Энантиомерные (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-оны и их предшественники. Синтез и аспекты приложения в конструировании биоактивных циклопентаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004611986

Гимазетдинов Айрат Маратович

ЭНАНтаОМЕРНЫЕ (+> И (-)-ЗЗа,6,6а-ТЕТРАГИДРО-1Я-ЦИКЛО-

-Г"

ПЕНТА[с]ФУРАН-1-ОНЫ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКИ. СИНТЕЗ И АСПЕКТЫ ПРИЛОЖЕНИЯ В КОНСТРУИРОВАНИИ БИОАКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОВДОВ

02.00.03 - Органическая химия

2 8 ОКТ 20Ю

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

004611986

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Одиноков Виктор Николаевич

кандидат химических наук, доцент

Султанова Римма Марсельевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Защита диссертации состоится 22 октября 2010 г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 22 сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. При конструировании практически значимых биологически активных молекул определяющее значение имеет правильный выбор исходного соединения. В синтезе представителей природных цикло-пентаноидов и аналогов ключевыми блок-синтонами являются функционали-зированные хиральные циклопеитаны и циклопентены (например, универсальный в подходах к простагландинам блок - лактон Кори). Однако, несмотря на достаточную разработанность направления, и сегодня поиск новых циклопентановых блоков и вариаций синтеза, обеспечивающих хеморацио-нальный выход к хиральным целевым объектам, остается актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ И ОХ УНЦ РАН по темам «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов» (номер государственной регистрации 0120.0601539), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», Федерального Агентства по Науке и Инновациям (госконтракт №02.512.12.2015) и Программы Президента РФ по поддержке ведущих научных школ (грант НШ-1725.2008.3).

Цель работы. Получение новых хиральных блок-синтонов для биологически активных циклопентаноидов из 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-она - легкодоступного аддукта [2+2]-циклоприсоединения дихлоркетена и циклопентадиена.

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

— разработка практичного варианта получения энантиомерно чистых хиральных циклопентенов из продуктов реакции нуклеофильного раскрытия гем-дихлорциклобутанонового кольца рацемического 7,7-дихлорбицикло-[3.2.0]гепт-6-ен-2-она (+) или (-)-а-метилбензиламинами;

— изучение превращений полученных продуктов оптического расщепления рацемического 7,7-дихлорбицикло-[3.2.0]гепт-6-ен-2-она и выход к известным и новым хиральным блок-синтонам для биоактивных циклопентаноидов;

— синтезы циклосаркомицина и метилового эфира саркомицина А.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан оригинальный и практичный метод получения энантиомерных (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов из рацемического 7,7-дихлорби-цикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-она оптическим расщеплением гам-дихлорцикло-бутанонового фрагмента (+) или (-)-я-метилбензиламинами.

Обнаружены и изучены катализируемые AgNCb, FcCIí'óHíO, PdCl2, ВаО и NaHCOj реакции гидролиза гем-дихлорметильной группы 2-(дихлорметил)-М-[( 1R)-1 -фенилэгил)]-циклопент-3-ен-1 -карбоксамидов в водном ацетоншриле. Показано, что наиболее эффективными реагентами являются ВаО и №НСОз, а Pd-катализируемые реакции инициируют процессы межмолекулярного эфирообразования первичных продуктов - бицикличе-ских лактамов.

На примере 2-(гидроксиметил)-]У-[(1Я)-1 -фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов выявлена возможность направляемой ОН-группой регио- и стереоселективной функционализации двойной связи гидроборированием-окислением с получением ценных блоков - 3-глдр<жси-2-(гилрокси,мстил)-Л-[(1/?)-1-фенилэтил]-циклопентанкарбоксамидов.

Обнаружены реакции нуклеофильного циклораскрытия эпокендов (+)-и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов действием тиофе-нолят-аниона, протекающие строго региоселективно в случае расположения эпоксидного и лактонного циклов по разные стороны плоскости циклопента-нового кольца.

На основе (+)- и (-)-3,За,6,6а-тстрагидро-1//-циклопента[с]фуран-1-онов разработаны оригинальные способы получения хиральных (+)- и (-)-4,4а,7,7а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]пиран-3-онов, использующихся в синтезах простагландиновых прекурсоров, преклавулона А, изо- и нейропроста-нов.

Из изомерных 2-(гидроксиметил)-А^-[(1Л)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов с помощью стерео- и региоселективной реакции бром-гидроксилирования синтезированы (За5,5Л,6а/?)-5-гидроксигексагидро-1 //-циклопента [с]-фуран-1 -он, (3 а5,4Я, 6аЯ)-4-гидроксигексагидро- 1Я-циклопен-та[с]фуран-1-он и их антиподы, из которых получены ценные блок-синтоны для антибиотков противоракового и антивирусного действия брефельдина А и саркомицина А: метиловый эфир (1Л,25,,45)-4-{[т/)ет-бутил(диметил)-силил]окси}-2-(хлорметил)циклопентанкарбоновой кислоты, метиловый эфир саркомицина А, циклосаркомицин и их энантиомеры.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Харбин-Санья, 2008), VIII Региональной конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии (Уфа, 2008), VII всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009), научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета (Уфа, 2009), Итоговых конференций по результатам выполнения мероприятий за 2008;2009 годы в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФПЦ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития

научно-технологического комплекса России на 2007-2009 годы» (Москва, 2008, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 6 статей из них 5 - в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 6 докладов и получен 1 патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав (литературный обзор на тему «Синтез хиральных циклопен-тановых блок-синтонов для биоактивных циклопегшшоидов», обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов и списка литературы. Работа изложена на 129 страницах, содержит 9 рисунков. Список цитируемой литературы включает 92 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Природные соединения, содержащие функционализированное цикло-пентановое кольцо, многочисленны и объединены общим названием - цик-лопептаноиды. Среди них особый интерес представляют циклопентеноновые антибиотики, карбануклеозиды, простагландины и аналоги. На их основе созданы высокоэффективные препараты для медицины и сельского хозяйства, некоторые из них приведены ниже (рис. 1). Для последних базисными хи-ральными матрицами могут служить энантиомерные бициклы 1 (рис.2.). Синтезу энантиомерных лактонов 1 и далее более перспективных блоков для циклопентаноидов посвящена данная работа.

7-(5)-Нрефельдин-А Саркомицип А Энтекавир

(антибиотик широкого (лечение рака дачников) (противовирусное действие, спектра действия) лечение гепатита В)

Простагландин Е, Мизопростол

(мощный вазодилатор и антиагрегант, (противоязвенное действие, прерывание

основа препарата "Вазапростан") беременности)

Рис. 1. Биоактивные циклопентаноиды

1. Энантиомерные (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]фуран-1-оны и их некоторые превращения

В синтезе циклопентаноидов главная проблема - это конструирование функдионализированного хирального циклопентанового блок-синтона. Начиная работу в этом направлении, мы обратили внимание на то, что в ряду известных циклопентеновых строительных блоков интерес представляют малоизученные энантиомерные лактоны 1 региоизомерные лакггону Грико 2, используемого в классических синтезах простагландинов по Томошкози1 через лактон Кори (рис. 2).

Получение и использование рацемического лактона 1 описаны в публикациях Хадлики и Ванга. Фурштосс2, впоследствии, разработал более удобный синтез рацемического лактона 1, а также его (-)-энантиомера микробным окислением по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-она 3 (схема 1).

При этом хиральные лакгоны (-)-1 и (+)-2 получены с выходами 37 и 40% соответственно. Отметим, что в отличие от лактона Грико 2, хиральный (-)-1 мало исследован и использован лишь в синтезе феромонов Marine Brown Algae (мультифеден, виридиен, каудоксирен), а (+)-1 вообще не описан. Тому причиной, видимо, являются специфические трудности в получении энан-тиомерных лактонов микробиологическим окислением по Байеру-Виллигеру бициклического кетона 3.

О

О

(+)-1

Рис. 2. Циклопентеновые блоки

2

Схема 1 О

(±)-3

а) Acinebacter TD 63, 77%.

(+)-2

(-)-1

1 Tömösközi I. et al. // Tetrahedron Lett. - 1976. - V. 17. - N. 50. - P. 4639.

2Furstoss R. J. et al. // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57. - N. 4. - P. 1308.

1.1. Синтез (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов

Мы разработали практичный путь синтеза энантиомерных лактонов 1 на основе легкодоступных [2+2]-аддукта дихлоркетена и циклонентадиена 4 и (+) или (-)-сс-метилбещиламинов.

Аддукт 4 привлекателен тем, что его дихлорциклобутановый цикл может быть легко раскрыт действием различных гетеронуклеофилов. В частности, используя в качестве нуклеофила хиральные а-метилбензиламины мы с высокими выходами получили диастереомерные амиды 5а,Ь и 6а,Ь. Хотя на ТСХ две пары этих амидов не обнаруживали сколь-нибудь заметных признаков разделения, тем не менее, кристаллизацией диастереомер-ных смесей 5а,Ь и 6а,Ь из бензола удалось выделить один из индивидуальных изомеров (5Ь и 6а) в каждом из случаев с выходами 7.5-10%. Однако данный способ разделения представлялся малоэффективным и в дальнейшем не был развит (схема 2).

