Гетероатомные функционально замещенные продукты на основе полигалогенэтенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

39-

^J J ^ ¿с«-- * л-- ¡ - - ^ />' ^д^ ./ / !

г, "

к9"?

российская академия паук

сибирское отделение иркутский ипстптут химии

'-ч

На правах рукописи Для служебного пользования Экз. №

ЛЕВКОВСКАЯ ГАЛИНА ГРИГОРЬЕВНА

ГЕТЕРОАТОМНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОДУКТЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИТАЛОГЕНЭТЕНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

Иркутск 1999 г.

Работа выполнена в Иркутском институте химии Сибирского отделения Российской Академии наук

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Доктор химических наук, профессор Э.Н. Дерягина

Доктор химических наук профессор Б.В. Тимохин

Доктор химических наук профессор Н.А. Корчевин

Ярославский государственный технический университет

Защита состоится " 21 " апреля 1999 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 063.32.02 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Иркутском государственном университете.

Адрес: 664033, Иркутск , ул. Лермонтова 126, химический факультет ИГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского государственного университета.

Диссертация в виде научного доклада разослана " /э " а 199в/г.

Отзывы на диссертацию просим направлять по адресу: 664033, Иркутск, а./я 4020, ИНУС, Г.Г. Шевченко.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук ^/Ъ/л^---Г.Г. Шевченко

'/дарственная л.-.с^чотека 1339

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Химия полигалогенэтенов относится к важным фундаментальным направлениям органического синтеза и обеспечена крупнотоннажным производством галогенэтенов во всех развитых странах.

Галогенорганические соединения, наибольшее распространение среди которых имеют хлорорганические соединения, используются практически во всех сферах промышленности, сельского хозяйства, бытовой техники. Химическая промышленность развитых стран связана с производством простейших хлорорганических соединений, таких как хлористый викили-ден, 1,2-ДИхлор-, трихлор- и тетрахлорэтилен, и продуктов их окисления и гидролиза - производных гшгогенкарбоновых кислот. Так, промышленный способ получения монохлоруксусной кислоты (МХУК) высокой степени чистоты - гидролиз трихлорэтилена, а ее хлорангидрида - окисление 1,2-дихлорэтнлена. Мировое производство МХУК составляет более 400 тыс.т, причем 50% производится в Западной Европе, и 30% идет на синтез производных ароксиуксусных кислот - гербицидов.

Важной задачей промышленности .является полное использование хлорорганических продуктов, достижение высокой селективности процессов и создание безотходных технологий.

Задача современной химической науки состоит в поисках путей, позволяющих на основе этих доступных продуктов разработать стратегию получения новых 0,1-1,Б-содержапньх производных.

Значительная часть известных работ по химии полигалогенэтенов связана с исследованием их в реакциях с нуклеофилами, электрофилами, гемолитического тиилирования и силшшрования, а также галогенирования, окисления, гидролиза. На примере радикальных реакций трихлорэтилена с сатанами и тиолами было показано, что стабилизация образующихся ради-кал-аддуктов происходит путем элиминирования атома галогена и образования спланированных этенов и винилсульфидов. Учитывая данный факт, с целью создания азотсодержащих непредельных соединений на основе полигалогенэтенов наибольший интерес представляли реакции 1,2-полигалогенэтенов с азотцентрированными радикалами, которые не изучались до настоящего исследования. Актуачьность такого исследования продиктована важностью теоретических вопросов, связанных с развитием теории гемолитических реакций, и разработкой путей синтеза из полигалогенэтенов высокореакционных полифункциопалъных соединений и продуктов их превращения, являющихся перспективными биологически активными веществами и технически ценными продуктами.

Решение актуальной задачи комплексного использования хлороргани-ческого сырья, а именно, продуктов гидролитической или окислительной трансформации трихлор- и дихлорэтилена - моно- и дихлоруксусных кислот и их хлорангидридов, представляется в получении практически ценных продуктов на основе производных органилтиоалканкарбоновых кислот - продуктов конденсации сероорганических соединений с МХУК и др.

3

Особенно важно исследование алканоламмониевых производных органил-тиоалканкарбоновых кислот, поскольку к началу настоящей работы были получены алканоламмониевые соли органилоксиалканкарбоновых кислот, нашедшие применение б медицине.

Цель работы. Задачу исследования составили поиск и разработка новых направлений использования полигалогенэтенов и продуктов гидролиза и окисления хлорэтенов - хлоруксусных кислот и их производных, для создания гетероатомных функциональных соединений с комплексом новых практически полезных свойств:

0 - исследование реакций М,М-дигалогенамидов и аминов с 1,2-полигапогенэтенами и функционально замещенными 1,1-дихлоренэтенами, выявление закономерностей и направления этих реакций от строения полигалогенэтенов и Ы-галогенсодержащих соединений;

И - создание принципиально нового подхода к получению иминов полигалогенальдегадов на основе реакции ЫД^-дигатогенамидов кислот и 1,2-полигалогенэтенов; исследование механизма реакции методами ЭПР и ХПЯ; исследование строения и поиск новых реакций аминов полигалоге-нальдегидов;

В - разработка методов синтеза органилтиоалканкарбоновых кислот и их производных на основе продуктов трансформации хлорэтенов - МХУК, хлорангидрида дихлоруксусной кислоты; изучение химических превращений 8-содержащих кислот, с целью создания веществ с комплексом полезных свойств. Использование полученных продуктов в микробиологической отрасли промышленности и медицине.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведены систематические исследования реакций М.Ы-дигалогеаамидов сульфоно-вых, карбоновых, карбаминовых и диалкилфосфорных кислот с полигало-генэтенами, и сформировано новое направление в области свободноради-кальных реакций галогеногенов.

Установлено, что при взаимодействии К,К-дигалогенамидов различных кислот с 1,2-полигалогенэтенами образуются соответствующие имшш по-лигалогенальдегидов, что является принципиально новым и позволяет получать имины, недоступные ранее (имины смешанных иолигалогенальде-гидов), характеризующиеся высокой реакционной способностью вследствие наличия активированной азометиновой связи, или 1гх производные.

При исследовании механизма реакции М,Ы-дигалогенамидов с полига-логенэтенами методом ЭПР с применением спиновой ловушки и ХПЯ 'Н установлен свободнорадикальный характер ее течения.

Установлены факторы, определяющие наличие син и анти изомерных форм иминов полигалогенальдегадов и условия стабилизации имшшой формы иминов дигалогенальдегидов.

Высокая реакционная активность ацшшминов полигалогенальдегадов продемонстрирована в реакциях нуклеофильного присоединения О, Б, нуклеофилов, бифункциональных - N,0, N,8-, 0,0-, О.Б-нуклеофилов, цик-

4

лоприсоединения с диенами, азинами, стереоспецифичного С-амидоапки-лирования ароматических и гетероциклических соединений ряда фурана, гиофена, индола, пиррола и эфиров арокси- и арилтиоуксусных кислот.

Изучена реакционная способность М,М-дихлорамидов аренсульфокис-лот с функционально замещенными 1,1-дихлоршгаильными соединениями: кетонами, ацилатами, эфирами, амидами, и получены первые примеры участия функциональных производных винилиденхлорида в реакциях радикального присоединения с образованием полифункциональных хлорор-ганических соединений.

Успешно решена проблема создания водорастворимых производных арилтиоалканкарбоновых кислот, имеющих важное народнохозяйственное значение, на основе МХУК, тиолов, сульфинатов, алканоламинов и др.

Найдены пути получения новых практически важных гетерилтиоапкан-карбоновых кислот, не требующие применения гетерилтиолов. Из индола, тиомочевины, йода и галогенкарбоновых кислот технологичным путем получен ряд индол-3-илтиоалканкарбоновых кислот, продуктов для создания медицинских препаратов нового поколения, стимуляторов жизнедеятельности микроорганизмов.

На основе дихлорвинилсульфонилуксусной кислоты получены недоступные ранее гетероциклические сульфонилуксусные кислоты.

Созданы биостимуляторы микробиологических процессов получения кормового белка, хлебопекарных дрожжей, лимонной кислоты; препарат -индацетамин, перспективный для создания лекарственного средства нового поколения. Разработана экологически безопасная технология получения биостимуляторов микробиологических процессов, выпущены опытно-промышленные партии препаратов. Стимуляторы внедрены в производство хлебопекарных дрожжей, биомассы кормового белка, получен реальный экономический эффект от их внедрения.

Данная работа выполнялась в соответствии с планами НИР СО РАН на 1981-1998 гг. По теме № 80069456 "Разработка новых методов синтеза полифункциональных хлорорганических соединений с целью получения веществ с комплексом практически ценных свойств", Координационными планами Научного совета ГКНТ при СМ СССР по проблеме "Химия и технология органических соединений серы" и Научного совета АН СССР по тонкому органическому синтезу на 1981-1993 гг. Координационными планами совместных работ СО АН СССР и Минмедпрома СССР на 1981-1992 гг. Работа является частью плановых исследований лаборатории хлорорганических соединений Иркутского института химии СО РАН по теме "Разработка новых методов синтеза практически ценных соединений и полупродуктов на базе ацетилена и его производных" (номер государственной регистрации 01860109691). Раздел "Фундаментальные исследования ионных и свободнорадикальных реакций галогенэтенов и галогенацетиле-нов: развитие новых методов синтеза полифункциональных гетероатомных галогенэтенов, ацетиленов, иминов полигалогенальдегидов с целью полу-

чения веществ с практически полезными свойствами, в том числе биологически активных соединений для медицины, сельского хозяйства, биотехнологии"; работа включена в план ГНТП "Новые принципы и методы получения химических веществ и материалов", направление 0303 "Разработка новых подходов и технологических принципов организации производства и переработки галогенорганических соединений".

В 1987 году работа заняла II место на конкурсе фундаментальных научных работ Сибирского отделении АН СССР.

Стимуляторы микробиологических процессов, созданные в результате настоящего фундаментального исследования, экспонировались на специальных выставках и удостоены серебряной медали ВДНХ СССР в 1989 г.

Публикации и апробация работы. Основные результаты работы докладывались и представлялись на IV и IV Всесоюзных конференциях "Современное состояние и перспективы развития теоретических основ производства хлорорганических продуктов" (Баку 1981, 1985 гг.), на VIII Международном симпозиуме по химии гетероциклических соединений. (Прага. 1984), на VIII, XVIII, XIX Всесоюзных конференциях по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984; Казань 1992, 1995 гг.), на III конференции молодых ученых химико-технологического факультета РПИ (Рига. 1989), на XVI Международном симпозиуме по органическим соединениям серы (Мерсебург, Германия, 1994), на Всесоюзных семинарах "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), "Химия органических соединений серы" (Душанбе, 1990) на Симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998)

По материалам диссертации опубликовано 90 статей, в том числе один обзор. Полученные оригинальные данные защищены 77 авторскими свидетельствами и патентами.

В докладе обобщены результаты исследований, выполненных при личном участии автора в период с 1973-1998 гг. Под руководством автора выполнены две кандидатских диссертации по тематике рассматриваемых ис-следованш!.

Структура работы. Работа включает следующие главы и разделы: в главе I освещаются результаты исследования гомолитических реакций полигалогенэтенов с М,Ы-дигалогснам идами сульфоновых, карбоновых, алкоксикарбоновых и диалкилфосфорных кислот, а также свойства иминов и полигалогенэтиламидов.

Первый раздел главы I работы посвящен исследовшшю реакций 1,2-полигалогенэтенов с Ы,М-дигалогенамидами различных кислот и разработке путей получения высокореакционных иминов полигалогенальдегидов и их производных. В этом же разделе рассмотрено взаимодействие N,N-дихлоралкиламинов с полигалогенэтенами. Исследование механизма новой реакции и строения иминов полигалогенальдегидов освещены в частях 1.1.10 и 1.1.11 этого раздела.

Второй раздел этой главы посвящен реакциям 1\1,№дихлор-аренсульфонамидов с функционально замешенными 1,1-дихлорэтенами и свойствам образующихся трихлорэтиламидов.

В разделе 1.3 приведены данные о реакционной способности иминов полигагтогенальдегидов: нуклеофильного присоединения, реакциям циклизации и гетеродиенового синтеза, амидоэтилирования иминами полигало-генальдегидов ароматических, гетероциклических систем.

Во второй главе работы приводятся данные о химии органилтиоалкан-карбоновых кислот.

Треп,я глава посвящена перспективам практического использования синтезированных соединений.

Автор искренне признателен своим коллегам, принимавшим участие в этой работе на разных ее этапах: Т.И. Дроздовой, И.Т. Евстафьевой, С.А. Гусевой, A.A. Брюзгину, И.Б. Розенцвейгу, Е.В. Рудяковой.

Особая благодарность моему учителю - профессору, д.х.н. Анне Николаевне Мирсковой, без постоянной помощи которой данная работа не могла бы быть представлена в настоящем виде.

Основное содержание работы

Глава I. Гетероатомныс функционально замещенные продукты на основе реакций полигалогенэтенов с М,1Ч-дигалогснамидами.

Раздел 1.1. Новая реакция 1,2-полигалогенэтснов с КДЧ-дигалогенамидамн и ее синтетические возможности

До настоящего исследования в литературе отсутствовали данные о возможности получения соединений с азометиновой связью реакцией полигалогенэтенов с Ы,М-дигалогенамидами. Большим числом исследователей было показано, что взаимодействие соединений с N-галоген связью с непредельными соединениями, в том числе и с рядом хлорсодержащих эте-нов (хлорпропеном, хлористым винилиденом), приводит к получению продуктов присоединения.

Впервые установлено, что при взаимодействии 1,2-полигалогенэтенов с Г^Ы-дигалогенамидами аренсульфоновых, карбоновых, карбаминовых и дишшшфосфорных кислот в условиях термического, фотохимического инициирования и в присутствии инициаторов свободнорадикальных процессов образуются высокореакционные соединения - соответствующие и.мины полигалогенальдегндов или их производные. Вовлечение в реакцию N.N-дихлор-, дибромамидов и хлор-, бромэтенов позволило разработать методы синтеза различных иминов полигалогенальдегидов и их производных с разным сочетанием атомов галогенов в молекуле имина.

1.1.1. Реакция трихлорэтилена с М^-дихлорарепсулъфтюмидами.

Разработан новый одностадийный метод синтеза трихлорэтилиденаренсуль-фонамидов ln-д из трихлорэтилена и 1\т,1Ч-дихлораренсульфонамидов (ДХА)

в различных условиях: при нагревании реагентов в соотношении 1:4-10 (8090 °С) в среде инертного газа, при УФ облучении и температуре не выше 40°С, при 50-60°С в присутствии динииза или перекиси беизоила, с количественным выходом и высокой степени чистоты. Максимальный выход ими-нов 1а-е 97-99 % достигается при использовании 4-8 кратного избытка ТХЭ при температуре кипения реакционной смеси в инертной атмосфере в течение 8-10 ч:

ArS02NCl2 + 2СНС1=СС12-► ArS02N=CHCCI3 -)- СНС12Са3

ш

I: Аг= Ph (я), 4-МеСбН, (б), 4-ClCott, (в), 2- КОзСЛ (г), 3-N02C6H4 (д), 4-NO2QH4 (е).

Реакция сопровождается выделением хлора. Параллельно протекает хлорирование ТХЭ до пентахлорэтана выделяемым хлором.

Ускорение реакции под действием радикальных инициаторов и замедление се в присутствии ингибиторов радикальных процессов свидетельствуют о свободнорадикальном характере взаимодействия реагентов.

Дальнейшее подтверждение участия в реакции свободных радикалов получено при исследовании взаимодействия дигалогенамидов с ТХЭ и ди-хлорэтиленом (ДХЭ) методами ХПЯ и ЭПР (раздел 1.1.10).

Реакционный процесс основан на генерации амидильных радикалов, их присоединении к хлорэтену с последующим преобразованием радикал ад-дукта по предлагаемой схеме 1.

Схема 1

ArS02NCl2 --ArS02ÑCI + Ó

AÍS02ÑCI + спа=са2—► ArSo2NCicHaca2

А

ArS02NClCBaCCl3 тг

lNPI í 3

А—

-ArS02NCl х J -^'г

1Л n > ArSo2Ñcoacaj

x1-2" • Arso2Naáica3 — X .Q— ArS02NClCH=CCl2 ^U

ArS 02N=CHCC13

а + а-»► а2

Целевые продукты образуются из радикал-аддукта А, который может стабилизироваться либо за счёт 1,3-хлоротропной перегруппировки с последующим элиминированием атома галогена из а-положения к радикальному центру, либо вследствие образования насыщенного неустойчивого интерме-диата А, который дегалогенируется. Другие возможные пути преобразования радикал-аддукта А с выделением иминов, а именно: 1,2-хлоротропная перегруппировка с последующим элиминированием атома галогена, образование Н-хлор-(2,2-дихлорвинил)амидов и последующая хлоротропная перегруппировка, были исключены при проведении систематических исследова-

ний реакций дигалогенамидов с полигалогенэтенами, варьируя атомы галогена в амидах и этенах.

Так, протекание 1,2-хлоротропной перегруппировки в радикал-аддукте А с последующим элиминированием атома галогена также привело бы к трихлорэтилиминам. Однако строение продуктов, полученных как при реакциях М.И-днбромамидов с ТХЭ (имины бромднхлорацетальдегида) и ДХЭ (имины бромхлорацетальдегида), так и НЫ-дихлорамидов с трибро-мэтнленом (имины дибромхлорацетальдегида), свидетельствовало о невозможности осуществления этого пути.

Путь получения иминов через N-хлорвиниламиды RiNCICH=CCI2 с последующей 1,3-хлоротропной перегруппировкой исклточается, поскольку N-хлордихлорвиниламиды не удалось зафиксировать при различных условиях реакции или получить их производные, в частности, дихлорвинила-миды ШЧНСН=ССЬ или продукты присоединения к ним ДХА.

Показано, что 1,3-галогенотропная перегруппировка протекает в N-хлор-и N-бромвиниламидах, полученных нами и другими авторами при присоединении М,М-дигалогенамидов к ацетиленам, а также при бромировании виниламидов, но при этом были выделены побочные продукты преобразования N-C1 связи в N-H, а также 1,2-дихлорвиниламиды.

Взаимодействие ТХЭ и ДХА при 20°С в присутствии кислот Льюиса также приводит к образованию иминов la-в. но с метшим выходом (до 40%), в течение длительного времени (до 65 суток ), и с образованием большого количества побочных М-(1-аренсульфонамидо-2,2,2-трихлор-этил)аренсульфонамидов (2а-в) и аренсульфонамидов (За-в).

Нагревание реакционной смеси (87-90°С) в присутствие кислот Льюиса в течение 12-14 часов не исключает протекания гомолитической реакции ДХА с ТХЭ, но выход иминов снижен (82-91%) вследствие неустойчивости дихлорамидов и иминов в присутствии HCl, выделяюпп1хся при разложении кислот Льюиса.

1,2.3: Аг= Р1г (а), 4-С1С,Н., (в), 4-МеС6И4 (б); МНа1„- ЭпСЦ, А1СЬ

1.1.2. Реакция трихлорэтилгна с /V,М-дихлоруретаном. Взаимодействие ТХЭ с I4!,М-дихлорурстаном приводит к высокореакционному Ы-этоксикарбонилимину хлораля 4 с выходом 76%. Позднее, применив эту реакцию, другие авторы получили метокси-, бутоксикарбонилимины.

еюс(0)кс12 + 2 сна=са2-> Еюс(0)1чснса3 4- сна2са3

,\rso2noi + chci=cci2

MHaln

■*■ Arso2N=aia3 1 ■*■ (Arso2NH)2a?ca3 l -»- сна2са3 + aiSo2nh2 з

Варьирование времени реакции, температуры и соотношения реагентов показало, что максимальный выход продукта достигается при соотношении ЫДЯ-дихлоруретана:ТХЭ=1:6-10, температуре - 85-90°С и времени -16-18 часов.

1.1.3. Реакция трихлорэтилена с Щ№дихлорациламинсши. Реакция ТХЭ с ИД^-дихлорацет- и бензамидом в инертной среде в течение 12-24 часов также протекает с образованием соответствующих ащшиминов хлораля 5а.б. но при этом наблюдается образование побочных продуктов: соответствующих амидов КСОЫНг ба.б, продукта хлорирования трихлорэтилена - тетра-хлорэтилена и продуктов присоединения амидов по азометиновой связи три-хлорэтилиденамидов - 7а.б:

НС(0)КС13 + СНСЬССЬ -КС(0)К=СНСС13 + [[{С(0)хн]Х'11Са3

5а.б 7а.б

5а,б '+ НОН -> КС01\НСН(0Н)ССЬ

5,_6, 7,9. Ме (я), Р!1 (б) 9а.»

Варьирование условий реакции (времени, температуры, катализаторов, облучение) не привело к увеличению выхода целевых иминов 5а,б. Такое течение реакции ТХЭ с Ы,Ы-дихлорациламидами связано с тем, что не удается предотвратить побочные процессы хлорирования трихлорэтилена до тетрахлорэтилена Ы^-дихлорамидами и вследствие этого выделения ацет-и бензамидов и продутегов их присоединения по С=К связи иминов - 7а.б.

