Новые подходы в модифицировании простаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

РГб он

* ГУ и» . .

О ; __ ; V

АХМЕТВАЛЕЕВ РИНАТ РАУФОВИЧ

НОВЫЕ ПОДХОДЫ В МОДИФИЦИРОВАНИИ ПРОСТАНОИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени доктора химических наук

Уфа - 2000

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научные консультанты: академик РАН

Толстиков Г. А.

доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Одиноков В.Н.

доктор химических наук,

профессор

Зорин В.В.

доктор химических наук, профессор Ишмуратов Г.Ю.

Ведущая организация: Институт органического синтеза

Уральского отделения РАН

Защита состоится "15" декабря 2000 г. в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г.Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан "15" ноября 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А.Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Простаноиды (PG) - низкомолекулярные липидной природы продукты окислительных биотрансформаций арахидоновой и других С20-поли-ненасыщенных жирных кислот in vivo. Они обнаружены практически во всех органах и тканях млекопитающих и обладают чрезвычайно широким спектром физиологического действия. Достигнут значительный прогресс в исследованиях их физиологической роли, на основе PG и их модификатов созданы эффективные препараты для медицины и ветеринарии. Перспективными и актуальными на данном этапе исследований в области простаноидов представляются проблемы, связанные с поиском и изучением свойств новых метаболитов "арахидонового каскада", разработкой практичных и оригинальных синтетических подходов к PG на базе нетрадиционных исходных, конструированием структур алкилиденциклопентенонового типа "морских" простаноидов антивирусного и антиракового действия.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов" (№ гос. регистрации 01.9.04 003077), поддержана грантами РФФИ №99-03-32916 "Альтернативные природным простаноиды" и №99-03-32915 "Гекса-хлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопентаноидов", НП "АСГЛ-разработка новых биологически активных веществ медицинского назначения" № 11-5-3/СНТ-99.

Цель работы. Разработка рациональных схем полного синтеза a priori постулированных "9-LO простаноидов", ожидаемых согласно гипотетически возможному 9-липоксициклооксигеназному (9-LO) варианту окисления арахидоновой кислоты (АА), и изучение их биологических свойств; развитие новых синтетических подходов к аналогам "морских" PG (хлорвулоны) и карбациклинам на базе гексахлор-циклопентадиена (ГХЦПД) и [2+2]-аддуктов днхлоркетена с циклопентадиенами.

Научная новизна. Обоснованы гипотетически возможные брутто-изомерные природным структуры оригинальных 9-LO простаноидов и разработаны схемы их синтеза, исходящие из (±)- и (-)-7а-гидрокси-бР-гидроксиметил-2-окса-цис-бицикло [3.3.0]октан-3-онов.

Разработана эффективная схема синтеза карбациклина, определяющей стадией которой является функционализация легкодоступных 7,7-дихлор-6-оксо-бицикло [3.2.0]гепт-2-ена и 2-триметисилил-7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-3-ена по реакции Принса, открывшая рациональный выход к ключевому З-ацетокси-2-ацетокси-метилен-8,8-дихлор-7-оксобицикло[3.3.0]октану - универсальному предшественнику карбациклинов. При этом обнаружено аномальное направление реакции Принса, приводящее к сложным структурам типа 7,9-карболактон-3-окса-7-хлортри-цикло[3.3.1.06,8]нонана и 3,3-дихлор-4-оксо-10-ацетокси-8-оксатрицикло[4.3.1.0 ,5]ун-декана соответственно.

На основе [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с 1-этоксикарбонил-2,2-диметил-спиро[2.4]гепта-2,4-диеном и ацетоксифульвеном синтезированы новые 10,11-ангид-ро-12-спиродиметилциклопропиланалоги карбациклина, 11,12-ангидрокарбациклин, 11,12-ангидро-7-норкарбациклин, 11-дезокси-11-метилкарбациклин и 11,12-эпокси-карбациклины.

Для синтонов ряда 2,3-эпокси-7,7-диметоксибицикло[3.2.0]гептана обнаружена новая реакция фрагментации в протонированных средах, приводящая к соответствующим метиловым эфирам гидроксициклопентенилуксусных кислот.

Предложены эффективные схемы синтеза новых 14,15-дигидро- и 11-хлоро-хлорвулонов II на базе 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она.

Предложены оригинальные пути трансформирования легкодоступного 8,8-ди-метокси-1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ена в ключевые в "купратном" подходе к 9-LO PGEi и PGEi синтоны - 4-п1дрокси-2-октилциклопент-2-ен-1-он и 4-гидрокси-2-(6-метоксикарбонилгексил)циклопент-2-ен-1 -он соответственно.

Открыта аномальная реакция расщепления 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро-[4.4]нон-6-ен-8-она с диметилдилитийцианокупратом, приводящая к ациклическим кислотам.

Обнаружена аномальная реакция N-диметиламинирования 6,7,9-трихлор- и 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с гексаметилтриамидом фосфористой кислоты или Ы,Н-димегилформамидом с образованием соответствующих 6-диметил-аминопроизводных.

Предложен новый вариант построения структур аллил- и пропаргилвиниловых эфиров на примере реакций 6,7,9-трихлор- и 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с алкоголятами аллилового и пропаргилового спиртов, термическая перегруппировка Кляйзена которых сопровождается раскрытием диоксоланового кольца, приводя к образованию 5-аллил- и 5-алленил-2-(2-гидроксиэтилокси)-5-хлор-циклопент-2-сн-1,4-дионов.

Практическая значимость работы. Осуществлены полные синтезы (±)- и (+)-9-LO PGF2a, (±)-9-LO PGEi, (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипроста-гландина F2(I. Предложены схемы синтеза ключевых синтонов для получения про-стагландина Ei и "морских" простаноидов - 14,15-дигидро- и 11-хлорхлорвулонов II на базе легкодоступного из ГХЦПД (±)-6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она. Получены новые 10,11-ангидро-12-диметилциклопропил-, 11,12-ангидро-, 11,12-анпщро-7-нор-, 11-дезокси-11а-метил- и 11,12-эпоксикарбациклины. Биологические исследования (+)-2-декарбокси-2-.метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a и его 15[}-эпимера показали, что oini обладают высокими утеротропными и лютеолитиче-скими свойствами. Выявлены антиагрегационные свойства синтезированных аналогов карбациклина, из их числа наиболее активны 11,12-эпоксикарбациклины (1С30<2,5х 10*7М).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на IX Советско-Индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 1989 г), Ш и IV Всесоюзных конференциях "Синтез и исследование простагландинов" (Таллинн 1986 г., Минск 1989 г.), IV Международной конференции "Наукоемкие химические технологии" (Волгоград, 1996), XI Европейском симпозиуме по органической химии (ESOC 11, Göteborg, Sweden, 1999.), XIII Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000), русско-индийском семинаре ILTP "Trends in Chemical Sciences" (Delhi, India, 2000).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 35 статей и тезисы 8 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 345 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора (глава 1, рассмотрены окислительные превращения полиненасыщенных жирных кислот), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка цитируемой литературы (354 наименования) и приложений (приведены акты и заключения биологических испытаний), содержит 16 рисунков и 16 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. A priori постулированные 9-LO простаноиды как оригинальные модификаты PG

Как известно, биосинтез классических простаноидов in vivo из арахидоновой кислоты (АА) осуществляется по 11-липокси(циклоокси)геназной (LO) схеме. Нами на основании анализа литературных данных выдвинуто предположение о возможности реализации в биологических средах альтернативного общеизвестному 9-LO направления окислительных превращений АА с образованием принципиально новой молекулярной архитектуры простаноидов (ср. PGF2a и 9-LO PGF2(1), структурные формулы которых (выборочно) приведены на схеме 1.

Схема 1

/WWXA Д=Л=/ЧА:°2Н

АА

9-LO

/WW WWW

С02Н о

/WW

со2н

он

S-LO PGF2c[

9-LO PGI2

C02H

Аналогичные АА трансформации дигомо-у-линоленовой и тимнодоновой кислот приводят через соответствующие РвН1 и РОН3 к 9-ЬО простаноидам серий 1 и 3 (см. напр., структуры 9-Ш РОЕ! и 9-ЬО РОР3а).

НО

АЛЛА

сс^н Н(5 v у V со2н

9-Ю РвЕ-, °Н 9-ю РСР3а

Последующие разделы работы посвящены синтезу ряда представителей и аналогов 9-ЬО простаноидов.

1.1. Синтез рацемического и оптически активного 2-декарбокси-2-этил-19,20-дш1ор-18-карбоксцпростагландина Р2а

Реализованный нами путь синтеза рацемического 9-Ш РОР2а 11 с использованием циклопентанового лактондиола

1 и фосфорсодержащих блоков приведен на схеме 2. В стандартных условиях (+)-диол 1 превратили в монотритилпроизводное 2 и далее обработкой (г'-Ви)2А1Н в лактол 3, который ввели в реакцию олефинирования с илидом, генерированным из трифенилфосфониевой соли 1-бромгексана с помощью гексаметилдисилазида натрия в бензоле. При этом суммарный выход олефина 4 в расчете на диол 1 составил более 50%.

О" по1

А. ..Л а. Ь

Схема 2

1 R=H

2 R=Tr

5 R1=Bz, R2=Tr

6 R1=Bz, R2=H

О О

(МеО)2Рч X /ч,С02Ма

8 э

BzO

Bz0

Реагенты и условия: а) 1.15 экв. TrCl, Ру, 20°С, 48 ч, 87%; Ъ) (¿-Bu)2A1H, СН2С12, -78°С, 1 ч; с) 4 экв. РЬзР=СНС5Н1Гп, PhH, 20°С, 3 ч, 58% (b,c); d) 1.5 экв. BzCl, Ру, 0°С, 45 мин.; е) Ac0H:THF:H20 (7:1:1), Д, 2 ч, 66% (d,e); f) Сг03-2Ру, СН2С12, 0°С, 15 мин.; g) NaOH, СН2С12,20°С, 20 мин., 56% (f,g); h) 4.5 экв. NaBH», EtOH, 0°С, 30 мин., 91%; i) 5 экв. КОН, МеОН, 20°С, 48 ч; k) Si02, 85% (i,k).

Далее блокировка свободных оксифункций олефина 4 бензоатной защитной группой и кислотный гидролиз тритильного остатка в 5 привели к первичному спирту 6, который после окисления реагентом Коллинза и конденсации альдегида 7 с фосфо-натом 8 по Эммонсу-Хорнеру дал с общим выходом 46% енон 9. Фосфонат 8 получили реакцией эквимолярных количеств литийпроизводного диметилметилфосфоната с диметиловым эфиром глутаровой кислоты при -78°С. Завершающие стадии синтеза протекали практически без потерь и включали стандартные операции восстановления кетофункции енона 9 NaBH4 с последующим исчерпывающим щелочным гидролизом сложноэфирных групп соединения 10, а также разделения 15а- и 15р-эпимерных спиртов 11 и 12 соответственно колоночной хроматографией на Si02. При хранении и в ходе разделения непосредственно смеси соединений 11 и 12 имеет место образование ощутимых количеств продуктов у-лактонизации 13.

Оптически активные (+)-9-LO PGF2a Ни его 15р-эпимер 12 синтезировали, используя в качестве исходного (-)-диол 1 (схема 3). В стандартных условиях гидро-ксильные группы последнего дифференцированно блокировали вначале трет-бутил-диметилсилилыюй (TBS) и затем тетрагидропиранильной (ТНР) защитными группами. Лактол 16, полученный восстановлением соединения 15 (i-Bu)2AIH, олефиниро-вали по Витппу с использованием гексилидентрифенилфосфорана. Блокировка свободной оксифункции олефина 17 бензоатной защитной группой и селективный гидролиз TBS-защиты соединения 18 с помощью B114NF привели к первичному спирту 19. Окислением последнего реагентом Коллинза и конденсацией альдегида 20 с фос-фонатом 8 по Эммонсу-Хорнеру получили с общим выходом 68% енон 21.

R1Ö

а, Ь, с

(-)1 R1=H, R2=H

14 R1=H, R2=TBS

15 R1=THP, R2=TBS

THPO

17 R'=THP, R2=TBS, R3=H

18 R1=THP, R2=TBS, R3=Bz

19 R1=THP, R2=H, R3=Bz

BzO

20

Схема 3

BzO

BzO

BzQ

THPÖ

^CCfcMe

THPO

k, I HO

23

СОгМе

OH

o2H H0"

Ä

(+)11 OH

(+)12

Реагенты и условия: а) 1.1 экв. t-BuMe2SiCl, Im, DMF, 0°C, 1 ч, 84%; b) 1.3 экв. DHP, CHjCl2, 0°C, 92%; c) (i-Bu)2A1H, CH2C12, -78°C, 1 ч; d) 4 экв. Ph3P=CHC5Hn-n, РШ, 20°C, 3 ч, 58% (c,d); e) 1.5 экв. BzCl, Py, 0°C, 45 мин., 81%; 0 1 экв. (n-Bu)4NF, THF, 20°C, 2 ч, 81%; g) Cr03-2Py, CH2C12, 0°C, 15 мин.; h) 1.15 экв. (Ме0)2Р0СН2С0(СН2)зС02Ме 8, NaOH, CH2C12, 20°C, 20 мин., 56% (g,h); i) 4.5 экв. NaBH4, EtOH, 0 °C, 30 мин., 89%; j) Si02; k) Ac0H:THF:H20 (2:3:1), 45 °C, 2 4; 1) KOH, MeOH, 20°C, 48 ч, 63% (k,l).

После восстановления кетофункции енона 21 ЫаВН4> разделения а- и Р-эпи-мерных спиртов 22 и 23 с помощью колоночной хроматографии на ЭЮг, исчерпывающего кислотного и далее щелочного гидролиза защитных групп 22 и 23 были получены целевые простаноиды (+)-11 и (+)-12. На последнем этапе превращений следует обратить внимание на необходимость разделения С15-эпимеров простаноидов на стадии предшественников 22 и 23. Это вызвано тем, что диастереомеры 22 и 23 имеют заметно большее по сравнению с конечными простагландинами 11 и 12 значения Д!^ и легко разделяются на 8Ю2.

1.2. Синтез (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбокси-простагландина Т2а

Часть работы посвящена конструированию бругто-изомера 9-ЬО РСР2а - соединения структуры 31, в которой достигнуто формальное соответствие количества атомов углерода в а- и со-цепях таковым в природных Рв (схема 4).

В синтезе 31 и его (З-эпимера исходили из оптически активного диола (-)-1. Предварительно были получены фосфорсодержащие блок-синтоны: трифенилфосфо-ниевая соль 1-бромпентана и фосфонат 28. Синтез 31 осуществили по аналогичной для 9-ЬО РвРгс схеме.

Схема 4

BzO

- К

BzO' 27 сно

BzO'

28

НО

BzO

COjEt

BzO'"

,Aaaa/02r4 , J

HO

он

(V)31 R=H, 42%, 33 R=Na

OH

(+)32 R=H, 45% 34 R=Na

Реагенты и условия: a) 1.15 экв. TrCl, Py, 20°C, 48 ч, 87%; b) (¡-Bu)2A1H, CH2C12, -78°C, 1 ч; с) 4 экв. [Ph3P=CHC4H9-n], РШ, 20°C, 3 ч, 68% (b,c); d) 1.5 экв. BzCl, Py, 0°C, 45 мин.; e) Ac0H:THF:H20 (7:1:1), A, 2 ч, 55% (d,e); f) Cr03-2Py, CH2C]2, 0°C, 15 мин.; g) NaOH, CH2C12, 20°C, 20 мин., 55% (f,g); h) 4.5 экв. NaBH4, EtOH, 0°C, 30 мин., 95%; i) 5 экв. КОН, MeOH, 20°C, 48 ч; k) Si02, 85% (i,k).

1.3. Синтез (±)-2-декарбокси-2-этил-19Д0-динор-18-карбоксипростагландина Е1

Для выхода к 9-ЬО простагландину Е] исходили из блока 35, полученного гидрированием над Р(1/С соединения 18 (схема 5). Дальнейшие стадии включали: селективный гидролиз /ире/п-бутил-диметилсилильной защитной группы 35, окисление спирта 36 реагентом Коллинза, олефинирование альдегида 37 по Эмонсу-Хорнеру с участием фосфоната 8, восстановление енона 38 ЫаВН4; С15-диастереомеры 39,40 разделили колоночной хроматографией на 8Ю2. Далее защита 15-оксифункции 15а-39 дигидропираном и щелочное омыление 41 дало оксикислоту 42. Окисление последней реагентом Джонса и снятие защитных групп с удовлетворительным выходом привели к целевому 9-ЬО РОЕ] 43.

37 r=cho

Реагенты и условия: а) 0.1 экв. Pd/С, Н2, ЕЮН, 20°С, 2 ч, 100%; b) 1 экв. (п-Bu)4NP, THF, 20°С, 2 ч, 82%; с) СЮ3-2Ру, СН2С12, 15 мин.; d) 1.15 экв. 8, NaOH, СН2С12, 20°С, 20 мин., 67% (c,d); е) 4.5 экв. NaBH„, ЕЮН, 0°С, 30 мин., 91%; f) Si02; g) DHP, H+, CH2C12, 92%; h) NaOH, МеОН, 20°C, 48 ч, i) H2Cr04, Me2CO, -20°C, 30 мин., 25%; j) AcOH:THF:HjO (2:3:1), 45°C, 2 ч, 67% (j, i).

2. Синтез карбациклина и его аналогов на основе [2+2]-аддуктов цнклопентадиеиов с днхлоркетеном.

Химически более устойчивый аналог простациклина 44 - хзрбациклнн 45 имеет важное практическое значение в качестве эффективного кардиоваскуляторного и антиагрегационного агента.

На основе [2+2]-аддуктов циклопентадиенов с днхлоркетеном нами развиты подходы к синтезу карбациклина и его аналогов. В качестве кетенофила использованы циклопентадиен, триметилсилилциклопенгадиен, диметилэтоксихарбонил[2.4] спирогептадиен и ацетоксифульвен.

с1,с=с=0

он

44 Х=0, 45 Х=СН2

Стратегически данный подход предполагает первоначальный выход к универсальным функционализированным бицикло[3.3.0]октаноновым синтонам пригодных для синтеза широкого ряда модификатов с изменениями, как в циклической части молекулы, так и в боковых цепях. Из возможных направлений модифицирования был выбран наименее изученный С10-С12 участок молекулы карбациклина. Для сравнительной оценки зависимости "структура-активность" боковые цепи модифицированию не подвергались. Лишь после выяснения влияния на биологическую активность изменений в С10-С12 - фрагменте циклической части молекулы планировалось использование известных закономерностей модификации в боковых цепях.

2.1. Синтез карбацнклина

В ходе выполнения проектов полного синтеза простагландинов мы разработали практичные пути функционализации изомерных лакгонов 48, 50 по Принсу с получением ключевых синтонов 49 и 51.

SJ

O-f (CH20)n, ^л^) НС02Н

48

90%

онсо

OCHO

9—\( сн20)п, I ,) нсо2н

\_/ 60%* \\

50

Схема 6

осно

В продолжение этих работ и с целью выхода к новым предшественникам карбацнклина типа 46 мы изучили реакцию Принса адцукта 53 в аналогичных для лакто-нов 48 и 50 условиях.

Первоначальные эксперименты с использованием каталитических количеств Н2$0.4 не привели к успеху - соединение 53 практически не вступало в реакцию. При увеличении концентрации Н28С>4 были получены основные два продукта: лактон 54 (48 %) и ожидаемый диформиат 55 (31%). Проведение реакции Принса с аддуктом 53 в растворе Н25 04-Ас0Н (1:10) приводило к целевому диацетату 56 (37%) наряду с лакгоном 54 (32%), ацетатом 57 (4%) п циклобутаноном 58 (3 %). Строение лаптопа 54 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

Схема 7

53

(СН20)п, H2S04:HC02H(1:20) О.

100 °С, 20 ч *

(СН20)п, H2S04:Ac0H (1:10)

117 °С, 20 ч

СНО

OCHO

55

+ Ai

57

58

В плане расширения возможностей данного метода изучена реакция Принса с аллилсиланом 59 (схема 8). Раствор олефина 59 в среде АсОН - 98 % Н2804 (50:1, об.), содержащей 10 эквивалентов СН20, кипятили течение 20 ч и образовавшуюся смесь продуктов разделяли методами кристаллизации и колоночной хроматографии на 8Ю2. На основании спектральных данных им были приписаны структуры 60-63.

С1 а

(СН20)п,

53+56+58

60

АсО

61 62

63

При полной конверсии аллилсилана 59 основными продуктами реакции являются моноацетаты 60 и 61 в соотношении 4:1 (40%), олефины 53 и 62 (20%), полициклическое соединение 58 (15%); минорные диацетаты 63 и 56 (4:1) образуются с выходами менее 5%. При этом происходит потеря вещества из-за значительного ос-моления реакционной массы.

В условиях электрофильного оксиметилирования с использованием сим-три-оксана и Т1СЦ (СН2С12, -78 °С -> 20 °С, 45 мин) реакцию аллилсилана 59 удалось направить исключительно в сторону образования трициклического аддукта 64.

Следующий этап работы включал изучение стадии трансформации циклобута-нового фрагмента диацетата 56 и моноацетатов 60,61 в циклопентановый. В отличие от кетона 55, который при обработке диазометаном (9 экв. СН2М2, ЕЬО, 0°С, 1 ч) гладко с высоким выходом дает соответствующий бицикло[3.3.0.]октанон, диацетат 56 вследствие аномально высокой реакционной способности по отношению к СНг^, в тех же условиях привел к сложной смеси продуктов. Проведением гомологизации 56 в тщательно контролируемых условиях (1,5 экв. СНгИг, Е^О, 0°С) ожидаемый ке-тон 65 удалось получить с выходом до 40 %.

Схема 9

АсО

гп, асон 90%

С другой стороны, апробирование в реакции циклорасширения менее реак-ционноспособного монохлорпроизводного 67, полученного парциальным дехлорированием кетона 56 Ъа. в АсОН, дало более стабильный и однозначный результат. В стандартных условиях (9 экв. СН2М2, 0°С, 20 мин) гомологизация циклобутанона 65 протекает с хорошей селективностью, давая аддукт 68 (50 %), который без очистки подвергли восстановительному дехлорированию.

Аналогичное дехлорирование дихлоркетона 65 также протекало без осложнений. В обоих случаях с хорошими выходами был получен ключевой диацетат 66, который имеет соответствующую карбациклину стереохимию хиральных центров и удобные для последующей работы боковые функции и заместители.

В отличие от диацетатов гомологизация моноцетатов 60 и 61 протекает без каких-либо аномалий. Смесь ацетатов 60,61 циклорасширением с помощью СН2М2 трансформировали вначале в бициклооктеноны 69,70, а затем восстановительным дехлорированием - в индивидуальный ацетат 71. Приложение к полученному олефину 71 двухстадийной процедуры стереоселективного введения 11-а-оксифункции через бромгидрин 72 с его последующим радикальным дегалогенированием привело к моноацетату 73, превращенному с применением стандартных операций в диацетат 66.

