Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1

Лоза, Владимир Валерьевич

Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Лоза, Владимир Валерьевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1»

Автореферат диссертации на тему "Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1"

На правах рукописи

005047169

ЛОЗА ВЛАДИМИР ВАЛЕРЬЕВИЧ

БЛОКИ ДЛЯ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ. СИНТЕЗ (±)-11,16-ДИДЕЗОКСИМИЗОПРОСТОЛА, ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Р,а И Еа

02.00.03 - Органическая химия

13 СЕН 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2012

005047169

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учре: дении науки Институте органической химии Уфимского научного цент Российской академии наук.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Востриков Николай Сергеевич

доктор химических наук, профессор

Талипов Рифкат Фаатович

кандидат химических наук Шарипов Булат Тагирович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджет-

ное учреждение науки Институт нефте химии и катализа Уфимского научного центра Российской академии наук

Защита диссертации состоится 14 сентября 2012 года в 1400 на засе; нии диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государствен» бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимскс научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Баш коротан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс: (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимскс научного центра РАН.

Автореферат разослан 14 августа 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор ---Валеев Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В синтезах природных соединений и аналогов главной проблемой является доступность исходных блок-синтонов с требуемой стереохимией хиральных центров. Два главных подхода в решении этой проблемы основаны на использовании дешевых хиральных субстратов (мо-нотерпеноиды, сахара, аминокислоты и др.) и оптическом разделении подходящих предшественников. При этом часто существует практическая необходимость получения образцов исследуемого соединения в обеих энантиомер-ных формах. Поэтому важен выбор наиболее рациональных подходов направленных на синтез энантиомерно чистых соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов» (номер государственной регистрации 0120.0601539), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447), программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» Федерального агентства по науке и инновациям (госконтракт №02.512.12.2015), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» Министерства образования и науки на 20092013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу хиральных и ахи-ральных блоков для циклопентаноидов и их аналогов. Полный синтез 11,16-дидезоксимизопростола и простагландинов Flri и Еь

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• получение хиральных блоков для синтеза брефельдина А и 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов;

• разработка новых вариантов разделения энантиомеров рацемического лактондиола Кори;

• синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13£/Z, 15£Чдиеновой кислоты - продукта дегидратации полученного в лаборатории 11-дезоксимизопростола;

• синтез природных энантиомеров простагландинов Fia и Ei на основе доступного (±)-(Зай5,,45,Л,5Л5,,6а5/?)-5-гидрокси-4-гексагид-ро-2Я-циклопента[Ь]фуран-2-она.

Научная новизна и практическая значимость. Открыта реакция образования амидоаминалей в ходе восстановления диизобутилалюминийгид-ридом продуктов циклораскрытия (ЗаЛ',4«,7Я,7аЛ')-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином.

Показано, что в условиях кватернизации 1-бром-З-метилгептан-З-ола с трифенилфосфином при кипячении в ацетонитриле происходит отщепление

воды с образованием аллилового типа фосфониевой соли - [(2£)-3-метил-гепт-2-ен-1-ил]трифенилфосфоний бромида.

Впервые синтезирован этиловый эфир (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-12FJZ, 15£-дисновой кислоты - возможный метаболит 11-дезоксим изопростола.

Разработан практичный вариант оптического разделения защищенных по первичной гидроксильной группе тере/и-бутилдиметилсилильного, трии-зопропилсилильного и бензоатного производных лактондиола Кори с использованием легкодоступного из Д3-карена хирального полуацилаля - (-)-(1Л,4Д,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1,0]гексан-2-она.

С использованием полученных хиральных блоков синтезированы природные: простагландин F[a и важный для медицины простагландин Е] - действующее вещество лекарственного препарата «Вазапростан».

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 статей, из них - 4 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, и тезисы 3 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка и таблицу, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 60 наименований.

Соискатель выражает признательность доктору химических наук, профессору Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за неоценимую поддержку, оказанную при выполнении и оформлении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Природные соединения, содержащие функционализированное цикло-пентановое кольцо - брефельдин А, простагландины Fia и Еь аналог простаг-ландина Е( - 11-дезоксимизопростол и 7-оксабициклогептановый аналог простагландинов — SQ-27,986, имеют важнейшее практическое значение для медицины. Данная работа посвящена разработке блоков для синтеза этих соединений и синтетических подходов к ним.

1. Блоки для брефельдина А.

Синтез (55)-5-метилфуран-2(5Д)-она и его дигидропроизводиого

Основное приложение коммерчески доступной и дешевой L-молочной кислоты в направленном синтезе - это получение хиральных блоков, содержащих фрагменты метилзамещенных вторичных спиртов или их эквивален-

тов. Эти фрагменты присутствуют в структурах ряда важных природных соединений. На основе этилового эфира Ь-молочной кислоты разработан синтез хиральных лактонов 1 п 2. Из них блок 1 - это хеморациональная матрица в построении С'2-С'5-фрагмента брефельдина А, а соединение 2 - удобный в работе стереодифференцирующий акцептор Михаэля.

______/Ч

f о

,4 , -о

Схема 1 ■он

На пути к этим соединениям защищенный в виде метоксиметилового эфира Ь-этиллактат 4 действием диизобутилалюминийгидрида при -78°С восстановили до альдегида 5, который олефинировали метоксикарбонилме-тилентрифенилфосфораном (СН:С12, 20°С). В результате получены непредельные эфиры 6 и 7 в виде неразделимой на БЮ2 Е/7, - изомерной смеси в соотношении 2:1 по данным спектров ЯМР Н.

Схема 2

ОН омом . омом

— ^ 5

О 4 о э

омом омом он

.н

+ (С о

6 С02Ме Ме02с 7 8 С02Ме 2 О

а) МОМС1, ;'-Pr2NH, СН2С12, 0°С, 2h, 90%; b) ¡-Bu2A1H, СН2С12, -78°С, 2.5h, 90%; с) Ph3P=CHC02Me, СН2С12 (Н20), r.t., 88% (85%); d) HCl, МеОН, Д, lh, 92%.

При проведении реакции альдегида 5 с метоксикарбонилметилен-трифенилфосфораном в водной среде соотношение изомеров составило 3:1 в пользу Z-изомера. Кислотный гидролиз смеси изомеров 6 и 7 привел к смеси спирта 8 и лактона 2, образующегося из Z-изомера 7 с очевидным сохранением прежних соотношений. Непредельный лактон 2 количественно превращается в свой насыщенный аналог 1 в стандартных условиях гидрирования, его угол вращения соответствует практически 100%-ной энантиомерной чистоте.

Схема 3

Н2, Pd/C, ЕЮАс, 5h У^о

^—L 100% \—4 2° 1°

2. Блоки для 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов

В ряду аналогов простаноидов соединения с 7-оксабицикло[2.2.1]гепта-новьм ядром известны как стабильные миметики тромбоксанов, в частности, представленный ниже 8(2-27,986, являющийся высокоактивным агонистом ОР-рецепторов, перспективен в качестве антиглаукомного агента.

Схема 4

ОН

О ! ^ 0

> ¿tj^ А

80-27,986

Базисными синтонами в конструировании подобных структур являются легкодоступные аддукты [4+2]-циклоприсоединения фурана с подходящими диенофилами. Здесь главная проблема - получение хиральных аддуктов А.

