(+)-7,7-дихлор-4-экзо-триметилсилилбицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-6-он в синтезе хиральных циклопентенонов. Подходы к N-содержащим циклопентенонам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Гатауллин Салават Салпмзанович

(±)-7,7-ДИХЛОР-4-ЭЛ"30-ТРИМЕТИЛСИЛИЛВИЦИК-ЛО[3.2.0]-ГЕПТ-2-

ЕН-6-ОН В СИНТЕЗЕ ХИРАЛЬНЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВ. ПОДХОДЫ К А- С ОДЕ РЖА Щ И М ЦИКЛОПЕНТЕНОНАМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

г о г ;;е; I ш

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2013

005062119

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Докичев Владимир Анатольевич (ФГБУН ИОХ УНЦ РАН, заведующий лаборатории металлоорганического синтеза и катализа)

доктор химических наук, профессор

Куковинец Ольга Сергеевна. (ФГБОУ ВПО Башкирский Государствен-ный Университет. профессор кафедры «Техническая химия и материаловедение»)

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук.

Защита диссертации состоится 5 июля 2013 в 11- часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail: chemorg@anrb.ru, факс: (347)2356066.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного ценгра РАН.

Автореферат разослан 5 июня 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакции дихлоркетена с циклическими и ациклическими диенами, енолэфирами, енаминами и другими электронообо-гащенными олефинами с поляризованной двойной связью протекают строго регио- и стереоселективно с образованием ожидаемых [2+2]-циклоаддуктов. В этих аддуктах наличие реакционноспособного а,а-дихлорциклобутаноно-вого фрагмента, в особенности в сочетании с аннелированным циклом, обеспечивает возможности их многопланового использования в качестве базисных исходных в направленном синтезе. Если на этапе приготовления аддук-тов практически нет затруднений, то проблемны последующие стадии, связанные с наведением хиральности. Известные варианты сводятся, в основном, к использованию хиральных кетенофилов; единичные примеры превращения дихлорциклобутанонов в соответствующие спирты или кислоты, пригодные для разделения энантиомеров классическими методами, продемонстрированы лишь на примере аддукта дихлоркетена с циклопентадиеном. Учитывая настоятельную потребность современной медицины в энантиомер-но чистых конечных продуктах полного синтеза, разработка практичных путей превращения вышеупомянутых аддуктов или их трансформированных производных в хиральные соединения представляется актуальной задачей.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Направленные синтезы биоактивных природных соединений и аналогов» (номер государственной регистрации 0120.1152193), программой Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», а также при финансовой поддержке РФФИ-Поволжье (проект №11-03-97013 р_а) и ФЦП Министерства образования и науки «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 20092013 годы» (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Получение энантиомерных (3а5,65,6ал)-3,3а,6,6а-тетрагидро-6-(триметилсилил)циклопента[с]фуран-1 -онов из [2+2]-цикло-адцукта дихлоркетена и 5-триметилсилилциклопентадиена и их использование в синтезе биоактивных циклопентенонов. Синтез N-содержащих циклопентенонов и реагентов из имина фурфурола и (+)-а-метилбензил-амина.

Научная новизна и практическая значимость. Исходя из (±)-7,7-

дихлор-4-экзо-триметилсилилбицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-6-она с использованием в качестве источника хиральности (+)-а-метилбензиламина получены энантиомерные (ЗаRS, 4RS, 6аДа5Л)-4-гидрокси-3,За,4,6а-тетрагидро-1#-цик-лопента[с]фуран-1 -оны, послужившие базисными в синтезе блок-синтонов для циклопентеноновых простагландинов. Из (-)-(ЗаЛ,6й,6а^-3,За,6,6а-тетра-гидро-6-(триметилсилил)циклопента[с]фуран-1-оиа раскрытием лактонного цикла в МеОН-НС1г разработан синтез (I ,5/?)-метил 2-(хлорметил)-5-(триметилсилил)циклопент-З-енкарбоксилата, превращенного в метиловый эфир (+)-дидезметилметиленомицина.

Разработан оригинальный способ получения из лактондиола Кори метил[(15*)-5-метилен-4 оксоциклопент-2-енил]ацетата - нового перспективного блока разнопланового приложения.

Предложен новый хиральный третичный амин — (1 Л)-Д-мстил-Д'-(фуран-2-ил метил)-1-фенилэтанамин - полученный боргидридным восстановлением имина фурфурола и (+)-а-метилбензиламина с последующим алкилированием Mel.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (г. Новосибирск, 2011 г), Международной школе-конференыии для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (г. Уфа, 2011; 2012 г.г.),| XV Молодежной школе-конференции по органической химии (г. Уфа, 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах и тезисы 4 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Использование [2+2]-цикло-адцуктов дихлоркетена с непредельными соединениями в синтезе биоактивных соединений», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 110 страницах, содержит 9 рисунков и 48 схем. Список цитируемой литературы включает 115 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 2.1. Хиральные циклопентеновые блоки

В синтезе биоактивных циклопентаноидов (циклопентеноновые антибиотики, карбануклеозиды, простагландины и др.) особый интерес представляют базисные исходные - хиральные функционализированные циклопентеновые блоки. Ниже приведены структурные формулы некоторых представляющих практический интерес циклопентаноидов. Возможные универсальные ключевые блоки в их синтезе - это энантиомерные бициклы 1 и 2 (Рис. 1). Далее обсуждаются разработанные нами синтезы этих соединении.

В синтезе бициклических циклопентенов 1 и 2 исходным послужил легкодоступный из триметилсилилциклопентадиена и дихлоркетена аддукт 3.

Схема 1

е

Na

SiMe,

©

+ Me3SiCl

Cl

О

II

С

Л

Cl

SiMe3

a) Et3N, hexane, rt, 4h, 70%.

(±)-3

о

но

Brefeldin A

Methylenomycin A

HO

Entecavir

'Ъ^-ОН

со2н

OH

Prostaglandin J2 (PGJJ

15-deoxy-A12',4-PGJ2

Рис. 1. Выбранные биоактивные циклопентаноиды и базисные блоки ретросинтеза.

Приложение к 3 ранее разработанного в лаборатории на примере аддукта циклопентадиена и дихлоркетена подхода к хиральным цикло-пентенам* позволило хеморационально создать аллилово-спиртовой фрагмент в циклопентеноновой части целевых структур. Отличительные моменты подхода: а) легкое раскрытие дихлорциклобутанонового кольца 3 (+)-а-фенилэтиламином (источник хиральности) с получением диастерео-мерных амидов 4 и 5; б) превращение этих амидов в легкоразделимые простой колоночной хроматографией на Si02 бициклические аминали 6 и 7. Каждый из полученных аминалей 6 и 7 стериохимически чист, не содержит другого изомера и представляет собой стерически менее затрудненный экзо-эпимер. В отнесениях характеристичным в спектре ЯМР 'Н является дуб-летный сигнал 3-Н при 5.08 м.д. с 13,3а= 4.0 Hz.