Изменение условий реакции ТХЭ с ИД^-дихлорамидами, а именно проведение ее в присутствии влаги и кислорода воздуха, приводит к образованию соответствующих 1Ч-(дихлсрацетил)амидов 8п,б с выходом до 40% и смеси продуктов, в состав которых входят М-(2,2,2,-трихлор-1-гидрокси-этил)амиды 9а,б и пентахлорэтан.

СНС1=СС|2 + 02-»- СНС12СОС1

RCO^JCl2 + НОН -»- RCONH2 + НОС1

РСОЫС12+СНС|=СС12--РССМН2 + СС12=СС12

RCONH2 + СНС12СОС1--ЯССШСОСНС12

8а, б

8: Я=Ме (а), Р11 (б).

В этих условиях наряду с образованием К-ацил иминов 5а,б. которые затем присоединяют воду, превращаясь в амиды 9а,б, интенсивно протекает реакция окисления трихлорэтилена до хлорангидрида дихлоруксусной кислоты, восстановления дихлорамидов до амидов и их взаимодействие.

1.1.4 Производные трихлорэталилдиэтоксифосфоншишина из три-хлорэтилеиа и М,К-дихлорфосфорамида. Взаимодействие ТХЭ и И.М-дихлордиэтилфосфорамида протекает аналогично с образованием амина 10, но в данном случае образование диэтоксифосфониламида в реакционном процессе приводит к тому, что амин не был выделен из реакционной смеси, а был зафиксирован в реакционной массе продукт присоединения

воды по связи С=Ы целевого имина - (ЕЮ)2РОШСН(ОН)СС13 11 (10%), и выделен продукт присоединения фосфониламида по азометиновой связи азометина 12с выходом 23 %:

(еюьрдась + сна=сс12->- (ею)2р(0).%=снссь + [(еюшо)гчн] 2снсс13

10. 12

1.1.5. Реакции трихлорэтилена с Аг, 1\'-дибромамидалш - одностадийный путь получения ¡шипов дихлорбромальдегида. Реакции ТХЭ с N,N1-дибромбензолсульфонамвдом, Ы,Ы-дибромуретаном протекают аналогично, и в результате образуются соответственно К-(2-бром-2,2-дихлорэтнлиден)-бензолсульфонамид 13а, №(2-бром-2,2-дихлорэтил)этоксикарботшимин 14 с выходом 80,67 %:

имзгг л- г спа=сс12—>- RN=alca2Br снсшгса2вг

Ш4

13а: Г^РЬБОг; Ц: Я=Е1.

Выход дихлорбромэтилиденимина_14 несколько снижен в связи с протеканием побочного процесса бромирования этена, выделения вследствие этого уретана и присоединения последнего к имину с образованием диами-додихлорбромэтана - ССЬВгСЩГШСООЕ^ 15 с выходом до 30 %.

Строение образующихся иминов исключает протекание 1,2-галоге-нотропной перегруппировки в радикал-аддукте, поскольку при ее осуществлении были бы получены известные ранее имины хлораля.

Получение имина 14 было осуществлено ранее трудоемким (б стадий) процессом с выходом не более 30% на исходные реагенты. В связи с этим, одностадийный способ получения дихлорбромэтилиминов из М,Ы-дибромамидов и ТХЭ, несомненно, более предпочтителен.

Показано, что взаимодействие И-бромуретана с ТХЭ приводит к получению продукта присоединения уретана к бромдшшорэтилимину - 2-бром-2,2-дихлор-1,1-ди(этоксикарбониламшю)этану (15). Образование последнего понятно, поскольку для Т^-моногалогенамидов известно протекание реакций диспропорционирования до амида и дихлорамида. Последний образует имин по предлагаемой выше схеме 1, а конечный продукт (15) получается при присоединении амида по С=И связи имина.

1.1.6. Дибромхлорэтилиденамиды из трибромэтилена и Л',Л-дихлораренсульфонамидое, N,N-дnxлopypemaнa. Взаимодействие трибромэтилена (ТБЭ) с ДХА и К,М-дихлорурстаном также протекает по предложенному выше (схема 1) механизму. При этом образуются М-2,2-дибром-2-хлорэтилиденамиды (16а-в, 17). Реакция сопровождается выделением хлора, брома и 1,2-дихлор-1,1,2-трибромэтана:

шча2 + 2 спвг=свг2-1ад=снсавг2 + снавгсавп

1 >ги >Пп 1 *

16: {^-Х-ГИБО;., Х=Н (я), Ме (б], С1 (п); 17: К.-ЕЮСО.

Удалось достичь высоких выходов продуктов (80%), которые не были получены ранее любым из известных в литературе методов.

Строение образующихся иминов исключает протекание 1,2-галоге-нотропной перегруппировки в радикал-аддукте, поскольку при ее осуществлении были бы получены имины бромаля.

1.1.7. 1,2-Дихлорэтилен в реакциях с К,Ъ-дихлорсшида.чи - новый путь получения штнов дихлоруксусного альдегида. Для получения высокореакционных 2,2-дихлорэтилиденсульфонилиминов 18а-в и этоксикар-бонилиыина дихлоруксусного альдегида 19 исследовалась реакция 1,2-дихлорэтилена (ДХЭ) с Ы,К-дихлорамидами.

Установлено, что реакция протекает более сложно и приводит к смеси веществ: иминов дихлоруксусного альдегида 18.19 и хлораля 1, 4 и продуктов нуклеофильного присоединения побочно образующегося амида по С=К связи азометинов.

RNC1, 4- СНС1=СНС1

rn=chciici2 ш^.12

(rnh)2chchci2 20,21 ->- rn=chcci з libil ,4

-^R.NII; _L CHCljCHCb

—► chci=cci 2 4. cci2=cci2

18, 20: R=ArS02, Ar-Ph (я), 4-МеСбЩ (б), 4-С1СбН4 (в); 19, 21' R=Et0C(0).

Образование как трихлорэтилиденамидов J^.4, так и продуктов присоединения no C=N связи связано с тем, что реакционный процесс сопровождается хлорированием ДХЭ, с образованием ТХЭ, тетрахлорэтилена и тегра-хлорэтана и выделением амидов. Относительный выход продуктов зависит от условий проведения процесса. Установлено, что облучение и интенсивное удаление из реакциошюй смеси хлора позволяет получить целевые имины с наибольшим выходом и наименьшим количеством побочных продуктов.

1.1.8. Н-(2,2,2-бромдихлорэтил11ден)аренсульфонамиды из 1-бром-1,2-дихлорэтена и М,М-дихлораренсулъфона.чидов. Показано, что ДХА реагируют с 1-бром-1,2-дихлорэтиленом, образуя с высоким выходом (89%) Н-(2,2,2-бромдихлорэтилиден)аренсульфонамиды 13а.б:

ArS02NCl2 -f CHCl=CC№r -ArS02N=CnCCI2Br

13а.б

13: Ar=Ph (я). 4-СТСбН4 (б).

Для полного протекания реакций ДХА с 1-бром-1,2-дихлорэтеном требуется более длительное время (12-15 ч), чем при взаимодействии этих же дихлорамидов с ТХЭ. Ускорить реакцию (до 10 ч.) можно путём проведения взаимодействия при более высокой температуре, (98-100 °С). Значи-

тельное ускорение реакции (до 4 ч) наблюдается при инициировании её УФ облучением при температуре 90-95 °С.

Строение образующегося имина 13а соответствует продукту, полученному при взаимодействии М,1Ч-дибромбешолсульфонамида с ТХЭ.

Образование в данной реакции бромдихлорацетальдиминов не исключает реакционного пути как с преобразованием радикал-аддукта с 1,2-, так и 1,3-хлоротропной перегруппировкой. Однако протекание 1,2-гатогено-тропной перегруппировки в радикал-адцукте исключено в результате исследования строения продуктов, полученных при реакциях >1,М-дибром-амидов с 1,2-полигалогенэтенами и Н,М-дихлора\шдоп с трибромэтилеЬом.

1.1.9. Полнгалогеютены в реакциях с М,К-дихлор аминами. Установлено, что при реакции ТХЭ и хлористого вишшгдена с М,Н-дихлораминами не образуются как продукты присоединения, так и соответствующие имины.

Так, реакция И^-дихлорэтиламина и К.М-д^хлор-трет-бутил амина с ТХЭ при соотношении реагентов 1:4-8 в течение 8-12 часов в инертной среде в условиях термического (80-90°С) или фотохимического инициирования, т.е. в условиях при которых наблюдается количественное образование иминов _1 из ДХА и ТХЭ, были выделены в значительных количествах гидрохлориды аминов. В реакционной смеси методом ГЖХ анализа установлено также наличие тетрахлорэтилена, пентахлорэтана.

По-видимому, первоначально КДЧ-дигалогенамины участвуют в реакции хлорирования трихлорэтилена, а затем выделившиеся алкиламины связывают хлористый водород, образующийся в результате побочных реакций, или участвуют в реакции дегидрохлорирования пентахлорэтана по предлагаемой схеме 2. В аналогичных условиях Т^Ы-дихлор-1 -нитрило-изо-пропиламин хлорирует ТХЭ до тетрахлорэтилена, но со значительно меньшей скоростью, выделяя при этом 1-цианоизопропиламин. Гидрохлорид амина при этом не образуется, поскольку введение электроотрицательного заместителя в алкильный радикал амина приводит к снижению основности амтю- группы.

Схема 2

[^N01 + С1

СНС1=СС!2--ИМНС! + СС1=СС12

СС1=СС12+ЯМС12 -► (Ч^С! + СС12=СС12

[^НС! -»- + С1

ЯГ^Н ♦СНС1=СС12-► 1*МН2 + СС1=СС12

С1+СНС1=СС12-»-НС1 + СС1=СС12

С1 ♦ ¿1-»- а2

С12 + СНС1=СС12-*-СНС12СС13

ЯМН2+ НС1->-РМН2НС1

ИМНг + СНС1гСС13-- ЯМН2 НС1+ СС12=СС12

22: Я=С2Н3 (а), (СН3);С (б), (СН3)2С(СК) (в)

13

КМС12

Установлено, что применение катализаторов радикальных процессов (Бе(СО)з, РеБО^ СиС1), и проведение реакций в атмосфере инертного газа, как в органических растворителях, так и в растворах минеральных и органических кислот, не приводит к получешпо продуктов присоединения N,>1-дигалогенаминов к ТХЭ. Так, при реакции М,>\1-дихлор-1 -циано-изо-пропиламина с ТХЭ в соотношении 1:4-8 при нагревании, в присутствии от эквимольного до 10-кратного амину количества трифторуксусной кислоты не был получен продукт присоединения амина к ТХЭ или имин. Анализ реакционной смеси методом ПМР и ГЖХ показал, что при этом образуется в небольшом количестве 1-циаиоизопропиламид дихлоруксусной кислоты 23в, пентахлорэтан, тетрахлорэтилен.

В то же время, при взаимодействии К,Ы-дихлораминов с ТХЭ в соотношении 1:4-8 при нагревании (87-89 °С) в присутствии воздуха, т.е. без специально проводимого бар вотирования через реакционную среду инертного газа, были выделены с выходом до 45% амиды дихлоруксусной кислоты 23.

СНС1=СС12 + 02-»- СНС12СОС1

СНС12СОС1 + ->-СНС12СОМНК

23 Я=С2Н5 (я), (СНз)зС (б), (СН3ЩСЫ) (в) 23а-в

Образование последних происходит путем взаимодействия хлорангид-рида дихлоруксусной кислоты с соответствующим амином, выделившихся в параллельных процессах: при окислении ТХЭ кислородом до дихлораце-тилхлорида и восстановлении ИД-дихлораминов до аминов.

Установлено, что реакция окисления ТХЭ кислородом воздуха до хло-рангидрнда дихлоруксусной кислоты ускоряется в присутствии дихлоралкиламинов.

Ы,Ы-Дихлорамины также не дают продуктов присоединения при реакции с хлористым виншшденом, но при смешивании реагентов в соотношении дигалогенамин:дихлорэтилену=1:2-4 наблюдается бурный процесс полимеризации 1,1-дихлорэтена, что свидетельствует об участии в процессе инициирования радикальной полимеризации хлористого винилидена радикалов хлора и аминильных. При использовании хлористого бензола в качестве растворителя и при соотношении К,М-дигалогенамин:хлористый ви-нилиден=1:1 не было выделено продукта присоединения амина к этену или другого хлорсодержащего вещества, в состав которого входил бы аминныГ: фрагмент.

Таким образом, при реакции К,Ы-дигалогенаминов с ТХЭ не наблюдается образования как насыщенных аддуктов, так и продуктов, аналогичных полученным при взаимодействии дигалогенамидов с 1,2-полигалогенэтенами, а происходят лишь процессы хлорирования ТХЭ, его окисления до хлорангидрида дихлоруксусной кислоты. Такое течение реакций алифатических 1\т,М-дигалогенаминов с ТХЭ позволяет предположить, что в развитии цепи радикальных превращений центрированных у атома N (амидильные, аминильные) радикалов с 1,2-полигалогенэтенами,

первостепенную роль играет природа Ы-центрированных радикалов, а не радикала галогена. Вследствие этого высокоэлектрофильный радикал КБОЫ'С! присоединяется с наибольшей скоростью к полигалогенэтенам и в большей степени стабилизирует промежуточный радикал-аддукт.

1.1.10. Исследование реакции Н-дихлорамидов с трихлорэтилепом и дихлорэтиленом методом ХПЯ и ЭПР. Для изучения механизма термически и фотохимически инициируемых реакций 1,2-полигалогенэтенов с И^-хлорамидами применены методы химической поляризации ядер (ХПЯ !Н) и ЭПР спектроскопии1.

Образование в ходе фотохимически индуцируемой реакции N,1^-дихлорбензолсульфонамида с ТХЭ и ДХЭ соответствующих радикал-аддуктов доказано методом ЭПР в присутствии спиновой ловушки - 2-метил-2-нитрозопропана. В спектре ЭПР радикала, полученного при фотолизе бензольного раствора М,М-дихлорбензолсульфонамида и ТХЭ с 2-метпл-2-шпрозопропаном - РЬЗОзК'ОСНОССЬМТО^Ви-!, наблюдается характерное сверхтонкое расщепление на атоме азота 14Ы - триплет с константой сверхтонкого взаимодействия (КСТВ) 12.2 Гс, и на двух неэквивалентных атомах хлора (4.1 и 1.0 Гс). Неэквивалентность атомов хлора является следствием заторможенности вращения вокруг связи АгБОгНСЮСН-СС12.

Для радикал-аддукта РН502КС1СНС1СНС1М(0*)ВиЧ, полученного при фотолизе 1Ч,М-дихлорбензолсульфонамида и ДХЭ в присутствии 2-метил-2-нитрозопропана, также наблюдается сверхтонкое расщепление на -триатет с КСТВ 12.2 Гс, и на атоме хлора 35С1 - 6.2 Гс, 37С1 - 4.7 Гс.

Для исследования реакций методом ХПЯ 'Н были выбраны системы К,К-д1гхлорбензолсульфонамид-ТХЭ и М,М-дихлорэтокснкарбонштамин-ТХЭ, что обусловлено тем, что при протекании исследуемых реакций практически не наблюдается образования побочных продуктов.

В спектре ПМР раствора Ь(,М-дихлорбензолсульфонамида и ТХЭ в бензоле-^ и бромбензоле-05 при фотолизе наблюдаются эффекты ХПЯ -эмиссия (Е) на протонах ТХЭ и адсорбция (А) на протоне пентахлорэтана, а также эмиссия на одиночном сигнале при 5.45 м.д. Последний сигнал отсутствует в спектре ПМР после фотохимической реакции. Из анализа спектров ПМР модельных соединений можно предположить, что этот сигнал может принадлежать нестабильному продукту А [РЬБОэКСЮТОССЬ]. Основанием для отнесения этого сдвига к сигналу метанового протона в амиде А, послужили данные, полученные при изучении зависимости химического сдвига ]Н от структуры в ряду соединений: РЬ50гМС1СН2СС1з 24, РНБНСНС1СС1 з 25, РЬБ02ШСН2СС1з 26. При этом обнаружено, что химический сдвиг протона трихлорэтилыюго фрагмента в сульфонамидах

1 Зьгрлжаю глубокую б.-згодарность Р.Г. Гасанову за снятие спектров ЭПР. а также сотрудникам института Кинетики и горения СО РАН: Т.В. Лешиной, М.Б. Тарабану н В.И. Марьясовой за исследование реакций методом ХПЯ 'Н.

24 и 26 практически одинаков, т.е. не зависит от замены группы N-01 на И-Н, а химический сдвиг протона тетрахлорэтильной группы в соединении 25, равный 5.60 м.д. в СбВ6, близок к сдвигу протона трихлорэтилена (5.57 м.д. в Таким образом, химический сдвиг протона тетрахлорэтильной группы в соединении Л должен быть близок к сдвигу протона трихлорэтилена и метанового протона амида 25, что соответствует наблюдаемому сигналу при 5.45 м.д.

Наличие эффектов ХПЯ на протонах ТХЭ и пентахлорэтана указывает на участие в реакции 1,1,1,2-тетрахлорэтильного свободного радикала. Исследование УФ спектров показано, что УФ свет поглощается молекулами КИ-дихлорамидов, поэтому партнером тстрахлорэтильного радикала в радикальной паре (РП) может являться амидильный радикал ГИБС^'О Б, однако наблюдаемые эффекты ХНЯ не соответствуют РП радикал-аддукта А с тстрахлорэтильным радикалом. Анализ эффектов ХПЯ 'Н указывает на триплетный характер РП. Такая РП может образовываться либо при встрече в растворе радикалов СбЬЬБОгМ'С! и С"НС1СС13, либо в результате распада на свободные радикалы триплетного эксиплекха (СсНзБС^СЬ' ■ СНС^ССЬ)1 по схеме 3. Основанием для последнего предположения служит известная склонность галогенсодержащих реагентов к образованию эксиплексов.

При термическом инициировании реакции дихлорамидов с ТХЭ эффектов ХПЯ зарегистрировать не удалось. Последнее может быть связано как с изменением механизма реакции, так и с меньшей скоростью генерирования свободных радикалов.

Схема 3

РЬЭОгМСЬ + СНС1=СС12( РЬБОз^С^ ■ • •-СН№СС12) Т

РЬБОзЫС! СНСЮС13 РИЗОг^С! СНСЮСЬ

I ^ /

[РЬБОгМСЮНСССЬ] РЬЗОгМС!, СНОССЬ

О

Е

РЬБОгМСНССи

РИЗОгМСЬ + СНСЮСЬ -- РИБОг^С! + СНС12ССЬ

А

Эффектов ХПЯ на иминном протоне конечного продукта не наблюдается. В спектре ПМР иминный протон удается увидеть только после проведения реакции в чистом трихлорэтилене. Следует отметить, что при фотохимическом инициировании реакции в бензоле или бромбензоле, соотношение конечных продуктов (имина к пецтахлорэтану) меньше 1. Изменение отношения имшппентахлорэтан может быть связано с различной стабильностью продукта Л в различных условиях инициирования. Можно

предположить, что А распадается в темповой реакции. Тогда при термолизе превращение его в имин происходит быстрее, чем в фотоиндуцируемой реакции. Если считать, что в темновой реакции пентахлорэтан получается, в основном, при хлорировании ТХЭ молекулярным хлором, выделяющимся при образовании имина, становится понятным соотношение имииа и пентахлорэтана 1:1 (для термолиза).

При фотохимическом инициировании в образовании пентахлорэтана, по-видимому, существенны другие стадии (см. схему 3). Меньший по сравнению с пентахлорэтаном выход имина при фотохимическом инициировании, возможно, связан с обратимостью реакции в РП свободного радикала Б с тетрахлорэтильным.

Обнаружены эффекты ХПЯ !Н в реакции НМ-дихлоруретана с ТХЭ: адсорбция (А) на пентахлорэтане (8=5.5 м.д.), эмиссия (Е) на ТХЭ, а также Е на иминном протоне 1Ч-этоксикарбонилхлоральимина (5=8.47 м.д.). Поляризованный сигнал при 5=5.46 м.д. (Е),также как и в случае реакции с ДХА, приписываем нестабильному тетрахлорэтил-К-хлорэтоксикарбонил-амину. Кинетический анализ эффектов ХПЯ на протонах хлорэтильных групп продуктов С2Н5ОСОКС1СНС1СС13 и С2Н5ОСШ=СНСС1з указывает на то, что эти соединения образуются из различных РП.

Эти данные свидетельствуют в пользу протекания реакции дигалогена-мидов с полигалогенэтенами через образование радикал-аддукга А с последующей 1,3-миграцией атома хлора в нем и (3-фрагментацией изомерного радикала.

1.1.11. Строение шитое полигалогенальдегидов: сип, анти изомерия; енамидо-ацилиминная таутомерия. Методами Ж, ЯМР, ЯКР 35С1 спектроскопии изучено строение иминов полигалогенальдегидов. Приведены данные исследования син, анти изомерии сульфонилиминов, рассмотрены вопросы существование енамидо-ацилиминнои таутомерш! в ди-хлорэтилиденамидах.