2.1. Восстановление диизобутилалюминийгидридом продуктов цикло-раскрытия (За5,4й,7Л,7а5)-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином

С целью выхода к подобным А хиральным структурам (схема 4) изучена реакция .«езо-ангидрида 9 с (-)-а-метилбензиламином. При смешивании ангидрида 9 с 2 экв. амина в растворе СН2С12 имело место быстрое протекание реакции с некоторым разогревом реакционной массы. После обработки получено кристаллическое вещество, спектральные характеристики которого указывали на образование кватернизированных в виде а-метилбензил-аммониевых солей диастереомерных моноамидов 10а,Ь с практически количественным выходом.

Схема 5

0 Н^"/ 11 IX

О О __ О Н ^ . + О н

и ^

о QA0/„ и 10а Ph Д ЮЬ Ph

(±)-9 u 96% ^ Юа НИ Ц

На стадии метилирования соединений 10а,b диазометаном, а также Mel в системе NaH-THF, мы наблюдали неожиданный ход реакции. При этом с высоким выходом получен трициклический имид в виде диастереомеров 11а,Ь.

Схема 6

CH2N2, Ме0Н-Н20 9 9

или Mel, NaH, THF f.-Т^Л. / ...... /

Юа+ЮЬ-► Q N-Л™ + O N—С.

>97% ™

11a О Ub O

Согласно данным спектров ЯМР 'Н, имид 11 представляет собой экви-молярную смесь диастереомеров, что следует из интегральных интенсивно-стей различающихся синглетных сигналов для расположенных вблизи мостиков групп СНО при 5.23 и 5.28 м.д. Сигналы протонов групп: СН3, СШ, СН и протонов при двойной связи совпадают для обоих диастереомеров. В спектре ЯМР 13С диастереомеров 11а,Ь сигналы всех атомов различны, наибольшие отличия имеются для СН3 (16.6 и 19.4 м.д.) и С' ароматического кольца (139.0 и 142.5 м.д.). Легкое образование циклических имидов 11а,Ь в мягких условиях метилирования диазометаном (Ме0Н-Н20, 0°С) заслуживает особого внимания. Реакция СН2М2 с аммониевыми солями органических кислот протекает с образованием метиловых эфиров кислот и выделением свободного амина. При этом метилирующим агентом является протониро-ванный диазометан, т.е. интермедиат СН3М+=1М. В реакции амида 10 с диазометаном не наблюдается образования метиловых эфиров - происходит реакция внутримолекулярной циклизации в имид 11 (схема 6). Предполагается, что при взаимодействии диазометана с солью 10 происходит протонирование последней и генерирование интермедиата Б, превращающегося в ковалентно-связанное ацилоксидиазопроизводное В, в котором карбоксигруппа в достаточной степени активирована для внутримолекулярной циклизации в имид 11 (схема 7). С другой стороны, образование имида 11 в условиях алкилиро-вания в системе ЫаН-Ме! связано с возможностью легкого депротонирования амидной части соединения 10 с последующей циклизацией аниона Г.

Схема 7

10а,Ь + СН,К

11а,Ь

10а, Ь

о' Г

С целью построения структур диастереомерных циклических полуами-налей изучена реакция восстановления солей 10а,Ь диизобутилалюминий-гидридом в СН2С12 с использованием 2.5 экв. реагента (схема 8). При этом, согласно ТСХ, имело место образование одного малополярного продукта и двух пар соединений, резко различающихся по полярности. Малополярное

соединение оказалось идентичным ранее выделенному имиду 11 - оно образуется с выходом 10%. На основании спектральных данных и квантово-химических расчетов двум основным менее полярным соединениям были приписаны структуры трицикпических аминалей 12а и 12Ь. Двум более полярным минорным соединениям приписаны структуры полуаминалей 13а и 13Ь. Аминали 12а и 12Ь образуются с суммарным выходом 65% в соотношении ~ 1:1 по данным спектров ЯМР 'Н. Суммарный выход полуаминалей 13а и 13Ь составляет 20%, они образуются в том же диастереомерном соотношении, что и аминали 12а и 12Ь.

Схема 8

10а,b

2.5 eq. í-Bu2/\IH

СН2С12, -78°С

lia, b (10%)

он

РЬ

12b (30%)

13а (10%)

В отдельных опытах смесь аминалей 12а,b пытались восстановить кипячением в системе NaBbU-l ,4-диоксан-Н20 (схема 10). При этом наряду с сильно полярными продуктами разложения наблюдалось медленное образование нового соединения со значением /?г, практически совпадающим с таковым для аминаля 12а, и имеющего сходные с ним спектральные характеристики. Однако имелись и некоторые различия. Заметные отклонения в спектрах нового соединения могли быть вызваны эпимеризацией аминалей 12а и 12Ь в a-положении к кетогруппе в условиях восстановления. Поскольку в аминалях 12а и 12Ь транс-сочленение пирролидонового цикла невыгодно, можно допустить эпимеризацию в аминальном центре, возможно, через соответствующие амидиниевые интермедиаты. Если допустить эпимеризацию в аминальном центре 12а, то возможно образование соединений Д и Е, превращающихся в диастереомеры 12с и 12d соответственно.

Схема 9

Согласно моделям (Orbit molecular building system, Oxford, UK), характеристичными в отнесении а- или Д-эпимерных аминалей 12a-d могут служить сигналы узлового Н3" в спектре ЯМР 'н. Здесь следует учесть эффект

бокового N-заместителя при CJ, который приводит к слабопольному сдвигу транс-вицинального протона. В случае а-эпимера 12а из-за син-копланар-ного расположения Н3я с гетероатомом сигнал этого протона должен быть более сильнопольным в сравнении с соответствующим сигналом для /?-эпимера. Так, в спектрах ЯМР ]Н изомеров соединений 12а и 12Ь имеются сильные различия в сдвигах дублетных сигналов упомянутых протонов H , резонирующих при 1.6 м.д. и при 2.0 м.д. соответственно. Кроме того, в спектре ЯМР 'Н а-эпимера сигналы близлежащих групп СНО и СН= также смещены в сильное поле в сравнении с таковыми для /?-эпимерного соединения. Для выбора двух наиболее энергетически выгодных из диастереомерных аминалей 12a-d проведены квантово-химические расчеты относительной устойчивости изомеров.* Ниже приведены относительные энергии (кДж/моль) низкоэнергетических конформеров аминалей 12a-d, рассчитанные методом теории функционала плотности B3LYP/6-3 lG(d).

Таблица Относительные энергии конформеров аминалей

№ соединения 12а 12Ь 12с 12d

F 9.8 0.0 8.3 17.2

Как видно, среди а-аминалей более устойчив 12а, а из /?-аминалей однозначно предпочтителен самый низкоэнергетический аминапь 12Ь. Спектральные данные нового аминаля, образующегося в реакции 12а,b с NaBH4, несколько отличаются от данных для соединений 12а и 12Ь. Так в спектре ЯМР 'Н нового аминаля узловой протон Н3'1 резонирует при 1.97 м.д. в виде триплета с J 8 Гц, свидетельствуя тем самым о его /яранс-антиперипла-нарной ориентации относительно атома N. Для нового аминаля нами предложена структура 14 и ее образование при кипячении аминалей 12а,b в смеси NaBH4-l ,4-диоксан-Н20 объясняется изомеризацией соединений 12а и 12Ь по схеме ретродиеновый распад — реакция Дильса-Альдера —> аминаль 14. В сравнении с изомерами 12а и 12Ь в спектре ЯМР 13С соединения 14 из-за сильных стерических затруднений в сегменте NC3C3"C^ наблюдаются силь-нопольные сдвиги сигналов атомов С , С С .