Схема 10

60+61

СНг№

•о.....-

, Г<

гп.Асон, "вз-тнр-

ЭА.с \/ОАс

69

70

71

¡К „■> вшЗпН.АШ АсгО, Ру

Ас

НО

72

ЭАс / ЧуОАс

НО " Асб

73 66

После выхода к базисным бицикло[3.3.0]окгановым синтонам на завершающих этапах формирования боковых цепей карбациклина вначале селективным окислением бис-триметилсилилового эфира 76 реагентом Коллинза получили промежуточный альдегид 77, который конденсировали по Эммонсу-Хорнеру с диметил-2-оксогептилфосфонатом 78 (схема 11). Описанная последовательность превращений эфира 76 с общим выходом 32 % привела к енону 79, последний мягкой кислотной обработкой трансформировали в оксиенон 80. Восстановление последнего реагентом Ямомото и затем кислотное деблокирование этиленкетальной защитной группы дали изомерные спирты 81 и 82 в соотношении 1:4, которые были разделены хроматогра-фированием на колонке с 8Ю2. На завершающем этапе олефинированием индивидуального кетона 82 илидом 83, приготовленным из трифенилфосфониевой соли ю-бромпентановой кислоты (ЫаН, ДМСО), получили карбациклин 45, а также его 51-изомер 84 в соотношении 2:1 (суммарный выход 40 %).

74 Я=Ас 77 79 Я=81Ме3

75 Л=Н 80 Я=Н

76 И^Мез

он

он

он

он

81

82

45

84

Реагенты и условия: а) (СН2ОН)2, Н+; Ь) \ieONa, МеОН; с) Ме351С1, Ру; (1) СЮ3-2Ру, СН2СЬ; е) КаОН, СН2С12, 20"С; О Н+; к) ионол, (¡-Ви)2А1Н, СН2С12, 0°С; И) 5Ю2

2.2. Синтез 10,11-ангндро-12-спиродиметилцнклопрош1лкарбациклнна

В ходе построения структур модифицированных циклопропильной группой карбациклинов исходили из [2+2]-аддукта дихлоркетена с 2,2-диметил-1-этокси-карбоннлспиро[2.4]гепта-4,6-диеном 85. Взаимодействие дихлоркетена со спирогеп-тадисном 85 протекает региоселекгнвно с образованием четырех изомеров 86а-г (цис-, транс-, син-, анти-) в соотношении 8:10:2:5 (схема 12). Последующая реакция смеси спироаддуктов 86а-г с диазометаном также отличается высокой репгоселек-тивностью и стереоспецифичностыо, продукты циклорасширения 87а-г образуются с высокими выходами. Кристаллизацией и с помощью ВЭЖХ удалось выделить в индивидуальном виде по три изомера циклобутанового и циклопентанового рядов. Доказательства структуры и стереохимическое отнесение стереоизомеров 86а-г и 87а-г выполнено с привлечением методов ЯМР 'Н и |3С с использованием парамаппггаых сдвигающих регентов а также рентгеноструктурного анализа соединений 86в и 87а.

Восстановительное дехлорирование а,а-дигалогенкетона 87 гладко приводит к основному бицикло[3.3.0]октанону 88. В первоначальном варианте планировалось трансформирование 88 в блок 93, содержащий нижнюю цепь карбациклина. Для этого после блокировки кетофункции 88 в виде этиленкеталя эфир 89 восстановили Ь1А1Н4 до спирта 90 и последующим окислением реагентом Коллинза получили с удовлетворительным выходом альдегид 91. Олефинирование последнего по Виттигу-Хорнеру с помощью фосфоната 78 привело с хорошим выходом к енону 92, который восстановили ИаВЩ в изомерные спирты 93. Однако, дальнейшее продвижение по намеченной схеме не удалось, поскольку непреодолимой оказалась стадия деблокирования диоксолановой защитной группы кеталя 93 из-за лабильности сопряженной циклопропилдиенольной системы.

дЗ лз

85

86а-г п=0 87а-г п=1

89 Я=С02Ме

90 11=СН2ОН

91 11=СНО

92 Х=0

93 Х=Н,ОН

88

СОгЯ

95

сш

86а п=0 87а п=1

866 п=0 876 п=1

96 К-Н, 112= СН2ОН

97 К1=Ме, К=СН2ОН

98 В.'=Ме, 11=СНО

¿еда С1 :сн2)п с

86в п=0 87в п=1

99 Я=Ме, Х=0

100 Я=Ме, Х=Н,ОН

101 ЯКЖа, Х=Н,ОН

СЖ

86г п=0 87гп=1

Реагенты и условия: а) С12С=С=0; Ь) СН2К2, 0°С; с) Хп, АсОН; ё) (СН2ОН)2, Н+; е) 1лА1Н4; 0 СЮ3-2Ру, СН2С12, 0°С; 78, ЫаОН, СН2С12, 20°С; Ь) НаВН4, ЕЮН, 0°С; ¡) 83, РЬНи) (¡-Ви)2А1Н, СН2С12, -78°С; к) №ОН, 20°С.

Поэтому был развит альтернативный вариант, предусматривающий первоначальное построение а-цепи. По этому пути олефинированием кетона 88 фосфораном 83 по Виттигу с хорошим выходом получили кислоту 95. Ключевая стадия - дифференцированное восстановление карбоксильных функций эфира 95 в спирт 96 была гладко осуществлена с помощью А1(ьВи)2Н. Спирт 96 был превращен в эфиры карба-циклинов 100 по аналогичной для спирта 90 схеме. Трудноразделимую смесь эфиров 100 подвергли щелочному омылению и получили Ыа-соли кислот 101.

2.3. Ацетоксифульвеновый подход к карбациклинам

Ацетоксифульвеновый подход к простаноидам, основанный на трансформациях его [4+2]-циклоадцуктов с активированными диенофилами, разработан достаточно хорошо. В то же время возможное альтернативное направление использования аце-токсифульвена в реакции [2+2]-циклоприсоединения с активированными кетенами, открывающее удобный выход к нетривиальным синтонам не исследовалось, хотя аналогичный подход исходя из циклических 1,3-диенов (циклопентадиен и его 5-11-

производные, циклогексадиен) и дихлоркетена в химии PG и др. оказался весьма полезным. Например, в синтетических подходах к противоопухолевому антибиотику бреффельдину 109 нами на базе легкодоступного аддукта диметилфульвена и дихлоркетена - циклобутанона 103 предложен новый синтон, удобный для осуществления последующего хеморационалыюго подхода к 109, который после региоселектив-ного циклорасширения с помощью CH2N2 и восстановительного дехлорирования 104 дал кетон 105, рассматриваемый нами как непредельная матрица для одностадийного окислительного расщепления. Пригодное для дальнейшей работы производное цик-лопентанона 107 с частично дифференцированными оксофункциями получили озоно-литическим расщеплением кеталя 106.

Схема 13

О

102

103

104

0ОА

сно

110.'

сно

-о

о

\но ^ЧГ

107 108 309

Реагенты и условия: а) С12С=С=0; b) CH2N2, 0°С; с) Zn, АсОН; d) (СН2ОН)2, Н+; е) 03,

СН2С12, -78 С.

Мы впервые покачали, что взаимодействие ацетоксифульвена с дкхлоркетеном успешно протекает при 50°С, давая с выходом 80 % аддукт 111.

Схема 14

,ОАс О Ас

-он CI. СНО

|Ас 36%

ft 60% ft сно сно

112 п=0 114 п=0 116

113 п=1 115 п=1

117

сно

118 119

Реагенты и условия: а) С12С=С=0; b) CH2N2, Et20; с) Zn, АсОН; d)lf; е) СЮ3-2Ру

Некоторые осложнения возникли при гомологизации циклобутанона 111 диа-зометаном. В стандартных условиях (9 экв. CH2N2, Et20, 0°С) реакция протекала неоднозначно. Введение же сырого продукта гомологизации в реакцию восстановительного дехлорирования дало с общим выходом 36% спирт 115. Результат реакции формально можно охарактеризовать как "двойную гомологизацию" циклобутанона 111 диазометаном. Очевидно, цикл превращений на последнем этапе включает образование соответствующего экзоциклического эпоксида 113, который вовлекается в синхронный процесс монодехлорирования с циклораскрытием оксирана. Для полноты химического доказательства структуры ацетат 115 гидролизовали в оксиальдегид 116 и окислением по Кори превратили в диальдегид 117. Аналогичные реакции кето-на 111 с использованием 6 экв. CH2N2 привели к аллиловому спирту 114. Отметим, ' что соединения 114 и 115 представляют интерес в качестве синтонов для высокоактивных карбоаналогов PGI2 - изокарбациклинов.

В дальнейшем, были изучены трансформации хлорированного циклобутанона 111. Гидролиз енолацетата 111 в среде НС1-Мс2СО дает с выходом 85 % еналь 118. Дехлорирование 111 удалось осуществить с применением системы Zn-AcOH-DMSO, выход кетона 119 - 80%. Кислотный гидролиз енолацетата 119 протекал гладко, давая в качестве основного продукта альдегид 120.

Изучением реакции ацеталеобразования 120 в системе HCl(Q-MeOH в зависимости от концентрации кислоты нам удалось подобрать экспериментальные условия преимущественного образования полностью блокированного соединения 121, кеталя 122 и ацеталя 123.

Схема 15

120

а

0,1% HCl I 90% 0,5% HCl

" пм. '

;Н(ОМе>2

121 122 123 124 125

Реагенты и условия: а) HCl, МеОН; b) Me3S+I\ NaH, DMSO, THF, 0°C; с) LH, THF.

Отметим, что тонкие различия реакционной способности оксофункции кето-альдегида 120 проявляются лишь при низких концентрациях HCl в МеОН (0,1-1,0 %) и легко детектируются по ТСХ. В дальнейшем, получение из диметилацеталя 123 целевого циклопентанона не представляло трудностей. Следует отметить, что продукты гомологизации 124 и 125 оказались индивидуальными соединениями, образование возможного региоизомера не наблюдалось.

2.3.1. Синтез (±)-11,12-ангидрокарбациклинов

Исходя из синтонов 118, 120 и 121 нами изучены синтетические подходы к карбациклинам, в структурах которых присутствует Д1 ''^-фрагмент С-типа PG.

Вначале селективным олефинированием кетоальдегида 120 фосфонатом 78 в стандартных условиях получили диенон 126 (схема 16).

133 R=H, 134 R=Me, n-0 137 R=H, n=0 139 R=H, n=0

140a n=l 1406 n=l 140b n=l 140rn=l

Реагенты и условия: a) 78, NaOH, CH2C12; b) i-Bu3Al, CH2C12, -78°C; c) NaBH4, EtOH, 0°C; d) И1"; e) 83, PhH; f) CH2N2, Et20,0°C.

Однако, попытки региоселективного восстановления кетогруппы диеноновой системы соединения 126 ранее хорошо зарекомендовавшим себя для эфиров 9,15-дикетопростеновых кислот реагентом i-Bu3Al не увенчались успехом, при этом имело место восстановление группы С=0 циклобутановой системы с образованием цикло-бутанола 127. Поэтому мы были вынуждены исходить из защищенного по кетогруппе субстрата 122. Его олефинирование фосфонатом 78 также протекало гладко и выход диметоксиенона 128 составил более 60 %. Боргидридное восстановление кетона 128 в EtOH при 0°С привело к двум эпимерным спиртам 129 и 130, которые были выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией на флорисиле. Последующий кислотный гидролиз индивидуальных кеталей 129 и 130 дал соответствующие спирты 131 и 132. Однако на следующей стадии наши попытки олефинировать эти соедине-

ния по Витгигу с использованием фосфорана 83 по стандартным методикам оказались безуспешны. Опыты неизменно приводили к сложной смеси продуктов. Неудачи, по-видимому, связаны как с возможной енолизацией кегаруппы соединений 131 и 132, так и лабильностью нижнего диенольного фрагмента в щелочных условиях реакции Виттига. Эти обстоятельства заставили нас изменить последовательность построения боковых цепей и осуществить вначале построение а-цепи. Для этого использовали защищенный по альдегидной группе сшггон 123. В данном случае олефинирование кетона 133 протекало достаточно гладко и после метилирования аддукта 133 выделили альдегидоэфир 134 с общим выходом 53 %. Соединение 134 представляет собой смесь двух Z, Е-геометрических изомеров по экзоциклической двойной связи в соотношении 1:3 (ВЭЖХ.ЯМР 13С).

Конденсация альдегида 133 с фосфонатом 78 протекала также гладко и привела с хорошим выходом к енону 137, восстановлением которого NaBH4 получили 11,12-ангидро-7-норкарбациклин 139а-г в виде смеси четырех возможных изомеров.

В синтезе 11,12-ангидрокарбациклинов 140 исходили из ацеталя 125 и применили аналогичную для 123 последовательность формирования боковых цепей. Как и ожидалось, енон 138 (Z/E, 3:2) после восстановления NaBH4 привел к смеси диасте-реомеров 140а-г в соотношении 3:3:2:2 (ВЭЖХ).

2.3.2. Синтез (±)-11-дезокси-11а-метилкарбациклина

Среди модифицированных по 11-положению PG особый интерес представляют 11-тиоалкил- и 11-метилпростаноиды, в частности, 11-метиланалог PGE2, используемый в качестве эффективного противоязвенного средства. Для получения подобных модификатов в ряду карбациклинов удобны вышеописанные непредельные бицикли-ческие синтоны "ацетоксифульвенового подхода" 122,123 и 125. Поэтому часть работы мы посвятили изучению синтетических подходов к 11-метил- и 11-тиоэтилкарбациклинам. В качестве акцепторов Михаэля использовали базовые кеталь 120, кислоту 135 и ее метиловый эфир 136, а в качестве нуклеофилов - EtSH и Me2CuLi. В развиваемом подходе к 11- этилтиокарбациклинам вследствие того, что на стадии олефинирования серусодержащих аддуктов 141, 142 фосфонатом 78 (схема 17) альдегидокислота 142 оказалась неустойчивой и осмолилась, а адцукт 141 с хорошим выходом трансформировался в диенон 128 (ретрореакция Михаэля!), решили исследовать далее возможности построения из 122 и 136 более устойчивых предшественников 11-метилкарбациклинов.

Реакция сопряженного присоединения диметилкупрата к еналю 122 привела с удовлетворительным выходом к смеси двух основных продуктов: ацеталю 143 и по-луацеталю 144, неразделимых на Si02. Купратный синтез с участием альдегида 136 в стандартных условиях дал с выходом 70 % смесь изомеров 145 и 146, которые ввели в реакцию конденсации с фосфонатом 78 по Эммонсу-Хорнеру и с суммарным выходом 70 % получили смесь енонов 147,148.

На завершающем этапе стандартными операциями восстановления NaBHi 15-оксофункции 147, 148 и щелочным гидролизом эфира 149 была получена диасте-реоизомерная смесь 11-дезокси-11-метилкарбациклинов 150, из которых с помощью ВЭЖХ в индивидуальном виде были выделены три основных соединения. На основании спектральных данных им были приписаны структуры 150а, 1506 и 150в. Родственные 11а-метилкарбациклину 150в 52-изомеры 150а,б необходимы для сравнительного изучения их биологических свойств.

Реагенты и условия: а) EtSH, NaHC03, МеОН; Ъ) 78, NaOH, СН2С12; с) MejCuLi, 0°С, Et20; d) NaBH4, EtOH, 0°C; e) NaOH, 20°C.

2.3.3. Синтез (±)-11,12-эпоксикарбацнклинов

В развитие разрабатываемого ацетоксифульвенового подхода к карбациклинам мы исходя из базовых синтонов 120 и 122 исследовали возможности построения их новых 11а,12а-эпоксианалогов.

Апробированные для эпоксидирования а,р-непредельного альдегида 120 реагенты: Н202 в щелочной и надкислоты в буферированных средах не привели успеху. Также оказались неудачными попытки превращения альдегида 120 окислением Ag20 и системой Mn02-KCN-Me0H-Ac0H в более удобный для работы эфир 151. Поэтому запланированные эпоксиды решили синтезировать альтернативным путем через соответствующие бромгидрины с их последующим Sn2 -типа циклозамыканием при действии щелочных агентов. Однако взаимодействие непредельного альдегида 120 с N-бромацетамидом протекало аномально, давая с хорошим выходом лактон 154.

/V0

-х-

С02Ме 151

NBAt [HOBr] CHO

120

/V

он

OBr

.О-Н

CHO 152

CHO 153

-HBr \_7

,o

60%

CHO

154

В дальнейшем, учитывая отмеченные затруднения в осуществлении перехода к оксиранам из синтонов 120 и 122 , последний обработкой NaBH4 трансформировали в спирт 155, для которого приложимы хорошо зарекомендовавшие себя методы эпок-сидирования аллиловых спиртов t-BuOOH в комбинации с комплексами переходных металлов. Эпоксидирование спирта 155 t-BuOOH в присутствии VO(acac)2 привело с высоким выходом к индивидуальному соединению, наблюдаемая картина ЯЭО однозначно свидетельствовала в пользу а-эпоксида 157.

Схема 19

/v:

122-

.ОМе ОМе

Ь или с

/\>>Ме

156 157

Реагенты и условия: a) NaBH4, EtOH, 0°С; b) VO(acac)2, t-BuOOH, PhH; с) (+)DIPT, Ti(i-PrO)4, t-BuOOH, CH2C12.

В условиях исчерпывающего эпоксидирования аллиловых спиртов по Шар-плессу спирт 155 дал такой же рацемический эпоксид 157, что и полученный при катализе VO(acac)2. Одновременно, кинетическим расщеплением субстрата 155 эпокси-дированием по Шарплессу при катализе комплексом (+)-диизопропилтартрат-Т1(01-Рг)4 (1:1) был получен оптически активный эпоксид 157а ([а]в+3°, С 0.4, СНС13) с э.ч. 95%. В ходе хроматографической очистки эпоксида 157 на Si02 было замечено образование более полярных побочных соединений, которые образуются, по видимому, из-за его лабильности в кислотных условиях.

Заинтересовавшись этим фактом, мы превратили спирт 157 в ацетат 158 и исследовали его поведение в протонсодержащих средах. И, действительно, выдерживанием диметилкеталя 158 в растворе Ме2СО-2 % водн. HCl наряду с ожидаемым цик-лобутаноном 159 в ощутимых количествах выделили и енол 160. Соединения 159 и 160 образуются в соотношении 3:1 с суммарным выходом 80 %. Спирт 160 для полноты доказательства окислением реагентом Коллинза превратили в циклопентенон 161. Раскрытие циклобуганового кольца было обнаружено также и у диола 165, полученного из эпоксида 157 восстановлением LiAlH4. Обнаруженный переход 158->160 неочевиден и представляет синтетический интерес.

Для трансформирования 157 в 170 воспользовались общепринятой простаглан-диновой методологией построения си-цепи с участием фосфонатных реагентов. Окислением спирта 157 получили альдегид 168, который ввели в реакцию олефинирования с фосфонатом 78 (схема 21).

С02Ме

Схема 20

^С02Ме

О Ас

165

166

Реагенты и условия: а) Лс20, Ру; Ь) Н+; с) СЮ3-2Ру, СН2С12; d) LiAlH4, Et20, 20°С;

Реакция Эммонса-Хорнера протекала исключительно быстро (~ 5 мин.), давая енон 169 с выходом 80 %. Однако, полученная мягким боргидридным восстановлением кетофункции енона 169 изомерная смесь спиртов 170 в ходе разделения колоночной хроматографией на Si02 медленно, а в водно-органических средах кислотного гидролиза быстро превращалась в непредельные диолы 172, 173. В отличие от ацетата 158 переход 170—>172, 173 протекает исключительно гладко, что, видимо, связано с большей стабильностью промежуточного аллильного карбокатиона 171. Окисление спиртов 172,173 реагентом Коллинза дает циклопентенон 174.

Схема 21

/V'

.ОМе ОМе b

ОМе

70%

у сно 168

Реагенты и условия: а) СЮ3-2Ру, СН2С12, 0°С; Ь) 78, NaOH, СН2С12, 20°С; с) NaBH4, EtOH, 0°С;

В общем, склонность трициклического кеталя 170 к циклораскрытию явилось существенным и практически непреодолимым препятствием в построении соответствующего бицикло[3.3.0]окганонового предшественника карбациклина. Поэтому было решено исследовать альтернативный вариант через сшгтон 136 с готовой боковой цепью карбациклина (схема 22).

С этой целью альдегид 136 восстановили NaBH4 и получили аллиловый спирт 175. Исчерпывающее окисление спирта 175 реагентом Шарплесса не стереоспеци-фично - образуется смесь а- и Р-эпоксидов 176, а в итоге с учетом изомеров по экзо-циклической двойной связи - четыре диастереомера эпоксиспирта. Эта изомерная смесь спиртов 176 была окислена реагентом Коллинза и полученный альдегид 177 введен в реакцию олефинирования с участием фосфоната 78. Енон 178а-г получается с выходом 85 %.

Изомеры енона 178а-г были разделены методом ВЭЖХ. В индивидуальном состоянии были выделены три изомера и последний в смеси с одним из них. На завершающей стадии, восстановлением индивидуальных изомеров 178а-г NaBH4 были получены эпимерные метиловые эфиры эпоксикарбациклинов 179а-г . Необходимые для биологических испытаний Na-соли 180а-г были получены щелочным гидролизом эфиров 179а-г.

Схема 22

136

co2r

178aX=0,R=Me 179а Х=Н, ОН, R=Me 180а Х=Н, ОН, R=Na

178бХ=ОД=Ме 1796Х=Н, ОН, RHMe 1806 Х=Н, ОЦ R=Na

178bX=0,R=MC 179в Х=Н, ОН R=Me 180в Х=Н, Oli R=Na

178гХ=ОД=Ме 179г Х=Н, ОН, R=Me 180г Х=Н, ОН R=Na

Реагенты и условия: a) NaBH4, EtOH, 0°С; Ъ) t-BuOOH, Ti-(i-PrO)4, ДЭТ, 0°С; с) СЮ3-2Ру, СН2С12; d) 78, NaOH, СН2С12,20°С; е) NaOH, 20°С.

3. Гексахлорциклопентадиен в синтезе простаноидов и их аналогов.

В отличие от циклопентадиена ранее крупнотоннажный мономер гексахлор-циклопентадиен находит в направленном синтезе ограниченное приложение. Между тем, что ГХЦПД, содержащий в структуре различающиеся по реакционной способности атомы С1, замкнутую систему сопряженных я-связей, активированные аллильные положения и другие "достоинства", является, на наш взгляд, перспективным объектом

для поиска оригинальных трансформаций и новых базисных синтонов для циклопен-таноидов.

