Синтез карбоаналогов простациклина на основе [2+2]-аддуктов дихлоркетена с производными циклопентадиена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

9

у АКАДЕМИЯ НАУК СССР УРМЬСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ БАШКИРСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ химии

На правах рукописи

• .АХМЕТВАЛЕЕВ Ринат Рауфович

УДК 547.475.52:547.915

СИНТЕЗ КАРБОАНАЛОГОВ ПРОСТАЦЮШНА НА ОСНОВЕ [2+21-АДДУНТОВ ДИХЛОРКЕТЕНА С ПРОИЗВОДНЫМИ ЦИКЛОПЕНТАДИЕНА

. 02.00.03 - Органическая шкия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой' степени кандидата химических наук

УфП' -

1991

Работа выполнена в Институте химии Башкирского научного центра Уральского отделения Академии наук СССР

Научные руководители: академии.

Толстиков Г.Л.

доктор химических глук, ведущий научный сотрудник Иифтхов U.C.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

старший научный сотрудник Свиридов А.Ф.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Ишяуратов Г.С.

Ведущая организация: Институт биоорганической химии

АН БССР (г.Минск)

Защита диссертации состоится 15 марта 1991 г. в 14 ч на заседании специализированного совета Д 002.14.01 при Институте химии БНЦ УрО АН СССР по адресу: 450054, Уфа, пр.Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке БНЦ УрО АН СССР

Автореферат разослан "15" февраля 1991 Г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор химических наук ^ Б.M. Лерман

I 'Л

r'M

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Синтетические усилия по модифицированию химически и метаболически лабильного представителя семейства бйкозанокдов - простациклина, обладающего исключительно мощной антиагрегациошюй и вазодилаторной активностью, направлены на создание более стабильных, селективно и пролонгирований действующих аналогов. В этом отношении безусловно перспективны б,9а-карбо-аналоги простациклина и разработка эффективных конвергентных схем их получения является актуальной проблемой. Настоящая работа проведена в рамках плановых исследований НИР Института химии по теме: "Синтез низксмолекулярных биорегуляторов" (номер Государственной регистрации 01850050108) и Постановлением ЦК КПСС и СМ СССР № 807 от 26.08.85 "О дальнейшем развитии новых направлений биологии и биотехнологии".

Цель работы. Разработка рациональных путей синтеза карбоаналогов простациклина и изучение их антиагрегационных свойств.

. Научная новизна. Разработана эффективная схема синтеза б,9а-карбапростациклина (карбациклина, КЦ), определяющей стадией которой является функционализация легкодоступного 7,7-дихлор-б-оксобицикло[3.2.0]гепт-2-ена по Принсу, открывшая хеморациональ-ный путь к ' ключевым 2(Э-ацетоксиметилен-За-ацетокси-7,7-дихлор-б-оксобицикло[3.2.О]гептану и далее его одностадийной гомологизацией CHgN2 к За-ацетокси-2р~ацетоксиметилен-8,8-дихлор-7-оксобицикло [3.3.0]октану - универсальному предшественницу карбациклинов. При этом обнаружено аномальное направление реакции Принса 7,7-дихлор-б-оксобицикло[3.2.01гепт-2-ена, приводящее к сложннм гетеро-каркасным структурам типа 7,9-карболактон- З-окса-7-хлортрицикло [3.3.1.0б,0]нонана. Впервые синтезированы [2+2]-циклоадцукты дихлоркетена с 1-втоксикарбонил-2,2-диметилспироС2.4]гепта-2,4-диеном и ацетоксифульвеном. Развит перспективный "ацетокси-фульвеновый подход" к карбациклинам. Обнаружено, что синтоны ряда 2,3-епокси-7,7-дещетоксибицккло [3.2.0]гептана в протонированных средах претерпевают скелетные изменения с циклораскрытием, давая соответствующие метиловые офирц гидроксицшслопентенилускусных кислот.

Практическая значшость работы. Предложены схемы синтеза ряда карбациклиновых синтонов, имеющие препаративное значение. Изучены антиагрегационгше свойства синтезирова1шх 10,11 -ангидро-12-спиро-

дпметилциклопроцил-, 11 ,12-ангкдро-, 11 a-метил- и 11 ,12-эпокси-карбациклинов. . Из их числа наиболее активны' 11,12-эпокси-карбациклины (ICl,n<2.S-10 1 М)

Апробация работп. Материалы диссертации доложены на IX Советско-Индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 1989 г.), Ш и IV Всесоюзных кот^еренциях "Синтез и исследование простагландинов (Таллинн, 1986 г.; Минск, 1989 г.,, Всесоюзном совещании "Дифракционные методы в химии" (Суздаль, 1988 г.), Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений", посвященной памяти А.М.Бутлерова (Казань, 1986 г.), XXVI конференции молодых ученых и специалистов ИОХ АН УССР (Киев, 1990 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей и тезисы 7 докладов.

Структура VI объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора (рассмотрены основные проблемы тотального синтеза карбациклинов), обсуждения результатов, вксперименталыюй части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы включает 205 наименований. '

\ ■ • СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез (±)1сарбациклинсл.

