетероциклических а-аминофосфонатов, что свидетельствует о незначительном влиянии на них кольцевого тока тетрапиррольного макроцикла.

На основе данных 'Н-ЯМР-спектров соединений 71-74 можно сделать вывод

0 пространственной ориентации а-аминофосфонатных заместителей относительно тетрапиррольного макроцикла. В случае производных 73-74, в которых а-аминофосфонатный заместитель удален от тетрапиррольного макроцикла за счет винилиденовой вставки, сигналы протонов треш-бутильной группы проявляются в виде синглета при 1.46 м.д., что свидетельствует о свободном вращении этого объемного заместителя. Для производных 71-72, в которых а-аминофосфонатный заместитель напрямую связан с тетрапиррольным макроциклом, протоны трет-бутильной группы зарегистрированы в виде синглетов при

1 24 и 1.23 м.д. с суммарной интегральной интенсивностью, соответствующей 9-ти протонам. Неэквивалентность протонов т/?ею-бутильного заместителя свиде-

тельствует о наличии стереоизомеров в случае а-аминофосфонатов 71-72, обусловленного стерическими препятствиями для свободного вращения трет-бутильной группы.

В масс-спектрах хлориновых производных 73-74 присутствует пик [МН]+ (100%) и интенсивный пик (13%) дочернего иона [МН-18]+ 75, соответствующий перегруппировке хлоринового макроцикла в термодинамически более устойчивую порфириновую структуру за счет элиминирования молекулы воды (Схема 16). В случае а-аминофосфонатов 71-72 их масс-спектры не содержат пика молекулярного иона и основным ионом является пик [МН-57]+ 76, соответствующий элиминированию отре/я-бутильной группы из аминофосфо-натного заместителя (Схема 16). Этот результат хорошо коррелирует с данными 'Н-ЯМР-спектров порфириновых производных 71-72, в которых прослеживаются стерические затруднения для свободного вращения объемной /иреот-бутильной группы и отсутствующие в хлориновых производных 73-74.

3. Иммуносупрессорная активность производных протопорфирина IX*

В течение многих лет производные протопорфирина IX успешно используются в качестве эффективных ФС для ФДТ рака и ряда других болезней. Как правило, проведение ФДТ приводит к супрессии Т-клеточного звена иммунитета. Индукция супрессии является негативным эффектом при лечении методом ФДТ онкологических заболеваний, так как при этом угнетается противоопухолевый иммунитет. С другой стороны, индукция супрессии является положительным фактором при лечении неонкологических заболеваний, обусловленных гиперактивацией Т-клеточного звена иммунитета. Так, например, в последние годы ФДТ успешно применяют для лечения псориаза и ревматоидного артрита.

Несмотря на отсутствие четких данных о фотохимическом механизме ФДТ-индуцированной иммуносупрессии, одним из возможных механизмов являются фотохимические реакции ФС, протекающие через стадию образования продуктов фотодеградации ФС. В'этом типе реакций с биологическими мишенями взаимодействуют не свободные радикалы ФС или синглетный кислород, а относительно стабильные фотопродукты ФС. Однако несмотря на несомненную важность, роль фотопродуктов ФС в ФДТ-индуцированной иммуносупресии до начала выполнения настоящей работы не была изучена.

* Работа выполнена совместно с сотрудниками кафедры медицинской и биологической физики Российского Государственного Медицинского Университета

Схема 16

«"^Л-оа ов

/К" ой -«¡^

[МНГ(0%) [МН-57Г (100%)

71-72 76

°\ .ОЕХ ,л /ОВ

- НЦО^

\ мн^ л ^н ■

1МНГ (100%) [МН-18)* (13%)

73-74 76

I l

ом

f

0.10

ало

■ к-

Исследование роли фотопродуктов ФС в ФДТ-индуцированной иммуносу-пресии проводили на примере оценки способности продуктов фотодеградации диметилового эфира протопорфирина IX 21 влиять на Т-клеточный иммунитет in vivo, оцениваемый по реакции КЧ к классическому антигену ДНФБ у мышей.

В первую очередь было исследовано влияние in vivo смеси продуктов фотолиза порфирина 21 на реакцию КЧ. Предоблученные разными дозами УФ-света 10 мкМ растворы порфирина 21 вводили мышам внутривенно по 0.5 мл за 24 ч до сенсибилизации ДНФБ. Интенсивность реакции КЧ оценивали по разнице отека опытного (аппликация ДНФБ) и контрольного (аппликация ацетона) ушей.

Полученные данные о зависимости изменения интенсивности реакции КЧ от дозы предоблученного раствора порфирина 21 показывают, что при введении мышам необлученного или облученного в течение не более 60 мин раствора порфирина 21 (0 мин) не приводило к изменению уровня реакции КЧ. При дальнейшем увеличении дозы облучения раствор порфирина 21 вызывал супрессию реакции КЧ (Рис. 3). Итак, фотоокисление порфирина 21 приводило к образованию фотопродуктов, обладающих супрессорным действием на КЧ и совпадающим с таковым при ФДТ.

С целью установления структур продуктов фотоокисления, обладающих имунносупрессорной активностью, был проведен анализ совокупностью методов ТСХ и электронной спектроскопии предоблученного в течение 120 мин раствора порфирина 21. Обнаружено, что этот раствор преимущественно содержал экви-молярную смесь фотопротопорфиринов 19-20 в суммарной концентрации 0.1 мкМ и исходный порфирин 21, то есть в водной среде протекание фотоокисления соответствовало таковому в условиях направленного синтеза фотопродуктов 1920 (Схема 5).

Исследование реакции КЧ в случае использования предоблученного образца порфирина 21 не позволяет однозначно утверждать, что именно фотопротопор-фирины 19-20 обладают иммуносупрессорной активностью. Для определения иммуносупрессорного потенциала фотопродуктов 19-20 полученные направленным синтезом (Схема 5) их аналитически чистые образцы были исследованы in vivo. Обнаружено, что супрессия КЧ, равная 60%, достигалась при инъекции мышам раствора соединений 19-20 в концентрации 0.1 мкМ (Рис. 4). Аналогичная степень супрессии была индуцирована раствором предоблученного порфи-

D 30 60 90 120

Ц*Ш(«(яу«ПП1 («п)

Рисувок 3.Влияние предоблучен-иого раствор а дныетнлоюге эфира протопорфирина IX иареакдиюКЧ к ДНФБ у мышей

рина 21, содержащего 0.1 мкМ образовавшейся при фотолизе эквимолярной смеси

I 0.10 ШЦМ£|М|Д1Д|ЩД

фотопродуктов 19-20 (Рис. 3, время облу- J^ шш^шяяшшшшшшшшшшш чеиия 120 мин). Таким образом, мы показали, что иммуносупрессорная активность предоблученного раствора порфирина 21

| 0.08

i

к

обусловлена фотопродуктами 19-20. ">"и íau urM ю-* ю-* иг4

Кшшвгтапли АА

Для сопоставления иммуносупрессор- р.сувок 4. За.исйиость интенсивно

ной активности изомерных фотопродуктов "" реакция КЧ к ДНФБ у мышей от .. , концентрации продукте* фототза

19-20 мышам были проведены внутривен- да,„етняо»ого эфнр* протопорфирина

ные инъекции 0.5 мл 0.1 мкМ растворов IX, взятых 1 соотношении 1:1

индивидуальных соединений 19 и 20. Установлено, что эквимолярная смесь фотопродуктов 19-20 обладала приблизительно такой же способностью вызывать супрессию КЧ, как и индивидуальные фотопродукты 19 и 20. По всей видимости, незначительное различие в уровне иммуносупрессорной активности индивидуальных изомеров 19 и 20 связано с тем, что она преимущественно обусловлена наличием в них уникального "фотопротопорфиринового" фрагмента, а не его расположением в тетрапиррольном макроцикле.

Таким образом, с привлечением традиционной модели КЧ к ДНФБ обнаружена и доказана в экспериментах in vivo высокая иммуносупрессорная активность производных протопорфирина IX.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый эффективный метод региоселективного введения гетероциклических заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а.

2. Впервые осуществлено введение а-аминофосфонатного заместителя в порфи-риновые и хлориновые производные. Показано, что синтез а-аминофосфонатов на основе формильных производных протопорфирина IX может быть осуществлен только при микроволновом содействии, причем совместное использование катализа Cdl2 и микроволнового излучения позволяет достигнуть практически количественного выхода.

3. Впервые подтвержден в экспериментах in vivo новый вид биологической активности производных протопорфирина IX - их высокая иммуносупрессорная активность (действующая доза - 10'7 моль/кг), что демонстрирует способность продуктов фотолиза ФС вносить значительный вклад в индукцию иммуносу-прессии при ФДТ, а также открывает перспективу применения производных протопорфирина IX в лечении кожных и аутоиммунных заболеваний без использования ФДТ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Pavlov V.Yu., Kabachnik М.М., Zobnina E.V., Timofeev V.P., Konstantinov I.O., Kimel B.G., Ponomarev G.V., Beletskaya LP. // Microwave-assisted synthesis of a-amino phosphonates derived from formylporphyrins of natural origin / Syrilett. 2003. №14. P. 2193-2197.

2. Пономарев Г.В., Павлов В.Ю., Константинов И.О., Тимофеев В.П., Кимель Б.Г. // Синтез пиразол-порфиринов и пиразол-хлоринов циклизацией периферических Р-дикетонатных групп порфиринов и хлоринов с фенилгидразинами / ЖОрХ. 2003. Т. 39. №11. С. 1751-1752.

3. Павлов В.Ю., Пономарев Г.В. // Пути модификации периферических заместителей хлорофиллов а и Ъ и их производных (обзор) / ХГС. 2004. Т. 40. №4. С. 483-519.

4. Павлов В.Ю., Константинов И.О., Пономарев Г.В., Тимофеев В.П., Кимель Б.Г. // Синтез новых производных протопорфирина IX и хлорофилла а ! ЖОрХ. 2005. Т. 41. №12. С. 1859-1868.

5.Kyagova А.А., Mansurova G.V., Kozir L.A., Ponomarev G.V., Pavlov V.Y., Konstantinov I.O., Potapenko A.Ya. // Systemic Suppression of Contact Hypersensitivity by Products of Protoporphyrin IX Photooxidation / Photochemistry and Photobiology. 2005. V. 81. №6. P. 1380-1385.

6. Pavlov V.Yu., Reshetnickov A.V., Ponomarev G-V. // Synthesis of chlorin photo-sensitizers with 2-acetyl-3-oxobutyl-substituents / First International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines. Dijon. France. 2000. P. 519.

7. Павлов В.Ю., Решетников A.B. // Взаимодействие (а-алкоксиэтил)- и оксиме-тил-хлоринов с СН-кислотами (ацетилацетоном) в присутствии ацетата цинка / IВсероссийская конференция по химии гетероциклов. Суздаль. 2000. С. 307.

8. Potapenko A.Y., Kyagova А.А., Mansurova G.V., Kozir L.A., Pavlov V.Y., Konstantinov I.O., Ponomarev G.V. // Suppression of contact hypersensitivity in mice by products of protoporphyrin IX photooxidation IX Congress of the European Society for Photobiology. Vienna. Austria. 2003. p. 50.

9. Павлов В.Ю., Константинов И.О., Пономарев Г.В. // Синтез порфиринов и хлоринов, содержащих периферические пиразольные гетероциклы / IX Международная конференция по порфиргснам и их аналогам. Суздаль. 2003. С. 118119.

Принято к исполнению 21/03/2006 Исполнено 22/03/2006

Заказ № 204 Тираж: 110 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 \vww.autoreferat ти

¿£*áá)l »"•6 6 5 S i

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. МОДИФИКАЦИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ

ХЛОРОФИЛЛОВ aWbW ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.

2.1.1. Номенклатура и названия базовых производных хлорофиллов а и b.

2.1.2. Модификация випильной группы.

2.1.3. Модификация формильной группы.