•Gimazetdinov A.M., Vostrikov N.S., Miftakhov M.S. Simple synthettc protocol for the preparation of enantiomeric 3-oxabicy-clo[3.3.0]oct-6-en-2-ones // Tetrahedron Asymm. - 200S. - V. 19. - P. 1094.

а) СбНб, Л,>92%; Ъ) 2.1 ед. ЫаНС03, МеСХ-1ЬО (3:1), Д 8Ь, 93%.

Полученные индивидуальные диастереомеры 6 и 7 после боргид-ридного восстановления в кипящем водном диоксане и последующего кислотного гидролиза гидроксиамидов 8 и 9 были превращены в энантиомерные циклопентеновые блоки 10 и 11. Стереохимия последних, а именно лактона 10, была установлена методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2).

Схема 3

Мез 81

6 он

РЬ

О

•»т

7 ОН

РЬ

.\le3Si

XX

N 'РЬ Н '

„ОН

О

10

Ме381

9 И

а) ЫаВН4, с1юхапе-Н20 (5:1), Л 5Ь, 92%; Ь) с1юхапе-9Ы Н2304 (2:1), Д 5Ь. 89%.

\\ /......^

о

Рис. 2. Структура соединения 10

На следующем этапе работы для введения окси-функции в циклопентеновое ядро изучили реакции эпоксидирования соединений 10 и 11. Взаимодействием последних с ,м-хлорнадбензойной кислотой (т-СРВА) получены малостабильные эпоксиды 12 и 13 с транс-расположением окси-ранового цикла по отношению к триметилсилильной группе, которые кислотной обработкой были трансформированы в энантио-мерные циклопентенолы 14 и 15.

Схема 4

SiMe,

,0

SiMe,

•О

ио

.0

.Pi

10

12

14

SiMe

SiMc

Ч/

<

НО

ч/

11

13

15

a) m-CPBA, NaHC03, СН2С12, 0°С, 8h; b) 9N H2S04, THF(5:1), 2h, 87% (two steps). Соединения 14 и 15 содержат три хиральных центра в вицинально функционализированном циклопентене и пригодны для многоцелевого использования в синтезе указанных выше и других циклопентаноидов.

2. Синтез метилового эфира (+)-дидезметилметиленомицина А

В ряду циклопентеноновых антибиотиков метиленомицин А 16, выделенный из сред ферментации бактерий Streptomyces, привлекает вни-

7

мание функциональной загруженностью структуры и наличием нескольких электрофильных центров. Метиленомицин А активен против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий, эффективен против легочной карциномы Льюиса у мышей*. Как известно, биоактивность подобных 16 кросс-сопряженных структур связана с их способностью ковалентному связыванию с 8Н- и ЫН2-группами белков-биомишеней. Полагая, что присутствующие в структуре метиленомицина А две вицинальные Ме-группы заметно заслоняют электрофильный активированный карбонилом окси-рановый фрагмент молекулы и в плане поиска более активных модификатов мы решили синтезировать стерически менее затрудненный дидезметильный аналог 17. Кроме того, в отличие от метиленомицина А в 17 исключен и (+)-1-эффект двух метилов, понижающих акцепторные свойства другого экзометиленового электрофильного центра.

Схема 5

Хиральным исходным в синтезе 17 выбран ранее описанный блок 11, однозначно ведущий к ретрону 18 - близкому прекурсору 17.

На пути к 18 раскрытие лактонного цикла 11 осуществили выдерживанием в среде MeOH-SOCl2. Эта реакция гладко протекает при комнатной температуре в течение 7 часов, приводя с выходом 80% к хлорэфиру 19. Далее, эпоксидирование 19 ш-СРВА при ТСХ-контроле показало быстрое (~1 ч) образование смеси эпоксидов 20 + 21, из которых trans, eis, trans- эпоксид 21 гладко, в течение 12 часов превратился в аллиловый спирт 22. В то же время trans, eis, eis- эпоксид 20 оказался менее активным в данном переходе и его полная конверсия в 23 была достигнута лишь по истечении 48 часов.

•A. Terahara, Т. Haneish, М. Arai. Methilenomycin A, an antibiotic with chemically versatile functions. Heterocycles, 1979, 13, 353.

20 21 22 23

а) 50С12-Ме0Н (1:5), Л, 7 Ь, 80%; Ь) ш-СРВА, СН2С12, 0°С Ю Л; с) 9Ы Н2Я04, Лохапе, 1% 40%; с1) зц. Шохапе, РРТЭ, 6 Ь, П, 87%.

Реакции фрагментации эпоксиланов 20 + 21 существенно ускоряется (3-4 ч) в водно-кислотных средах (9 N Н2Б04 - с!юхапе), однако выходы алли-ловых спиртов 22 + 23 падают из-за образования побочных продуктов. Оптимальные результаты были достигнуты при проведении реакции раскрытия эпоксидов 20 + 21 в водном диоксане, содержащем 0.3 экв. пиридиния п-толуолсульфоната (РРТБ). В этом случае превращение 20 + 21 в смесь 22 и 23 в соотношении 3:2 завершается в течение 12 часов, образование побочных продуктов не замечено.

Характеристичными в отнесении изомерных спиртов 22 и 23 являются сигналы С2 и С3 в спектрах ЯМР 13С. Из-за эффекта стерического сжатия в 23 они более сильнопольны.

22 23

На следующем этапе индивидуальные аллиловые спирты 22 и 23 ввели в реакцию эпоксидирования с т-СРВА. При этом наблюдалось селективное образование эпоксиспиртов 24 и 25. Исключительно высокая селективность в образовании последних интерпретируется нами как резуль-тат стерического контроля атаки »¡-СРВ А из /^-области в случае я//-с/л-произ-водного циклопентена 23 и направляющего влияния гидроксила в 22 (координационный контроль в 23 затруднен из-за стерических факторов и возможного внутримолекулярного {-О-Н- • ■ С1-} -связывания). Отметим, непосредственное окисление 22 и 23 РСС не позволяет получить ожидаемый аналог метиленомицина В 26, видимо, из-за химической нестабильности 26 в

условиях реакции и образования смеси продуктов. В то же время эпоксиспирт 25 гладко вступал в реакцию окисления с РСС в дихлорметане, приводя к аналогу метиленомицина А 17. Соединение 17 также образуется при РСС-окислении 23, однако реакция протекает заметно медленнее, чем окисление 22.

Схема 7

а) т-СРВА, СН2С12, П, 80%; Ъ) РСС, СН2С12, 55%.