Учитывая ¡фактический интерес к карбациклину ми, исходя из [2+2J-циклоаддукта дихлоркетена и циклопентадиена (_1), разработали короткий и эффективный путь его синтеза. Ключевая стадия схемы-фунционализация олефина (I) по Принсу (схема 1). Проведение данной реакции в среде HC00H привело в основном к двум продуктам: ожидаемому диформиату (2) (31%) и лактону (3) (48Й). При замене HC00H на АсОН продукт реакции представлял собой смесь трех соединений. Кристаллизацией из смеси легко отделяется лактон (3)(30й), далее колоночной хроматографией па SiO^ выделены остальные два соединения. На основании спектральных данных преобладающему соединению приписана структура диацетата (6) (37,3%), второму - родственная лактону (3) гетерокаркасная структура ацетата (7) (4.4S).

Изучена реакция карболактона (3) б водно-щелочной среде, его лактонное кольцо легко гюдьергается перециклизации с внутри-

з

молекулярным замещением атома С1 и о хорошим пиход>'м

получается кислота (4), метилирование которой дает ефир (5).

^ Н250+=НС02Н (1 -20) \-lfXH0 'о Д ЮП'С ...г

(снао;„, Ас он: (ю-!)

<1Г'С, 20ч

онсо 2 з

о

+

*с0 6

\/<а

ЛАС

4-

Схемп 1

С02П

4 Й'Н

5 И-пе

Рентгеноструктургше данные подтверждают строение соединения (3) (рис.1 ).

Безусловно, интересны возможные пути образования аномальных продуктов реакции Принса (3) и (6) (схема 2). По всей видимости, в сильнокислотных, условиях из а,а-дихлоркетона (I) генерируется карбокатион (8), который в результате 1 ,2-сигматротюго сдвига связи СН-СО с сужением цикла превращается в ацил-катиои, быстро атакуемый анионом органической кислоты (НСС^- или АсСГ). Движущей силой отого превращения является наличие сопряженной системы, включающей карбонильную грушу, циклопрогшлышй фрагмент и двойную связь в интермедиате (9).

Н»

0х— О" -ш-О — d

— -Дс+ V ■--

\ >аон fcfl' J \ и Лео

АсОН'

C^jQH

Лх

14

«^Ч

Далее следует стадия влектрофильного присоединения формилкатиона к (9) с образованием ацетата (10)(подобный пример приведен на схеме 3). Завершается процесс лактонизацией (П) и циклизацией диацетата (12). Обращает на себя внимание гладкое превращение циклобутанового фрагмента в циклопропановый в кислых условиях, поскольку подобные трансформации а-галогенкетонов реализуются обычно в щелочной среде (перегруппировка Фаворского). Образование же ацетата (6) протекает через классический стерически предпочтительный карбониевый катион (14), который с достаточно высокой региоселективностью атакуется АсОН из а-области молекулы.

Схема 3

п п

60%

15 IH

OCHO

a-f

О*

/OCHO

1 IV

8

Схемп •!

Ac О

i-fd

- CI _сигм?< X.X^ J /—\/0Ас

Oie

40%

AcO IQ

0 1.(CH20H)2) ir f-\ î.MeONa En, Асом /4....' s.MejSiCl, ру

90 * У^Ш

Асб

2L

Аса

■К* rf

Ч/* 50% Н^олс

19 Ас° 20

'"О 1-ÍMeOjaPOCHaCOC5Hn 1261, 04-~ ' Cr03-2Pg Л ..Д 2. H-1" _

OR

»Ö 2_2R.AC 4CH0

32'/.

23й*Н

R-SlMe3

/ \ 1. NQBH4 A ' 2. H +

25

0 "0 27R=SiMej 28R = H

rf

39"/.

CO, H

PhjP=CH(CHj)3C0jNa(31) ДМСО

UÔ

OH

32

но

OH

33

Следующий этап работы включал изучение стадии расширения цикла в дкацетате (6)(схема 4). Гомологизация а,а-дихлорцйклобутанона (6) даазометаном по типовым методикам (9 вкв. С!^!^, ЕЪгО, О °С, 1 ч) привела к сложной смеси продуктов. Проведением реакции (6) в тщательно контролируемых условиях (1,5 экв. СН2Ы2, Е^О. о °с, 3-5 мин) ожидаемый циклопентанон (18) удалось получить с выходом до 40%. Б ходе реакции образуются значительные количества побочных продуктов. Менее реакционноспособное монохлорлроизводное (19), полученное парциальным дехлорированием кетона (6) гп в ЛсОН, дало в стандартных условиях (9 екв. СН2ы2. 0°С, 20 мин) аддукт (20) (50^), который без очистки подвергли восстановительному дехлорированию. Аналогичное дехлорирование дихлоркетона' (18) протекало без осложнений. В обоих случаях с хорошими выходами был .получен диацетат (21). Ключевой диацетат (21) имеет корректную с карба-циклином стереохимию .хиральных центров и удобные для последующей работы боковые функции и заместитель. Принятый нами вариант .с приложением к (21) стандартных процедур через кеталь (22) преследовал цель выхода к блокированному по кетогруппе бис-триметил-силиловому эфиру (24), который в результате селективного окисления реагентом Коллинза дал промежуточный силоксиальдегид (25), конденсированный по Эммонсу-Хорнеру с анионом диметил-2-оксо-гептилфосфоната (26). Описанная последовательность превращений эфира (24) с общим выходом 32% привела к енону (27). Боргидридное восстановление десилилированного енона (28), деблокирование в кислой среде кеталя и разделение эпимерных спиртов дали кетодиолы (29) и (30) в примерно равных соотношениях. На завершающем этапе олефинированием индивидуального кетона (29) 4-карбоксибутилиден-трифенилфосфораном (31) получили карбациклин (32) и его 5г-изомер

(33).