2.1.4. Модификация 17-(2-алкоксикарбонилэтилыюй) группы.

2.1.5. Модификация экзоциклического фрагмента.

2.2. МОДИФИКАЦИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ

ПРОТОПОРФИРИНА IX И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

2.2.1. Номенклатура и названия базовых производных протопорфирина IX.

2.2.2. Модификация винильпых групп.

2.2.3. Модификация формильиых групп.

2.2.4. Модификация 13- и 17-(2-алкоксикарбонилэтильной) групп.

Уникальная совокупность физических, химических и биологических свойств тетрапиррольных соединений стимулирует стремительно растущий интерес к синтезу и исследованию новых классов функционально замещённых тетрапиррольных систем. Подтверждением этого факта служит вышедшее в период с 2000 по 2003 г. 20ш томное издание The Porphyrin Handbook, посвященное последним достижениям в области синтеза и практического использования порфириноидных соединений [1-2].

Среди множества тетрапиррольпых структур особое место занимают протопорфирин IX и хлорофилл а - вещества, играющие ключевые роли в реализации важнейших процессов жизнедеятельности биологических систем [3-4]. В частности, протопорфирин IX является лигандом в простетической группе белков, обеспечивающих транспорт (гемоглобин) и депонирование (миоглобин) кислорода, а таюке ряда ферментов, отвечающих за ключевые биорегуляторные функции - детоксикацию, синтез половых гормонов и соединений, выполняющих противовоспалительную и гипертензивную роль (семейство цитохромов Р450) [5-7]. Хлорофилл а выполняет ключевую роль в реализации процесса фотосинтеза [4]. В связи с этим значительная часть работ в области тетрапиррольных соединений посвящена химии и исследованиям на основе производных протопорфирина IX и хлорофилла а [8-11].

Удивительное сочетание в производных протопорфирина IX и хлорофилла а выгодных фотофизических свойств, низкой системной токсичности и аффинности к гипсрпролиферирующим пораженным тканям обуславливает исключительную перспективность их использования в качестве эффективных фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований, глазных болезней, а также в кардиологии, косметологии, дерматологии, урологии, гинекологии и других областях медицины [9, 12-19].

Важным требованием, предъявляемым к ФС для ФДТ, является их способность к избирательному накоплению в пораженных тканях, так как недостаточная селективность приводит к низкой эффективности лечения и значительной чувствительности кожи к дневному свету [13]. Основная сложность в направленном поиске ФС, обладающих повышенной тропиостыо к пораженным тканям, обусловлена отсутствием четкой информации о механизме накопления ФС [13,20].

Одним из перспективных направлений в повышении троппости ФС к поражённым тканям является введение фармакогеппых заместителей по периферии тетрапиррольиого макроцикла производных протопорфирина IX и хлорофилла а. Известно также, что ключевыми параметрами, влияющими на биологическую активность тетрапирролов, являются строение макроцикла, положение и количество периферических заместителей, стерическис и электронные эффекты, а также липофилыюсть [13-18 и цит. лит.].

Таким образом, разработка гибких методов введения фармакогенпых заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а является актуальной задачей для дизайна и синтеза новых семейств физиологически активных тетрапирролов.

Цель данной диссертации - разработка новых эффективных методов модификации периферических заместителей производных протопорфирина IX и хлорофилла а фармакогенными группами, позволяющих конструировать неизвестные ранее семейства функционально замещённых производных для дальнейшего поиска среди них соединений с избирательной тропиостыо к поражённым тканям.

Структура работы. Текст диссертационной работы состоит из трёх основных глав -обзора литературы, обсуждения результатов и экспериментальной части.

В обзоре литературы обобщен и проанализирован обширный справочный материал, охватывающий основные аспекты химии периферических заместителей протопорфирина IX, хлорофилла а и его ближайшего аналога - хлорофилла Ъ. Особое внимание уделено специфическим трансформациям, обусловленным наличием уникального тетрапиррольного макроцикла. Приведённые данные основаны на классических трудах Р. Вильштеттера [21], Г. Фишера [22-23] и современных исследованиях в этой области.

Нумерация соединений в обзоре литературы и обсуждении результатов не совпадает. Экспериментальная часть разбита на две секции, соответствующие главам обсуждения результатов ("Синтез" и "Биологическая активность").

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 94 схемы, 2 таблицы и 9 рисунков. Список цитированной литературы включает 409 источника.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

5. ВЫВОДЫ

1. Разработан новый эффективный метод региоселективпого введения гетероциклических заместителей в производные протопорфирина IX и хлорофилла а.

2. Впервые осуществлено введение а-аминофосфопатного заместителя в порфириновые и хлориповые производные. Показано, что синтез а-аминофосфонатов на основе формильных производных протопорфирина IX может быть осуществлён только при микроволновом содействии, причём совместное использование микроволнового излучения и катализа СсПг позволяет достигнуть практически количественного выхода.

3. Впервые подтвержден в экспериментах in vivo новый вид биологической активности производных протопорфирина IX - их высокая иммупосупрессорпая активность п действующая доза - 10" моль/кг), что демонстрирует способность продуктов фотолиза ФС вносить значительный вклад в индукцию иммуносупрессии при ФДТ, а также открывает перспективу применения производных протопорфирина IX в лечении кожных и аутоиммунных заболеваний без использования ФДТ.

1. The Porphyrin Handbook, Kadish, К., Smith, K.M., Guilard, R., Editors. 2000, Academic Press: Boston, MA. 1-10.

2. The Porphyrin Handbook, Kadish, K., Smith, K.M., Guilard, R., Editors. 2003, Academic Press: San Diego. 11-20.

3. Досои, P., Эллиот, Д., Эллиот, У., Джонс, К.// Справочник биохимика. Пер. с англ. М.: Мир, 1991. с. 174-194.

4. Montforts, F.-P., Gerlach, В., Нбрег F.// Discovery and Synthesis of Less Common Natural Hydroporphyrins. Chem. Rev., 1994. 94: p. 327-347.

5. Sono, M., Roach, M.P., Coulter, E.D., Dawson, J.H.// Heme-Containing Oxygenases. Chem. Rev., 1996. 96: p. 2841-2888.

6. Shaik, S., de Visser, S.P., Ogliaro, F., Schwarz, H., Schroeder, D.// Two-state reactivity mechanisms of hydroxylation and epoxidation by cytochrome P-450 revealed by theory. Curr. Opin. Chem. Biol., 2002. 6: p. 556-557.

7. Guallar, V., Baik, M.H., Lippard S.J., Friesner R.AЛ Peripheral heme substituents control the hydrogen-atom abstraction chemistry in cytochromes P450. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. 100: p. 6998-7002.

8. Shanmugathasan, S., Edwards, C., Boyle, R.W.// Advances in Modern Synthetic Porphyrin Chemistry. Tetrahedron, 2000. 56: p. 1025-1046.

9. Applications: past, present and future, in The Porphyrin Handbook, Kadish, K., Smith, K.M., Guilard, R., Editors. 2000. Academic Press: Boston, MA. 6.

10. Gust, D., Moore, T.A.// Intramolecular photoinduced electron-transfer reactions of porphyrins, in The Porphyrin Handbook, Kadish, K., Smith, K.M., Guilard, R., Editors. 2000, Academic Press: Boston, MA. 6: p. 153-190.

11. Коновалова, H.B., Евстигнеева, P.П., Лузгина, B.H.// Синтетические молекулярные системы на основе порфиринов как модели для изучения переноса энергии при фотосинтезе. Усп. хим., 2001. 70: с. 1059-1093.

12. Ярцев, Е.И., Аскаров, К.А., Пономарев, Г.В.// Применение порфиринов в медицине, в кн. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение, Под. ред. Ениколопяна, Н.С. -М.: Наука, 1987. с. 246-261.

13. Sternberg, E.D., Dolphin, D., Bruckner, С.// Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy. Tetrahedron, 1998. 54: p. 4151-4202.

14. Решетников, А.В., Швец, В.И., Пономарев, Г.В.// Водорастворимые тетрапиррольпые фотосенсибшизаторы для фотодинамической терапии рака, в кн. Успехи химии порфирииов: СПб.: НИИ Химии СПбГУ, 1999. 2: с. 70-110.

15. Ali, Н., van Lier, J.E.// Metal Complexes as Photo- and Radiosensitizers. Chem. Rev., 1999. 99: p. 2379-2450.

16. Mody, T.D.// Pharmaceutical development and medical applications of porphyrin-type macrocycles. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2000. 4: p. 362-367.

17. Pandey, R.K.// Recent advances in photodynamic therapy. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2000. 4: p. 368-373.

18. MacDonald, I., Dougherty, T.J.// Basic principles of photodynamic therapy. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001. 5: p. 105-129.

19. Павлов, В.IO., Пономарев, Г.В.// Пути модификации периферических заместителей хлорофиллов а и b и их производных. ХГС, 2004. 40: с. 483-519.

20. Berlin, К., Jain, R.K., Richert, С.// Are Porphyrin Mixtures Favorable Photodynamic Anticancer Drugs? A Model Study with Combinatorial Libraries of Tetraphenylporphyrins. Biotechnology and Bioengineering (Combinatorial Chemistry), 1998. 61: p. 107-118.

21. Willstatter, R., Stoll, A.// Untersuchungen uber Chlorophyll, 1913, J. Springer: Berlin.

22. Fischer, II., Orth, H.// Die Chemie des Pyrrols, 1937: 2(1), Akad. Verlagsges.: Leipzig.

23. Fischer, H., Stern, A.// Die Chemie des Pyrrols, 1940: 2(1), Akad. Verlagsges.: Leipzig.

24. Hynninen, P.H.// Chemistry of chlorophylls: modifications, in Chlorophylls, Scheer, H., Editor. 1991. CRC Press, Boca Raton Ann Arbor: Boston, London, p. 145-209.

25. Liu, X., Sternberg, E., Dolphin, D.// Cross-metathesis reactions of vinyl-chlorins and -porphyrins catalyzed by a "secondgeneration" Grubbs' catalyst. Chem. Commun., 2004: p. 852853.

26. Seely, G.R.// The structure and chemistry of functional groups, in The Chlorophylls, Vernon, L.P., Seely, G.R., Editors. 1966. Academic Press: London, p. 67-109.

27. Kenner, G.W., McCombie, S.W., Smith, K.M.// Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1973: p. 2517-2523.

28. Smith, K.M., Bisset, G.M.F., Bushell, M.J.// meso-Methylporphyrins and -Chlorins. Bioorg. Chem., 1980. 9: p. 1-26.

29. Smith, K.M., Bushell, M.J., Rimmer, J., Unsworth, J.F.// Bacteriochlorophylls с from Chloropseudomonas ethylicum. Comparison and NMR studies of the pheophorbides and derivatives. J. Am. Chem. Soc., 1980.102: p. 2437-2448.

30. Smith, K.M., Goff, D.A., Simpson, D.J.// Meso Substitution of chlorophyll derivatives: direct route for transformation of bacteriopheophorbides d into bacteriopheophorbides c. J. Am. Chem. Soc., 1985.107: p. 4946-4954.

31. Smith, K.M., Goff, D.A.// Synthesis of nickel(II) isobacteriochlorins from nickel(II) complexes of chlorophyll derivatives. J. Am. Chem. Soc., 1985. 107: p. 4954-4964.

32. Holt, A.S., Morley, H.V.// A proposed structure for chlorophyll d. Can. J. Chem., 1959. 37: p. 507-514.

33. Fischer, R., Engel, N., Henseler, A., Gossauer, A.// Synthesis of chlorophyll a labeled at C(32) from pheophorbide a methyl ester. Helv. Chim. Acta, 1994. 77: p. 1046-1050.

34. Gerlach, В., Brantley, S.E., Smith, K.M.// Novell synthetic routes to 8-vinyl chlorophyll derivatives. J. Org. Chem., 1998. 63: p. 2314-2320. C. A., 1998. 128: 243863.