Схема 2

а) (+)-СНзСН(Ш2)С6Н5, С6Н6, й, 8 Ь, >95%; Ь) (-)-СН3СН(КН2)С6Н3, ОД^ П, 8 Ь, >95%.

Следующая важная химическая проблема - это гидролиз гем-дихлорметильной группы в амидах 5 и 6. Апробация для этой цели Ай>Юз в кипящем водном МеСЫ показала медленное превращение 5 и 6 в бицикличе-ские лактам-аминали 7а,Ь и 8а,Ь. Самым важным на этой стадии оказалось то, что в каждой из полученных диастереомерных пар их составляющие по ТСХ имели заметно различающиеся значения и были легко разделены колоночной хроматографией на БЮг (схема 3). Таким образом, нам удалось решить проблему разделения диастереомерных бициклических амидов из пар 7 и 8 практически без потерь. Успеху в хроматографическом разделении способствовало и то, что каждый из этих бициклических аминалей индивидуален и не содержит возможного С'-эпимера. Соединения 7а, 7Ь, 8Ь и 8а были охарактеризованы как менее затрудненные экзо-эпимеры. Например, для 8а в ямр'н -спектре характеристичен дублетный сигнал С'Н при 5.12 М.д. С ,/з;За =8 Гц. При этом видно и то, что пары амидов 7а и 8а, а также 7Ь и 8Ь могут

быть объединены, поскольку после удаления хирального вспомогательного вещества (а-метилбензиламина) они ведут к одному и тому же энантиомеру. Очевидно также и то, что в последующем нет надобности в работе с отдельными энантиомерами а-метилбензиламина. Это было бы необходимостью при разделении кристаллизацией (±)-дихлорпроизводных 5 и 6, но в нашем случае диастереомеры 7 или 8 легко разделяются хроматографированием на БЮг. Поэтому в дальнейшем мы применяли только (+)-а-метилбензиламин.

Схема 3

О

5а + 5Ь —N 'РИ + <х | N "рЬ

<х

%ъ / 1

АХ,

{

он

7Ь

О

К

6а + 6Ъ -V | N 'РЬ + | ы' "РЬ

аа.

он

8Ь

а) 2.1 сц. АцКО,. МеСИ-Н20 (3:1), гсПих, 20 Ь, 95%.

С целью замены дорогостоящего нитрата серебра нами был предпринят поиск более практичных методов гидролиза гельдихлорметильной группы соединений 5. Мы показали, что для превращения дигалогензамещенных соединений 5 в альдегиды можно использовать недорогой реагент РеС13*6Н20. В этом случае реакция гидролиза 5 также приводит к ожидаемым соединениям 7 с выходом и продолжительностью сравнимыми с таковыми для опытов с AgNOз. Интересный результат был получен при использовании на стадии гидролиза каталитических количеств РсЮ12. При этом наряду с ожидаемыми соединениями 7 имело место быстрое образование продукта межмолекулярной самоконденсации 9. Также эфирообразование было обнаружено при упаривании растворов индивидуальных соединений 7а и 7Ь при пониженном давлении и нагревании до 60 °С. Впоследствии мы выяснили, что наиболее практичными и эффективными реагентами для гидролиза 5 являются оксид бария и, в особенности, ЫаНСОз, т.к. его использование позволяет определить момент завершения реакции по прекращению газовыделения. Использование последних не только привело к образованию с высоким выходом исключительно соединений 7, но и позволило в 2.5 раза сократить время проведения реакции. В ходе дальнейших экспериментов мы установили, что обратный переход 9—»7 можно с количественным выходом осуществить при кипячении эфира 9 в водном ТНР в присутствии каталитических количеств реС1з*6Нг0. По-видимому, соль железа в этом случае играет роль кислоты

Льюиса (схема 4). В целом же, диада солей Р<1(1Г)-Ре(П1) позволяет эффективно осуществить взаимопревращения 7<->9, хотя наиболее близкие к теме известные примеры использования РеС1з*6Н20 и Рс1С12 касаются лишь гидролиза защитных групп.

Схема 4

\

1

H

СНС12

Дта стадии а:

Ph

Реагент кол-во, время.

экв. ч.

AgNO, 2.1 20

FeCl3-6H20 1 20

ВаО 2.3 8

NaHC03 2.3 8

JPh

а) Реагент,MeCN-H20 (3:1), reflux, 93-95%; b) 0.1 eq. PdCl2, MeCN-H20 (3:1), reflux, 2 h, 98%; c) 60 °C/20 mm; d) 0.1 eq. FeCI3-6H20, THF-H20 (4:1), reflux, 5 h, >95%.

Придерживаемое нами объяснеш!е итоговых различающихся результатов в реакциях гидролиза для инициируемых Рс1С12 с одной (образование 9) и Л«Ы03, РеС13, ИаНСОз и ВаО (образование 7) с другой стороны сводится к следующему. Очевидно, затрагиваемые в переходах 5—>7—>9 обе реакции гидролиза и этерификацин катализируются Н+ и кислотами Льюиса. Примечательно, что в одинаковых условиях (МеСЫ-Н20, кипячение) лишь для Рс1С12-катализируемой реакции происходит образование эфира 9. Этот факт мы увязываем с особенностями Р<1-системы, когда из-за возможной координации Рс1(И) облегчается межмолекулярное эфирообразование, а рН-среды недостаточна для протекания обратной реакции гидратации 9 в 7. В случае же AgNOз и РеС1з кислотность среды видимо достигает оптимального

значения рН и накопления 9 не происходит вследствие предпочтительности гидратации 9 в 7.

На пути к лактонам 1 труднопреодолимой оказалась задача гидролитического удаления амина в бициклах 7. В стандартных условиях кислотного и щелочного гидролиза амидов соединения 7 не претерпевали изменений. Только после борогидридного восстановления 7а в жестких условиях был получен амидоспирт 10а, который оказался не толерантным в условиях кислотного гидролиза и в результате удалось выйти к желаемой структуре (-)-1. Аналогичные трансформации из 7Ь привели к (+)-1 (схема 5).

Схема 5

он I

7Ь 10Ь (+)-1

а) №ВН4 (1юхапс-Н20 (5:1), геПих, 5Ь, 90%; Ь) 9И Н2804-(Похапе (1:2), геПих, 4Ь, 88%. '

1.2. Гомологизация лактонной части (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1//-циклопента[с}фуран-1-онов. Блоки для простаноидов

Следующий этап работы посвящен исследованию возможности трансформирования энантиомерных у-лактонов (-)-1 и (+)-1 в соответствующие топологически сходные гомологовые <5-лактоны 11 и 12 (схема 6).

Схема б

Ь или /" 1 ^О

......- са

(+)-1 11 12

Как видно из структур соединения И и 12 могут найти разностороннее приложение в синтезе энантиомерно чистых циклопентаноидов. Синтезы хи-рального лактона 11 и его использование для получения простагландиновых

прекурсоров и далее преклавулона А, изо- и нейропростанов приведены в публикациях Занони и Видари3. В публикации Титце4 описан достаточно трудоемкий хемоэнзиматический способ получения соединений 11 и 12, им же энантиомерно чистый 11 использован в синтезе аналога спинозина А.

Схема 7

О: (+)-i

о

д

о

чц/

кС02Н

V-l^CN + VJ-'^/CN

15 9 : 1 16

<х

он ОН

+ <х

'"II.

19 | 9:1 CN L

20

CN

a) KCN, DMSO, 180°С, 1 h, 85%; b) ClC02Et, Et3N, NaBH4 THF, 20°C, 1.5 h, 95%; c) 9N H2S04-dioxane (1:2), reflux, 4 h, 85%.

В разработке перехода у-лактон—>(5-лактон, т.е. для гомологизации у-лактонов (-)-1 и (+)-1 были испытаны термические реакции раскрытия цикла с цианид-ионом. Эти реакции протекали при нагревании растворов (-)-1 и (+)-1 с KCN в DMSO до 180 °С с образованием продуктов циклораскрытия 13-16 (схема 7). В жестких условиях реакции (180°С, 3 ч) происходит частичная эпимеризация в карбоксинесущем центре лактонов (соединения 14 и 16). Уменьшение времени реакции до 1 ч позволяет существенно снизить содержание упомянутых т/>£ше-цианокислот до 10%. Без разделения 9:1 смеси цианокнслот 13+14 и 15+16 обработкой хлоругольным эфиром в присутствии акцептора НС1 были превращены в соответствующие смешанные ангидриды

3 Zanoni G. et al. // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - N. 22. - P. 8459. "Tietze L.F. et al. // Chem. Eur. J. - 2007. - V. 13. -N. 30. - V. 8543.

11

и восстановлены NaBH^ Последующий контролируемый кислотный гидролиз цианогрупп 17 и 19 привел к лактонам 11 и 12. Неподвергающиеся гидролизу транс-цианоспирты 18 и 20 были легко отделены от основных 5-лактонов колоночной хроматографией на Si02.