2. Синтез 10,11-ангидро-12-спиродшюш.илциклопроп.илаиалога карбациклгша.

С целью построения модифицированных циклопропилыюй группой карбациклинов в качестве кетенофила использовали производное циклопентадиена (34). Взаимодействие дихлоркетена со спиро-гептадненом (34)' протекает региоселективно с образованием четырех изомеров (35а-Г)(цис-, транс-, син-, анти-изомеры) в соотношении 8:10:2:5 (схема 5).

со pi ,

coiu l.ln, AcOH 77/. R

1.(CH20H)2, H+-

2.LÎAIH4, ЕЮ CC^Et з.СгОд "2Py

36й=С1 37 R, H

45

ï

38«>C02Et

39 RiCHÎOH

40 R.CHO

COjEt

1. i-BujMH , -76'C

2.CH2N2 Î.CrOj -2Py

47

1'

rC02R' /1.(26) ,KCH

S.OVf"

COoR

45 R'-H, "H2=CH2OH

46 й'.Ме, R5--CH2OH.

47 B'-Me, й5=СН0

48 R=Ma, X'O

49 R-.Me, X'H.OH

50 R=Na, x»H,OH

COjEt

л-1

35a 36a

со,Et

Ct~

о

356 366

cijpfl

35 b

36 b

C02Et

Таблица 1

Химические сдвиги и удельные химические сдвиги, виаванные |>гос1)„ в спектрах ЯМР ^С изомеров (35а-35г) (о, АЕи, м.д., СПС1„)

Соединение

Атом с1 ! 35а г 350 1 35в ! 35г

! 0 ! ДЕ •0 ! ДЕи !0 ДЕи !0 ! ДЕи

с1' 35 76 9.3 39 14 9 2 34 53 14 1 3 4 68. 8.7-

с2' 29.77 6.5 29 91 8 0 29 21 11 1 29 69 -

с1 20 16 1 .8 58 19 1 4 57 71 4 1 58 95 2.7

с2 128 87 2.1 128 08 3 0 128 63 3 9 127 70 3.5

с3 139 38 1.9 138.00 5 6 139 53 3 9 138 32 5.3

с4 49 38 6.4 49 98 8 2 47 83 12 5 48 44 8.8

с6 59 19 4.6 66 13 2 4 60 25 7 5 65 13 3.4

с6 195 40 1.7 •193 97 1 4 194 39 11 3 195 88 3.4

с7 87 39 1.5 87 47 ' 0 9 87 89 0.9 83 10 2.0

с0 170 50 5.3 169 80 6 0 170 34 5 2 170 76 5.0

с9 60 38 Ю.О 60 30 11 6 60 61 15 6 60 30 3.8

с10 14 25 2.8 14 28 2 .8 14 23 3 9 14.28 3.4

с11 24 50 1.8 16 74 5 .7 23 99 2 8 15 93 5.6

с12 18 07 4.9 26 11 2 6 16 42 8 6 24 60 2.3

*- из смеси изомеров (35а-35г)

Рис. 2 Структура кетона (35в) Рис. 3 Структура кетона (36а)

Последующая реакция спироаддуктов (ЗС) с диазометаном дала продукты

расширения исходных циклобутанонов - циклопентанони (36).

Кристаллизацией и с помощью ВЭКХ удалось выделить в индивидуальном

виде по три изомера циклобутанового и циклопентанового' рядов.

Доказательства структуры и стереохимическое отнесение изомеров

1 13

(35-36) выполнено с привлечением методов Я'.1Р Н и С с использованием парамагнитных сдвигающих реагентов (табл. 1). При этом следует отметить, что изомер (35в) из-за син-ориентации циклобутанового фрамента и цис-взаиморасположения этоксикарбониль-ной группы выступает как бидентантный лиганд и с Еи(£о(1)3 образует хелатный комплекс, что подтверждается соответствующими значениями индуцированного химического сдвига для С®, С®, С^, С^ . Сделанные Нами спектральные отнесения изомеров (35-36) подтверждены данными рентгеноструктурного исследования циклобутанона (35в) и цикло-пентанона (36а)(рис. 2, 3).

Следующая стадия восстановительного дехлорирования кетона (36) в соединение (37) завершает втап построения цис-сочлененного бицикло [3.3.01октанового скелета карбациклина.

Важное значение в развитии схемы имеет правильный выбор последовательности формирования боковых цепей. Избранная вначале синтетическая схема была нацелена на трансформацию кетоэфира (37) в синтон со сформированной нижней цепью. Для этого, после блокировки кетофункции (37) в виде этиленкеталя, эфир (38) восстановили ЫА1Н4, спирт (39) окислили реагентом Коллинза и получили альдегид (40). Олефинирование последнего по Виттигу-Ходнеру фосфонатом (26) привело' с хорошим выходом к енону (41), который восстановили Иавн, в изомерные спирты (42). Дальнейшее продвижение по намеченной схеме к сожалению не удалось осуществить, поскольку неггре долимой оказалась стадия деблокирования диоксолановой защитной группы кеталя (42) - имело место интенсивное осмоление продуктов в условиях гидролиза.