1.1.11.1. Сии, анти изомерия иминов полигалогенальдегидов. В спектрах ЯКР 35С1 иминов 1а.б следует отметить наличие трех разночастотных линий равной интенсивности, в то время как в имнне 1в наблюдается сигнал группы С1СбН| и лишь единичный сигнал ЯКР 35С1 трихлорметилыгой группы. Спектры ЯКР иминов 1а,б состоят из двух групп сигналов. Для бензол-сульфонилимина 1а_- это высокочастотный синглет и дублет низкочастотных линий, причем расщепление между сигналами этих двух групп линий составляет 3.10%, в то время как расщепление линий в дублете составляет 0.28%. В имине 16 низкочастотная линия отстоит на 1.35% от высокочастотного дублета с расщеплением 0.40%. Наблюдаемые расщепления сигналов атомов хлора трихлорметильной группы иминов 1а,б позволяют предположить существование неэквивалентности для атомов хлора в них, связанной с их пространственным расположением, и с различающимися вследствие этого внутримолекулярными взаимодействиями атомов. В то время

как единичный сигнал атомов С1 трихлорметнльной группы в спектре ЯКР имина 1п свидетельствует об эквивалентности атомов хлора. По-видимому, межмолекулярные контакты оказывают нивелирующее действие и электронное распределение всех атомов хлора становится одинаковым.

Используя корреляционные соотношения между экспериментальными частотами ЯКР ЬС1 и длинами связей С-С1, предложенные ранее (Вгшп-тегБ.), сделан расчет длин связей в М-трихлорэтилиденаренсуль-фонамндах 1а-в, диапазон которых определен 175.8-176.3 им. Такие длины связи С-С1 характерны для соединений с трихлорметнльной группой.

Метод ЯКР 35С1 свидетельствует о том, что аренсульфонилимины хло-раггя 1а-в существуют в виде одного из двух возможных изомеров.

Аг802 Н ЛгБОг СС1

\ / \ /

СС13 44 н

анти син

I: Ar=Ph (я), 4-МеСбН4 (о), 4-С1СбН4 (в)

В соответствии с результатами кваптово-химических расчетов (MNDO, РМЗ, AMI) анти форма выгоднее, чем син, а значения рассчитанных частот ЯКР •"CI для анти формы иминов более близки к наблюдаемым экспериментально частотам.

Методом ЯМР показано, что аренсульфонилимины 16а-в и этоксикар-бонилимин 17 дибромхлоруксусного альдегида существуют в виде син и анти изомеров в соотношении 3:4 и 1:3. Так, в спектре ЯМР 'Н имина 16а кроме мультиплета фенильных протонов наблюдаются два синглетных сигнала олефиновых протонов при 8.30 и 8.40 м.д. с соотношением интен-сивностей 3:4. В спектре ЯМР |3С содержатся сигналы 5 м.д.: 167.89 и 167.56 (син и анти CH=N); 135.67 и 135.59 (син, анти С1), 130.01 (С2), 128.05 (С3), 135.07 (С4) - ароматического кольца и 70.80 (СВг2С1). Дополнительным доказательством, подтверждающим образование син, анти изомерных форм иминов 16, 17, а не других структурных изомеров, служит факт образования двух диастереоизо.меров при присоединении нуклеофи-лов по связи C=N иминов.

Следует отметить, что син, анти изомеры для сульфонил-, этоксикарбо-нилиминов хлораля, дихлор-j дихлорбромуксусных альдегидов 1, 4, 13, 18,19 не идентифицируются ПМР спектроскопией.

1.1.11.2. Енамидо-ацилимииная таутомерия в дихлорэтилиден-амидах. Одним из интересных вопросов теоретической химии является существование енамндо-ацилиминной таутомерии в иминах полигалоге-нальдегидов. Среди галогенсодержащих ацилиминов устойчивые структуры с иминной связью существуют для альд- и кетиминов, не содержащих Р-атомов водорода в галогеналкнльных группах -1, 4,5, 10,13, 14, 16, 17.

При наличии атома водорода в |3-положении к иминной группе возможно осуществление таутомерных превращений. Аренсульфонилимины днхлоруксусного альдегида 18а-в. существуют в устойчивой иминной форме, с характерными полосами поглощения С=М-связи в ИК спектре (1640-1650 см"1), сигналом азометинового протона при 8.35-8.44 м.д. и атома углерода азометиновой связи 166 м.д. в спектрах ЯМР. Аналогично в виде устойчивой иминной формы существуют дихлорэтилиденэтоксикар-бошшамин 19 [8сн=%т 8.06 м.д.]. Соответствующие производные карболовых и фосфорных кислот существуют в енамидо-форме.

Таким образом, условием стабилизации иминной формы дихлорэтили-денамидов является наличие в их структуре высокоэлектроотрицательного сульфонильного или алкоксикарбонильного фрагментов.

1.1.12. Новый путь синтеза /шипов полигалогенальдегидов и их производных реакцией №,№дигалогенамидов сульфоновых, карбоповых, ал-коксикарбоновых и диалкилфосфорных кислот с 1,2-полигалоген-этеналш. Разработанный метод синтеза иминов полигалогенальдегидов из Ы,Ы-днгалогенамидов и полигалогенэтенов является принщгаиально новым и опережает по доступности, возможности варьирования атомов галогена в структуре иминов зарубежные и отечественные разработки.

Так, известным классическим методом введения в молекулу азометиновой связи является конденсация карбонильных соединений с соединениями, содержащими аминогруппу. Однако конденсация полигалогенальдегидов и кетонов с амидами не может служить методом получеши иминов по-лигалогенированны.ч карбонильных соединений. Наличие в молекуле сильных электроноакцепторных групп способствует устойчивости образующегося 1 -гидроксипроизводного и тем самым затрудняет вторую стадию процесса - дегидратацию. Поэтому известные методы синтеза иминов полигалогенальдегидов многостадийны, трудоемки, не технологичны и связаны с применением труднодоступных, токсических и нестойких продуктов, что ограничивает исследование этих азометинов.

Открытие новой реакции 1,2-полигатогенэтенов с М,К-дигалоген-амидами, являющейся принципиально новым одностадийным методом синтеза иминов полигалогенальдегидов и их производных, позволяет не только синтезировать широкие ряды этих соединегаш и использовать ах без выделения из раствора полигалогенэтена, но и получить новые данные о связи строения радикала и его реакционной способности.

Распространение данной реакции на Ы,Н-дихлор-, дибромамиды и хлор-, бромполнгалогенэтены позволило разработать методы синтеза иминов полигалогенальдегидов и их производных с разным сочетанием атомов галогена в молекуле амина, и уточнить механизм реакции, исключив из процесса получения имина 1,2-хлоротропную перегруппировку радикал-аддукга.

Следует отметить, что с количественным выходом по данной реакции образуются сульфоншшмины хлораля, бромдихлор- и днбромхлоруксусно-

го альдегида из М,Ы-дихлор(дибром)аренсульфонамидов и трихлор-, ди-хлорбром- и трибромэтиленов. Алкоксикарбонилимины полигалогенальде-гидов выделены с препаративными выходами. В то же время при применении Щ^-дигалогенамидов карбоновых и диалкилфосфорных кислот имины не были выделены в чистом виде, наблюдается присоединение выделившихся амидов по азометиновой связи иминов.

Менее элекгрофильные аминильные радикалы не присоединяются к по-лигалогенэтенам, а хлорируют их или вызывают полимеризацию (хлористый винилиден).

' В присутствии кислорода воздуха N ,М - дихл ор ам и н ы и амиды карбоновых кислот способствуют эпоксидированию трихлорэтилена и образованию хлорангидрида дихлоруксусной кислоты и продуктов на его основе.

Следует учитывать возможность осуществления электрофильного хлорирования галогенэтенов. Так, например, хлорирование ДХЭ до ТХЭ при реакции дихлорамидов с ДХЭ приводит к параллельно протекающему процессу образования иминов хлораля.

Но в целом, открытая новая реакция амидильных радикалов ЯЫ'На1 (Л=5С>2Аг, СООА]к, СОА1к, СОАг, Р(ОЕ02 *с полигалогенэтенами имеет общий характер и позволяет на основе доступных или промышленных М,К-дигалогенамидов и промышленного крупнотоннажного хлорорганического сырья или доступных 1,2-полигалогенэтенов получать аренсульфонил-, ал-коксикарбонилполихлор(бром)содержащие азометины с количественными или препаративными выходами, а также ряд продуктов на основе ацил-, диалкоксифосфонилиминов полигалогенальдегидов.

Раздел 1.2. Функциональные производные вшшлнденхлорида в реакции с ^т,!Ч-дихлораренсульфонамидами

Функциональные производные 1,1-дихлорэтилена - 2,2-дихлорвинил-кетоны, эфиры, сульфиды, амиды, ацетат, систематически изучаются в лаборатории хлорорганических соединений. В настоящей работе продолжены их исследования как по методам получения функционализацией поли-хлорэтенов, так и по изучению реакции с ДХА.

Исследование реакции функционально замещенных 1,1-дихлорэтенов с ДХА особенно важны для решения фундаментальной задачи выявления связи строения полигалогенэтена и строения образующихся продуктов при их взаимодействии с дигалогенамидами и создания цельного взгляда на реакционную способность полигалогенэтенов в гемолитических реакциях.

1.2.1. 2,2-Дихлорвшшлалкил(арил)кетоны. Реакции 2,2-дихлор-випилкетоное с ЛТ,№-дихлорареисульфоншидами. Свойства образующихся амидов. В ранних работах, посвященных исследованию способов получения, строения и реакционной способности 2,2-дихлорвинилкетонов, было показано, что для этих соединений характерны реакции по карбонильной группе и нуклеофильного замещения атомов галогена. При исследовании их превращений был получен значительный ряд функциональных

производных (см. схему 4). Среди продуктов, полученных на основе ди-хлорвинилкетонов, найдены биологически активные препараты и технически ценные продукты.

Так, тиосемикарбазид пропил-2,2-дихлорвинилкетона в мат ой концентрации активен к вирусу гриппа А-2Г 1/66 и высоко активен в отношение антибиотикорезистентных штаммов стафилококка и штаммов этого микроорганизма, непосредственно выделенных из раневого отделяемого больных. По своей активности это соединение превосходит пенициллин и стрептомицин. При этом при высокой антибактериальной активности данное соединение не угнетает бактерии кишечной группы. Несколько меньшей активностью, но также избирательной, обладают 1,3-тиазины. Установлено, что гидрохлорид 2,2-дианшшновинилметилфенилимина является активным реагентом вспенивателем, обеспечивая высокое суммарное извлечение цинка и свинца, селективность флотации.

Схема 4

■Л- С& 03*

КЭСЯОВи

НССН=С(^НРЬ)2\\ ¡ь^ МРИ |РФК

ГНзОДЖг

РНЧНз

• ясоа|

АК33 [

СС12=СНС(0)Я

N («»уз / / РШН2 «у^н, ^ /

у-СЬ^СС!, / ЯССН=СС12

МуиСОМНг

У

'г-НгТСзН,'«!

РССН=СС!г ЙЫНСШН2

I

"г

ЯССН=С(ЫНРЬ)2 6

ШНСвНз^Огк

1_ИтНС(0)ИНг

"С1

¿бН 3(^^02)2-2.4

Большое значение имеет то, что исследуемые соединения нетоксичны, легко доступны и могут быть синтезированы из промышленных продуктов.

С целью получения рядов полифункциональных соединений, содержащих в своей структуре одновременно карбонильную, сульфонамидную и трихлорметильную группировки, изучены' реакции 2,2-дихлорвинил-алкил(фенил)кетонов с ДХА.

Установлено, что взаимодействие ДХА с этими этенами осуществляется легко при эквимолыюм соотношении реагентов с образованием насыщенных адцуктов. Получепные продукты содержат высокореакционную связь М-С1 и при выделении легко превращаются в сульфонамиды 27.

о

нон

АГБ02ГЮ12 + ВСОСН=СС!2 — Аг502МС1СНСС13 -► Аг302ЫНСНСС13

ЯС=0 27 RC=0

21: а=Ме, Ап=4-УС6Н4, У=Н (а), Ме (б), С1 (в); Аг=РЬ, К.=Рг (г), ¡-Рг(а),С1СН2(е), РЬ (ж)

Реакции имеют индукционный период, после чего наблюдается интенсивное саморазогревание. В присутствии гидрохинона реакция замедляется.

Соединения 27 вступают в реакции характерные для оксосоединений. Аналогично 2,2-дихлорвинилхлорметилкетону производное хлорметштке-тона 27е реагирует с тиомочевиной с участием одновременно карбонильной группы и атома галогена в алкнльном радикале с образованием 2-аминотиазола 30.

Г4И2МНС6Н4(Ы03)2-2,4 Г^СН(МН302А-)СС13

NNHC6Hз(N02)2-2,4 ~

КС0СН(Аг802ЫН)СНСС13

№0Н

Аг502МНС(СОН)=ССи

Ш2С{3)ЦН2 ^ СН=ССН(ЫН502Аг)СС13

К=СН2С| I ^

К/ 3

сын2 —

28, 29 К-Ме, Аг=4-УСбШ, У-Н(я), Ме(й),С1 (в); Аг-Р!1, Я-Рг (г), ¡-Рг(д),С1СН2(е), РЬ(ж)

Но особенно важным является то, что под действием щелочи трихлорэ-тиламиды 27 дегидрохлорируются с образованием первых представителей винилсульфонамидов - М-(2,2-дихлор-1-ацилвинил)аренсульфонамидов 29, для которых также следует ожидать реакционной активности, характерной для дихлорвинилкетонов (см. схему 4).

Виниламиды 29 склонны к енамидо-ацшншинной таутомерии. В твердом состоянии наблюдается енамидо-форма, в растворах при нагревании равновесие смещается в сторону имшшой формы - Аг502М=С(СОХ)СНС12. Так, в ИК спектрах продуктов 29 в КВг наблюдаются полосы С=С, ИК-связей. В спектре ГТМР соединения 29с при 20°С (в ДМСО) присутствуют сигналы N11 протонов (10 м.д.) и группы СН2С1 (4.8 м.д.), при 70"С появляются новые сигналы протонов СНСЬ-группы (син форма 6.29 м.д., анти форма - б.0 м.д.) иминной формы 29е. Значительное время установления равновесия и возможность раздельного наблюдения таутомерных форм свидетельствует о том, что энергетический барьер, разделяющий эти формы, превышает 107 кДж/моль.

1.2.2. Реакции 2,2-дихпорвин1и1ариламидое с Аг,Ы-дахлораренсуль-фоиамидами. 2.2-Дихлорвинилариламиды привлекают внимание как биологически активные вещества с антивирусным, антибактериальным, аналь-гетическим действием и как полупродукты в синтезе производных амидов карбоновых кислот. Реакционная способность этих соединений определяется высокой активностью Ы-ацилимшшой таутомерной формы этих амидов в реакциях нуклеофильного присоединения.

Установлено, что 2,2-дихлорвиниламиды реагируют с ДХА при экви-мольном соотношении в растворах СНСЬ, ССЦ, ДМФА, образуя с выходом до 98% амиды 31,32. Продукты со связью N-01 в чистом виде выделить не удалось, т.к. даже в присутствии следов влага наблюдается быстрое превращение N-01 связи в связь №-Н.

или

АгБО^С!;, +КССМНСН=СС12 — Аг8021ЧС!СНСС13-► Аг802МНСНСС13

ПСОИН

31,32

Д Я-РЬ, Лг=4-УС6Н4, У=Н (я), Ме (б), С1 (в);

32: Я=2-НОС6Н4, Аг-4-УС,Л, У=Н (а), Ме (б), С1 (в).

Образование в реакции ДХА с 2,2-дихлорвиниламидами производных 2,2,2-трихлорэтана 31, 32, а не 2,2-дихторэтана - AгS02NH(NHC0R)CHCl2, исключает из взаимодействия №ацилиминную таутомерную форму 2,2-дихлорвинил амидов.

В то же время удалось осуществить присоединение ДХА с участием двух связей N-01 к двум молекулам фенил-2,2-дихлорвиниламида при ме-ханохимическом инициировании реакции:

РЬБОгМаг+гСС^СМНСОРИ-- РЬБОг^СЖМСОР^ССУг

33

Для других функциональных производных хлористого винилидена аналогичных продуктов не было получено.

1.2.3. Присоединение №№-дихлораренсупъфонамидов к 2,2-дихлор-винилацетату. Наиболее характерным типом реакций 2,2-дихлорвинил-ацилатов является электрофильное присоединение при длительном нагревании выше 100°С.

Взаимодействие ДХА с 2,2-дихлорвинилацетато.м осуществляется в избытке последнего и приводит к получению аддуктов с выходом до 90-97%, связь N-01 в которых исключительно легко превращается в И-Н уже при хранении на воздухе в течение 24 часов, или при обработке водой. Реакция имеет индукционный период, после чего наблюдается интенсивное саморазогревание. В присутствии гидрохинона выход аддуктов снижается до 13%.

НОН

Аг802МС12 + МеС00СН=СС12->Аг8021\1С1СНСС13 -- Аг802МСНСС13

МеСОО МеСОО

34: Аг=РЬ (а), 4-МеС«Н4 (б); 34

Соединения 34 содержат подвижную ацетоксигруппу, склонную к легкому обмену на аткокси-, алкилтио-, морфолино-, гидрокси-группы, который протекает легко при обработке амидов 34 соответственно спиртами, тиолами, морфолином, водой. Продукты аналогичны полученным при взаимодействии аренсульфонилиминов с названными нуклеофилами С38г.д. 436,в. 456,п. 61г. 74, см. раздел 1.3.1.).

1.2.4. Присоединение ^А'-дихлораренсульфопамидов к 2, 2-дихлор-вишталкиловым эфиром. Наиболее характерным типом реакций 2,2-дихлорвиниловых эфиров является присоединение электрофилов, осуществляемое в более жестких условиях, чем аналогичные реакции простых виниловых эфиров.

При эквимольном соотношении эфиров и ДХА наблюдается экзотермическая реакция, л образуются К-хлор-Н-(2,2,2-трихлор-1-алкоксиэтил)-амиды, которые легко на воздухе с выходами до 75% выделяют амиды 35. Соединения 35а,б аналогичны продуктам присоединения бутилового спирта и этиленхлоргидрина к бензолсульфонилимину хлораля (49а, 52а. см. раздел 1.З.1.1.).

Аг502ЫС12 + ВОСН=СС12—ArS02NCICH(R0)CCI3■t!^tUArS02NHCH(R0)CCI;

35: Лг=РЬ, К=С1СН2СН2 (я), Ви (б) 35

1.2.5. 2,2-Дихлорвшшлсулъфиды в реакции /шинирования дихлора-мидими. Известно, что реакции свободпорадикачьного тшишрования три-хлорэтилсна приводят к получению 2,2-дихлорвинилсульфидов. Аналогично, реакцией ТХЭ с тиогликолевой кислотой или ее метиловым эфиром по усовершенствованной методике при облучении кипящей реакционной смеси в течение 35-40 часов и соотношении тиол:этен=1:4. с выходом до 79% получены функциональные производные вшшлиденхлорида 36а.б. Дальнейшее увеличение времени реакции или соотношения реагентов не привело к увеличению выхода целевых продуктов.

СНС1=СС12 + НЗСНгСООх'^^-СС12=СНЗСН2СООХ 36

36: Х-Н (а), Ме (б). ~~

Продукты 36;),у были исследованы с целью получения рсакционноспо-собных функциональных производных винилиденхлорида - 2,2-дихлор-винилсульфонилуксуснон кислоты (ДХВСУК) и ее эфира, и большого ряда функциональных продуктов (см. глава II).

2,2-Дихлорвинилсульфиды, в том' числе и функционально замещенные 3^ были исследованы в реакции с ДХА и показано, что при их взаимодействии в условиях термического, фотохимического и химического (динииз, перекись бензоила) инициирован™ ДХА выступает как имшшрутощий агент, образуя сульфинилимины 37_с выходом до 32%.

Р(1502ЫС12*СС12=С1^-► Р11302М=8(Р)СН=СС12+ РЬ50гЫН2+ R'SR

37

37 Я=Рг (а), Ви (б), 1-Ви (в), РЬ (г), СН2СООМе, 1Г=СС1:=СН, СС12=СС1, ССЬССЬ

Наряду с сульфиминами выделены бензолсульфонамид и смесь продуктов хлорирования дихлорвинилсульфидов: трихлорвинил-, трихлор- и тет-рахлорэтшхсульфидов.

1.2.6. О механизме реакций дихлораренсульфонамидов с функционально замещенными производными 2,2-дихлорэтена. Установлено, что

24

реакции с М,М-дихлорамидами являются первым примером свободно-радикального присоединения по двойной связи функционально замещенных 2,2-дихлорэтенов.

Показано, что реакции ДХА с 2,2-дихлорвинилкетонами, эфирами, амидами и ацетатом характеризуются региоспецифичностью присоединения с образованием только трихлорэтильных производных. Это обусловлено, с одной стороны, стерическими препятствиями, возникающими при атаке амидильным радикалом Р-углеродного атома молекул дихлорви-нильных производных. С другой стороны, движущей силой данной реакции является протекание ее через образование более стабильного радикала АгБОгИОСНХССЬ, а не радикала АгБОгКСГССЬС'НХ, и дальнейшее его превращение с образованием насыщенных продуктов согласно схеме 5. Стабилизация радикала АгБОгКСГСНХКС'Ог обеспечена наличием атомов хлора у радикального центра и функциональных заместителей X в соположении к радикатышму центру.