Полученные энантиомерные ¿-лактоны 11 и 12 представляют собой бесцветные кристаллические соединения, которые плавятся в узком интервале температур (65.5-66.5 и 67.5-68.5°С) и имеют величины удельного вращения равные -73.1°(с 1.15, СН2С12) для 12 и +72.8°(с 1.125, СН2С12) для 11. В работе Занони для (+)-11 температура плавления не приведена, хотя дается величина [«]/' +77.8V 1-25, СН2С12).

1.3. Функционализация двойной связи (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]фуран-1-онов и их предшественников. Блоки для карба-нуклеозидов

Реакция Принса. Другой рассмотренный нами вариант функционали-зации (-)-1 и (+)-1 основан на использовании методологии Принса (схема 8). Ранее в нашей лаборатории для лактона Грико 2 был разработан практичный метод трансформирования его в диформиат 21, и далее в известный лактон-диол 22, используемый в синтезе простагландинов.5

Схема 8

и»\0„ „ ----,,rtQ ■

)—" 21 НО— 2

=0

у/

2 ОНСО-" 21 НО-* 22

а) СН20, НСООН, H2S04 20°С, 90%; b) CH3ONa, СН3ОН, 0°С, 67%.

С целью выхода к изомерным 22 лактондиолам, пригодным для получения блоков для энтекавира, мы также изучили реакции функционализации (-)-1 и (+)-1 в аналогичных для лактона 2 условиях (схема 9).

(-И

онсо.

.О

.о +

ОНСО ^ 23а

Схема 9

О

■Vrt

3 : 2 онсо

R-

23Ь

25а: я'=/?-ОН,

R2 - а-СН2ОН 25b; R1 = я-сн?он,

R2 = /?-OH

а) СН20, НСООН, H2S04, 80°С, 2 h, 75%; b) CH3ONa, МеОН, rt, 30 rain, 80%.

5 Мифтахов M.C. и др. // Журн. орг. химии.- 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 221.

12

OHCQ

(+)-l -Pi-

onco

HO.

24a

^XÜ^lpS

3 : 2 OHCC?

24b

H(f

26a: R1 = a-OH,

R2 = /?-CH2OH 26b: R' =/J-CH2OH, R2 = a-OH

HO—4 25a А

а) CH20, HCOOH, H2S04> 80°С, 2 h, 75%; b) CH3ONa, MeOH, rt, 30 min, 80%.

В результате с хорошим выходом были получены смеси диформиатов 23а,b и 24а,Ь, которые после взаимодействия с метилатом натрия в метаноле были трансформированы в соответствующие лактондиолы 25а,b и 26а,Ь. В отличне от лактона Грико 2 изомерные ему соединения (-)-1 и (+)-1 в реакции Принса приводили к региоизомерным диформиатам в соотношении 3:2. Полученные смеси соединений 25 и 26 представляют собой интермедиаты perno- и стереоизомерные известному простагландиновому предшественнику -лактону Кори и после оптического расщепления могут быть использованы как при конструировании энантиомерно чистых простагландинов, так и кар-бануклеозндов, в частности энтекавира через блок А.

Реакции эпоксидирования. Как известно, синтетический потенциал эпоксисоедтгент, особенно циклических, весьма высок (реакции изомеризации и нуклеофильного раскрытия, инициируемые электрофилами перегруппировки и др.) и это существенно расширяет возможности разносторонней функционализации циклопентеновон части молекулы.

Схема 10

О

[a]DM-6S°

(-И0

и...../°

Olli«

О

.0

+

[и],,20-107,8°

27

/X/

+

[a]D20+67.4° (+)-!

а) т-СРВА, СН2СЬ NaHC03i 20°С, 8 h, 90%.

[afo +108,0

29

có>

2 О*^ ^ 28

Л'Ч

Поэтому следующим вариантом функционализации двойной связи явились реакции эпоксидирования лактонов (-)-1 и (+)-1 д/-хлорнадбензойной кислотой (/я-СРВА). В данный процесс они вовлекались быстро и гладко с образованием двух пар стереоизомерных эпоксилактонов 27, 28 и 29, 30 с преобладанием в каждой паре (-2:1) более полярных на ЗЮ2 диастереомеров 28 и 30. Эпоксиды 27 и 28, а также 29 и 30 имели аномально сильно различающиеся значения Яг и были легко разделены колоночной хроматографией на 8Юг (схема 10).

Полученные стереоизомерные эпоксиды 27-30 было запланировано использовать в реакциях с нуклеиновыми основаниями (N11-1!) для выхода к новой серии карбануклеозидов В (схема 11).

Вначале, с целью выяснения региоселективности раскрытия эпоксидного кольца, нами исследованы реакции 27-30 с модельным нуклеофилом РЬБН. Реакции нуклеофильного ¡^'-замещения а11-си-эпоксилактонов протекали гладко с достаточно хорошей региоселективностью давая циклопен-тановые а-шдроксисульфиды 31-34 в соотношении 31:32=33:34=1:6. В случае а/шш-эпоксилактонов 27 и 29 раскрытие эпоксидного кольца действием

Схема 11

о

но

27-30

В

Схема 12

Р)^

28

НО

31

1 : 6

32

НО

27

35

29

НО

а) РЬЗН, N311, ТНИ, 20°С, 2 Ь, 80%; Ь) РЬЙН, [Втт1]В1\,, 80°С. 2 Ь, 60%.

14

РйБ" происходило исключительно региоселективно с образованием соединений 35 и 36 соответственно. Отметим полное отсутствие региоселективности раскрытия эпоксида 30 при проведении реакции с тиофенолом в ионной жидкости. При этом продукты раскрытия 33 и 34 образовывались в равных соотношениях (схема 12).

Таким образом, для синтеза карбануклеозидов В следует использовать ан/яи-эиоксилактоны 27 и 29. Кроме того, полученные сульфиды, например 35 и 36 восстановительным удалением тиофенилыюй группы или элиминированием фенилсульфиновой кислоты могут быть легко трансформированы в блоки типа С и Э для саркомицина А и цнклопентеноновых простагландинов (рис.3).

О

НО с

Рис. 3. Блоки для саркомицина А и цнклопентеноновых простагландинов

В дальнейшем в расчете на более высокий стереоконтроль из-за наличия хиральной вспомогательной группы в реакцию эпоксидирования были вовлечены предшественники лактонов 1 амидоспирты 10а,Ь. При экспериментальной проверке эпоксидирование соединений 10а,Ь, однако, не дало однозначных результатов. Поэтому спирты 10а,Ь ацилированием были превращены в более удобные для работы ацетаты 37а,Ь (схема 13).

Схема 13

О | О i о i

—-СЦН

ОН ОАс ОАс

Юа,Ь 37а 37Ь

а) Ас20, Ру, 20 °С, 5 Ь, 98.

Эпоксидирование ацетатов 37а и 37Ь протекало быстро и гладко с образованием двух пар стереоизомерных эпоксидов 38, 39 и 40, 41 с незначительным преобладанием в каждой паре (~7:6) более полярных диастереоме-ров (схема 14). Эпоксиды 38 и 39, а также 40 и 41 имели сильно различающиеся значения II( и были легко разделены с помощью колоночной хроматографии на ЗЮ2.

По поводу стереоселективности эпоксидирования отметим, что хотя для циклопентеновых систем гукс-нанравляющий эффект аллиловых №1Вос-

групп и трихлорацетамидатов, а также гомоаллильной группы ОН в реакциях эпоксидирования действием т-СРВА хорошо освещен, тем не менее в случае «дигомоаллиловых» амидов 37а,Ь такое влияние незначительно. Видимо, стереохимический результат эпоксидирования соединений 37а,Ь зависит от действующих в противоположных направлениях коордиирующего суммарного эффекта заместителей и стерических факторов.

Схема 14

37а

37Ь'

38

39

О |

О I

......

40

41

а) т-СРВА, СН2С12 ИаНСОз 20 °С, 8 Ь, 90%.

Отнесение внутри пар стереоизомерных эпоксидов 38, 39 и 40, 41 сделано на основании данных ЯМР 'Н и 13С. В спектре ЯМР 'Н цис-эпоксвда 41 сигнал протона при С2 (<5 3.03 м.д.) более слабополен, чем у изомерного транс-эпоксвда 40 (<5 2.70 м.д.). Это объясняется электрононегативным (через поле) действием эпоксидного атома О на вицинальный водород при С в транс-изомере 40. Сдвигающее в сильное поле влияние атома О эпоксвда на вицинальный ^ис-протон адекватно отражается и на на самом углеродном атоме С2: если для цис-41 6С2 44 м.д., то для транс-40 дс2 41 м.д. (рис. 4). Эти признаки отнесения эпоксидов в паре 40, 41 корректно прослеживаются и в случае изомерной пары эпоксидов 38, 39. Кроме того, в г^ис-эпоксидах 38 и 41 амидный протон резонирует в более слабом поле (<5ш ~7.5 м.д.) в сравнении с таковыми у траис-эпоксидов 39, 40 (йкн ~ 5.9 м.д.). Слабопольный сдвиг амидного протона в цис-изомерах мы объясняем его участием в образовании внутримолекулярной водородной связи с атомом О эпоксида. В транс-эпоксидах такое связывание невозможно. И наконец, необычно высокое значение ДЯг цис- и /и/7янс-эпоксидов связано с большей полярностью 1/ис-эпоксидов и с их лучшей сорбционной способностью на поверхности БЮг из-за расположения функциональных групп на одной из сторон плоскости циклопентана.