Поэтому был реализован альтернативный вариант, предусматривающий первоначальное построение в синтоне (37) а-цепи- В соответствии с этим олефинированием кетона (37) фосфораном (31) по Виттигу с хорошют выходом получили кислоту (44). Ключевая стадия дифференциальное восстановление карбоксильных функций эфира (44) п сшфт (45) была гладко осуществлена с помощью АКИЗи^Ш. Последний превратили в метиловые эфирц (49) по аналогичной для спирта (39) схеме. Полученную смесь ефиров карбациклшюв (49) (шестнадцать

>1:юмероь) подвергли щелочному омылению и в виде Na-солей (50) привели биотестирование. Поскольку для .изомерной смеси (50) интиагрегационная активность не била обнаружена, дальнейшие работы но синтезу индивидуальных, карбациклинов не проводились.

3. Ацетоксифулъвеновый подход 'к нарбацгииююм.

Ацетоксифульвеновый подход к простаноидам (ПГ), основанный на трансформациях его [4+21-циклоаддуктов с активированными диенофила-ми, разработан достаточно хорошо. В то же время, возможное .альтернативное направление использования ацетоксифульвена по реакции [2+21-циклоприсоединения с активированными кетенами, открывающее удобный выход к нетривиальным синтонам,не исследовалось. Мы предприняли синтез базового 12+2J-аддукта дихлоркетена с ацетокси-фульвеном и изучили вцзможности его трансформации в бицикло[3.3.0] октановые синтоны, пригодные -для получения • новых карбациклинов.

Взаимодействие ацетоксифульвена (51) с дихлоркетеном пхютекает регио- и стереоспецифично при 50 °С, давая с выходом 80Я5 адцукт (52) (схема 6). Гидролиз енолацетата (52) в среде HCl-Me2C0 дает с выходом 85JS кристаллический еналь (53). Дехлорирование (52) удалось осуществить с применением системы Zn-AcOH-DMSO, выход кетона (54) 80/в. Кислотный гидролиз енолацетата (54) протекал гладко, давая в качестве основного продукта альдегид (55) наряду с незначительным количеством его кротонового аддукта с ацетоном (56). Для предотвращения образования последнего гидролиз (54) проводили в среде диокеан-водный HCl.

Некоторые осложнения возникли при гомологизации циклобутанона (52) диазометаном. В стандартных условиях (9 экв. Ciyjg, 0 °С) реакция протекала неоднозначно. Введение же сырого продукта гомологизации в реакцию восстановительного дехлорирования и затем кислотного гидролиза дало с общим выходом 36% спирт (58). Результат реакции формально можно охарактеризовать как "двойную гомологизацшо" циклобутанона (52) диазометаном. Очевидно, цикл превращений на последнем втапе включает образование соответствующего екзоциклического опоксида (57), который вовлекается в синхронный процесс монодехлорирования с циклораскрытием окс1фана. Для полноты химического доказательства структуры ацетат (58) гидеолизовали в оксиальдегид (62) и окислением по Кори превратили в диальдегнд (Е0). Аналогичные реакции кетона (52) с использованием 6

AcQ ftcO a

| W ^

— 52 a 53T°

«0% En, AcOH

W»

Cf -^eQ + Q^.

^^ CHQ H

54 ^OAc 55 65'/. 56 0 10 7-

52

ch2n2

^OAc 57 n-1 61 a-0

CI

CI

OH

V-r0H

CMfl

^OAC 58 a-1 62 a«0

CIIQ

59

60

H*

55-

— tieOH

u

80"/. W 59-/„ W W

3\H(0(le)2 NCH(orie)2 /• Ncn(orie)2

— 66 6J

iN^QMe ^---^OMe

80/. H

CHO

64

^v^OMe

/C.-^om? 90-// ^^CH(0Me)2

aXo

W 68

^CH(0Me)2

экв. снпривели к аллиловому спирту (62). Отметил, что соединения (6В) и (62) представляют интерес в качестве синтонов для высокоактивных карбоаналогов PGI2- изокарбациклинов.

Применение для гомологпзации цчклобутанонов диметилсульфоний-метшшда, в мягких ^ловиях трансформирующего циклобутаноны в соответствующие екзоциклические' впоксиды, которые затем гладко перегруппировываются в циклопентаноны под действием безводного bil, позволили удачно решить эту задачу. Непосредственное использование циклобутанона (55) в данном переходе вследствие возможности протекания ряда побочных процессов (например, конкурирующая реакция эпоксидирования по формильной группе и др.) представлялось нежелательным и поэтому внгп.'.лв необходимо было обеспечить селективную блокироьку альдегидной функции (55). Изучением реакции ацеталеобразования (55) в системе HCl^^-MeOH нам удалось подобрать экспериментальные условия преимущественного образования ацеталя (63), кеталя (64) и полностью блокированного соединения (65). Отметим, что тонкие различия реакционной способности оксофункции кетоальдегида (55) проявляются лишь при низких концентрациях HCl в МеОН (0,1-1,0 %) и легко детектируются по ТСХ.

В дальнейшем, получение из диметилацеталя (63) целевого цикло-пентанона не представляло трудностей. На удивление, продукт цикло-расширения (67) оказался иидивидулышм соединением, образование возможного изомера (68) не имело места.

