Изоксазольный подход к синтезу II-дезоксипростагландинов на основе 2-замещенных циклопент-2-ЕН-I-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК БССР ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

ЧЕРНИХОВА ТАТЬЯНА ВАСИЛЬЕВНА

УДК 542.955:547.514.4+547.786

ИЗОКСАЗОЛЬНЫЙ ПОДХОД к СИНТЕЗУ И-ДЕЗОКСИПРОСТАГЛАНДИНОВ НА ОСНОВЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ОНОВ

02.00.03 —Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

| Минск 1990

Работа выполнена в лаборатории химии лростагландинов Института биоорганической химии Академии наук Белорусской ССР

Научный руководитель доктор химических наук

Лахвич 4.А.

Научный консультант академик АН БССР

доктор химических наук профессор Ахреы A.A.

Официальные оппоненты член-корреспондент АН БССР

доктор химических наук профессор Ольдекоп С.А.

кандидат химических наук Завадская М.И.

Ведущая организация Институт химии АН ЭССР

(г. Таллин)

Защита диссертации состоится V/? " 1990 г.

часов на заседании Специализированного совета Д 006.22.СI по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Институте биоорганической химии АН БССР (220145, г. Минск, ул. Кодинская 5/'2, Зал заседаний Ученого совета).

Автореферат разослан

'Ж'- _Г990 г.

Ученый секретарь специализированного

совета, кандидат химических наук /Литвинко Н.М./

©

Чернихова Т.В. , 1990

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химический синтез простагландинов (ПГ) представляет одну из наиболее интенсивно развиващихся областей химии природных соединений и органического синтеза в течение последних 20 лет. Ограниченность природных источников ПГ, необходимость создания химически и метаболически устойчивых аналогов с более специфическим и пролонгированным действием однозначно определяют роль химического синтеза как основного метода получения ПГ для практического применения. В настоящее время разработаны различные методы синтеза всех типов природных ПГ и их многочисленных аналогов. Однако лишь небольшое число синтетических простаноидов отг чают требованиям, предъявляемым к фармакологическим препаратам, Поэтому по-прежнему актуальным остается поиск эффективных простаноид-ных препаратов, обладащих бронходилляторным, лютеолитичес-ким, цитопротекторным и антиагрегэционным,действием.

Цель работы. Разработка изоксазольного (нитрилоксидного) подхода к формированию <*> -цепи простагландинов серии 2 на основе 2-замещенных циклопентеноновых синтонов, содержащих сформированную .¿-цепь либо ее фрагмент. Синтез новых биологически активных П-дезоксипростаноидов с модифицированной структурой боковых цепей.

Научная новизна.В результате проведенных исследований разработана схема полного синтезе П-дезоксипростагландинов серии Е^ и и их аналогов на основе 2-изопентенилциклопент-2-ен-1-она - нового ПГ-синтона, и 2-(7-метоксикарбонилгопт-4Е -ен-1-ил)циклопент-2-ен-1-она с использованием изоксазоль-.ого метода формирования и)-цепи. Разработаны новые методы расщепления 3,5- и 3,4,5-замещенных 2-изоксазолинов в ~ ненасыщенные кетоксимы димсилнатрием и изоксазолов в енамино-кетоны под действием боргидрида натрия в присутствии солей никеля. Получены новые биологически активные простаноиды с модифицированной и-цепью.

Практическая. зншшлаещ^ Разработаны препаративные методы синтез* простаноидов серии 2 с применением изоксазольного подхода для формирования ^-цепи. Осуществлен синтез новых биологически активных простаноидов с модифицированной -цепью, среди которых выявлены соединения с выраженной

гастропротекторной активностью. Научное и практическое значение имеет разработанный в диссертации метод синтеза 2-ацил-циклопент-2-ен-1-онов путем расщепления конденсированных цик-лопентаноиэоксазолинов димсилнатрием, которые могут быть использованы в качестве синтонов для 7-кетепростаноидов.

Положения, выносимые на защиту. I) Метод.синтеза П-дез-оксипростагландинов и их аналогов с модифицированной структурой /.- или w-цепи на основе 2-(7-метоксикарбонилгепт-4г -ен-1-ил)циклопент-2-ен-1-она и нового ПГ-синтона - 2-изопен-тенилциклопент-2-ен-1-она; 2) способ расщепления 3,5- и 3,4,5-замещенных изоксазолинов в -ненасыщенные оксимы димсилнатрием; 3) метод селективного восстановительного расщепления иэоксазолов в енаминокетоны под действием боргидрида натрия в присутствии солей никеля.