/— о

цис-41

О

транс-40

Рис. 4. Характеристичные сигналы эпимерных эпоксидов 40 и 41 2. Подходы к синтезу брсфсльдина А и саркомыцина А

Ретросинтетический анализ противоракового и противовирусного действия природных антибиотиков саркомицина А и брефельдина А приводит через гидроксилактоны 42-45 к циклопентеновым амидоспиртам 10а,Ь (схема 15).

Схема 15

'со2н

Саркошщи» А

О 1 О I

/-А X ^А X

<л 8 О 0

ХА^он ..........

РК

42,11 = а-ОН 43, К = /;-о\\

10а

О

юь

\ZVfho н о

7-(8)-Брефельдш1 А

44, И = а-ОН

45, И = /?-ОН

.....,/

ем-44, Я = /}-ОН ел(-45, И = а-ОН

2.1. Аспекты функционализации двойной связи (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]фуран-1-онов

Кажущиеся перспективными варианты выхода к блокам 42-45 непосредственно из лактона (-)-1 эпоксидированием-восстановлением (соединения 28, 43 и 45), гидроборнрованием-окислением (соединения 46) и бромгид-роксшшрованием (соединения 47 и 48) пришлось отклонить, поскольку все перечисленные реакции приводили к трудноразделимым на 8Ю2 смесям изомеров (схема 16).

47 ' " ' 48

а) (О ВР3*ТШ\ ТН1% 1 Ь, (¡¡) 20% ИаОН, 35% Н202, 3 Ь, 92%; Ь) т-СРВА, СН2С12, КаНС03, 20 °С, 8 Ь, 60%; с) ПА1Н4, ТИР, 2 Ъ, 87%; (1) N85, МеС№Н,0 (4:1), 4 Ь, 90%.

2.2. Реакции бромгидроксплирования 2-(гидроксиметпл)-Лг-[(1Л)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов и их ацетатов

В альтернативном варианте в реакциях функционализации двойных связей были апробированы моноциклические спирты 10а,Ь (схема 17).

Схема 17

О . О

а ^ НОу/Ч^Л^Л,,, , неразделимая смесь / [[ 1 "" \ / й ' " ' изомерных соединений

^^ОН „.^оН 4 : 1

10а О

.....и

НО/,

► ГУ

1.Д

неразделимая смесь

10Ь

а) ЫВЭ, МеШ-Н20 (4:1), й, 4 Ь, 88%.

50

Н ОН

РЬ изомерных соединений

В отличии от лактонов 1 реакция бромгидроксплирования спиртов 10а,Ь действием N65 в среде ацетонитрил-вода протекала с приемлемой стерео- и региоселективностью с преимущественным образованием бромгидри-нов 49 и 50 соответственно Соединения 49 и 50 в свою очередь кислотным гидролизом и последующей обработкой Ви38пН и А1ВЬТ в кипящем бензоле были превращены в желаемые 45 и еги-45 (схема 18).

OH

49 47 45

О

U I U ,Y

JUL . ... г^Л „ s~A

.M

——1ГО/.....^......\ ^

50 eut- 47 слГ-45

a) 9N H2S04-dioxane (1:2), reflux, 3 h, 94%; b) Bu3SnH, AIBN, benzene, reflux, 4 h. 88%.

Полученные соединения имели одинаковые спектральные характеристики н температуры плавления равные 70-71 °С и противоположные значения [«Ь18: -59.8 (с 1.017, СН2С12) для eut-45 и +59,3 (с 1.245, СН2С12) для 45. Из литературных данных6 известны для гидроксилактона 45 температура плавления 71 °С и величина угла оптического вращения [a]D20 +61.2 (с 2.64, СН2С12).

Далее нами была проведена аналогичная реакция бромгидроксилиро-вания с ацетатами 37а,Ь, в ходе которой с высоким выходом происходило образование стерео- и решоизомерных бромгидринов 51а,b и 52а,b в соотношении 2:1. Соединения 51а,b и 52а,b были легко разделены колоночной хроматографией на силикагеле (схема 19).

Схема 19

-ОАс -Sw/OAc

2

37а 51а 52а

^.....+

51b 52Ь

37Ь

a) NBS, MeCN-H20 (4:1), 4 h, 80%.

6 Gais H.J. et al. // Angew.Chem. - 1984. - V. 96. - N. 2. - P. 143.

19

После ряда аналогичных приведенным на схеме 19 превращений были получены целевые 42, 45 и их антиподы еп1-42, еп(-45 (схема 20). Упомянутые бициклические гидроксилактоны представляют собой ценные циклопен-тановые блоки с тремя корректными стереоцентрами: энантиомеры 45 могут быть использованы в синтезе брефельдина А, а лактоны 42 являются предшественниками саркомицина А и его антипода.

Схема 20

0"'V>h ^ р5 - но-о:5 '""///tMc / 1:2

НО

37b ent-42 eut- 45

a) 9N H2S04-dioxane (1:2), reflux, 3 h, 94%; b) Bu3SnH, AIBN, benzene, reflux, 4 h, 88%.

На дальнейшем пути к целевым структурам серьезной проблемой явился поиск способов раскрытия лактонного цикла в соединениях 42 и 45. Без удовлетворительных результатов были опробованы методы раскрытия с тио-фенолят анионом и щелочного гидролиза с последующей диференциацией кислотной и спиртовой групп реакцией с TBDMSC1. Раскрыть лактонный цикл удалось только действием хлористого тионила в кипящем метаноле, при этом из гидроксилактонов 42 и 45 с высокими выходами были получены метиловые эфиры 53 и 54. Соединения 53 и ent-53 после защиты гидроксильной группы в виде силилового эфира (соединения 55 и ent-55) планируется использовать в конструировании брефельдина А. Эфиры 54 и ent-54 были испытаны в реакциях окисления РСС, в ходе которых наряду с окислением гидроксильной группы происходило самопроизвольное элиминирование HCl с образованием метилового эфира саркомицина А 56 и его антипода ent-56. Непосредственное окисление РСС гидроксилактонов 42 в свою очередь приводит к еще одним стабильным предшественникам саркомицинов - цикло-

саркомицинам 57 и еШ-51 (схема 21). Метиловые эфиры саркомицина 56, как и соединения 57 могут быть превращены в (-)- и (+)-саркомицины выдерживанием в среде 5М НС1-ацетон-вода.7

Схема 21

a) SOCl2 МеОН, reflux, 3 h, 88%; b) TBDMSC1, imidazole, CH2C12 4 h, 95%; c) PCC, CH2C12, rt, 4 h, 75-80%.

2.3. Контролируемое гидроксилыюй группой perno- и стереоселективное гидроборирование-окисление 2-(гидрокС1шетил)-Лг-[(1.К)-1-фенилэтнл]-цнклопснт-З-ен-1-карбоксамидов

С целью стерео- и региоселективного введения оксифункции в цикло-пентеновое кольцо мы испытали амидоспирты 10а,b в реакциях гидробори-рования-окисления. При использовании этих соединений становится воз-

Рис. 5. Предполагаемая модель внутримолекулярного гидроборирования амидоспирта 10а

7 Hudlicky Т. et al. // J. Org. Chem. - 1983. - V. 48. - N. 20. - Р. 3581.

можной реализация ситуации контролируемого ОН-группой внутримолекулярного гидроборирования (см. Е на рис. 5).

При экспериментальной проверке, как и ожидалось, из соединений 10а и 10Ь были получены исключительно диолы 58 и 59, кислотный гидролиз которых привел к гидроксилактонам 43 и еп(-43 (схема 22). Соединения 43 и епг-43 представляют собой эпимеры соединений 42 по гидроксильной группе и аналогичным образом могут быть использованы в синтезе энантиомерных саркомицинов.

но2с

Саркомипин А

"'—ОН

НО но

10Ь 59 еШ- 43

а) (1) ВН3'ТШ, ТОТ, 0 °С, 1 Ь; (и) 20% ЫаОН, 35% Н202 Л, 3 И, 92%; Ь) 9И Н2504-Шохапе (1:2), геЯих, 4 Ь, 85%.

ВЫВОДЫ

1. Реакцией рацемического (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с (+) или (-)-а-метилбензиламинами и последующими превращениями продуктов циклораскрытия получены легкоразделимые на БЮг диастереомерные бициклические аминали, которые после удаления источника хиральности трансформированы в ряд синтетически ценных хиральных блоков для цикло-пентаноидов, метиловый эфир саркомицина А и циклосаркомицин.