Одно из важных превращений аллилсиланов - это реакции прото-десилилирования, протекающие при действии кислот по '-механизму с удалением силиловой группы.

Приложением типовой реакции протодесилилирования аллилсиланов к 19 синтезировали блок 27 и далее лактон 28. Это же соединение получено из 11, просматривается возможное использование 28 в подходе к брефельдину А.

Схема 8

28

а) 50С12-Ме0Н (5:1), Л, 7 Ь, 80%; Ъ) БОСЬ-МеОН (5:1), Д, 2 И, 85%; с) НэО+, 50%; с!) 1. ОН"; 2. Н30+, 82%.

3. Циклопептепоновые простагландипы

Среди простаноидов особый интерес для биохимических исследований и в качестве потенциальных лекарственных средств представляют циклопентеноновые простагландины образующиеся in vivo дегидратацией простагландинов Е-, D- и J-типов и проявляющие противовоспалительные, антинеопластическне и антивирусные свойства.

Формулы некоторых из циклопентеноновых простагландинов даны ниже. Соединения 29 - 32 показывают мощные антираковые и антивирусные свойства, аналог 32 находится на третьей фазе клинических исследований. 15-Дезокси-Д12,14-простагландин J2 31 отличается высоким сродством к ядерному рецептору PPARy (Peroxisome Proliterator-activated Receptor's) и связываясь с ним регулирует на генном уровне клеточные пролиферации и апоптоз, воспалительные процессы, промотирует рост нейритов из PC клеток и др. В целом же, биоактивность циклопентеноновых простагландинов связана с наличием кросс-сопряженного диенового фрагмента и способностью их проникновения через мембрану клетки и обратимого ковалентного связывания с протеинами ядра, ингнбируя тем самым репликацию, рост и деление клеток*.

ОН

29, A7-PGA, methyl ester

соон

31, 15-deoxy-Al2,14-PGJ2

СООМе

ОН

30, a12-pgj2

о

СООМе

\

32, те1-9826

3.1 .Получение блок-синтонов

Ранее описанный функционализированный циклопентенон 15 представляется подходящим исходным в конструировании циклопентеноновых простагландинов. Далее приведены синтезы ключевых блоков 33 и 35 для AI2-PGJ2, и 15-дсзоксн-Д12'14-РСУ2нз 15.

•К. Uchida, Т. Sliibata. 15-Deoxy-Al!-",-pmstaglandin J2: an Electrophilic Trigger of Cellular Responses. Chem. Res. Toxicol. 2008,21, 138.

COOMcN

СООМе

СООМе

15-deoxy-A -PGJj

TBSO

35

ОН

.........^СОО.Ме

'"""*—ОАс

О

33

о

ОУ

но

15

На пути к 34 для гомологизации в лактонной части 15 его TBS-производное 36 востановили i-Bu2AlH до лактола 37 и олефинировали фосфорановым реагентом, генерируемым из трифенилфосфониевой соли хлорметилметилового эфира гексаметилдисилазидом натрия. Затем, образующуюся смесь Z/E-енолэфиров 38 (2:3) ацилировали и ацетат 39 ввели в реакцию окисления с РСС. В полученном ацетате 40 силановую защитную группу селективно удалили действием F-иона и в конце окислением аллилового спирта 42 РСС получили ключевой циклопентенон 33.

Схема 10

О

со

сб-

он

о5

но

TBSO

15

36

TBSO

37

о:

^^ Me

а

.....

р.

Me

TBSO

38

ОН

TBSO

—ОАс 39

or

RO

fC 40, R s- 41, R

C02Me

-OAc

= TBS = H

33

a) TBDMSC1, Im, DMAP, CH2Cl2 rt, 4h, 95%; b) D1BALH. CH2C12, -50 °C, 1,5h, 92%.

c) [Ph3PCH,OCH3]+Cl-. NaHMDS, toluene, rt. 16h, 85%; d) Ac20, Py, rt, 2h, 98%;

e) PC С, CH2C1? rt, 6h, 90%; f) TBAF, THF, rt, 2h; g) PCO, CH2C12> rt, 8h, 87% (two steps).

Подход к блоку 35 показан на схеме 11. Вначале изучили реакцию окисления Z/is-енолэфиров 38 иодбензолдиацетатом в присутствии каталитических количеств TEMPO. В ходе этой реакции происходила частичная Z —* Е изомеризация в енолэфирной части 38 и образовался основной Е-снолальдсгид 42, детектируемый по более слабопольному дублетному сигналу протона альдегидной группы в спектре ЯМР 'Н. Построение го-цепи осуществлено взаимодействием блока 42 с литийпроизводным (£)-1-иодгептена, что в итоге привело к целевому предшественнику 15-дезокси-А12,14-Р'012 35, представляющего собой а,[3-эпимерную смесь вновь образованному гидроксинесущему центру с преимущественным содержанием одного из эпимеров.

35

a) iodobenzene diacetate, TEMPO, CH2Cl2j rt, 6h, 80%; b) (£)-l-iodoheptene, BuLi, THF, -60 "С, 2h, 70%.

3.1.1.Новый экзо-метиленциклопентеноновый блок из лактоадиола Кори

Лактондиол Кори 43 универсальный и популярный блок-синтон в синтезе Е-, F-простагландинов (PG), карбациклинов и др. Мы разработали практичный вариант превращения (±)-43 в новый блок 34, пригодный для использования в синтезе высоконенасыщеных антивирусного и антиракового действия простагландинов (AI2-PGJ2, 15-дезокси-А12 |4-РС12' морские прос-таноиды), а также ряда э/во-алкилиденциклопентеноновых антибиотиков и аналогов. В литературе и в работах нашей лаборатории* описан ряд вариантов оптического разрешения диола 43 и производных.

♦V.V. Loza, N.S. Vostrikov, M.S. Miftakhov. Efficient optical resolution of some monoprotected derivatives of Corey lactone. Mendeleev Communications. 2012, 22, 125.

Схема 11

TB5

НО

ОН

С02Ме

(±)-34

(±)-43

Определяющая новизну и эффективность в переходе 43 —► 34 базисная реакция - это гладко протекающее раскрытие лактонного цикла 45 метанольным НС1 с образованием метилового эфира дихлорциклопентанола 44. Метанольный НС1 приготовлен медленным при 0°С смешением МеОН с БОСЬ в объемном соотношении 2:1, концентрация диола 43 0,02 г/мл. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 7 часов. При выделении необходима частичная нейтрализация реакционной массы до рН ~ 6. Последующее концентрирование массы и хроматографическая очистка позволяют получить хлорэфир 44 с выходом >80%. Если же подвергнуть концентрированию непосредственно реакционную массу (без обработки №НС03), то по мере упаривания МеОН кислотность среды усиливается и происходит быстрая реакция образования триметокси-производного 45.