Публикация и апробация работы, По теме диссертации получено три авторских свидетельства на изобретения, опубликованы семь статей и тезисы шести докладов. Результаты доложены на 2-ой и 4-ой Всесоюзных конференциях по простаглавдинам (Уфа, 1964 г. и Минск, 1989 г.), IX Советско-индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 198Э г.), № Республиканской конференции молодых ученых химиков (Таллин, 1987 г.). Диссертация доложена и обсуждена на заседании коллоквиума лаборатории химии простагландинов Института .биоорганической химии АН БССР.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на .. 130 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц и список основной использованной литературы,, включающий 115 наи-. менований. В качестве приложения к диссертации представлен акт испытания биологической активности некоторых синтезированных аналогов простагландинов. V

Диссертация состоит из: введения (определены актуальность цель исследования и основные положения, выносимые .на защиту); обзора литературы по синтезу и расщеплению производных изок-сазола и применению их в синтезе прост&ноидов; обсуждения полученных по теме диссертации результатов; экспериментальной части ( приведены методики' синтеза и характеристики полученных соединений); выводов и списка .цихироьашюй -литвратури»

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основные этапы схемы полного синтеза простаноидов включают образование вицинально замещенного пятичлениого цикла, и введение соответствующих'Функций как в цикл, так и в боковые цепи. В настоящей работе для конструирования молекулы простаноида серии и использован широко применяемый общий подход, состоящий в присоединении к циклопентеноновым синтонам и <с»-цепей ПГ или их фрагментов. При этом «¿-цепь простаноида присутствовала в исходном синтоне в готовом виде или же достраивалась по реакции Виттига. Формирование <^-цепи осуществлялось разработанным в нашей лаборатории изоксазольным (нитрилоксидным) методом.

I. Синтез изоксазолопростаноидов и их предшественников на основе 2-изопентенилциклопент-2-ен-1-она и 2-(7-бу-токсикарбонилгепт-4£-ен-1-ил)шклопент-2-ен-1-она

В качестве исходных соединений для синтеза П-дезоксипрос-таноидов ряда и использовались циклопентеноновые синтоны: 2-изопентенилциклопент-2-ен-1-он (I) и 2-(7-бутоксикарбонилгепт-42-ен-1-ил)циклопент-2-ен-1-он (2).

2-изолентенилциклопент-2-ен-1-он (IX как новый синтон для П-дезоксипростаноидов серии 2, предложен нами совместно с химиками Белгосуниверститета. Синтон (2) получен Из метилового эфира 8,8-диметоксиоктеновой кислоты и пиклопентенона по методу, предложенному Толстиковим Г.А. с сотр.

ПервоГ стадией схемы синтеза является присоединение нитро-метана к ииклопентеноновому синтсну (I) или (2) с образованием

ддуктов (4,5) с высоким выходом, сопровождаясь переэтериФикаии-ей синтона (2) в (3).

Нитрометилпроизводные (4) и (5) использовались далее как источники соответствующих нитрилоксидов (6,7), которые генерировались под действием $енилизодааната в присутствии каталитических количеств триэтиламина и <л вводились в реакцию 1,3-дипо-

лярного циклолрисоединения с олкинами - гептином-1, фенилацотиле-ном,- пропаргилацетатом, или алкенами - гептеном-1, аллилбензолом, стиролом.

Присоединение нитрилоксидов (б) и (7) к алкинам происходит региоселетгтивно с образованием соответствующих З-иэпксазол-заме-

щенных циклопентанонов (8-13)

О Ч

1,2,3

О Н1 1

А Г1г//02.ПеС/Л),¿¿'"С

лАх Н г г

и

..Я1"

3-/3

а

О" ^н

=——сооа« ^г

Рк (9, И, Н>, Я)■,

В реакции нитрилоксидов (6) и (7) с терминальными алкенами -1-рептеном, стиролом и аллилбенэолом с выходом до 99% образуются смеси ( 1:1) двух циклоаддуктов (14-17) А и Б, которые являются эпимерами по положению 5 гетероцикла. Образование эпимеров А и Б происходит за счет нестереоселективного присоединения нитрилоксидов (6) и (7) к двойной связи алкена. Соединения (П-13, 17),.содержащие сформированную -цепь представляют собой новые аналоги ПГ ряда П-деэокси-Ед. 3-изоксазолил-и З-изоксазолинил-циКлопея-таноны (8-10, 14-16) являются предшественниками П-дезокси-ПГ, содержащими Фрагмент оС-цепи, достраивание которой может быть осу ществлено известными методами.

Следующим этапом исследования явилась разработка к:птодов

перехода от 13,15-изоксазолопростаноидов рядаЕо к про стано идам Ь^, который может быть осуществлен путем стереоселективного восстановления циклической карбонильной группы в соединениях (8-17). Успешное осуществление указанных процессов связано с проблемой выбора для них селективных реагентов.

При действии ^аВН^ на изоксазолил- (8,10) и изоксазолинил-(14-17) циклопентаноны в растворе метанола или этанола с количественным выходом образуются соответствующие циклопентанолы (18-21) в виде смеси изомеров В и Г:

8,КиМ* 6 С*-21) Г

Я1= (/¿-¿0); ^ч=^сооие (ц)-,

Я1 = С5Нц(1М0); СНа0Дс(19)1 РЬ(21). изоксазолы (18,19); изоксазолины (20,21).