Мы разработали практичный путь получения из ГХЦПД три- и дихлорцикло-пентенонов 182 и 183. Эти разнотипно функционализированные циклопентаноны, безусловно, представляют синтетический интерес как нетривиальные "матрицы" для выхода к простаноидам и родственным биоактивным циклопентаноидам.

Схема 23

С1 С1

С1

С1

У-Х

с/ ЧС1

1. МеОН, КОН ,, п*

2.(СН2ОН)2,КОН С1

о. о

85%

МеО 181

Поскольку на практике "химическое поведение" новых хлорированных цикло-пентенонов оказалось трудно прогнозируемым, мы вначале изучили некоторые реакции базовых соединений 182 и 183 в направлениях, представляющих в интерес в осуществлении последующих конкретных проектов полного синтеза.

3.1. Реакции ди- и тряхлорциклпентенонов с 14-, О-, и 8-нуклеофилами

Исследованные реакции 182 и 183 с простейшими гетеронуклеофилами (МеСЖа, Я'кАч'П и КйХ'а в МеОН) представлены на схемах 24 и 25.

С1

и2м О^ 185 Я=Е1,186Я=Ме

Общим для изученных реакций является строго региоселекгивное замещение атома Cl при С6 - даже жесткий нуклеофил MeONa в МеОН не вызвал расщепления кольца циклопентенона 182. Отмечено влияние растворителя на ход реакции: аномально протекает реакция с имидазолом в метаноле, давая исключительно О-алкили-рованный аддукт 184, в апротонном растворителе (бензол) образуется ожидаемый N-аддукт 188. Взаимодействием эквимольных количеств монокеталя трихлорцикло-пентендиона 182 с P(NMe2)3 в мягких условиях (ТГФ, 20°С, 85%), а также кипячением в ДМФА получен енамин 186.

Схема 25

Аналогичные реакции монокеталя дихлорциклонентендиона 183 с Р(ЫМе2)з в кипящем ТГФ или с ДМФА в качестве источников диметиламина дают сответствую-щий кетон 192 с выходом 80% (схема 25). Прецеденты описанного превращения в литературе не обнаружены. Если в щелочных условиях с меркаптанами взаимодействие протекает по схеме формального замещения С6-винильного атома хлора с образованием соединений 187, 194, то при выдерживании реактантов в кислой среде (рН 5-6), образуется продукт перекетализации 197. В кислых условиях в отсутствии ИБН из ке-таля183 получен симметричный дикетон 196. Окисление перекисью водорода сульфида 194 приводит к сульфоксиду 198.

Учитывая склонности 182 и 183 вступать в реакции замещения винильного атома С1 при С6 с разнотипными Ы-, О- и Б-нуклеофилами, мы синтезировали соответствующие виниловые эфиры аллилового и пропаргилового спиртов и испытали их в условиях термической перегруппировки Кляйзена, при этом эфиры 199-201 образовывались с хорошими выходами (схема 26).

Этот вариант является альтернативой купратному способу введения ненасыщенных боковых заместителей к циклопентенонам. Механизм данного тандемного процесса очевиден: хлорциклопентеноны 182, 183 реагируют с анионами аллилового и пропаргилового спиртов по схеме сопряженного 1,4-присоединения, образующиеся промежуточные еноляты Михаэля стабилизируются путем выброса С1 при С6 (Ас1^е-механизм), тем самым и обеспечивается эффективный одностадийный выход к аллил-виниловым эфирам 199-201. Термическая перегруппировка Кляйзена при кипячении растворов эфиров 199-201 в толуоле протекает с одновременным раскрытием диоксо-ланового цикла, давая с выходами более 70% соединения 202-204.

182 R=CI

183 R=H

O

201

199 R=C1

200 R=H

202 R=C1

203 R=H

204

_он

Реагенты и условия: a) H2C=CH-CH2ONa, THF, 20°С; b) HC=C-CH2ONa, THF, 20°C, 84%; c) PhMe, Д, 6 ч, 70%.

3.2. Реакции С-алкилирования ди- и трихлорциклопентенонов

Трихлорциклопентенон 182 мы запланировали использовать в качестве акцептора Михаэля в реакции катализируемого солями Cu (I) сопряженного 1,4-присоедн-нення мсгаллоорпншческих реагентов.

Изучение реакций алкилирования трихлоркетона 182 начали с простейшего С-нуклеофила - диметплдилитнйцианокупрата. Реакцию 182 с 2.5 экв. Me2Cu(CN)Li2 проводили в Et20 при -78"С до полной конверсии исходного соединения (ТСХ, ~ I час). После обработки реакционной массы и очистки остатка на Si02 получили в качестве основного продукта 6-метилциклопентенон 205, однако при этом было замечено и образование более полярных минорных соединений.

Схема 27

CI

205

182

CS| po2R сг хэ

02R

\_J

207 R=H 209 R=CH3

206 R=H 208 R=CH3

Реагенты и условия: a) Me2CuCNLi2, Et20, -78°C, 1 ч, 45%; b) Me2CuCNLi2, Et20, -78°C, 5 мин., затем NH4C1, -20°C, 30 мин., 60%.

Контроль по ТСХ хода реакции показало преимущественное "появление" этих веществ на этапе стандартной обработки реакционной массы (NH4C1-H20, 20°С, 30 мин). Повторный опыт - смешение реактантов в тех же пропорциях при -78°С, быстрый (~ 5 мин) подъем температуры до -20°С и обработка NH4C1-H20, далее перемешивание реакционной массы при 20°С в течении 30 мин - позволил выделить с выходом 60% смесь двух основных ациклических кислот 206 и 207, идентифицированных в виде метиловых эфиров 208 и 209 (схема 27).

Отметим, что выдерживание 182 в водноэфирных растворах ЬЮН-СиСЫ и ЬЮН-Н20-МН4С1 неизменно приводили к сложным смесям трудноразделимых веществ. Таким образом, хотя нам не удалось "смоделировать" побочный процесс, но тем не менее было ясно, что купратный реагент принимает участие в реакции цикло-раскрытия 182, инициируя её.

Возможный механизм образования ациклических кислот из 182 состоит в том, что первичная координация имеющего основной характер Си-реагента происходит не вдоль двойной связи 182 (нет переноса Ме-группы!), а с участием наиболее подвижного атома С1 при С6 - это способствует дополнительной активации карбонильной функции в 210 и становится возможной её атака присутствующими в среде нуклео-филами (ОН, С1 или СЫ?) с образованием промежуточного аниона 211, который стабилизируется по направлениям а и Ь.

-Си-1л

206

- СЮи Ьп

207

Очевидно, вышеобсужденная побочная реакция циклораскрытия 182 в условиях "к^'пратного" синтеза не могла протекать в случае использования соответствующего С -дехлорированного сиятона 183. что и было подтверждено экспериментально при синтезе метилпроизводного 212: образования подобных ациклических продуктов не наблюдалось.

Показано, что в стандартных условиях реакция упомянутого дихлорциклопен-тенона с диэтилмалонатом натрия также приводит с выходом 86% к ожидаемому продукту А(ЗкЕ-замещения винилыюго атома С1 при С6 - соединению 213.

(ЕЮ^СНЫа

ЕЮ2С В02С

213

В отсутствии солей меди реакции дихлоркетона 183 с алкилпроизводными реактива Гриньяра протекают по пути 1,2-присоединения с образованием третичного спирта 214.

ЕиМгВг с1'

3.3. Реакции ди- и трихлоркетонов, их производных с реагентами Реформатского

Изучены реакции трихлорциклопентенонов 182, 183 с реагентами Реформатского, генерируемыми in situ из метилбромацетатов и аллил(пропаргил)бромидов и Zn в ДМФА.

Кетон 183 реагирует с BrZnCH2C02Me, BrZnCH2CH=CH2 и BrZnCH2C=CH , давая ожидаемые третичные спирты 215-217 с хорошими выходами.

Схема 28

но

Ck С02Ме BrZnCH2C02Me

\—1—0 84%

Ч>

215

217

Конденсация кетона 182 с BrZnCH2C02Me протекает преимущественным образованием транс-хлоргидрина 218, соотношение 218 : 219 составляет 6:1. Диастерео-селектиг.ность присоединения аллилцинкбромида к кетопу 182 противоположна, в этом случае выделили смесь изомерных транс- и цис-хлоргидринов 220 и 221 в соотношении 1:3.

Схема 29

ВгСН2С02Ме

182—

82%

218

219

•ZnBr

67%

1 : 3

221

Стереохимический результат опытов с кетоном 182 интерпретируется нами сменой вида контроля направления атаки используемых нуклеофилов: если для ал-лилпроизводного цинка более предпочтителен стерический контроль (С9-С1), то для реагента Реформатского из бромуксусного эфира, существующего в частично ионизированной енолыюй форме, видимо, становится выгодней хелатный контроль (см. структуру А), ведущий к транс-хлоргидрину 218.

Изучено также поведение родственного кетона 222 в подобных реакциях. Взаимодействие аллилцинкбромида с кетоном 222 привело к смеси изомерных цис-223 и транс-хлоргидринов 224 в соотношении 2:3. Два основных продукта - производные ацетилена 225 и аллена 226 в соотношении 2:1 образуются в результате реакции кетона 222 с пропаргилцинкбромидом.

Схема 30

•ZnBr

с/ОМе

МеО 222

78%

ZnBr

72%

Можно констатировать, что в отличие от аллилцинкбромида атака пропаргил-цинкбромида (и алленилцинкбромида) кетогруппы соединения 222 осуществляется в основном со стороны атома С1 при С5 (хелатный и/или электронный контроль). Опыты с 222 показывают зависимость диастереофасной предпочтительности направления атаки кетогруппы 222 от природы реагента Реформатского.

3.4. Реакции ди-, трихлорциклопентеноков н их производных с восстановителями

Боргидридное восстановление 182 протекает стереоселективно с образованием исключительно цис-хлоргидрина 227 вследствие реализации стерического контроля атомом С1 при С9 направления атаки нуклеофилом. Цис-взаиморасположение атома С1 и группы ОН в 227 следует из данных спектра ЯМР 'Н, содержащего характеристичный дублетный сигнал С9Н при 4.4 м.д. с 18 9 5.6 Гц (полученный из 227 в условиях длительного кислотного гидролиза кетоенол 229 имеет транс-ориентированные заместители с ,Г4 _5 2.1 Гц).

Схема 31

Реагенты и условия: a) NaBH4, EtOH, 0°С, 1 ч, 92%; Ъ) H2S04, 50°С, 15 мин, 60%; с) 15% HCl, АсОН, Д, 4 ч, 64%

Дихлоркегон 183 также легко подвергается восстановлению ЫаВН4 или ЫА1Н4 в соответствующий спирт 230. Нами обнаружен факт чрезвычайно легкого деблокирования диоксоланового фрагмента 230 в практически нейтральных условиях (рН 6) вследствие эффективного внутримолекулярного содействия группы ОН реакции гидролиза кетальной функции с образованием кетоспирта 231. При наличии атома С1 в положение 9 хлоргидрина 182 наблюдаемый эффект "самокатализа" затруднен, гидролиз кеталя 238 протекает в достаточно жестких условиях (Н30+, Д).

Схема 32

О-н он

СК А \ НзО

или LiAlH4,

0^) 20 °С, THF °

183

230

231

В отличие от кетона 183 его тиопроизводное 194 при обработке 1лА1Н4 дает спирт 233; боргидридное восстановление этилтиокетона 194 протекает без "затрагивания" винилыгого атома С1 с образованием ожидаемого соединения 232.

Этиленкеталь 232 в условиях мягкого кислотного гидролиза гладко трансформируется в 2,3-дизамещенный гидроксициклопентенон 234. В случае 233 наряду с ке-тоном 235 образуется и побочный эфир 236.

Восстановление обладающей явно выраженной химической "инертностью" ке-тогруппы енамина 193 в ысоответствующий спирт 237 удается лишь п достаточно жестких условиях (5 экв. 1лЛ!Н(, ТНБ, кипячение).

Схема 33

к

HO Cl

234

SEt

н30

LiAlHj

237

Н30

&

но

235

236

Исследовано поведение родственных К,Ы-диалкиламинов 185, 193, эфиров 184 и 195, тиоэфира 194, хлоркетонов 182,183 и эфира 243 при действии мягкой восстанавливающей системы Zn-MeOH-NH4Cl. Несмотря на однотипность химической природы, эти соединения совершенно по-разному вели себя в данной реакции. Так, енаминохлорвинилкетон 193 не претерпевал никаких изменений даже при длительном нагревании в системе Zn-MeOH-NH4Cl (60°С, 10 час), в то же время его МеО- и EtS-производные 184, 195 и 194 в аналогичных условиях достаточно быстро (1 ч) и гладко трансформировались в циклопентеноны 238 и 240 соответственно.

Чрезвычайно реакционноспособен дихлорциклопентанон 183, который в типовых условиях восстановительного дехлорирования быстро превращается в смесь нескольких веществ. В тщательно контролируемых условиях (1 экв. Zn, 20°С, ТСХ -контроль) при неполной конверсии исходного соединения удается выделить с выходом более 60% продукт монодехлорирования 239. Восстановительное дехлорирование 3-алкилзамещенного циклопентенона 241, так же как и 183, гладко протекает при 20°С. При этом, наряду с С9-дехлорированием происходит одновременное раскрытие диоксоланового цикла и образуется смешанный кеталь 242. В случае гидроксикетона 243 происходит исчерпывающее дегалогенирование, приводящее к ключевому ин-термедиату 244 в синтезе морских простаноидов.

Схема 34

n-C8Hf7 / 0 ОМе

242

Реагенты и условия: a) Zn, МеОН, NH4CI

Вышеприведенные примеры - это своеобразная химическая корреляция степени "инертности" фрагмента вицинально гетерозамещенного а,р-непредельного ке-тона, обусловленной различиями в возможностях реализации вторичных орбитальных взаимодействий n-d-р-электронов гетероатомов в планарном участке С1 (О)-С2(С1)-С3(Х) циклопентенона. Результаты опытов свидетельствуют о том, что наилучшая стабилизация сопряженной системы в 182-185, 193-195, 241, 243 достигается в случае енаминхлоркетонов 185, 193; наименьшая, когда Х=С1, алкил; и имеет промежуточное значение при Х=0, S (соединения 184,195 и 194).

В отличие от хлорциклопентенонов реакции восстановительного дехлорирования бискеталя 181 удается осуществить лишь применением наиболее жесткого реагента LLA.IH4 в кипящем ТГФ (схема 35). При этом преобладающим является продукт монодехлорирования 245, его региоизомер 246 образуется в количестве, не превышающем 5-10%.

а

246

Ь

С

247

В

Реагенты и условия: а) 1ЛА1Н4, ТШ% Д, 90%; Ь) 15% НС1-Ме2СО, 20°С, 80%.

Наблюдаемую высокую региоселективность реакции при прочих практически соизмеримых стерических и электронных эффектах этиленкетальной и диметоксиаце-талыюй групп в 181 мы связываем с лучшими, по сравнению с диметоксигруппой, координирующими для 1лА!Н4 свойствами циклической 1,4-диоксолановой функции (бидентантный лиганд) и осуществлением реакции через циклическое переходное состояние В.

Вследствие соизмеримой подвижности всех трех атомов С1 и высокой реакционной способности еноковой двойной связи трихлорциклопентенона наши попытки селективного восстановительного дехлорирования соединения 182 даже с использованием наиболее мягко действующей системы 2п-МеОН не привели к успеху. Реакции протекали неоднозначно с образованием нескольких продуктов. 5-Аллен-производное 249, химически менее устойчивое, чем кетоны 182 и 222, в реакциях с вышеупомянутыми Еп-дехлорнрующими системами легко осмоляется. Для парциального дехлорирования 182 мы апробировали ряд реагентов и установили, что водные растворы СгС12 позволяют с выходами более 80% осуществить селективное монодехлорирование 182 в 183 (схема 23). Этот реагент региоселективно восстанавливает также 5-аллил- и 5-алленилкетоны 222 и 249, давая соответствующие дихлориды.

3.5. Использование ди-, трихлоркетонов и их производных в направленном синтезе

3.5.1. Циклопентеноновые сшггоны для РСЕ1 и 9-ЬО РСЕ[

Путь синтеза классических Рв сопряженным 1,4-присоединением винилкуп-ратных эквивалентов нижней (со) цепи к циклопентенонам с боковой (а) цепью хоро-

182 Я=С1

183 Я=Н

222 Я=С1 24811=Н

249Я=С1 250 Ы=Н

шо известен. Отметим, что в "купратных подходах" к классическим Рй синтетически наиболее труднодоступными представляются соответствующие а-карбоксиалкил(ал-кенил)циклопентеноны 252. Мы на основе дихлорциклопентенона 183 разработали практичные пути синтеза необходимого в "купратном" подходе к 9-ЬО-РОЕ] цикло-пентенона 251.

183

Реакция сопряженного 1,4-присоединения купратного реагента на основе п-СхНпМ£Вг к енону 183 (схема 36) протекала "чисто" и гладко, приводя к продукту А<1мЕ-типа замещения 241. Восстановление кетофункции 241 ЫаВЩ и далее кислотная обработка позволили с суммарным выходом 87% получить гидроксиенон 253.

Однако наши попытки восстановительного удаления винильного атома С1 ок-сиенона 253 цинком в метаноле сопровождались одновременным отщеплением гид-роксигруппы. В то же время, изменение последовательности обработки 241 восстановителями, т.е. проведение вначале реакция 241 с 2п-МеОН и затем восстановление кетона 242 ЫаВЩ с последующим подкислением реакционной массы привели к целевому 4-шдроксиенону 255. Таким образом, можно констатировать о создании нами оригинального и практичного пути синтеза енона 255 из гексахлорциклопентадиена.

Схема 36

183 241 253 254

242 255

Реагенты и условия: а) п-С8Н17М§Вг, Си2С12, ЮТ, -10°С, 0.5 ч, 44%; Ь) №ВП4, ЕЮН, 0°С, 1ч; с) АсОН, 87% (Ь,с); ё) Ъа, МеОН, 20°С, ч, 53%.

Аналогичная последовательность превращений использована нами для получения гидроксициклопентенона 256, предназначенного для использования в купратном синтезе антисекреторного аналога простагландина Е) - мизопростола (±)257.

и

1лСНа)„С02Ме

И

и

256

«-257

ОН

Вначале AdNE - типа присоединением THPO(CH2)7MgBr/CuI к 183 синтезировали эфир 258, который окислением реактивом Джонса и метилированием CH2N2 превратили в эфир 259. Далее мягкое восстановительное удаление атома Cl (Zn-MeOH-NH4Cl) в соединении 259 и боргидридное восстановление полученного дехлорированного енона 260 с последующей очисткой продукта на Si02 привели к енону 256. Суммарный выход 256 в расчете на исходный дихлорциклопентенон 183 составляет 20-25%.

Схема 37

l^Jb (CHjfcR |-/ ОМе (СН2)6С02Ме

ОН

258 R=CH2OTHP 260 256

259 R=C02Me

Реагенты и условия: a) THPOC7H15MgBr, Cu2Cl2, THF, -10°С, 54%; b) (СН3)2СО, Н2СЮ4; с) CH2N2; d) Zn, MeOH, 20 °C, 53%; e) NaBH4, EtOH, 0 °C, 1ч;

3.5.2. Синтез аналогов морских простанондов

Выделенные из морских кораллов необычного строения РСт - клавулоны и родственные галогенсодержащие соединения - хлорвулоны, пунагландлны и др. привлекают внимание присущими им мощными антивирусными и анти-неопластичнымн свойствами.

Определяющими в структуре морских простаноидов фрагментами, необходимыми для проявления ими противоопухолевой активности, являются кольцевая система циклопент-2-ен-1-она с атомом С1 при С2, третичная гидроксильная группа при С4 и С5-экзоциклическая двойная связь. С целью создания структур - аналогов "морских" простаноидов, более стабильных и активных, чем природные, и легкодоступных в технологическом отношении - мы запланировали на базе хлорциклопентенонов синтез новых карбоксиметилиденциклопентенонов общей формулы С (Х=М12, С1, ОГ1, БЯ, Ы+Я3СГ, Н и др.; Л=алкил, алкенил, арил) с кросс-сопряженной диеноновой системой и третичной группой ОН, моделирующей биологически важную кольцевую часть структуры морских простаноидов. Тем более, биоскрининг ряда азотсодержащих хлорциклопентенонов, в частности 261 и 262, показал присущую им высокую ингибирующую активность по отношению к вирусу табачной мозаики на листьях табака в концентрациях Ю"10-Ю'9М при низкой токсичности (ЬВ;о >200 мг/кг), что свидетельствует о хорошем фармакологическом потенциале енаминхлоркетонов.

О ^

сЛу

С

о

С02Ме

/"-N-'^T-'OMc W МсО

4V"

„/ Ь"ОМе

Хлорвулон II

261

Mc2N МеО 262

В подходах к короткоцепочечным аналогам "морских" простаноидов структуры С использовали 5-аллил-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-он 222.

Наличие в структуре соединения 222 5-С1 и 5-аллильного заместителей (латентная форма карбоксиметилиденовой цепи С) ставило в первую очередь необходимость выяснения принципиальной возможности перехода 222—»263.

9 сно о

cWWv/-

С/\7Р0МС r/~h ОМе

MeO Lr Ме0

263 222

Первоначальные попытки получения альдегида 263 катализируемым OsC>4 пе-риодатным окислением 222 не привели к желаемому результату: реакция протекала неоднозначно, в качестве основного продукта был выделен циклический полукеталь 264, а в случае окисления системой ОзС^-М-метилморфолиноксид - полукеталь 265. Для предотвращения побочных реакций циклизаций мы получили симметричные ди-ол 268 и диацетат 269.

Терминальную двойную связь диенов 268, 269 селективно расщепляли с использованием системы 0s04-NaI04. После стандартной обработки реакционной массы и очистки методом флэш-хроматографии на SiC>2 из диола 268 получили смесь нестабильных альдегидов 271 и 272.

Схема 38

266 267 268 R'=R2=H

269 R1=R2=Ac

270 R1=Ac, R2=H

273 R=Ac

Реагенты и условия: a) 0s04, NaI04; b) 0s04, MMO; c) NaBH,, 0°C; d) H\ e)Afi20,Py,f)(CH2SH)2,ir.

В ходе их хроматографического разделения, а также в опытах по сдвигу равновесия 271—>272 с помощью органических оснований происходило значительное разложение субстратов. В то же время упомянутые реакции гладко протекали в случае диацетата 269. При окислении 269 образуется альдегид 273, который медленно дегидрохлорируется при нагревании в среде пиридин-бензол, давая с выходом 50% ожидаемый а,(5-непредельный альдегид 274. Некоторые возможности манипуляции функциями в субстратах, необходимых для выполнения последующих синтезов соединений на основе диола 268, продемонстрированы получением с удовлетворительным выходом моноацетата 270 и трансформированием альдегида 274 в дитиоацеталь 275.