35. Wasielewski, M.R., Johnson, D.G., Neimczyk, M.P., Gaines, G.L., O'Neil, M.P., Svec, W.A.// Chlorophyll-porphyrin heterodimers with orthogonal ж systems: solvent polarity dependentphotophysics. J. Am. Chem. Soc., 1990. 112: p. 6482-6488.

36. Wiedcrrecht, G.P., Svec, W.A., Niemczyk, M.P., Wasielewski, M.R.// Femtosecond trancient grating studies of chlorophylls and a chlorophyll-based electron donor-acceptor molecule. J. Phys. Chem., 1995. 99: p. 8918-8926.

37. Tamiaki, H., Miyata, S., Kureishi, Y., Tanikaga, R.// Aggregation of synthetic zinc chlorins with several esterified alkyl chains as models of bacteriochlorophyll-c homologs. Tetrahedron, 1996. 52: p. 12421-12432.

38. Миронов, А.Ф.// Разработка сенсибилизаторов второго поколения па основе природных хлорофиллов. Рос. хим. ж., 1998: с. 23-36.

39. Osuka, A., Wada, Y., Shinoda, S.// Covalently linkedpyropheophorbide dimers as models of the special pair in the photosynthetic reaction center. Tetrahedron, 1996. 52: p. 4311-4326. C.1. A., 1996.124:289075.

40. Gust, D., Moore, T.A., Moore, A.L., Liddel, P.A.// Synthesis of carotenoporphyrin models for photosynthetic energy and electron transfer, in Methods in Enzymology, Packer, L., Editor. 1992. Academic Press: New York. 213: p. 87-100.

41. Smith, K.M., Bisset, J.M.F., Bushell, M.J.// Partial synthesis of optically pure methyl bacteriopheophorbides с and d from methyl pheophorbide a. J. Org. Chem., 1980. 45: p. 22182224.

42. Wasielcwski, M.R., Svec, W.A., Cope, B.T.// Bis(chlorophyll)cyclophanes. New models of special pair chlorophyll. J. Am. Chem. Soc., 1978.100: p. 1961-1962.

43. Brantley, S.E., Gerlach, В., Olmstead, M.M., Smith, K.M.// Vinyl group protection in porphyrins and chlorins: organoselenium derivatives. Tetrahedron Lett., 1997. 38: p. 937-940. C.A., 1997. 126: 185929.

44. Hynninen, P.H.// The synthetic utility and mechanisms of the hydrogen iodide isomerization and the oxo reaction in the modification of chlorophyll derivatives. Licb. Ann., 1990: p. 835-840.

45. Zheng, G., Dougherty, T.J., Pandey, R.K.// A simple and short synthesis of divinyl chlorophyll derivatives. J. Org. Chem., 1999. 64: p. 3751-3754. C. A., 1999. 131: 73470.

46. Aksenova, A.A., Sebyakin, Yu.L., Mironov, A.F.// Synthesis and properties of O- and S-glycosylated derivatives of pyropheophorbide a. Russian J. Bioorg. Chem., 2001. 27: p. 124-129.

47. Desjardins, A., Flemming, J., Sternberg, E.D., Dolphin, D.// Nitrogen extrusion from pyrazoline-substituted porphyrins and chlorins using long wavelength visible light. Chem. Commun., 2002: p. 2622-2623.

48. Kozyrcv, A.N., Alderfer, J.L., Robinson, B.C.// Pyrazolinyl and cyclopropyl derivatives of protoporphyrin IXand chlorins related to chlorophyll a. Tetrahedron, 2003. 59: p. 499-504.

49. Zheng, G., Potter, W.R., Camacho, S.H., Missert, J.R., Wang, G., Bellnier, D.A., Henderson,

50. Pavlov, V.Yu., Reshetnickov, A.V., Ponomarev, G.V.// Synthesis of chlorin photosensitizers with 2-acetyl-3-oxobutyl substituents. First International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines, Dijon, France. 2000. p. 519.

51. Решетников, A.B., Бабушкина, T.A., Кириллова, Г.В., Пономарев, Г.В.// Порфирины. 39. Синтез и химические превращения порфиринов и хлоринов с 2-ацетил-1-метил-3-оксобутильными заместителями. ХГС, 2001. 37: с. 213-223.

52. Aksenova, А.А., Sebyakin, Yu.L., Mironov, A.F.// The synthesis of galactopyranosyl-substituted derivatives of pheophorbide. Russian J. Bioorg. Chem., 2000. 26: p. 111-114.

53. Mironov, A.F.// Second generation photosensitizers based on natural chlorins and bacteriochlorins. Proceedings of SPIE, The International Society for Optical Engineering, 1996. 2728: p. 150-164. C. A., 1996. 124: 201808.

54. Tamiaki, H., Miyatake, Т., Tanikaga, R.// Self aggregation of synthetic zinc chlorins possessing "inverse" keto andhydroxylgroups. Tetrahedron Lett., 1997. 38: 267-270.

55. Tamiaki, H., Omoda, M., Kubo, M.// A novel approach toward bacteriochlorophylls-e andf. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999. 9: p. 1631-1632. C. A., 1999.131: 228575.

56. Mironov, A.F., Dzardanov, D.V., Golovin, K.V., Shim, Y.K.// Synthesis of a vinyl-containing analogue ofbacteriochlorophyll a. Mendeleev Commun., 2001: p. 205-206.

57. Миронов, А.Ф., Ципровский, А.Г., Сегеневич, А.В., Дзарданов, Д.В., Головин, К.В.// Новые фотосенсибилизаторы бактериохлоринового ряда для фотодинамической терапии рака. Биоорг. хим., 2003. 29: с. 214-221.

58. Chen, Y., Sumlin, A., Morgan, J., Gryshuk, A., Oseroff, A., Henderson, B.W., Dougherty, T.J., Pandey, R.K.// Synthesis and Photosensitizing Efficacy of Isomerically Pure Bacteriopurpuriimides. J. Med. Chem., 2004. 47: p. 4814-4817.

59. Tamiaki, H., Tomida, Т., Miyatake, T.// Synthesis of methyl bacteriopheophorbide-d with 8-propyl group. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997. 7: p. 1415-1418. C. A., 1997.127: 81273.

60. Falk, H., Hoornaert, G., Isenring, H.-P., Eschenmoser, A.// Uber enolderivate der chlorophyllreihe. Darstellung von 132, 173-cyclophaophorbid-enolen. Helv. Chim. Acta, 1975. 58: p. 2347-2357.

61. Morris, I.K., Snow, K.M., Smith, N.W., Smith, K.M.// Synthesis of novel substituted porphyrins by the mercuration and palladium/olefin methodology. J. Org. Chem., 1990. 55: p. 1231-1236.

62. Jiang, X., Pandey, R.K., Smith, K.M.// Nucleoside adducts of vinylporphyrins and vinylchlorins. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996: p. 1607-1615.

63. Jiang, X., Pandey, R.K., Smith, K.M.// Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives. Tetrahedron Lett., 1995. 36: p. 365-368.

64. Ono, M., Lattman, R., Inomata, K., Lehmann, C., Friih, Т., Eschenmoser, A.// Monopyrrolischenvorlaufer fur die synthese des uroporphyrinogen-octanitrils. Croatica Chemica Acta, 1985. 58: p. 627-645.

65. Pandey, R.K., Shiau, F.-Y., Smith, N.W., Dougherty, T.J., Smith K.M.// Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins. Tetrahedron, 1992. 48: p. 7591-7600.

66. Nichol, A.W.// Formylation of iron(III) porphyrins and chlorins of natural origin. J. Chem. Soc. (C), 1970: p. 903-910.

67. Wray, V., Jurgens, U., Brockmann, H., jun.// Electrophilic reactions of chlorin derivatives and a comprehensive collection of 13C data of these products and related compounds. Tetrahedron, 1979. 35: p. 2275-2283.

68. Brockmann, H., jun., Jurgens, U., Thomas, M.// Partialsynthese eines bacteriophaophorbid-c-methylesters. Tetrahedron Lett., 1979. 23: p. 2133-2136.

69. Jurgens, U., Brockmann, H., jun.// Partialsynthese eines 3-ethylJ-bacteriophaophorbid-c-methyl-esters. Lieb. Ann., 1982: p. 472-479.

70. Mettath, S., Shibata, M., Alderfer, J.L., Senge, M.O., Smith, K.M., Rein, R., Dougherty, T.J., Pandey, R.K.// Synthesis and spectroscopic properties of novel benzochlorins derived from chlorophyll a. J. Org. Chem., 1998. 63: p. 1646-1656.

71. Jlirgens, U., Brockmann, H., jun.// A new reaction path leading from chlorophyll a to chlorophyll b derivatives. J. Chem. Res. (S.), 1979: p. 181.

72. Jlirgens, U., Brockmann, H., jun.// A new reaction path leading from chlorophyll a to chlorophyll b derivatives. J. Chem. Res. (M), 1979: p. 2379-2389.

73. Tamiaki, H., Holzwarth, A.R., Schaffner, K.// Dimerization of synthetic zinc aminochlorins in non-polar organic solvents. Photosynth. Res., 1994. 41: 245-251.

74. Davis, R.C., Ditson, S.L., Fentiman, A.F., Pearlstein, R.M.// Reversible wavelength shifts of chlorophyll induced by a point charge. J. Am. Chem. Soc., 1981. 103: p. 6823-6826.

75. Efimov, A., Tkatchenko, N.V., Vainiotalo, P., Lemmetyinen, H.// Synthesis of N-phytochlorin-sustituted (60)fulleropyrrolidines. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001. 5: p. 835838.

76. Oba, Т., Tamiaki, H.// Effect of C7-substituent on self-assembly of chlorosomal chlorophylls. Supramol. Chem., 2001. 12: p. 369-378.

77. Liddell, P.A., Barrett, D., Makings, L.R., Pessiki, P.J., Gust, D., Moore, T.A.// Charge separation and energy transfer in carotenopyropheophorbide-quinone triads. J. Am. Chem. Soc., 1986. 108: p. 5350-5352.

78. Gust, D., Moore, T.A., Moore, A.L., Krasnovsky, A.A., jun., Liddell, P.A., Nicodem, D., DeGraziano, J.M., Kerrigan, P., Makins, L.R., Pessiki, P.J.// Mimicking the photosynthetic triplet energy-transfer relay. J. Am. Chem. Soc., 1993.115: p. 5684-5691.

79. Stoll, A., Wiedemann, E.// Die oxime der phaophorbide b. Helv. Chim. Acta, 1934. 17: p. 456-470.

80. Stoll, A., Wiedemann, E.// Die benzoylverbindungen und oxime von nethylphaophorbid a und phaophorbid a. Helv. Chim. Acta, 1934.17: p. 163-182.

81. Knapp, S., Huang, В., Emge, T.J., Sheng, S., Krogh-Jespersen, K., Potenza, J.A., Schugar, H.J.// A pyropheophorbide dimer with single pyrrole к overlap and a low-energy Q absorption. J. Am. Chem. Soc., 1999.121: p. 7977-7978.

82. Wetherell, H.R., Hendrickson, M.J.// Use of Girard's reagent "T" in the separation of derivatives of chlorophylls a and b. J. Org. Chem., 1959. 24: p. 710-711.

83. Michalski, T.J., Hunt, J.E., Hindman, J.C., Katz, J.J.// Synthesis and properties of 3-vinyl-3-desmethyl chlorophyll a. Tetrahedron Lett., 1985. 26: p. 4875-4878.

84. Gcrlach, В., Smith, K.M.// A convenient synthetic approach to 8-vinyl-chlorophyll derivatives. Tetrahedron Lett., 1996. 37: p. 5431-5434.

85. Tamiaki, H., Kouraba, M.// Synthesis of chlorophyll-a homologs by Wittig and Knoevenagel reactions with methylpyropheophorbide-d. Tetrahedron, 1997. 53: p. 10677-10688. C. A., 1997. 127:205387.

86. Wasielewski, M.R.// Photoinduced electron transfer in supramolecular systems for artificial photosynthesis. Chem. Rev., 1992. 92: p. 435-461.