Соотношение стереоизомеров, определенное по данным спектров ПМР, составляет 3:1. Относительная конфигурация гидроксигруппы определена по величинам хим. сдвига и КССВ карбинольных протонов Н1 и протонов Н3 (Таблица I).

Восстановление кетонов (8,10) трис-трет.-бутоксиалшогидри-дом лития, также как и боргидридом натрия, протекает с количественным выходом и дает неразделяемую смесь эпимерных спиртов (18, 19В и Г) в соотношении В:Г = 3:1.

При выделении продуктов восстановления кетона (10) квн ( -¿>-ВиО)д11А1Н, так и г4аВН^, происходит частичный гидролиз слоя-ноэфирн^й группы в и)-цепи простаноида с образованием соответствующих диолов. После обработки смеси изомеров (15В,Г) раствором едкого натра в метаноле с выходом 87% получены диота (22В,Г), которые хроматографией на были разделены на индивидуальные изомеры .

/9 ггв 22г

Таблица 3

Хим.сдвиги и КССВ протонов I-H и 3-Н соединений (18-22)

» соед. Хим.сдвир 8 м.д. и вид сигнала КССВ , t/Гц

1-с6Н 3-Н ^1,2 ^3,2 •^3,4

I8B 4.04дд 2.84кв 10.8 4.8 '8.4 8.4

18Г 4.33тд З.ОЭдт 4.8 4.8; 1.2 10.8 8.4; 8А

I9B 4.04дт 2.89дт 6.3 4,7; 4.7 8.5 7.9; 7.с

19Г 4.33тд З.Юдт 4.8 4.8; 1.6 12.0 8.0; 8.С

20В 3.95дц 2.63кв И.4 4.8 8.4 8.4

20Г 4.30тд 2.87дт 4.2 4.2; 1.2 10.2 9.6; 9.(

2IB 3.98дц 2.65кв 10.2 4.8 8.16 8*Л6

21Г 4.28т 2.88м 6.6 3.6 .. - -

22В 4.02дт 2.80кв 6.06 4.16;4.16 8.34 8.34

22Г 4.34тд 3.12дт 4.8 4.8; 1.6 II.8 8.4; 8.'

Тшсиу образом йаВН^ и H-BuQ)^L.i AIH восстанавливают карбо-нильнув группу в простаноидах (0,10,14,17) с преимущественным образованием ^-ОН-изомера (~75/о-стереоселективность).

При восстановлении циклопентанонов (8,11,14,17) К-сзлектрн: в ТГФ при -45 °С с выходами до 95% образуются -гидроксипро изподные (18Г, 20Г, 21Г, 23):

п

II ОН

А

г

80-95%

N-О

1$г,гог,21Г,гз

г

н-а

ОН

итсат 2}'. й1

яг=суна

сн2он

При этом в случае соединения (17) в небольшом количестве (10%) выделен также диол (24). При проведении реакции в тетрагидро-Фуране или метаноле при 50-60 °С диол (24) был получен в качестве основного продукта (выход 65$).

При восстановлении изоксазолинилциклопентанонов (14,17) ЬШН^ получалась сложная смесь продуктов, что, очевидно, является результатом одновременного восстановления карбонильной и сложноэфирной групп, а также восстановительного расщепления гете-роцикла.

Достраивание простаноидной об-цепи в соединениях (8-10, 1416, 18-20) может быть осуществлено путем окислительного расщепления изопентенильной двойной связи с генерированием альдегидной функции и последующим введением иЛкарбоксиалкильного фрагмента по Виттигу. Для исключения возможных побочных превращений по карбонильной группе было проведено предварительное ее восстановление (соединения 18, 20), или защита в виде иеталей (соединения 25,26).

О

(СМН)2,Т*0Н,РЬШ3,Ш°С

•О О

' N -О

а'

г

ишсош гь~-

иасисазоцич 26: Я2~ РН; 11%

Диоксоланы (25,26) были получены кипячением кетонов (8,15) с этиленгликолем в присутствии п^ТзОН в растворе толуола.

Окислительное расщепление двойной связи в соединениях (18, 20,25,26) осуществлялось двумя методами: I) четырзхокисыо осмия в водном диоксане с последующим расщеплением полученных диолов периодатом натрия; 2) озонолизом при -78 °С в хлористом метилене и восстановлением полученных оэонидов цинком в уксусной кислоте. Выхода конечных продуктов - альдегидов и лактолов (27-32) были значительно выше (90-100%) по второму методу. Поэтов, наиболее предпочтительным оказался метод оэонолитического расщепления двойной связи.