Схема 5

АГ50^С12-»» ЛгёОгйС! + С1

ЛгёСЬГШ + хсн=са2-- Аг5С^аСНХСа2

Аг502МНСХНСС12 + Аг302МС12-►Аг302МС1СХНСС13+Аг502МС1

С1 + ¿1-- С12

Таким образом, отсутствие а-атома галогена в радикал-аддукте Аг502^тС1СНХСС12 (Х=11СО, КО, ЯСОКН, ЯСОО), в отличие от радикалов, образующихся из 1,2-полигалогенэтенов и дигалогенамидов (Х=На1), способствует стабилизации его за счет присоединения атома галогена и образования насыщенных продуктов, а не непредельных, поскольку заместители X не являются активными уходящими радикалами в отличие от атомов галогенов.

Таким образом, необходимым условием образования непредельных соединений в реакциях полнгалогензтенов с И-центрированными радикалами является наличие атомов галогена в положении 2 к радикальному центру у радикалов, образующихся из амидильных радикалов и полигалогенэтенов.

Раздел 1.3. Ацил-, этоксикарбонил-, сульфонилимнны полпгалогенальдегндов в органическом синтезе новых полифункциональных галогенорганнческих производных

Реакционная акпгвность исследуемых ацил, этоксикарбонил- и сульфо-нилиминов полигатогенапьдегидов определяется напитаем в их структуре высокоэлектрофильной связи С=М. Эти качества позволили использовать имины полигалогенальдегидов как исходные соединения для сшггеза различных функциональных и гетероциклических производных.

1.3.1. Имины полихлор(бром)альдегидоб е реакциях с нуклеофилами. Имины полигалогенальдегидов исследовались в реакциях с О-, М-, Б-нуклеофилами, бифункциональными нуклеофилами.

1.3.1.1. Имины в реакциях с ЯОИ нуклеофилами. Наиболее широко изучены имины в реакциях с кислородсодержащими нуклеофилами и показано что ацил-, алкоксикарбонил-, сульфонилимины полигалогенальдегидов присоединяют воду и спирты с экзотермическим эффектом, образуя с хорошими выходами устойчивые 1-(Ж-замещенные галогенэтиламиды.

Ш\'=СНСХ13а12 + 1^0(1 —ШНСНСХНа12

к1^ 38-51

38 Я'-Н СХНаНХЬ, Я-МеСО (я), Рг.СО (о), ЕЮСО (в), Я=4-ХС()Н.,502, Х-Н (и Ме (д) С1 (с)" 4-М02(ж), Я=3-Хт02С6Н4 (з);39: Я''=Н, СХНа1=СНС12, Я-ЕЮСО (а), Я=4-ХСбН^О, Х-П (б), Ме (в), С! (г); 40. Я'=11, СХНа1=СВгСЬ, Я-ЕЮСО (а), РИБО^б), 4-С1С, Н4502 (в); 41: Я'=Н, СХНа!=СВг2С1, Я= ЕЮСО (я), РЬБОНб), 42. Я'=Н, СХНаНРЬССЬ Я=РЬ302; 43: Я'=Ме, СХШ1-СС1>, Я=ЕЮСО (а), Я=4-ХС(,Н4302, Х=Н (б) Ме (в) С1(г) 44 К'=Ме, СХНа1-СВгС12,а=ЕЮСО(я);45:К'=Е1, СХ11а1-ССЬ, К=Е;ОСО (а) Я^-ХСЛБОг, Х=Н (б), ^с(в), С1 (г); 46" Я'=Е1, СХНа1=СВгС12, Я-РНЧО, (а) 4-аСбН, 0.); 47: Я-Е1, СХНз!=СНС11к=РЬ502; 48: а'-(С41^0)СН2-2, СХНа1<Хь'я=Р)13СК 49. Я!=Ви, Я-РЬБОг, СХНаЬССЬ (а) РЬСС12(б), 50: Я'-СН>-СНСН2, СХНа1-ССЬ, Я^ХС.ВДО:, Х=Н (б), Ме (в), С1 (г); 51: Я'-РЬ. СХПа1-СС15, Я-4-ХСбН450:, Х=Н (а), Ме (б), С1 (в)

Имимы 1 присоединяют 2-гидроксиметилфуран, фенол, но не вступают в реакцию с хлорзамещенными фенолами. В мягких условиях без нагревания присоединяется к аренсульфошшиминам хлораля аплиловый спирт.

Энергично взаимодействуют с этоксикарбонилимином 4, аренсульфони-лиминами хлораля 1а-в и дихлоруксусного альдегида 18в 2-хлоралканолы. которые при обработке щелочью циклизуются в оксазолидины.

с1снсшюн Я'ХНСНССЬХ каон к'м-снеш

Я'^СНСЬХ------| —*— „ I, •

с1сн2снко н2сх р

СНИ 52.Я

52 Х=С1 я-н, Я'^РЬБОг (а). 4-МеС,,Н450, (о), 4-С1ОН,502 (в), ЕЮСО (г); 53 Х-С1, Я'СН2ОСН3) Я'=РЬ502; 54: Х=С1, Я=СН2С1 Аг^РЬБО;; 55. Х-Н, Я=Н. Аг=4-С1С6Н4502

Карбоновые кислоты, обладая слабыми нуклеофильными свойствами, присоединяются по С=И связи сульфонилнмшюв:

,__„ АгёОЛ'НСИССЬХ

АгБОг^СНССкХ +11 СООН -^

К1с=0 56 57

56. Х=С1, Аг=РЬ, Я'=Ме, (а), РЬ (б), СЛ.0-2 (фурил-2Хв), 52'- Х=РЬ, Аг=РЬ, Я'=Ме (я), РЬ (;

Сульфонилимины 1 взаимодействуют с галогенкарбоновыми кислота образуя продукты присоединения. Однако последние, в исследуемых услов! не удалось вовлечь в реакцию дегидрогалогекирования, приводящую к сооп ствующим гетероциклическим произЕозным-

НаШСООН Аг302,\ПСПСС1з ч/ АгБОЛ?— СНСС13

Аг5о2гассь-Я^С(0)6 }Ко

58.59 Ц

58: Я=СН2, На1=С1, Аг=РЬ (я), 4-МсС6Е, (б); 59; И-СН2СН2, На1=Вг, Аг=РЬ.

- Сульфонилимин 1_а реагирует с экзотермическим эффектом с оксимами алифатических, циклоалифатических и ароматических кетонов, образуя продукты присоединения 60:

рьбо^снссь + к=1чон -р!1502м1снсс!3

«=N0 во

60: 11=С(СНз)С6Н5 (я), цикло-С«Н10 (б), С(СН;)С(СН3)з (в) С(СН3)2(г).

1.3.1.2. Имины в реакциях с -N11 нуклеофилами. Подробно изучалось взаимодействие сульфонилиминов 1 с аминами и амидами.

Течение реакции сульфонилиминов 1 с аминами отличается от известного взаимодействия ацил-, фосфонил-, алкоксикарбонил- и аминокарбо-нилиминов полигалогенальдегидов. В то время как названные имины образуют продукты присоединения по азометиновой связи, сульфонилимины 1 в зависимости от основности амина образуют либо продукты присоединения по связи С=Ы, либо подвергаются галоформному распаду. Анилин, морфолин, М-этил анилин, первичные амины - метиламин, Иэутиламин, Ы-метилфешшамин образуют продукты иуклеофильного присоединения.

мш,

СОзСН^БОзАг -»- СС13СЩ.\Я2)Х502Лг

61,62

61: Аг=РЬ, КК2=РЬМ1 (я), МеШ (б), ЬВиМН (в), 0(СН2СН2)^ (г); 62: Аг=4-МеСбН4, Ж2=РЬШ.

Дифениламин не вступает во взаимодействие с сульфонилиминами 1.

В то же время высокоосновные диалкилам1шы вызывают галоформт.ш распад, при этом с высокими выходами образуются формамидины:

Аг50^=СПСС13+ МШ2 ->■ Аг502М=С11>Г[12

63-65

63: Аг=РЬ, Иг=Ме (а), Е{ (б), Рг (в), Ви (г), Нех (е); 64: АгМ-МеСбН,, Я2=Ме (а), Ег (б), 65. Аг=4-аСбН4, Я2=Ме (а), Ег (б), Рг (в), Ви (г).

Различное течение реакций иминов с диалкиламинами можно объяснить разной стабилизацией переходных реакционных состояний. В случае ацилиминов, стабилизация осуществляется за счет делокализации электронной плотности с участием карбонильной группы. Для сульфонилиминов такая стабилизация невозможна из-за малой способности группы БСЬ участвовать в сопряжении. В этом случае происходит выброс СНС1з.

Исследовалось взаимодействие сульфонилимина 1а с фенилгидрази-ном. При этом с хорошим выходом образуется продукт присоединения 66:

ССЬСН^ОгРЬ +Н2ШНР11--Са3сгечш02Р!1

ШШРЬ 66

N-2,2,2-TpHraiioren-, 2,2-дихлорэтилиденамиды карбоновых, карбамино-вых, сульфоновых кислот при небольшом нагревании присоединяют амиды кислот, в том числе мочевины и тиомочевину, при этом с хорошими выходами выделены полигалогенэтилдиамиды 67-73. В реакцию вступают амиды алифатических и ароматических карбоновых кислот. В то же время отмечено, что N-замещенные амиды не реагируют с сульфоншшминами i даже при кипячении в течение нескольких часов.

CRH:tI2CH=NX-f- H2NAc -CRIIaI2CiI(NHAc)NHX ^ ^

67: Х=МеСО, CRIiab=CC];, Ас-МеСО, 68: X=PhCO, CRHah =ССЬ, Ac^PhCO; 69. X=EtOCO, Ac=EtOCO, CRHah=CCI3 (а), CHC12 6), CBrCb (с), CBr2Cl (d); TO-CR! !al2=CBrCl;, X-Ac=PhS02 Ol), X=Ac-4-C1C6H4S02 (b); 11- CRHal;=CCl:„ X-Ac=ArS02, Ar=Ph (я), 4-McCJt. (b), 4-CICiHj (с); 72: CRHal2=CHCl2, X=Ac=ArS02, Ar=Ph (а), 4-McC6H4 (b), 4-С1С6Ш (c); 73: X=PhS02, CRHal2=CCl3, Ac=MeCO (aj, PhCO (fj), (CH2)3CO (шфролидон) (в), PhNHCO (г), NIi2CO (д), NH2C(S) (e), Ar'S02, Ar'=Ph (ж), 4-МеСбНЛз), 4-С1СбН4(ц)

1.3.1.3. Реакции с соединениями серы. Изучена реакционная способность сульфонилиминов с серосодержащими нуклеофилами и показано, что трихлорэтилиденаренсульфонамиды хлораля присоединяют бутилмер-каптан, атлилмеркаптан очень легко с экзотермическим эффектом:

CCljClI=NS02Är -1SR>" CCI3CH(SR)NHS02Ar

74,75 f"

74: Ar-Plu R~Bu; 75: R=CH2CH=CH2, Ar=Ph (а), 4-MeC6H, (6), 4-С1С6Н., (в).

1.3.1.4. Взаимодействие иминов с бифункциональными N,0-, N,S-, 0,0-, Б^-нукчеофилами. В реакции с моноэтаноламином при 20 °С фе-нилсульфонилимин хлоратя 1а образует с количественным выходом 0-[(трихлормстил)(бензолсульфонамидо)метил]аминоэтанол 76:

IIjNCHJCUJOH CCI3CHNHS02Ph

CCl3CH=NSOiPh ---—2

och2CH2MI2 76

Такое течение реакции связано, вероятно, как с дезактивацией аминогруппы за счет образования гидрохлорида, так и с тем, что образующийся первоначально продукт присоединения с участием аминогруппы нестоек и претерпевает распад, и присоединение с участием менее основной НО-группы становится определяющим.

При действии триэтаноламина, диметилэтаноламина на аренсульфони-лимины хлораля наблюдается лишь галоформный распад иминов. В то же время имин 4 реагирует с Ы.М-диметилэтаноламином с образованием устойчивого продукта присоединения 0-[(трихлорметил)(этоксикарбонил-амино)метил]диметиламиноэтанола 77 с выходом 66 %:

CCI3CH=NC(0)0Et М^СИ,ОЬОН CCl3CHNlIC(0)0Et

OCH2CH2NMe2 77

При экзотермической реакции арилсульфонилиминов хлораля с мер-каптоэтиламииом были выделены лишь продукты распада: сульфамиды, хлороформ и гидрохлорид меркаптоотиламина.

В реакциях с этиленгликолем получены продукты как moho-, так и бис-О-амидоэтилирования гликоля: 78 - Ы-[1-(2-гидроксиэтокси)-2,2,2-трихлор-этил]аренсульфонамиды и 79 - 1,2-бис-(2,2,2-трихлор-1-арепсульфонамидо-этокси)этаны.

Ca3CII=NSO,Ar '1ХС"-С";0"> CCbfHNHSCVVr

ХСН2СП2ОН 78 8Q

ССЬ

CCI.iCH=ns0i\r

<fCI3 <рС13

ArS02NHCHXCíI2CH:0CHNHS02Ar

79

COjCILMISO.Ar СЬЯ_../SO-Ar

SOCI;^ Г " NaOlL 1-^

^ ХСН2СН2С1 52 81

52, 7!$ Х=0;_80, 81 Х=Б, 79: Аг= РИ (я), 4-МеС«Н4 (Ь), 4-С!С(,Н4 (с). ~

Показано, что присоединение меркаптоэтанола к аренсульфонилими-нам хлораля при мольном соотношении реагентов осуществляется экзотермически с участием одной из функциональных групп БН и образованием 1 -(2-гидроксиэтилтио)-2,2,2-трихлорэтил]аренсульфонамидов 80.

Полученные продукты были использованы для получения гетероциклических соединений. В результате последовательной обработки их хлористым тионнлом, а затем щелочью, образуются оксазолидины 52 и тиазолидины 81_.

Имины в мягких условиях реагируют с гликолевой и меркаптоуксус-ной кислотами, образуя с хорошим выходом продукты нуклеофильного присоединения - О- и 5-[трихлормепы(аренсульфонамидо)этил]гликоле-вые 82 тиогликолевые 83 кислоты. После обработки последних хлористым тионилом, а затем триэтиламином в результате внутримолекулярной циклизации были получены 3-арилсульфонил-2-трихлорметил-1,3-оксазоли-дин-4-оны 84 и 1,3-тиазолидин-4-оны 85:

НХСЕ12СООН CCI3CHNIIS02Ar SOCb

82,83

CCl3CH=NS02Ar ->. ^СП2СООН -^

CCl3CHNHS02Ar (C2H5)3N CCI3CII—NS02Ar

^ ХСИ2СОС! Х^

сн2 84,85

82,84: Х=0; 83, 85: Х=5, Аг= РЬ (я), 4-С1СУ1, (Ь), 4-МеС6К» (с).

1.3.2.1. Имины полигалогенальдегидов в реакции С-амидоалкили-рования ароматических и гетероароматических соединений. Единственным примером применения иминов полигалогенальдегидов в реакциях С-амидоалкилирования, опубликованном до настоящего исследования, яв-

29

ляется реакция Ы-фторсульфонилимина хлораля с изобутеном, в результате которой образуется продукт алкшшрования этого этена - 5,5,5-трихлор-4-фторсульфониламино-2-метилпепт-1 -ен.

В настоящей работе показано, что аренсульфонилимины хлораля, ди-хлоруксусного альдегида являются активными амидоалкилирующими агентами ароматических и гетероароматических соединений.

Трихлор- и дихлорэтшшденаренсульфонамиды 1 и 18 реагируют с анизолом, тиоапизолом в присутствии эф1фата трехфтористого бора, а с диме-тиланилином без катализатора, образуя только 4-замещснные ароматические соединения 86, 87.

АгёСЬГЧ'НСНСХСЬ

О?

ArS02N=CIICXCl2

r—г

2Q

Y 86, 8_ ArSOjNHCHCXCh

z"

88, 89

и Х=С1, У=ОМе, 0=Н (я), Ме (б), С1 (в); У=5Ме, 0=Н (г); У=Ме2К, С>=Н

(а), <3-С1 (е); 87: Х=Н, У=ОМе, Ат=4-С1 СбШ; 88: Х=С1, Аг=4-дС<Д,, К=Н, 0-Н, (я) Ме (б), СI (в); г=0: Я=Н, <}=Н (г), <3=С1 (а); К=Ме, <2=Н (е), д=С1 (ж); 2=МУ: К=Н, 0=н (з); (2=Ме (и); 89. Х=Н: К=Н, Аг-=4-С2СбН4, (5=С1 (а); 2=0, В=Н, <3=С1 (б).

Было осуществлено С-аренсульфонамидоэтилирование пиррола, 1-метилпиррола, 4,5-тетраметилен-, 3-Н- и 3-Ме-4,5-пентаметиленпирролов, тиофена, фурана и сильвана. При этом гетероциклические соединения ал-килируются в положение 2, где электронная плотность максимальна.

2-Ацетил- и 2-этоксифуран в реакцию С-амидоэтилирования иминами 1 не вступают, а 2-гидроксиметил- и 2-карбоксифураны с иминами образуют только продукты нуклеофильного присоединения 48, 56в (см. выше).

Имины 1а-в без катализатора и нагревания реагируют с индолом и его метальными производными, образуя с хорошими выходами продукты С-амидоалкилирования в положение 3 индольного цикла 91.

ArS02N=CHCCI3 +

Ос?-«

ArS02NHCHCCI3

OgU

i

R

91

91: R=R'=H, Ar=C6H5 (a), 4-ClCJb (б); R=H, R'=Me, Ar-4-C¡C6H4 (в); R=Me, R'=H, Ar=C6H5 (г), 4-С1СбН( (д).

Аренсульфошшимины хлораля ta-в также в отсутствие катализаторов и без нагревания реагируют с 1,8-бис(диметиламино)нафталином, образуя продукты моно аренсульфонамидоэтилирования 90.

Аг502ОТСНСС1 Аг502М=СНСС13 4- _^

Ме2Я КМС2 Ме2ГЧ 1хМс2

90: Аг= РЬ (а), 4-МеС6Н4 (Ь), 4-С1С6Н4 (с). ~~

И, наконец, показано, что сульфонгошмины 1а-в вступают в реакцию С-амидоалкшшрования альд-, кетазинов и гидразонов, содержащих а-метиленовую и а-метиновую группу, и образуют 4,4,4-трихлор-З-аренсуль-фониламинобутшжетазины 92, альдазшщ 93 и гидразон 94;

(стшП^а^х)^ (с6н58о,кнсн(са3)ш1н2снз=м2

с6н.£о^=снсог—21,22 СНзС(&Н5)=1Ч-1\'(СВД2

->- С61Г550ЛИСИ(Са3)С112С(РЛ15)=>^(СН:,)2

94

92: Я3=Ме; К=К2=Н (а), П!=РН, К'=Я2=Я (б); 93: ЯЧ<.ЧГ, Я2=Е1 (а); (б).

1.3.2.2. С-амндоалкилирование эфиров арокси-, арилтиоуксусных кислот трихлорэтилиденаренсульфонилачидами.

Установлено, что метиловые эфиры ряда арокси-, и арилтиоуксусных кислот вступают во взаимодействие с сульфонилиминами 1, образуя продукты С-амидоалкилирования 95, 96.

При использовании трехфтористого бора выход целевых продуктов невысок, процесс протекания реакции нестабилен, и с заметным выходом удалось получить лишь продукт С-амидоалкилирования метилового эфира 2-крезоксиуксусой кислоты. Использование олеума позволило получить продукты 95, 96_с количественным выходом.

95. а§ гсн2соом«

95. г=0: Х=У=Н (а), Х=Н, У=Ме (б), Х=Н, У=С! (в), Х=С1, У=Н (г), Х=С1, У=Ме (а);

96. 1=5: Х=У=Н (а), Х=Н, У=Ме (б), Х=Н, У=С1 (в), Х=С1, У=Н (г), Х=С1, У=Ме (д).

Следует отметить, что эфиры 4-замещенных арокси- и арилтиоуксусных кислот не вступают в реакцию с иминами 1 во всех изученных условиях.

Сигналы протонов ароматических колец соединений 95г, 96г, 95а. 96а соответствуют сигналам А2Вгспиновой системы, что свидетельствует об образовании 4-замещенных продуктов. В соединениях 956,и.д, 96б,в,д сигналы протонов ароматических ядер арокси- и арилтиоуксусных фрагментов свидетельствуют о получении 2,4-замещенных метиловых эфиров арокси-и арилтиоуксусных кислот.

1.3.3. Реакции циклоприсоединения с участием М-алкоксикарбонил-, сульфошшшнпов хлораля. Разработка нового подхода к синтезу иминов из дигалогенамидов и полигалогенэтенов сделала их доступными объектами и позволила исследовать их активность в реакциях циклоприсоединения с диенами и гетеродиенами.

При взаимодействии аренсульфонилиминов X с диенами - пипериле-ном, изопреном, циклопентадиеном получены продукты циклоприсоединения - 1-аренсульфонил-2-трихлорметил-1,2,3,6-тетрагидропиридины 97, 98 и М-аренсульфонил-2-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ены 99 с выходом 50-94 %.