На следующем этапе изучения стадии формирования третичного-спиртового центра структуры С нами обнаружен интересный пример обращения диастереофас-ной селективности реакций MeMgl с родственными циклопентенонами 222 и 280. Енон 222 с 1.5 экв. MeMgl дает с суммарным выходом 85 % смесь ожидаемых продуктов конденсации - эпимерные спирты 276 и 277 в соотношении 4:1.

НО Me

Схема 39

HgCl

Et2N" ,, ' ОМе 2 МеО

1 : 9

280

281

282

283

"чУ4-

e2n'

284

Реагенты и условия: a) 0s04, NaI04; b) 0s04, N-MMO; с) NaBH4, 0°C ; d) DHP, FT, e) Ac20, Py, f) (CH2SH)2, H+.

Стереохимическая селективность реакции свидетельствует о стерическом контроле - объемный атом С1 при С5 направляет атаку реагента из Р-области молекулы 222. Однако в аналогичной реакции енаминодикетона 280 с MeMgl изменяется направление атаки реагента и наблюдается противоположная селективность: с общим выходом 93 % в соотношении 9:1 образуются эпимерные спирты 281 и 282. Отличи-

тельной особенностью данной реакции является дифференцирование оксофункций дикетона 280 за счет эффекта гиперконьюгации (n-d-p перекрывание электронных облаков N-C3, С2-С1 и С=0). В отличие от ранее изученной реакции конденсации кетона 222 с MeMgl в данном случае реализуется исключительно хелатный контроль направления атаки MeMgl. Атака реагента MeMgl со стерически неблагоприятной Р-стороны молекулы 280 становится возможной из-за первичной координации реагента MeMgl с атомом хлора при атоме С5 [см. структуру 283] вследствие изменения электронной плотности в нем.

Строение продуктов установлено спектральными методами, а стереохимия была однозначно подтверждена химическими превращениями эпимера 277 в бицикл 278 и эпимера 282 в эпоксид 284. Так, обработка смеси 276 и 277 Hg(OAc)2 в CH2CI2 дала продукт циклизации лишь минорного транс-хлоргидрина 278. Бициклическое хлор-меркурпроизводное 278 и не вступивший в реакцию цис-хлоргидрин 276 были выделены в индивидуальном виде.

Таким образом, убедившись в принципиальной возможности формирования в 222 наиболее важных структурных фрагментов С мы приступили к заключительному этапу синтеза. Запланированный конкретный представитель С с X=NEt2, Rl=Me и R2=C02Me - соединение 289.

Смесь кетонов 285 и 286 (4:1), полученная кислотным гидролизом смеси кета-лей 276 и 277 ввели в реакцию с Et2NH. Однако реакция этой смеси с диэтиламином в метаноле дала лишь производное от 285 - енаминохлорвинилкетон 287. Соответствующий транс-изомер 282 получен из дикетона 280.

Схема 40

Для генерации сопряженной с оксофункцией экзометиленовой двойной связи цис-хлоргидрин 287 подвергли периодатному расщеплению, получив тем самым а,Р-непредельный альдегид 288 в виде Е и Z изомеров в соотношении 2:3. С умеренным выходом удалось окислить альдегид 288 в Z-эфир 289, используя метод Кори. Эта "самоочищающаяся" реакция дает с выходом 39% исключительно цис-изомер 289, по-видимому, из-за стабилизации водородной связью промежуточных а-гидроксициан-производных в случае изомера Z-289. Соединения 288 и 289 рассматриваются нами как эквиваленты запланированных соединений общей формулы С.

3.5.2. Синтез 14,15-дигидро-11-хлорхлорвулона II

Ретросинтетический путь выхода к 290, 291 из базисного 183 представлен на схеме 42. На ключевой стадии предполагалось осуществление конденсации енолята из 292 с альдегидоэфиром 293. При работе по этой схеме определенные опасения вызывали возможности генерирования енолята из блокированных производных высокоактивного кетона 183.

Схема 42

с\ЛААА/С02Ме ci^/WW

АЛЛ/

293

СЮ2Ме с

290,291

292

+ n-CgH17MgBt

Поэтому нами была апробирована модельная реакция кетона 183 с диизопро-пиламидом лития, позволяющим генерировать из соединения 183 С9-центрированный енолят 294, который «улавливали» гексаналем, получив непосредственно продукты кротоновой конденсации - 7,Е-изомерные экзо-гексилиденпроизводные 295 и 296 в соотношении 5:1.

Схема 43

В подходе к целевым объектам введение п-октильного радикала в 183 с одновременным формированием третично-спиртового центра 297 осуществили с использованием реакции конденсации исходного кетона с п-октшшагнийбромидом.

Схема 44

НО А А А А

кУу\лл

п/Ч.

299 R=MOM

300 R=THP

С02МеС!

ЧЛЛ

:02Ме

301 R=MOM 290 291

302 R=THP

Реагенты и условия: a) MgBrCgHn, THF, 0°С; b) Ме2СО, К"; с) i-Pr2EtN, МеОСН2С1, С1СН2СН2С1; d) DHP, Н+; е) LDA, 0=С11-СН=СН(СН2)3С02Ме 293.

Опыты показали отсутствие возможных продуктов гидридного восстановления и гладкое протекание реакции 1,2-присоединения магнийорганического реагента по кетогруппе соединения 183. Выход третичного спирта 297 составил 73 %. Последовавший за этим кислотный гидролиз 297 привел к енону 298 с выходом 82 %. Перед ключевой стадией альдольной конденсации спирт 298 превратили в метоксиметило-зый эфир 299. Для генерирования из них енолятов использовали литийдиизопропи-ламид (ЬОА), обработка промежуточного енолята альдегидоэфиром 293 протекала без осложнений, приводя с хорошим выходам непосредственно к кротонового-типа 5Е,7Е-аддукту 301 с выходам более 70 %. Соответствующие 301 7г-изомеры образуются в незначительных количествах (~ 5%). На этапе кислотного гидролиза МОМ-эфир 301 не удалось деблокировать, в то же время ТНР-эфир 302, полученный аналогично 301 из 300, оказался достаточно лабильным и после колоночной хроматографии на 8Ю2 было выделено целевое соединение 290 с выходом 60 %.

3.5.3. Синтез 11-хлорхлорвулона II

Конструирование структуры 303, как и ранее, предполагалось осуществить конвергентным путем альдольно-кротонового типа конденсацией генерируемого ено-

Развитый нами синтетический подход к ключевому синтону 301 исходит из легкодоступного адцукта Реформатского 215, превращенного последовательностью операций 215->305-307 в альдегид и далее в олефин 308. Кислотный гидролиз ТНР -защитной группы 308 происходил гладко в обычных условиях, непреодолимой оказалась стадия гидролиза диоксолановой защитной группы соединения 309. Несмотря на настойчивые усилия и апробацию ряда методик нам не удалось осуществить переход 309—>310, в достаточно кислых условиях (10%-ная H2SO4) наблюдалось лишь осмо-ление продукта. Причина столь высокой гидролитической устойчивости диоксолано-вого цикла в 309 в отличие от структур 215 и 216, видимо, связана с наличием боковой Z - двойной связи, способствующей стерическому блокированию фрагмента ди-оксолана.

Схема 45

306 R=CH2OH 309 R=H

307 R=CHO

Реагенты и условия: a) DHP, Н+; b) LiAlH4, Et20; с) СЮ3*2Ру;

d) Ph3P=CH(CH2)4CH3, СбН6; е) Ме2СО, КГ;

С учетом возникших трудностей на стадии гидролиза диоксолана 309 было решено несколько видоизменить схему и деблокирование диоксолановой функции осуществить на более ранних стадиях (до формирования Z - двойной связи) синтеза 310, исходя из ранее полученного гидроксиэфира 226(схема 46). В отличие от диоксолана 309 кислотный гидролиз 215 протекал исключительно легко, давая с высоким выходом енон 243. Перед формированием в еноне 243 непредельной боковой цепи, его ке-тофункцию "защитили" превращением в спиртовую, которая может быть регенерирована в конце окислением.

Схема 46

НО ™Р0

"С02Ме b СкУЧ с°гМе ^ R

сЛЧ.

О

'С02Ме

90%

94%

ОН

ОТНР

215

243

311

312R = C02Me 313R = CH2OH 314 R = СНО

nAwW,

ОТНР

315

но

М

316

ОТНР

Реагенты и условия: а) Ме2СО, Н+; b) NaBH4, EtOH, 0°С, 1ч; с) DHP, И"; d) LiAllI.,, Et20; е) Cr03-2Py; f) Ph3P=CH(CH2)4CH3, C6H6; g)Me2CO, H+; h) H2Cr04, Me2CO

В результате боргидридного восстановления кетона 243 была получена диасте-реомерная смесь диолов 311, которую превратили в бис-ТНР-зфир 312 и далее через спирт 313 в альдегид 314. Олефинированием последнего гексилидентрифенилфосфо-раном с хорошим выходом получили 315.

Далее, непосредственным окислением бис-ТНР-производного 315 реагентом Джонса получили гидроксикетон 310 с выходом 30%.

Синтез гидроксициклопентенона 310, выполненный в более практичном варианте, и ключевой переход 326->303 представлены на схеме 47. В данном случае в формировании верхней боковой цепи 303 исходили также из аддукта Реформатского 216. Начальные стадии кислотного гидролиза кетальной функции 216 и защита спиртовой группы 317 в виде метоксиметилового эфира также протекали без осложнений и привели к кетону 318. Боргидридным восстановлением 318 получили диастереомерную смесь вторичных спиртов 319, которую обработкой ьВиМе^Ю-1т-ДМР превратили в ТВЯ-эфир 320. Последний катализируемым 0б04 периодатным расщеплением трансформировали в альдегид 321, а из него олефинированием фосфо-раном получили 2-олефин 322. Последовательными операциями снятия защитных групп 322 и затем аналогичной для 14,15-дигидрохлорвулона II последовательностью получили целевое соединение 303 с выходом более 60 % в расчете на 322.

216 317 Я=Н

318 Я=МОМ

322 Я'=МОМ, 112=ТВ5 311 Я=Н 326Я=ТНР 303

323 К=МОМ, 11=Н 325 11=ТНР

324 Я=Н, Я=Н

Реагенты и условия: а) Ме2СО, Н+; Ь) ¡-Рг2Е1Ы, МеОСН2С1, С1СН2СН2С1 ; с) КаВН4, ЕЮН, 0°С, 1ч; (1) 1-ВиМе281С1,1тН, ОМБ; е) 0з04, ЫаЮ4; 0 РИ3Р=СН(СН2)4СН3, С6Н6; Ви^, ТНЕ; Ь) Н2Сг04, Ме2СО ¡) ОНР, Н^) ЬБА, 293

319 ЯНН 321

320Я=ТВ8

4. Биологическая активность синтезированных аналогов ПГ

Исследование биологической активности синтезированных (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина Р2а 31, его 15Р-эпимера 32 и аналогов кар-бациклина проведено в лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН*.

Утеротоничесхая акт.~ С1орг. Лютеолитическая акт - С1орг. .-' Противоязвенная акт. + нб Противовосп. акт. + Диаррея Гипертенз.акт.

Нервная система • . _ , , ,

Юм 300 мкг/кг (ав, мыши)

{±)-С1оргоз1епо1 Шю 13 мкг/кг (в/в, мыши)

С02Н

ОН РСРь,

Юх 26,5 мкг/кг (в/в, мыши)

Выше приведены сравнительные с применяемым на практике клопростенолом результаты биотестирования соединения 31. Простагландины Б-типа (РСР2ц, клопро-стенол и др.) используются в ветеринарии (синхронизация охоты, трансплантация эмбрионов и др.) и гинекологии (родовспоможение и аборты). Определяющие этот профиль использования виды активности Рв - утеротоническая и лютеолитическая; причем, клопростенол более чем в 50 раз активнее РСР2а. Как видно, новый аналог 9-ЬО РвРга 31 по активности соизмерим с клопростенолом, малотоксичен и не вызывает побочных эффектов, характерных для Рй.

♦Автор выражает глубокую признательность зав. лаб. проф., д.х.н. Зарудию Ф.С. и его сотрудникам за проведенные биологические испытания.

Антиагрегационная активность синтезированных аналогов карбациклина определялась in vitro на обогащенной тромбоцитами плазме человека.. Все синтезированные аналога карбациклина за исключением спироциклопропиланалога 101 показали биологическую активность, из их числа низкая активность характерна для 11,12-ангидрокарбациклииа 140, его нор-аналога 139 и 11-метилкарбациклина 150в (ICst^lO"4 М). Как и ожидалось 5Z-15ос-изомер ангидрокарбациклина 140в более активен, чем его Р-эпимер 140г. 11,12-Эпоксикарбациклины обладают высокой антиагре-гационной активностью в низких дозах (1С5о<2,5 10'7 М). Для изомеров эпокси- и ме-тилкарбациклинов 179а и 150в характерен в зависимости от концентрации неоднородный физиологический профиль активности: так при концентрациях >10-" М эти соединения проявляют проагрегационный эффект.

Большинство новых соединений за исключением 11-метиланалогов 150 химически лабильны, тем не менее, практический интерес представляют собой эпоксикар-бациклины. Обнаруженные закономерности типа "структура (Z,E- и а,р-конфигу-рация)-активность" не согласуются с таковыми для типичных карбациклинов, что в принципе объясняется новизной вводимых функциональных групп. Z-Изомеры 11-метилкарбациклина 150а, 1506 на порядок активнее его Е-изомера 150в. а-Эпоксианалоп! 179а менее активны по сравнению с p-изомерами 179в-179г, в свою очередь, Е-изомер 179в несколько активнее Z-аналога 179г.

ВЫВОДЫ

1. Обоснован гипотетически возможный 9-липоксициклооксигеназный (ЬО) вариант окислительных трансформаций арахидоновой кислоты, приводящий к брутто-изомерным классическим простаноидным структурам. Исходя из базисных (±)- и (-)-7а-гидрокси-бР-гидроксиметил-цис-2-оксабицикло[3.3.0]-октан-3-онов синтезированы следующие представители ожидаемых "9-ЬО простаноидов":

- (+)-2-декарбокси-2-эт1и-19,20-динор-18-карбоксипростагландин Р2а;

- (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландин Р2а;

- (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландин Р2а;

- (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландин Е1.

2. Осуществлена программа работ по конструированию структур карбациклинов на основе [2+2]-циклоадцуктов ряда циклопентадиенов с дихлоркетеном.

3. Впервые изучена функционализация 7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-2-ена и 2-триметисилил-7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-3-ена по реакции Принса, открывшая рациональный выход к ключевому 3-ацетокси-2-ацетоксиметилен-8,8-дихлор-7-оксобицикло[3.3.0]октану, трансформированному в карбациклин. При этом обнаружено аномальное направление реакции Принса, приводящее к сложным гетероциклическим структурам типа 7,9-карболактон-3-окса-7-хлортрицикло[3.3.

нана и 3,3-дихлор-4-оксо-10-ацетокси-8-оксатрицикло [4.3.1.02' ]ундекана соответственно.

4. Разработана эффективная схема превращения [2+2]- аддукта дихлоркетена с 1-этоксикарбонил-2,2-диметилспиро[2.4]гепта-2,4-диеном в стереоизомерные 10,11 -ангидро- 12-диметилциклопропилкарбациклины.

5. На основе [2+2]-циклоадцукга ацегоксифульвена и дихлоркетена разработан "ацетоксифульвеновый подход" к аналогам карбациклина. Получены новые 11,12-ан-гидро-, 11-дезокси-11а-метил-и 11,12-эпоксикарбациклины.

6. В ряду 2,3-эпокси-7,7-диметоксибицикло[3.2.0]гептановых предшественников карбациклинов обнаружено новое направление инициируемой кислотными агентами фрагментации, приводящее к производным метилового эфира гидроксицикло-пентенилуксусной кислоты.

7. Гомологизацией диазомеганом 4-ацетоксиметилен-7,7-дихлор-6-оксоби-цикло[3.2.0]гепт-2-ена с последующим восстановительным дехлорированием СПАСОМ) получен 7-гидроксиметилен-2-формил-6-хлорбицикло[3.3.0]окта-2,6-диен. Аномальный ход цикла превращений интерпретирован как "парциальное дехлорирование с направленным циклораскрытием" промежуточных а,а-дихлорэпокси-производных. Полученные синтоны перспективны для использования в синтезе высокоактивных изокарбациклинов.

8. Изучены аспекты применения ГХЦПД в синтетических подходах к проста-ноидам. Синтезированы фармакологически перспективные 14,15-дигидро- и 11-хлорхлорвулон II. На основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллилциклопент-2-ен-1-она разработана схема синтеза фармакологически перспективного модификата "морских простаноидов" - 2-хлор-3-диэтиламино-4-гидрокси-4а-метил-5(7-карбокси-метилиден)циклопент-2-ен-1-она. Реализованы оригинальные схемы трансформирования ГХЦПД в 4-гидрокси-2-н-октилциклопент-2-ен-1-он и 4-гидрокси-2-(6-метоксикарбонилгексил)циклопент-2-ен-1-он - важные синтетические блоки в куп-ратных подходах к Е-типа простаноидам.

В ходе выполнения проектов предложены:

- метод хемоселективного восстановительного дехлорирования 8,8-диметокси-6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ена с помощью 1лА1Н4 в (±)-8,8-диметок-си-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен;

- метод хемоселективного деблокирования диметоксигрупп 6,7,9-трихлор- и 7,9-дихлор-8,8-диметокси-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-енов с получением 6,7,9-три-хлор- и 7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов;

- эффективный метод селективного С9-дехлорирования 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она с использованием днхлорида хрома (II);

- новый вариант построения струюур аллил- и пропаргилвиниловых эфиров 6,7,9-три-хлор- и 7,9-дихлор-8,8-диметокси-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-енов с их дальнейшей перегруппировкой в 5-аллил- и 5-алленил-2-(2-гидроксиэтилокси)-5-хлорциклопент-2-ен-1,4-дионы;

и обнаружены:

- нетривиальная реакция расщепления 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4] нон-6-ен-8-она в условиях купратного синтеза с образованием ациклических 2,4,5-(2)-трихлор-3,3-этилендиоксипент-4-еновой и 2,5-дихлор-3,3-этилендиоксипент-4-иновой кислот;

- аномальная реакция Ы-диметиламинирования 6,7,9-трихлор- и 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4] нон-6-ен-8-онов с гексаметшприамидом фосфористой кислоты или НЫ-диметилформамидом с образованием соответствующих 6-диметиламино-производных.

9. Биологическими испытаниями показано, что новые 9-ЬО РСР2а - (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландин Р2а и его 15р-эпимер облада-

ют сравнимой с клопростенолом утеростимулирующей и лютеомодулирующей активностями, малотоксичны, не вызывают характерных для PG побочных эффектов и перспективны для создания препаратов, воздействующих на репродуктивную систему. Установлена высокая антиагрегационная активность синтетических 11,12-эпоксикарбациклинов.

Основные материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Валеев Ф. А., Толстиков Г. А., Востриков Н. С., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P.

7-Формилокси-6-формилоксиметилен-2-оксабициклооктанон - синтон для ПГ. // Ж. орг. химии. -1984. - Вып. 1. - С. 221-222.

2. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Халилов Л.М. О взаимодействии ацетоксифульвена с дихлоркетоном. // Ж. орг. химии. - 1986. - Т. 22. - Вып.7. -С.1555-1556.

3. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Балезина Г. Г., Валеев Ф.А. Аллилыюе оксиметилирование (±)-2-оксабицикло[3.3.0]-окт-7-енона в условиях реакции Принса. // Ж. орг. химии. - 1989. - Т. 25. - Вып. 7. - С.1567-1568.

4. Толстиков Г.А, Халилов JI.M., Назимова Н.В., Васильева Е.В., Ахметвалеев P.P., Валеев Ф.А., Мифтахов М.С., Панасенко A.A. Простаноиды. XXVIII. Сннтоны для спироциклопропановых аналогов карбациклина. // Ж. орг. химии. - 1989 - Т. 25. - Вып.Ю. - С.2105-2113.

5. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Журба В.М., Ахметвалеев P.P. Простой путь получения (+)-За-ацетокси-2р-ацетоксиметиленбицикло[3.3.0]октан-7-она. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. - Вып. 4. - С.916-917

6. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Журба В.М., Ахметвалеев P.P. Необычная фрагментация диметилкеталя (+)-2-ацетоксиметилен-3-оксатрицнкло [4.2.0.02,4]октан-

8-она в условиях кислотного гидролиза. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. - Вып. 8. -С. 1803-1804.

7. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М. Реакция 7-оксо-2-формилбицикло[3.2.0]гепт-2-ена с N-бромацетамидом в водном ацетоне. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26.. - Вып. 10. - С. 2233-2234.

8. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Халилов Л.М. Аномальная реакция Принса 7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-2-ена. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т.26. - Вып. 10. - С.2234-2236.

9. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Балезина Г.Г., Валеев Ф.А. Простаноиды XXXV. Новое использование ацетоксифульвена в синтезе проста-ноидов. //Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. - Вып. 10. - С. 2156- 2165.

10. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P. (+)-11,12-ангидрокарба-циклины. // Ж. орг. химии. - 1990. Т. 26. - Вып. 10. - С. 2236- 2237.

11. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Халилов Л.М., Ахметвалеев P.P. Простаноиды XLVI. (+)-11-Дезокси-11-метилкарбациклины. Ж. орг. химии. - 1991. - Т. 27. -Вып. 11.-С. 2327-2333.

12. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Валеев Ф.А., Халилов Л.М., Васильева Е.В. Простаноиды XL. Синтез (+)-11,12-ангидрокарбациклинов. // Ж. орг. химии, - 1991.-Т. 27.-Вып. 5. - С.977-984.

13. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Берг A.A., Васильева Е.В, Ха-лилов Л.М., Валеев Ф.А. Простаноиды XLVIII. Изомерные (±)-эпоксикарба-циклины. //Ж. орг. химии. - 1991. - Т. 27. - Вып. 11. - С. 2341- 2347.

14. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Чертанова JI.H., Халилов JIM. Простаноиды XLIV. Функционализация 6-оксо-7,7-дихлорбицикло [3.2.0]гепт-2-ена по Принсу как ключевая стадия рационального подхода к синто-нам для карбацшшинов. // Ж. орг. химии. - 1991. - Т.27. - Вып. 9. - С. 1889-1896.

15. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Васильева Е.В., Халилов JIM., Журба В.М. Простаноиды XLV. Подходы к 11а,12а-эпокси-простаноидам. // Ж. орг. химии. -1991.Т. 27. -Вып. 11. - С. 2318-2326.