Схема 13

СО,Ме

НО

он

на

(±>-43

82%

МеО

¿Г

СООМе

(±)-45

(±н7

(±ИЗ

a) SOCl2- МеОН, 1:2, rt, 5-7 h, 87%; Ь) Jones oxidation, 1.5 h; с) С6Н6, NEt3, rt, 8 h; d) 1. КОН, Ме0Н-Н20, rt, 2 h; 2. H30+; с) 1. КОН, Ме0Н-Н20, Л 8 h, 2. H30+.

Как видно на переходе 43 —> 44 достигнута исключительно хемо-рациональная функционализация, открывающая возможность приложения тандемного типа процедур «окисление-элиминирование» на пути к 34. И

действительно, окисление 44 реагентом Джонса протекало быстро и привела к неразделимой на ЭЮг смеси 34 + 46. Эта смесь после обработки Мйз в С6Н6 в течение 6 часов присутствии содержала только целевой циклопентенон 34.

Доказательством /^-ориентации атома С1 в 44 служат его реакции в условиях щелочного гидролиза. При комнатной температуре происходит лишь гидролиз сложноэфирной группы 44 с образованием лактона 47, а при кипячении любого из соединений 44 или 47 в водном метанольном растворе КОН, в результате -замещения атомов хлора получается лактондиол 43.

4. Модельные исследования по разработке цовых синтетических подходов к антивирусного действия карбоциклам

Действующим веществом популярного в настоящее время антивирусного средства Тамифлю является фосфат озельтамивира. Как видно из структуры, озельтамивир представляет собой производное циклогексан-карбоновой кислоты с вицинальными ЛГ-функциями. В последние годы в связи с актуальностью проблемы выполнен ряд синтезов Тамифлю, однако многостадийность, использование азида для введения амино- и ацетамидо-групп, дорогих реагентов и линейность схем делают их непрактичными для крупномасштабного производства*.

С целью оценки возможности развития нового подхода к Озельтамивиру, в данной работе на примере модельного соединения 48 нами изучены реакции, ведущие к ключевому прекурсору 49 и соответственно 50.

Схема 14

EtOjC N

50

О

—О

О

* М. Shibasaki, М. Kanai, К. Yamatsugu. Recent Development in Synthetic Strategiss for Oseltamivir Phosphate. Ist. J. Chem. 2011,51,316.

В циклопентеноне 50 и родственных структурах важно наличие вицинальных аминофункций, в принципе, если бы удалось разработать переход 49 —> 50 это было бы действительно конкурентоспособным известным подходом.

Вначале взаимодействием легкодоступных и дешевых фурфурола с морфолином в присутствии 1 экв. ВР3'(Ж2 и молекулярных сит 4 А в абс. МеОН синтезировали циклопентенон 48 с необходимым траис-рааю-ложением аминогрупп. Следует отметить, что при хроматографической очистке продукта на колонке с силикагелем наблюдали частичную изомеризацию циклопентенона 48 в более устойчивый енон 51. Нежелательную изомеризацию енона 48 удалось избежать очисткой продукта перекристаллизацией из смеси петролейный эфир-этилацетат.

Были испытаны 2 варианта выхода к структурам 50. В первом случае для циклопропанирования и последующего циклорасширения циклопентенон 48 ввели в реакцию с енолятом метилового эфира дихлоруксусной кислоты, генерированным действием ГМДС№ в ТГФ при -78°С. При этом мы полагали, что ожидаемый в результате 1,4-сопряженного присоединения малонуклеофильного стабилизированного литиевого енолята эфира дихлоруксусной кислоты к циклопентенону 48 вторичный енолят даст производное циклопропана 53. ТСХ-контроль реакции показал селективное образование одного соединения. Однако продукт, полученный после обработки реакции, в процессе очистки колоночной хроматографией на БЮ2 полностью трансформировался в другое соединение, которому на основании спектральных данных была приписана структура циклопентенона 54. Из генерируемого енолята 52 в ходе очистки на 5Ю2 происходит отщепление одной молекулы морфолина с образованием термодинамически более устойчивого а,р-ненасыщенного кетона 54.

Схема 15

а) ВЬ'з-ОЕи, МеОН, тогГоИпе, 70%.

вю2

О

С1-

гл>

, ""О

С02Ме

С02Ме

а) С13СНС02Ме, НаПМГ«, ЮТ, -78°С, 55%. 54

Во втором варианте для циклоиропанирования 48 использовали илид серы 55, как известно, реакции последнего с а,[^-ненасыщенными карбонильными соединениями ведут к замещенным циклопропанам. И в этом случае, взаимодействие енона 48 с илидом, полученным дегидро-бромированием карбэтоксиметилдиметилсульфоний бромида действием К2СОз привело к двум нежелательным продуктам: а,(3—ненасыщенным кетоэфиру 56 и бициклу 57. Относительная конфигурация стереоцентров 57 установлена на основании данных ЯМР 'Н, где дублет дублетный сигнал Н имеет малые, характеристичные для транс-протонов в подобных 57 сочлененных циклопропанах, значения констант спин-спинового взаимодействия 2.6 и \/61 2.8 Гц со смежными протонами.

Схема 17

В альтернативном вышеобсужденным подходе к циклогексеновым системам базисный циклопентенон 48 трансформировали в стабильный гидроксиэфир 58. Как видно, в отличие от енолята эфира дихлоруксусной кислоты, более нуклеофильный енолят этилацетата реагировал с 48 по схеме 1,2-присоединения по карбонильной группе. При этом наряду с желаемым гидроксиэфиром 58 образуется также цмс-изомер 59 (58:59=3:2). Изомеризация 59 в 58 гладко протекает в ходе хроматографии на 8Ю2. В сравнении с

транс- 58 цис-изомер 59 стеричееки сильно загруженный и это проявляется в сильнопольных сдвигах сигналов фрагментов СН3 в эфирной части и двух № СН2 морфолинового заместителя при С5. Соединение 58 планируется для работы по схеме окислительного «циклораскрытия-циклозамыкания» с получением соответствующих производных этиловых эфиров цикло-гексенкарбоновых кислот.

a) CH3C02Et, LDA, THF, -78°С, 72%.

В целом же, запланированный подход к циклогексенам 50 из циклопентенона 48 не удалось реализовать из-за недостаточной стабильности предшественника 49 с виг/-диаминофункцией и системой сопряженного циклопропилкетона. Однако, возможность существования более стабильного 49 не исключается, к тому же соединения 57 и 58 пригодны для использования в дизайне и конструировании антивирусного действия функционализированных циклопентакарбоновых кислот, в частности, аналогов Перамивира.