2. Осуществлены катализируемые AgNOз, РеС13-6Н20, PdCl2, ВаО и НСОз реакции гидролиза гем-дихлорметильной группы диастереомерных 2-(дихлорметил)-А'-[(1й)-1-фенилэтил)]циклопент-3-ен-1-карбоксамидов в водном ацетонитриле. Оптимальные результаты достигнуты при использовании ВаО и ИаНСОз. Показано, что Р<1-катаиизируемые реакции инициируют процессы межмолекулярного эфирообразования первичных продуктов гидролиза - бициклических лактамов.

3. Из диастереомерных 3-гидрокси-2-[(1Д)-фенилэтил]-3,За,6,6а-тетрапвд-роциклопента[с]пиррол-1-(2//)-онов и 3-гидрокси-2-[(15)-фенилэтил]-3,За,6,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол- 1-(2//)-онов разработаны диастере-оконвергентные пути выхода к энантиомерным (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетра-

22

гидро-№-циклопента[с]фуран-1-онам, (+)-энантиомер которых охарактеризован впервые.

4. Гомологизацией (+)- и (-)-3,За,6,ба-тетрагидро-1#-циклопента[с]фу-ран-1-онов цианид-анионом разработан практичный путь получения оптически чистых (4а5,7а/?)-4,4а,7,7а-тетрагидро-1//-циклопента[с]пиран-3-она и его антипода - ключевых блоков в синтезе энантиомерных простаноидов.

5. Реакцией Принса (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фу-ран-1-онов в среде НСООН разработаны синтезы новых функционализиро-ванных циклопентеновых блоков для карбануклеозидов - региоизомерных (За,6а)-4-гндрокси-5-(гидроксиметил)гексагидро-1Я-ц1Ш1опента[с]фуран-1- и (За,6а)-5-гидрокси-4-(гидроксиметил)гексагидро-1#-циклопента[с]фуран-1-онов.

6. В ходе изучения реакции эпоксидирования энантиомерных 3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов .и-хлорнадбензойной кислотой и раскрытия полученных эпоксидов с тиофенолят-анионом обнаружено, что в реакциях окисления аш:шшш-зпоксиды образуются в соотношении 2:1, а ре-гиоселективность SN2'-Tnna раскрытия all-cw-эпокеилактонов PhS'-ааионом составляет 6:1 в пользу гидроксисульфида, образующегося в результате атаки реагента в пространственно менее затрудненное положение эпоксида. В случае транс-эпокыщов реакция протекает строго региоселективно.

7. Исходя из 2-(гидроксиметил)-Лг-[(1Л)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов разработан новые пути синтеза энантиомерно чистых (+) и (-)-(За,6а)-тетрагидро-1Я-цнклопента[с]фуран-1,4(ЗН)-дионов, а также метиловых эфиров (+) и (-)-2-метилиден-3-оксоциклопентанкарбоновых кислот -стабильных предшественников саркомицина А и его энантиомера.

8. Показано, что реакции бромгидроксилирования диастереомерных 2-(гвдроксиметил)-Л'-[(1Уг)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов под действием NBS в среде ТГФ-вода протекают с высокой стерео- и региоселек-тнвостью, приводя к образованию продуктов атаки броммоний-катионом с пространственно менее затрудненной стороны молекулы. Далее полученные бромгидрины трансформированы в энантиомерные метиловые эфиры (+)- и (-)-4-7я/>е;и-бутилдиметилсилил-2-(хлорметил)циклопентанкарбоновых кислот - перспективные предшественники брефельдина А и его аналогов.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. Gimazetdinov A.M., Vostrikov N.S., Miftakhov M.S. Simple synthetic protocol for the preparation of enantiomeric 3-oxabicyclo[3.3.0]oct-6-en-2-ones // Tetrahedron Asymm. - 2008. - V. 19. - P. 1094-1099.

2. Gimazetdinov A.M., Kolesnikova T.V., Miftakhov M.S. Enantiomeric 4,4a,7,7a-tetrahydro-lH-cyclopenta[c]pyran-3-ones // Mend. Commun. -2009. -V. 19.-P. 275.

3. Гимазетдинов A.M., Мифтахов M.C. Об особенностях катализируемых реакций гидратации 2-(дихлорметил)-Ы-[(1К)-1-фенилэтил)]-циклопент-

З-ен-1-карбоксамидов // Журн. орг. химии. - 2009.- Т. 45. - Вып. 5. - С. 712-715.

4. Gimazetdinov A.M., Gimazetdinova T.V., Miftakhov M.S. Practical synthesis of enantiomeric cyclosarcomycins // Mend. Commun. - 2010. - V. 20. - P. 1516.

5. Гимазетдинов A.M., Мифтахов M.C. Эпоксиды (5-{[(1-фенилэтил)амино]-карбоиил}циклопент-2-ен-1-ил)метилацетатов // Журн. орг. химии. -2010.- Т. 46. - Вып. 4. - С. 537-741.

6. Гимазетдинов A.M., Мифтахов М.С. Способ получения (+)- и (-)-З-оксаби-цикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов. Патент на изобретение № 2381221 от 10 февраля 2010.

7. Гимазетдинов A.M., Колесникова Т.В., Мифтахов М.С., Биглова Р.З. Некоторые аспекты функционализации энангиомерных (+)- и (-)-З-оксаби-цикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов // Сборник трудов VIII региональной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии. - Уфа. - 2008. - Т. 1 «Математика. Химия». - С. 141148.

8. Гимазетдинов A.M., Мифтахов М.С. Энантиомерные 3-оксабицикло-[3.3.0]окт-6-ен-2-оны // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации». - КНР, Харбин-Санья. -2008. - С. 44.

9. Гимазетдинов A.M., Колесникова Т.В., Мифтахов М.С., Биглова Р.З. Некоторые аспекты функционализации энантиомерных (+)- и (-)-З-оксаби-цикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов // Тезисы докладов VIII региональной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии. - Уфа. - 2008. - С. 155.

10.Гимазетдинов A.M., Мифтахов М.С. и др. Синтез соединений простано-идной и стероидной природы для создания потенциальных лекарственных средств для медицины и ветеринарии // Тезисы докладов итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы». - Москва. - 2008. - С. 201.

11.Гимазетдинов A.M., Колесникова Т.В., Мифтахов М.С. Синтез энантио-мерно чистого (-)-циклосаркомицина и его антипода // Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». - Уфа. - 2009. - С. 153.

12.Гимазетдинов A.M., Колесникова Т.В., Мифтахов М.С. Синтез энантио-мерно чистого (-)-циклосаркомицина и его антипода // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета. - Уфа. - 2009 - С. 32.

13.Гимазетдинов A.M., Мифтахов М.С. и др. Синтез соединений простано-идной и стероидной природы для создания потенциальных лекарствен-

ных средств для медицины и ветеринарии // Тезисы докладов итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2009 год в рамках приоритетного направления «Живые системы». - Москва. - 2009. - С. 164.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуяиверситет РОСЗДРАВА» Лицешия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 20.09.2010 г. Тираж 140 экз. Заказ № 812. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ. б

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОВЫХ БЛОК-СИНТОНОВ ДЛЯ БИОАКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ.

1.1. Простагландины.

1.1.1. Лактон Кори и производные.

1.1.2. Циклопентеноны, циклопентендиолы и их производные.

1.2. Антибиотики.

1.2.1. Саркомицин А, его стабильные предшественники и аналоги.

1.2.2. Бациллариолиды.

1.2.3. Брефельдин А и его предшественники.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Энантиомерные (+)- и (-)-3,За,б,6а-тетрагидро-1Ьг-циклопента[с] фуран-1-оны и их некоторые превращения.

2.1.1. Синтез (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1//-циклопента[с]~ фуран-1-онов.

2.1.2. Гомологизация лактонной части (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро- 1//-циклопента[с] фуран-1 -онов. Блоки для про-станоидов.

2.1.3. Функционализация двойной связи (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1//-циклопепта[с]фуран-1-онов и их предшественников. Блоки для карбануклеозидов.

2.2. Подходы к синтезу брефельдина А и саркомицина А.

2.2.1. Аспекты фукционализации двойой связи (+)- и (-)-3,За,6,6атетрагидро- 1//-циклопента[с] фуран-1 -онов.

2.2.2. Реакции бромгидроксилирования 2-(гидроксиметил)-Л/-[(1 -фенилэтил]-циклопент-3-ен-1 -карбоксамидов и их ацетатов

2.2.3. Контролируемое гидроксильной группой регио- и стереоселективное гидроборирование-окисление 2-(гидроксиметил)

Л^-[(1Я)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1 -карбоксамидов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

К разделу 2.1.1. Синтез (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1//циклопента[е]-фуран-1-онов.

К разделу 2.1.2. Гомологизация лактонной части (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]фуран-1-онов. Блоки для простаноидов.

К разделу 2.1.3. Функционализация двойной связи (+)- и (-)-3,За,6,ба-тетрагидро-1Л-циклопента[с]фуран-1-онов и их предшественников. Блоки для карбануклеозидов.