16. Tolstikov G.A., Akhmetvaleev R.R., Zhurba V.M., Miftakhov M.S. A novel Approach to Carbacycline. //Mend.Commun.-1991. - No. 1. - P. 4-6.

17. Толстиков Г.А., Ахметвалеев P.P., Журба B.M., Васильева E.B., Мифтахов М.С. Простаноиды LII. (±)-7,7-дихлор-4р-триметилсилилбицикло[3.2.0]ге1ГГ-3-ен-6-он в синтезе простаноидов. Рацемический карбациклин. // Ж. орг. химии. - 1992. - Т. -28.-Вып. 4.-С. 712-723.

18. Толстиков Г.А., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Мифтахов М.С. Простаноиды LIV. Альтернативные природным простагландины. // Ж. орг. химии. - 1992. - Т. 28.-Вып. 9.-С. 1862-1869.

19. Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Спирихин JI.B., Толстиков Г.А. Синтоны для бреффельдина А. // Ж. орг. химии. - 1993. - Т. 29. - Вып. 1. - С. 203204.

20. Толстиков Г.А., Халиков P.M., Исмаилов С.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P. Простаноиды LX. Новые симметрично функционализнрованные синтоны для циклопентаноидов. // Ж. орг. химии. - 1993. - Т. 29. - Вып. 2. - С. 342-346.

21. Мифтахов М.С., Халиков P.M., Ахметвалеев P.P., Г.А.Толстиков. Простаноиды LXVII. (±)-2,3,5-Трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2- циклопентан-1-он в синтезе винилошчных N-модифицированных аналогов морских простаноидов. // Ж. орг. химии. - 1995. - Т. 31. - Вып. 2. - С. 207-213.

22. Мифтахов М.С., Халиков P.M., А.А.Фатыхов, Ахметвалеев P.P. Диастереофасная селективность в реакциях 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил- и 2,3-дихлор-3-диэтиламино-4-оксо-5-аллилциклопент-2-ен-1-онов с MeMgl. // Изв. АН. Сер. хим.- 1995,-№6.-С. 1169-1170.

23. Кузнецов О.М., Ахметвалеев P.P., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Реакция 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с алкоголятом (Z)-6yreH-1,4-диола. // Изв. АН. Сер. хим. - 1996. - №4. - С.1027-1028.

24. Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р., Востриков Н.С., Саитова М.Ю., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и свойства (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a и его 15-р-эпимера. // Хим.-фарм. ж. - 1996. -Т. 30- №.8. - С. 22-27.

25. Ахметвалеев P.P., Имаева ДР., Мифтахов М.С. Инициируемая диметилдилитий-цианокупратом необычная фрагментация (±)-2,3,5-трихлор-4,4-этилендиокси-циклопент-2-ен-1-она. //Ж. орг. химии. - 1996. -Т.32. - Вып. 10. - С. 1598.

26. Мифтахов М.С., Имаева ДР., Фатыхов А.А, Ахметвалеев P.P. Простаноиды. LXVI. A proiri постулированные "9-LO" простаноиды. // Ж. орг. химии. - 1997. -Т.33.-Вып.1.-С. 58-64.

27. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена. // Ж. орг. химии.. - 1997. - Т.ЗЗ. - Вып.9. - С. 1342-1344.

28. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (II) как высокоселекгивный С(5)-дехлорирующий реагент для функционализиро-ванных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов. // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - №9. -С. 1699-1701.

29. Ахметвалеев P.P., Иванова H.A., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. (±)-2,3,5-Трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-он и его 5-аллилзамещенное в реакциях сопряженного 1,4-присоединения с диметилдили-тийцианокупратом. // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - №11. - С. 1990-1994.

30. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Новый вариант построения аллил(пропаргил)виниловых эфиров и их перегрупировка в 5-аллил (алленил)-2-(2-гидроксиэтокси)-5-хлорциклопент-2-ен-1,4-дионы. // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - №11. - С. 2067-2068.

31. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р., Белогаева Т.А., Байкова И.П., Мифтахов М.С. Простаноиды.LXXII. Реакции (±)2,3-дихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-она с нуклеофильными агентами. Новые sp -функционализированные 4-окси- и 4,4-этилендиоксициклопентеноны // Ж. орг. химии. - 1999 - Т. 35. - Вып.2 - С. 257-259.

32. Н.А.Иванова, А.М.Шайнурова, Р.Р.Ахметвалеев, Т.А.Белогаева, М.С.Мифтахов. Реакции диэтилмалоната натрия с функционализированными 2,3-дихлорцикло-пентенонамн. Получение водорастворимых производных. // Ж. орг. химии. - 1999. -Т. 35-Вып. 2.-С. 322-323.

33. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди- и 2,3,5-трихлор-циклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского. // Ж. орг. химии. - 1999. -Т. 38.-Вып. 2.-С. 260-263.

34. Ахметвалеев P.P., Белогаева Т.А., Каримова Г.М., Мифтахов М.С. Реакции (МезЫ)зР с функционализированными ди- и трихлорциклопентенонами. // Изв. АН. Сер. хим. - 1998. - №12. - С. 2555-2556.

35. Ахметвалеев P.P., Байбулатова Г.М., Кузнецов О.М., Мифтахов М.С.. Новый синтез (±)-4-гидрокси-2-(метокеикарбонилгексил)циклопент-2-ен-1-она. // Ж. орг. химии. - 2000. - Т. 36. - Вып. 3. - С.450-451.

36. Akhmetvaleev R.R., Akbutina F.А., Ivanova N.A., Ismailov S.A., Miftakhov M.S. New chlorinated cyclopentenones from hexachlorocyclopentadiene, their chemical properties and use in the synthesis of prostanoids analogs. II Abs. 11-th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC 11). - Göteborg. Sweden. - 1999. - P. 118.

37. Miftakhov M.S., Akhmetvaleev R.R., Tolstikov G.A. Some approaches to novel carba-cyclines. //Abstracts Symposium on Synthesis and research of prostaglandins. Tallinn. -1986.-P. 15.

38. Ахметвалеев P.P., Мифтахов M.C., Толстиков Г. А. Синтез изомерных ш-диметил-циклопропиланалогов карбациклина. // Тезисы докл. IX Советско-индийского симпозиума. Рига. - 1989. - С. 119-120.

39. Мифтахов М.С, Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Иванова H.A. Н.С. Востриков, Ахметвалеев P.P. Гексахлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопентанои-дов. // Тезисы докл. IV Международной конф. "Наукоемкие химические технологии". Волгоград. - 1996. - С.123-124.

40. Akhmetvaleev R.R., Akbutina F.A., Ivanova N.AMiftakhov M.S. New chlorinated cyclopentenones from hexachlorocyclopentadiene and their use in the synthesis of Natural and Biologically active Compounds. // Abs. Indo-Russian ILTP Seminar on Trends in Chemical Sciences. Delhi. India. - 2000. - L. 29.

41. Akhmetvaleev R.R., Akbutina F.A., Ivanova N.A., Miftakhov M.S. Trichlorocyclopen-tenones from hexachlorocyclopentadiene, and their use in the synthesis of natural and biologically active compounds. // Abs. First Workshop on Organic Chemistiy and Catalysis Between Russian Academy and Science Bayer AG. Moscow. Russia. - 2000. - P.

42. Байбулатова Г.М., Ахметвалеев P.P., Васильева E.B. Синтез 14,15-дигидро-11-хлорохлорвулона II. // Тезисы докл. XIII Международной научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Тула. -2000. - С. 74.

43. Байбулатова Г.М., Ахметвалеев P.P., Васильева Е.В. Синтез 11-хлорохлорвулона II. // Тезисы докл. XIII Международной научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Тула. - 2000. - С. 75

44. Пат. RU №2144767 CI, 7А 01N 37/06. Ингиботор вируса табачной мозаики на листьях табака. / Гилязетдинов ШЛ., Юсупова З.Ф., Рожнова Н.А., Саитова М.Ю., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С., Акбутина Ф.А., Торосян С.А.. Заявл. 30.10.1997; Опубл. 27.01.2000-, Бюл. №3. -2с.

45. Пат. RU №2145166 CI, 7А 01N 43/50. Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака. / Мифтахов М.С., Гилязетдинов ШЛ., Юсупова З.Ф., Саитова М.Ю., Зарудий Ф.С., Ахметвалеев P.P., Акбутина Ф.А., Торосян С.А.. - Заявл. 30.10.1997; Опубл. 10.02.2000. Бюл. №4. - 2с.

16.

Соискатель

Ахметвалеев P.P.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.

1.1. История и номенклатура простаноидов.

1.2. Биосинтез полиненасыщенных жирных кислот.

1.3. Роль свободно-радикальных реакций в живых организмах.

1.3.1. Неферментативные реакции окисления ПНЖК.

1.3.1.1. Аутоокисление ПНЖК.

1.3.1.2. Синглетное окисление ПНЖК.

1.3.2. Ферментативное окисление арахидоновой кислоты.

1.3.3. Биосинтез морских простаноидов.

1.4. Химические синтезы изопростанов.

1.5. Метаболизм простагландинов.

1.6. Физиологическая роль и биологическая активность простаноидов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 .A priori постулированные 9-LO простаноиды как оригинальные модификаты PG.

2.1.1. Синтез рацемического и оптически активного 2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландина F2a.

2.1.2. Синтез (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбокси-простагландина F2a.

2.1.3. Синтез (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбокси-простагландина Ei.

2.2. Синтез карбациклина и его аналогов на основе [2+2]-аддуктов циклопентадиенов с дихлоркетеном.

2.2.1 Синтез карбациклина.

2.2.2. Синтез 10Д 1-ангидро-12-спиродиметилциклопропилкарбациклина.

2.2.3 Ацетоксифульвеновый подход к карбациклинам.

2.2.3.1 Синтез (+)11,12-ангидрокарбациклинов.

2.2.3.2 Синтез (±)-11-дезокси-11а-метилкарбациклина.

2.2.3.3 Синтез (+)-11Д2-эпоксикарбациклинов.

2.3. Гексахлорциклопентадиен в синтезе простаноидов и их аналогов.

2.3.1. Реакции ди- и трихлорциклпентенонов с N-, О-, и S-нуклеофилами.

2.3.2. Реакции С-алкилирования три- и дихлорциклопентенонов.

2.3.3. Реакции ди- и трихлоркетонов, их производных с реагентами Реформатского.

2.3.4. Реакции ди- и трихлорциклопентенонов, их производных с восстановителями.

2.3.5. Использование ди- и трихлоркетонов, их производных в направленном синтезе.

2.3.5.1 Циклопентеноновые синтоны для PGEi и 9-LO PGE!.

2.3.5.2. Синтез аналогов морских простаноидов.

2.3.5.3. Синтез 14Д5-дигидро-11-хлорхлорвулонаП.

2.3.5.4. Синтез 11-хлорхлорвулона II.

2.4. Биологическая активность синтезированных аналогов PG.

2.4.1. Биологическая активность 9-LO PG.

2.4.2. Биологическая активность синтезированных аналогов карбациклина.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. К разделу 2.1. A priori постулированные 9-LO простаноиды как оригинальные модификаты PG.

3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез рацемического и оптически активного 2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландина F2«.

3.1.2. К разделу 2.1.2. Синтез (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a.

3.1.3. К разделу 2.1.3. Синтез (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор

18-карбоксипростагландина Ei.

3.2. К разделу 2.2.Синтез карбациклина и его аналогов на основе [2+2]-аддуктов циклопентадиенов с дихлоркетеном.

3.2.1. К разделу 2.2.1.Синтез карбациклина.

3.2.2. К разделу 2.2.2. Синтез 10,11-ангидро-12-спиродиметил-циклопропиланалога карбациклина.

3.2.3. К разделу 2.2.3. Ацетоксифульвеновый подход к карбациклинам.

3.2.3.1. К разделу 2.2.3.1. Синтез (±) 11,12-ангидро карбациклинов.

3.2.3.2. К разделу 2.2.3.2. Синтез (±)11-дезокси-1 la-метилкарбациклина.

3.2.3.3. К разделу 3.2.3.3. Синтез (±)11,12-эпоксикарбациклинов.

3.3. К разделу 2.3. Гексахлорциклопентадиен в синтезе простаноидов и их аналогов.

3.3.1. К разделу 2.3.1. Реакции производных ди- и трихлорциклопентенонов с N-, О-, и S-нуклеофилами.

3.3.2. К разделу 2.3.2. Реакции С-алкилирования ди- и трихлорциклопентенонов.

3.3.3. К разделу 2.3.3. Реакции ди- и трихлоркетонов, их производных с реагентами Реформатского.

3.3.4. К разделу 2.3.4. Реакции ди-, трихлорциклопентенонов и их производных с восстановителями.

3.3.5. К разделу 2.3.5. Использование ди-, трихлоркетонов и их производных в направленном синтезе.

3.3.5.1. К разделу 2.3.5.1. Циклопентеноновые синтоны для

PGEi и 9-LO PGEi.

3.3.5.2. К разделу 2.3.5.2. Синтез аналогов морских простаноидов.

3.3.5.3. К разделу 2.3.5.3. Синтез 14,15-дигидро-11-хлор-хлорвулона II.

3.3.5.4. К разделу 2.3.5.4. Синтез 11-хлорхлорвулона II.

ВЫВОДЫ.

Простаноиды (PG) - низкомолекулярные липидной природы продукты лл окислительных биотрансформаций арахидоновой и других С -полиненасыщенных жирных кислот in vivo. Они обнаружены практически во всех органах и тканях млекопитающих и обладают чрезвычайно широким спектром физиологического действия. Достигнут значительный прогресс в исследованиях их физиологической роли, на основе PG и модификатов созданы эффективные препараты для медицины и ветеринарии. Перспективными и актуальными на данном этапе исследований в области простаноидов представляются проблемы, связанные с поиском и изучением свойств новых метаболитов "арахидонового каскада", разработкой практичных и оригинальных синтетических подходов к PG на базе нетрадиционных исходных, конструированием структур антивирусного и антиракового действия алкилиденциклопентеноно-вого типа "морских" простаноидов. Вышеизложенное, безусловно, должно способствовать лучшему пониманию роли PG как универсальных биорегуляторов гомеостаза живых организмов и расширить аспекты их практического приложения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов" (№ гос. регистрации 01.9.04 003077), поддержана грантами РФФИ №99-03-32916 "Альтернативные природным простаноиды" и №99-03-32915 "Гексахлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопента-ноидов", НП «АСГЛ-разработка новых биологически активных веществ медицинского назначения» № 11-5-3/СНТ-99.

Цель работы. Разработка рациональных схем полного синтеза a priori постулированных "9-LO простаноидов", ожидаемых согласно гипотетически возможному 9-липоксициклооксигеназному (9-LO) варианту окисления арахи8 доновой кислоты (АА), и изучение их биологических свойств; развитие новых синтетических подходов к аналогам "морских" PG (хлорвулоны) и карбацик-линам на базе гексахлорциклопентадиена (ГХЦПД) и [2+2]-аддуктов дихлор-кетена с циклопентадиенами.

Научная новизна. Обоснованы гипотетически возможные брутто-изомерные природным структуры оригинальных 9-LO простаноидов и разработаны схемы их синтеза, исходящие из (±)- и (-)-7а-гидрокси-6|3-гидрокси-метил-2-окса-цис-бицикло[3.3.0]октан-3-онов.

Разработана эффективная схема синтеза карбациклина, определяющей стадией которой является функционализация легкодоступных 7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-2-ена и 2-триметисилил-7,7-дихлор-6-оксобицикло [3.2.0]гепт-3-ена по Принсу, открывшая рациональный выход к ключевому 3-ацетокси-2-ацетоксиметилен-8,8-дихлор-7-оксобицикло[3.3.0]октану - универсальному предшественнику карбациклинов. При этом обнаружено аномальное направление реакции Принса 7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-2-ена, приводящее к сложным структурам типа 7,9-карболактон-3-окса-7-хлорг о трицикло[3.3.1.0 ' ]нонана и 3,3-дихлор-4-оксо-10-ацетокси-8-оксатрицикло [4.3.1.02'5]ундекана соответственно.

На основе [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена со спирогептадиеном и ацетоксифульвеном синтезированы новые 10,11-ангидро-12-спиродиметил-циклопропиланалог карбациклина, 11,12-ангидрокарбациклин, 11,12-ангидро-7-норкарбациклин, 11-дезокси-11-метилкарбациклин и 11,12-эпоксикарбацик-лины.

Для синтонов ряда 2,3-эпокси-7,7-диметоксибицикло[3.2.0]гептана обнаружена новая реакция фрагментации в протонированных средах, приводящая с циклораскрытием к соответствующим метиловым эфирам гидроксициклопен-тенилуксусных кислот.

Предложены оригинальные пути трансформирования легкодоступного 8,8-диметокси-1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ена в ключевые в 9 купратном" подходе для 9-LO PGE, и PGEi блоки - 4-гидрокси-2-октил-циклопент-2-ен-1 -он и 4-гидрокси-2-(6-метоксикарбонилгексил)циклопент-2-ен-1-он соответственно.

Открыта аномальная реакция расщепления (+)-1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она с диметидилитийцианокупратом, приводящая к ациклическим кислотам.

Обнаружена аномальная реакция N-диметиламинирования 6,7,9-трихлор-и 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с гексаметилтриамидом фосфористой кислоты или диметилформамидом с образованием соответствующих 6-амино-производных.

Предложен новый вариант построения структур аллил- и пропаргилви-ниловых эфиров на примере реакций 6,7,9-трихлор- и 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро [4.4]нон-6-ен-8-онов с алкоголятами аллилового и пропаргилово-го спиртов, термическая перегруппировка Кляйзена которых сопровождается раскрытием диоксоланового кольца, приводя к образованию 5-аллил- и 5-алленил-2-(2-гидроксиэтилокси)-5-хлорциклопент-2-ен-1,4-дионов.

Предложены эффективные схемы синтеза новых 14,15-дигидро- и 11-хлорхлорвулонов II исходящие из 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она.

Практическая значимость работы. Осуществлены полные синтезы (±)- и (+)-9-LO PGF2a, (±)-9-LO PGEb (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a. Предложены схемы синтеза ключевых синтонов для простагландина Ej и "морских" простаноидов - 14,15-дигидро- и 11-хлор-хлорвулонов II на базе легкодоступного из ГХЦПД (±)-6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она. Получены новые 10,11-ангидро-12-диметил-циклопропил-, 11,12-ангидро-, 11,12-ангидро-7-нор-, 11-дезокси-1 la-метил- и 11,12-эпоксикарбациклины. Биологические исследования (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a и его 15(3-эпимера показали, что они обладают высокими утеротропными и лютеолитическими свойствами.

10

Изучены антиагрегационные свойства синтезированных аналогов карбацикли-на, из их числа наиболее активны 11,12-эпоксикарбациклины (1С50 <2,5 х 10" М).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на IX Советско-Индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 1989 г), Ш и IV Всесоюзных конференциях "Синтез и исследование простаг-ландинов" (Таллинн 1986 г., Минск 1989 г.), IV Международной конференции "Наукоемкие химические технологии" (Волгоград, 1996), XI Европейском симпозиуме по органической химии (ESOC 11, Goteborg, Sweden, 1999.), XIII Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000), русско-индийском семинаре ILTP "Trends in Chemical Sciences" (Delhi, India, 2000). По теме диссертации опубликованы 35 статей и тезисы 8 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 2 патента на изобретения.

11

295 ВЫВОДЫ

1. Обоснован гипотетически возможный 9-липоксициклооксигеназный (LO) вариант окислительных трансформаций арахидоновой кислоты, приводящий к брутто-изомерным классическим простаноидным структурам. Исходя из базисных (±)- и (-)-7а-гидрокси-6(3-гидроксиметил-цис-2-оксабицикло[3.3.0] октан-3-онов синтезиро-ваны следующие представители ожидаемых "9-LO про-станоидов":

- (+)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландин F2a;

- (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландин F2a;

- (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландин F2a;

- (±)-2-декарбокси-2-этил-19,20-динор-18-карбоксипростагландин Eb

2. Осуществлена программа работ по конструированию структур карба-циклинов на основе [2+2]-циклоаддуктов ряда циклопентадиенов с дихлоркете-ном.

3. Впервые изучена функционализация 7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0] гепт-2-ена и 2-триметисилил-7,7-дихлор-6-оксобицикло[3.2.0]гепт-3-ена по реакции Принса, открывшая рациональный выход к ключевому З-ацетокси-2-ацетоксиметилен-8,8-дихлор-7-оксобицикло[3.3.0]октану, трансформированному в карбациклин. При этом обнаружено аномальное направление реакции

Принса, приводящее к сложным гетероциклическим структурам типа 7,9-карбо

6 8 лактон-3-окса-7-хлортрицикло[3.3.1.0' ]нонана и 3,3-дихлор-4-оксо-10-ацетокси-8-оксатрицикло [4.3.1.02'5]ундекана соответственно.

4. Разработана эффективная схема превращения [2+2]- аддукта дихлоркетена с 1-этоксикарбонил-2,2-диметилспиро[2.4]гепта-2,4-диеном в стерео-изомерные 10,11-ангидро-12-диметилциклопропилкарбациклины.

5. На основе [2+2]-циклоаддукта ацетоксифульвена и дихлоркетена разработан "ацетоксифульвеновый подход" к аналогам карбациклина. Получены новые 11,12-ангидро-, 11 -дезокси-11 a-метил- и 11,12-эпоксикарбациклины.

296

6. В ряду 2,3-эпокси-7,7-диметоксибицикло[3.2.0]гептановых предшественников карбациклинов обнаружено новое направление инициируемой кислотными агентами фрагментации, приводящее к производным метилового эфира гидроксициклопентенилуксусной кислоты.

7. Гомологизацией диазометаном 4-ацетоксиметилен-7,7-дихлор-6-оксоби-цикло[3.2.0]гепт-2-ена с последующим восстановительным дехлорированием (Zn-AcOH) получен 7-гидроксиметилен-2-формил-6-хлорбицикло[3.3.0] окта-2,6-диен. Аномальный ход цикла превращений интерпретирован как "парциальное дехлорирование с направленным циклораскрытием" промежуточных а,а-дихлорэпоксипроизводных. Полученные синтоны перспективны для использования в синтезе высокоактивных изокарбациклинов.

8. Изучены аспекты применения ГХЦПД в синтетических подходах к простаноидам. Синтезированы фармакологически перспективные 14,15-дигидро- и 11-хлорхлорвулон II. На основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллилциклопент-2-ен-1-она разработана схема синтеза фармакологически перспективного модификата "морских простаноидов" - 2-хлор-3-диэтиламино-4-гидрокси-4а-метил-5^-карбоксиметилиден)циклопент-2-ен-1 -она. Реализованы оригинальные схемы трансформирования ГХЦПД в 4-гидрокси-2-н-октилциклопент-2-ен-1 -он и 4-гидрокси-2-(6-метоксикарбонилгексил)цикло-пент-2-ен-1-он - важные синтетические блоки в купратных подходах к Е-типа простаноидам.