Изучена стереохимия гетеродаенофильного присоединения. Проведенное исследование спектров ПМР пиридинов 97, 98 с использованием метода двойного резонанса (1МТ)(Ж) позволило установить, что диеновая конденсация с несимметричными диенами идет с образованием лишь одного из двух возможных изомерных гетероциклов.

1а-в

/ГТ

МЭОгАг СНСС13

97

Ч|КЮ2Аг ^ СНСС!3 '

Ы302Аг л

/

СНСС13

97: Аг-.1-ХСгДЬ, Х=Н (а), Ме (Ь) С1 (с); 98: Аг=4-ХСбН,, Х=Н (а), Ме (Ь) С1 (с), 99: Аг=4-Х С6Н4, Х=Н (а), Ме (Ь), С1 (с).

Показано, что этоксикарбонилимин 2 реагирует с дибутиловы.м ацеталем дихлоркетена с экзотермическим эффектом в отсутствии катализатора, образуя с количественным выходом продукт (2+2) присоединения - 1-этокси-карбонил-2,2-дибугокси-4-трихлормет1шазетидин 100. Продуктов альтернативной структуры (4+2) присоединения не было выделено.

СЬСНС(ОВи)2 ,

СС13СН=ЫС02Е1 +СС12СН=С(ОВи)2 _ || Ш

ссьсшссдо

Сульфонилимины 1 не вступают в реакцию с этим этеном.

Найдено, что сульфонилимины 1а-в вступают в реакцию с азадиенами -бензальазином и 4-метоксибензальазином, по двухступенчатому механизму перекрёстного [2+3]-циклоприсоединения, образуя бициклические производные триазола 101а-(1, но не реагируют с азинами других ароматических альдегидов. С азинами алифатических кетонов и альдегидов сульфонилимины I также не образуют продуктов циклоприсоединения, но реагируют с

альд-и кетазинами, содержащими а-метиленовую и а-метиновую группу с образованием продуктов С-аренсульфонамидоэтилирования последних 9294 (см. выше).

Аг*

-м-

АгБО^СНСОз + (Лг'СН=М)2 ->- АгБОХ | )КБ02Аг

СС13 Дг'

101

101: Аг'=РЬ, Аг=РЬ (я), 4-МеС6Ш (Ь), 4-С1С6Н4 (с); Аг'=МеОС6Н4, Аг=РЬ (а)

Таким образом, основной чертой реакционного поведения ацилиминов и сульфошшиминов нолигалогенированных альдегидов является чрезвычайно высокая активность в реакциях нуклеофилыюго присоединения и С-амидоэтилирования ароматических и гетероароматических систем. Характерной особенностью этта реакций является то, что атака нуклеофила направлена на 5р2-гибридизованный атом углерода С=К-связи. Альтернативный путь, начинающийся с атаки протоном атома азота азометиновой связи, не осуществляется, так как наличие электроотрицательного заместителя у азота приводит к значительному смешению его электронной плотности.

Другой важнейшей особенностью азометинов является склонность к реакциям циклоприсоединеиия. Апкоксикарбонилимины, как и сульфонили-мины, могут проявлять в реакциях циклоприсоединеиия свойства 2Р-электронных систем, т.е. являться диенофилами.

Глава II. Органилтио(сульфиннл)(сульфонил)-алканкарбоновые кислоты - продукты фупкциоиализацни трихлорэтилена и хлоруксусных кислот

Учитывая важную роль органических соединений серы в жизнедеятельности организмов, актуальным и перспективным является создание серосодержащих полифункциональных соединений на основе полигалогенэ-тенов и продуктов их трансформации - хлоруксусных кислот. Особенно перспективным является разработка путей получения и исследование серосодержащих алканкарбоновых кислот, поскольку их кислородные аналоги нашли широкое применение в практике.

Выше сообщалось (раздел 1.2.5), что взаимодействие ТХЭ с тиоглико-левой кислотой и ее эфиром приводит к получению дихлорвиншттиоуксус-ной кислоты и эфира. Окислением получена ДХВСУК, которая явилась исходным веществом для синтеза рядов гетерилметалсульфонилуксусных кислот (см. ниже раздел 11.5). Известно также, что замещение атомов хлора в продуктах гемолитического тиилирования ТХЭ - дихлорвииилсульфидах и их окисленных производных - сульфонах, приводит к получению производных органилтио(сульфонил)уксусных кислот.

Но наиболее перспективным путем создания алкил-, арил-, гетсрил-тио(сульфонил)уксусных и др. кислот и их производных является использование доступных промышленных продуктов гидролитической или окислительной трансформации полихлорэтенов - хлоруксусных кислот, в реакциях с тиолами, сульфинатами, изотиурониевыми солями.

II.1. Оргашттиоуксусные кислоты из тиолов и монохлоруксуной кислоты. Широкий ряд как известных, так и не описшшых ранее органил-тиоуксусных кислот и их эфиров, в том числе и гетероциклического ряда, послуживших в дальнейшем в качестве синтонов для синтеза перспективных биологически активных веществ, получен с высокими выходами известным ранее методом - взаимодействием органилтиолов с МХУК.

NaOH

RSH + На1СН2СООХ -- RSCH2COOX

102-104

102: Х=Н, R=Pr (a), Hex (б), Y-Ph, У=Н (в), 2-Ме (г), 4-Ме (д), 2-CI (е), 4-С1 (ж), 4-MeO ü), 4-F (и), 4-CFj, (к), 4-Вг (л), 4-N02 (м), К=2,4-С12СбН3 (и), 2,5-С1гС6Н3 (о), 2-Ме,4-С1С6Н3 (п), 3,4-Ме2С«Н} (а), 2,4-Ме2С6Н3 (с), 3-(2-HOOCC6H4NHCO)C6H4 (т). 3-(3- НООССбН4КНСО)С6Н4 (i);

103. Х=Н, R=

Ogr

104. Х=Ме, R= Y-Ph, Y=H, 2 и 4-Ме, 2 и 4-С1.

Для синтеза шпрозамещенных арилтиоуксусных кислот использованы 4-нитро- и 2,4-динитрохлорбензолы тиогликолевая кислота и, в отличие от литературного способа, гидроксиды щелочных металлов:

4-02N-2-XC6H3Cl + HSCH2COOH-- 4-02N-2-XC6H3SCH2C00H

105; Х-И. 106: X=N02. 105, 106

Осуществлен синтез высокореакционного метилового эфира хлорме-тилтиоуксусной кислоты 107, и показаны перспективы его использования для получения арилтиометшптюуксусных кислот на примере реакции с 4-хлортиофенолом. Для получения а-хлорсульфида 107 впервые применена хлорметилирующая система - параформ-триметилхлорсилан:

(СН20)п + (CH3)3SiCI + MeOCOCH2SH-» MeOCOCH2SCH2CI

107

107 + 4-ClC6H4SH +4-ClC6H4SCH2SCH2COOIVIeü°ti 4-CIC6H4SCH2SCH2COOH

108

11.2. Индолилтио'алканкарбоновые кислоты. Уч1ггывая известную значимость производных индола, был расширен ряд кислот, содержащих ин-дольный цикл. Причем для их получения был использован способ конденсации индолшттиола с галогенкарбоновыми кислотами.

-8Н+На1[С1Ш']иС0011 -

ын

~5[СКК']пС00Н

N0

109.110

109: п=1, а=Н: БОН (а), Ме (б), Е1 (в), Рг (г); К=К>Ме(д); ПО: п=2, К=11'=Н.

Наиболее перспективными способами получения гетерилтиоалканкарбо-новых кислот являются методы, не требующие применения аллергенных химически нестойких гетерилтиолов. Установлено, что при действии щелочи и моногалогенкарбоновых кислот на индол-З-нлизотиурония иодид, полученный по литературной методике из индола, тиомочевины и йода при экви-мольном их соотношении, образуются целевые продукты 109-111. Однако кислоты получены недостаточно чистыми, выход их нестабилен и невысок.

С целью увеличения выхода и чистоты продуктов изучено влияние соотношения исходных реагентов и порядка их введения в реакцию.

Установлено, что изотиурониевая соль индола может быть получена только при одновременном введении в реакцию тиомочевины и индола и действии на их смесь йода. Причем выход ее увеличивается при изменении соотношения индол:тиомочевина от предложенного ранее 1:1 до 1:2.

Установлено также, что при действии щелочи и моногалогенкарбоновых кислот на индолил-3-изотиуроний иодиды, полученные из индолов, мочевины и йода в соотношении соответственно 1:2:1, по разработанному способу, образуются целевые продукты со стабильным высоким выходом, достигающим 84%. Чистота соединений 109-111 без дополнительной очистки составила 99%.

Ш

с-эн + 12 + ш-

НЫ2СггЗ—вттСМН,

I: '+< :| Н2И

■2Г

N

ш

ин2

НИ=С—Э + 2Н1

. Н1 * МН,С(3)МН, + Н1 +К1

-К- МН2

г,

N4

N^01!, ХСШСООП

■сг

Батсоон1

т

111: Я=Н, Я'=Ме. 109а-л. ПО. 111

Установленная зависимость выхода целевых продуктов от соотношения исходных реагентов и порядка их введения в реакцию позволили предположить два возможных пути образования изотиурониевых солей:

1. Действие на индол дисульфида в момент получения при окислении тиомочевины.

2. Образование тиильного радикала из тиомочевины и йода и участие его в цепном радикальном процессе тиилирования индола.

Таким образом, снижение выхода целевых продуктов при эквимолыюм соотношении реагентов связано с тем, что процесс образования изотиуро-нисвой соли индола включает последовательное вовлечение в реакцию исходной тиомочевины и регенерированной.

II. 3. Арилсульфинилуксусные кислоты. Ранее в результате взаимодействия органилтиоуксусных кислот с натрийхлорбензолсульфонамидом в водной щелочи были выделены 8-карбоксиметил-5-алкил-(Н-фенилсуль-фонил)сульфинилимины с незначительными выходами.

Проведение реакции в безводном ацетоне позволило получить Б-имины с 80-89% выходом и разработать способ получения органилсульфинилук-сусных кислот, основанный на кислотном гидролизе продуктов Б-иминов. На примере кислоты 113а разработана методика выделения сульфинил-уксусных кислот высокой степени чистоты, основанная на различной растворимости продуктов гидролиза в 5%-ном аммиаке.

112, 113: Я=Ви (я), РЬ (б), 4-С1С6Н4 (в).

При изучении спектров ПМР соединений 112, 113 установлена неэквивалентность метиленовых протонов, обусловленная хиральностью атома серы в четырехвалентном состоянии. Сигнал протонов метиленовой группы, находящейся рядом с четырехвалентной серой проявляется в виде двух дублетов в области 3.97-3.72 м.д. с Л=14.4-11.1 Гц.

11.4. Арилсульфонилуксуспые кислоты и их производные. При осуществлении целенаправленного синтеза органилсульфонилуксусных кислот и их производных использовались различные подходы: окисление соответствующих тиоаналогов, конденсация арилсульфинатов натрия с галогенук-сусными кислотами и эфирами, реакции С-алкилирования арилсульфони-луксусных кислот и их эфиров и реакции гетероциклизации полифункциональной 2,2-дихлорвинилсульфонилуксусной кислоты.

Окисление арилтиоуксусных кислот сопровождается образованием побочных продуктов. Предложен селективный процесс окисления в две ступени с выдержкой кислоты, перекиси водорода при соотношении 1:2.2 в ледяной уксусной кислоте без нагревания от 3 до 24 часов с последующим кипячением реакционной массы 15 минут, при этом достигается увеличение выхода и чистоты целевых продуктов:

КБСНгСООН + Р1т802ШаС1

РИБОгМ 112

113

АгБСНгСООН

Н202

АГ302СН2С00Н

СН3СООН

114

П4: ЛгМ-ХСбН», Х=Н (я), Ме (б), С1 (в), Р (г), N0; (л), Аг=2,4-СЬС6Нз (с), 2,5-С12С6Н3 (ж),2-Ме-4-С1С6Н3 (з), 3-(2-НООСС,,Н,ШСО)СбН4 (и), 3-(3-НООСС6Н^НСО)С,Н4(к)

Наиболее удобным препаративным методом синтеза арилсульфонил-уксусных кислот является конденсация арилсульфинатов натрия с МХУК, поскольку при этом из реакции исключаются тиолы.

>'п(ш

11502^1 + НаКЛЬСООХ -- ГКСЖ'ПзСООХ

114-116

114:1-в: Х=Н, К-РЬ, 4-МеСбШ, 4-С1С„Н>, 115я-в: Х-Ме, Я-РЬ, 4-С1С6Н4, 4-МеСьН4.

11ба.б Х=Е1, 11-4-С1С6Н4, 4-МеС0Н4

Систематическое изучение влияния природы растворителя, рН среды, температуры и времени позволило установить оптимальные условия для данной реакции (табл.1) и получить целевые продукты высокой степени чистоты с выходом 85-93%.

Таблица 1

Оптимизация условий реакции арилсульфинатов натрия

_с монохлоруксусной кислотой__

| Раство- Температура рН среды Время Выход |

1 ртель реакции, "С реакции, ч Кислоты.% !

! Н2О* 100 10 1 85-93 !

! Н;0 90 10 1-2 1 - !

н,0 100 8, 2 27-30 1

1 С2НЮН 80 10 2 1

! ДМФА ¡20 10 2 ;

*- оптимальные условия реакции

Кислоты 114 выделены лишь при проведении реакции в воде, что связано со способностью амбидентного сульфннатного иона алкилироваться в спирте в большей степени по атому кислорода с образованием неустойчивых в этих условиях эфиров сульфиновых кислот - АгБООСРЬСООН, а не по этому серы, а при проведении реакции в ДМФА при 120 °С осуществляется декарбоксилирование кислот. Однако при взаимодействии арилсульфинатов с эфирами хлор- и дихлоруксусных кислот в ДМФА при 120 °С получены эфиры 115-117 с количественными выходами.

МаОН

+ СЬСНСООМе -► (АгёСЬЬСНСООМе

ДМФА Д7

117 Аг=4-МеСбН4 (а), 4-СЮбН, (б).

Для получения арилсульфонилалканкарбоновых кислот и их эфиров с разветвленной углеродной цепью осуществлено алкилирование арилсуль-фонилуксусных кислот и их эфиров алкилгалогенидами и бензилхлоридом. Продукты моноалкилирования Д8 выделены с выходом 73-85% при действии на метиловые эфиры арилсульфонилуксусных кислот акил-(аралкил)галогенидов в присутствии ИаОН в соотношении реагентов 1:1.3:1.3. При изменении соотношения реагентов до 1:2.3:2.3 и увеличении

продолжительности реакции впервые получены продукты диалкилирова-ния -119. Алкилирование 4-хлорфснилсульфонилуксусной кислоты бромистым этилом приводит к образованию смеси эфиров 120 и 121.

ArSOiCHzCOOX + nRHal + nNaOH

n=1, X=Me ArS02CH{R)C00Wle

118

n=2, ArSo2C(R)2COOMe

119

n=3, X=^ 4-CIC6H4S02CHEtC00Et

120

4-CIC6H4S02CH2C00Et 121

II. 5. Гетерилметилсульфонилуксусные кислоты и их производные. Поскольку большинство гетероциклов неустойчиво к действию окислителей, для получения гетероциклических сульфонилалканкарбоновых кислот и их производных более перспективным направлением представляются реакции гетероциклизации полифункциональных карбокси- и алкоксикарбо-нилсодержащих соединений. Предложены синтоны для синтеза серосодержащих карбоновых кислот и эфиров гетероциклических рядов с 6-валентным атомом серы - ДХВСУК и ее эфир 122. ДХВСУК и ее эфир получили окислением тиопроизводных: 36а,б.

CCI2=CHSCH2COOX CCI2=CHS02CH,C00X

CHjCuOH 122

122: X=H (a), Me (6).

ДХВСУК кислота вступает в реакции с ароматическими аминами, образуя лишь продукты нуклеофильного замещения атомов галогена - фор-мамидины 123, карбоксильная группа при этом в реакцию не вступает:

122 + RC6H4NH2 -RC6H4NH(RC6H4N=)CCH2S02CH2C00X

123

123: Х=Н, R=H (a), R=4-Me (б), 2-Ме (в), Х=Ме, R=2-MeO (г).

С такими нуклеофилами, как семикарбазид, тиосемикарбазид и амино-гуанидин при трехкратном избытке иуклеофила или при двухкратном избытке аминов в присутствии триэтиламина, ДХВСУК образует 5-амино-1,3,4-оксадиазолил- 124, -тиадиазолил- 125 и -триазолил-2-метилсуль-фонилуксусную 126 кислоты с выходами 45%, 75%, и 55% соответственно. Продукты гетероциклизации по карбоксильной группе при любом соотношении реагентов получены не были.

Механизм изученных реакций, по-видимому, включает последовательное замещение атомов хлора в ДХВСУК с образованием солей (А) и циклизацию последних путём внутримолекулярной атаки атома серы, азота или кислорода по а-углеродному атому с выделением соответствующих хлористоводородных солей. Тот факт, что циклизация в реакции с тиосе-микарбазидом и семикарбазидом идёт за счёт атома серы или кислорода, а

не аминогруппы, видимо, ооъясняется пониженной основностью аминогруппы в солях (А).

cci2=chs02ch2c00x

NH7nhcW.h00cc ^nhc(x)nh2.hcl

^ 2 ^nhnhc(x)nh2

h00cch2s02ch2\c^ nh2c(x)nhnh2

N-IM^)

c- NH

-NHMHC(X)NH2-HCI

Cl

N-N

H

hoocch2so2ch2x nh,

124-126

Взаимодействие ДХВСУК кислоты с о-аминотиофенолом и о-амино-фенолом приводит к образованию производных бензтиазольного и бензок-сазольного ряда П7, 128. Полученные кислоты 127 и 128 выделены в разных таутомерных формах, о чём свидетельствуют данные спектров ПМР.

122+

NH2

ХН

70°С

l^^j^^-CHzSOjCHzCOOH

127

СН302СН2С00Н

123

Этилепдиамин и о-фенилендиамин в реакции с ДХВСУК при 10-20°С в эквимольном соотношении образуют продукты гетероциклизации - дигид-рохлориды соответствующих производных имидазола и беизимидазола 129, 130. В избытке фенилендиамина гетероциклизация ДХВСУК протекает с образованием смеси продуктов - бензимидазолил-2-метиленсульфонил-уксусной кислоты 131, ее гидрохлорида .132 и дигидрохлорида 129.

122

20°С

рМНг -ЫНг

HCl

NH

)>=CHS02CH2C00H 129

NH HCl

10 °c

HCl

c>

=CHS02CH2C00H

NH HC!

130

Как установлено данными ПМР, нагревание дигидрохлорида бензимида-зольного производного 129 от 20 до 120"С сопровождается последовательным отщеплением двух молекул HCl, таутомерными превращениями и приводит к соединениям 131, 132. Аналогичные превращения гндрохлорида 129 в бензимидазол 131 и гидрохлорид бензимидазола 132 осуществляются при

проведении реакции ДХВСУК с фенилендиамином в эквимольном количестве в присутствии ТЭА, а также при обработке 129 водными основаниями.

Проведение реакции ДХВСУК с этилендиамином при 20°С и выше приводит к смеси дигидрохлорида 130 и гидрохлорида 4,5-дигидро-имидазолил-2-метилсульфонилуксусной кислоты 133.

При взаимодействии с сульфидом натрия ДХВСУК образует дитиол 134:

134

122 + Na2S -- HOOCCH2SC)2CH=\ сн соон

s

Наконец, получены перспективные биологически активные вещества 95, 96 - эфиры арокси-, арилтиоуксусных кислот, сочетающие в своей стручегуре фрагменты этих кислот, а также аренсульфонамидные, трихлорметнлъные, реакциями эфиров кислот с сульфонилиминами 1_(см. раздел 1.3.2.2.).

Таким образом, на основе ТХЭ, хлоруксусных кислот и тиолов, суль-финатов и изотиурониевых солей получен значительный ряд органил-тио(сульфинил)(сульфонил)алканкарбоновых кислот.

11.6. Алкаполаилюниевые соли оргашшпио(сульфонил)алканкарбо-новых кислот Органилтио(сульфшшл)(сульфонил)алканкарбоновые кислоты представляют практический интерес и являются исходными соединениями для создания их водорастворимых производных - алканоламмо-ниевых солей, перспективных биологически активных веществ. Известные сведения о биологической активности алканоламмониевых солей арокси-уксусных кислот, а также то, что многие апканоламины являются биогенными аминами, послужили стимулом для продолжения исследований в данном направлении.

Органилтио-, сульфинил-, сульфошшалканкарбоновые кислоты в результате взаимодействия с апканоламинами в эквимольных количествах в спиртах образуют водорастворимые соли.

RS(0)rpR'R"C00H + NR1r2r3-- RSIO^CR'RXOO-NrVV^jj^

135 n=0, R'=R:-R"'=CH;CHjOH, R'=R"=H: R=Pr (a), Hex (6), Ph (в), 4-XQH4 X=\le (r), OMe (д), CI (e), Br (ж), F (з), CF3 (и), N02 (к), 2-ХСбН, X=Me (л), СООН (м), СНО (н), 2-Х,4-УСбН_! Х=Ме, Y=C1 (о), X=Y=C1 (n), X=Y=N02 (в) 2,5-С12С6Н4,(с),

(ч

гг w. Ogi о), 0.