Была предпринята попытка адаптации подхода к синтезу хиральных аминсодержащих циклопентенонов. Синтез последних планировали осуществить по аналогичной для 48 схеме. Необходимый для работы по этому методу хиральный вторичный амин получали кипячением фурфурола с (+)-а-метилбензиламином в толуоле. Последующее восстановление имина 61 NaBH4 в МеОН при 0°С приводило к амину 61 с выходом 93% на 2 стадии.

*Y. Sudhakar Babu et al. ВСХ-1812: Discovery of a Novel, Highly Potent, Orally Active, and Selective Influenza Neuraminidaze Inhibitor Through Structure-Based Drug Design. J. Med. Chem. 2000, 43, 34S2.

Схема 18

nh2

Peramivir (BCX-1812)*

Ph

60 / 61

62

a) (+)-a-Ph(Me)CHNH2, toluene, A 10 h; b) NaBH4 MeOH, 0°C, 92% (two steps); c) BF3OEt2, MeOH, furftirol.

Однако в ВРз-катализируемой реакции с фурфуролом амин 61 оказался инертен. Ожидаемый циклопентенон 62 не образовался, поэтому для вовлечения 61 в синтез хиральных блоков и реагентов апробировали и другие подходы. Попытки получения Л'-содержащих гетероциклов 65 «аза-Ахматович окислением» 61 были неудачными, при обработке 61 т-СРВА имело место лишь образование нитрона 63.

Третичный амин 64 получили металлированием соединения 61 с помощью BuLi и последующей обработкой Mel. Амин 61 при обработке т-СРВА гладко трансформировался в нитрон 63. Последний также может быть получен непосредственно окислением имина 60 т-СРВА, однако в этом случае реакция осложняется образованием значительных количеств неполярного оксазиридина 66, представляющего собой диастереомерную смесь в соотношении 4:1 (схема 21).

Схема 20

61

63

ь

О

64

65

а) т-СРВА, СН2С12> 75%; b) LDA, THF then Mel, 80%.

'1Ч'

X

РЬ

о

4:1

60

66

63

а) т-СРВА, СН2С12,.

В предлагаемых реагентах 61, 63 и 64 важно наличие фурильного заместителя, который рассматривается нами как дополнительный координирующий фрагмент в металлкатализируемых реакциях и как скрытая «многоаспектная» функциональная группа.

Как известно, в синтетической практике для оптического разрешения субстратов хиральные вторичные амины находят разноплановое приложение, в частности с их участием разработаны методы десимметризации мезо-ангидридов, имидов и эпоксидов, асимметрического депротоиироваиия прохиральных циклических кетонов, каталитические реакции сопряженного присоединения, стереоселективные альдольные реакции, и др.

1. Исходя из [2+2]-циклоаддукта триметилсилилциклопентадиена и дихлоркетена разработан простой и эффективный подход к синтезу энантиомерных (ЗаЛ5,!4ЛЛ',6а5/г)-4-гидрокси-3,За,4,6а-тетрагидро-1//-цикло-пента[с]фуран-1-онов - новых универсальных блок-синтонов для широкого ряда биоактивных циклопентаноидов. Определяющие эффективность и оригинальность данного подхода этапы - это превращение продуктов раскрытия [2+2]-аддукта хиральным (+)-а-метилбензиламином в легкоразделимые на БЮ2 диастереомерные бициклические аминали, приводящие после удаления источника хиральности к энантиомерно чистым целевым цикло-пентенолам.

2. Обоснована фармакологическая перспективность и реализована схема синтеза метилового эфира (-)-дидезметилметиленомицина А, исходящая из ((ЗаЛ,6Л,6а5)-3,За,6,6а-тетрагидро-6-(триметилсилил)циклоиента[с]фуран-1-она).

3. На основе (Зай,4Л,6а5)-За,4-дигидро-4-гидрокси-ЗЯ-циклопента[с]фу-ран-1(6а#)-она разработаны синтезы ключевых блоков для А,2-Р0.12 и 15-ёеоху-А12'14-Р012 - хиральных метил{(15',5Л)-5-[(ацетил-окси)метил]-4-оксо-циклопент-2-ен-1 -ил} ацетата и (2Е)-1- {(1Л,2Л,5Д)-2-диметил->ире/и-бутил-силилокси-5-[(Д£}-2-метоксиэтен-ил]циклопент-3-ен-1 -ил} окт-2-ен-1 -ола соответственно.

4. Продемонстрирован вариант быстрого и эффективного трансформирования ключевого в синтезе Е и Р-простагландинов лактондиола

ВЫВОДЫ

Кори в метил 2-((5)-5-метилен-4-оксоциклопент-2-енил)ацетат — новый блок для циклопентеноновых простагландинов.

5. Показано, что в реакциях натрийпроизводного метилового эфира ди-хлоруксусной кислоты и этил(диметилсульфонилидин)ацетата с 4,5-ди(морфолин-4-ил)циклопент-2-ен-1-оном после первичного акта присоединения по Михаэлю карбаниона к циклопентенону, стабилизация системы происходит путем «выброса» остатка морфолина при С-3 или, в случае илида, индуцируемой енолизацией раскрытием циклопропанового кольца в образующемся вначале продукте циклопропанирования с последующим перемещением двойной связи.

6. На основе продукта конденсации фурфурола с (+)-а-метилбензил-амином получены новые N-содержащие реагенты: (1Я)-Л?-(фуран-2-ил метил)- и (1Л)-7У-метил-Аг-(фуран-2-ил метил)-1-фенилэтанамин.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ.

1. Gimazetdinov A.M., Gataullin S.S., Miftakhov M.S. A simple and efficient synthesis of enantiomeric (3aRS,4RS,6aSR)-4-hydroxy-3,3a,4,6a-tetrahydro-lH-cyclopenta[c]furan- 1-ones. // Tetrahedron. - 2012. - V.68 - N.29. - P. 5754-5758.

2. Валиуллина 3.P., Гатауллин C.C, Цирельсон Б.Я., Валеев Р.Ф., Мифтахов М.С. Хиральные фуран-2-илзамещенные реагенты на основе а-метилбензиламнна // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. - Вып. 3 -С. 439-441.

3. Валиуллина З.Р., Гатауллин С.С, Цирельсон Б.Я., Мифтахов М.С. О реакциях литийпроизводного метилового эфира дихлоруксусной кислоты и этил(диметилсульфуранилиден)ацетата с 4,5-диморфолиноциклопент-2-ен-1-оном // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. - Вып. 4 - С. 511-514.

4. Гатауллин С.С., Цирельсон Б.Я., Валиуллина З.Р., Иванова H.A. Синтез ключевого синтона для 15-дезокси-Д12'14-простагландина J2 // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья». - Уфа. - 2011. С.67.