Схема 10

12а,b

NaBIL

1,4-диоксан-Н,0, А

<V-N-

.NH

Ph^NH Ph 1 14(97%)

Следующая за парой 12а,Ь минорная, более полярная пара соединений ■ это а- и /?-диастереомерные полуаминали 13а и 13Ь, очевидно, имеющие

' Квантово-химические расчеты выполнены к.х.н. Талиповьш М.Р. в группе д.х.н., профессора Хурсана С.Л.

генетическую, в смысле происхождения, связь с парой 12а,Ь. В спектре ЯМР 'Н более полярного полуаминаля узловые протоны представлены дублетными сигналами при 2.22 и 2.62 м.д. с J 7.3 Гц, олефиновые протоны - синглет-ным сигналом при 6.45 м.д. Эти данные свидетельствуют о /?-полуаминальной структуре 13Ь. Менее полярный полуаминаль 13а имеет характеристичные сдвиги узловых протонов Н3а и Н7а при 2.56 и 1.60 м.д. соответственно. Образование полуаминалей 13а,Ь, видимо, происходит через стадию образования продукта низкотемпературного восстановления соединений 10а,Ь - амидоальдегида Ж, существующего в циклической форме (схема 11). При этом в ходе восстановления допустимо высвобождение свободного амина или генерирование аминоаланов типа 15. Далее как аминоа-лан 15, так и а-метилбензиламин могут реагировать с амидоальдегидом Ж и привести через имин 16 к аминалям 12а,Ь.

Схема 11

13а, Ь

Таким образом, в данной части работы продемонстрирована возможность получения диастереомерных аминалей 12а,Ь непосредственным восстановлением солей 10а,Ь диизобутилалюминийгидридом. Отметим также, что легко разделимые на БЮг диастереомерные аминали 12а,Ь и полуамина-ли 13а,Ь являются «замаскированными» предшественниками энантиомерных соединений типа А.

3. Ахиральные блоки 3.1. Синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13£'/2',15£'-диеновой кислоты

Первым из внедренных в практику лекарственных средств на основе простагландинов (РО) является аналог РОЕ, (±)-мизопростол 17. Препараты на основе мизопростола (например, Су^ес) эффективны при лечении инду-

ированных нестероидными противовоспалительными средствами гастропа-ий желудочно-кишечного тракта. В последнее десятилетие они рандомизи-ованно используются в комбинированных «стероид + простагландин» сред-твах для регулирования рождаемости. Несколько лет назад предложена за-[ена синтетически труднодоступного и лабильного 17 его «структурно-прощенным» аналогом сходной топологии - 11-дезоксипроизводным 18.

О 0

-СО,Ме

ОН

Мизопростол 17

И-Дезоксимизопростол 18

В ходе разработки технологии получения 18 возникла необходимость в синтезе соединения 19 - возможного продукта С15-С1 -дегидратации 18. Нике показан план синтеза 19. Ключевая стадия синтеза - хемоселективная кон-(енсация циклопентанонового кетоальдегида 20 с генерируемьм из фосфо-ниевой соли 21 фосфораном по реакции Витгига.

Схема 12

СО,Et

СНО

Использованный в работе кетоальдегид 20 синтезировали из циклопен-тенона 22 последовательностью 22 23 -> 24 — 20 с суммарным выходом 25%.

Схема 13

а) CH3N02 EtONa, ЕЮН, Д, 4h, 79%; b) 1. EtONa, EtOH, -5°C, 0.5h, 2. H2S04, EtOH, -5°C, 0.5h, 70%; с) HCl, H20-Me2C0, 80%. В свою очередь, необходимую для генерирования илидной компоненты Виттига бромфосфониевую соль 21 синтезировали кватернизацией трифе-

нилфосфина бромгидрином 27, полученным конденсацией бромида 26 с п-ВиМ§Вг. Как видно, на стадии солеобразования бромгидрин отщепляет воду и образующийся термодинамически выгодный транс-аллиловый бромид легко вступает в реакцию с РРЬ3 в ацетонитриле, давая соль 21.

Схема 14

a) HBr, EtjO, 0°С, 0.5h; b) n-BuMgBr, Еф, 0°С, 2Ь, 65%; с) PPh„ CH3CN, Д, 24h, 87%.

На заключительной стадии действием w-BuLi на соль 21 in situ генерировали илид, который гладко реагировал с кетоальдегидом 20, давая маслообразную смесь диеноатов 19а и 19Ь в виде 2:1 /vZ-изомерной смеси по вновь образованной С/3-С^-двойной связи (схема 15). Изомеры 19а и 19Ь неразделимы на Si02, их спектральные характеристики получены для смесей. В спектре ЯМР *Н характеристичным в отнесении Е,Е- и Z.E-изомеров являются более интенсивные для £,£-изомера сигналы Н'"* и Н'3 в виде дублета дублетов с J 15.3 Гц и дублетН^с J 10.8 Гц.

Схема 15

3.2. Апробация конвергентного подхода к 11-дезоксимизопростолу сочетанием блоков по ЗиИа-Ьу^щое

Получение олефинов из сульфонов и карбонильных соединений по реакции ЗиНа-Шк^ое является своеобразной альтернативой реакции Виттига. В синтезе 11-дезоксимизопростола планировалось формирование целевой молекулы конденсацией аниона сульфона 28 с альдегидом 20 или нитрилом 29 по реакции ЗиИа-ШН^ое.

Схема 16

20, R = СНО 29, R = CN

OSiMe,

Сульфон 28 и нитрил 29 синтезировали, как показано на схемах 17 и 18 соответственно.

Схема 17

С®Ме,

а) ЫаН, ТНГ, -5°С, 0.511, 90%; Ь) л-С4Н,,МдВг, П,0, 0°С, 2И, 80%;

с) Н202, АсОН, А, 0.51% 47%;<1) (СН^С!, НК[81(СН3)3]2, Ру, 0°С, \2Ъ, 95%.

Схема 18

СН3С(00(ОН)СН3 На2С03> ЕЮН, Л, 5Ь, 73%

СЫ

При экспериментальной проверке нитрил 29 не вступал в реакцию с 1л-роизводным сульфона 28 (схема 19). Металлирование сульфона 28 1.1 экв. -Ви1л, равно как и спирта 34 2.2 экв. и-Ви1л в ЮТ при -78°С и последую-(ая конденсация их с 20 привели лишь в случае сульфона 28 к адцукту 35 с изким выходом, поэтому это направление далее не разрабатывалось.

Схема 19

О О

л-Ви1Л ТГО, -78°С, 2Ъ 28 или 34

ОЙ

35 (10-15%)

4. Лактон Кори и родственные соединения 4.1. Расщепление лактондиола Кори через диастереомерные ацетали

(-)-Лактондиол 36 широко используется в синтезе простагландинов по инейным схемам. Этот лактондиол и ряд его частично блокированных про-зводных 37 и 38, известных как лактон Кори, содержат в циклопентановом ольце хиральные центры требуемой стереохимии, удобные для последую-дего формирования боковых цепей простагландинов.