87. Wiederrecht, G.P., Niemczyk, M.P., Svcc, W.A., Wasielewski, M.R.// Ultrafast photoinduced electron transfer in a chlorophyll-based triad: vibrationally hot ion pair intermediates and dynamic solvent effect. J. Am. Chem. Soc., 1996.118: p. 81-88.

88. Wang, J.-J., Shim, Y.K., Jiang, G.-J., Imafuku, K.// Synthesis of heterocycle-substituted pyropheophorbide derivatives. J. Heterocyclic Chem., 2003. 40: p. 1075-1079.

89. Wang, J.-J.; Imafuku, K., Shim, Y.K., Jiang, G.-J.// Synthesis of 32-phenyl-substituted methyl E/Z-pyropheophorbide-a's from methyl E/Z-pyropheophorbide-a 13l-ketoximes. J. Heterocyclic Chem., 2005. 42: p. 835-840.

90. Jaquinod, L., Nurco, D.J., Medforth, C.J., Pandey, R.K., Forsyth, T.P., Olmstead, M.M., Smith, K.M.// Synthesis and characterization of bis(chlorin)s from the McMurry reaction of formylchlorins. Angew. Chem., Int. Ed., 1996. 35: p. 1013-1016.

91. Jaquinod, L., Scnge, M.O., Pandey, R.K., Forsyth, T.P., Smith, K.M.// Planar bischlorophyll derivatives with a complementary conjugated z-system: model compound for the special pair in photosynthesis. Angew. Chem., Int. Ed., 1996. 35: 1840.

92. McMurry, J. E., Lectka, Т., Rico, J. G.// An optimized procedure for titanium-induced carbonyl coupling. J. Org. Chem., 1989. 54: p. 3748-3749.

93. McMurry, J.E.// Carbonyl-coupling reactions using low-valent titanium. Chem. Rev., 1989. 89: p. 1513-1524.

94. Tamiaki, H., Kubo, M., Oba, T.// Synthesis and self-assembly of zinc methyl bacteriopheophorbide-f and its homolog. Tetrahedron, 2000. 56: p. 6245-6257.

95. Morishita, H., Tamiaki, H.// Synthesis and vibrational spectroscopic study of selectively 31-l80-labelled chlorophyll derivatives. J. Photoscience, 2002. 9: p. 356-358.

96. Morishita, H., Tamiaki, H.// Synthesis of regioselectively 180-labeled chlorophyll derivatives at the 31- and/or 131-positions through one-pot exchange of carbonyl oxygen atoms. Tetrahedron, 2005. 61: p. 6097-6107.

97. Wang, J.-J., Han, G.-F., Yin, J.-G., Wu, X.-R., Zhao, Y., Gong, B.-A., Shim, Y.K.// Synthesis of chlorin-enediyne dyads by palladium-catalyzed coupling reaction. Chinese J. Chem., 2003. 21: p. 674-679.

98. Wang, J.-J., Lee, K.-I., Kim, M.-H., Shim, Y.K.// Synthesis of enediyne-chlorophyll derivatives as cytotoxic conjugates. Bull. Korean Chem. Soc., 2004. 25: p. 1449-1450.

99. Wang, J.-J., Shim, Y.K., Jiang, G.-J., Imafuku, К.// Synthesis of chlorophyll-a skeleton homologs using Grignard reaction with methyl pyropheophorbide-a. J. Heterocyclic Chem., 2004. 41: p. 29-35.

100. Tamiaki, H., Shimono, Y., Graham, A., Rattray, M., Tanikaga, R.// Synthesis of isotopically labeled zinc methyl bacteriopheophorbide-d as a model for light-harversting antenna pigments. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996. 6: p. 2085-2086.

101. Li, G., Dobhal, M.P., Shibata, M., Pandey, R.K.// Purpurinimide-Fullerene Dyads: Introduction of Fullerene Moiety at Various Peripheral Positions of the Purpurinimide System. Org. Lett., 2004. 6: p. 2393-2396.

102. Maggini, M., Scorrano, G., Prato, M.// Addition of azome thine ylides to С во-' synthesis, characterization, and functionalization of fullerene pyrrolidines. J. Am. Chem. Soc., 1993. 115: p. 9798-9799.

103. Abraham, R.J., Rowan, А.Е., Smith, N.W., Smith, K.M.// NMR spectra of the porphyrins. Part 42. The synthesis and aggregation behaviour of some chlorophyll analogues. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993: p. 1047-1059.

104. Fabiano, A.-S., Allouche, D., Sanejouand, Y.-H., Paillous, N.// Synthesis of a new cationic pyropheophorbide derivative and studies of its aggregation process in aqueous solution. Photochem. Photobiol., 1997. 66: p. 336-345.

105. Hynninen, P.H.// Chlorophylls. IV. Preparation and purification of some derivatives of chlorophylls a andb. Acta Chem. Scand., 1973. 27: p. 1771-1785. C. A., 1974. 80: 24924.

106. Hynninen, P.H., Wasielewski, M.R., Katz, J.J.// Chlorophylls. VI. Epimerization and enolization of chlorophyll a and its magnesium-free derivatives. Acta Chem. Scand., B, 1979. 33: p. 637-648. C. A., 1980. 92: 72705.

107. Hynninen, P.H., Lotjonen, S.// Preparation ofphorbin derivatives from chlorophyll mixture utilizing the principle of selective hydrolysis. Synthesis, 1980: p. 539-541.

108. Wasielevvski, M.R., Svec, W.A.// Synthesis of covalently linked dimeric derivatives of chlorophyll a, pyrochlorophyll a, chlorophyll b, and bacteriochlorophyll a. J. Org. Chem., 1980. 45: p. 1969-1974.

109. DiNello, R.K., Chang, C.K.// Isolation and modification of natural porphyrins, in The Porphyrins, Dolphin, D., Editor. 1978. Academic Press: New York. 1: p. 289-339.

110. Gaffar, R., Kermasha, S., Bisakowski B.// Biocatalysis of immobilized chlorophyllase in a ternary micellar system. J. Biotechnology, 1999. 75: p. 45-55.

111. Willstatter, R., Stoll, А Л XIII. Spaltung und Bildung von Chlorophyll. Lieb. Ann., 1911. 380: p. 148-154.

112. Sakata, I., Nakajima, S., Koshimizu, K., Samejima, N., Inohara, K., Takata, H.// Pheophorbide derivatives useful in cancer treatment. Eur. Pat. Appl. EP 142732.

113. Nakazato, M.// Preparation of water-soluble pheophorbide a. Jap. Pat. 04139186 (1992).

114. Nifantiev, N.E.// Preparation of water-soluble porphyrin derivatives as photosensitizers for photodynamic therapy. U.S. Pat. Appl. 2003088092 (2003). C. A., 2003. 138: 353772.

115. Nifantiev, N.E., Yashunsky, D.V.// Water-soluble porphyrin derivatives for photodynamic therapy, their use and manufacture. PCT Int. Appl. WO 2002098882 (2002). C. A., 2003. 138: 24593.

116. Boxer, S.G., Bucks, R.R.// A structural model for the photosynthetic reaction center. J. Am. Chem. Soc., 1979.101: p. 1883-1885.

117. Boxer, S.G., Clo'ss, G.L.// A covalently bound dimeric derivative of pyrochlorophyllide a. A possible model for reaction center chlorophyll. J. Am. Chem. Soc., 1976. 98: p. 5406-5408.

118. Karasawa, M., Otani, Т., Uchimoto, M., Aizawa, K., Kawabe, H.// Preparation of pheophorbides for use in photodynamic cancer therapy and diagnosis. Eur. Pat. Appl. EP 322198.

119. Wongsinkongman, P., Brossi, A., Wang, H.-K., Bastow, K. F., Lee, K.-H.// Antitumor agents. Part 209: pheophorbide-a derivatives as photo-independent cytotoxic agents. Bioorg. Med. Chem., 2002.10: p. 583-591.

120. Bommer, J.C., Burnham, B.F.// Tetrapyrrole therapeutic agents. Eur. Pat. Appl. EP 200218.

121. Kessel, D.// Pharmacokinetics of N-aspartyl chlorin еб in cancer patients. J. Photochem. Photobiol., B, 1997. 39: p. 81-83.

122. Robinson, В., Morgan, A.R., Narciso, H.L., jun.// Photoactivatable compounds for the prevention of intimal hyperplasia and other diseases. PCT Int. Appl. WO 97 05127 (1997).

123. Soukos, N.S., Hamblin, M.R., Hasan, T.// The effect of charge on cellular uptake and phototoxicity of polylysine chlorine6 conjugates. Photochem. Photobiol., 1997. 65: p. 723-729.

124. Taber, S.W., Fingar, V.H., Coots, C.T., Wieman, T.J.// Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin ев (Npee) for the treatment of cutaneous disease: A phase I clinical study. Clin. Cancer Res., 1998. 4: p. 2741-2746. C. A., 1999. 130: 179373.

125. Pandey, R.K., Kozyrev, A.N., Dougherty, T.J.// Synthesis of isoimide of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer. US Pat. 5864035 (1999).

126. Kbadem, J., Veloso, A.A., Tolentino, F., Hasan, Т., Hamblin, M.// Photodynamic tissue adhesion with chlorinee protein conjugates. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999. 40: p. 3132-3137.

127. Rovaldi, C.R., Pievsky, A., Sole, N.A., Friden, P.M., Rothstein, D.M., Spacciapoli, P.// Photoactive porphyrin derivative with broad-spectrum activity against oral pathogens in-vitro. Antimicrob. Agents Chemother., 2000. 44: p. 3364-3367.

128. Gijsens, A., Missiaen, L., Merlevede, W., Dewitte, P.// Epidermal growth factor-mediated targeting of chlorin E(6) selectively potentiates its photodynamic activity. Cancer Res., 2000. 60: p. 2197-2202.

129. Del Governatore, M., Hamblin, M.R., Piccinini, E.E., Ugolini, G., Hasan, T.// Targeted photodestruction of human colon cancer cells using charged 17.1Л chlorin^ immunoconjugates. British J. Cancer, 2000. 82: p. 56-64.

130. Tijcrina, M., Kopeckova, P; Kopecek, J.// The effects of subcellular localization of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-Mce(6) conjugates in a human ovarian carcinoma. J. Controlled Release, 2001. 74: p. 269-273.

131. Fowers, K.D., Callahan, J., Byron, P., Kopecek, J.// Preparation of Fab' from murine IgG2a for thiol reactive conjugation. J. Drug Targeting, 2001. 9: p. 281-294.

132. Kopecek, J., Kopeckova, P., Minko, Т., Lu, Z.R., Peterson, C.M.I I Water-soluble polymers in tumor targeted delivery. J. Controlled Release, 2001. 74: p. 147-158.

133. Ogura, S.I., Fujita, Y., Kamachi, Т., Okura, I.// Preparation of chlorin еб-monoclonal antibody conjugate and its effect for photodynamic therapy. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001. 5: p. 486-489.

134. Zheng, G., Li, H., Zhang, M., Lund-Katz, S., Chance, В., Glicks, J.D.// Low-Density Lipoprotein Reconstituted by Pyropheophorbide Cholesteryl Oleate as Target-Specific Photosensitizer. Bioconjugate Chem., 2002. 13: p. 392-396.

135. Tijerina, M., Kopeckova, P., Kopecek, J.// Correlation of subcellular compartmentalization of HPMA copolymer-Mce6 conjugates with chemotherapeutic activity in human ovarian carcinoma cells. Pharm. Research, 2003. 20: p. 728-737.

136. Tijerina, M., Kopeckova, P., Kopecek, J.// Mechanisms of cytotoxicity in human ovarian carcinoma cells exposed to free Мсеб or HPMA copolymer-Mce6 conjugates. Photochem. Photobiol., 2003. 77: p. 645-652.

137. Van Den Bergh, H., Lange, N.// Conjugates of photosensitizers and oligonucleotides for selective photochemiotherapy. WO 2004004769 (2004).