К разделу 2.2.1. Аспекты фукционализации двойой связи (+)- и (

-3,ЗаД6а-тетрагидро-1#-циклопента[с]фуран-1-онов.

К разделу 2.2.2. Реакции бромгидроксилирования 2-(гидроксиметил)-Л'-[(17?)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов и их ацетатов.

К разделу 2.2.3. Контролируемое гидроксильной группой регио- и стереоселективное гидроборирование-окисление 2-(гидрокси-метил)-//-[(1^)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов.

ВЫВОДЫ.

Обеспечение.энантиоспецифичности синтетических подходов.к биологически активным соединениям является- первоочередной; задачей; в области •полного синтеза сложных, природных соединений: и медицинской химии. Энантиомсрно чистые физиологически, активные органические - соединения необходимы при проведении биохимических исследований фундаментального характера (изучение механизмов биологического действия, метаболизма и др:), они также находят всевозрастающее применение на практике в качестве действующих веществ эффективных лекарственных средств нового поколения. Необходимость получения, только одного из возможных энантиомеров соединения: продиктована тем, что соответствующая физиологическая, активг ность обуславливается его комплиментарностью и рецепторным-сродством к клеткам-мишеням. Это находит подтверждение в многочисленных экспериментальных фактах. Поэтому основной цельюшсследовательских групп, занимающихся разработкой: схем синтеза- биоактивных природных объектов; является обеспечение энантиоспецифичности. Для решения проблем "хира-лизации" синтезов наиболее предпочтительны подходы, основанные на использовании доступных оптически активных исходных соединений. Однако для получения многих природных соединений не всегда имеется доступные хиральные блоки с требуемой топологией и конфигурацией, хиральных центров, либо даже при их наличии, могут возникать, сложнопреодолимые трудности при конструировании на их основе целевых- молекул. В'этих случаях действенны подходы, включающие разработку соответствующего метода оптического расщепления нехирального блок-синтона, с получением его энан-тиомера, пригодного для синтеза целевого соединения.

Целью данной работы являлась разработка синтетических подходов к известным и новым оптически активным циклопентан- и циклопентеновым синтонам простаноидов, циклопентановых антибиотиков (брефельдина А и саркомицина А) и карбануклеозидов на основе легкодоступного [2+2]аддукта дихлоркетена и циклопентадиена гепт-6-ен-2-она.

-7,7-дихлорбицикло[3.2.0] 8

Г лава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ ЦИКЛОГ1ЕНТАНОВЫХ БЛОК-СИНГОНОВ ДЛЯ БИОАКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ

1.1. Простагландиньг

Среди биологически активных структур содержащих циклопентановое кольцо особо можно выделить класс липидных. медиаторов — простагланди-ны (РО), которые был № обнаружены в начале 30-х годов прошлого столетия. Потенциал этих соединений, вместе с разнообразием* их биологической активности- в тканях млекопитающих, вызвал большой интерес к ним как в биологии, так и в химии [1-3]. Простаноиды являются производными. Сго полиненасыщенных жирных кислот, в организме они получаются в ходе окислительного метаболизма арахидоновой кислоты. Более подробные пути биосинтеза РО в организме, где ключевым интермедиатом выступает РОН2, представлены на схеме 1.

Для простагландинов и их аналогов разработаны: пути химического синтеза, хотя они могут быть выделены из натуральных источников, например как продукты биосинтеза в некоторых видах мягких кораллов [4, 5]. РО имеют пятичленный карбоцикл цикл с тремя или четырьмя стереоцентрами и две боковые цепи. Из предыдущих исследований можно выделить три основные стартегии синтеза подобных структур [1]:

1) Первая из них основана на получении циклопентановых блоков с нужными заместителями в соответствующих положениях с тем, чтобы потом последовательно присоединить боковые а- и со-цепи.

2) По второй стратегии (двухкомпонентное сочетание), первоначально синтезируется пятичленная циклическая структура, имеющая одну из двух боковых цепей, а вторая цепь (а или со) вводится на более поздних стадиях.

3) Следуя третьей стратегии (трехкомпонентное сочетание), решающей является one-pot процедура, включающая в себя 1,4-присоединение со-цепи к подходящему циклопентенону и последующее in situ введение си-цепи, алкилированием генерируемого енолята подходящими электрофилами - эквивалентами верхней цепи PG.

Схема 1

6-keto-PGF,

С02Н со2н он

НО

Arachidonic Acid

PGH, со2н о9н со2н со2н

Так или иначе, все эти стратегии подчиняются одной общей цели - получению пятичленного карбоцикла с нужными заместителями в соответствующих положениях и с необходимой пространственной ориентацией. Вследствие значительного сходства строения большинства простагландинов существует ряд универсальных циклопентановых блоков пригодных для синтеза большинства представителей данного класса соединений. Далее рассмотрим недавно разработанные методы получения основных предшественников Рв.

ВЫВОДЫ

1. Реакцией»рацемического (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с (+) или (-)-сс-метилбензиламинами и последующими превращениями продуктов, циклораскрытия- получены легкоразделимые на ¡ЗЮ2 диастереомерные бициклические аминали, которые после удаления» источника хиральности трансформированы в ряд синтетически ценных хиральных блоков для цикло-пентаноидов, метиловый эфир саркомицина А и циклосаркомицин.

2. Осуществленьг катализируемые А§Ж)з, РеС1з*6Н20, Р<1С12, ВаО И' Иа-НСОз реакции гидратациигем-дихлорметильной группы диастереомерных 2-(дихлорметил)-7У-[( 1 Я)-1 -фенилэтил)]циклопент-З-ен-1 -карбоксамидов в водном ацетонитриле. Оптимальные результаты достигнуты при использовании ВаО и №НС03. Показано, что Рё-катализируемые реакции инициируют процессы межмолекулярного эфирообразования первичных продуктов гидратации - бициклических аминалей. л

3. Из диастереомерных 3-гидрокси-2-[(17?)-фенилэтил]-3,За,6,6а-тетрагид-роциклопента[с]пиррол-1-(2//)-онов и 3-гидрокси-2- [(15)-фенилэтил] -3,За,6,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол-1-(2Я)-онов разработаны диастере-оконвергентные пути выхода к энантиомерным (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагид-ро- 1Я-циклопента[с]фуран-1 -онам, (+)-энантиомер которых охарактеризован впервые.

4. Гомологизацией (+)- и (-)-3,За,6,6а-тетрагидро-1#-циклопента[с]фу-ран-1-онов цианид-анионом разработан практичный путь получения оптически чистых (4а1$',7а7?)-4,4а,7,7а-тетрагидро-17/-циклопента[с]пиран-3-она и его антипода — ключевых блоков в синтезе энантиомерных простаноидов.

5. Реакцией Принса (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-177-циклопента[с] фуран-1-онов в среде НСООН разработаны синтезы новых функционализиро-ванных циклопентеновых блоков для карбануклеозидов - региоизомерных (За,6а)-4-гидрокси-5 -(гидроксиметил)гексагидро-1 #-циклопента[с] фуран- 1-й

За,6а)-5-гидрокси-4-(гидроксиметил)гексагидро- Ш-циклопента[с]фуран-1 -онов.

6. В ходе изучения реакции эпоксидирования энантиомерных 3,За,6,6а-тетрагидро-17/-циклопента[с]фуран-1-онов лг-хлорнадбензойной кислотой и раскрытия полученных эпоксидов с тиофенолят-анионом обнаружено, что в реакциях окисления син\анти-эпоксиды образуются;в соотношении 2:1, а ре-гиоселективность Б^-типа раскрытия аН-си-эпоксилактонов PhS'-анионом состовляет 6:1 в пользу гидроксисульфида, образующегося в результате атаки реагента в пространственно менее затрудненное положение эпоксида. В случае т/?анс-эпоксидов реакция протекает строго региоселективно.

7. Исходя из диастереомерных 2-(гидроксиметил)-7У-[(1^)-1-фенилэтил]-циклопент-З-ен-1-карбоксамидов разработаны новые пути синтеза энантио-мерно чистых (+) и (-)-(За,6а)-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1,4(3//)-дионов, а также метиловых эфиров (+) и (-)-2-метилиден-3-оксоциклопентанкарбоновых кислот - стабильных предшественников сарко-мицина А и его энантиомера.

8. Показано, что реакции бромгидроксилирования диастереомерных 2-(гидроксиметил)-А^-[(1^)-1 -фенилэтил]-циклопент-3-ен-1 -карбоксамидов под действием^NBS в среде ТГФ-вода протекают с высокой стерео- и региоспе-цифичностью, приводя к образованию продуктов атаки броммоний-катионом с пространственно менее затрудненной стороны молекулы. Далее полученные бромгидрины трансформированы в энантиомерные метиловые эфиры

- и (-)-4-ш/?ет-бутилдиметилсилил-2-(хлорметил)циклопентан-карбоновых кислот - перспективные предшественники брефельдина А и его аналогов.

1. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs // Chem: Rev. 1993. - V. 93. - N. 4. - P. 1533.

2. Corey E.J. The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture) //'Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991. - V. 30. - N. 5. - P. 455.