3.1 Сштез (-)П,12-а}^идрокар0ациклилов.

Исходя из синтонов (55), (63), (64) и (67) нами изучены

синтетические подходы к новым карбациклинам, содержащим в 11 12

структурах L ' -фрагмент С-типа ПГ. Действительно, селективное олефинирование кетоальдегида (Ь5) фосфонатом (26) в стандартных условиях дало с хорошим выходом диенон (69)(схема 7). Для региоселективного восстановления диеноновой группы соединения (69) апробировали ранее хорошо зарекомендовавший себя для эфиров 9,15-дикетопростеноБых кис пот реагент i-Eu^Al. Однако в данном случае, ьопроки ожиданию, сопряженная с двойной связью кетогруппа .не претерпевала изменений, наблюдалось восстановление группы С=0 циклобутановой системы. Поотому, ми били вынуждены исходить из защищенного по кетогруппе субстрата (64). Его олефинирование анионом фосфоната (26) также протекало гладко и выход диметокси-

64(2р,он-

Voпг

- .. оме

о 71

■\.i\OMe

он 72

н+

он 73

35/0

ОН 74

ОН

1Ш1

.х/^0^4

632.снгм2 /Ч-^ (26) 1 он~ каВН*,

— 4т/ 621

/• чСНО /•

76 (ЬН

77 В«Ме

о 78

92 у, ОН 79

С02Н

-сол

67_ШиО-'" (26) , сн^ А,> -^т

517« ^сна 67'/.

80 -о 81

со,н

оо,н

+

он 82а

о« 826

82в, г

енона (71) составил более 60$. Боргидридное восстановление кетона (71) в Е1;0Н при 0 °С привело к двум эпимерным спиртам (72) и (73), которые были выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией на флорисиле. Последующий- кислотный гидролиз отдельных кеталей (72) и (73) дал соответствующие спирты (74) и (75). На следующей стадии наши попытки олефинировать последние по Виттигу с использованием фосфорана (31) по стандартным методикам, к сожалению, не увенчались успехом. Неудачи, по-видимому, связаны с возможностью енолизации кетогруппы соединения (75) и лабильностью •нижнего диенольного фрагмента в заметно щелочных условиях реакции Виттига .Эти обстоятельства заставили нас изменить последовательность формирования боковых цепей и осуществить вначале построение а-цепи. Для этого использовали защищенный по альдегидной группе синтон (63). Его олефинирование протекало достаточно гладко и после метилирования адцу.га (76) бил выделен альдегидоэфир (77) с суммарным выходом 53;ь. Соединение (77) представляет собой смесь

двух 2,Е-геометрических изомеров по экзоциклической двойной связи в

13

соотношении 1:3 (ВЭЖХ, ШР С). Конденсация альдегида (76) с фосфонатом (26) протекала также гладко и привела с хорошим выходом к енону (78), восстановлением последнего Ыавн^ был получен 11,12-ангидро-7-нор-карбациклин (79) в виде смеси четырех возможных изомеров.

■ В синтезе ангидрокарбациклинов (82) исходили из ацеталя (67) и применили аналогичную для (63) последовательность формирования боковых цепей. Как и ожидалось, енон (М) (Z/E, 3:2) после восстановления ЫаВН^ привел к ожидаемым четырем диастереомерам (82а—Г) в соотношении 3:3:2:2 (ВЭЖХ).

3.2 Сьшез (-)11-дезокси-11а-ттшшрО(щхшл\та.

Из модифицированных по 11 -положешш ПГ следует отметить их 11а-алкил- и гетероалкилпроизводные, обладающих рядом ценных биологических свойств. Например, на основе 1(а-метил-РаЕ^ создан эффективный противоязвенный препарат. Для получения подобных модификатов в ряду карбациклинов удобны сиптоны "ацетоксифульвено-вого подхода", содержащие активированную двойную связь. Поэтому часть работы мы посвятили синтезу 11-метил- и 11-тиоэтилкарбацикли-нов. Были изучены реакции базовых соединений: кеталя (64), кислоты (80), метилового эфира (87) с Etsн и Ме2сиы (схема 8).

Реакция Михаэля Е*БН о еналем (64) протекает гладко, приводя с высоким выходом к транс-альдегиду (83). Согласно спектральным данным, альдегид (83) содержит соответствующий: цис-изомер в количестве не превышающем 3-5Й. Аналогично протекает реакция Е^бн с альдегидокислотой (80), выход аддукта (84)-75%.

Схема 8

В отличие от еналя (64), в данном случае изомерный транс-альдегиду (84) цис-альдегид образуется в несколько большем количестве (5-85!), что связано со стеркческими различиями изученных акцепторов Михаэля.

• Следующий этап работы Ьключал стадии олефинирования аддуктов (83, 84) фосфонатом (26). Однако, альдегидокислота (84) оказалась неустойчивой, тогда как из аддукта (83) с хорошим выходом удалось получить диенон (71). Таким образом, несмотря на хорошую селективность 1,4-присоединения Etsн к еналям (64, 80), всо же попытки осуществления последующих запланированных превращений серу-содержащих С1штонов не удались и поэтому мы решили исследовать далее возможности построения более устойчивых • предшествеников 11 -метилкарСацшслинов.