О-/ гС

ОН

НО

(-)-Зб (-)-37 38 (+)-36

Синтезы (±)-36 хорошо разработаны1, а основные проблемы встреча-отся в подходах к энантиомерно чистым лактонам 36. В данной работе пред-

Мифгахов М.С. и др. // Журнал орг. Химии. - 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 221.

ставлен простой и практичный метод получения обоих энантиомеров 36 через легко разделимые на силикагеле диастереомерные ацетальные производные (±)-38 с гемиацилалем (-)-39. Необходимо отметить, что (+)-энантиомер-36 также востребован. Он необходим в синтезе энантиомеров природных простагландинов, карбануклеозидов (Еп1есау1г) и др. Синтез ряда использованных в работе представителей (±)-38 показан на схеме 20. Отметим, что две гел<-диметильные группы в циклопропановом фрагменте ацилаля (-)-39, равно как и его бициклическая структура, создают хорошие предпосылки для различия в сорбционных свойствах потенциальных диастереомерных ацета-лей, которые он может образовывать с производными (±)-38 бициклического лактондиола (±)-36. При этом лактондиол должен иметь на первично-спиртовой функции максимально разветвленные защитные группы.

Схема 20

О .О

О—^ о-

1.1ея. ЯС1

НО

ОН

1т, СН2С12, гЛ.

НО

ОЯ

(±)-36 (±)-38а-е

Я= а: 81Ме2Ви', 94%; Ь: 3(Р112Ви', 92%; с: 81(Рг% 85%; е: Вг, 80%, <1: 'Гг, 70%

Полученные спирты (±)-38а, (±)-38с и (±)-38е были вовлечены в катализируемую /м/мг-тол у олсульфокислотой реакцию диастереомерного ацета-лирования с гемиацилалем (-)-39 (схема 21). В каждом конкретном случае диастереомерные пары ацеталей 40а и 41а, 40с и 41с, 40е и 41е образуются с практически равными соотношениями диастереомеров. Диастереомеры, образующие каждую из пар, имеют заметно различающиеся подвижности на БЮг (Л/?1-0.04-0.10) и разделимы простой колоночной хроматографией.

В случае (±)-38е наряду с основными диастереомерами образуется также минорный аномерный ацеталь 42е (схема 22). Конфигурация аномерного центра в 42е следует из данных ЯМР *Н, где протон 2'-Н резонирует в виде дублета с J = 4.2 Ш (для аномеров 40е и 41е сигнал 2'-Н имеет вид синглета).

Схема 21 40а: 30% 40с: 33%

0.0^. р-Т5ОН

Н...

СЖ

ОД, А, 1Ь

(-)-39

К = а: 81Ме,Ви',

40е: 40%

41а: 26% 41с: 30% 41е: 37%

О 01«]. р-ТвОН

С6Н6,Д,1Н

(-)-39

.ОВг

40е,41е (77%)

Индивидуальные ацетали 40а и 41а, 40с и 41с, 40е и 41е выделенные из оответствующих пар были подвергнуты метанолизу при нагревании в при-утствии каталитических количеств РРТБ до соответствующих производных 8а,с,е (схема 23). Независимо от содержания воды в метаноле основная мас-а лактола (->39 высвобождается в неизменном виде, лишь в незначительной тепени превращаясь в димер 43 и минорный метилацеталь 44. После хрома-ографического разделения были идентифицированы индивидуальные (-)-¡8а, (—)-38с, (-)-38е, а также их индивидуальные (+)-энантиомеры. Минорные фодукты 43 и 44 кислотным гидролизом рекуперированы в лактол (->39. Теобратимые потери источника хиральности в этом цикле составляют-15%.

Схема 23

.О

о-^ НО,,.

.о х >

РРТЗ но'

хж

МеОН, Д, 1Ь 38а: 68% 38с: 70%

40а,с,е 38е: 85%

41а,с,е

РРТ8

МеОН, Д, 1Ь

ОЯ

(+)-38а,с,е

43 (5%)

+ (->-39(50%) + 43(7%) + 44(20%) 38а: 64%; 38с: 71%; 38е: 86%

Соединения (-)-38а,с,е могут быть легко превращены стандартными процедурами в используемые в синтезах простагландинов блоки 45-47.

(-)-38а,с,е

твомзо

он

ТНРО 46

ВгО

Разделение на энантиомеры производных (±)-38Ь и (±)-38с1 по анал-гичной предыдущему опыту методике оказалось безуспешным из-за незнач! тельных различий значений Я( в парах соответствующих диастереомернь ацеталей (схема 25). Вопреки ожиданиям очень объемные, но плоские ф нильные фрагменты в диастереомерах 40Ь,с1 и 41Ь,с1 не обеспечивали нео( ходимых для хорошего разделения сорбционных различий на 8Ю2. Одна! это не значит, что полученные пары изомеров не могут быть препарата!» разделены на более эффективных колонках или методом жидкостной хром тографии высокого давления.

Схема 1

0.01 еяр-ТзОН о' н..

оы

ед.дль

Ь: 72% ё: 32% Я= 1>: 51РК2Ви' ё:Тг

ОЯ

4.2. О синтетическом потенциале подхода

В плане расширения возможностей подхода и выхода к легкораздел мым на БЮг диастереомерным ацеталям в реакцию с гемиацилалем (-)-; вводили гидроксилсодержащий простаноидный синтон (±)-50 (схема 26). Б] циклические соединения 48 и 49, как было ранее показано в нашей лаборат рии, оказались неподходящими субстратами для разделения этим методом.

^ОН

„он

С1

но

С02Ме

(±)-50

(±)-48 С1 (±)-49

Попытка разделения на энантиомеры гидроксициклопентенона (±)-í также оказалась безуспешной притом, что суммарный выход диастереомерс 55 и 56 был ожидаемо высоким.

Схема 26

а) гп, С6Н6, Д, 71%; Ь) гПС12, 1,4-(1юхапе-Н20, Д; с) СС13СНО, ТГО, 54%; д) (->-39, 0.01 еЧ.р-Т8ОН, С6Н6, Л, 1Ь, 79%.

В то же время для базисного предшественника простагландина (-№ -она (+)-57 с хорошим выходом получены диастереомерные ацетали 58 и Эти диастереомеры, в сравнении с ацеталями, синтезированньми из проводных (±)-38, имели меньшие величины Д/?г, но были разделены на 8Ю2 с пользованием значительно более длинных колонок. После метанолиза 58 юн (+)-57, являющийся близким структурным предшественником (-)-юстагландина Еь получен с выходом 81%.

Схема 27

ОАс

+ (->-39(68%) + 43(7%) + 44(22%) + (->39 (70%) + 43 (3%) +44(18%) а) (->39, р-ТзОН, С6Н6, Д, 1Ь, 83%; Ь) РРТв, МеОН, Д, 1Ь.

4.3. Энзнматический вариант разделения энантиомеров лактондиола

Кори

Приложение энзиматичееких методов для оптического разрешения рацемических субстратов - действенный подход в наведении хиральности. Для разделения энантиомеров лактондиола Кори (±)-36 изучены катализируемые липазами реакции его кинетического отраис-ацилирования винилацетатом (схема 28). В качестве липаз испытаны Porcine pancreatic Lipase (PPL, Type II) и Candida Rigose (EC 3.1.1.3, Type VII) в растворе хлористого метилен; при 20°С. Показано, что PPL позволяет достаточно эффективно провести процесс расщепления, приводя с хорошим выходом к (-)-60 и (+)-36. В то ж> время, липаза Candida Rigose в данной реакции оказалась неактивна. Выдер живание моноацетата (-)-60 в среде MeONa-MeOH с количественным выхо дом приводит к диолу (-)-36 с ее>93%. После двукратной перекристаллиза ции из системы МеОН-СНС13 ее энантиомера (-)-36 приближается к 99°А Аналогичной перекристаллизацией ее энантиомера (+)-36 доведено до 98 99%.