3. Mitra A. The Synthesis-of Prostaglandins // John Wiley and Sons Inc., New York. 1977.

4. Varvas K., Koljak R., Jarving I., Pekh Т., Samel N. Endoperoxide pathway in prostaglandin biosynthesis in the soft coral Gersemia fruticosa I I Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35.-N. 44.-P. 8267.

5. Node M., Inoue Т., Araki M., Nakamura D., Nishide K. An asymmetric synthesis of C2-symmetric dimethyl 3,7-dioxo-cw-bicyclo3.3.0.octane-2,6-dicarboxylate by lipase-catalyzed demethoxycarbonylation // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - N. 13. - P. 2255.

6. Node M., Nakamura D., Nishide K., Inoue T. A Facile Asymmetric Synthesis of Corey Lactone Utilizing C2-Symmetric Dimethyl 3,7-Dihydroxy-cz's-bicyclo3.3.0.octan-2,6-diene-2,6-dicarboxylate // Heterocycles. 1997. -V. 46.-N. l.-P. 535.

7. Rondot В., Durand Т., Girard J.P., Rossi J.C., Schio L., Khanapure S. P., Rokach J. A free radical route to syn lactones and other prostanoid intermediates in isoprostaglandin synthesis. // Tetrahedron Lett. 1993. v. 34.-N. 52.-P. 8245.

8. Yakura T., Yamada S., Azuma M., Ueki A., Ikeda M; A Short Synthesis of Optically Active Corey Lactone by Means of the Dirhodium(lI)-Catalyzed Intramolecular: G:HInsertion Reaction of an a-Diazo Ketone:// Synthesis. —1998. -N. 7. P. 973.

9. Marotta li., Righi P., Rosini G. A Bicyclo3.2.0.hept-3-en-6-one Approach to Prostaglandin Intermediates // Org. Lett; 2000; - V. 2. - N. 26. - P:• 4145: • ;

10. Augustyns B., Maulide N., Marko I.E. Skeletal rearrangements of bicy-clo2.2.2.lactones: a short and efficient route towards Corey's lactone // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46.-N. 22. - P. 3895. .

11. NakshimaH., Sato M:, Taniguchi T., Ogasawara K. Lipase-mediated Resolution of cw-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-l-ol and its Utilization for Enantio-convergent Preparation of (-)-Oxabicyclo3.3.0.-oct-6-en-3-one // Synlett. —.1999.-N. 11.-P. 1754.

12. Sugahara T., Kuroyanagi Y., Ogasawara K. A New Chiral Route to Optically Pure 3-Oxodicyclopentadiene: A Versatile Chiral Cyclopentadienone Synthon, via Contra-Steric Diels-Alder Reaction // Synthesis. 1996. - N. 9.-P. 1101.

13. Sugahara T., Ogasawara K. An Expedient Route to {-)-cis~2~ Oxabicyclo3.3.0.oct-6-en-3-one via a meso-Asymmetrization // Synlett. -1996.-N. 4.-P. 319.

14. Schoffers E., Golebiowski A., Johnson C.R. Enantioselective synthesis through enzymatic asymmetrization // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - N. 11.-P. 3769.

15. Milne D., Murphy P.P. Dilithiated aminoalcohols as homochiral* bases // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - N. 10. - P. 884.

16. Hodgson D.M., Gibbs A.R. An Enantioselective Epoxide Rearrangement -Claisen Rearrangement Approach to Prostaglandins and (+)-Iridomyrmecin // Synlett. 1997. - N. 6. - P. 657.

17. Hodgson D.M., Witherington J., Moloney B.A. Highly enantioselective rearrangement of a meso-epoxide to an; allyl alcohol for carbocyclic nucleoside synthesis: An internal alkoxide effect // Tetrahedron Asymm. 1994. - V. 5. -N. 3: - P. 337.

18. Asami M., Takahashi J., Inoue S. An asymmetric synthesis of (-)-carbovir // Tetrahedron Asymm. 1994'. - V. 5. - N. 9. - P. 1649.

19. Asami M., Inoue S. Reconfirmation of high enantiomeric excesses in the enantioselective transformation of raeso-epoxides // Tetrahedron. 1995. -V. 51. — N. 43. - P. 11725.

20. Bhuniya D., DattaGupta A., Singh V.K. Design, Synthesis, and Application of Chiral Nonracemic Lithium Amide Bases in Enantioselective Deprotona-tion of Epoxides // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - N. 18. - P. 6108.

21. Hodgson D. M., Gibbs A. R., Lee G. P. Enantioselective desymmetrisation of achiral epoxides // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - N. 46. - P. 14361.

22. Leighton J.L., Jacobsen E.N. Efficient Synthesis of (R)-4-((Trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenone by Enantioselective Catalytic Epoxide Ring Opening I I J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - N. 1. - P. 389.

23. Tanaka K., Fu G.C. Enantioselective Synthesis of Cyclopentenones via Rhodium-Catalyzed Kinetic Resolution- and Desymmetrization of 4-Alkynals // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - N. 35. - P. 10296.

24. Linz G., Weetman J., Hady A.F.A., Helmchen G. Asymmetric Diels-Alder reactions: EPC-synthesis of a stable sarkomycin precursor (cyclosarkomy-cin) // Tetrahedron Lett-. 1989. - V. 30. - № 4k - P. 5599.

25. Ikeda I., Kanematsu K. Access to an Optically Pure Cyclosarkomycin by Conversion.of the Endo Adduct of (i?)-Allene 1,3-Dicarboxylate and'Cyclo-pentadiene // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - N. 4. - P. 453.

26. Kitagawa O., Inoue T., Taguchi T. Diastereoselective iodocarbocyclization of 4-pentenylmalonate derivatives: Application to cyclosarkomycin synthesis // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - N. 7. - P. 1059.

27. Lebreton J., Alphand V., Furstoss R. An integrated chemoenzymatic synthesis of enantiopure (—)-(li?,5S)-cyclosarkomycin: a sarkomycin precursor // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - N. 5. - P. 825.

28. Otera J., Niibo Y., Aikawa H. The efficient consecutive (3-carboxylation and a-alkylation of cyclic a,p-enones; a new route to sarkomycin // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - N. 19. - P. 2147.

29. Mikolajczyk M., Zurawinski R., Kielbasinski P., Wieczorek M.W., Blaszczyk J., Majzner W.R. Total Synthesis of Racemic and Optically Active Sarcomycin // Synthesis. 1997. -N. 3. - P. 356.

30. Kodpinid M., Siwapinyoyos T., Thebtaranonth Y. Simple routes to sarkomycin // J. Am. Ghem. Soc. 1984. - V. 106. - N. 17. - P. 4862.

31. Helmchen G., Ihrig K., Schindler H. EPC-syntheses via asymmetric diels-alder reactions/retro diels-alder reactions I: (R)- and (S)-matsutake alcohol. (R)- and (S)-sarcomycin methyl ester // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. -N. 2.-P. 183.

32. Mikolajczyk M., Mikina M., Zurawinski R. New phosphonate-mediated syntheses of cyclopentanoids and prostaglandins // Pure Appl. Chem. -1999.-V.71.-N. 3.-P. 473.

33. Miyaoka H., Tamura M., Yamada Y. Synthesis of cyclopentane-containing marine eicosanoid bacillariolide II// Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - N. 7.-P. 621.

34. Miyaoka H., Tamura M., Yamada Y. Total Synthesis of Marine Oxylipin Bacillariolides I-III // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - N. 41. - P. 8083.

35. Seo S.Y., Jung J.K., Paek S.M., Lee Y.S., Kim S.H., Lee K.O., Suh Y.G. Asymmetric Total Synthesis of Bacillariolide III, a Marine Oxylipin // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N. 3. - P. 429.

36. Ghosh S., Sinha S., Drew M.G.B. Stereodivergent Approach to the Asymmetric Synthesis of Bacillariolides: A Formal Synthesis of ewi-Bacillariolide II//Org. Lett.-2006.-V. 8.-N. 17.-P. 3781.

37. Gais H.J., Lied T. Asymmetrische Totalsynthese der Makrolide Brefeldin A und 7-epi-Brefeldin A // Angew.Chem. 1984. - V. 96. - N. 2. - P. 143.

38. Inoue T., Kitagawa O., Oda Y., Taguchi-T. Diastereoselective Iodocarbo-cyclisation Reaction of 2- or 3-Oxy-4-pentenylmalonate Derivates // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - N. 23. - P. 8256.

39. Kim D., Lee J., Shim P.J., Lim J.I:, Doi T., Kim S. Role of Conformational Effects on the Regioselectivity of Macrocyclic INOC Reactions: Two New Asymmetric Total Syntheses of (+)-Brefeldin A // J. Org. Chem: 2002. - V. 67. -N. 3. - P. 772.

40. Lin W., Zercher C.K. Formal Synthesis of (+)-Brefeldin A: Application of a Zinc-Mediated Ring Expansion Reaction // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. -N. 2.-P. 4390.