138. Nifantiev, N.E., Yashunsky, D.V.// Preparation of water-soluble mono-PEGylated tetrapyrrole derivatives for photodynamic therapy. U.S. Pat. Appl. 2004186285 (2004). C.A.2004. 141:277410.

139. Albrecht, V., Wiehe, A., Roeder, В., Neuberger, W.// Photo-triggered release of active substances from dendrimer-photosensitizer complexes. U.S. Pat. Appl. 20050281777 (2005).

140. Kureishi, Y., Shiraishi, H., Tamiaki, H.// Self-aggregates of synthetic zinc chlorins as the photosensitizer on carbon paste electrodes for a novel solar cell. J. Electroanal. Chem., 2001. 496: p. 13-20.

141. Mironov, A.F., Efremov, A.V., Efremova, O.A., Bonnett, R.// Novel chlorins with a 5-lactone ring fused at ring D. Tetrahedron Lett., 1997. 38: p. 6775-6778.

142. Mironov, A. F., Nechaev, A. V.// The directed modification of the pyrrole ring D in natural chlorines. Russian J. Bioorg. Chem., 2001. 27: p. 120-123.

143. Нечаев, А.ВЛ Химическая модификация природных хлоринов по пиррольному кольцу D. Автореф. Дис. канд. хим. наук, Москва. 2002.

144. Lotjonen, S., Hynnincn, Р.Н.// A convenient method for the preparation of chlorin ев and rhodin gr-trimethyl esters. Synthesis, 1980: p. 541-542.

145. Jackson, A.H.// Structure, properties and distribution of chlorophylls, in Chemistry and Biochemistry of Plant Pigments, Goodwin, T.W., Editor. 1975, 2nd ed. Academic Press: London. 1.

146. Weller, A., Livingston, R.// The reaction of chlorophyll in amines. J. Am. Chem. Soc., 1954. 76: p. 1575-1578.

147. Ellsworth, P.A., Storm, C.B.// Methyl 10-epipheophorbide a: an unusual epimeric stability relative to chlorophyll a or a'. J. Org. Chem., 1978. 43: p. 281-283.

148. Pennington, F.C., Boettcher, N.B., Katz, J.J.// Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines. Bioorg. Chem., 1974. 3: p. 204-212.

149. Ma, L., Dolphin, D.// Nucleophilic reaction of I,8-diazabicyclo5.4.0.undec-8-ene and 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene with methyl pheophorbide a. Unexpected products. Tetrahedron, 1996. 52: p. 849-860.

150. Belykh, D.V., Karmanova, L.P., Spirikhin, L.V., Kutchin, A.V.// Synthesis of chlorin еб amide derivatives. Mendeleev Comraun., 2002: p. 77-78.

151. Berezin, B.D., Berezin, M.B., Moryganov, A.P., Rumyantseva, S.V., Dymnikova, N.S.// Chlorophyll and Its Derivatives, Chlorins and Porphyrins, as a Promising Class of Environmetally Friendly Dyes. Russian J. Appl. Chem., 2003. 76: p. 1958-1961.

152. Poterz, R.D., Chernomorsky, S.A.// Method of preparation of pharmaceutical compositions. US Pat. 5599831 (1997).

153. Kessel, D., Poretz, R.D.// Sites of photodamage induced by photodynamic therapy with a chlorin еб triacetoxymethyl ester (CAME). Photochem. Photobiol., 2000. 71: p. 94-96.

154. Mohr, S.C., Ray, R.// Photodynamic therapy using nuclear hormone receptors to target photosensitizers. PCT Int. Appl. WO 97 34637 (1997).

155. Woodward, R.B,// Totalsynthese des chlorophyll. Angrew. Chem., 1960. 72: p. 651-662.

156. Woodward, R.B.// The total synthesis of chlorophyll. Pure Appl. Chem., 1962. 2: p. 383.

157. Pallenberg, A.J., Dobhal, M.P., Pandey, R.K.// Efficient Synthesis of Pyropheorbide-a and Its Derivatives. Organic Process Research & Development, 2004. 8: 287-290.

158. Smith, K.M., Lewis, W.M.// Partial synthesis of chlorophyll-a from rhodochlorin. Tetrahedron, 1981.37 (Suppl.): p. 399-403. C. A., 1981. 95: 132848.

159. Сох, M.T., Howarth, T.T., Jackson, A.H., Kenner, G.W.// Formation of the isocyclic ring in chlorophyll. J. Am. Chem. Soc., 1969. 91: p. 1232-1233.

160. Kenner, G.W., McCombie, S.W., Smith, K.M.// Porphyrin fi-keto-esters and their cyclisation tophaeoporphyrins. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972: p. 844-845.

161. Сох, M.T., Howarth, T.T., Jackson, A.H., Kenner, G.W.// Pyrroles and related compounds. Part XXVIII. P-keto-esters in the porphyrin series. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974: p. 512516.

162. Сох, M.T., Jackson, A.H., Kenner, G.W., McCombie, S.W., Smith, K.M.// Pyrroles and related compounds. Part XXIX. Vinylporphyrin P-keto-esters. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974: p. 516-527.

163. Kenner, G.W., McCombic, S.W., Smith, K.M.// Cyclisation of porphyrin P-keto-esters to phaeoporphyrins. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974: p. 527-530.

164. Tauber, A.Y., Kostiainen, R.K., Hynninen, P.H.// Synthesis of pyropheophytin-anthraquinone linked molecules as models for the study of photoinduced electron transfer. Tetrahedron, 1994. 50: p. 4723-4732.

165. Robinson, B.C., Phadke, A.S., Lee, S.-J.S.H., Sengupta, D.// Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides. US Pat. 5973141 (1999).

166. Fuhrhop, J.-H., Smith, K.M.// Laboratory methods, in Porphyrins and Metalloporphyrins, Smith K.M., Editor. 1975. Elsevier: Amsterdam, p. 757-869.

167. Vicente, M.D.G.H.// Reactivity and functionalization of ft-substituted porphyrins and chlorins, in The Porphyrin Handbook, Kadish, K., Smith, K.M., Guilard, R., Editors. 2000. Academic Press: Boston, MA. 1: p. 149-200.

168. Smith, K.M., Cavaleiro, J.A.S.// Protoporphyrin-IX: some useful substituent manipulations, Heterocycles, 1987. 26: p. 1947-1963.

169. Caughey, W.S., Alben, J.O., Fujimoto, W.Y., York, J.L.// Substituted deuteroporphyrins. I. Reactions at the periphery of the pophyrin ring. J. Org. Chem., 1966. 31: p. 2631-2640.

170. Vukovich, R., Levinson, В., Drummond, G.S., Caroselli, R., Antczak, K.G., Boucher, C., Mortimer, R., Levin, D., Cooke, K.A.// Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds. US Pat. Appl. 20040210048 (2004). C.A., 2004.141: 359890.

171. Peixoto, A., Pereira, M.M., Neves, M., Graca, P.M.S., Silva, A.M.S., Cavaleiro, J.A.S.// Hydroformylation: a versatile tool for the synthesis of new fi-formyl-metalloporphyrins. Tetrahedron Lett., 2003. 44: p. 5593-5595.

172. Fuhrhop, J.-H., Lehmann, T JI Hydrophobic and hydrophylic derivatives of 3,8-diformyl-deuteroporphyrin dimethyl ester and their interaction with vesicles. Lieb. Ann., 1984: p. 10571067.

173. Smith, K.M., Fujinari, E.M., Langry, K.C., Parish, D.W., Tabba, H.D.// Manipulation of vinyl groups in protoporphyrin IX: introduction of deuterium and carbon-I3 labels for spectroscopic studies. J. Am. Chem. Soc., 1983. 105: p. 6638-6646.

174. Sono, M., Asakura, T.// Separation and Properties of Spirographis and Isospirographis Porphyrin Dimethyl Esters. Biochemistry, 1974. 13: p. 4386-4394.

175. Jackson, A.H., Matlin, S.A., Rees, A.H., Towill, R.// New syntheses of chlorocruoro- and isochlorocruoro-porphyrins from protoporphyrin-IX. J. Chem. Soc. Chem. Comraun., 1978: p. 645.

176. Kahl, S.B., Schaeck, J.J., Koo, М.-SJ/ Improved Methods for the synthesis of porphyrin alcohols and aldehydes from protoporphyrin IX dimethyl ester and their further modification. J. Org. Chem., 1997. 62: p. 1875-1880.

177. Sparatore, F., Mauzerall, D.// Osmium tetroxide oxidation of protoporphyrin IX and synthesis of deuteroporphyrin IX2,4-diacrylic acid. J. Org. Chem., I960. 25: p. 1073-1076.

178. Ando, A., Shinada, Т., Kinoshita, S.// Synthesis offluorine analogues of protoporphyrin. J. Fluorine Chem., 1989. 42: p. 293-298.

179. Kenner, G.W., McCombie, S.W., Smith, K.M.// Shatz der porphyrinvinylgruppen. Eine synthese von Koproporphyrin-IIIausprotoporphyrin-lX. Lieb. Ann., 1973: p. 1329-1338.

180. Dolphin, D., Sivasothy, R.// The preparation of porphyrin S-411 (dehydrocoproporphyrin) and harderoporphyrin from protoporphyrin IX. Can. J. Chem., 1981. 59: p. 779-785.

181. Kenner, G.W., Quirke, J.M.E., Smith, K.M.// PYRROLS AND RELATED COMPOUNDS-XXXVI. Transformations of protoporphyrin-IX into harderoporphyrin, pemptoporphyrin, chlorocruoroporphyrin and their isomers. Tetrahedron, 1976. 32: p. 2753-2756.

182. White, W.I., Plane, R.A.// A Homologous Series of Water-Soluble Porphyrins and Metalloporphyrins: Synthesis, Dimerization, Protonation and Self-Complexation. Bioinorg. Chem., 1974. 4: p. 21-35.

183. Brunner, H., Obermeier, H., Sziemies, R.-M.// Platin(II)-Komplexe mit Porphyrinliganden: Synthese und Synergismen bei der photodynamischen Tumortherapie. Chem. Ber., 1995. 128: 173-185.

184. Pilloud, D.L., Chen, X., Dutton, P.L., Moser, C.C.I I Electrochemistry of Self-Assembled Monolayers of Iron Protoporphyrin IX Attached to Modified Gold Electrodes through Thioether Linkage. J. Phys. Chem., B, 2000. 104: p. 2868-2877.

185. Valles, M.A.// IIpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer. Afinidad, 1993. 50: p. 469-479.

186. Brunner, H., Schellerer, K.-M., Treittinger, В.// Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type ligands in platinum (II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents. Inorg. Chim. Acta, 1997. 264: p. 67-79.

187. Кириллова, Г.В., Яшунский, В.Г., Бабушкина, T.A., Пономарёв, Г.В.// Способ получения 2,4-ди-(а-алкоксиэтил)-6,7-ди-(2-карбалкоксютил)-1,3,5,8-тетраметилпорфиринов. А. с. 857138 СССР.

188. Боровков, В.В., Евстигнеева, Р.П., Кириллова, Г.В., Пономарев, Г.В., Розынов Б.В.// Синтез донорно-ащепторной фотосинтетической системы, содержащей ковалентно-связанные амин, порфирин ихинон. ХГС, 1991. 27: с. 196-199.

189. Karagianis, G., Reiss, J.A., Scourides, Р.А.// Preparation and Characterization of Porphyrin с Analogues as Agents for Photodynamic Therapy. Austr. J. Chem., 1993. 46: p. 1755-1762.

190. Tronconi, M., Colombo, A., DeCesare, M., Marchesini, R., Woodburn, K.W., Reiss, J.A., Phillips, D.A., Zunino, F.// Biodistribution of haematoporphyrin analogs in a lung carcinoma model. Cancer Lett., 1995. 88: p. 41-48.