Схема Ъ

5. Синтез простагландинов Fla и Ei

Простаноиды - in vivo метаболиты С20-полиненасыщенных жирных кр слот — экстремально высокоактивные соединения. Отличительной способнс стью простаноидов как лекарственных средств является возможность дост! жения терапевтического эффекта в крайне низких дозах и поэтому требуемы количества действующего вещества сравнительно малы.

В работе реализованы синтезы (-)-энантиомеров простагландинов Fia Е], исходя из тре/и-бутилдиметилсшшльного производного (-)-лактондиол 36. Последовательность, исходящая из монозащищенного лактондиола Кор (-)-38а, включает защиту вторичной спиртовой функции (-)-38а, восстано! ление полученного лактона 61 до лактола 62 и олефинирование последнег по Витгигу илидом, генерируемым из фосфониевой соли 63. Далее следую стадии метилирования карбоксильной группы в непредельной кислоте 6<

дрирования двойной связи в полученном метиловом эфире 65, ацетилиро-ния свободной спиртовой функции гидрированного эфира 66 и снятия сильной защиты действием тетрабутиламмонийфторида. Сконструирован-,1Й таким образом блок 67, содержащий готовую а-цепь, вовлекли в реак-[ю окисления по Сверну. Полученный альдегид 68 в стандартных условиях чмонса-Хорнера олефинировали фосфонатным реагентом 69. В еноне 70 щитную тетрагидрогшранильную группу удалили кислотным гидролизом и щучили гидроксиенон (+)-57. По этой же схеме, исходя из (±)-36 был син-зирован рацемический енон 57, который использовался для разделения на ггические антиподы (см. разд. 4.2).

Схема 29

ОН

ТНРО

ОАс

ТНРО СНО 68 ОАс

C02Me j

ТНРО

СО,Me

(+)-57

) DHP, PPTS (cat.), СН2С1„ 98%; Ь) г-Ви2А1Н, СН2С12, -78°С, 85%; с) BrPh3P4CH2)6C02H (63), .BuOK, THF 0°С 77%; d)CH2N„ Me0H-II,0-Ft20, 97%; e) H2, Pd/C, EtOAc, 98%; f) Ac20-Py, )MAP (cat.), 83%; g) Bu4NF, THF, 20°C, 91%; h) (COCl)2, DMSO, CH2C12, -78°C, NEt3, 70%; I (MeO)2POCH2COC5Hn (69), NaH, THF, 0°C; 60%; j) Ac0H-H20, 87%.

Ниже на схеме 30 приведены завершающие стадии синтеза простаг-[андинов Fia и Е,. Восстановление енона (+)-57 действием реагента Ямамото '1 протекает с достаточно высокой стереоселекгивностью, приводя к а,(1-пимерным спиртам 72 и 73 в соотношении 20:80. После хроматографиче-:кого разделения эпимер 73 водно-щелочным гидролизом трансформировали

в (-)-74 (простагландин Fia). Для получения PGE] гидроксильные группы 73 защищали в виде тетрагидропиранильных эфиров, и после стадии щелс ного гидролиза оксикислоту 76 окислением по Коллинзу и последующей к слотной обработкой трансформировали в (—)-77 (простагландин Е]). Угол с тического вращения соединения 77 составил [а]д20 = -58.2 (с = 0.5, THF). 1 данным литературы2 энантиомерной чистоте 99% соответствует [а]//0 = -5( (с = 0.49, THF).

Схема

ОАс

НО

ОАс

НО

ОН

PGF,

ОН

[a]D20 = +20.5 (с = 0.5, THF)

ТНРО

но

PGE, ОН 77 [а]о20= -58.2 (с = 0.5, THF)

a) i-Bu2AlH-2,6-di-/-butyl-4-methylphenol (1 : 1) (71), -78°С, 70%; b) NaOH, THF-H20 (3:1 с) DHP, PPTS, CH2C12, 80%; d) NaOH, THF-H20 (3:1), 86%; e) i. Cr03-2Py, CHX12, 0°C, ii. HC1, THF-H20 (3:1), 40%.

Обратим также внимание на необходимость тщательного соблюден условий реакции на стадии защиты диола 73. В отдельных опытах при пе{ ходе 73 —* РОЕ! в ходе постановки ТНР-защитных групп в 73, особенно случае медленного протекания реакции, возможна частичная С9-С'5 миграц ацетатной группы с образованием соответствующего С'^-ацетата 78 (схе

2Rodrigues A. et al. // Eut. J. Org. Chem. - 1999. -H. 10. - P. 2655.

|. Полученные бнс-ТНР-эфиры 75 и 78 после стадий щелочного гидролиза, юления по Коллинзу и деблокирования ТНР-защищенных гидроксильных шп трансформировались в трудноразделимую на 8Ю2 смесь 77 и 79, что южнило выделение целевого продукта.

Схема31

ОТНР

75 +

ТНРО

ОАс 78

Таким образом, в данной части работы продемонстрировано приложе-е хирального блока полученного оптическим расщеплением лактондиола ри в синтезе практически важных простагландинов.

ВЫВОДЫ

1. Исходя из этилового эфира Ь-молочной кислоты, осуществлены синтезы многоцелевых хиральных блоков: (55)-5-метилфуран-2(5Я)-она и (55)-5-метилдигидрофуран-2(3//)-она.

2. Разработан необычный вариант синтеза амидоаминалей нетипичной топологии восстановлением диизобутилалюминийгидридом первичных продуктов термодинамического раскрытия (За5,4/?,7/?,7а5> За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метил бензиламином.

3. Конденсацией этилового эфира 7-(2-формил-5-оксоциклопентил) гептановой кислоты по Виттигу с илидом из [(2£)-3-метилгепт-2-ен-1-ил]трифенилфосфоний бромида синтезирован этил(±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13£/2,15£-диеноат в виде 2:1 изомерной смеси.

4. Разработан практичный вариант оптического разделения силановых и бензоатного производных (±)-(ЗаД5,45/?,5й?,6а5Я)-5-гидрокси-4-гексагидро-2Я-циклопента[Ь]фуран-2-она через легкоразделимые на БЮг диастереомерные ацетали с легкодоступным из Д -карена хи-ральным полуацилалем - (-)-(1/г,4/г,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-окса-бицикло[3.1,0]гексан-2-оном.

5. Осуществлено разделение на энантиомеры (±)-метил(9а,11а,13£)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оата - ближайшего предшественника простагландина Е, диастереомерным ацеталеобра-зованием с (-)-(1 /?,4Л,5Л>4-гидрокси-6,6-диметил-3-окса-бициюю [3.1.0]гексан-2-оном.

6. На основе полученных хиральных производных лактона Кори осуществлен синтез энантиомерно чистых: простагландина Р1а и действующего вещества медицинского препарата «Вазапростан» - простагландина Е].

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Лоза В.В., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез (55)-5-метил-2(5Я) фуранона и его дигидропроизводного // Ж. орг. химии. - 2008. - Т. 44. - Выг 12.-С. 1831-1833.