Реакция сопряженного присоединения диметилкуцрата к еналю (64) привела с' удовлетворительным выходом к смеси двух основных продуктов: ацеталю (85) и полуацеталю (86), неразделимых на ЗЮ2. Купратный синтез из альдегида (87) в стандартных условиях приводит с выходом 7055 к образованию смеси изомеров (88 , 89). Далее, изомерные альдегидоэфиры (88, 89) ввели в реакцию конденсации с фосфонатом (26) по Эммонсу-Хорнеру и с ■суммарным выходом 70^ получили смесь енонов (90, 91). На завершающем этапе стандартными операциями восстановления 15-оксофункций (90, 91) ЫаВН4 и щелочным гидролизом эфира (92) получили диастерсоизомерные 11-дезокси-11 -мехнлкарбациклшш (93), из которых с помощью ВЗНОС в индивидуальном виде выделили три основных соединения. На основании спектральных данных игл были приписаны структуры (93а , 936. 93в).

3.3 Синтез (-)П ,12-эпоксикарбацщиина.

В развитие разрабатываемого ацетоксифульвенового подхода к новым карбациклинам мы, исходя из синтонов (58, 64), исследовали возможные пути построения 11а, 12а-эпоксианалогов.

К сожалению, предпринятые попытки эпоксидирования а,р-пепредель-ного альдегида (55) Н2О2 в щелочной среде и надкислотами в буферированных средах не привели к успеху. Поэтому запланированные эпоксиды решили синтезировать альтернатишшм путем через соответствующие бромгидрины с их последующим 3^2 '-шла цикло-замыканием при действии щелочных агентов. Однако, закмодействке непредельного альдегида (55) с и-бромацетамидом протекало аномально, давая с хорошим выходом лактон (96) (схема 9).

Q"-

хсно

[HOBr]

55

/V

q

94

он

О&г

НОС'

ё

NCHO

96

Альтернативный вариант - гидроперекисное эпоксидпрование спирта

индивидуальному соединению (93)(схема 10). Анализ корреляционной карты дзумерного Н-Н HOMCORR (COSY 45°) спектра (93) позволил провести все отнесения протонных сигналов. Далее облучением протонов гидроксиметиленовых групп при 3.96 м.д. было показано возрастание интенсивности сигнала окзо-ОМе группы при 3.22 м.д. на 10Й за счет ядерного эффекта Оверхаузера. В общем, наблюдпемая картина ЯЭО однозначно свидетельствует в пользу а-эпоксида.

Кинетическим эпоксидированием субстрата (97) гю Шарплессу

[ (+ )диизопропилтартрат-Т1 (Oi-Pr) , (1:1)] был получен оптический

актив!-.it эпоксид (90а) с toü^ +3° (С 0.4, СНС13). Энантиомерная

чистота (+)эпоксида (93а), определенная с помощью спектроскопии ЯМР 13

С с хирэлышм сдвигающим реагентом (-)трис(3-гептафторбутирил-2-какфорат)европия(3), составила 95% .

Следующий этап работы вкл'очал изучение стадии гидролиза диметилкеталя (99) в растворе j^CO - 2й-ный водный HCl. При этом наряду с ожидаемым циклобутаноном (100) (60 %) имело место образование до 2055 енола (101). Спирт (101) окислением реагентом Коллинза превратили в циклопентенон (102). Раскрытие циклобутанового кольца в кислой среде было обнаружено также и у диола (103), получешюго из эпоксида (98) восстановлением LiAlH^. Движущей силой регионаправленного раскрытия кольца _ трициклического оксониевого интермедиата (107) является снятие стерического напряжения генерированием третичного карбокатиона (108). Образование лактона (105) вдет по механизму реакции Байера-Биллигера.

Для осуществления перехода 10В--->НГ мы воспользовалисьь общепринятой :ростагландиновой методологией построения ш-цепи с участием фосфонатных реагентов. Окислением спирта (98) получили альдегид (109), который ввели в реакцию олефинирования фзсфонатом (26). Реакция Эммонса-Хорнера протекала исключительно быс ро (~5

-°%<0Па 1. t-ßuOOH -Vo (асас)2 или J ' н4 0ne2.t-BuOOH,Ti(Oi-Pr)4.W'DlPT \

~ Sb'L VOH 86% V

' 97 98

NoBHA

"'•one он

ualh4,

Et20

Щ

/ч^ОМа OHs U+ /s/NiMe

^Ciyte

QzWh, (У 0Па H* > Qf

Щ yVûAc 7ау. V но

99

j^w + Q S&25LÛ

7fl./. yVoAc ко/Ч,ОАс 72 •/. /-V 100 4 Я 101

^COjM« OAс

102

¿N^OMe ^ - O Me н+

/V

/ОН 69'/ 74/QH ■ НО «О

103 .104

rf

СС

105

99-

н+

/ч^он

WsyOte •о

106

,-N^OH

V +н

ОАс

107

НО

с

108

•101

98-

СгОд -2 Ру

í^Ofie X. /^оме

4Y J10

с" >М)Ме

90% V4HO V „ 70V

109 НО 0 70 А

113 он

114 он 115 ö 80^

мин.), давая с выходом 80;? енон (110). Однако, полученная мягким боргкдридным восстановлением кетофункции енона (110), изомерная смесь спиртов (III) в ходе разделения колоночной хроматографией на Б102 медленно я в водно-органических средах кислотного гидролиза бистро превращалась в непредельные диоли (113, 114). В отличие от

ацетата (101), переход III--->113, 114 протекает исключительно

гладко, что связано, по-видимому, с большей стабильностью промежуточного аллильного карбокатиона (112). Окисление спиртов (113, 114) реагентом Коллинза дает циклопентенон (115).