191. Karagianis, G., Reiss, J.A.// Preparation and characterization of porphyrin-acridine conjugates as bifunctional antitumor agents. Aust. J. Chem., 1995. 48: p. 1693-1705.

192. Clezy, P.S., Diakiw, V.// The Chemistry of Pyrrolic Compounds. XXIX. Synthesis of Some Derivatives of Deuteroporphyrin-lX. Aust. J. Chem., 1975. 28: p. 1589-1604.

193. Кириллова, Г.В., Маравин, Г.Б., Пономарёв, Г.В.// Способ получения диалкиловых эфиров протопорфирина-LX. А. с. 1476865 СССР. С. А., 1996. 126: 59815.

194. Bonnett, R., Ridge, R.J., Scourides, Р.А., Berenbaum, M.C.// On the Nature of "Haematoporphyrin Derivative". J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981: p. 3135-3140.

195. Пономарёв, Г.В.// Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства. ХГС, 1997. 33: с. 1299-1344.

196. Pandey, R.K., Smith, К.М., Dougherty, T.J.// Porphyrin Dimers as Photosensilizers in Photodynamic Therapy. J. Med. Chem., 1990. 33: p. 2032-2038.

197. Pandey, R.K., Dougherty, T.J., Smith, K.M., Meunier, I.// AIkyl ether analogues of benzoporphyrin derivatives. US Pat. 5498710 (1996).

198. Isaac, M.F., Kahl, S.B.// Synthesis of ether- and carbon-linked polycarboranyl porphyrin dimers for cancer therapies. J. Organometal. Chem., 2003. 680: p. 232-243.

199. Vicente, M.G.H., Smith, K.M.// Porphyrins and Derivatives: Synthetic Strategies and Reactivity Profiles. Current Org. Chem., 2000. 4: p. 139-174.

200. Пономарёв, Г.В., Кириллова, Г.В., Шульга, A.M.// Синтез новых производных дейтеропорфирина-IX взаимодействием тетраэфиров гематопорфирина-LX с ацетилацетоном в присутствии ацетата цинка. ХГС, 1991. 27: с. 1564-1565.

201. Mironov, A.F., Nizhnik, A.N., Deruzhenko, I.V., Bonnett, R.// Regiospecific synthesis of ether-bonded oligomers of haematoporphyrin IXand its relatives. Tetrahedron Lett., 1990. 44: p. 6409-6412.

202. Kusch, D., Montforts, F.-P.// Enantioselective synthesis of hematoporphyrin stereoisomers. Tetrahedron: Asymmetry, 1995. 6: p. 867-70.

203. Kabachnik, M.M., Zobnina, E.V., Beletskaya, I.P.// Catalyst-free microwave-assisted synthesis of a-aminophosphonates in a three-component system: RlC(0)R2-(Et0)2P(0)H-RNH2. Synlett., 2005. p. 1393-1396.

204. Chakrabarty, M.// Oxidative rearrangement of acetylporphyrins. J. Indian Chem. Soc., 2001. 78: p.761-764.

205. Grigg, R., Johnson, A.W., Sweeney. A.// Diels-Alder addition to protoporphyrin IX dimethyl ester. Chem. Commun., 1968: p. 697.

206. Callot, H.J., Johnson A.W., Sweeney A.// Additions to porphins involving the formation of new carbon-carbon bonds. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1973: p. 1424-1427.

207. DiNello, R.K., Dolphin, D.// Reactions of Protoporphyrin with Tetracyanoethylene. J. Org. Chem., 1980. 45: p. 5196-5204.

208. Morgan, A.R., Pangka, V.S., Dolphin, D.// Ready syntheses of benzoporphyrins via Diels-Alder reactions with protoporphyrin IX. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984: p. 1047-1048.

209. Pangka, V.S., Morgan, A.R., Dolphin, D.// Diels-Alder Reactions of protoporphyrin IX Dimethyl Ester with Electron-Deficient Alkynes. J. Org. Chem., 1986. 51: p. 1094-1100.

210. Monte, W.T., Johnston, A.A., Lindbeck, A.C., Wang, X.C.// Novel process for the preparation of a protoporphyrin. WO 9737994 (1997). C.A., 1997.127: 346235.

211. Morgan, A.R., Kohli, D.H.// Diels-Alder reactions of protoporphyrin IX dimethyl ester. Tetrahedron, 1995.36: p. 7603-7606.

212. Inhoffen, H.H., Bliesener, C., Brockmann, H., Jr.// Umwandlung von Protoporphyrin IX ilber Photoprotoporphyrin in Spirographis- und Isospirographisporphyrin. Tetrahedron Lett., 1966. 31: p. 3779-3785.

213. Inhoffen, H.H., Brockmann, H., jun., Bliesener, K.-M.// Photoprotoporphyrine und ihre Umwandlung in Spirographis- sowie Isospirographis-porphyrin. Lieb. Ann., 1969. 730: p. 173185.

214. Bonnet, R., Charalambides, АЛЛ Triplet State of Porphyrin Esters. J. Chem. Soc. Faraday 1,1980. 79: p. 852-859.

215. Cox, G.S., Bobillier, C., Whitten, D.G.// Photooxidation and singlet oxygen sensitization by protoporphynn IXand its photooxidation products. Photochem. Photobiol., 1982. 36: p. 401-407.

216. Cox, G.S., Whiten, D.G.// Mechanisms for the photooxidation of protoporphyrin IX in solution. J. Am. Chem. Soc., 1982.104: p. 516-521.

217. Aveline, В., Delgado, O., Brault, D.// Reactions of singlet oxygen with vinyl-substituted porphirins. A kinetic study by laser flash photolysis. J. Chem. Soc. Faraday, 1992. 88: p. 19711976.

218. Iakovides, P., Smith, K.M.// Synthesis of oxygen analogues sulfhemes-A and -C. Tetrahedron, 1996. 52: p. 1123-1148.

219. Ando A., Kumadaki I.// Progress on the syntheses of Fluorine analogs of natural porphyrins potentially useful for the diagnosis and therapy of certain cancers. J. Fluorine Chemistry, 1999.100: p. 135-146.

220. Brault, D., Vever-Bizet, C., Rougee, M., Bensasson, R.// Photophysical properties of a chlorin, a potent sensitizer for chemo therapy. Photochem. Photobiol., 1988. 47: p. 151-154.

221. Grandadam, M., Ingrand, D., Huraux, J.-M., Aveline, В., Delgado, O., Vever-Bizet, C., Brault, D.// Photodynamic inactivation of cell-free HIV strains by a red-absorbing chlorin-type photosensitizer. J. Photochem. Photobiol., B, 1995. 31: p. 171-177.

222. Vever-Bizet, C., Boutorine, A. S., Delgado, O., Brault, D., Helene, C.// Targeting of HIV gpl20 by oligonucleotide-photosensitizer conjugates Light-induced damages. FEBS Letters, 1999. 462: p. 467-471.

223. Brault, D., Aveline, В., Delgado, O., Martin, M.T.// Chlorin-type photosensitizers photochemically derived from vinyl porphyrins. Photochem. Photobiol., 2001. 73: p. 331-338.

224. Sternberg, E.D., Desjardins, A.M., Dolphin, D.// Methods and compositions for photo-cross Unking photoactive compounds to target tissue. WO 02076453 (2002). C.A., 2002. 137: 279028.

225. Fischer, H., Medick, H.// Uber die Einwigirkung von Diazoessigester auf einige Chlorophyll derivative. Lieb. Ann., 1935. 517: p. 245-273.

226. Castella, M., Calahorra, F., Sainz, D., Velasco, D.// New Heck-Type Reaction Applied to the Synthesis of Protoporphyrin-IX Derivatives. Org. Lett., 2001. 3: p. 541-544.

227. Mettath, S., Munson, B.R., Pandey, R.K.// DNA Interaction and Photocleavage Properties of Porphyrins Containing Cationic Substituents at the Peripheral Position. Bioconjugate Chem., 1999. 10: p. 94-102.

228. Smith, K.M., Langry, K.C.// Electrophilic Substitution Reactions of Derivatives of Deuteroporphyrin-IX: Deuteriation and Vilsmeier Formylation. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983: p.439-444.

229. Schumm, О.// Some new procedures for obtaining hemin derivatives. (Ger.). Z. Physiol. Chem., 1928. 176: p. 122-126.

230. Burbidge, P.A., Collier, A.N., Jackson, A.N., Kenner, G.W.// The Proton Magnetic Resonance Spectra of Porphyrins. Part V. Synthesis and Spectra of Some meso-Methylated Porphyrins. J. Chem. Soc. (B), 1967: p. 930-937.

231. Bonnett, R., Campion-Smith, I.H., Page, A.J.// Protodevinylation: the Schumm reaction of vinylporphyrins. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1977: p. 68-71.

232. Sakata, I., Nakajima, S., Koshimizu, K., Takada, H., Inui, Y.// Preparation of porphine derivatives for diagnosis and treatment of cancer. Jap. Pat. 07330773 (1995). C.A., 1996. 124: 289108.

233. Fulling, G., Schroder, D., Franck, В.// Water-Soluble Porphyrin Diglycosides with Photosensitizing Properties. Angew. Chem., Int. Ed., 1989. 28: p. 1519-1521.

234. Clezy, P.S., Fookes С. J.R.// The chemistry of pyrrolic compounds. XXXIV Vinylporphyrins from derivatives of 2'-hydroxyethylporphyrins. Aust. J. Chem., 1977. 30: p. 217-220.

235. Kahl, S.B., Koo, M.-S.// Synthesis of Tetrakis-carborane-carboxylate Esters of 2,4-Bis-(a,/3-dihydroxyethyl)-deuteroporphyrin IX. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990: p. 1769-1771.

236. Brunner, H., Maiterth, F., Treittinger, B.// Synthese und Antitumoraktivitat neuer Porphyrin-Platin(II)-Komplexe mit an den Porphyrin-Seitenketten gebundenem cytostatischen Platin-Rest. Chem. Ber., 1994.127: p. 2141-2149.

237. Lee, J., Park, Y., Sung, K., Yong, I., Kang, H.C.// Synthesis of a porphyrin having eight carborane cages. Bull. Korean Chem. Soc., 1999. 20: p. 1371-1372.

238. Bregadze, V.I., Sivaev, I.B., Gabel, D., Wohrle, D.// Polyhedral boron derivatives of porphyrins andphthalocyanines. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001. 5: p. 767-781.

239. Hill, J.S., Kahl, S.B., Stylli, S.S., Nakamura, Y., Koo, M.-S., Kaye, A.W.I! Selective tumor kill of cerebral glioma by photodynamic therapy using a boronated porphyrin photosensitizer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995. 92: p. 12126-12130.

240. Hikida, M., Mori, M., Sakata, I., Nakajima, S., Takata, H.// Preparation of iminochlorinaspartic acid derivatives. PCT Int. Appl. WO 98 1445 (1998). С. A., 1998. 128: 282741.

241. Nakae, Y., Fukusaki, E.-i., Kajiyama, S.-i., Kobayashi, A., Nakajima, S., Sakata, I.// Syntheses and screening tests of new chlorin derivatives as photosensitizer. J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 2005. 174: p. 187-193.

242. Sakata, I.; Nakajima, S., Koshimizu, K., Takada H., Inui, Y.ll Preparation of nitroimidazole-containing porphine derivatives for treatment and diagnosis of cancer. Jap, Pat. 08067682 (1996). C. A., 1996.124: 342987.

243. Yumita, N., Nishigaki, R., Sakata, I., Nakajima, S., Umemura, S.-I.// Sonodynamically induced antitumor effect of 4-formyloximethylidene-3-hydroxy-2-vinyl-deuterio-porphynyl(IX)-6,7-diaspartic Acid (ATX-S10). Jpn. J. Cancer Res., 2000. 91: p. 255-260.

244. Zheng, G., Shibata, M., Dougherty, T.J., Pandey, R.K.// Wittig reactions on photoprotoporphyrin IX: new synthetic models for the special pair of the photosynthetic reaction Center. J. Org. Chem., 2000. 65: p. 543-557.