1.0ь0ч; ^/oJCч, ■ г—1

им " Н

г. ою3 ,сигаг г^'с-Мп/Ш гу^ен о -- ^ууя2

• я-о тошт 1Ц: итшоликЦ'. и2=рн

Для получения аналогов П-дезокси-ПП!^ в озонолизе испольэс валась смесь эпимеров В и Г (18,20). Оэонолитическое расщеплет изопентвнильной двойной связи В-изомеров дает альдегиды (29,301 ОН

с^сн1а1 -ГГС

90-99,6'%

ишсаголы: 29;31 ишсатини: 30;Л

'»-О ¿дм Ъ\,Ы

Лактоли (31,32) образуются при озоиолизе Г-изомеров соединений

(18,20). До соотношении интегральных интенсивнозтей сигналов Н* в спектре ПМР смеси (29,31) или (30,32) было установлено, что соотношение аЛьдегид-лактол = 3:1 и соответствует содержанию изомеров В и Г в их смеси, подвергавшейся озонолизу.

При оэонолизе Индивидуальных «6-ОН-изомеров (18Г, 20Г) наблюдается образование только соответствующих лактолов (31,32).

Полученные альдегид и лактол (29,31) в виде смеси вводились в реакцию Виттига с илидом (33).

ГРКзР-СНг{СНг)}С00М]Вг ОН

£WjS(0)CH3jA/a

Ру»=СН(СНд)3СООН 33

93%

29,31

. ? " Л 1 -

s^ w^VMoaft.

JJ^ZO it ,<

35 $,r: ft = Me

В результате с выходом 80% получена оксикислота (34), при обработке которой эфирным раствором диазометана получили метиловый эфир (35).

Окисление метилового эфира (35) по Коллинзу при О °С дает с выходом 93% 2,3-замещенный циклопентанон (36) - аналог Н-деэ-окси-ПГЕг>, содержащий изоксааольный цикл в к/-цепи.

При взаимодействии альдегида (28) с илидом (33) в ДМСО при 25 °С помимо обычного олефинироввния по Виттигу происходит раскрытие 3,5-диэвмещенного изоксазолинового цикла с образованием »¿»/-непредельного оксима, декеталиэация которого дает кетон (38),

.-'^СНО РЬ N-o

P/ijP=CH(CH2)}CO0H(J3); [СН,тс~нг]Ма+ \/ ^

CQQH

лХ-ЛсОН, ьо"с 90%

СООН

Впервые обнаруженное нами расщепление 2-изоксазолинов дим-силнагриеы было изучено подробно на примере других производных, и разработана общая методика для этой реакции.

В онсикислотах (34Г, 39), образующихся при присоединении илидов (33) к оС-лактолам (31,32), сохраняется ¿-ОН-группа в 9-ом положении молекулы простаноида.

ОН

соон

л-о

ишсатин(С39-й=Н',10 й-ме

Обработка кислот (34Г, 39) диаэометаном в эфире при О °С дает метиловые эфиры (35Г) и (40) - изоксазольные аналоги 11-деэ окси-ШТ.^.

Аналогичным путем при взаимодействии альдегида (30) с илидо (33) получен иэоксазолинпростаноид (41) - аналог Н-дезокси- ' ПГР^.

" ... *

2. Функционализация и-цет простаноидов путем раскрытия гетероцикла в производных 3-изоксазолилциклопентана

Химическая трансформация изоксазолопростаноидов путем расщепления "гетероцикла иожет быть осуществлена в двух разных направлениях: I) с образованием д^'^-15-кетонов с последующим восстановлением кетофункции в положении 15, т.е. с выходом на

природный тип структур; 2) получение аналогов с 13,15-дифупкцио-налкчированной t»'-цепью. Реализация второго направления являлась одной из задач настоящего исследования и связана с различными вариантами восстановительногй расщепления гетероцикла в изокса-золопростаноидах (II,23,35,36,4?л и их предшественниках (9,18, 22,31).

Проблема осуществления указанного превращения связана с выбором селективных реагентов, которые, раскрывая гетероцикл, не восстанавливали бы двойную связь и карбоксильную группу в «¿-цепи.

Применение мягких условий для гидрогенолиза изоксазолов (9,36), таких как гидрирование на 5%-ном PcL/BaS04 в спирте, железо в уксусной кислоте, не приводит к раскрытию гетероцикла, а при гидрировании (9) на 30%-ном Pd/Ba304 в течение 48 ч олу-чен енаминокетон (43) с выходом 8%.

Гидрирование соединения (36) на никеле Ренея в спирте в обычных условиях приводит к хроматографически трудноразделяемой смеси енаминокетонов с восстановленной (44) и невосстановленной (45) двойной связью в «¿-цепи в соотношении 1:1 (по данным ПМР-спект-ра) с общим выходом 83%.

При гидрировании изоксазола (22В) на никеле Ренея в спирте раек] ;тие гетероцикла с образованием енаминокетона (46) не сопровождается восстановлением двойной связи в «¿-цепи, что, по-видимому, объясняется наличием объемных метальных групп.

При использовании методики восстановления bli-Ra в кислоте в модификащи Козиковского из изоксазола (II) также образуется енаминокетон (47) с восстановленной «¿-цепью.