5. Гатауллин С.С., Цирельсон Б.Я., Валиуллина З.Р. Некоторые превращения 4,5-диморфолинциклопент-2-ен-1-она // Тезисы докладов XLEX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - Новосибирск. — 2011. — С.77.

6. Гатауллин С.С., Гимазетдинов A.M. Ассиметрический одход к синтезу циклопентеноновых простагландинов и антибиотиков. // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». — Уфа.-2011.-С. 190.

7. Гатауллин С.С., Гимазетдинов A.M., Нафиков Д.А., Талипова Г.Р. Синтез хирального предшественника 15-дезокси-А!2Л4-простагландина J2 // Тезисы докладов Международной школы-конференции по органической химии. — Уфа.-2012.-С. 33.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 3.06.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 130 экз. Заказ .42225.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ

НАУК

На правах рукописи 04201 360695 УДК 547.596.7

ГАТАУЛЛИН САЛАВАТ САЛИМЗАНОВИЧ

(±)-7,7-ДИХЛОР-4-Э/аО-ТРИМЕТИЛСИЛИЛБИЦИКЛО[3.2.0]-ГЕПТ-2-ЕН-6-ОН В СИНТЕЗЕ ХИРАЛЬНЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВ. ПОДХОДЫ К УУ-СОДЕРЖАЩИМ ЦИКЛОПЕНТЕНОНАМ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Мифтахов Мансур Сагарьярович

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..........................................................................................7

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ [2+2]-ЦИКЛОАДДУКТОВ ДИХЛОРКЕТЕНА С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ В СИНТЕЗЕ

БИОАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ................................................................................................7

1.1. Алкалоиды. Синтез амфорогинина А....................................................................7

1.2. Синтез 2-дехлоркриптоспориопсина..................................................................11

1.3. Баккенолиды................................................................................................................................13

1.4. Синтез энантиомерных бицикло[3.3.0]окт-2-ен-6-онов и тризамещенных циклопентанов..................................................................................18

1.5. Триметилсилилциклопентадиен в синтезе логанина и

простагландиновых блоков............................................................................................21

1.5.1. Химические свойства............................................................................................22

1.6. Синтез лактона Кори..............................................................................................................26

1.7. Синтез логанина..........................................................................................................................27

1.8. Хемоэнзиматический синтез феромонов морских коричневых

водорослей........................................................................................................................................30

1.8.1. Синтез целевых молекул......................................................................................33

1.9. Хемоэнзиматический синтез энантиомерно чистого (-)-(1/?,55)-циклосаркомицина....................................................................................................................36

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..........................................................................38

2.1 Хиральные циклопентеновые блоки........................................................................38

2.2. Синтез метилового эфира (+)-дидезметилметиленомицина................42

2.3. Циклопентеноновые простагландины....................................................................^

2.3.1. Получение блок-синтонов................................................................................^

2.3.2. Новый экзо-метиленциклопентеноновый блок из лактон-диола Кори......................................................................................................................................49

2.4. Модельные исследования по разработке новых синтетических

подходов к карбоциклам антивирусного действия....................................51

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....................................................................58

К разделу 2.1. Хиральные циклопентеновые блоки................................58

К разделу 2.2. Синтез метилового эфира (+)-дидезметилмети-

леномицина......................................................................................................................................66

К разделу 2.3. Циклопентеноновые простагландины............................71

К разделу 2.4. Модельные исследования по разработке новых синтетических подходов к антивирусного действия карбоциклам..................................................................................................................................................82

ВЫВОДЫ..............................................................................................................................................................90

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................92

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ас- ацетил

Ви- бутил

С81- хлорсульфонилизоционат

БВи- 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ШВА1-Н- диизобутилалюминийгидрид

БМАР- 4-УУ,М-диметиламинопиридин

БМБ- диметилформамид

БМЕ- диметоксиэтан

ОМБО- диметилсульфоксид

НМРА - гексаметилфосфотриамид

инмов- гексаметилдисилазид лития

ЬБА- диизопропиламид лития

ш-СРВА - .мегаа-хлорнадбензойная кислота

Мб - мезил

РЬ- фенил

Ру- пиридин

РСС- пиридиния хлорхромат

ТВАР - тетра-н-бутиламмония фторид

TBDMSOTf - Трет-бутилдиметилсилилтрифлат

ТВБР8 - трет-бутилдифенилсилил

ТВБМЗ - тре/я-бутилдиметилсилил

ТЕМРО - тетраметилпиперидинилоксил

ТБА- трифторуксусная кислота

тш- тетрагидрофуран

ТМБ- триметилсилил

То1- толуол

Тэ- толуолсульфонил

ВВЕДЕНИЕ

Реакции дихлоркетена с циклическими и ациклическими диенами, енолэфирами, енаминами и другими электронообогащенными олефинами с поляризованной двойной связью протекают строго регио- и стереоселективно с образованием ожидаемых [2+2]-циклоаддуктов. В этих аддуктах наличие реакционноспособного а,а-дихлорциклобутаноно-вого фрагмента, в особенности в сочетании с аннелированным циклом, обеспечивает возможности их многопланового использования в качестве базисных исходных в направленном синтезе. Если на этапе приготовления аддуктов практически нет затруднений, то проблемны последующие стадии, связанные с наведением хиральности. Известные варианты сводятся, в основном, к использованию хиральных кетенофилов; единичные примеры превращения дихлорцикло-бутанонов в соответствующие спирты или кислоты, пригодные для разделения энантиомеров классическими методами, продемонстрированы лишь на примере аддукта дихлоркетена с циклопентадиеном. Учитывая настоятельную потребность современной медицины в энантиомерно чистых конечных продуктах полного синтеза, разработка практичных путей превращения вышеупомянутых аддуктов или их трансформированных производных в хиральные соединения представляется актуальной задачей.

Целью данной работы является получение энантиомерных (За^^^ба^^ЗЗа^^а-тетрагидро-б-^риметилсилил^иклопента^фуран-!-онов из [2+2]-цикло-аддукта дихлоркетена и 5-триметилсилилцикло-пентадиена и их использование в синтезе биоактивных циклопентенонов. Синтез ^-содержащих циклопентенонов и реагентов из имина фурфурола и (+)-а-метилбензиламина.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Направленные синтезы биоактивных природных соединений и аналогов» (номер государственной

регистрации 0120.1152193), программой Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», а также при финансовой поддержке РФФИ-Поволжье (проект №11-03-97013 р_а) и ФЦП Министерства образования и науки «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 20092013 годы» (госконтракт №14.740.11.0367).