2. Востриков Н.С., Лоза В.В., Иванова Н.А., Мифтахов М.С. Синтез эти лового эфира (±)-( 11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксопроста-13 (E,Z),15(E) диеновой кислоты//Ж. орг. химии. -2010. - Т. 46.-Вып. 9. - С. 1303-1306.

3. Лоза В.В., Востриков Н.С., Талипов М.Р., Мифтахов М.С. Об особен ностях восстановления í'-Bu2A1H продуктов циклораскрытия (íaS,AR,lR,l&S] За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензил амином // Ж. орг. химии.-2011.-Т. 47.-Вып. 5.-С. 710-716.

4. Lo/a V.V., Vostrikov N.S. and Miftakhov M.S. Efficient optical resolutio of some monoprotected derivatives of Corey lactone // Mendeleev Communici tions. - 2012. - V. 22. - P. 125-126.

5. Лоза B.B., Ларионов B.A., Ишмурзина Г.В., Востриков Н.С., Халико P.M., Мифтахов М.С. Синтез хиральных предшественников простагландин Ei // Вестник Башкирского университета. — 2012. - Т. 47. - Вып. 1. — С. 21-24.

6. Лоза В.В., Востриков Н.С., Талипов Р.Ф., Мифтахов М.С. Необычны превращения продуктов циклораскрытия (За5,4Д,7Д7а5)-За,4,7,7с тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином , Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научно школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». — Уфа. - 2009. - С. 207-208.

7. Лоза В.В., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез простагландина Ei Тезисы докладов VIII всероссийской конференции с международным участ? ем «Химия и медицина». - Уфа. - 2010. - С. 226-227.

8. Востриков Н.С., Лоза В.В., Мифтахов М.С. Практичный вариант опт* ческого разрешения производных лактондиола Кори // Тезисы докладов ХК Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград. - 2011. С. 227.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 09.08.2012. Бумага офсетная. Формат 60x84 '/16 Гарнитура «Тайме». Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100. Заказ 459. Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Лоза, Владимир Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие сведения о простагландинах

1.2. Классические синтезы природных РО

1.2.1. Синтез ¿Я-РвЕ! и ¿/-РОР2а

1.2.2. Синтез и сИ-РОЕг по Кори

1.2.3. Синтез £//-РОР2а по Кори-Нойори

1.2.4. Синтез (И-?0¥2а по Вудворду

1.3. Синтез энантиомерно чистых РО и аналогов двухкомпонентным сочетанием

1.3.1. Синтез (-)-РОЕ1 из диметилового эфира пробковой кислоты

1.3.2. Синтез 13,14-дегидропроизводных РОЕь РОЕ2, РОР]а и РОР2а

1.4. Синтез РО трехкомпонентным сочетанием

1.4.1. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ

1.4.2. Синтез 5,6-дегидроаналога (-)-РОЕ

1.4.3. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ

1.5. Синтезы РО с участием переходных металлов

1.5.1. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ2 внедрением металлокарбена

1.5.2. Стереоселективный синтез РОР2а №-промотируемой циклизацией

1.6. Лактон Кори в синтезе энантиомерно чистых РО 36 1.6.1. Методы синтеза (-)-лактона Кори и производных

1.7. Комбинированные подходы в синтезе РО

1.7.1. Синтез метилового эфира (±)-РОЕ2 с использованием реакций карбенов Фишера и стратегии двухкомпонентного сочетания

1.7.2. Синтез метилового эфира (±)-РОЕ двухкомпонентным сочетанием на полимерной подложке

1.7.3. Синтез (-)-РОР2а из лактона Кори по реакции кросс-сочетания

1.8. Резюме

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Блоки для брефельдина А

Синтез (55)-5-метилфуран-2(5//)-она и его дигидропроизводного

2.2. Блоки для 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов 52 2.2.1. Восстановление диизобутилалюминийгидридом продуктов циклораскрытия (ЗаЗ^Я, 7Я,7&5)-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином

2.3. Ахиральные блоки

2.3.1. Синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-1ЪЕ/2,15Е-диеновой кислоты

2.3.2. Апробация конвергентного подхода к 11-дезоксимизопростолу сочетанием блоков по ЛНа-Ьу^ое

2.4. Лактон Кори и родственные соединения

2.4.1. Расщепление лактондиола Кори через диастереомерные ацетали

2.4.2. О синтетическом потенциале подхода

2.4.3. Энзиматический вариант разделения энантиомеров лактондиола Кори

2.4.4. Об энантиомерной чистоте синтезированных блоков

2.5. Синтез простагландинов Р1а и Е

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. К разделу 2.1.

3.2. К разделу 2.2.1.

3.3. К разделу 2.3.1.

3.4. К разделу 2.3.2.

3.5. К разделу 2.4.1.

3.6. К разделу 2.4.2.

3.7. К разделу 2.4.3.

3.8. К разделу 2.5. 106 ВЫВОДЫ 113 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - арахидоновая кислота

Ас - ацетил

Асас - ацетилацетонат

AIBN - азо-бис-изобутиронитрил

Am - амил

Вп - бензилат

Bz - бензоат

CHD - циклогексадиен

CSA - камфорсульфокислота

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DEAD — диэтилазодикарбоксилат

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон

DHP - 2,3-дигидропиран

DMAP - 4-7У,А^-диметиламинопиридин

DME - диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

EVE - этилвиниловый эфир

Et - этил

Im - имидазол

LiHMDS - гексаметилдисилазид лития

НМРА - гексаметилфосфортриамид

LDA - диизопропиламид лития

Me - метил

Ms - метансульфонил

MS - молекулярные сита га-СРВА - тиегад-хлорнадбензойная кислота

MOM - метоксиметил

NBS - ТУ-бромсукцинимид

NCPS - полихлорполистирол

PG - простагландин, простагландины

РМВ - иора-метоксибензил

РМР - иоря-метоксифенил г'-Рг - изопропил

РСС - пиридиния хлорхромат

РРВС1 - яоря-фенилбензилхлорид

PPTS - пиридиний яара-толуолсульфонат

Ру - пиридин

TBAF - тетра-и-бутиламмония фторид

TBDMS (TBS) - т/?ет-бутилдиметилсилил

TBDPS - трет-бутилдифенилсилил

THF - тетрагидрофуран

ТНР - тетрагидропиран

TMS - триметилсилил

Tf - трифторметансульфонил

Ts - тозил

ТСХ - тонкослойная хроматография

Введение диссертация по химии, на тему "Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1"

В направленном синтезе природных соединений исключительно важна роль ключевых блок-синтонов. Обычно ключевые соединения содержат основной элемент скелета (топология) и функциональные заместители корректной стереоориентации, необходимые для хеморационального построения целевой молекулы. Известно много примеров такого рода соединений, в частности, это лактоны Кори и Грико (синтезы Рв и циклопентаноидов), лак-там Винса (карбануклеозиды), кароновый альдегид (пиретроиды), лактон Прелога-Джерасси, диен Данишевского, кетон Виланда-Мишера, амид Вайн-реба (многоцелевое использование) и др. При этом, в подавляющем большинстве, ключевые блок-синтоны, как и целевые природные соединения должны быть хиральными. В соответствии с вышесказанным в работе нами разработаны новые хиральные блоки для брефельдина А, 8(^-27,986, предложены методы оптического разрешения рацемических лактона Кори и родственных соединений, реализованы схемы полных синтезов РвБ^ и РвБь из ахиральных блоков получен аналог практически важного 11-дезоксимизопростола.