Для разработки хемоселективного метода расщепления полифункциональных производных изоксазола нами была изучена в качестве восстановителя система rJaBH^-oliSO^. При обработке изоксазолов (18В,Г, 23 , 31,35,36) г-1 аВН^ в метанольном растворе, содержащем fliSO^, при -30 °С с количественным выходом получаются ена-шнокетоны (48В и Г, 49,50,51).

При восстановительном расщеплении гетероцикла в соединениях (23,35В, 36) не происходит восстановление карбоксильной группы, однако двойная связь в «¿•-цепи^сохраняется (50,51). Расщепление изоксазолов (18) и (31) в енамйнокетоны (48) и (49) соответственно протекает хемоселективно. Циклическая карбонильная группа при

[Н]

N-0

V

о

Енаминоке-тон №

1.

•й2 В3 , Е4 № соедйн!

РЬ =0 9

С?4 II =0 36

=0 36

ш2он -он, -н 22 В

С5НИ =0 -он, -н -н, -он II В 18 Г

-н, ».он 31

~0Н, ^н 35, 36

ЯоНИ -н, ...ОН 23

РИ . -Н, ...ОН 9

- Н, -ОН 42

С5НП -Н,"ЮН 35 Г

43

44

45

46

>47

48

49

50

51

52

53

54

-СООМе

ОООМе

сн2сно

СООЫе ОООМе

СООМе

гидрогенолиэе соединения (36) восстанавливается с 9(#ной «6-сте-реоселективностыо.

Аналогичйые результаты были получены при использовании сплава Ренея в щелочи. При нагревании метанольного раствора изок-сазолов (9,42) со сплавом Ренея и раствором КОН происходит расщепление изоксазольного цикла с образованием енаминокетонов (52, 53), а также стереоселективное восстановление циклической карбо-™..оной группы с образованием преимущественно ¿¿.-ОН-изомера. В случае соединения (53) по данным спектра ПМР соотношение изомеров енаминокетонов оС-0Н:_£-0Н = 4:1.

Наиболее селективным из всех изученных нами реагентов вое-

станоеительного расщепления изоксазольного цикла является гек-саг-рбонил молибдена (Мо(СО)^), позволяющий с выходом до 80% проводить раскрытие гетероцикла в соединениях, содержащих лабильные в восстановительных реакциях функции (СН=СН, С=»0, С00Н- и

др.).

Так, при кипячении изоксазолопростаноида (36) в водном ацетонитриле в присутствии каталитического количестве Мо(СО)^ с выходом 80$ был получен П-дезокси-13- амино-15-кето-ПГЕ2 (45). Аналогично из изоксазолопростаноида (35Г) с выходом 74% получен П-дезокси-ХЗ-амино-Хб-кето-гаТ«^ (54).

Следующий этап работы состоял в разработке метода селективного расщепления изоксазолинопростаноидов (14,17,21,26,40) с целью синтеза аналогов ПГ, содержащих фрагмент ^-аминоспирта в и-цепи. Основным методом генерирования такой блфункционал юс-ти является восстановительное расщепление 2-иэоксазолинов при действии ИАШ^ или системы йаВН^- т-КЗО^. При этом степень хемоселективности ракрытия гетероцикла в значительной мере зависит от природы восстанавливающего агента, структуры исходного соединения и условий реакции.

Как уже отмечалось выше, при восстановлений изоксазолино-простаноидов (14,17) алюмогидридом лития получалась сложная смесь продуктов в результате одновременного восстановления карбонильной группы цикла, сложнозфирной карбонильной группы и расщепления гетероцикла. Поэтому исследование проводилось на производных, в которых циклическая карбонильная группа была предварительно защищена (кеталь 26) или стереоселективно восстановлена Н-селектри-дом (циклопентан-1<£-олы. 21,40). При обработке таких производных 1д1А1Н^ в первую очередь происходит восстановление сложнозфирной группы. Так, из циклопентанолов (21,40) при -20 - +6 °С с выходом 80-85!? были получены спирты (24) или (55), соответственно. При кипячении эфирных растворов изоксазолинов (21,24,26,40,55) с ЬхАШ^ происходит восстановительное расщепление гетероцикла с образованием соответствующих аминоспиртов (56-58) с выходеми до 92%.

Чтобы оценить хемоселективность восстановления иэоксазоли-нопростаноидов при действии различных восстанавливающих агентов, по величине М+ в масс-спектрах ацетатов (62-64) определяли общее одело гидрокси- и аминогрупп в продуктах восстановления. Ацетаты

N—О

«—о а

/4,11,21, ¿6,40

(Щ

--Ц5-

соединения

+ нОЙ1

он Щ ОН .

Зрип 1[>0- д

т{>?0-Е

[н]

к1.

н. .а'

н<>11 + «ип^н

1

он

щ он

Эритро -ЦС Т1,ео-3 £-6-61

I

й2

56

57

• 58

59

60

61

ОН й.....