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов к.х.н., н.с. Гимазетдинову Айрату Маратовичу и к.х.н., н.с. Валиуллиной Зулейхе Рахимьяновне, за внимание, поддержку и ценные замечания на всех этапах выполнения и оформления работы.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ [2+2]-ЦИКЛОАДДУКТОВ ДИХЛОРКЕТЕНА С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ В СИНТЕЗЕ БИОАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Как уже отмечалось реакции in situ генерируемого дихлоркетена с 1,3-циклоолефинами, енолэфирами и другими электронообогащенными олефинами с достаточно высоко поляризованной двойной связью протекают строго стерео- и региоселективно. Образующиеся в реакции производные дихлорциклобутанона или бициклы (для циклических олефинов и диенов) могут быть разнопланово использованы в конструировании более сложных структур, продемонстрированных на ряде примеров и в данном обзоре. При этом более детально рассмотрены превращения аддукта триметилсилил-циклопентадиена с дихлоркетеном, поскольку диссертационная работа в значительной степени посвящена использованию данного аддукта в синтезе хиральных блоков и биоактивных циклопентенонов.

1.1. Алкалоиды. Синтез амфорогинина А

Как «источники хиральности» оптически активные енолэфиры весьма привлекательные объекты в реакциях с дихлоркетеном. Полный синтез алкалоида амфорогинина А 1а, основанный на использовании аддукта дихлоркетена с хиральным енолэфиром, описан в статье Грина [1]. К настоящему времени из 570 видов растений выделено более 370 этого семейства алкалоидов, которые выступают в качестве защитных агентов растений [2]. Амфорогинин А 1а наряду с другими С-1- и C-6-замещенными пирролизидинами (lb-d) выделен и охарактеризован в 1998 году французскими исследователями [3].

ro2c

н

ОСН3 Н-1Ь, Н-6Ь, (+)-АтрЬог(^угипе А (1а)

К = СН3; _/ Н-1а, Н-ба, (-)-АшрЬого§ушпе В (1Ь)

Я' = Н СН СОС-/Л-ОН Н-1Ь, Н-6а, (-)-АтрЬого£упте С (1с)

^ ^ \ / К - Я' - н

Н-1Ь, Н-6Ь, (+)-АтрЬого§упте Э (1<1)

План синтеза этих алкалоидов представлен на ретросинтетической схеме (схема 1). На основе предыдущих исследований предполагалось, что пирролидин или пирролидинон 2 не могут быть циклизованы в желаемый бицикло[3.3.0]азооктан, который мог бы быть превращен в амфорогинин А 1а трансформацией функциональных групп. Выход к интермедиату 2 возможен, как видно, из циклобутанона 3, в результате региоселективного расширения кольца по Бекману, дехлорирования и функционализации двойной связи. Исходный циклобутанон 3, в свою очередь, может быть получен диастереоселективным [2+2]-циклоприсоединением дихлоркетена к хиральному енолэфиру 4, где (5)-энантиомер 1-(2.4.6-триизопропилфе-нил)этанола 5а выбран в качестве источника хиральности [4] (схема 2).

Схема 1

(reduction)

cyclization

or'

—tw'

ro2c *

H-lb, H-6b, (+)-Amphorogynine A (la) dechlorination CI

ci-

deprotection esterification

=?

С

ft Beckmann

CI CI

''RO.

Cycloaddition

=>

H'

T

с

II о

+

lro

functionalization

OCH3

r = CH3; R' = h2cqch2coc-^~^—он or* = C02CH3

Энантиомерно чистый спирт 5а, в присутствии гидрида калия в трихлорэтилене, превратили в дихлоренолэфир 5Ь (79%), который после обработки 2,1 эквивалентами бутиллития и избытком аллилиодида, дал нестабильный енолэфир 6а. Без очистки 6а гидрировали над Pd/BaS04 в присутствии 1-гексена в пиридине. Затем, генерированный in situ дихлоркетен, ввели в реакцию циклоприсоединения с енолэфиром 6Ь и с высокой селективностью (93:7) при полной региоселективности получили а,а-дихлорциклобутанон 7 [5]. Электронные эффекты атомов С1 и напряжение Байера в 7 способствуют быстрой и высокорегиоселективной реакции расширения в условиях Тамура-Бекмана [6] с образованием 8а,b с общим выходом 42%.

а) КН, СНСС13; (Ь) 2.1 eq. BuLi, C3H4I; с) Н2, Pd/BaS04, 1-hexen, Ру; d) [2+2]cycloaddition with COCCl2; e) Tamur-Beckman react.

Катализируемое осмием дигидроксилирование двойной связи в 8b и последующее селективное монотозилирование, in situ генерируемого производного дибутилстанноксана [7], приводят с высоким выходом к тозилату 9Ь (55:45 смесь гидроксиэпимеров). Последний циклизуется при обработке с BH3'SMe2, давая пирролизидин 10, наряду с С-6 эпимером.

Защита спиртовой функции 10 в виде ш/?ел?-бутилдифенилсилилового эфира с последующим удалением индуктора хиральности трифторуксусной кислотой привели к монозащищенному диолу 11а, который был окислен по Сверну до нестабильного кетона lib. Енолтрифлат, полученный из lib в

Схема 2

6а, С-1, С-2 triple bond 6b, С-1, С-2 double bond

8а, X = Cl 8b, X = H

условиях Коминса [8], ввели в Pd-катализируемую реакцию метокси-карбонилирования. При этом выход а,р-непредельного эфира 12а составил 65%. Из -за блокировки эядостороны силильной группой в 12а гидрирование ожидалось с внешней стороны молекулы; и действительно, насыщенный эфир 12Ь был единственным продуктом реакции.

Заключительные стадии синтеза оказались несложными. Десилили-рование 12Ь было осуществлено с выходом 82% действием тетрабутилам-монийфторида в ТГФ, спирт 11а этерифицировали силилзащищенной гидроферулиновой кислотой (70%) [9]. Десилилирование фенольной защитной группы дало энантиочистый (+)-амфорогинин А с выходом 77%, для которого данные высокого разрешения и 13С ЯМР спектров были идентичны со спектрами подлинного образца натурального продукта [10].

Схема 3

о

Н^н

4J ч-л

нДе

kH

'он

+ С-6 ь-он

81)

9a,R = CH(OH)CH2OH 9b,R = CH(OH)CH2OTs

10

lia, Х = ОН(а) llb,X = 0 J,

н3со2с н

la

(+)-Amphorogyninc A

a) 0s04, (CH3)3NO, (CH3)3C0H/H20 (74%); b) (C4Hg)2SnO, CH3OH; TsCl, (C2H5)3N (87%); c) BH3S(CH3)2, THF; d) (CICO)2, (CH3)2SO, CH2C12, (C2H5)3N, NaBII4, C2H5OH (50% from 9b); e) TBDPSC1, imidazole, DMAP, DMF, TFA, CH2C12,(74%); f) (C1C0)2, (CH3)2SO, CH2C12, (C,H5)3N; g) LiHMDS, THF, CPT (68% from lia), Pd(OCOCH3)2, (C6I15)3P, (C2H5)3N, CO, CH3OH-DMF (65%).