В ходе выполнения проектов предложены:

- метод хемоселективного восстановительного дехлорирования 8,8-ди-метокси-6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ена с помощью LiAlH4 в (±)-8,8-диметокси-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен;

- метод хемоселективного деблокирования диметоксигрупп 6,7,9-трихлор-и 7,9-дихлор-8,8-диметокси-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-енов с получением б,7,9-трихлор- и 7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов;

297

- эффективный метод селективного С9-дехлорирования 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она с использованием дихлорида хрома (II);

- новый вариант построения структур аллил- и пропаргилвиниловых эфи-ров 6,7,9-трихлор- и 7,9-дихлор-8,8-диметокси-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-енов с их дальнейшей перегруппировкой в 5-аллил- и 5-алленил-2-(2-гидрокси-этилокси)-5-хлорциклопент-2-ен-1,4-дионы; и обнаружены:

- нетривиальная реакция расщепления 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4] нон-6-ен-8-она в условиях купратного синтеза с образованием ациклических 2,4,5-(2)-трихлор-3,3-этилендиоксипент-4-еновой и 2,5-дихлор-3,3-этилен-диоксипент-4-иновой кислот;

- аномальная реакция N-диметиламинирования 6,7,9-трихлор- и 6,7-ди-хлор-1,4-диоксаспиро[4.4] нон-6-ен-8-онов с гексаметилтриамидом фосфористой кислоты или 1М,]Ч-диметилформамидом с образованием соответствующих 6-диметиламинопроизводных.

9. Биологическими испытаниями показано, что новые 9-LO PGF2a -(+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландин F2a и его 15(3-эпи-мер обладают сравнимой с клопростенолом утеростимулирующей и лютеомо-дулирующей активностями, малотоксичны, не вызывают характерных для PG побочных эффектов и перспективны для создания препаратов, воздействующих на репродуктивную систему. Установлена высокая антиагрегационная активность синтетических 11,12-эпоксикарбациклинов.

298

1. Goldblatt М.W. A depressor substance in seminal fluid. // J. Soc. Chem. 1.dust. -1933.-V. 52.-P. 1056-1057.

2. Goldblatt M.W. Properties of human seminal plasma. // J. Physiol. 1935. - V. 84.-P. 208-218.

3. Euler U.S.v. Zur kenntnis der pharmakologischen wirkungen von nativsekreten und extrakten mannlicher accessorischer geschlechtsdrusen. // Arch. exp. patopharmak. 1934. - Bd. 175. - S. 78-84.

4. Euler U.S.v. A depressor substance in the vesicular gland. // J. Physiol. 1935. -V. 84.-P. 21-22.

5. Euler U.S.v. Uber die spezifische blutdrucksenkende substanz des menschlichen prostata- und semenblasensekretes. // Klin. Wochenes. 1935. - Bd.14. - S.1182-1183.

6. Euler U.S.v. On the specific vaso-dilating and plain muscle stimulating substances from accessory genital glands in man and certain animals (prostaglandin and vesiglandin). // J. Physiol. 1937. - V. 88. - P. 213-234.

7. Bergstrom S, Sjovall J. The isolation of prostaglandin. // Acta Chem. Scand. -1957.-V. 11.-P. 1086.

8. Bergstrom S, Sjovall J. Isolation of prostaglandin F from sheep prostate glands. // Acta Chem. Scand. 1960. - V. 14. - P. 1693-1700.

9. Bergstrom S, Eliasson R, Euler U.S.v, Sjovall J. Some biological effects of twocrystalline prostaglandin factors. // Acta Physiol. Scand. 1959. - V. 45. - P. 133-144.

10. Bergstrom S, Ryhage R, Samuelsson B, Sjovall J. The structure of prostaglandin Ei, F! and F2. // Acta Chem. Scand. 1962. - V. 6. - P. 501-502.

11. Bergstrom S, Danielsson H, Samuelsson B. The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid. // Biochim. Biophys. Acta. 1964. - V. 90. -P. 207-210.299

12. Van Dorp D.A, Beerthuis R.K, Nugteren D.H, Vonkeman H. The biosynthesis of prostaglandins. // Biochim. Biophys. Acta. 1964. - V. 90. - P. 204-207.

13. Weinheimer A.J., Spraggins R.L. The occurence of two new prostaglandin derivatives (15-epi-PGA2 and its acetate, methyl ester) in the gorgonian plexaura homomalla. // Tetrahedron Lett. 1969. - V. 59. - P. 5185-5188.

14. Hamberg M, Samuelsson B. Detection and isolation of an endoperoxide intermediate in prostaglandin biosynthesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973. - V. 70. - P. 899-903.

15. Nugteren D.H, Hazelfot E. Isolation and properties of intermediate in prostaglandin biosynthesis. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - V. 326. - P. 448-461.

16. Hemler M.E, Lands W.E.M. Evidance for a peroxide initiated free radical mechanism of prostaglandin biosynthesis. // J. Biol. Chem. 1980. - V. 255. -No.13.-P. 6253-6261.

17. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Tromboxanes: new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - V. 72.- No. 8. - P. 2994-2998.

18. Bhagwat S.S, Hamann P.R, Stile W.C, Bunting S, Fitzpatrick F.A. Synthesis and structure of platelet aggregation factor tromboxane A2. // Nature. - 1985. -V. 315. - P. 511.

19. Johnson R.A, Morton D.R, Kinner L.M, Gorman R.R, Mc Guire J.R, Sun F.F, Whittaker N, Bunting S, Saloma J.A, Moncada S, Vane J.R. The chemical structure of prostaglandin X (prostacyclin). // Prostaglandins. 1976. - V. 12 -No. 6.-P. 915-928.

20. Johnson R.A, Lincoln F.H, Nydi E.G., Schneider W.P, Thomson J.L, Axen U.A. Synthesis and characterisation of prostacyclin, 6-ketoprostaglandin Fla,300prostaglandin I and prostaglandin I3. // J. Am. Chem. Soc. 1978. - V. 100. - No. 24. - P. 7690-7705.

21. Варфоломеев С.Д, Мевх A.T. Простагландины молекулярные биорегуляторы. // М.: МГУ. - 1985. - 308 с.

22. Borgeat Р, Samuelsson В. Transformation of arachidonic acid by rabbit polimor-phonuclear leukocites. Formation of a novel dehydroxyeicosatetranoic acid. // J. Biol. Chem. 1979. - V. 254. - No. 8. - P. 2643-2646.

23. Serhan C.N, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocites. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1964. - V. 81. - P. 5335-5338.

24. Pace-Ascik C.R, Morton J.M, Corey E.J, Su W. Endogenous release ofhepox-ilin A3 from isolated perfused pancreatic islets of Langerhans. // Biochim. Bio-phis. Res. Commun. 1985. - V. 128. - No. 2. - P. 942-946.

25. Nelson N.A, Kelly R.C, Johnson R.A. Prostaglandin and the arachidonic acid cascade. // Chem. Eng. News. 1982. - V. 60. - No. 22. - P. 30-44.

26. Nelson N.A. Prostaglandin nomenclature. // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. - No. 9.-P. 911-918.

27. Roberts S.M, Scheinmann F. Chemistry, biochemistry and pharmacological activity of prostanoids. // Oxford: Pergamon Press. 1979. - 407 p.

28. Karim S.M.M. Prostaglandins: chemical and biochemical. // Baltimors. 1976. -273 p.

29. Maria B, Sureau C. Dilatation cervicale par prostaglandines E2 avant les interruptions volontares de grossese. // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. -1981. - V. 76. - No. 9. - P. 629-632.301

30. Booker M.L, Scott Т.Е., La Morte W.W. Effects of dietary fish oil on billiary phospholipids and prostaglandin synthesis in the cholosterol-fed prairie dog. // Lipids. 1990. - V. 25. - P. 27-32.

31. Ferretti A, Flanagan V.P. Antithromboxane activity of dietary alpha-linolenic acid: a pilot study. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1996. - V. 54.-P. 451-455.

32. Алимова E.K, Аствацатурьян А.И, Жаров JI.P. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний. // М.: Медицина. 1976. - 63 с.

33. Kinsella J.E, Broughton K.S, Whelan J.W. Dietary unsaturated fatty acids: interactions and possible needs in relation to eicosaniod synthesis. // J. Nutr. Bio-chem. 1990. - V. l.-No. 2.-P. 123-141.

34. Nohl N, Hegner D. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo? // Eur. J. Biochem. 1978. - V. 82. - No. 2. - P. 563-567.

35. Nohl N,Breuninger V, Hegner D. Influence of mitochondrial radical formation of energy-linked repiration. // Eur. J. Biochem. 1978. - V. 90. - No. 2. - P. 385390.

36. Nohl N, Henger D, Summer K.H. Responses of mitochondrial superoxide dis-mutase, catalase and glutatione peroxidase activites to aging. // Mech. Ageing Dev. 1979.-V. 11.-No. 3.-P. 145-151.

37. Klebanoff S.J. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes.// Ann. Intern. Med. 1984. - V. 93. - No. 3. - P. 480-489.

38. Иванов В.И., Гроза H.B, Мягкова Г.И. Цитохром Р-450-зависимый метаболизм арахидоновой кислоты. // Биохимия. 1999.- Т. 64. - Вып. 7. - С. 869882.302

39. Scott G. Atmospheric oxidation and antioxidants. // N.-Y.: Elsevier. 1965.

40. Altman K.I, Gerber G.B, Okada S. Radiation biochemistry. // N.-Y.: Academic. 1970. Vols. 1&2.

41. La Bella F.S, Paul G. Structure of collagen from human tendon as influensed by age and sex. // J. Gerntol. 1965. - V. 20. -No. 1. - P. 54-59.

42. La Bella F.S, Vivian S, Thornhill D.P. Amino acid composition of human aortic elastin as influenced by age. // J. Gerontol. 1966. - V. 21. - No. 4. - P. 550-555.

43. Tas S, Tam C.F, Walford R.L. Disulfide bonds and the structure of the chromatin complex in relation to aging. // Mech. Ageing Dev. 1980. - V. 12. - No. 1. -P. 65-80.

44. Matsumura G, Неф A, Pigmom W. Depolymerization of hyaluronic acid by autoxidants and radiations. // Padiat. Res. 1966. - V. 28. - No. 4. - P. 735-752.

45. Norkin S.A. Lipid nature of ceroid in experimental nutritional cirrhosis. // Arch. Pathol. 1966. - V. 82. - P. 259-266.

46. Прайор У. Свободные радикалы в биологии. // Москва: Мир. 1979. - Т. 1,2.

47. Hegner D. Age-dependence of molecular and functional changes in biological membrane properties. // Mech. Ageing Dev. 1980. - V. 14. - No. 1-2. - P. 101118.

48. Harman D, Piette L.H. Free radical theory of aging: free radical reaction in serum. // J. Gerntol. 1966. - V. 21. - No. 4. - P. 560-565.

49. Harman D. The aging process. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. - V. 78. -No. 11.-P. 7124-7128.

50. Pascaud M. Les phospholipides de la cellule hepatique. Interpretation fonction-nelle de leur renouvellement. // Biochim. Biophys. Acta. 1964. - V. 84. - No. 5. -P. 517-537.

51. Getz G.S, Bartley W, Stirpe F, Notton B.M, Renshaw A. The lipid composition of rat-liver mitochondria, fluffy layer and microsomes. // Biochem. J. 1962. -V. 83.-No. l.-P. 181-191.

52. Porter N.A, Funk M.O. Peroxy radical cyclization as a model for prostaglandin303biosynthesis. // J. Org. Chem. 1975. - V. 40. - No. 24. - P. 3614-3615.

53. Funk M.O., Isaac R., Porter N.A. Free radical cyclization of unsaturated hydroperoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - No. 5. - P. 1281-1282.

54. O'Connor D.E., Mihelich E.D., Coleman M.C. Stereochemical course of the autoxidative cyclization of lipid hydroperoxides to prostaglandin-like bicyclo endoperoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - No. 12. - P. 3577-3584.

55. Funk M.O., Isaac R., Porter N.A. Preparation and purification of lipid hydroperoxides from arachodonic and y-linolenic acids. // Lipids. 1976. - V. 11.- No. 2. -P. 113-117.

56. Corey E.J., Wang Z. Conversion of arachidonic acid to the prostaglandin endoperoxide PGG2, a chemical analog of the biosynthetic pathway. // Tetrahedron Lett. 1994. -V. 35. No. 4. - P. 539-542.

57. Hamberg M., Svensson J., Wakabayashi Т., Samuelsson B. Isolation and structureof two prostaglandin endoperoxides that cause platelet aggregation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1974. - V. 171. - No. 2. - P. 345-349.

58. Pryor W.A., Stanley J.P., Blair E. Autoxidetion of polyunsaturated fatty acids: II. A suggested mechanism for the formation of TBA-reactive materials from prostaglandin-like endoperoxides. // Lipids. 1976. - V. 11. - No. 5. - P. 370-379.

59. Nugreten D.H., Vonkeman H., van Dorp D.A. Nonenzymic convertion of all-cis8, 11, 14-eicosatrienoic acid into prostaglandin Ei. // Reel. Trav. Chim. Rays-Bas. 1967. -V. 86.-No. 11.-P. 1237-1245.

60. Morrow J.D., Harris T.M., Roberts L.J. Noncyclooxygenaze oxidative formation of a series of novel prostaglandins: analytical ramifications for measurement of eicosanoids. // Anal. Biochem. 1990. - V. 184. - No. 1. - P. 1-10.

61. Nugreten D.H., Hazelhof E. Isolation and properties of intermediates in pros304taglandin biosynthesis. I I Biochim. Biophys. Acta. 1973. - V. 326. - No. 3. - P. 448-461.

62. Marnett L.J, Bienkowski M.J. Nonenzymatic reduction of prostaglandin H by li-poic acid. // Biochemistry. 1977. - V. 16. - No. 19. - P. 4303-4307.

63. Terao J, Shibata S.S, Matsushita S. Selective quantification of arachidonic acid hydroperoxides and their hydroxy derivatives in reverse-phase high performance liquid chromatography. // Anal. Biochem. 1988. - V. 169. - No. 2. - P. 415-423.

64. Maddipati K.R, Marnett L.J. Characterization of the major hydroperoxide-reducing activity of human plasma. // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. - No. 36. -P. 17398-17403.

65. Frei B, Stocker R, Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V. 85. - No. 24. -P. 9748-9752.

66. Morrow J.D, Minton T.A, Mukundan C.R, Campbell M.D, Zackert W.E, Daniel V.C, Bard K.F, Blair I.A, Roberts L.J. Free radical-induced generation of isoprostanes in vivo. II J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - No. 6. - P. 43174326.

67. Morrow J.D, Award J.A, Boss H.J, Blair I.A, Roberts L.J. Non-cyclooxygenese-derived prostanoids (F2-isoprostanes) are formed in situ on phospholipids. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - No. 22. - P. 10721-10725.

68. Hwang S.W, Adiyaman M, Khanapure S.P, Schio L, Rokach J. Total synthesis of 8-epz-PGF2a. A novel strategy for the synthesis of isoprostanes. // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116. - No. 23. - P. 10829-10830.

69. Rokach J, Khanapure S.P, Hwang S.-W, Adiyaman M, Schio L,. FitzGerald305

70. G.A. The isoprostanes. A new Class of natural Products: synthesis and biosynthesis. // Synthesis. 1998. - P. 569-581.

71. Adiyaman M, Lawson J.A, FitzGerald G.A, Rokach J. Synthesis and identification of the most abundant urinary Type VI isoprostanes. // Tetrahedron Lett. -1998.-V. 39.-P. 7039-7042.

72. Pudukulathan Z, Manna S, Hwang S.-W, Khanapure S.P, Lawson J.A, FitzGerald G.A. Rokach J. Diels-Alder approach to isoprostanes. Total synthesis of i-PF2a-V. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - No. 46. - P. 11953-11961.

73. Gui A, Durand T, Roland A, Cormenier E, Rossi J-C. Total synthesis of ent-15(RS)-2,3-dinor-5,6-dihydro-15F2risoprostane. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39.-P. 6181-6184.

74. Taber D.F, Kanai K. Synthesis of 2,3-dinor-5,6-dihydro-8-epi-PGF2a. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - No. 21. - P. 7983-7987.

75. Roy S.C, Nagarajan L, Salomon R.G. Total synthesis of iso7.-levuglandin D2 // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - No. 4. - P. 1218-1124.

76. Denny R.W, Nickon A. Sensitized photooxidation of olefins. // Organic reactions. 1971.-V. 15. P. 135-331.

77. Толстиков Г.А, Толстиков А. Г, Толстикова O.B. Природные пероксиды.

78. Химия и биологическая активность. // Успехи химии. 1996. - Т. 65. - № 9. -С. 836-851.

79. Schenk G.O. Problems in photochemical synthesys. //Angew.chem. -1952. V. 64.-P. 12-23.

80. Roth RJ, Acton N. The isolation of sesquiterpenes from Artemisia annua. // J.Nat, prod. 1989. - V. 59. - P. 1183.

81. Yamamoto S. "Enzymic" lipid peroxidation: reaction of mammalian lipoxigenase. //FreeRadic. Biol. Med. 1991.-V. 10.-No. 2.-P. 149-159.

82. Pace-Asciak C.R, Asotra S. Biosynthesis, catabolism, and biological propeties of HPETEs, hydroperoxide derivatives of arachidonic acid. // Free Radic. Biol. Med. 1989. - V. 7. - No. 4. - P. 409-433.306

83. Hawkins D.J. Eggs of sea urchin, strongylocentrtus purpuratus, contain a prominent (11R) and (12R) lipoxigenase activity. // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. -No. 16.-P. 7629-7632.

84. Bundy G.L, Eldon G.N, Epps D.E, Mizsak S.A, Wnuk R.J. Discovery of an arachidonic acid С-8-lipoxigenase in the gorgonian coral Pseudoplexaura po-rosa. II J. Biol. Chem. 1986. - V. 261. - No. 2. - P. 747-751.

85. Spector A.A, Gordon J.A, Moore S.A. Hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs). // Prog. Lipid. Res. 1988. - V. 27. - No. 4. - P. 271-323.

86. Stenson W.F, Parker C.W. Metabolism of arachidonic acid in ionophore-stimulated neurotrophils. Esterification of a hydroxylated metabolite into phospholipids. // J. Clin. Invest. 1979. - V. 64. - No. 5. - P. 1457-1465.

87. Karara A, Dishman E, Falck J.R, Capdevila J.H. Endogenous epoxyeicosatrie-noiylphospholipids. A novel class of cellular glycerolipids containing epoxidized arachidonate moieties. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 267. - No. 12. - P. 75617569.

88. Samuelson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensivity reactions and inflammation. // Science. 1983. - V. 220. - No. 4597. - P. 568-575.

89. Serhan C.N, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed in human leukocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. -V. 81.-No. 17. P. 5335-5339.

90. Radmark O. Shimizu T, Jornvall H, Samuelsson B. Leukotriene A4 hydrolase in human leukocites. // J. Biol. Chem. 1984. - V. 259. - No. 20. - P. 12339-12345.

91. Bach M.K, Brashler J.R, Morton D.R, Jr. Solubilization and characterization of the leukotriene C4 synthetase of rat basophil leukemia cells: a novel, partuculate glutathione S-transferase. // Arch. Biochem. Biophys. 1984. - V.230. - No. 2. -P. 455-465.

92. Austen K. Homeostatic of effector systems which can also be recruited for immunologic reactions. // J. Immunol. 1978. - V. 121. - No. 3. - P. 793-805.

93. Ford-Hutchinson A.W., Bray M.A., Doig M.V., Shipley M.E., Smith M.J.H. Leu-kotriene B, a potent chemokinetic and aggregating substance released from po-lymorphonucler leukocytes. // Nature. 1980. - V. 286. - No. 5770. - P. 264-265.

94. Сала А., Зарани С., БоллаМ. Лейкотриены: липидные биоэффекторы воспалительных реакций. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 1. — С. 101-110.

95. Wong P.Y.-K., Hughes R., Lam В. Lipoxene: a new group of trihydroxy pentae-nes of eicosapentaenoic acid derived from porcine leukocites. // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1985. - V. 126. - No. 2. - P. 763-772.

96. Serhan C.N., Nicolaou K.C., Webber S.E., Veal C.A., Dahlen S.-E., Puustinen T.J., Samuelsson B. Lipoxin A. // J. Biol. Chem. 1986. - V. 261. - No. 35. - P. 16340-16345.

97. Ueda N., Yokoyama C., Yamamoto S., Fitzsimmons B.J., Rokach J., Oates J.A., Brash A.R. Lipoxin synthesis by arachidonfte 12-lipoxygenase purified from porcine leukocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. - V. 149. - No. 3.-P. 1063-1069.

98. Jacques C.A.-J., Spur B.W., Crea A.E.G., Lee Т.Н. The contractile activities of lipoxin A4 and lipoxin B4 for guinea pig airway tissiues. // Br. J. Pharmacol. -1988. V. 95. - No. 2. - P. 562-568.

99. Busija D.W., Armstead W., Leffler C.W., Mirro R. Lipoxin A4 and B4 dilate cerebral arterioles of newborn pigs. // Am. J. Physiol. 1989. - V. 256. - No. 2. -P. H468-H471.

100. Hedqvist P., Raud J., Palmertz U., Haeggstroem J., Nicolauo K.C., Dahlen S.E.3081.poxin A4 inhibits leukotriene B4-induced inflammation in the hamster cheek pouch. // Acta Physiol. Scand. 1989. - V. 137. - No. 4. - P. 571-572.

101. Pace-Asciak C.R, Martin J.M. Hepoxilin, a new family of insulin secretagogues formed by intact pancreatic islets. // Prostagl. Leukotr. and Med. -1984. -V. 16. -No. 2.-P. 173-180.

102. Pace-Asciak C.R, Martin J.M, Corey E.J. Hepoxilin, potential endogenous mediators of insulin release. // Progr. Lipid Res. 1986. -V. 25. - P. 625-628.

103. Hofmann U, Meese C.O, Hecker M, Ullrich V. Synthesis of novel prostaglandin F2a isomers and structure of an enzymatically formed 13-hydroxy-prostaglandin endoperoxide. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - No. 46. - P. 56555658.

104. Chow K, Danishefsky S. Total synthesis of 13-oxygenated prostanoids derived from arachidonate: an instance of extraordinary variability in the stereochemical sense of a Mukaiyama aldol reaction. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - No. 26. -P. 6016-6018.

105. Porter N.A, Kaplan J.K, Dussault P.H. Stereoselective acyclic 3,2 peroxyl radical rearrangements. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. -No. 3. - P. 12661267.