он ан

а'

ан он^

¿г

'СН20Н

сн2он

.ОООМе

-ГООМе

РЬ РИ

Ябни

РЬ

С5НИ

получали из соответствующих аминоспиртов действием АсС1-Ас20, при этом соединение (57) одновременно декеталиэировалось с образованием ацетата (64).

• Восстановительное расщепление изоксазолинов под действием ЬхАШ^ в ^-аминоспирты протекает стереоселективно, что было показано при проведении реакции на индивидуальных стереоизоме-рах изоксазолинов (21Б, 26А, 40А и Б). Так, из индивй^адьного чомера изоксазолина А преимущественно образуется один из изомеров пары аминоспиртов Д или Е, и, соответственно, из Б образуется Ж или 3.

Х---У-СШ b^'Hi.-^O'C 80'äs% -

яг-90%^

N-Ü 24,55

ОМ OAC

^Nx-s-y-fH.OH /Ш-flctO ^^x-=-y-CHiDAc 1 У/^

^ OH 56, 5S

"Vy»1

/ш o/ic. (>3

t,6

HcNH Oflr b>i

Rl-CsHn', x- - ; y=-(CHa)Ä (*0,5S,Sit6i) -

Взаимодействие иэоксазолинов (17,21,40) с blaBH^- t-liSO^ происходит быстро, в мягких условиях, при этом соответствующие аминосцирты (59,60) образуются с выходами 70-85^.

он

' " 7 Q-iS% YT11'

тх он Aim Q/ic

ьо istf,b

Rz~Ph) X- (CHt )/l (59;6!>)', fiz=CsHu ; X- CH*CH-CHL (bü,tt>).

В данных условиях r:сстановления не затрагивается сложно-©¡¡■ирная функция, среди rif дуэтов репкции не было обнаружено даже следов соответствующих триодов типа (56,57). Так, обработки полуи-ччт при-восстановленин к'аПН^- tJi здчтодиолов

(5&,60) избытком АсС1 - Ас^О дает триацетата (65,66). С другой стороны, из продуктов расщепления иэоксазолинов (21, 40) или (26) образуются триацетата (62,63) или диацетат (64), соответственно.

Восстановление карбонильной группы в соединении (17) происходит с 90-ноЙ о^стереоселективностью в отличие от указанной выше 75%-ной ¡> -с "оеоселективности для этих соединений при обычном натрийборгидридном восстановлении.

Восстановление изоксазолинового цикла в производных (17, 21,40) йаВН^- также отличается высокой стереоселектив-ностыо.

Каждый из стереоиэомеров изоксаэолинилциклопентанолов (21) при восстановлении дает единственный стереоизомер амино-спирта (60). Так, из изоксазолина (21А) с выходом 85% образуется эритроизомер аминоспирта (59Д), а из (21Б) с 80%-ным выходом - треоизомер (59 3). Отнесение конфигурации аминоспиртов сделано на основании данных их спектров ПМР. При обработке изоксазйлинилциклопентанов (21) также происходит насыщение дво] ной связи.

Таким образом, при восстановительном расщеплении гетеро-цикла изоксазолинилциклопентанов (17,21,26,40) были получены аналоги ПГ серии Ег (57,64), Р1(С -(59,65) и Т^ -(56,58,60,62, 63,66), содержащие в ^-цепи фрагмент ^-аминоспиртов.

3. Расщепление иэоксаэолиноиростаноидов основаниями

Как уже отмечалось, при проведении реакции Виттига с цик-лопентаноизоксазолином (28) мы обнаружили, что одновременно с присоединением илида происходит раскрытие изоксазолинового цикла с образованием «С, / -ненасыщенного оксима (37). Так ка» оказалось, что реакция с димсилнатрием является общим методом расщепления иэоксазолинов, то этот реагент был использован нами для расщепления конденсированных изоксачолинов (67а,б).

Известно, что расщепление 2-изоксазолинов основаниями, дотекающее через дзпротонирование при атоме С^ гетероцикла с последующим разрывом то связи С-0, в случае циклопентаноизок-еазолинов практически не реализуется из-за низкой кинетическо кислотности эндо-метинового водорода Н-С^.

Нами установлено, что 3,4,5-замещенные циклопентаноизок-саплины (67а,б), расщепляются димсилнатрием с образованием и, $ -ненасыщенных оксимов (68).

0 - , ♦

Я [СН^ (о) СН^. 'а , 1Ь С

н»'/>

и

(С Йг.0Н>г

ГМ41С(

I_^ V

IIи} Ф)мг')Уа* 0-60%

Ь9а,ъ

Кетоксими (68) оказались очень неустойчивыми соединениями, поэтому кетогруппа в соединениях (67) была защищена в виде кеталя (69а,б).

Изоксазолины (69) расщепляются димсилнатрием при комнатной -емпературе, давая с выходами 50-60% еноксимы (70а,б).