(щ) ;

Ш: n=0. R'=H, R:=RJ=CH2CH2OH, R'=R"=H: 4-ХС6Н4 Х=Н (a), Me (б), CI (в), Вг (г), N02 (а), 2-ХС6Ы, Х=Ме (с), СНО (ж), 2-X-4-YC6H3 Х=Ме, Y=C1 Q) X=Y=C1 (ж), X=Y=N02 (и); 137: n=0, Rl=R2=H, R3=CH2CH2OH, R'=R"=H: 4-XQIL, X=H (a), Me (6), CI (в), Br (r), N02 (a), 2-XQHL, X=Me (e), CI (ж), СНО (з), 2-X-4-YC6H3 X=Me, Y=C1 (и), X=Y=C1 (к), X-Y-NO, (л); 138: n=0, R'=R2-Me, R=C1I2CH20H, R'=R"=H: 4-XCsH4

\

Х=Н (я), Me (б), С1 (в), N02 (г), 2-МеС«Н4 (a), 2,4-(N02)2C6H:.(e); Ц9: п=0, Ri,R2>R3-CH(CH2OH)CH0H(C6H4-N02-4), R'=R"=H: R=Ph, 4-ХС6Н4 Х-Ме, С1, N0>, 2-ХСбН4 Х~Ме, 2-Х-4-УСбНз Х=Ме, Y=C1, X=Y=C1, X=Y=N02; J40: n=0, R'-R2=R3-CH2CHjOH, R=4-XC6H4. R'=Ii, R"=Me- X=H (a), CI (6), X=C1: R'=H, R"=Et (к), R'-R"=Me (r), R'-H, R"=Pr(a);

41: n=0, R1=R2=R3=CH2CH2OH, R= ' Z=H, R'=H, R"=Me (a), R"=Et (6),

R"=Pr(g), R'=R"=Me (r), CR'R"=CH2CH2 (s)Z=Me, R'=R"=H (e); 142; n=l, R!=Rj-R-'=CH2CH2OH, R'=R"=H: R=4-C1C6H4;

143: n=2, R'=R2=R3=CH2CH2OH, R'=R"=H: R=4-XC6H4 X=H (a), Me (6), Cl(o); F (r), N02 (a); 2-X-4-YC6H:, X=Me, Y=C1 (c), X=Y-C1 (ж), 2,5-С12СбН3 (з); 144: n=2, R'=H, R2=Rj=CH:CH3OH, R'=R"=II. R=4-XC6H4 X=H (я). Me iff). CI in). F (r); 145. n-2, R'-R'-H, R3=CH:CH2OH, R'=R"-H: 4-XC6tU X='H (a), Me (o), CI (n), F (r); 146: n=2, R1=R2=Me, R3=CH2CH2OH, R'=R"=H: R=4-XC6it, X=Me (a), CI (6); 147: n=2, R',R2,R5=CH(CH20H)CH0Ii(C6H4-N02-4}, R'=R"=H: R=4-XC„H4 X=Me (a), CI (6).

В настоящее время развивается подход к получению алканоламмониевых солей карболовых кислот, известных в качестве лекарственных препаратов, что позволяет сделать их пригодными для внутривенного введения и не только исключить побочные эффекты, связанные с применением свободных кислот, но и повысить фармакологическую активность препаратов и обеспечить появление у них нового вида биологической активности.

Используя полученные данные о наиболее активных представителях алканоламмониевых солей арилтио(сульфоннл)уксуспых кислот, получены соли некоторых представителей ароксиуксусных кислот - 148, 149. и 2-(п)дроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-шпрофенил)зтиламмоний 2-гидроксибен-зоат J_50, трис-(2-гидроксиэтил)аммошт 4-(3,4-диметилфенилсульфошш)-метилбензоат 151, при взаимодействии кислот с алканоламинами в спиртах:

х-с6н4осн2соон + NRVR3—-X-C6H4OCH2COO-NHRWR3

148 R',R2,R-'=CH(CH20H)CH0H(C6H4-N02-4), Х=4-Ме (а), 4-С1 (б), 4-N02 (в), 4-НСО (г), ХС(,Н4=2,4-(М02)2С<Н; (а), 149: R'=Rz=Me, R3-CH2CH2OH, Х=4-Ме (а), 4-С1 (б), 4-N02(b), XCi)Fb=2,4-(N02)2C6H; (г).

Глава III. Перспективы практического использования результатов работы

III.1. Новые флотореагенты для обогащения минерального сырья.

В проблемной лаборатории обогащеши полезных ископаемых Иркутского государственного технического университета проведены испытания ряда синтезированных аренсульфонилформамидинов 63-65, органил-тио(сульфонил)алканкарбоновых юклот ЮЗз, 109, 110, 124. 127 и их производных 135а.г,е,т, 136и, 137д, 138п. 143б.в. 147б,в в качестве дополнительных модификаторов в процессах флотационного обогащения полиметаллических руд. Найдены новые реагенты-регуляторы, активизирующие флотацию сульфидных медных и медно-молибденовых руд. Применение их в количествах 0.06-1.4 г/т руды позволяет интенсифицировать извлече-

ние полезного компонента на 1.8-5.9% и 12.3-14.3% соответственно, а также улучшить технико-экономические показатели процесса флотации.

При оптимальном расходе дополнительных модификаторов - 0.2-20 г/т суммарное извлечение меди и цинка возрастает (по сравнению с базовым способом) на 3-5 %, молибдена 8-10 %, вольфрама на 6-28%.

Полученные результаты использованы для разработки способов коллективной флотации медных, медно-шшковых, медно-молибденовых, вольф-рамсодержащих руд, достоинством которых является не только изменение технологических показателей, но и улучшение экологической ситуации ведения процесса за счет снижения расходов флотореагентов БКК и NajS.

Исследования по применению кислот 102т,у, 114н,к и их N.N-диметил-М-(2-гидроксиэтил)аммониевых солей при флотационном извлечении слюды из мусковитовых сланцев показали, что введение реагентов в процесс флотации в количестве от 1 г/т до 5 г/т руды повышает, по сравнению с базовыми режимами, извлечение слюды на 8-14 %, при этом содержание слюды в концентратах возрастает на 4-10 %.

III.2. Биологическая аетивность

На основании первичной оценки токсичности, проведенной в ИрИОХ СО РАН, все исследованные соединения относятся к нетоксичным или малотоксичным соединениям. LD50 алканоламмониевых солей - 1340-6000 мг/кг, и производных аренсульфонамидов - 840-1340 мг/кг. Для соединений, нашедших применение в народном хозяйстве, проведена полная оценка токсичности, цитотоксичности, мутагенности, тератогенности, аллер-генности и др., в соответствии с необходимыми требованиями.

Биологическое действие алканоламмониевых солей обеспечено их мембранстабилизирующим, антиоксидантным (в 2.5-4 раза выше, чем у ионола), антигемолитическим действием.

III.2.1. Антиагрегационная активность. Более 80 соединешш из класса алканоламмониевых солей органилтио(сульфинил)(сульфонил)-уксусных кислот 135-147 испытаны в ИрИХ СО РАН в качестве ингибиторов агрегации форменных элементов крови. Показано, что вещества являются новым классом антитромботических средств, проявляют свою активность при низких концентрациях: in vitro -Ю'МО"7 М, in vivo - 1-5 мг/кг, что значительно ниже доз применяемых препаратов. Исследование зависимости активности соединений от их строения позволило установить:

1. Активность алканоламмониевых солей органилтио-, сульфинил-, сульфонилалканкарбоновых кислот выше, чем их натриевых солей или гидрохлоридов апканоламинов;

2. Производные кислот ароматического ряда более активны, чем алифатического;

3. Возрастание активности солей арилтио- и арилсульфонилуксусных кислот наблюдается при увеличении электроотрицательности заместителей в ароматическом ядре;

4. Ингнбирующий эффект возрастает при переходе от производным двухвалентной серы к шестивалснтным.

111.2.2. Противоопухолевая, аиальгетическая, противовоспалительная и др. активность. Скрининг противоопухолевой активности проведен с использованием четырех штаммов перевиваемых опухолей. Установлено, что ряд производных арилтио-, арилсульфонилуксусных и бензойных ]_51 кислот , дихлорвннилкетонов и ДХВСУК 134 обладает высокой цитостати-ческой активностью в концентрациях 1-10 мкг/мл in vitro. В опытах in vivo эти соединения тормозили рост адснокарциномы Эрлиха, лимфаденомы Фишера, саркомы-37 на 70-80%.

Установлено, что ряд солей обладает выраженной нейротропной, ггроти-восудорожной и анатьгетнческой активностью. Исследованные соединения оказывают более выраженное по сравнению с триоксазином успокаивающее действие на центральную нервною систему, Аиальгетическая активность исследуемых соединений 134п,е,к превышала в опытах эталон - анальгин.

Обнаружено, что алканоламмониевые соли арилтиоуксусных кислот 134в.е обладают противоспалительной активностью, сравнимой с амидопирином, но токсичность этих веществ в 3-4 раза меньше, чем у эталона.

111.2.3. Антистрессорная активность. Трис-(2-гидроксиэтил)аммо-ний, Н,М-димепш-(2-гидроксиэтил)аммоний 4-хлорфенилсульфонилацета-ты 143в, 1466, индолил-3-тиоацетаты 135т, 138ж, а также 1-(гидрокси-мет1ш)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этиламмоний 2-формилфеноксиацетат 148г и 2-гидроксибензоат 150 обладают защитным действием при стрессовых состояниях организма, вызванных факторами: болевыми, ограничением свободы передвижения, нарушением режима питания, токсическим воздействием. Данные соединения, превосходящие по антистрессорной активности известные препараты, могут найти клиническое применение при лечении и профилактики состояний, связанных с психо-эмоциональным напряжением организма.

111.2.4. Гипохолестеринемическое действие солей 135ф.х,ш,щ. 143п, 1466 изучено в сравнении с препаратом клофибрат, широко использующимся в лечебной практике, и показано, что исследуемые соединения активны в более низких дозах, снижают уровень холестерина в крови и триг-лицеридов до величины их физиологической нормы для организма. Гипо-липидемическое действие соединений обусловлено не только уменьшением общего уровня холестерина в крови, но, что особенно важно, уменьшением содержания в крови атерогенных липопротеидов низкой плотности.

III. 2.5. Создание нового медицинского препарата индацетамина.

Совместно с рядом учреждений разрабатывается новый, оригинальный, высокоэффективный терапевтический препарат - индацетамин [трис-(2-гидроксиэтил)аммоний индол-3-илтиоацетат 135т.

Это - иммуноэритроноэзмодулятор с избирательным Т-лимфотропным действием, способностью влиять на синтез цитокинов, иммуноглобулинов.

Исследовано влияние индацетамина на экспериментальных моделях иммунопатологических состояний - иммунодефицита (ИД) и иммуио-комплексного гломерулонефрита (ИКГ).

Индацетамин по иммуноактивным свойствам сравним с циклоспорином А, но, в отличие от последнего, не обладает нефро- и гепатотоксическим действием; он уменьшает и снимает воспаление печеночной ткани при гепатите, препятствует перерождению в цирроз печени, купирует воспаление почечной ткани при ИКГ и воспаление соединительной ткани.

Выявлены эритроноэзмодулирующие свойства его: нормализация гема-токрита, гемоглобина, устранение ретикулоцитоза в перефирической крови, эффективное влияние на ранние этапы дифферинцировки эритроидных предшественников костного мозга.

Установлено наличие у индацетамина противовирусной и антибактериальной активности.

Исследовано влияние индацетамина на экспериментальных моделях кардиогенного шока и токсического стресса. Установлено выраженное защитное действие препарата в низких дозах: многократное увеличение продолжительности жизни при инфаркте миокарда, поддержка гомеостаза, ин-гибирование перекисного окисления липидов, стимуляция синтеза коллагена, ускорение дифферинцировки фибропластов.

Препарат снижает на 40-50% язвенные поражения желудка в эксперименте.

Подготовлены инструкции и программы проведения клинических испытаний иммуно-, эритропоэзмодулирующих и противовоспалительных свойств индацетамина при аутоиммунных заболеваниях (ревматизм, системная красная волчанка, васкулиты, ИКГ, ревматоидный артрит, острый вирусный гепатит группы В) и клинических испытаний препарата в качестве иммуномодулирующего средства.

Индацетамин не токсичен, раствор™ в воде и эффективен в низких доз; (от 2 до 5 мг/кг). Не обладая аллергенностью, мутагенностью, цитотоксичн стью и тератогенностыо, индацетамин превосходит по эффективности пр: меняемые в медицинской практике иммуномодулирующие, противовоспал тельные, антистрессорные препараты и перспективен для создания лекаре венного средства нового поколения. Разработана технология производст: этого препарата, пригодность которой подтверждена УСХФК, где наработ ны опытные партии индол-3-илтиоуксусной кислоты и ее трис-( гидроксиэтил)аммониевой соли.

Ш.З.Стимуляторы роста микроорганизмов

III. 3.1. Стимуляторы производства кормового белка. Ряд алкано аммониевых солей изучен во ВНИИ Синтезбелок, в концентрациях 104-10'8 масс, и показано, что они увеличивают выход биомассы на 8-3 % и выработ на 10-15 %, позволяют снизить расход сырья и увеличить содержание б ел кг

44

продуктах микробиологического синтеза. Их стимулирующая активность превышает таковую для солей ароксиуксусных кислот. При выращивании кормовых дрожжей с использованием стимуляторов в качестве источника углерода могут быть использованы спирты, жирные кислоты и углеводы.

Получено разрешение на применение стимуляторов 138в и 143п в производстве кормового белка. Стимуляторы внедрены в производство кормового белка, их применение привело к получению реального экономического эффекта. Данная разработка экспонировалась на ВДНХ и награждена серебряной медалью.

HI.3.2. Стимуляторы роста хлебопекарных дрожжей. Совместно с Воронежским технологическим институтом (ВТИ) и ВНИИ пищевой биотехнологии (С.-Петербург) разработана серия стимуляторов роста хлебопекарных дрожжей 135е,м, 138е.ж, 1436,п, 147аД которые повышают выход дрожжей на 5-17%, выработку продукции на 6-15% и улучшают показатели качества хлебопекарных дрожжей. Разработана технология получения стимулятора 143п, ТУ, получено разрешение МГТП на применение 143п (сульф-ацетамин) в промышленности. Стимулятор внедрен на ряде предприятий пищевой промышленности и, учитывая результаты применения стимулятора при производстве хлебопекарных дрожжей, получены рекомендации для широкого внедрения сульфацетамина на дрожжевых заводах страны.

Ш.З.З. Влияние препаратов на рост слизистых бацилл. Стимулирующее действие солей 135а.в.ж.л на рост биомассы слизистых бацилл - ценного источника белка, изучено в НИИ ЭМ им. Пастера. Установлено, что введение их в питательную среду в концентрации 10-4 % вес. увеличивает выход биомассы на 22-44% и позволяет исключить из процесса добавки ценных и дорогостоящих витаминов, аминокислот цистеина, триптофана и др.

Ш.3.4. Стимулирующее действие алканоламмопиевых солей на рост гриба Aspergillus niger - продуцента пищевой лимонной кислоты, изучено в Ленинградском НИИ пищевой промышленности. Найден стимулятор 144в, активный в концентрации lCTMO'8 г./л. Применение его приводит к увеличению выхода лимонной кислоты на 9-26% и выработки на 1727%. Соединения 135о, 137л. 133в, 139з, 143е. 145в, 1476, активны в меньшей степени.

IIJ.3.5. Исследовано влияние биостимуляторов на рост бифидобак-терий. Достоверно установлено, что внесение в среду культивирования производных арокси(арилтио)алканкарбоновых кислот 135л,т. 143в, в концентрации Ю'МО"4 вес.% стимулирует рост и размножение бифидобакте-рий. Нарастание биомассы происходит быстрее в 3-4 раза, при этом достигается концентрация бифидобактерий 10'2"10м клеток в 1 мл продукта, что на 4-6 порядков выше, чем в контроле за более длительное время. Культивирование в среде с новыми стимуляторами приводит к усилению витами-нообраз)тощей активности бифидобактерий и повышенному содержанию витаминов в продукте.

Ш.4. Другие виды биологической активности

Найден активный стимулятор повышения шелконосности тутового и дубового шелкопрядов - 143п, превосходящий по действию алканоламмо-ниевые соли ароксиуксусных кислот.

Стимуляторы роста ячменного солода 137в. 138г. 143в, 147а превышают по активности используемый в промышленности стимулятор Гиб-бериллин, позволяют сократить процесс солодоращения на 1.5-2 суток, увеличить выход солода на 2-3.5% и улучшить его качество (ВТИ).

Ш.5. Создание экологически безопасных средств защиты от переносчиков особо опасных инфекционных заболеваний

В противочумном институте Сибири и Дальнего Востока исследован ряд новых производных аренсульфонамидов 38е, 52а, 56а, бОн.г. 61а.г. 71а, 74, 78, 88а, как в лабораторных, так и в полевых условиях (38е), и найдены высокоэффективные средства для защиты от переносчиков особо опасных инфекционных заболеваний блох X. СЬеор15, С. Ашбиб - переносчиков чумы, и клещей 5. РегеикаШн - переносчиков клещевого энцефалита. Показана высокая (100%-ная) гибель паразитов, активность для всех фаз развития насекомых.

Особо ценным свойством исследуемых инсектоакарицидов является способность их разлагаться в естественных условиях на нетоксичные продукты, что в условиях загрязнения окружающей среды приобретает большое социальное значение.

Основные выводы

1. Развито новое научное направление, связанное с взаимодействием 1,2-гю-лигалогенэтенов с амидильными радикалами, найдены новые подходы к получению высокореакционноспособных иминов полигалогенальдегидов, открывающих пути к синтезу новых полифункциональных гетероатомных соединений:

1.1. Установлено, что свободнорадикалыше реакции Ы,№дихлор- и 1\',М-дибромаренсульфонамидов с 1,2-дихлор-, трихлор-, трибром-, 1,2-дихлор-бромэтенами приводят в одну стадию с количественными и высокими выходами к соединениям с азометиновой связью - аренсульфонилиминам дихлор-, трихлор-, дибромхлор- и дихлорбромуксусных альдегидов.

1.2. Найдены новые пути получения высокореакционноспособных зтокси-карбонилиминов хлораля, дихлор-, дибромхлор- и дихлорбромуксусных альдегидов с высокими препаративными выходами реакциями дихлоруретана с ди-, трихлорэтиленом и трибромэтиленом и дибромуретана с трихлорэтиленом.

1.3. Реакция М,1Ч-дихлорацил амидов и К,М-дихлордиэтилфосфониламида с трихлорэтиленом протекают по обшей схеме свободпорадикального взаимодействия дигалогенамидов с 1,2-полигалогенэтенами. Ее продуктами являются соответствующие имины хлораля, 1,1,1-трихлор-2-гид-

46

роксиэтил-2-амидоэтаны и 1,1,1-трихлор-2,2-диамидоэтаны, образующиеся в результате взаимодействия иминов хлораля с водой и амидами.

2. Участие в реакциях 1,2-полигалогеиэтенов и дихлорамидов свободных радикалов подтверждено методами ЭПР и ХПЯ. По данным ЭПР с применением спиновой ловушки 2-метил-2-нитрозопропана и ХПЯ 'Н показано, что ключевым в синтезе иминов при реакции амидильных радикалов с 1,2-полигалогенэтенами является образование радикал-аддукта и последующее его преобразование с 1,3-галогенотропной перегруппировкой, Предложенная схема реакции подтверждается строением образующихся иминов.

3. Методами квантовой химии, спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и ЯКР 3зС1 исследовано строение иминог. полигаюгенальдегидов. В соответствии с результатами квантово-химических расчетов анти форма сульфонилиминов хлораля выгоднее, чем син, а рассчитанные частота ЯКР ",3С1 для анти формы иминов наиболее соответствуют найденным экспериментально. Методом ЯМР и фактом образования двух диастереоизомеров при присоединении нуклеофштов по связи С=Ы иминов показано, что аренсуль-фонилимины и этоксикарбонилимин дибромхлоруксусного альдегида существуют в виде син и анти изомеров в соотношении 3:4 и 1:3.

4. Для исследования енамидо-иминной таутомерии, установления энергетических параметров таутомеризации использованы методы ИК, ЯМР спектроскопии. Установлено, что имилная форма дихлорэтщгиденами-дов стабильна в случае сульфонил- и алкоксикарбонилиминов. Показано, что 2,2-дихлор-1-ацилвиниларенсульфонамнды в твердом состоянии стабильны в енамидо-форме, в растворе и при нагревании растворов изомеризуются в имины.

5. Впервые установлена высокая реакционная способность функциональных производных винилиденхлорида: 2,2-дихлорвиниловых эфиров, амидов, кетонов, ацилатов, в реакциях свободнорадикатьного присоединения с К,М-днхлораренсульфонамидами. Эти реакции протекают по общей схеме региоспецифично. Изучены свойства полигалогенэтиламидов.

5.1. Ацетоксильные производные Х11=0С011 обладают чрезвычайно подвижной ацетоксигруппой и легко вступают в реакции нуклеофилыюго замещения со спиртами тиолами, аминами.