Склонность трициклического кеталя (III) к циклораскрытию явилось существенным и практически непреодолимым препятствием в построении ' соответствующего бицикло[3.3.0]октанонового цредшествешшка карба-циклина. Поэтому было решено исследовать альтернативный вариант через синтон (87) с готовой боковой цепью карбациклина. Альдегид (87) восстановили Кавн4 и получили аллиловый спирт (116) (схема 11).

Схема 11

-Л , f 1.(26), Маон

С \ А ) 2.ИаВН4

' сгаь-2Ру^7° з.наон, Ке0И,Н20

Н 89"/, уЧнО 65»/, 117 118

о

|С02Й

119а Х=0, И=Ме 120а Х=Н, 0", В=Мв

121а х=н, он,

Г!=На

1196 Х=0, К=Ме 1200 Х=Н, ОН,

й=Ме 1210 Х=Н, ОН,

П9в Х=0, И=Ме 120В Х=Н, ОН,

Л=Ме 121в Х=Н, ОН,

119Г ХО, И=Ме 120Г Х=Н, ОН,

Г!=Ме 121г Х=Н, ОН, 1?=Ка

Исчерпывающее окисление спирта (116) реагентом Шарплесса протекает не стереоспецифично, приводя к смеси а- и р-эпоксидов (117) ■ Эта изомерная смесь спиртов была окислена реагентом Коллинза и полученный альдегид (118) ввели в реакцию олефинирования с участием фосфоната (26). Енон (119) получается с выходом 85%. Изомеры еноиа (119а-г) были разделены методом БЭЖХ. На завершающей стадии восстановлением индивидуальных изомеров (119) навн4 в Eton при 0 °С

получили эпимерные метиловые сфиры эпоксикарбациклинов (120а-Г|).

15 ~

С -Эгарлеры неразделимы на дезактивированном триэтиламином SiOg.

Полученные соединения (120) е :ьма лабильны, быстро разрушаются в протонсодержащих средах. Необходимые для биологических испытаний Na-соли ■ (121а-Г) были получены после щелочного гидролиза ефиров

(120а-Г).

4 Биологическая активность синтезированных аналогов карйациклша.

Антиагрегационная активность полученных соединений определялась в лаборатории новых лекарственных средств Института химии БНЦ УрО АН СССР in vitro на обогащенной тромбоцитами плазме человека. Все синтезированные аналоги карбациклина за исключением спироцикло-пропиланалога (50) проявили биологическую активность, причем низкая активность характерна для 11,12-ангидрокарбациклина (82), его нор-аналога (79) и 11-метилкарбациклина (93а) (IC5Q> Ю-4 м). Как и ожидалось 5Z-15а-изомер ангидрокарбациклина (82а) более активен, чем его (З-впимер (820). 11,12-Эпоксикарбациклины (121) обладают высокой антиагрегационной активностью в дозах lc5O<2,5'10 М. Для изомеров эпокси- и метилкарбациклинов (121а) и (93а) профиль проявляемой Сиоактивности зависит от концентрации: так при концентрациях > 10 М эти соединения являются проагрегантами.

Большинство новых соединений, за исключением 11-метиланалогов (93) химически лабильны, тем не менее практический интерес представляют эпоксикарбациклины. Обнаруженные закономерности "структура (Z,E- и а,(3-конфигурация)-активность" не согласуются с таковыми для типичных .карбациклинов, что в принципе объясняется новизной вводимых функциональных групп. Z-Изомеры 11-метилкарбациклина (936, 93в) на порядок активнее его Е-изомера (93а). а-Эпоксианалоги (121а) менее активны по сравнению с [3-изомерами (121в-г), в свою очередь Е-изомер (I2IB) немного активнее Z-аналога (121г).

выводы

1 . Осуществлена программа рябот но конструировании) структур карбоаналогов простацикллна на основе [2+21-циклоааадуктов ряда

I,3-циклопентадиенов с дихлоркетеном.

2. Впервые изучена реакция Принса 7,7-дихлор-б-оксобицикло [3.2.01гепт-2-ена. Выделены аномальные продукты гетероциклизации в том чиоло 7,9-корболактоп-3-оксо-7-хлортрицши1о[3.3.1 .О'^Ьюпан и ожидаемый 2р-ацетоксиметилен-За-ацетокеи-7,7-дихлор-б-оксобйцикло [3.2.0]гептан, трансформированный через ключевой 2|3-ацетокси-метилен-За-ацетокси-7-оксобицикло[З.З.С)]октан в рацемический карба-циклин.

3. Изучена реакция дахлоркетена с 1-этоксикарбонил-2,2-диметил спироС2.4]гепта-2,4-диеном. Строение стереоизомерных аддуктов доказано с привлечением техники ЯМР с использованием лантаноидных сдвигающих реагентов и подтверждено данным рентгеноструктурного анализа. . Разработана эффективная схема превращения полученных аддуктов в стерео изомерные 10,П-ангидро-12-диметилциклопропил-карбациклины.