41. Wang Y., Romo D. Concise Total Synthesis of (+)-Brefeldin A: A Combined /?-Lactone/Cross-Methathesis-Based Strategy // Org. Lett. 2002. - V. 4.-N. 19.-P. 3231.

42. Kim M.-Y., Kim H., Tae J. Asymmetric Total Synthesis of (+)-Brefeldin A: Intramolecular Epoxide-Opening/RCM Strategy // Synlett. 2009. - N. 8.-P. 1303.

43. Miyaoka H., Kajiwara M. Stereocontrolled Synthesis of Dihydroxycy-clopentane Derivate: Enantioselective Synthesis of (+)-Brefeldin A // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - N. 4. - P. 483.

44. Archambaud S., Legrand F., Aphecetche-Juliene K., Collet S., Guingant A., Evain M. Total Synthesis of, (+)-Brefeldin C, (+)-nor-Me Brefeldin A and (+)—epz-nor-Me Brefeldin A // Eur. J. Org. Chem. 2010. - N. 7. - P. 1364.

45. Cousin D., Mann J. A practical route to both enantiomers of bicy-clo3.3.0.oct-2-en-7-one and their use for the synthesis of key trisubstituted cyclopentanes // Tetrahedron. 2008. - V. 34. - N. 16. - P. 3534.

46. Newton R.F., Paton J., Reynolds D.P., Young S., Roberts S.M. Substrate non-enantiospecific and product enantioselective reduction of bicyclo3.2.0.hept-2-en-6-one using yeast// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. -N. 20.-P. 908.

47. Cotterill I.C., MacFarlane E.L.A., Roberts S.M. Resolution of bicyclo3.2.0.hept-2-en-6-ols and, bicyclo[4.2.0]oct-2-en-e«ifo-7-ol using lipases // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I*. 1988. - N. 12. - P. 3387.

48. Collington E.W., Wallis C.J., Waterhouse I. A novel synthesis of (±)-prostaglandin D2 // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - N. 30. - P. 3125.

49. Scarboround R.M.Jr., Toder B.H., Smith A.B. Stereospecific total'synthesis of (±)-methylenomycin A and its epimer, (±)-epimethylenomycin // J. Am. Chem. Soc.- 1980.-V. 102.-N. 11.-P. 3904.

50. Crimmins M.T. New developments in the enantioselective synthesis of cyc-lopentyl carbocyclic nucleosides // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - N. 32. -P. 9229.

51. Roberts S.M., Santoro M., Sickle E. The Emergence of the Cyclopentenone Prostaglandins as Important, Biologically Active Compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 2002. -N. 15. - P. 1735.

52. Grieco P.A. Cyclopentenones. Efficient synthesis of cis-jasome // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - N. 14. - P. 2363.

53. Tomoskozi I., Gruber L., Kovacs G., Szekely I., Simonidesz V. Regiospeci-fic prins reaction, a new way to prostanoids // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 17.-N. 50. - P. 4639.

54. Govindan S.V., Hudlicky T., Koszyk F.J. Two topologically distinct total syntheses of (±)-sarkomycin // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - N. 20. - P. 3581.

55. Au-Yeung B.-W., Wang Y. Allylsilane in synthesis: new syntheses of (±)-desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin a and (±)-xanthocidin // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. -N. 12. - P. 825.

56. Alphand. V., Furstoss R. Microbial Transformations 22. Microbiologically Mediated Bayer-Villiger Reactions: A Unique-Route to Several Bicyclic y— Lactones in High Enantiomeric Purity // J. Org. Chem: 1992. - V. 57. - N. 4.-P. 1308.

57. Lebreton J., Alphand V., Furstoss R. Chemoenzymatic Synthesis of Marine Brown Pheromones // Tetrahedron. 1997.'- V. 53 - N. 1. - P.* 145.

58. Ghosez L., Montaigne R., RousselA., Vanlierde H., Mollet P. Cycloadditions with dichloroketene // Tetrahedron Lett. 1966. - V. 7. - N. 1. - P.v135.

59. Ghosez L., Montaigne R., Mollet P. Cycloadditions of dichloroketene to olefins and dienes // Tetrahedron. 1971. - V. 27. - N. 3*. - P: 61-5.

60. Kocieriski P. J. Protecting Groups // George Thieme, Stuttgart-New York. — 1994.-P. 260.

61. Greene T.W., Wutz P. G. M~. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. // John Willy and Sons Inc., New York. 1999. - P. 759r

62. Alexakis A., Duffout J.M. The hydroalumination of co-terbutoxy alkynes an easy access to co-hydroxy alkenyl iodides application to the synthesis of di-enic insect pheromones // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - N. 48. - P. 6243.

63. Ganem B., Small J.R.V.R. Ferric chloride in acetic anhydide. Mild and versatile reagent for the cleavage of ethers // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. -N. 25.-P. 3728.

64. Kim R.S., Song V.H., Lee B.H., Hahn C.S. Efficient and selective cleavage of acetals and ketals using ferric chloride adsorbed on silica gel. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - N. 3. - P. 404.

65. Sharma G.V.M.; Mahalingam A.K.; Nagarajan M.; Ilangovan A.; Rad-hakrishna P. Facile Acetylation of Alcohols, Ethers and Ketals with Catalytic FeC13 in AcOH // Synlett. 1998. - N. 11.-P. 1199.

66. Zanoni G., Re S., Merrigi A., Castranovo F., Vidari G. Enantioselective synthesis of cw-l,2-dialkyl substituted cyclopentanoid and isoprostane buildingblocks via 6-exo-trigonal radical cyclizations // Tetrahedron Asymm. -2001.-V. 12.-N. 12.-P. 1785.

67. Zanoni G., Porta A., Brunoldi E., Vidari G. Asymmetric Synthesis of a Chiral Building Block for Cyclopentanoids: A Novel Enantioselective Synthesis of Preclavulone A // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - N. 22. - P. 8459.

68. Zanoni G., Porta A., Castranovo F., Vidari G. First Total Synthesis of J2 Isoprostane // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - N. 15. - P. 6005.

69. Zanoni G., Brunoldi E., Porta A., Vidari G. Asymmetric Synthesis of 14-A4t-Neuroprostane: Hunting for a Suitable Biomarker for Neurodegenerative Diseases // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - N. 25. - P . 9698.

70. Tietze L.F., Stadler С., Boehnke N., Brashe G., Grube A. Synthesis of Enan-tiomerically Pure Cyclopentene Building Blocks // Synlett. 2007.- N. 3. — P. 485.

71. Tietze L.F., Brashe G., Grube A., Boehnke N., Stadler С. Synthesis of Novel Spinosyn A Analogues by Pd-Mediated Transformations // Chem. Eur. J. -2007.-V. 13. -N. 30.-P. 8543.

72. Толстяков Г.А., Мифтахов M.C., Валеев Ф.А., Востриков Н.С., Ахмет-валеев P.P. 7а-Формилокси-8р-формилоксиметилен-цис-2-оксабицик-ло3.3.0.октан-3-он как полезный синтон для простагландинов // Журн. орг. химии.- 1984. Т. 20. - Вып. 1. - С. 221.

73. Parker R.E., Isaacs N.S. Mechanism of epoxide reactions // Chem. Rev. -1959.-V. 59.-N. 4.-P. 737.

74. Smith M.B., March J. March's advanced organic Chemistry: reactions, mechanisms, and structure, 5th. ed. // John Wiley and Sons Inc., New York. -1991.-P. 2105.

75. Rao A.S., Paknikap S.K., Kirtane J.G. Recent advances in the preparation and synthetic applications of oxiranes // Tetrahedron. 1983. - V. 39. - N. 14.-P. 2323.429

76. O'Brien P., Childs A.C., Ensor G.J., Hill Ch.L., Kirby J.P., Dearden M.J., Oxeford S.O., Rosser C.M. eis- and ¿^^-Stereoselective Epoxidation of N-Protected 2-Cyclohexen-l-ylamines // Org. Lett. 2003. - V. 5. - N. 26. -P. 4955.

77. Baron E., O'Brien P., Towens T.D. Synthesis and reactions of cyclopentadi-ene monoaziridine: a concise approach to the core of agelastatin A // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - N. 4. - P. 723.

78. Donaldson R.E., Saddler J.C., Byrn S., Mckenzie A.T., Fuchs P.L. Syntheses via vinyl sulfones. 11. A triply convergent total synthesis of L-(-)-prostaglandin E2 // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - N. 13. - P. 2167.

79. Sung S.-C. Antibiotics // Springer, New York. 1967. - V. 1. - P. 156.

80. Klausner R.D., Donaldson J.G., Lippincott-Schwartz J. Brefeldin A: insights into the control of membrane traffic and organelle structure // J. Cell. Biol. -1992.-V. 116. N. 5.-P. 1071.

81. Marx J.N., Minaskanian G. Regiospecific synthesis of sarkomycin and some analogs // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - N. 17. - P. 3306.

82. Rarig R.-A.F., Scheideman M., Vedejs E. Oxygen-Directed Intramolecular Hydroboration // J. Am. Chem.Soc. 2008. - V. 130. - N. 29. - P. 9182.