1.2. Синтез 2-дехлоркриптоспориопсш1а

О выделении из грибов 8рогогт1а а^ит, Спр^рогюрБ^з зр. и Репсота тасгозртоза хлорсодержащего фунгитоксичного циклопентенона криптоспориопсина 13 и нескольких биогенетических аналогов, в частности 14, было сообщено независимыми группами в 1969 году [11, 12].

В статье Кабаяни [13] описан оригинальный синтетический подход к синтезу метаболита 14, заключающийся в циклорасширении легкодоступного циклобутанона 16.

Как видно из схемы 4, циклоприсоединение дихлоркетена к триметилсилиленолэфиру метил 2-оксогексаноата 15, открывает удобный выход к соответствующим образом замещенному производному циклобутанона 16. Известно, что дихлоркетен реагирует с несимметричными олефинами региоспецифично - более нуклеофильный углерод олефина связывается с яр-гибридизованным углеродом кетена [14]. В данном случае, реакция с выходом 85%, дала однородный продукт 16, региохимия которого была подтверждена по данным ЯМР. Реакция 16 с диазометаном в эфире, содержащем малое количество метанола, привела циклопентанону 19 с почти количественным выходом. Относительная стереохимия 19 была определена по результатам данных спектров ПМР, в которых значительное пОе усиление между протонами метилового эфира и С-5 метановым Н установила их пространственную близость. Рентгеновский анализ кристаллической структуры подтвердил это предположение, он также позволил определить относительную стереохимию предшественника 16 и Z-гeoмeтpию 15.

Циклорасширение енолэфира 17 через 18 реализовать не удалось. Введение ненасыщенности в циклопентенон 19 осуществлено обработкой его триметилсилиленолэфила Рс1(ОАс)2 [15]. Однако выход желаемого цикло-пентенона 20 был низким (-25%). Более прямая и эффективная процедура подхода к 20 заключается в кипячении в толуоле 19 с БеОг, при этом выход 20 достигает 77%.

ci

/

о=с=с

\ CI

С02Ме

OTMS

Me

/

15

OTMS С02Ме

Me 20

82%

OTMS С02Ме

Схема 4

"OTMS 'С02Ме

TMSOQ Cl ^

Cl

Cl

Me

/

Cl

OTMS

C02Me

18

60%

""'OTMS fc02Me

"OTMS C02Me

Me

a) CH2N2, Et20, MeOH; b) Si02, A Toi.; c) Et3N, NaH, TMSC1; d) 1. PhSeCI; 2. H202; e) Zn, HOAc.

Дополнительная (сопряженная) ненасыщенность боковой цепи, была введена более эффективно у-фенилселенированием (82%) триметил-силиленолэфира 21. Окисление промежуточного а-фенилселенилкетона до

селеноксида [16] с последующим элиминированием позволило выделить диенон 22 с выходом 60%. Частичное восстановление гемм-дихлорида 22 Zn в уксусной кислоте и удаление триметилсилильной защитной группы 23 в мягких условиях [17] привели к 14 с выходом 38% (общий выход из метил 2-оксогексаноата -11%). Идентификация продукта была осуществлена сравнением его спектра со спектрами природного продукта.

1.3. Баккенолиды

Семейство бакканов состоит из сесквитерпенов, которые имеют общий скелет гидроиндана, спиро-сопряженный с у-бутиролактоном, содержащим Р-метиленовую функцию. Первый представитель этого семейства, баккенолид А (фукинанолид) 24*, был выделен в 1968 году из стебля цветка дикого белокопытника Petasites japonicus независимо друг от друга двумя японскими группами. В последующем, были выделены более сложные бакканы, включая (-)-гомогинолид А 25а*, (-)-гомогинолид В 25Ь, (+)-палмозалид С 26, (-)-9-ацетоксифукинанолид 27*, (-)-баккенолиды А-Е 28а-е, С-1 и/или С-9 окисленные соединения баккенолида A 28f-i*. Таким образом, общее число известных бакканов около 50 [18-21].

25а*, R = Н, R' = OCOqCHj^CHCHj 24* (+)-Bakkenolide A (-)-Homogynolidc А

25b*, R = ОСОС(СН3)Е=СНСН3; R' = Н (-)-HomogynoIide В

26 (+)-Palmosal¡dc С 27*, (-)-9-Acctox)ruk¡nanolidc

н,с

Н Л ^ОК' НО н н

28а*, Я = Я' = Н (-)-ВпккспоИс]с А Ь*, Я = СОСН3; Я' = СОС(СН3)2=СНСН3 (-)-ВаккспоП(1с В с*, Я = Н; Я' = С0С(СН3)2=СНСН3 (-)-ВаккспоН11е С <1*, Я = СОСН3; Я' = СОСН2=СН8СН3 (-)-Ваккепо1и1е О с*, Я= С0СН3; Я1 = СОС(СН3)Е=СНСН3 (-)-ВаккспоП(1с Е Г*, Я = Я' = СОСН(СН3)2 (-)-ВаккспоН(1с Н 8*, Я = Я' = СОСН3 (-)-ВаккспоИ(1с Ь И*, Я = Н; Я' = СОСН2СН(СН3)2 (-)-ВаккепоН11с V ¡*, Я = Н; Я' = СОСН3 (-)-ВаккспоНс1е X

Разнообразные биологические свойства проявляют члены семейства бакканов, включая селективную цитотоксическую активность, антифидантные эффекты и ингибирование агрегации тромбоцитов, в целом по профилю действия ассоциируя с таковыми других природных а-метилен-у-бутиролактонов [22].

Авторы [23] в синтезе баккенолида А использовали циклоаддукты дихлоркетена с функционализированным циклогексеном 29- бициклы 30. Из-за поляризации двойной связи дихлоркетена между аксиальным карбонилом и соседней С12С группой, циклоприсоединение к 1,6-диметилциклогексенону проистекает при зарядовом контроле стерео- и региоселективно, давая аддукт 30, в котором три или более стереоцентра имеют корректную со скелетом бакканов конфигурацию хиральных цетров [24-27]. К тому же, при разработке методов стереоселективного превращения дихлорциклобутанонов 30 в пятичленные карбоциклы с соответствующей функционализацией, возможно сконструировать спиро-конденсированные у-бутиролактоновые части природных бакканов.

Схема 5

СН,

СПИ'

С1 СН3

т

сн.

.,и\Н

о

Ваккапс8

К

Н

И

29

30

Требуемый в синтезе циклоаддукта олефиновый компонент - 1,6-диметил-1-циклогексен 33 - был приготовлен как показано на схеме 6. Исходи