4. На основе [2+2]-циклоаадукта ацетоксифульвена и дахлоркетена разработан "ацетоксифульвеновый подход" к ' карбоаналогам проста-циклина. Получены новые 11,12-ангидро-, 11-дезокси-11а-метил- и

II,12-9поксикарбациклины.

5. В ряду 2,3-эпокси-7,7-диметоксибицикло[3.2.0]гептановых предшественников карбациклинов обнаружено новое направлеш!е игатциируемой кислотным! агентами фрагментации, приводящее к производным метилового эфира гидроксициклопентенилуксусной кислоты.

6. Гомологизацией диазометаном 4-ацетоксиметилен-7,7-дахлор-6-оксобицикло13.2.0]гепт-2-ена с последующим восстановителышм дехлорированием (гп-АоОн) получен 7-гидроксиметилен-2-формил-6-хлорбицикло[З.З.СЛокта-2,б-диен. Анома'льный ход цикла превращений интерпретирован как "парциальное дехлорирование с направленным циклораскрытием" промежуточных а,а-дихлорэпоксипроизводных. Полученные синтоны перспективны для использования в синтезе высокоактир'шх изокарбациклинов.

7. Установлена высокая антиагрегационная активность синтезированных 11,12-эпоксикарбациклинов.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Востриков Н.С., Ахметвалеев P.P. 7-<Х-Формилокси-бр-фэрмилоксиыетилен-цис-окса-бицжло ГЗ.З.О] октан-3-он как полезный синтон для простагландинов. // Ж. орг. химии. -1984. - Т. 20. - Вып. 8. - С. 1672-1675.

2. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Балезина Г.Г., Валеес Ф.А. Аллильное оксиметилирование (+)-2-окса-бицикло[3.3.0]окт-7-ен-3- на в условиях реакции Принса. // Ж. орг. химии. -1989. - Т. 25. - Вып. 7. - С. 1567-1568.

3. Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А. Подходы к новым карбациклинам. // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Химия непредельных соединений". Казань. - 1986.- Часть 3. - С. 74.

4. Толстиков Г.А., Халилов Л.М., Васильева Е.В., Назимова Н.В., Колчин O.A., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С. Получение и строение сгшроциклопропановых аналогов карбациклина. // Тез. докл. Всесоюзн. совец. " Дифракционные методы в химии." Суздаль. - 1988. - Часть 1. - С. 81.

5. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А., Мифтахов М.С. Ацетокси-фульвёновый подход к карбациклину. // Тез. докл. 1У Все'союзн. конф. "Синтез и исследование простагландинов." Минск. - 1989."-С. 44.

6. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А., Мифтахов М.С. Реакция Принса 2-окса-3-оксобицикло[3.3.0]окт-7-ена. // Тез. докл. 1У Всесоюзн. конф. "Синтез и исследование простагландинов." Минск. - 1989. - С. 47.

7. Ахметвалеев P.P., Толстиков Г.А., Мифтахов М.С. Синтез изомерных О-диметилциклопропиланалогов карбациклина. // Тез. докл. 1Х Советско-Индийского симпоз. "Химия природных соединений." Рига. - 1989. - С. 119-120.

8. Miftakhov M.S.. Akhemetvaleyev R.R., Tolstlkov O.A. Some approaches to novel carbacyclines. // Abstracts of Symposium on synthesis and research of prostaglandins. Tallinn. - 1986. - P. 15.

9. Ахметвалеев P.P., Журба B.M. Синтез новых 11-дезокси-11 -метил-карбациклинов. // Тез. докл. 26 Конф. молодых ученых и специалистов ИОХ АН УССР. Киев. - 1990. - С. 52.

10. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Халилов Л.М.

О взаимодействии ацетоксифульвена с дихлоркетеиом. // Ж. орг. химии. -1986.- Т. 22. - Вып. 7. - С. 1555-1556.

11. Толстиков Г.А., Халилов Л.М., Васильева Е.В., Назимова Н.В., Колчин O.A., Ахметвалеев P.P., Валеев Ф.А., Мифтахов М.С., Пэнасенко A.A. Простаноиды ХХУШ. Синтоны для спироцикло-пропановых аналогов карбациклина. // К. орг. химии. - 1989.Т. 25. - Вып. 10. - 0. 2105-2113.

12. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Халилов Л.М. Аномальная реакция Принса 7,7-дихлор-6-оксо-бицикло[3.2.0Jгепт-2-ена. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. -Вып. 10. - С. 2234-2236.

13. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М. Реакция 7-оксо-2-формилбицикло[3.2.0]гепт-2-ена с N-бромацет-амидом в водном ацетоне.// Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. -Вып. 10. - С. 2233-2234.

14. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P.

(+)11,12-Ангидрокарбациклины. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т.

26. - Вып. 10. - С. 2236-2237. 15. Толстиков Г.А., !Л.*5тахов М.С., Ахметвалеев P.P., Еалезина Г.Г.,

ацетоксифульвена в синтезе простаноидой. // Ж. орг. химии. - 1990. - Т. 26. - Вып. 10. - С. 2156-2165. 16. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P., Журба В.М., Простой путь получения (+) За-ацетокси-2р-ацетокскметилен-бициклоi3.3.0]октвн-7-она. // Я. орг. химии. - 1990. - Т. 26. -С. 916-917.

Валеев Ф.А. Простаноиды XXXV. Новое использование

^—

Соискатель -

P.P. Ахметвалеев

с.