Оксимы (70 а,б) представляют собой модифицированную форму полученных нами ранее 7-кетопростаноидов, при этом избирательный вариант защиты обеих карбонильных групп в ендионной системе обеспечивает дополнительные возможности для синтеза модифицированных ПГ, в том числе изоксазольным методом.

4. Биологическая активность синтезированных лрчстяноидои

Изучение биологической активности полученных в результате данной работы прастаноидов проводилось в отделе биоиспытаний Института биоорганической химки АН БССР под руководством док-гора медицинских наук, профессора Кузьмицкого Б.Б.

Полученные соединения по своей структуре относятся к аналогам ПГ ряда п-деэокси-Е и р, содержащим в ы-цепи фрагмент )5 -аминоспирта (59,64,66), енаминокетонп (45,51), еноксима (38) или нераскрытый гетероцикл (изоксалола либо изоксазолина) (И.

17.22Г, 36,41).

Соединения этого ряда испытывались на цитопротекторную/ гастропротекторную, противоотечную, лютеотропную активность. Некоторые из них испытывались на иммунотропную активность. Противоопухолевая активность испытывалась на моделях перевиваемых опухолей - аденокар-^циномы Эрлиха и Саркомы 37 .

Гастропротекторная активность аминоспиртов (59,66), изученная на модели экспериментальной язвы желудка у крыс, вызываемой этанолом, не п;л"ышает 30-50%. У соединения (64) - гаст-ропротекторный эффект возрастает дозозависимо и достигает 71% после введения в дозе 5 'мкг/кг. Енашникетоны (45,51,54) одно-направленно влияют на слизистую оболочку желудка, уменьшая степень ее изъязвления на 32-52%.

Среди иэоксазолопростаноидов наибольшей гастропротектор-ной активностью обладает соединение (II), эффект которого достигает 71% при дозе 5 мкг/кг. Аминопростаноиды изучаемого ряда (59Д и 3, 64 Д, 66Д) уменьшают капиллярную проницаемость, нарушенную каррагенином, гистамином и ПП^. Наибольшую лютеотроп ную активность среди аминоспиртов изучаемого ряда проявляют аналоги П-деэокси-ПГТ^ (напр.59Д). В дозе 50 мкг/кг он умен» шает на 21% уровень прогестерона в крови нелинейных крыс.

Таким образом, наибольшей гастропроекторной активностью среди изученных соединений обладают изоксазолопростаноиды сери Ег>. Противоотечная и лютеотропная активность аминопростаноидов выше, чем у соответствующих изоксазолов.

ВЫВОДЫ

1. На основании 2-изопентекилциклолент-2-ен-1-она - новог ПГ-синтона, 'и 2-(7-метоксикарбонилгепт-42.-ен-1-ил)циклопент-2-ен-1-она с использованием нитрилоксидного (изоксазольного) метода формирования и) -цепи разработана схема полного синтеза II дезоксипростагландинов серии % и с природной либо модифици пованной структурой боковых цепей.

2. Разработан новый общий метод расщепления 3,5- и 3,4,5-эамещенных 2-изоксазэлинов в -ненасыщенные кетоксимы под действием димсилнатрия.

3. Изучена хемо- и стереоселективность восстановления 9-к та-13,15-изоксазолопростаноидов и их предшественников комплексными гидридами металлов. Установлено, что К-селектрид избирательно восстанавливает 9-кетогруппу с исключительным образованием 9 -спирта, в то времг как при использовании боргид-рида натрия и трис -трет.-бутоксиалюмогидрида лития преимущественно (до 75%) образуются 9$ -спирты.

4. Расщеплением конденсированных циклопентаноизоксазоли-нов димсилнатрием осуществлен синтез производных 2-ацилцикло-пент-2-ен-1-она-синтонов для 7-кетопростаноидов, в которых одна или обе кетогруппы избирательно защищены в виде оксима, или оксима и этиленкеталя.

5. Предложен новый метод восстановительного расщепления изоксазолов в енаминокетоны под действием боргидрида натрик в присутствии солей никеля. •

6. В результате фармакологических испытаний, полученных новых аналогов П-дезоксипростагландинов серии Eg и Pg выявлены соединения с выраженной гастропротекторной (до 70% эффекта в дозе 5 мкг/кг) активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публ1. ациях:

1. A.C. II54896 (СССР). Производные 2-(3-метил-2-бутенил)цикло-пентанона в качестве полупродуктов в синтезе простагланди-нов/ А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич," Л.Г.Лис, Т.В.Янкова, О.Г.Кулин-кович, И.Г.Тищенко. Н.В.Масалов (СССР). - Опубл. 25.01.87, Бюл. - 1987. 8. - С.259.

2. Лахвич Ф.А.;' Королева Е.В., Рубинова И.Л., Янкова Т.В. Синтез модифицированных лростаноидов с изоксазольным фрагментом в и -цепи // Изв.АН БССР.- 1987.- № 4,- С.66-71.'