Химия простагландинов подробно обсуждена в многочисленных обзорных статьях и монографиях. Последние достижения в области синтеза производных и аналогов РО неизменно опираются на классические подходы, подходы двухкомпонентного сочетания и, в особенности, на методологию трёхкомпонентного сочетания. Однако полные синтезы РОБ и РОЕ в последние десять лет почти не выполнялись. Наибольшие же достижения в области синтеза рацемических и энантиомерно чистых простагландинов приходятся на 1990-годы. Поэтому в русле обсуждаемого в обзоре материала подробно, в хронологическом порядке рассматриваются основополагающие подходы к простагландинам. В первую очередь рассматриваются синтезы, основанные на классических и принципиально интересных схемах, использующих комбинированные подходы. Также уделено внимание наиболее интересным методам синтеза Рв, опирающимся на методологию двух или трехкомпонент-ного сочетания. В отдельном разделе обзора рассмотрены методы получения оптически чистого лактона Кори, ключевого в данной работе блок-синтона для синтеза Рв.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Исходя из этилового эфира L-молочиой кислоты, осуществлены синтезы многоцелевых хиральных блоков: (55)-5-метилфуран-2(5Л)-она и (5S)-5- ^ метилдигидрофуран-2(ЗЯ)-она.

2. Разработан необычный вариант синтеза амидоаминалей нетипичной топологии восстановлением диизобутилалюминийгидридом первичных продуктов термодинамического раскрытия (За5,4Я,7Я,7а5)-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином.

3. Конденсацией этилового эфира 7-(2-формил-5-оксоциклопентил) геп-тановой кислоты по Виттигу с илидом из [(2£)-3 -метилгепт-2-ен-1 -ил]трифенилфосфоний бромида синтезирован этил (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксопроста-13E/Z, 15£-диеноат в виде 2:1 изомерной смеси.

4. Разработан практичный вариант оптического разделения силановых и бензоатного производных (±)-(За^5',457?,5/?6,,6а57?)-5-гидрокси-4-гексагидро-2Я-циклопента[6]фуран-2-она через легкоразделимые на Si02 диастереомер-ные ацетали с легкодоступным из А3-карена хиральным полуацилалем - (-)-( 1Я,47?,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оном.

5. Осуществлено разделение на энантиомеры (±)-метил(9а, 11 а, 1 ЗЕ)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оата - ближайшего предшественника простагландина Ei диастереомерным ацеталеобразованием с (-)-(1/?,4Я,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0]гексан-2-оном.

6. На основе полученных хиральных производных лактона Кори осуществлен синтез энантиомерно чистых: простагландина Fia и действующего вещества медицинского препарата «Вазапростан» - простагландина Ej.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Лоза, Владимир Валерьевич, Уфа

1. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs // Chem. Rev. 1993. - V. 93. - N. 4. -P. 1533-1564.

2. Nelson N.A. Prostaglandin nomenclature // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. -N9.-P. 911-918.

3. Corey E.J. The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture) // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991. - V. 30. - N. 5. - P. 455-465.

4. Rouzer C.A. and Marnett L.J. Mechanism of Free Radical Oxygenation of Polyunsaturated Fatty Acids by Cyclooxygenases // Chem. Rev. 2003. -V. 103.-N. 6.-P. 2239-2304.

5. Iyu D., Jüttner M., Glenn J.R., White A.E., Johnson A.J., Fox S.C., Heptin-stall S. PGEi and PGE2 modify platelet function through different prostanoid receptors // Prostaglandins and other Lipid Mediators. 2011. - V. 94. - N. 9.-P. 9-16.

6. Toure B.B. and Hall D.G. Natural Product Synthesis Using Multicomponent Reaction Strategies // Chem. Rev. 2009. - V. 109. - N. 9. - P. 44394486.

7. Just G., Simonovitch C. A Prostaglandin Synthesis // Tetrahedron Lett. -1967. V. 8. - N. 22. - P. 2093-2097.

8. Corey E.J., Weinshenker N.M., Schaaf T.K., Huber W. Stereo-Controlled Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 (dl) // J. Am. Chem. Soc. 1969. -V. 91. -N. 20.-P. 5675-5677.

9. Corey E.J., Noyori R. A total synthesis of prostaglandin F2a (dl) from 2-oxabicyclo3.3.0.oct-6-en-3-one // Tetrahedron Lett. 1970. - V. 11. - N. 4. -P. 311-313.

10. Woodward R.B., Gosteli J., Ernest I., Friary R.J., Nestler G., Raman H., Si-trin R., Suter Ch., Whitesell J.K. Novel Synthesis of Prostaglandin F2a // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N. 20. - P. 6853-6855.

11. Rodriguez A., Nomen M., Spur B.W. and Godfroid J.J. An Efficient Asymmetric Synthesis of Prostaglandin Ei // Eur. J. Org. Chem. 1999. - N. 10. -P. 2655-2662.

12. Tanami T., Kameo K., Ono N., Nakagawa T., Annou S., Tsuboi M., Tani K., Okamoto S., Sato F. Synthesis and Pharmacological Activities of 13-Dehydro Derivatives of Primary Prostaglandins // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 1998. -V. 8.-N. 12.- P. 1507-1510.

13. Suzuki M., Yanagisawa A. and Noyori R. The Three-Component Coupling Synthesis of Prostaglandins // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - N. 14. -P. 4718-4726.

14. Johnson C.R., Penning T.D. Triply Convergent Synthesis of (-)-Prostaglandin E2 // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - N. 18. - P. 56555656.

15. Johnson C.R., Penning T.D. Triply Convergent Synthesis of (-)-Prostaglandin E2 Methyl Ester // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - N. 14.-P. 4726-4735.

16. Sato T., Hidetaka S., Otera J. F Highly Practical Rout for Prostaglandins by Conjugate Addition of a-Lithio-y-methoxyallyl Phenyl Sulfide // J. Org. Chem. 1995. -V. 60. -N. 13. - P. 3936-3937.

17. Arnold L.A., Naasz R., Minnaard A.J., and Feringa B.L. Catalytic Enanti-oselective Synthesis of (-^-Prostaglandin Ei Methyl Ester Based on a Tandem 1,4-Addition-Aldol Reaction // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - N. 21.- P. 7244-7254.

18. Taber D.F., Hoerrner R.S. Enantioselective Rh-Mediated Synthesis of (-)-PGE2 Methyl Ester // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - N. 2. - P. 441-447.

19. Taber D.F., Teng D. Total Synthesis of the Ethyl Ester of the Major Urinary Metabolite of Prostaglandin E2 // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - N. 5. - P. 1607-1612.

20. Sato Y., Takimoto M., Mori M. Total Synthesis of Prostaglandin F2a via Nickel-Promoted Stereoselective Cyclization of 1,3-Diene and Aldehyde // Synlett. 1997. - N. 6. - P. 734-736.

21. Durand T., Guy A., Henry O., Roland A., Bernad S., Fangour S., Vidal J.-P., Rossi J.-C. Total synthesis of iso-, neuro- and phytoprostanes new insight in lipid chemistry // Chemistry and Physics of Lipids 2004. - V. 128. - N. 1. -P. 15-33.