5.2. Оксопроизводные ХК=С(0)11 вступают в различные реакции с участием карбонильной группы, а также в мягких условиях дегндрохлорируют-ся с образоваштем неизвестных ранее дихлорвинилсульфонамидов.

5.3. Образование в реакции Ы,М-дихлораренсульфонамидов с 2,2-дихлор-виниламидами производных 2,2,2-трихлорэтана исключает из взаимодействия М-ацилиминную таутомерную форму 2,2-дихлорвшшламидов, определяющую реакционную способность этого класса соединений в реакциях с нуклеофилами.

5.4. При эквимольном соотношении 2,2-виниловых эфиров и М.И-дихлор-бензолсульфонамида наблюдается экзотермическая реакция и образуют-

ся Н-хлор-Ы-(2,2,2-трихлор-1-алкоксиэтил)амиды, которые легко на воздухе восстанавливают связь N-C1 до N-H.

5.5. К,М-дихлораренсульфон&миды в реакции с 2,2 - дихл ор в и н и л сул ь ф и д ам и в условиях термического, фотохимического и химического инициирования выступают как иминирующие агенты, образуя сульфинилимины.

6. Электроотрицательные заместители у C-N-связи приводят к высокой реакционной активности N-функционально замещенных галогенсодержа-щих иминов.

6.1. Присоединение О-, S-, N- и бифункциональных N,S-, N,0-, 0,0-, 0,S-нуклеофилов к ацил, сульфонил, этокснкарбонилиминам полигалогеналь-дегидов приводит к получению продуктов присоединения с количественными и хорошими выходами;

6.2. Диалкиламины вызывают галоформный распад аренсульфонилиминов хлорапя с выделением диалкиламиноаренсульфонилформамидинов, но присоединяются к алкоксикарбонилиминам хлораля. Менее основные амины присоединяются по азометиновой связи сульфонилиминов.

6.3. Повышенная электрофильность связи C=N иминов полигалогенальде-гидов ■ позволила использовать сульфонилимины как активные стерео-специфические С-амидоалкшшрующие агенты ароматических и гетероциклических соединений. Установлено, что без катализаторов реагируют с иминами диалкиланилины, 1,8-бис(диметиламино)нафталин, фуран, сильван, пирролы, индол, С- и N-мепшшдолы. В присутствии BFj в ре-акцшо удается вовлечь тиофен, анизол и тиоанизол. Для осуществления реакций С-амидоэтилирования бензола, его алкильных производных, хлорбензола, хлортиофена, эфиров арокси- и арилтиоуксусных кислот требуется применение олеума.

6.4. Сульфонилимины и этоксикарбонилимин хлораля выступают в реакциях регио- и стереоспецифичного цикдоприсоединения как соединения, граничной орбиталью которых является акцепторная двухцентровая ор-биталь Р-типа, образуя с диенами тетрагидропиридшш, с циклопента-диеном - азанорборнены. Этоксикарбонилимин хлораля взаимодействует с дибутиловым эфиром дихлоркетена, образуя продукт (2+2)-циклопри-соединения - 1-этоксикарбонил-2,2-дибутокси-4-трихлорметилазетидин.

7. С использованием трихлорэтилена и продукта гидролитической и окислительной трансформации хлорэтенов- монохлоруксусной кислоты разработаны технологичные способы получения, оптимизированы известные методики, наработан широкий ряд органилтио(сульфшшл)-(сульфонил)уксусных кислот, эфиров, исследована их реакционная способность и синтетические возможности:

7.1. Разработаны способы получения индол-3-илтиоалканкарбоновых кислот из индола, тиомочевины, йода и галогенкарбоновых кислот.

7.2. Оптимизированы условия получения сульфонилуксусных кислот и эфиров как окислением тиоаналогов, так и реакцией сульфинатов с монохлоруксусной кислотой и ее зфирами.

7.3. Осуществлены реакции гетероциклизации 2,2-дихлорвинилсульфо-нилуксусной кислоты с получением сульфонилуксусных кислот ряда ди-.тиола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, имидазола, бензимидазола, бензотиазола, бензоксазола с применением сульфида натрия, семи-, тио-семикарбазида, аминогуанидина, этилендиамина, 2-фенилендиамина, 2-аминотиофенола и 2-аминофенола.

8. В ходе систематических исследований свойств синтезированных соединений найдены пути их практического применения:

8.1. Получены новые высокоэффективные реагенты многопланового действия для флотационных процессов обогащения минерального сырья. 'Они могут быть использованы для обогащения медных, медно-пинковых, медно-никелевых, медно-молибденовых, вольфрамсодержащих руд, а также для извлечения слюды из мусковитовых сланцев.

8.2. Осуществлен широкий скрининг биологической активности впервые синтезированных соединений класса сульфонамидов и алканоламмоние-вых солей арокси и арилтио(сульфонил)уксусных кислот. Среди них найдены соединения, обладающие иммунорегулирующей, гипохолесте-ринемнческой шспшностыо, проявляющие противоопухолевый эффект, стимулирующие биосинтез белка, повышающие шелконосность полезных шелкопрядов. Выявлены вещества, перспективные для создания лекарственных средств нового поколения антистрессорного, противовоспалительного, антиагрегацнонного действия.

8.3. Разработаны и внедрены в народное хозяйство эффективные стимуляторы ряда микробиологических процессов, позволяющие повысить производительность процессов микробиологического синтеза кормового белка, хлебопекарных дрожжей, лимонной кислоты и др., повысить качество продукции, заменить используемые в промышленности дефицитные, дорогостоящие препараты. При использовании стимуляторов в промышленности получен реальный экономический эффект.

8.4. Показано, что трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль индол-3-илтио-уксусной кислоты, не обладая аллергенностыо, мутагенностью, цитоток-сичностью и тератогенностыо, превосходит по эффективности применяемые в медицинской практике иммуномодулируюшие, противовоспалительные, антистрессорные препараты. Разработана технология производства этого перспективного фармакологического препарата, пригодность которой подтверждена УСХФК. Проведены полные доклинические исследование препарата, составлена программа клинических испытаний.

Основные научные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

Литература к главе 1, III.

1.Мирскова А.Н, Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Реакгрш N-хлораминов и N-галогенамидов с непредельными соединениями. // Успехи химии. 19S9. Т. 5S. Вып. 3. С. 417-450.

2. Мирскова А.Н., Зорина Э.Ф., Левковская Г.Г., Атавин A.C. Синтез и спектральные характеристики ß,ß-duxjiopeumaaiKin(apiLi)cyjib(jjudoe и -сульфонов. // 1974. ЖОрХ. Т.10. Вып. 1.С. 28-32.

3. Гаврилова Г.А., Кейко В.В., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Фролов Ю.Л. Использование методов ИК-спектроскотш и дипольных моментов для изучения поворотной изомерии в ДР-аихяорвшшлкстоиах // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. Вып. 1. С. 84-90

4. Атавин A.C., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез 2,2-дихдорвинилалкил(арил)-кетонов. //ЖОрХ. 1973. Т. 9. Вып. 3. С. 318-321.

5. Калихман И.Д., Левковская Г.Г., Лавлинская Л.И., Мирскова А.Н., Атавин АС. Стереохимия 2,4-динитрофенилгидразонов ß,ß-dux/iopeumnKemoHoe. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. Вып. 10. С. 2235-2240.

6. Калихман И.Д., Левковская Г.Г., Лавлинская Л.И., Мирскова А.Н., Атавин АС., Пестунович В.А. Барьеры ат-анти-переходов 2,4-динитрофеншгидразона фенил-ßß-дихлорвинилкетона. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. Вып. 6. С. 1402-1403.

7. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Атавин A.C., Калихман И.Д. Реакции апсил-ßß-дихлорвиншкетонов с анилином. II ЖОрХ. 1974. Т. 10. Вып. 11. С. 2293-2298.

8. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Брюхова Е.В., Казаков В.П., Атавин A.C. Исследование ß.ß^hixwpeuHU.iKemonoe методом ядерного квадрупольного резонанса. /I Изв. АН СССР. Сер хим. 1975. Вып. 4. С. 793-797.

9. Левковская Г.Г., Мирскова АН., Воронков М.Г. Гомоконденсация ß,ß-дихлорвшшлкетонов. //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. Вып. 9. С. 1816-1820.

10. Левковская Г.Г., Мартынов A.C., Мирскова А.Н., Поляченко В.И., Воронков М.Г.

терапия опухолей в СССР. ДСП 1979. Вып. 27. С. 67-70.

11. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Мартынов A.B., Калихман И.Д., Воронков М.Г. 2,6-Бисорганилсулъфонт-1,4-дитиафульвены И Изв. АН СССР. Сер. хим., 1980. Вып. 2. С. 368-372.

12. Мирскова А.Н., Мартынов A.C., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Поляченко В.И. Новые 1ютенциа1ьные противоопухолевые соединения И Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Материалы II Всесоюзного совещания. Свердловск. 1982. С. 50-51.

13. Левковская Г.Г., Мирскова АН., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Необычное направление реакций aiKu.i-ß,ß-duxj\opeumLiKemoHoe с о-фенилендиамином. Н ЖОрХ. 1984. Т. 21. Вып. 3. С. 634-638.

14. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Атавин A.C. Реакция ß,ß-duxAopeunwiKemonoe с тиомочевиной и ее производными.!! ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 4. С. 904-905.

15. Мирскова АН., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. О реакции метил-ßß-дихлор-винилкетона с солями тиоловых кислот. //ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 5. С. 1123.

16. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Особенности реакции хлорметил-Р^Зихлорвшшлкетона с некоторыми иуклеофилами. П ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 11. С. 2301-2306.

17. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Вакульская Т.И., Пестунович В.А., Воронков М.Г. Дилеры а-кетотиокетенов. И Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. Вып. 9. С. 2040-2048.

18.Шаинян Б.А., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Расчет методом ППДП/2 ß.ß-дихлорвинилкетонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. Вып. 4. С. 934-938.

19. Мирскова А Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Синтез биологически активных гидразонос и замещенных пиразолав из ДР-дихлорвинилкетонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. Вып. 6. С. 1349-1353.

20. Мирскова Л.Н., Левковская Г.Г., Лндина П.В., Воронков М.Г. Биологическая активность и строение 2,4-дипитрофенилгидразонов Д/З-дихлорвинилорганилкетонов // Хим. Фарм. журнал. 1977. 3. С. 74-7S.

21. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.Н., Калихман И.Д, Воронков М.Г. Реакции трихлорэтшена с Щ№-дихлораренсулъфона\шдаии./1 ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 2. С. 452-453.

22. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Банникова О.Б., Калихман ИД., Воронков М.Г. Реаарт трибромэтилена с НМ-дихлорбензсульфонамидом. II ЖОрХ 19S2. Т. 18. Вып. 8. С. 1632-1634.

23. Мирскова А Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Реакция ß,ß-ди-хлорвинилацетата с N.N-дихлорареисульфоналшдами. I/ ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 7. С. 1451-1454.

24. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Банникова О.Б., Калихман И.Д, Воронков М Г. Реакция ß.ß-duxwpeuiiwiueiaaMuda с Н№дихлорбеюсулъфамидом II ЖОрХ. 1931. Т. 17. Вып. 5. С. 1108-1109.

25. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Банникова О.Б., Воронков М.Г. Арилсульфамидироеание транс-],2-дихлорэтилена. И ЖОрХ. 1931. Т. 17. Вып. 5. С.

г ¡01-1 202.

26. Мирскова А.Н., Дроздова Т.Н., Левковская Г Г., Банникова О.Б., Калихман И.Д, Воронков М.Г. Синтез гетероорганических производных фенилсульфамш)а. // ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 7. С. 1407-1413.

27. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Кузнецова Э.Э., Вавштьченкова Г.Б., Пушечкина Г.А, Малкова Т.Н., Суслова С.Г., Воронков М.Г. Синтез и биологическая активность !Ч-(1-Я-2,2,2-трихлорэпшл)фенилсульфамидов. // Хим. Фарм журнал. 1982. № 12. С. 71-73.

28. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гогоберидзе И.Т., Дроздова Т.Н., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Реамрт N.N-дихлоруретана с трихлорэтиленом. // ЖОрХ. 1983. Т. 19 Вып. 5. С. 1110-1112.

29. Мирскова А.Н, Гогоберидзе И.Т., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Банникова О Б., Кисии A.C., Воронков М.Г. Одностадийный синтез N-арилсульфонилза-мещенпых 1,2,3,6-тетрагидропиридинов и 2-азабицикло-[2,2,1]гепт-5-енов. // ЖОрХ. 1983. Т. 19. Вып. 8. С. 1744-1747.

30. Мирскова А.Н., Гогоберидзе И.'Г., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Одностадийный путь получения М-(2,2,2-дихлорбромэтил)этоксикарбоншимииа. //ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 10. С. 2235-2236.

31. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гогоберидзе И.Т., Калихман И.Д, Воронков М.Г. Реакция N, Nдихлорамидов с трихлорэтиленом./l ЖОрХ. 1935. Т.21 Вып. 2. С. 269-271

32. Гогоберидзе И.Т., Левковская ГГ., Мирскова А.Н., Калихман И.Д, Банникова О.Б., Воронков М.Г. Реакции аренсульф>амидирования ароматических соединений. И ЖОрХ. 1985. Т. 21. Вып. 3. С. 633-636.

33. Тарабан М.Б., Марьясова В И., Лешина Т.В., Мирскова А.Н., Лепковская Г.Г., Дроздова Т.И., Гогоберидзе И.Т., Воронков М.Г. Изучение механизма реакции N.N-дихлорбензолсульфонамида и N.N-duxwpypemana с трихлорэтиленом методом ХПЯ т. // ЖОрХ. 1986. Т. 22. Вып. 5. С. 925-930.

34. Гогоберидзе И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Реакция тиофена с трихлорэгтсшденаренсульфонамидами. //ЖОрХ. 1984 Т. 20. Вып. 5. С. 1100-1101.

35. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Банникова О Б., Калихман И.Д, Воронков М.Г. Реакция трихлорэти.шиа с Ь'К-дихлораренсульфонампшми я присутствии кислот Льюиса. // ЖОрХ. 1986. Т. 22. Вып. 4. С. 763-768.

36. Мирскова А.Н., Гогоберидзе И.Т., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Синтез 2-трихлорметил-(Ы-аренсульфонил)-1,3-оксазолидинов из трихлорэтилиден-аренсулъфамидов. // ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 7. С. 1502-1507.

37. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Калихман И.Д., Банникова О.Б., Воронков М.Г. Реакция N, N-дихлорбензолсульфонамида с 2,2-дихлорвинилкето-нами. // ЖОрХ. 1985. Т. 21. Вып. 3. С. 620-624.

38. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г. N, N-дихлораргнсульфиинмиды в реакции с 1,2-дихпорэтиленам. II ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 6. С. 1248-1255.

39. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Гогоберидзе И Т., Очиров Ю.Д., Зарубина ВН., Жовтый И.Ф., Воронков М.Г. Синтез N-(l-R-2,2-дихлорэтил)арилсулъфамидов и 'Ы-(1-К-2,2,2-трихдорэтил)арилсульфонамидов и их активность в отношении переносчиков инфекционных заболеваний. // Сб. Физиологически активные вещества. Наукова Думка. Киев. 1989. С. 84-86.

40. Очиров Ю.Д., Зарубина В.Н., Жовтый И.Ф., Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Пулецидная активность полихлорированных производных арилсульфонамидов. // В сб. Современные аспекты профилактики зооносных инфекций. Иркутск. 1984. Кн. I. С. 101.-103.

41. Левковская Г.Г., Евстафьева И.Т., Мирскова А.Н., Журавлев С.Н., Кулъневич В.Г. Трихлорэтилиденаренсульфоиамиды в реакции с фураном и его производными. II ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 9. С. 1991-1994.

42. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Калихман И.Д., Воронков М Г. Аренсульфонилимины хлораля из К1^-дихлораренсульфонамидов и трихлорзтилена в реакции с бгнзальазшюм. II ЖОрХ. 1986. Т. 22. Вып. 10. С. 2173-2175.

43. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Синтез, строение и реакционная способность М-(2,2-дихлорэтилиден)аренсуль-фонамидов из 1,2-дихлорэтилена и Ы,Ы-дихлораренсульфонамидов. // ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 8. С. 1685-1690.

44. Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г Синтез и свойства №(2,2-дихлор-2-бромэтилиден)бензолсульфонамида из N,N-du-бромбензолсульфонамидаи трихлорэтена. //ЖОрХ. 1988. Т.24. Вып. 6. С. 1240-1243.

45. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Реакция N, N-dux,topdu3rmu-фосфорамида с трихлорэтеном. //ЖОрХ. 1987. Т.23.Вып. 5. С. 1119-1200.

46. Мирскова А Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Реакция N.N-дихлорбензолсульфонамида с (2,2-дихлорвинил)-алкиловъти эфирами. //ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 10. С. 2184-2187.

47. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Калихман И.Д., Воронков М.Г. N-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсупъфонамиды в реакции с азинами ароматических, алифатических кетонов и альдегидов. // ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 8. С. 1695-1700.

48. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Кухарев Б.Ф., Калихман И Д, Воронков М.Г. Ы-(2,2,2-трихлорэтилидснаренсулъфонамиды в реакции С-аиидоачки-лирования пирролов. // ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 6. С. 1312-1315.

49. Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Левковская Г Г., Калихман И.Д., Витковский В.Ю. N.N-Дихлораренсульфонамиды в реакции иминирования 2,2-дихлорвинилсулъфидов. II ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 7. С. 1466-1470.

50. Евстафьева И.Т., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Банникова О Б. N-(2,2-dwaop-этилиден)- и Ы-(2,2-дибром-2-хлорэтилиден)этоксикарбонилимины из N.N-дихлор-уретана и /,2-дихлор- и трибромэтиленов. // ЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 5. С. 998-1002.

51. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Дроздова Т.Н., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфона,миды и N-(2,2,2-mpux.nopomwiu-ден)этоксикарбоксамиды в реакциях с аминами.!/ ЖОрХ. 1990. Т.26. ВыпД.С.140-147.

52. Дроздова Т.Н., Мирскова АН., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Аренсульфоннлими-нирование 2,2-дихлорвитасульфидовЛ ЖОрХ. 198S. Т. 24. Вып. И. С. 2449-2450.

53. Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. N-бромуретан в реакции с трихло-рэтилепом. //ЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 5. С. 1002-1005.

54. Брюзгин A.A., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Калихман И.Д N-(2,2,2-трихлорэтилиден)ареисульфона\шды из Н№дихлораренсулъфона\тдов и трихло-рэтчлена в реакциях с бифункциональными соединениями. // ЖОрХ. 1990. Т. 26 Вып. 6. С. 1296-1302.

55. Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Калихман И.Д, Воронков М.Г. N, N-дихлораренсульфонамиды в реакциях с №(2,2-дихлорвинш)аренкарбокс-' амидами. //ЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 8. С. 1747- 1750.

56. Дроздова Т.Н., Левковская Г.Г, Мирскова А.Н. Синтез Ы-(2-бром-2,2-дихлорэтилиден)аренсул'ьфонамидов из NiN-дихлораренсульфонамидов и I-бром-1,2-дихлорэтена. //ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 11. С. 2281-2285.

57. Евстафьева И.Т., Левковская Г.Г., Банникова О.Б. Мирскова А.Н Синтез 1,3-оксазолидии-4-онов и 1,3-тиазолидип-4-онов из трихлорэтилиденаренсульфонаии-дов. И ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 4. С. 794-797.

58. Дроздова Т.И., Левковская Г.Г. Мирскова А.Н. Синтез М-(2,2-дигалогено-2-феиилэтилиден)бензолсулъфонамида из И,И-дигаюгенбензолсульфонамчдов и фе-нилацетилена. //ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 6. С. 1236-1241.

59. Дроздова Т.Н., Козырева О.Б., Левковская Г.Г. Мирскова А.Н. Реакция N,N-dnx.iop-бензолсульфонамида с З-хлор-1-пропином. // ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 3. С. 381-384.

60. Брюзгин A.A., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. №(2,2,2-трихлор-1-гидрокси-этил)ареисульфонамиды и И-(2,2,2-трихлор-1-гидроксг1этил)этоксикарбоксамид в реакции с хлорсульфонилюоцианато.м. II ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 1. С. 63-66.

61. Евстафьева И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Козырева О.Б. Трахлорэтилиде-нарепсулъфонамиды в реащиях с аллиловым спиртом и агтламином. II ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 4. С. 487-489.

62. Белькова О.Н., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. НЫ-диапк1п-1^-аренсульфотп-формамидины - перспективные реагенты для коллективной флотации сульфидных руд цветных и редких метачлов. // Физико-технические проблемы разработки полезных ископаемых. 1997. № 1. С. 92-97.

63. Белькова О.Н., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Эффективные реагенты для коллективной флотации медно-молибденовых руд. Н Физико-технические проблемы разработки полезных ископаемых. 1997. Xs 3. С. 88-91.

64. Долгушин Г.В., Левковская Г.Г., Розенцвейг И.Б., Никитин П.А. Мирскова А.Н. Строение трихлорэтилиденаренсулъфонамидов по данным ЯКР 31С1. // ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 12. С. 2031-2033.