245. Ando, A., Yamazaki, M., Komura, M., Sano, Y., Hattori, N., Omote, M., Kumadaki, I.// An efficient route to formyldeuteroporphyrins and their Wittig reaction. Heterocycles, 1999. 50: p. 913-918.

246. Griffiths, G.F., Kenner, G.W., McCombie, S.W., Smith, K.M., Sutton, M.J.// Acrylic Esters in the Porphyrin Series. Tetrahedron, 1976. 32: p. 275-283.

247. Kumadaki, A., Ando, A., Omote, M.// Synthesis of fluorinated analogs of natural porphyrins useful for diagnosis and therapy of cancer. J. Fluorine Chem., 2001. 109: p. 67-81.

248. Corey, E.J., Chaykovsky, M.// Dimethyloxosulfonium Methylide ((CH3)2SOCH2) and Dimethylsulfonium Methylide ((CHs)2SCH2). Formation and Application to Organic Synthesis. J. Am. Chem. Soc., 1965. 87: p. 1353-1364.

249. Johnson, C.R., Kirchhoff, R.A., Reischer, R.J., Katekar, G.F.// Nucleophilic Alkylidene Transfer Reagents. Anions of N-(p-Tolylsulfonyl)sulfoximines. J. Am. Chem. Soc., 1973. 95: p. 4287-4291.

250. Smith, K.M., Eivazi, F., Martynenko, Z.// Syntheses of Protoporphyrin IX Analogues Bearing Acetic and Butyric Side Chains. J. Org. Chem., 1981. 46: p. 2189-2193.

251. Wedel, M., Montforts, F.-P.// A facile synthetic access to porphyrin fullerene dyads and their optical properties. Tetrahedron Lett., 1999. 40: p. 7071-7074.

252. Chen, Z.-L., Wan, W.-Q., Chen, J.-R., Zhao, F., Xu, D.-Y.// Synthesis of Tetrapyrrole Nitrogen Mustards with Potential Anti-tumor Activities. Heterocycles, 1998. 48: p. 1739-1745.

253. Chen, Z.-L., Chen, J.-R., Wan, W.-Q., Xu, D.-Y.// Synthesis of porphyrin nitrogen mustards with potential antitumor activities in chemotherapy and photodynamic therapy. Chinese J. Chem., 1998. 16: p. 542-548. СЛ., 1999.130: 223096.

254. Brunner, H., Schellerer, K.-M.// Double porphyrin platinum conjugates. Z. Naturforsch. B, 2002. 57: p. 751-756.

255. Brunner, H., Arndt, M.R.; Treittinger, В.// Porphyrin platinum conjugates new aims. Inorg. Chim. Acta, 2004. 357: p. 1649-1669.

256. Montforts, F.-P., Vlassiouk, I., Smirnov, S., Wedel, M.// Long-livedphotoinduced charge transfer state of synthetically affable porphyrin-fullerene dyads. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2003.7: p. 651-666.

257. Wedel, M.// Synthese von Porphyrin- und Chlorinderivaten zur Immobilisierung auf Electrodenoberflachen und Darstellung von Porphyrin-Fulleren-Dyaden. Dissertation. Bremen. 2000. 136p.

258. Wedel, M., Walter, A., Montforts F.-P.// Synthesis of Metalloporphyrins and Metallochlorins for Immobilization on Electrode Surfaces. Eur. J. Org. Chem., 2001: p. 16811687.

259. Pessoa, C.A., Gushikem, Y.I I Cobalt porphyrins immobilized on niobium(V) oxide grafted on a silicagel surface: study of the catalytic reduction of dissolved oxygen. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001. 5: p. 537-544.

260. Brunner, H., Schellerer, K.-M.// Benzoporphyrins and acetylene-substituted porphyrins as improved photosensitizers in the photodynamic tumor therapy with porphyrin platinum conjugates. Monatsh. Chem., 2002.133: p. 679-705.

261. Kim, Y.-S., Song, R., Kim, D.H., Jun, M.J., Sohn, Y.S.// Synthesis, biodistribution and antitumor activity of hematoporphyrin-platinum(II) conjugates. Bioorg. Med. Chem., 2003. 11: p.1753-1760.

262. Jin, G., Seo, E.-Y., Kang, S.-K., Ahn, B.-Z., Shim, Y.K.// Synthesis of anthraquinoylporphyrins as dual function anticancer agents. Korean J. Med. Chem., 1999. 9: p. 2-4.

263. Zakharkin, L.I., Ol'shevskaya, V.A., Panfilova, S.Yu., Petrovskii, P.V., Luzgina, V.N., Evstigneeva, R.P.// Synthesis of carboranyl derivatives of deuteroporphyrin IX. Russian Chem. Bull., 1999. 48: p. 2312-21314.

264. Evstigneeva, R.P., Luzgina, V.N., Timashev, P.S., Ol'shevskaya, V.A., Zakharkin, L.I.// Synthesis of o- and m-Carborane-substituted Porphyrins of the Natural Type. Russian J. Gen. Chem., 2003. 73: p. 1648-1652.

265. Ольшевская, B.A., Никитина, Р.Г., Зайцев, А.В., Гюльмалиева, М.А. Лузгина, В.Н., Кононова, Е.Г., Морозова, Т.Г., Дрожжина, В.В., Каплан, М.А., Калинин, В.Н., Штиль,

266. A.А.// Новые борсодерэюащие производные протогемина IX с противоопухолевой активностью. Докл. АН, 2004. 399: с. 783-787.

267. Евстигнеева, Р.П., Пащенко, В.З., Лузгина, В.Н., Ларкина, Е.А., Грибков, А.А., Тусов,

268. B.Б., Горохов, В.В.// Синтез и физико-химические свойства триад на основе дейтеропорфирина IX как моделей энергопреобразующих центров природных фотосинтетических систем. Докл. АН, 1999. 369: с. 57-60.

269. Ларкина, Е.А., Лузгина, В.Н., Евстигнеева, Р.П.// Синтез триад на основе дейтеропорфирина IX и ароматических аминокислот. Биоорг. хим., 2002. 28: с. 357-361.

270. Larkina, Е.А., Balashova, Т.А., Luzgina, V.N., Konovalova, N.V., Evstigneeva, R.P.// Synthesis and NMR spectra of the tryptophan-containing derivatives of deuteroporphyrin IX. Mendeleev Commun., 2005: p. 234-236.

271. Murakami, H., Matsumoto, R., Okusa, Y., Sagara, Т., Fujitsuka, M., Ito, O., Nakashima, N. Design, synthesis andphotophysicalproperties of C60-modifiedproteins. J. Mater. Chem., 2002. 12: p. 2026-2033. •

272. Cosnier, S., Gondran, C., Wessel, R., Montforts, F.-P., Wedel, M.// Poly-(pyrrole-metallodeuteroporphyrin)electrodes: towards electrochemical biomimetic devices. J. Electroanal. Chem., 2000. 488: p. 83-91.

273. Cosnier, S., Gondran, C., Wessel, R., Montforts, F.-P., Wedel, M.// A*poly(pyrrole-Cobalt(II)deuteroporphyrin) electrode for the potentiometric determination of nitrite. Sensors, 2003.3: p. 213-222.

274. Cosnier, S., Walter, A., Montforts, F.-P.// A Poly(pyrrole-copper(II) deuteroporphyrin) Modified Electrode. J. Porphyrins Phthalocyanines, 1998. 2: p. 39-43.

275. Евстигнеева, P.П., Желтухипа, Г.А., Халиль, В., Ефимова, ЕИ.// Синтез аргининсодержащих пептидов и их коныогатов с протогемином IX и тетрафенилпорфирином. Биоорг. хим., 1999. 25: с. 572-580.

276. Hamachi, I., Tanaka, S., Tsukij'i, S., Shinkai, S., Oishi, S.// Design and Semisynthesis of Photoactive Myoglobin Bearing Ruthenium Tris(2,2'-bipyridine) Using Cofactor-Reconstitution. Inorg. Chem., 1998. 37: p. 4380-4388.

277. Hayashi, Т., Ando, Т., Matsuda, Т., Yonemura, H., Yamada, S., Hisaeda, Y.// Introduction of a specific binding domain on myoglobin surface by new chemical modification. J. Inorg. Biochem., 2000. 82: p. 133-139.

278. Liang, Z.-X., Nocek, J.M., Huang, K., Hayes, R.T., Kurnikov, I.V., Beratan, D.N., Hoffman, B.M.// Dynamic docking and electron transfer between Zn-myoglobin and cytochrome b5. J. Am. Chem. Soc., 2002. 124: p. 6849-6859.

279. Lombardi, A., Nastri, F., Marasco, D., Maglio, O., De Sanctis, G., Sinibaldi, F., Santucci, R., Coletta, M., Pavone, V.// Design of a new mimochrome with unique topology. Chem. Eur. J., 2003. 9: p. 5643-5654.

280. Sol, V., Branland, P., Chaleix, V., Granet, R., Guilloton, M., Lamarche, F., Verneuil, В., Krausz, P.// Amino porphyrins as photoinhibitors of Gram-positive and -negative bacteria. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004.14: p. 4207-4211.

281. Nebol'sin, V. E., Zheltukhina, G. A., Lobanova, T. N.// Method for production of geminipeptides as nucleolytic agents. RU Pat. 2250906 (2005). C. A., 2005. 142: 411147.

282. Sato, II., Watanabe, M., Hisaeda, Y., Hayashi, T.// Unusual Ligand Discrimination by a Myoglobin Reconstituted with a Hydrophobic Domain-Linked Heme. J. Am. Chem. Soc., 2005. 127: p. 56-57.

283. Евстигнеева, P.П., Зарубина T.B., Желтухина, Г.А., Небольсин, В.Е., Калиберда, Е.Н., Румш, Л.Д.// Твердофазный синтез коньюгатов олигопептидов с гемииом и их эффект на H1V-I протеазу. Докл. АН, 2001. 381: с. 630-633.

284. Woodburn, K.W., Bellinger, G.C.A., Phillips, D.R., Reiss, J. A.// Synthesis of porphyrins derived from amidation of protoporphyrin IXfor use as potential chemotherapeutic agents. Aust. J. Chem., 1992. 45: p. 1745-1751.

285. Liu, D.// Compositions for photodynamic therapy. US Pat. 5053423 (1991).

286. Ringuet, M.M., Kennedy, J.C., Pottier, R.H.// Tetrapyrrole hydroxyalkylamide photochemotherapeutic agents. US Pat. 5219878 (1993).

287. Robinson, В., Morgan, A.R., Narciso, H.L., jun.// Photoactivatable compounds comprising benzochlorin andfurocoumarin. US Pat. 6008211 (1999).

288. Sondhi, S.M., Rajvanshi, S., Johar, M., Dastidar, S.G.// Synthesis and anticancer activity evaluation of some hemin and hematoporphyrin derivatives. Indian J. Chem., B, 2002. 41(B): p. 388-393.

289. Sondhi, S.M.; Singhal, N., Verma, R.P., Arora, S.K.; Dastidar, S.G.// Synthesis of hemin and porphyrin derivatives and their evaluation for anticancer activity. Indian J. Chem., B, 2001. 40(B): p. 113-119. .

290. Sahoo, S.K., Sawa, Т., Fang, J., Tanaka, S., Miyamoto, Y., Akaike, Т., Maeda, H.// Pegylated Zinc Protoporphyrin: A Water-Soluble Heme Oxygenase Inhibitor with Tumor-Targeting Capacity. Bioconjugate Chem., 2002.13: p. 1031-1038.

291. Sondhi, S.M., Johar, M., Singh, N., Dastidar, S.G.// Synthesis of biscoupled hemin-thiazoline derivatives and their anticancer activity evaluation. Indian J. Chem., B, 2004. 43(B): p.162-167.

292. Kim, Y.-S., Song, R., Lee, C.O., Sohn, Y.S.// Synthesis and biological activity of novel platinum(II) complexes of glutamate tethered to hydrophilic hematoporphyrin derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004. 14: p. 2889-2892.