22. Johnson F., Paul K.G., Favara D., Ciabatti R., Guzzi U. Prostaglandins. 2. Synthesis of Prostaglandin F2a in Optically Active Form from Chiral Precursors // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. -N. 8. - P. 2190-2198.

23. Beeley N.R.A., Peel R, Sutherland J.K., Holohan J.J., Mallion K.B., Se-penda J.J. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - Supplement N. 1. - P. 411-420.

24. Martynow J.G., Jözwik J., Szelejewski W., Achmatowicz O., Kutner A., Wisniewski K., Winiarski J., Zegrocka-Stendel O., Golebiewski P. A New Synthetic Approach to High-Purity (15i?)-Latanoprost // Eur. J. Org. Chem. 2007. - N. 4.-P. 689-703.

25. Collins R.W. Misoprostol: discovery, development and clinical applications // Med. Res. Rev. 1990. - V.10. - P. 149-160.

26. Park H., Lee V.S., Nam K.H., Lee K.-J., Jung S.H. Synthesis of Prostaglandins II. Convenient Synthesis of Misoprostol // Bull. Korean Chem. Soc. -1993. -V. 14. -N. l.-P. 2-16.

27. Cooper E.L., Yankee E.W. Enantiomeric Prostaglandins // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - N. 17. - P. 5876-5894.

28. Lai C.-L., Yuen M.-F. The Saga of Entecavir // Hepatology International. -2009.-N.3.-P. 1936-1946.

29. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Востриков Н.С., Ахмет-валеев P.P. 7а-Формилокси-8Р-формилоксиметилен-цис-2-оксаби-цик-ло3.3.0.октан-3-он как полезный синтон для простагландинов // Журн. орг. химии. 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 221-222.

30. Tömösközi I., Gruber L., Koväcs G., Szekely I. and Simonidesz V. Regiospecific Prince Reaction, A New Way to Prostanoids // Tetrahedron Lett. -1976.-V. 17.-N. 50.-P. 4639-4642.

31. Grieco P.A. Cyclopentenones. An Efficient Synthesis of m-Jasmone // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - N. 14.-P. 2363-2364.

32. Corey E.J., Ulrich P., Fitzpatrick J.M. A Stereoselective Synthesis of (±)-11-Hydroxy-irara-8-dodecenoic Acid Lactone, a Naturally Occurring Macrolid from Cephalosporium recifei И J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - N. 1. -P. 222-224.

33. Partridge J. J., Chadha N.K., Uscocovic M.R. Asymmetric Synthesis of Prostaglandin Intermediates // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N. 21. - P. 7171-7172.

34. Zak В., Stanek J., Ledvinovä M., Vesely I., Neumitka K., Palecek J., Kubelka V., Mostecky J. Авторское свидетельство 248945. ЧССР. -РЖХим. - 1988. - 19042П.V

35. Zak, В., Stanek J., Ledvinovä M., Vesely, I., Votava V., Kubelka, V., Palecek J, Mostecky J. Авторское свидетельство 248946. ЧССР. - РЖХим. - 1988. - 19043П.

36. Xu-Chang Не, Chuang-Vu Ql. Practical Tactics in Resolution of Racemates via Diastereomeric Salt Formation // Chinese J. Chem. 2007. - V. - N. 25. -P. 583-586.

37. Murray C.K., Yang D.C., Wulff W.D. Cyclopropanation with Acyloxy Chromium Carbene Complexes. A Synthesis of (i)-Prostaglandin E2 Methyl Ester // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 14. - P. 5660-5662.

38. Chen S., Janda K.D. Synthesis of Prostaglandin E2 Methyl Ester on a Soluble -Polymer Support for the Construction of Prostanoid Libraries // J. Am. Chem. Soc. 1997. -V. 119. -N. 37. - P. 8724-8725.

39. Sheddan N.A., Arion V.B., Mulzer J. Effect of ally lie and homoallylic sub-stituents on cross metathesis: syntheses of prostaglandins F2a and J2 // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - N. 37. - P. 6689-6693.

40. Hintzer K., Weber R. and Schurig V. Synthesis of Optically Active 2S, and 7S-Methyl-1.6-dioxa-spiro4.5.decane, the Pheromone Components of Paravespula Vulgaris (L.), from S-Ethyl Lactate // Tetrahedron Lett. 1981. -V. 22.-N. l.-P. 55-58.

41. Kitahara T., Mori K., Matsui M. A Total Synthesis of (+)-Brefeldin A // Tetrahedron Lett. 1979. - V. 20. -N. 32. - P. 3021-3024.

42. Utimoto K., Uchida K., Yamaya M., and Nozaki H. A Simple Stereoselective Synthesis of (R)-Recifeiolide by Adoption of (R)-Methyloxirane as a Chiral Source // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 18. -N. 41. - P. 3641-3642.

43. Ohkuma T., Kitamura M., and Noyori R. Enantioselective Synthesis of 4-Substituted y-Lactones // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - N. 38. - P. 5509-5512.

44. Atodiresei I., Schiffers I, and Bolm C. Stereoselective Anhydride Openings // Chem. Rev. 2007. - V. 107. -N. 12.-P. 5683-5712.

45. Chen Y., McDaid P., and Deng L. Asymmetric Alcoholysis of Cyclic Anhydrides // Chem. Rev. 2003. - V. 103. - N. 8. - P. 2965-2983.

46. Chen Y., Tian S.-K., and Deng L. A Highly Enantioselective Catalytic De-symmetrization of Cyclic Anhydrides with Modified Cinchona Alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - N. 39. - P. 9542-9543.

47. France S., Guerin D.J., Miller S.J., and Lectka T. Nucleophilic Chiral Amines as Catalysts in Asymmetric Synthesis // Chem. Rev. 2003. - V. 103.-N. 8.-P. 2985-3012.

48. Hibbs D.E., Hursthouse M.B., Jones I.G., Jones W., Abdul Malik K.M., and North M. Synthesis of Peptides and Pseudopeptides Incorporating an endo-(2,S',3/(!)-Norborn-5-ene Residue as a Turn Inducer // J. Org. Chem. 1998. -V. 63.-N. 5.-P. 1496-1504.

49. Mukaiyama T., Yamashita H., Asami M. An Asymmetric Synthesis of Bi-cyclic Lactones and Its Application to the Asymmetric Synthesis of (1R, 3S)-cis-Chrysanthemic Acid // Chemistry Letters 1983. - V. 12. - N. 3. -P. 385-388.

50. Collins P.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., and Pappo R. Synthesis and Gastric Antisecretory Properties of 15-Deoxy-16-hydroxyprostaglandin E Analogues // J. Med. Chem. 1977. - V. 20. - N. 9. -P. 1152-1159.

51. Zanoni G., Porta A., Castronovo F., and Vidari G. First Total Synthesis of J2 Isoprostane // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. -N. 15. - P. 6005-6010.

52. Heasley B. Stereocontrolled Preparation of Fully Substituted Cyclopentanes: Relevance to Total Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 2009. - N. 10. - P. 1477-1489.

53. Ohta C., Kuwabe S., Shiraishi T., Shinohara I., Araki H., Sakuyama S., Makihara T., Kawanaka Y., Ohuchida S., and Seko T. An Improved Synthesis of the Selective EP4 Receptor Agonist ONO-4819 // J. Org. Chem. -2009. V. 74. -N. 21. - P. 8298-8308.58.