106. Chan H.W.-S, Mattnew J.A, Coxon D.T. A hydroperoxy-epidioxide from the autoxidation of a hydroperoxide of methyl linoleate. // J. C. S. Chem. Comm.3091980.-P. 235-236.

107. Corey E.J, Wright S.W. Total synthesis of colnelic acid. // J. Org. Chem. -1990.-V. 55.-P. 1670-1673.

108. Schneider W.P, Hamilton R.D, Rhuland L.E. Occurrence of esters of (15S)-prostaglandin A2 and E2 in coral. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - No. 6. -P. 2122-2123.

109. Kikuchi H, Tsukitani Y, Iguchi K, Yamada Y. Clavulones, new type of prostanoids from the stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard. // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - No. 49. - P. 5171-5174.

110. Iguchi K, Kaneta S, Mori K, Yamada Y, Honda A, Mori Y. Chlorovulones, new halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from the stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. -No. 47. - P. 5787-5790.

111. Baker B.J, Okuda R.K, Yu P.T.K, Scheuer P.J. Punaglandins: halogenated antitumour eicosanoids from the octocoral Telesto riiser. // J. Am. Chem. Soc. -1985. V. 107. - No. 10. - P. 2976-2977.

112. Corey E.J, Schmidt G, Shimoji K. Formation of a,P-epoxy systems from (3-peroxycarbon free radicals. // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - No. 31. - P. 3169-3170.310

113. Nagaoka H, Miyaoka H, Miyakoshi T, Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structures. // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - No. 16. -P. 5019-5021.

114. Corey E.J, Lansbury P.T, Jr, Yamada Y. Identification of a new eicosanoid from in vitro biosynthetic experiments with Clavularia viridis. Implications for the biosynthesis of clavulones. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. - No. 35. - P. 4171-4174.

115. Corey E.J, Ritter K, Yus M, Najera C. Biomimetic Synthesis of a preclavulone A model. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - No. 31. - P. 3547-3550.

116. Corey E.J, Matsuda S.P.T. Generality of marine prostanoid biosynthesis by the 2-oxidopentadienyl cation pathway. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - No. 37. - P. 4247-4250.

117. Taber D.F, Kanai K, Pina R. 5-F21 Isoprostane, a human hormone? // J. Am. Chem. Soc. - 1999. -V. 121. No. 34, 7773-7777.

118. Vane J.R, Biassay. Abenteuer auf weg zum Prostacyclin (Nobel-Vortrag). // Angew. Chem. 1983.- В.95,- S.782-794.

119. Bergman N-a, Chiang Y, Jansson M. (Z)6,9-Epoxyenone-5-enoice Acid: A simple Model which mimics the Unisual Hidrolitic Lability of Prostacyclin. // J. C. S. Chem. Comm. 1986.- P. 1366-1368.

120. Rosenkranz B, Ficher C, Weimer K.E, Frolich J.C. Metabolism of prostacyclin and 6-ketoprostaglandin Fia in man. // J. Biol. Chem. 1980.- V.255.- No.21.- P.31110194-10198.

121. Roberts L.J.I, Sweetman B.J, Payne N.A, Oates J. A. Metabolism of thromboxane B2 in man. Identification of the major urinary metabolite. // J.Biol.Chem. -1977. V. 252. - No. 21. - P. 7415-7417.

122. Westlund P, Granstrom E, Kulin M, Nordenstrom A. Identification of 11-dehidro-TXB2 as suitable parameter for monitoring thromboxaneproduction in the human. // Prostaglandins. 1986. - V. 31. - No. 5. - P. 929-960.

123. Ford-Hutchinson A.W, Racham A, Zamboni K, Rokach J, Roy S. Comparative biological activities of synthetic leukotriene B4 and its co-oxidation products. // Prostaglandins. 1983. - V. 25. - No. 1. - P. 29-37.

124. Capdevila J.H, MossetP, Yadagiri P, Lumin S, Falck J.R. NADPH dependent microsomal metabolism of 14,15- epoxyeicosatrienoic acid to diepoxides and epoxyalcohols. //Arch. Biochem. Biophys. - 1988. - V.261. - No.l. - P. 122-133.

125. Balazy M. Metabolism of 5,6-epoxyeicosatrienoic acid by the human platelet. Formation of novel tromboxane analogs. // J. Biol. Chem. 1991. - V.266. - No. 35. - P. 23561-23567.

126. Fitzpatrick F.A, Ennis M.D, Base M.E, Wynalda M.A, McGee J.E, Ligget V.F. Inhibition of cyclooxygenase activity and platelet aggregation by epoxyeicosatrienoic acids. Influence of stereochemistry. // J.Biol. Chem. 1991. - V. 261.-No. 32.- 15334-15338.

127. Vane J.R, Berstrem S. Prostacyclin. //New York: Raven Press. 1979.- 453 p.

128. Terragno N.A, Terragno A. Prostaglandin metabolism in fetal and maternal vasculature. // Fed. Proc. 1983. - V. 38. - P. 75.

129. Jeremy J.Y, Mikhailidis D.P, Thomson C.S, Dandona P. The effect of cigaret smoke and muscarinic stimulation of prostacyclins synthesis by the rat penis. // Diabetes Res. -1986. V. 3. - No. 9.-P. 467-469. Реф. в CA: 1987. - V.106 - No. 21. - 170886t.

130. Honu K.V, Cicone B, Scoff A. Prostacyclin: A potent antimetastic agent. // Science. 1981. - V. 212. - P. 1270-1272.312

131. Петрухина Т.Н., Макаров В.А. Природные эйкозаноиды в регуляции свертывания крови. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 1.-С. 111-121.

132. Das U.N. Essential fatty acid metabolism in patiens with essntial hypertension, diabetes mellitus and coronary heart disease. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1995. -V. 52. - P. 387-391.

133. Ayala A, Chaudry I.H. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acid modulation of immune cell function before or after trauma. // Nutrition. 1995. - V. 11. - P. 111.

134. Das U.N. Nutrients, essential fatty acids and prostaglandins interact to augment immune responses and prevent genetic damage and cancer. //Nutrition. 1989. -V. 5.-P. 106-110.

135. Fernandes G, Venkatraman J.T. Role of omega-3 fatty acids in health and disease. //Nurt. Res. 1993. - V.13. -P.S19-S45.

136. Santucci L, Fiorucci S, Giansanti M, Brunori P.M., Di Matteo F.N, Movelli A. Pentoxyfylline prevents indomethacin induced acute mucosal damage in rats: role of tumour necrosis factor alpha. // Gut. 1994. - V. 35. - P. 909-915.

137. Wallace J.L. Cooperative modulation of gastrointestinal mucosal defence by prostaglandins and nitric oxide. // Clin. Invest. Med. 1996. - V. 19. - No. 5. -P. 346-351.

138. Seyberth H.W, Kuhl P.G. The role of eicosanoids in paediarrics. // Eur. J. Pedi-atr. 1988. - V. 147. -No.4. - P. 341-349.

139. Morrow J.D, Roberts L.J. The isoprostanes: current knowledge and direction for future research. // Biochem Pharmacol. 1996. - V. 51. - P. 1-9.

140. Cullis P.R, Fenske D.B, Hope M.J. Biochemistry of lipids, lipoproteins and313membranes. (Vance D.E., Vance J.R., eds.). // Elservier: Amsterdam. 1996. -P. 1-33.

141. Morrow J.D., Minton T.A., Badr K.F., Roberts L.J. Evidence that the F2-isoprostane, 8-epi-prostaglandin F2 alpha is formed in vivo. // Biochem. Bio-phys. Acta. 1994. -V. 1210. - P. 244-248.

142. Salahudeen A.K., Reckelhoff J.F., Morrow J.D., Roberts L.J. F2-isoprostanes and the kidney. // Drug News Perpect. 1998. - V. 11. - No. 5. - P. 287-290.

143. Morrow J.D., Roberts L.J. The isoprostanes: unique bioactive products of lipid peroxidation. // Prog. Lipid. Res. 1997. -V. 36. - P. 1-21.

144. Fukunaga M., Makita N., Roberts L.J., Morrow J.D., Takahash K., Bard K.F. Evidence the existence of F2-isoprostane receptors on rat vascular smoth muscle cells. //Am. J. Physiol. -1993. -V. 264. - P. C1619-C1624.

145. Kunapuli P., Lawson J.A., Rocach J.A., FitzGerald G.A. Functional characterization of the ocular PGF2a receptor. Activation by the isoprostanes, 12-epi PGF2a. // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 27147-27154.

146. Patrono G., FitzGerald G.A. Isoprostanes: potential markers of oxidant stress in atherothrombotic disease. // Arterio. Throm. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 2309-2315.

147. Pratico D., Juliano J., Mauriello A., Spagnoli S., Lawson J., Rokach J., Maclouf J., Violi F., FitzGerald G.A. Localization of distinct F2 isoprostanes in human atherosclerotic lensions. // J. Clin. Invest. 1997. - V. 100. - P. 2028-2034.

148. Pratico D., Barry O.P., Lawson J.A., Adiyaman M., Hwang, S-W., Kanapura S.P., Juliano J., Rokach J., FitzGerald G.A. I-PF2-I: An index of lipid peroxidation in humans. // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). -1998.-V. 95.-P. 3449-3454.

149. Morrow J.D., Moore K.P., Awad J.A., et al. Marked overproduction of non314cycloxygenase derived prostanoids (f2-isoprostanes) in the hepatorenal syndrome. // J. Lipid. Mediat. 1993. - V. 6. - P. 417-420.

150. Salahudeen A.K, Poovala P, Wilson P., Pande R, Kanji V, Ansari N., Morrow J, Roberts L.J. Cisplatin induced N-acetyl cysteine suppressible f2-isoprostane production and injury in renal tubular cells. // J. Am. Soc. Nephrol. In press.

151. Krysztopik R.J, Bentley F.R, Spain D.A, Wilson M.A, Garrison R.N. Lazar-oids prevent acute cyclosporine-induced renal vasoconstriction. // Transplantation. 1998.-No. 63.-P. 1215-1220.

152. Bergstem S. Prostaglandine: von laborzur klinik (Nobel-Vortrag). // Angew. Chem. 1983.-Bd. 95.-No. 11.-P. 865-877

153. Samuelson B. Von untersuchungen biochemisher mechanismen zu neuen biolo-gischen mediatoren: prostaglandin endoperoxide, tromboxane and leukotriene. // Angew. Chem. 1983. - Bd. 95. - No. 11. - P. 854-864.

154. Johnson R.A, Andvances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Re-searc, G.e.Pike and D.R.Morton (eds). // Vol.14, Raven Press, New York -1985.-P. 45-71.

155. Collins P.W, Djuric S.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs. // Chem. Rev. 1993. - V. 93. - T. 4. - P. 1533-1564.

156. Гафуров Р.Г, Любовская Э.Б,Остроухов Б.И, Устинов A.K, Варламова В.Л,Леднев Б.В. // Химия простагландинов в патентах. М.: Мир. 1984. -472 с.

157. Fukunaga M, Makita N, Roberts L.J, Morrow J.D, Takahashi K, Bard K.F. Evidance for the existence of F2-isoprostane smooth muscle cells. // Am. J. Phy-soil. 1993. - V. 264. - No. 6. - P. C1619-C1624.

158. Имаева JI.P, Ахметвалеев P.P. Синтез (±)-2-декарбокси-2-этил-16-нор-20-карбоксипростагландина F2a. Н Тезисы докл. Республиканской научно-технич. конф. "Научное и экологическое обеспечение современных технологий". Уфа. 1995. - С. 97-98.

159. Tomoskozi I, Gruber L, Kovacs G. Regiospecific Prins reaction, a new way to prostanoids. // Tetrahedron Lett. 1976. - V.50. - P.4639-4642.

160. Andersen N.H. Preparative thin-layer and column chromatography of prostaglandins. //J. Lipid Res. 1969. - V.10. -N.3. - P.316-319.

161. Szantay C, Novak L. Synthesis of Prostaglandins. // Budapesti Akademiai Kiado. 1978. - P.267.

162. Мифтахов M.C, Адлер M.C, Комиссарова Н.Г, Толстиков Г.А. Проста-ноиды. XXXII. Синтез (+)-простагландина F2{X. // ЖорХ. 1990. - Т.26. -Вып.7.-С. 1476-1484.

163. Nicolson R.C, Vorbruggen Н. Synthesis of stable furan prostacyclin analogs. // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - No. 1. - P. 47-50.

164. Corey E.J, Venkateswarlu A. Protection of hydroxyl groups as tret-butyl dimethylsilyl derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - No. 17. -P. 6190-6191.

165. Мифтахов M.C, Имаева JI.P, Фатыхов A.A, Ахметвалеев P.P. Простанои-ды. LXVI. A proiri постулированные "9-LO" простаноиды. // Ж. орг. химии. 1997. - Т. 1. - Вып. 1.-С. 58-64.

166. Толстиков Г.А, Ахметвалеев P.P., Журба В.М, Мифтахов М.С. Простаноиды LIV. Альтернативные природным простагландины. // Ж. орг. химии. 1992. - Т. 28. - Вып. 9. - С. 1862-1869.

167. Мифтахов М.С, Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P, Востриков Н.С, Саитова316

168. М.Ю, Зарудий Ф.С, Толстиков Г.А. Синтез и свойства (+)-2-декарбокси-2-метил-20-нор-19-карбоксипростагландина F2a и его 15-(3-эпимера. // Хим.-фарм. ж. 1996. - Т. - №.8. - С. 22-27.

169. Grieco P. A. Cyclopentenones. An efficient synthesis of cis-jasmone. // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - No. 14. - P. 2363- 2364.

170. Tomoskozy I, Gruber L, Kovacs G, Szekely I, Simonides V. Regiospecific Prins reaction a new way to prostanoids. // Tetrahedron Lett. -1976. V. 17. -No. 50. - P. 4639-4642.

171. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Валеев Ф.А, Востриков Н.С, Ахметвале-ев P.P. 7-а-Формилокси-бР-формилоксиметилен-цис-оксабицикло3.3.0. октан-3-он как полезный синтон для простагландинов. // Ж. орг. химии. -1984.- Т. 20. Вып. 8. - С. 1672-1675.

172. Skuballa W, Vorbruggen Н. A new route to 6а carbacyclines synthesis of a stable, biologically potent prostacyclin analogue. // Angew. Chem. Int. - 1981. -No. 20.-P. 1046- 1048.

173. Konishi Y, Kawamura M, Arai Y, Hayashi M. A synthesis of 9(0)-metanoprostacyclin . // Chem. Lett. -1979. P. 1437-1440.

174. Cookson R, Mirza N.A. Synthesis of (±)-lavandulol by the Prins reaction. // Synthetic Commun. 1981. - V. 11. - No. 4 - P. 299- 301.

175. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Ахметвалеев P.P., Журба B.M, Халилов JI.M. Аномальная реакция Принса 7,7-дихлор-6-оксобицикло3.2.0.гепт-2-ена. // Ж. орг. химии. 1990.- Т. 26. - Вып. 10. - С. 2234-2236.

176. Толстиков Г.А, Мифтахов М.С, Ахметвалеев P.P., Журба В.М. Простой путь получения () За-ацетокси-2Р-ацетоксиметиленбицикло3.3.0.октан-7-она. // Ж. орг. химии. 1990. - Т. 26. - Вып. 4. - С. 916-917.

177. Rangathan S, Rangathan D, Mehrotra A.K. Lallemmand oxidative addition of ketones to olefins in the presence of cupric salts. // Tetrahedron Lett. -1975. -V. 16.-No. 14.-P. 1217-1218.

178. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Ахметвалеев P.P., Балезина Г.Г, Валеев317

179. Ф.А. Аллильное оксиметилирование (±)-2-оксабицикло3.3.0.окт-7-ен-3-она в условиях реакции Принса. // Ж. орг. химии. 1989. - Т.25. - Вып. 7. -С. 1567-1568.

180. Yeung B-W, Fleming I. Allilsilanes in organic synthesis: a synthesys of prostaglandins. //J.C.S.Chem. Commun. 1977. No. 3. - P. 79-80.

181. Fleming I, Au-Yeung B-W. The chemistry of an allylsilane: the synthesis of a prostaglandin intermediate and of loganin. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - No. l.-P. 13-24.

182. Dolbi L.J, Lieske C.N, Rosencrants D.R, Scwarz M.J. The mechanism of the Prins reactions II. The Solvolysis of trans-2- hidroxymethylcyclohexyl brosy-late. // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - No. 1. - P. 47-52.

183. Волынский H.P. Циклоолефины в реакции Принса. // М.:Наука. 1975. -121 с.

184. Гордон Ф, Форд Р. Спутник химика. // М.:Мир. 1976. 304 с.

185. Brady W.T, HoffE.F, Roe R, Parry F.H. Halogenated ketenes. XI. On the stereochemistry of aldohalo- and methilketene cycloadditions. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - No. 20. - P. 5679-5680.

186. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Лесникова Е.Т. Синтез карбациклина // Тезисы докладов IV Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу. М. 1986. - С. 85.

187. Konishi Y, Kawamura М, Iguchi Y, Arai Y, Hayashi M. Facile synthesis of 6a-carbaprostaglandin I2. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - No. 25. - P. 43914399.

188. Newton R, Reinolds D, Crossland N, Kelly D, Robert S. Synthesis of (±)318prostaglandin F2a involving Photolytic Conversion of a Cyclobutanone to а у lactol. // J.C.S. Chem. Commun. 1979. - No. 16. - P.683-684.

189. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Адлер М.Э, Валеев Ф.А, Востриков Н.С. Синтез(+)простагландина F2a . // Ж. орг. химии. 1987. - Т. 23. - Вып. 7.- С. 1562-1565.

190. Greene A, Teexera M.A, Barreiro E, Crus A, Grabbe P. The total synthesis of prostaglandins by the tropolone route. // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - No. 13. -P. 2553-2564.

191. Corey E.Y, Anderson N.H, Carlson R.M, Paust J, Vedejs E, Winter R.H. Total synthesys of prostaglandins. Synthesys of the pure dl-Eb Fia, Fip, A,, and B! hormones. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90.No. 12. - P. 3245-3248.

192. Iguchi S, Nakai H, Hayaashi H, Yamomoto Y, Y, Maruoka K. Diisobuty-laluminum 2,6-di-f-butyl-4-methulphenoxide. Novel stereoselective reducing agents for prostaglandin synthesis. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1981. - V. 54. -P.3033-3041.

193. Aries R.S, Ciclopropyl analogs of prostaglandins. // Fr. Demande 2.400.905. Реф. в CA: 1984. V. 91. - 21967a.

194. Tolstikov G.A. Miftakhov M.S., Tolstikov A.G. Synthesis of new 11,12,14,15-didehidro-5,6-cis-dimethylmethanocarbaanalogue of lta4. // Abst. 2-nd Int.Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Active Nat. Prod. Budapest. Akademiai3191. Kiado. -1983.-P. 101.

195. Ghosez L., Montaigne R., Roussel A., Vanlierde H., Mollet H. Cycloaddition of dichloroketene to olefins and dienes. // Tetrahedron. 1971. - V. 27.- P. 615633.

196. Harmon R.E., Barta W.B., Gupta S.L. Reaction of dichloroketene with Diphenil-fiilvene and Diphenilbenzofulvene. // Chem. Comm. 1970. - P. 935-936.

197. Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А. Подходы к новым кар-бациклинам. // Тез. докл. Всесоюзн. Конференц. "Химия непредельных соединений". Казань. 1986. - Часть 3. - С. 74.

198. Miftakhov M.S., Akhemetvaleyev R.R., Tolstikov G.A. Some approaches to novel carbacyclines. // Abs. Symposium on synthesis and research of prostaglandins. Tallinn. 1986. - P. 15.

199. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А., Мифтахов М.С. Синтез изомерных со-диметилциклопропиланалогов карбациклина. // Тез. докл. IV Всесюзн. конф. "Синтез и исследование простагландинов." Минск. 1989. - С. 46.

200. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А., Мифтахов М.С. Синтез изомерных со-диметилциклопропиланалогов карбациклина. // Тез. докл. IX Советско-Индийский симпоз. "Химия природных соединений." Рига. 1989. - С. 119-120

201. Lorentz W.D., Forsblad I.B. Corticosteroid intermediates. // Pat 649.669 (Belg.) 1964. Реф. в CA : 1965. - V. 63. - 13367.320

202. Бондарь Н.Ф, Королева Е.В, Омельченко Е.М, Ахрем А.А. Синтез и сте-рехимия замещенных 5-нитробицикло2.2.1.гепт-2- енов промежуточных соединений в полном синтезе простагландинов. // Ж. орг. химии. - 1981. -Т. 17.-Вып. 11.-С. 2333-2380.

203. Brown E.D, Lilley T.J. A chort synthesis of prostaglandins fron 5-chloro-5-cyano-7-syn-formilbicyclo2.2.1.hept-2-ene. //' J.C.S. Chem. Comm. 1975. -No. 1.-P.39.

204. Corey E.J, Koelliker U, Neufler J. Methoxymetilation of thallous cyclopentadi-enide: a simpliefid preparation of a key intermediate for the synthesis of prostaglandins. // J. Am. Chem. Soc. 1971. - V. 93. - P. 1489-1490.

205. Corey E.J, Ravindranathan T, Terashima S. A new method for the 1,4-addition of the methylencarbonil unit (OCH2CO) to dienes. // J. Am. Chem. Soc. 1971. -V. 93.-P. 4326-4329.

206. Corey E.J, Weinshenker M.M, Schaaf Т.К., Huber W. Stereo-controlled synthesis of prostaglandins F2a, E2. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - P. 56755677.

207. Парве О, Пальс А, Лыхмус M, Вялимяэ Т, Лахе Л, Лопп М, Лилле Ю. Синтез простагландинов F и Е ряда. 4.Синтез 6,9а- метанопростагландина У/ Изв. АН ЭССР. Химия. 1989.- Т. 238. - № 2. - С. 112-118.

208. Carceller Е, Moyano A, Serratosa G. Synthesis of cis bicyclo 3.3.0.oct-3-en-2,7-dione. A highly functionalized cyclopentanoid intermediate. // Tetrahedron Lett. - 1984. - V. 25.-No. 19.-P. 2031-2034.

209. Мифтахов M.C, Лесникова E.T, Толстиков Г.А. Простаноиды ХУШ. Син-тоны для карбациклинов. // Ж. орг. химии. 1986. - Т. 22. - Вып. 10. - С. 2100-2108.

210. Лесникова Е.Т, Мифтахов М.С, Толстиков Г.А. Новый путь к карбацик-лину. // Ж. орг. химии. 1986. - Т. 22. - Вып. 10. - С. 2235-2236.