293. Роговина, C.3., Соловьёва, А.Б., Аксёнова, H.A., Жаров, А.А.// Твердофазное взаимодействие хитозана с карбоксилсодержащими порфиринами при высоком давлении и сдвиговых деформациях. Высокомол. соед. Сер. А и Б, 2004. 46: с. 421-425.

294. Митина, В.Х., Нечаева, И.С., Пономарёв, Г.В., Решетников, А.В., Клящицкий, Б.А.// Ковалентное присоединение биологически активных веществ к полимерам. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с арагозным носителем. Биоорг. хим., 1995. 21: с. 301-307.

295. Fischer, Н., Treibs, A.// Zur Kenntnis der Chlorophylle. I. Uber Atioporphyrine aus Blatt-undBluttfarbstoff-Porphyrinen. Lieb. Ann., 1928. 466: p. 188-242.

296. Baker, E.W., Ruceia, M., Corwin, A.H.// The preparation of mesoporphyrin IX and etioporphyrin III. Anal. Biochem., 1964. 8: p. 512-518.

297. Джилкрист, Т.// Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996. 464 с.

298. Yagodkin, A.Yu, Ponomarev, G.V.// Synthesis of 2,4-bis-(pyrazoloI,5-a.pyrimidinyl)-melhyl-deuteroporphyrin IX di-isopropylester derivatives. First International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines, Dijon, France. 2000. p. 614.

299. Пономарёв, Г.В.// Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина-1 в нуклеофшами в присутствии ацетата цинка. ХГС, 1980. 16: с. 943-948.

300. Карнаух, И.М., Московкин, А.С., Пономарёв, Г.В.// Масс-спектры порфиринов, содерэюащих остатки fi-дикетонов. ХГС, 1993. 29: с. 1478-1483.

301. Пономарев, Г.В., Шульга, A.M.// Необычные превращения виц-дигидроксихлоринов в ацетилацетоне в присутствии ацетата цинка: первый синтез бисхлоринов, диацетилциклопропилхлоринов и мезо-диацетилметилоктаэтилпорфирина. ХГС, 1992. 28: с. 126-128.

302. Пономарёв, Г.В.// Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина с СН-кислотами. ХГС, 1976. 12: с. 1422.

303. Пономарев, Г.В., Севастьянова, JI.B.// Синтез и свойства хлорина, содержащего остаток ацетилацетона. VII Международная конференция по химии порфиринов и их аналогов, Санкт-Петербург. 1995. с. 48.

304. Пыхтеев, Д.М., Пономарев, Г.В.// Синтез порфиринов, содержащих остатки (1-дикетонов. VII Международная конференция по химии порфиринов и их аналогов, Санкт-Петербург. 1995. с. 54.

305. Warburg, О Л Spirographis hemin. Biochem. Z., 1930. 227: p. 171-183.

306. Fischer, H., Seeman, С. V.// The constitution of Spirographis hemin. Z. Physiol. Chem., 1936. 242: p. 133-157.

307. Grinstein, M.// Studies on protoporphyrin. VII. A simple and improved method for the preparation of pure protoporphyrin from hemoglobin. J. Biol. Chem., 1947. 167: p. 515-520.

308. Smith, K.M., Bisset, G.M.F.// General Synthesis of Hydrocarbon-Soluble Porphyrins. J. Org. Chem., 1979. 44: p. 2077-2081.

309. Павлов, В.Ю., Константинов, И.О., Пономарёв, Г.В., Тимофеев, В.П., Кимель, Б.Г.// Синтез новых производных протопорфирина IX и хлорофилла а. ЖОрХ, 2005. 41: с. 18591868.

310. Reshetnickov, A.V., Ponomarev, GN.II Synthesis and chemistry of porphyrins and chlorins with l-methyl-2-acetyl-3-oxobutyl substituents. First International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines, Dijon, France. 2000. p. 539.

311. Пономарёв, Г.В.// Формилпорфирииы и их производные в химии порфиринов. ХГС, 1994. 30: с. 1669-1696.

312. Kozyrev, A.N., Zheng, G., Shibata, M., Alderfer, J.L., Dougherty, T.J., Pandey, R.K.// Thermolysis of vic-Dihydroxybacteriochlorins: A New Approach for the Synthesis of Chlorin-Chlorin and Chlorin-Porphyrin Dimers. Org. Lett., 1999. 1: p. 1193-1196.

313. Пономарёв, Г.В.// Порфирины. V. Образование и свойства стабилизированных карбониевых ионов металлопорфиринов. ХГС, 1977. 13: с. 90-99.

314. Arnold, D.P., Johnson, A.W., Winter, М.// Bis-porphyrin Derivatives. Part 1. Reaction of meso-Hydroxymethylporphyrinatometal Derivatives with Acids. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1977: p.1643-1647.

315. Bushell, M.J., Evans, В., Kenner, G.W., Smith, K.M.// Syntheses and properties of mesa-methyl porphyrins and chlorins. Heterocycles, 1977. 7: p. 67-72.

316. Smith, K.M., Bisset, G.M.F.// me so (Methine) Functionalization of Octa-alkylporphyrins. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981: p. 2625-2630.

317. Пономарев, Г.В., Павлов, В.Ю., Константинов, И.О., Тимофеев, В.П., Кимель, Б.Г.// Синтез пиразол-порфирииов и пиразол-хлоринов циклизацией периферических /?-дикетонатных групп порфиринов и хлоринов с фепилгидразинами. ЖОрХ, 2003. 40: с. 1751-1752.

318. Ktibel, В.// Einfache Synthese von 4-(Heteroarylmethyl)phenolen und deren Acylierung. Lieb. Ann., 1980: p. 1392-1401.

319. Drewes, S.E., Upfold, U.J.// Reactions of 1,2-diaminobenzene with 1,3-Diketones. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1977: p. 1901-1905.

320. Kafarski, P., Lejczak, В.// Biological activity of aminophosphonic acids. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1991. 63: p. 193-215.

321. Giannousis, P.P., Bartlett, P.A.// Phosphorus amino acid analogs as inhibitors of leucine aminopeptidase. J. Med. Chem., 1987. 30: p. 1603-1609.

322. Uziel, J.; Genet, J.P.// Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот. ЖОрХ, 1997. 33: с. 1605-1627.

323. Черкасов, Р.А., Галкин, В.И.// Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. Усп. хим., 1998. 67: с. 941-968.

324. Boduszek, В.// \-Aminophosphonic acids and esters bearing heterocyclic moiety. Part 2. Pyridine, pyrrole and imidazole derivatives. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1996. 113: p. 209218.

325. Boduszek, В.// The Acidic Cleavage of Pyridylmethyl(amino)phosphonates. Formation of the Corresponding Amines. Tetrahedron, 1996. 52: p. 12483-12944.

326. Hakimelahi, G.H., Sardarian, A.R.// Synthesis of Derivatives of (1R*,1 OaR *)-/-Azido-l0-benzylidene-4-(diethylphosphono)-I,2,10,10a-tetrahydro-2-oxo-4H-azeto l,2-a.pyrido[1,2-d] pyrazin 9-ylium Bromide. Helv. Chim. Acta, 1990. 73: p. 180-184.

327. Lukszo, J., Kowalik, J., Mastalerz, P.// Advantages of using di(p-methylbenzyl) hydrogen phosphite in synthesis of aminophosphonates from aldimines. Chem. Lett., 1978: p. 1103-1106.

328. Boduszek, B.// Synthesis and Biological Activity of Heterocyclic Aminophosphonates. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1999. 144-146: p. 433-436.

329. Кабачник, M.M., Терновская, Т.Н., Зобнина, Е.В., Белецкая, И.П.// Взаимодействие гидрофосфорильных соединений с азометинами в присутствии Cdlj. ЖОрХ, 2002. 38: с. 504-507.

330. Кабачник, М.М., Зобнина, Е.В., Белецкая, И.П.// Взаимодействие алъд- и кетиминов с диэтилфосфитом в присутствии Cdl2 при микроволновом содействии. ЖОрХ, 2005. 41: с. 517-519.

331. Kaboudin, В., Nazari, R.// Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkyl phosphonates under solvent-free conditions. Tetrahedron Lett., 2001. 42: p. 8211-8213.

332. Yadav, J.S., Subba Reddy, B.V., Madan, Ch.// Montmorillonite Clay-Catalyzed Synthesis of a-Aminophosphonates. Synlett, 2001: p. 1131-1133.

333. Chauhan, S.M.S., Sahoo, B.B., Srinivas, K.A.// Microwave-assisted synthesis of 5,10,15,20-tetraarylporphyrins. Synthetic Commun., 2001. 31: p. 33-37.

334. Dougherty, T.J.// An update on photodynamic therapy applications. J. Clin. Laser Med. Surg., 2002. 20: p. 3-7.

335. Simkin, G.O., King, D.E., Levy, J.G., Chan, A.H., Hunt, D.W.// Inhibition of contact hypersensitivity with different analogs of benzoporphyrin derivative. Immunopharmacology, 1997. 37: p. 221-230.

336. Reddan, J.С., Anderson, C.Y., Xu, H., Hrabovsky, S., Freye, K., Fairchild, R., Tubesing, K.A., Elmets, C.A.// Immunosuppressive effects of silicon phthalocyanine photodynamic therapy. Photochcm. Photobiol., 1999. 70: p. 72-77.

337. Simkin, G.O., Tao, J.S., Levy, J.G., Hunt, D.W.// IL-10 contributes to the inhibition of contact hypersensitivity in mice treated with photodynamic therapy. J. Immunol., 2000. 164: p. 2457-2462.

338. Kurwa, H.A., Barlow, R.J.// The role of photodynamic therapy in dermatology. Clin. Exp. Dermatol., 1999. 24: p. 143-148.

339. Ochsner, M.// Photophysical andphotobiological processes in the photodynamic therapy of tumors. J. Photochem. Photobiol., B, 1997. 39: p. 1-18.

340. Konan, Y.N., Gurny, R., Allemann, E.// State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy. J. Photochem. Photobiol. B, 2002. 66: p. 89-106.

341. Foote, C.S.// Definition of type I and type II photosensitized oxidation. Photochem. Photobiol., 1991. 54: p. 659.

342. Ando, T.T., Yoshikawa, Т., Tanigawa, Т., Kohno, M., Yoshida, N., Kondo, M.// Quantification of singlet oxygen from hematoporphyrin derivative by electron spin resonance. Life Sci., 1997. 61: p. 1953-1959.

343. Moan, J., Berg, K.// Thephotodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate yje lifetime of singlet oxygen. Photochem. Photobiol., 1991. 53: p. 549-553.

344. Potapenko, A.Ya.// Mechanisms of photodynamic effects offurocoumarins. J. Photochem. Photobiol., B, 1991. 9: p. 1-33.

345. Pervaiz, S.// Reactive oxygen-dependent production of novel photochemotherapeutic agents. FASEB J., 2001. 15: p. 612-317.

346. Teiten, M.H., Marchal, S., D'Hallewin, M.A., Guillcmin, F., Bezdetnaya, L.// Primary photodamage sites and mitochondrial events after Foscan photosensitization of MCF-7 human breast cancer cells. Photochem. Photobiol., 2003. 78: p. 9-14.

347. Lynch, D.H., Haddad, S., King, V.J., Ott, M.J., Straight, R.C., Jolles, C.J.// Systemic immunosuppression induced by photodynamic therapy (PDT) is adoptively transferred by macrophages. Photochem. Photobiol., 1989. 49: p. 453-458.

348. Marley, K.A., Larson, R.A.// A new photoproduct from furocoumarin photolysis in dilute aqueous solution: 5-formyl-6-hydroxybenzofuran. Photochem. Photobiol., 1994. 59: p. 503-505.

349. Caffieri, S.// Furocoumarin photolysis: chemical and biological aspects. Photochem. Photobiol. Sci., 2002. 1: p. 149-157.