3. Лахвич Ф.А.., Янкова Т.В., Королева Е.В., Лис Л.Г., Ахрем A.A. Синтез изоксазолопрЬстаноидов серии П-дезокси-Ед // К.Орган,хим.- 1988.- Т.24.- № 8.- C.I665-I67I. • ■

4. Янкопп Т.В, Синтез изоксазолышх аналогов простагландинов /'/ Тез'.докл. -VII респ.конф.1 мододг'г ученых-химиков.- Таллин, 1937,- С.148. ' ."'"'.'■

3. Янковг» T.B,, Лис Романчо И.Л., Лахвич Ф.А., Масалов •

Н.В., К.улинкович О.Г. Новые ПГ-синтоны 2,3-дизомещенных цик-лопентанонов //Тез. П Всесоюзн. совещ. "Синтег. и прикладные исследования простагландинов".- Уфа, 1984.- C.I9,

6. Лахвич Ф.А., Королева Е.В., Антоневич И.П., Янкова Т.В. Восстановление изоксазолопростаноидов комплексными гидридами металлов // Ж. оргв ч.хим.- 1990.- Т.26.- № 8,- СЛ682-1692.

7. Янкова Т.В., Антонущ..: И.П., Лахвич Ф.А., Королева Е.В. Синтез Н-дезоксиизоксазолопростаноидов серии Е и F нитрил-оксидным методом // Тез. IX Советско-индийск. симпоз. по химии природных"соедин.- Рига, 1982.- C.III.

6. Лахвич Ф.А., Янкова Т.В., Королева Е.В., Ахрем A.A. Расщеп- леиие изоксазолинов димсилнатрием // Химия гетероцикл.соедин,- 1987.- » 12.-С.1698-1699.

9. Королева Е.В., Лахвич Ф.А., Янкова Т.А. Новый метод расщепления изокеаэолов // Химия гетероцикл. соедин.- 1987,- № II. С.1576-1577.

10. Королева Е.В., Бондарь Н.Ф., Скупская Р.В., Козинец В.А., Янкова Т.В., Лахвич Ф.А. Селективный синтез простаноидов

с фрагментом &-аминоспирта в «-цепи // Тез.докл. 1У Всесоюзн. конф. "Синтез и исследование простагландинов".- Мине! 1989.- С.52.

11. Янкова Т.В., Королева Е.В., Лахвич Ф.А. Расщепление производных 2-изоксазолина димсилнатрием как метод функционали-зации простаноидных цепей // Тез.докл. 1У Всесоюзн. конф. "Синтез и исследование простагландиновМинск, 1989.- С.5.'

12. A.C. 757532 СССР, МКИ3 С07Д261/20, C07CI77,"Ю. Производные циклопентаноизоксазола в качестве полупродуктов полного син теза простагландинов и их аналогов и способ их получения/ А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич, В.А.Хрипач. Т.В.Харлашина, И.П.Антоневич.- Опубл. 23.08.80. Бш.- 1980.- № 3.- C.9I.

13. АХ.857131 СССР, МКИ3 С07Д261/20, C07CI77/00. Производные циклопентаноиэоксазолина в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов и способ их получения /А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич, В.А.Хрипач, Т.В.Харлашина, И.П.Антоневич.- Опубл. 23.08.81. Бюл,- 1981,- * 31.- С.114.

14. Кузьмицкий Б.В., Голубева М.В., Дадьков И.Г., Ыиэуло H.A., Романова В.Н., Шафранская Г.А., Голиков А.Е., Королева Е.В; Янкова Т.В., Лахвич Ф.А., Некоторые биологические свойства

синтетических простаноидов серии П-дезонси-Е и F // Изв. АН БССР.- 1987.- » 6.- С.72-76.

15. Кузьмиц-'чй Б.Б., Захаревский A.C., Игнатьева Т.Н., Малаева Л.П., Мизуло H.A., Романова В.Н., Реутская Т.И., Рубинова И.Л.", Янкова Т.Е., Лахвич 5.А. Биологическая активность некоторых новых синтетических простаноидов серии П-дезок-си-Е // Изв.АН БССР.- 1988.- * I.- С.56-59.

16. Насек В.М., Мапковкч А.Е., Ыизуло H.A., Романова В.Н., Королева Е.В., Янкова Т.В., Кузь;,шцкий Б.Б. Влияние некоторых простаноидов ряда F и F^ на репродуктивную систему и слизистую оболочку желудка // Тез.докл. 1У Всесоюзн. конф. "Синтез и исследование простатландинов".- Минск, 1989.-C.I9.

Подписано к печатиZ57-¡с.9G г. Формат 60x84 I/I6. Усл. печ. лист Тираж ICO экз. Бесплатно. Заказ c-fgtf<-r ППП

БелНИИНГЙ. 22С004, Минск, пр. Машерова, 23.