211. Kluge A.F, Kertesz D.J, Yang C.O, Wo H.Y. Potent Analogues Based on the Bicyclo4.2.0.octane Ring Sistem. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - No. 13.3211. P. 2860-2868.

212. Kitahara T, Mori K. Stereoselective total synthesis of (+)- brefeldin A. // Tetrahedron. 1984. - V.40. - No. 15. - P. 2935-2944.

213. Trost B, Lynch J, Renaut P, Steinmann D. Enantiocontrolled cycloaddition approach to (+)- brefeldin A // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - No. 2. - P. 284-291.

214. Greene A.E„ Depres J-P., A Versatile three-carbone annelation. Synthesis of cyclopentanones and cyclopentanones derivatives from olefins. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V. 101. -No. 14. - P. 4003-4005.

215. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Ахметвалеев P.P., Халилов JI.M. О взаимодействии ацетоксифульвена с дихлоркетеном. // Ж. орг. химии. 1986.Т. 22. - Вып. 7. - С. 1555-1556.

216. Толстиков Г.А, Мифтахов М.С, Ахметвалеев P.P., Балезина Г.Г, Валеев Ф.А. Простаноиды XXXV. Новое использование ацетоксифульвена в синтезе простаноидов. // Ж. орг. химии. 1990. - Т.26. - Вып. 10. - С. 21562165.

217. Shibasaki М, Ogawa Y. The intramoleculare thermal ene reaction route to (+)9-(O)-methano Д6(9)а -PGI,. // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - No. 10. -P.1067-1070.

218. Shibasaki M, Torisawa Y, Ikegami S. Synthesis of (+)9-(0)- methano Д6(9)а -PGIi. The Highly potent carbon analog of prostacyclin. // Tetrahedron Lett. -1983. V. 24. - No. 33. - P. 3493-3496.

219. Brady W.T. Synthetic applications involving halogenated ketones. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - No. 17. - P. 2949-2966.

220. Физер Л, Физер M. // Реагенты для органического синтеза. М.: Мир. 1971. -Т. IV.-С. 214.

221. Clare R.D, Heathcook С.Н. Preparation and reactions of (3-chloro-a,(3-insaturated ketones. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - P.636-643.

222. Celly R.C, Rheenen U, Schletter I, Pillai M.D. Prostaglandin synthesis. I. An322improved synthesis throuh bicyclo3.1.0.hexane intermediates. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - No. 8. - P. 2746-2747.

223. Rizzo C.J, Dunlap N.K, Smith A.B. A convient Preparation of 4 and 5 substituted Cyclopentenones: A Short Synthesis of Methilenomycin B. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 5280-5283.

224. Crieco. P. Cyclopentanones. An efficient Synthesis of cis-jasmone. // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - No. 14. - P. 2363- 2364.

225. Yankee E.W, Axen U, Bundi G.L. Total Synthesis of 15-methylprostaglandins. // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - No. 18. - P. 5865-5876.

226. Grabbe P, Cervantes A. Synthesis of dichloromethylene- prostaglandins. //Tetrahedron Lett. 1973. - No. 16.- P. 1319-1321.

227. Newton R.F, Wadsworth A.H. Synthesis of stable prostacyclin analogues from 2,3-substituted bicyclo3.2.0.heptan-6-ones. // J. Chem. Soc. Perkin 1. 1982. -P. 823-830.

228. Morton D.M, Brokaw G.C. Total Synthesis of 6a-Carbaprostaglandine and related Isomers. //J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - No. 16. - P. 2880-2887.

229. Trost B.M, Latimer S.H. New Synthetic Metods: Stereo- controlled Bicycloan-nulation an Approach to Gibberellins. // J. Org. Chem. 1979. - V. 43. - No. 6. -P. 1031-1040.

230. Мифтахов M.C, Акбутина Ф.А, Валеев Ф.А, Кучин A.B, Берг А.А, Орлов В.Е, Толстиков Г.А. Простаноиды XX. Синтез метиловых эфиров 11-дезоксипростагландинов Е и F. // Ж. орг. химии. -1987. Т.23. - Вып. 12. -С. 2553-2559.

231. Халилов JI.M, Панасенко А.А, Васильева Е.В, Данилова Н.А, Вельдер323

232. Я.Л. Спектры ЯМР ,3С и Н1 биологически активных соединений. Ш. Диа-стереомерные (+)-7-тиа и 13-тиа-16-арилоксианалогов-11-дезокси-простагландинов Ei ряда. // Химия природн. соед. - 1988. - № 2. - С. 282287.

233. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А, Мифтахов М.С. Ацетоксифульвеновый подход к карбациклину. // Тез. докл. IV Всесюзн. конф. "Синтез и исследование простагландинов." Минск. 1989. - С. 44.

234. Толстиков Г.А, Мифтахов М.С, Ахметвалеев P.P. (+)11,12-Ангидрокарбациклины. // Ж. орг. химии. -1990. Т. 26. - Вып. 10. - С. 2236-2237.

235. Woenssner D.w, Arnd С.Н, Biddlecom G.W, Pemzoti P.G, Sih J.C. 11-Substituted (dl) 11-desoxy PGE-analogs. // Пат. 3989744 (США). Реф в РЖХим.:- 1977. - 16 0 33.

236. Grudzinskas C.V, Weiss J.M.- Novel 11-deoxy 11-substituted prostaglandines of E and F series. // Пат. 4141914(США). Реф в РЖХим.: 1979. - 21 0 37.

237. Grudzinskas C.V, Weiss J.M.Novel 11-deoxy-l 1-substituted prostaglandines of E and F series. // Пат. 4241221 (США). Реф в РЖХим.: 1981. - 22 0 51.

238. Guzman С.А, Grabbe P. Synthesis of methylated prostaglandines. // Chem. and Ind.-1973. No. 7. - P. 635-636.

239. Strike P.D, Kao W, Fenichell R.L. 11,15-Dimethil-11-deoxy PGF2a. // Пат. 3919302(США). Реф в РЖХим.: 1976. - 15 О 26.

240. Ахметвалеев P.P., Журба В.М. Синтез новых 11-дезокси-11-метил-карбациклинов. // Тез. докл. 26 конф. молодых ученых и специалистов ИОХ АН УССР. Киев. 1990. - С. 52.

241. Толстиков Г.А, Халилов JI.M, Панасенко А.А, Данилова Н.А, Мифтахов1 л 1

242. М.С. Спектры ЯМР С и Н биологически активных соединений. П. 11-Дезокси-16 и 17-арилпростагландины.// Химия природн. соед. 1985. - № 3.-С. 610-618.

243. Толстиков Г.А, Халилов JI.M, Панасенко А.А, Валеев Ф.А, Мифтахов324

244. M.C. Спектры ЯМР 13С и Н1 биологически активных соединений. 1. ос-гомологи 11-дезоксипростагландинов. //Химия природн. соед. 1985. - № 3.-С. 315-319.

245. Лыхмус М.В. Изучение изомерного состава и разработка методов разделения простагландинов, их аналогов и интермедиатов методом жидкостной хроматографии. // Автореферат дис. . канд. хим. наук. Таллинн- 1989. -22 с.

246. Corey E.J, Ensley Н.Е. Highly Stereoselective conversion of prostaglandins A2 to 10,11 a-oxidoderivatives using a remotely placed exogenous directing group. //J. Org. Chem. -1973. V. 38. - No. 18. - P. 3187-3189.

247. Fieser L, Fieser M. // Reagents for Organic Synthesis. N.-Y: Wiley. 1967. - P. 1012-1013.

248. Corey E.J, Gilman N.W, Ganem B.E. Carbon-carbon bond formation by selective coupling of n-alkkylcopper reagents with organic halides. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - No. 20. - P. 5615-5617.

249. Caton M.P.L, Hart T.W. // Advance in Prostaglandins, Thromboxane and Leikotriene Research. N.-Y.: Raven Press. -1985. V. 14. - P. 73-129.

250. Mochida K, Ogasa T, Shimada J, Hirata T. Synthesis an antibacterial activity of novel 3-substituted carbacephems. // J. Antibiotics. 1989. - V. 42. - No. 2. -P. 283-292.

251. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C, Ахметвалеев P.P., Журба B.M. Реакция 7-оксо-2-формилбицикло3.2.0.гепт-2-ена с N-бромацетамидом в водном ацетоне. // Ж. орг. химии. -1990. Т. 26. - Вып. 10. - С. 2233-2234.

252. Толстиков Г.А. // Реакция гидроперекисного окисления. М.: Наука. -1976. -С. 34-53.

253. Хейнц А. // Методы окисления органических соединений. М.: Мир. 1978. -С. 120-124.

254. Бакс Э. // Двумерный ядерный магнитный резонанс в жидкости. Новосибирск: Наука. 1989. - 160 с.325

255. Ногради. // Стереохимия. М.: Мир. -1984. 120 с.

256. Katsuki Т., Sharpless К.В. The first practical method for asymetric epoxidation. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - No. 18. - P. 5974-5976.

257. Ногради. // Стереоселективный синтез. M.: Мир. -1989. 202 с.

258. Floyd М.В. A synthesis of 2-(6-carboxy-2-cis-hexenyl)-4-hidroxycyclopent-2-en-l-one, a prostaglandine intermediate. // Synt. Comm. 1974. - No. 4. - P. 317.i о

259. Вялимяэ Т.К. Спектроскопия ЯМР С биологически активных соединений. // Автореферат дис. канд. хим. наук. Тарту. 1989. - 16 с.

260. Ugnade Н.Е., МсВее Е.Т. The chemistry of perchlorocyclopentenones and cyclopenadienes. // Chem. Rev. 1958. V. 58. - No. 2. - P. 249-320.

261. Зефиров H.C., Шестакова Г.Т., Кирпиченок M.A. Химия гексахлорциклопентадиена и родственных соединений. // М.: Изд-во МГУ.- 1985. -212 с.

262. Грин Б.М., Хартли Г.С., Вест Т.Ф, Пестициды и защита растений. // М. Колос. 1979.-384 с.

263. Мельников, Либман Б.Я., Кечер P.M. Хлорорганические продукты в химии пестицидов. // Журнал всесоюзного хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 1985.- Т. 30. С. 268-273.

264. Коган Л.М. Гексахлорциклопентадиен новое сырье для получения жаропрочных и теплостойких полимеров. // Хим. пром-ть. - 1959. - № 5. - С. 7888.

265. Sauer J., Wiest Н. Diels-Alder additionen mit "inversem" electronenbedarf // Angew. Chem. - 1962. B. 74. S. 353.

266. Sauer J., Sustmann R. Mechanistische aspecte der Diels-Alder-reaktion: ein kri-tischer ruckblick. // Angew. Chem. 1980. - B. 92. - No. 10. - S. 773-802.

267. Зефиров H.C. M. О механизмах с нуклеофильной атакой по атому галогена, галогенфильные реакции. // Механизмы гетеролитических реакций. М: Наука. 1976. -276 с.326

268. Krynitsky J.A, Bost R.W. The preparation of hexachlorocyclopentadiene and certain derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V.69. - No. - 8. - P. 19181920.

269. Newcomer J.S, McBee E.T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachloro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoindene-1,8-dione // J. Am. Chem. Soc. 1949. V.71. - No. 3. - P. 946-951.

270. McBe E. T, Grain D.L, Grain R.D, Belohlav L.R, Braendlin H.P. Nucleophilic displacement reactions of polyhalogenated cyclopentadienes and cyclopentenes. I. // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - P. 3557-3561.

271. Chang W.-H. Reaction of hexaclorcyclopentadiene with Alcohols and Potassium hydroxide. // Chem. and Ind. 1964.-No.34. P. 709-710.

272. Несмеянов A.H, Рыбинская М.И, Кочетков H.K. // Усп. хим. 1989. Т. 38. Вып. 6. С. 961-1008.

273. Ахметвалеев Р.Р, Белогаева Т.А, Каримова Г.М, Мифтахов М.С. Реакции (Me3N)3P с функционализированными ди- и трихлорциклопентенонами. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. - №12. - С. 2555-2556.

274. Claisen L. // Chem Ber. 1936. В. 69. - S. 79

275. Pozner G.A. // An Intoduction to Synthesis using Organocopper Reagents. N-Y: Wiley-Iterscience. 1980. - 146 p.

276. Lipshutz B.H. Applications of higher-order mixed organocuprates to organic synthesis. // Synthesis. 1987. - No. 4. - P. 325-341

277. Ахметвалеев Р.Р, Имаева JI.P, Мифтахов М.С. Инициируемая диметилдилитийцианокупратом необычная фрагментация (±)-2,3,5-трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-она. // Ж. орг. химии. 1996. - Т. 32. -Вып. 10. - С. 1598.

278. Shomo Т, Ishifime М, Kashimura S. A new methode of the zinc promoted Transformation of carbonyl compounds to homoallylic alcohols. // Chem Lett. -1990. No. 3.-P. 449-452.

279. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P, Белогаева Т.А, Мифтахов M.C. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди- и 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского. // Ж. орг. химии. 1999. - Т. 38 - Вып. 2. - С. 260-263.

280. Zimmerman, Traxler.The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79. - No. 8. - P. 1920-1923.

281. Vaugan W.R, Knoess P.H. The Reformatsky reaction II. The nature of the reagents. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - No. 7. - P. 2394-2398.

282. Dekker J, Boersma J, Gerrit J.M, KerkV. The structure of the Reformatsky Reagent. // J.C.S. Chem. Comm. 1983. No. 10. - P. 553-555.

283. Rathke M.W, Sullivan D.F. Isolation and characterization of littyio-tert-butylacetate, a stable ester enolate. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - No. 9. -P. 3050-3051.

284. Исмаилов C.A. Гексахлорциклопентадиен в синтезе циклопентаноидов // Дис. . .докт. хим. наук. Уфа. 1992. - 34 с.328

285. Chang W.-H. Hexaclorcyclopentadiene. Part IV. Reaction with 1,2-diols and a Base at High temperatures. // Chem. and Ind. 1965. - P. 4744-4750.

286. Г.А.Толстиков, С.А.Исмаилов, Я.Л.Вельдер, М.С.Мифтахов. Простаноиды XXXVII. Синтоны для модифицированных простациклинов. // Жорх. -1991.-Т. 27.-Вып. 1.-С. 90-95.

287. Чертанова Л.И, Акбутина Ф.А,Торосян С.А., Халилов Л.М, Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор-3!чГ,Н-диметил-амино-4,4-диметокси-52-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1 -она.// Изв. АН. Сер. хим. 1997.- № 11. - С. 1979-1981.

288. Ахметвалеев Р.Р, Имаева Л.Р, Мифтахов М.С. Простаноиды. LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена. // Ж. орг. химии. 1997. - Т. 33. - Вып. 9. - С. 1342-1344.

289. Rosenkranz G, Mancera О, Gatica J, Djerassi С. Steroids IV. a-Iodoketones. A method for the conversion of Allo-steroids into A4 -3-ketosteroids. // J. Am. Chem. Soc. 1950. - V. 72. - No. 9. - P. 4077-4080.

290. Gill M, Rickards R.W. Synthesis of chiral prostanoid intermediates from phenol. //J.C.S. Chem Comm. 1979.-No. 3. - P. 121-123.

291. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.Р, Белогаева Т.А, Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (II) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функ-ционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов. // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1699-1701.

292. Okude Y, Hirano S, Hiyama T, Nozaki H. Grignard-type carbonyl addition of allyl halide by means of chromous salt. Chemospecific synthesis of homoallal alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V.99. -N.9. - P.3179-3181.

293. Hiyama T, Okude Y, Kimura K, Nozaki H. Highly selective carbon-carbon bond forming reactions mediated by chromium (II) reagents. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. - V.55. -N.2. - P.561-568.329

294. Takai К., Kimura К., Kuroda Т., Hiyama Т., Nozaki H. Selective Gringnard-type carbonyl addition of alkenyl halides mediated by chromium (II) chloride. // Tetrahedron Lett. 1983. - Y.24. -N.47. - P.5281-5284.

295. Takai K., Kuroda Т., Nakatsukasa S., Oshima K., Nozaki H. Aldehyde-selective addition of alkynylchromium compounds prepared by reduction of alkynyl halides with chromium (II) reagents. // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - N.45. -P.5585-5588.

296. Kishi Y. Applications of Ni(II)-Cr(II)-mediated coupling reactions to natural products syntheses. // Pure Appl. Chem. 1992. - V. 64. - -No. 3. - P. 343-350.

297. Christie R.M., Gill M., Rickards R.W. Cyclopentanoids from phenol. Part 4. 3-Substituted 4-hydroxy-cyclopent-2-enones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1981.-No. 2.-P. 593-597.

298. Физер JI., Физер M. // Реагенты для органического синтеза. М.: Мир. 1971. Т. II. - С. 243-244.

299. Gill М., Rickards R.W. Cyclopentanoids from phenol. Part III. Synthesis of chiral 4-hydroxy-cyclopent-2-enones // Tetrahedron Lett. 1979. - Y.20. -No.17. - P.1539-1542.

300. Behing J.R., Babiak K.A., Ng J.S., Campbill A.L. In situ cuprate formation via transmetalation between vinylstannanes and higher order cyanocuprates. // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V.110. -N.8. - P.2641-2643.

301. Ахметвалеев P.P., Байбулатова Г.М., Кузнецов O.M., М.С. Мифтахов. Новый синтез (±)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонилгексил)циклопент-2-ен-1 -она. // Ж. орг. химии. 2000. - Т. 36. - Вып. 3. - С. 450-451.330

302. Kikushi H, Tsukitani Y, Iguchi K, Yamada Y. Clavulones, New Type of Prostanoids from Stolonifer Clavularia Viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1982. -V. 23. - No. 49. - P. 5171-5174.

303. Kikuchi H, Tsukitani Y, Iguchi K, Yamada Y. Absolute Stereochemistry of New Prostanoids Clavulone I, II And III, from Clavularia Viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - No. 14. - P. 1549-1552

304. Iguchi K, Kaneta S, Mori K, Yamada Y, Honda A, Mori Y. Chlorvulones, New Halogenated Marine Prostanoids with an Antitumor Activity from the Stolonifer Clavularia Viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1985.-V. 26.-No. 47.-P. 5787-5790.

305. Baker B.J, Okuda R.K, Yu P.T.K, Scheuer P.J. Punaglandins: Halogenated Antitumor Eicosanoids from the Octocoral Telesto Riisei. II J. Am. Chem. Soc.-1985.- V. 107. No. 10. - P.2976-2977

306. Nagaoka H, Miyaoka H, Miayakoshi T, Yamada Y. Synthesis of Punaglandin 3 and 4. Revision of the Structures. // J. Am. Chem. Soc.- 1986. V. 108. - No. 16.-P. 5019-5021.

307. Fukushima M, Kato N. // In: Advances in Prostaglandin, Tromboxane and Leikotriene Research. Ed. O. Hayaski and S. Yamomoto. Raven Press. N-Y. -1985.-V. 15.-P. 415.

308. Мифтахов M.C, Адлер М.Э, Акбутина Ф.А, Толстиков Г.А. Морские простаноиды. // Успехи химии. 1994. - Т. 63. - № 6. - С. 543-555.

309. Honda A, Mori Y, Iguchi К, Yamada Y. Antiproliferative and Cytotoxic Effects of Newly Discovered Halogenated Coral Prostanoids from the Japanese331

310. Stolonifer Clavularia Viridis on Human Myeloid Leukemia Cells in Culture. // Prostaglandins. 1988. - V. 36. - P. 621.

311. Fukishima M., Sasaki H, Fukishima S. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - V. 744. -P. 161.

312. Hughes-Fulford M, Wu J, Kato T, Fukushima M. Inhibition of DNA Synthesis and Cell Cycle by Prostaglandins Independent of Cyclic AMP. // Advances in Prostaglandin, Tromboxane and Leikotriene Research.-1985. V. 15. - P. 401-404.

313. Толстиков Г.А, Исмаилов C.A, Прищепова E.B, Мифтахов M.C. Проста-ноиды XLVII. Реакции 3-кетовинилирования с участием 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона. // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 11.-С. 2334-2340.

314. Толстиков Г.А, Исмаилов С.А, Прищепова Е.В, Мифтахов М.С. Проста-ноиды L. Простаноидные синтоны на основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенил-2-циклопентенона. // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 12. - С. 2539-2546.

315. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-ен-1-олов при взаимодействии 5,5-диметокситетрахлорцикло-пентадиена с анионами аллилатного типа. // Ж. орг. химии. 1989. - Т. 25. -Вып. 10. - С. 2238-2240.

316. Толстиков Г.А, Халиков Р.М, Исмаилов С.А, Мифтахов М.С, Ахметвалеев P.P. Простаноиды LX. Новые симметрично функционализированные синтоны для циклопентаноидов. // Ж. орг. химии. 1993. - Т. 29. - Вып. 2. -С. 342-346.

317. Халиков P.M. Аналоги левугландинов и морских простаноидов. Дисс. канд. хим. наук. Ин-т орг. химии УНЦ РАН. Уфа. 1994. 126 с.

318. Corey E.J, Posner G.H. New methods for the oxidation of aldehydes to carbox-ylic acids and esters. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - No. 20. - P. 56165617.

319. Толстиков А.Г. Синтез лейкотриенов серии А, С, Е и их аналогов. // Авт. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 1985. - 22 с.

320. Nagaoka Н, Iguchi К, Mijakoshi Т, Yamada N, Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantiose-lective synthesis of (-)- chlorovulone II // Tetrahedron Lett.- 1986. V. 27. - No. 2. - P. 223-226.

321. Corey E.J, Mehrotra M.M. Total synthesis of (±)- chlorovulones // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106.-No. 11.-P. 3384333

322. Shibasaki M, Ogawa Y. Total synthesis of chlorovulones // Tetrahedron Lett.-1985. V. 26. - No. 32. - P. 3841-3844.

323. Байбулатова Г.М, Ахметвалеев P.P., Васильева E.B. Синтез 14,15-дигидро-11-хлорхлорвулона (II). // Тезисы докл. XIII Международной научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотонажной химии". Тула. - 2000. - С. 74.

324. Greene T.W. Protective Groups in organic Synthesis // John Wiley @ Sons. NY. 1980. -349 p.

325. Kitagawa I, Kobayashi M, Yazusawa T, Son B.W, Yoshihara M. New prostanoids from soft coral. // Tetrahedron. 1985. - V. 41. - No. 6. - P. 9951005.

326. Байбулатова Г.М, Ахметвалеев P.P., Васильева E.B. Синтез 11-хлорхлор-вулона (II). // Тезисы докл. XIII Международной научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотонажной химии". Тула.-2000.-С. 75

327. Толстиков Г.А, Мифтахов М.С, Лазарева Д.Н. и др. Простагландины и их аналоги в репродукции животных и человека. // Уфа. 1989. С.400.

328. Черемисинов Г.А. Совершенствование биотехнологии интенсивного воспроизводства животных. // Уфа. 1992. С.275.334