65. Долгушин Г.В , Левковская Г.Г., Розенцвейг И.Б., Евстафьева И.Т. Мирскова А.Н Исследование спектров ЯКР J,Cl М-(трихлорэтилиден) и N-трихлорэтил)-аренсульфопамидов. //ЖОХ. 1997. Т. 67. Вып. 4. С. 598-602.

66. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Реакция N,N-duKiopa.Mimoe с трихлорэтиленом. II ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 6. С. 836-839.

67. Розенцвейг И.Б , Левковская Г.Г, Мирскова А.Н, Козырева О.Б. Ареисульфонили-мины хлорат в реакции С-амндоспкилиропаиия ¡.Я-буЫдиметиламинп)-нафталина.//ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 4. С. 623-624.

68. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. С-Аренсульфонамидо-алкилирование ароматических соединении. //ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 6. С. 947.

69. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Реакция N.N-дихлор-аренсульфонамидов с функционально замещенными 1,1-дихлорэтенами.И Ш Всесоюзная конференция "Современное состояние и перспективы развития теоретических основ производства хлорорганических продуктов". Тез. Док. - Баку. 1981. С. 242.

70. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Реакция аренсуль-фонамидов с хлорзтенами. // III Всесоюзная конференция "Современное состояние и перспективы развития теоретических основ производства хлорорганических продуктов". Тез. Док. - Баку. 1981. С. 241.

71. Левковская Г.Г., Мирскова А Н., Воронков М.Г. Гетероциклические производные на основе трихлорэтилиденсульфонамидов и дихлорвинилкетонов и сульфонов. // YIII Международный симпозиум по химии гетероциклических соединений. Тез. док.- Прага. 1984. С. 242.

72. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гогоберидзе И.Т. Калихман И.Д. Синтез и свойства хлорсодержащих сульфонамидов и сульфонов. И VIII Всесоюзная конференция по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. Тез. Док. - Рига. 19S4. С. 36-37.

73. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г. Синтез и свойства хлорсодержащих производных сульфонамидов. // IV Всесоюзная конференция "Современное состояние и перспективы развития теоретических основ производства хлорорганических продуктов". Тез. Док. - Баку. 1985. С. 116-117.

74. Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A. Инсектицидная активность производных аренсульфонаиидов. // III конференция молодых ученых химико-технологического факультета РПИ. Тез. Док. - Рига. 1989. С. 67.

75. Евстафьева И.Т, Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Трихлорэтшиденаренсулъфона-миды в реакции с тиогликолевой кислотой. //18 конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. Док. - Казань. 1992. С. 132.

76. Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Мирскова А.Н. Реакции производных аренсулъфо-намидов с хлорсульфонилизоцианатом. // 18 конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. Док. - Казань. 1992. С. 134.

77. Дроздова Т.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Мирскова АН. Аренсулъфоню- и этоксикарбонштмины хлораля в реакциях с аминами. // Ш конференция молодых ученых химико-технологического факультета РПИ. Тез. Док. - Рига. 1989. С. 23.

78. Мирскова А.Н, Дроздова Т.И., Левковская Г.Г. Сульфонал-, ацил-, этоксикарбони-лимины полигаюгеналъдегидов - доступные высокореащионные реагенты. // Всесоюзное совещание. "Перспективы расширения ассортимента химических реактивов для обеспечения потребности ведущих отраслей народного хозяйства и научных исследований" Тез. Док. - Ярославль. 1987. С. 122.

79. Левковская Г.Г., Евстафьева И.Т., Мирскова А.Н. Трихлорэтилиденаренсулъфоиа-миды в реакции с аллильными производными. // 19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. Док. - Казань. 1995. С. 69.

80. Левковская Г.Г., Кривонос Е.В., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. Трихлорэтгииде-наренсулыроначиды в реакции С-амидоалкилирования индола и его производных // В кн. Петербургские встречи. Симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. Сб. научных трудов. Санкт-ПетербургЛ998 С. 126.

81. Розенцвейг И.Б., Левковская Г Г., Мирскова А.Н. С-Аренсульфониламидоалки-лирование ароматических и гетероароматических соединений. В кн. Петербургские встречи 98. Симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. (Сб. научных трудов). Санкт-Петербург. 1998. С.127.

54

82. Rozentsveig I.B., Levkovskaya G.G., Stupina A.G., Mirskova A.N. N-ArylsuIfonyl-a-aryl-glycines from N-(2,2,2-trich!oro-l-arylethyl)arenesulfonamides. Book of the Abstracts. International Conference of Natural Products and Physiologically Active Sub-stances-98 (1CNPAS-98), Novosibirsk. 1998. P. 152.

Авторские свидетельства па изобретения

83. Левковская Г.Г., Мирскова АН., Брюзгни A.A., Дроздова Т.И., Воронков М.Г. Способ получения Ы^-диалкил-1^~арснсульфотпформамидипов. A.c. 1336494. СССР. //Б.И. 1990. № 3.

84. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Воронков М.Г. Способ получения М-(трихлорэтилиден)арилсульфона\тдов. A.c. 899543. СССР//Б.И. 1982. ЛЬ 3.

85. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Воронков М.Г. Способ получения производных сулъфонамидов. A.c. 803361. СССР//Для служебного пользования.

86. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Очиров Ю.Д., Зарубина В.11, Кли-мовская H.A., Жовтый И.Ф., Воронков М.Г. Средство для борьбы с переносчиками чумы и клещевого энцефалита. A.c. 1432826. СССР // Для служебного пользования.

87. Мирскова А.Н., Дроздова Т.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Способ получения бис(2,2,2-трихлор-1-бензолсульфачндоэтил)мочевины и тиомочевины. A.c. 875790. СССР // Для служебного пользования

88. Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. N-(2,2,2-трихлор-]-бутилтиоэт1а)бензсулъфонамид, обладающий инсектицидной активностью. А с. 90S012. СССР // Для служебного пользования.

89. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Воронков М.Г., Леонов С.Б., Бель-кова ОН., Кудрявцева Т.К., ЧеботареваЕ.Г. М,№дипропил-1Ч,~1-хлорфгтпсулъ-фонилформамидин в качестве добавки к бутиловому ксантогенату калия при коллективной флотации медпо-цинкоеых руд. A.c. 1545525. СССР // Для служебного пользования.

90. Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A. Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. A.c. 1644415 СССР //' Для служебного пользования.

91. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Кудрявцева Т.К., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин А.А Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. A.c. 1640865 СССР//Для служебного пользования.

92. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Кудрявцева Т.К., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г, Брюзгин A.A. руд Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. A.c. 1656737 СССР//Для служебного пользования.

93. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Кулага A.B., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A. Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. Ас. 1623028 СССР // Для служебного пользования.

94. Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г., Мирскова АН., Левковская ГГ., Брюзгин A.A. Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. Ас. 1656736 СССР//Для служебного пользования.

95. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г., Мирскова А Н., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A. Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. A.c. 1676149 СССР // Для служебного пользования.

96. Мирскова А.Н., Лидина П.В., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Антибактериальное средство. A.c. 555572 СССР //Для служебного пользования.

97. Мирскова А.Н., Лидина П.В., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Тиосемикарбазон ß,ß-dux.wpeumanpomi.iKemona, проявляющий антивирусную активность а отношении вируса гриппа А 21 J'68. A.c. 529603. СССР // Для служебного пользования.

98. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Лидина П.В., Воронков М.Г. Производные 2-амино-J ,3-тиазинтиона-6, обладающие антибактериальное.i и антивирусной активностью, и способ их получения. A.c. 526159. СССР // Для служебного пользования.

99. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Ильюченок Т.Ю., Фригидова Л.М., Воронков М.Г. 2-а~мшо-(-(Д,Д-дихлорвитп)-1,3-тиазол, обладающий радиозащитной активностью. A.c. 687801 СССР//Для служебного пользования.

100. Мирскова А Н., Левковская Г.Г., Мартынов A.B., Воронков М.Г. Способ получении 2,б-биса'1кил(фенил, бензил)сульфонил-1,-1-дитиафульвенов. A.c. 768185 СССР // Для служебного пользования.

101. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Поляченко В.М., Мартынов A.B., Воронков М.Г. 2,6-Бискарбоксиметиленсульфоиш-1,4-дитиафулъвен, обладающий противоопухолевой активностью. A.c. 76818-4 СССР // Для служебного пользования.

102. Левковская Г.Г., Мирскова А Н., Мартынов A.B., Воронков М.Г. Способ получения 2-оргаш1псупьфонилметилен-4-оргатисульфонил-1,3-дитиолов. A.c. 657030 СССР И Для служебного пользования.

103. Мирскова А.Н., Мартынов A.B., Левковская Г.Г., Москвичев Ю.А., Сапунов В.А., Ильюченок Т.Ю., Шадурский К.С., Фригидова Л.М., Авасенко И.Г. Дихлорвинил-производныс сульфона или сульфоксида, обладающие радиопротекторпой активностью. A.c. 722088 СССР// Для служебного пользования.

Литература к главе II, III

104. Крюкова Ю.И., Левковская Г.Г., Кухарев Б.Ф., Пушкарев В.Г., Зарубин H.H., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Синтез и цитостатическая активность органил-тио- и органилсульфонилуксусных кислот, и их производных. II Химиотерапия опухолей в СССР. Москва. 1982. Вып. 36. С. 161-165. Для служебного пользования.

105. Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Кузнецова Э.Э., Долгушина Г.С., Пушечкнна Т.Я., Суслова С.А., Малкова Т.И., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Синтез и биологическая активность трис-(2-оксиэтил)аимониевых солей органилтиоуксусных кислот. // ХФЖ. 1983. № 6. С. 679-683.

106. Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Москвичев Ю.А., Миронов Г.С., Крюкова Г Г., Казимировская В.Б., Холдеева Л.Н., , Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Двуядерные производные фенилтиоуксусной кислоты, их трис-[2-оксиэтил]а\шониевые соли. Влияние на функциональную активность тромбоцитов. И ХФЖ 1984. № 4. С.431-435.

107. Мирскова А Н., Левковская ГГ., Гусева С.А., Крюкова Ю.И. Синтез органил-сульфонилуксусных кислот. //ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 3. С. 602-608.

108. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Гусева С.А., Крюкова Ю.И. Алкилирование эфи-ров арилсульсульфонилуксусных кислот. // ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 7. С. 1439-1444

109. Гусева С.А., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез ацеталей дихлоркетена и их реакции с серосодержащими электрофилами. II ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 2. С. 298-307.

110. Левковская Г.Г., Гусева С.А, Казимировская В.Б., Мирскова АН. 2-Гидрокси-алкиламмониевые соли арилтиоуксусных кислот и их влияние на функциональную активность тромбоцитов. II ХФЖ. 1986. № 3. С.295-300.

111. Нефедова Т.В., Кубатиев A.A., Гусева С.А., Левковская Г.Г. Антиагрегационные свойства трис-2-гидроксиэтгиа\шониевых солей арил(тио)сульфонилуксусных кислот //ХФЖ. 1986. № 10. С. 1197-1203

112. Нефедова Т.В., Казимировская В.Б., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Гусева С.А., Мирскова А Г., Воронков М.Г. Влияние 2-гидроксиаиа1ламмониевых солей и эфиров арилтио-, арилсульфонилуксусньгх кислот на резистентность эритроцитов и функциональную активность тромбоцитов. // ХФЖ. 1989. № 3. С.291-295.

113. Нефедова Т.В., Бойко МИ., Казимировская В.Б., Иванова A.A., Левковсхая Г.Г., Гусева С.А., Брюзгин A.A., Воронков М.Г. Регуляция резистентности мембран

56

эритроцитов к экстремальным воздействиям трис-(2-гидроксиэтю)аммониевой солью -4-фторфенилсульфонилуксусной кислоты. // Докл. АН СССР. 1990. Т. 311. № 4. С. 1000-1002.

114. Mirskova A.N., Levkovskaya G.G., Guseva S.A. S,N-Heterocyclic compounds from 2,2-dichlorovinylsulfonylaceiic acid and bifunctional nucleaphUesU Phosphorus, Sulfor, and Silicon. 1994. V. 95-96. P. 463-46S.

115. Мирскова A.H., Нефедова T.B., Ощепкова O.M., Малышев B.B., Левковская Г.Г., Введенский В.Ю., Воронков М.Г. Предупреждение стрессорпой гиперактиетрш процессов перекисного окисления липидов модифицированными производными N.N-дибензилглицина и серототша.И Докл. РАН. 1995. Т. 344. № 5. С.700-701.

116. Колесникова О.Н., Тузова М.Н, Кудаева О.Т., Сафронова И.В., Мирскова А.Н , Левковская Г.Г., Козлов В.А. К вопросу о механизмах иммуномодулирующего эффекта производных алканкарбоновых кислот. II Иммунология. 1994. № 5. С. 30-33.

117. Колесникова О.Н., Тузова М.Н., Кудаева О.Т., Сафронова И.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Козлов В.А. Механизмы иммуномодулирующего эффекта гер.ма-нийорганических соединений. II Иммунология. 1995. К> 1. С. 27-31.

118. Гусева С.А., Левковская Г.Г., Банникова О.Б., Мирскова А.Н. 2,2-Дихлор-винилсульфоиилуксусная кислота в реакции с птосемикарбазидом, семикарбазидом и аминогуанидином. //ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 6. С. 1271-1274.

119. Гусева С.А., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Банникова ОБ, 2,2-Дихпорвииил-сулъфонилуксуспая кислота в реащиях с диаминами, ашноспиртами и аминотио-лами. II ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 7. С. 1426-1431.

¡20. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Белькова О.Н. Синтез и применение гетерил-тиоалканкарбоновых кислот для обогащения вольфрамсодержащих руд /1 ЖГТХ. 1996. Т. 69. № 12. С. 2034-2037.

121. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Белькова О.Н. Синтез и применение ачканолам-мониевых солей арилтио(сулъфонил)алканкарбоповых кислот для обогспцения медных и медно-молибденовыхруд. //ЖПХ. 1996. Т. 69. № 12. С. 2038-2041.

122. Белькова О.Н., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Эффективные модификаторы для флотационного обогащения сульфидных руд цветных металлов. II Физико-технические проблемы разработки полезных ископаемых. 1997. Вып. 1. С. 88-92.

123. Белькоза О.Н., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Эффективные реагенты для флотации слюды из мусковитовых сланцев // Обогащение руды. 1997. С. 80-85.

124. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. О перспективных модификаторах для флотации слюды. И Физико-технические проблемы разработки полезных ископаемых. 1997. Вып. 4. С. 100-104.

125. Евстафьева И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Синтез метоксикарбо-нил(хюрметил)сулъфида и его реакции. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 9. С. 1305-1306.

126. Крюкова IO.Il, Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Гусева С.А. Синтез и изучение свойств потенциапных биологически активных соединений -производных оргаиилтио(сульфомш)алканкарбоновьгх кисют. // Конференция "Опыт работы по творческому содружеству науки и производства в решении научно-технических проблем" Тез. Док. - Зима. 1983. С. 3-5.

127. Гусева С.А., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. 1,3,4-Окса-, тиадиазолы и -триазолы из 2,2-дихлор'яшилсульфонилуксуспой кислоты. V Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Тез. докл. Черноголовка. 199!. С. 146.

128. Mirskova A.N., Levkovskaya G.G., Guseva S.A. S,N-Heterocyclic compounds from 2,2-dichlorovinylsulfonylacetic acid and bifunctional nucleaphiles. // Abstracts Book. 16 International Symposiuni the Organic Chemistry of Sulfur, Marseburg. 1994. P. 97.

129. Stupina A.G., Mirskova A.N., Levkovskaya G.G. The Influence of Tris-(2-hydroxyethyl)-ammonium aroxy-, and ary!thio(sulfonyl)acetates on the Growth of Bifidobacteria II Book of the Abstracts. International Conference of Natural Products and Physiologically Active Substances-98 (1CNPAS-98), Novosibirsk. 1998. P. 120.

130. Kolesnikova O.P., Levkovskaya G.G., Sukhenko T.G., Kudaeva O.T., Safronova I.V. and Kozlov V.A. Immunoactive Properties of Indol-3-lythioacatate Tris-(2-Hydroxyethyl)-ammomym. // Book of the Abstracts. International Conference of Natural Products and Physiologically Active Substanccs-98 (ICNPAS-98), Novosibirsk. 1998. P. 9. Авторские свидетельства па изобретения

131.Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Кузнецова Э.Э., Пушечкина Т.Я., Вавильченкова Г.С., Черниговская Л.А., Москвичёв Ю.А., Воронков МГ Трис-(2-оксютил) аммониевая соль 4-(карбоксиметилтиофе:шл)фенултиоуксусной кислоты, обладающая нейротропной активностью. A.c. 892877. СССР У/ Для служебного пользования.

132. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Крюкова ЮИ., Миронов Г.С., Москвичёв Ю.А., Лакин K.M., Нешпа В.М., Новикова Г.В., Платонова А.Т., Кази-мировская В.Б., Холдеева Л.Н. Трис-(2-окаатил)а\шониевыс соли замещенных тио(судъфонил)уксусиых кислот, обладающие антиагрегациопнои активностью. A.c. 892874. СССР // Для служебного пользования.

133. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Москвичёв Ю.А., Миронов Г.С., Кузнецова Э.Э., Пушечкина Т.Я., Вавильченкова Г.С., Черниговская Л.А., Воронков М.Г., Крюкова Ю.И. Трис-(2оксиэтил)а\шониевые соли фенилтиоуксусных кисют, обладающие анатезирующей активностью. A.c. 900578. СССР // Для служебного пользования.

134. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Воронков М.Г., Пидемский Е.Л., Голснева А.Ф. Аммониевые соли замещенных фенилтиоуксусных кислот, обладающие противовоспалительной активностью. A.c. 997401. СССР // Для служебного пользования.

135. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Казимировская В.Б., Холдеева Л.Н., Воронков М.Г. Арилсульфонил-трис-(2-гидроксиэтил)аммоний ацетаты, обладающие анпштромботической активностью. A.c. 1045569 СССР II Для служебного пользования.

136. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Пушкарев Б.Г., Воронков М.Г., Савватеева Л.А., Крамерова С.К., Москвичёв Ю.А., Соловьева М.Г., Крюкова Г.Г. Трис-(2-оксиэтил)ашюпиевая соль 4-[(3,4-диметил)фепилсульфонил]метилбензойной кислоты, обладающая противоопухолевой активностью в отнспиении саркомы-37 и лимфаденомы NK/LY. A.c. 1119315 СССР // Для служебного пользования.

137. Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Москвичёв Ю.А., Миронова М.Г., Кузнецова Э.Э., Вавильченкова Г.С., Пушечкина Т.Я., Мирскова АН., Воронков М.Г. Трис-(2-оксиэтил)аммониевая соль 4-(4-хлорфенилтио)метилбензойной кислоты, обладающая нейротропной активностью. A.c. 1069364 СССР // Для служебного пользования.

138. Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Тизенберг Г.М., Воронков М.Г., Суслова С.К. Трис-(2-гидроксиэтил)ашюниевые соли гетерилтиоуксусиых кислот, обладающие гиполипидемическим действием. A.c. 1496220. СССР // Для служебного пользования.

139. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Нефёдова Т.В., Михасёва Т.В., Малышев В.В., Глазырина A.B., Четверякова Т.Д., Непомнящих С.Ф., Воронков М.Г Индолил-З-тиоацетат Ы-метил-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(2-гидроксипрот1л-1)-а.\шо-ния. обладающий кардиотротым и мембраностабилтирующим действием. A.c. 1744948. СССР // Для служебного пользования.

140. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Тизенберг Г.М., Мирошников Ф.Ф., Воронков М.Г. И,№-Димшил-И-(2-гидрокс11зтил)аммотш 4-хлорфеттсульфонил-ацетат, обладающий гипохолестеринемически.и действием. А.с. 1704412. СССР // Ддя служебного пользования.

141. Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Тизенберг Г:М, Суслова С.К., Кузьмина Л.А., Воронков М.Г., Мирошников Ф.Ф. 7рнс-(2-гндроксизтил)-аммониевая соль пара-хлорфеинлсульфотиуксусной кислоты, обладающая гипохо-лестеринемическим действием. Патент РФ. Ks 1417426. Б.И. 1995. № 9.

142. Мирскова А.Н., Виноградов Е.Я., Кузьмина Л.А., Павлова Л.А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Питательная среда для получения биомассы Bacillus mucilaginosus. Ac. 14I22S9 СССР//Для служебного пользования.

143. Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Дерканосов Н.И., Образцова А.З., Чувашева К.К. 2-(Оксюття)аммониевые соли арилтпо-, арилсуль-фонилуксусных кислот в качестве стимуляторов роста ячменного солода. А.с. 1253973. СССР //Для служебного пользования.

144. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Образцова А.З., Чувашева К.К, Ча-совских А.В., Комарова С.Н., Воронков М.Г. Бис-[тртс-(2-гидроксизтпл)-аммониевая] coib 3,3-тиодипропионовой кислоты в качестве стимуляторов роста ячменного солода. А.с. 1735281. СССР // Для служебного пользования.

145. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Образцова А.З., Чувашева К.К., Передерни В.А., Часовских А.В., Воронков М.Г. Способ производства солода. А.с. 1747471. СССР//Для служебного пользования.

146. Мирскова АН., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Мирошников Ф.Ф., Дерканосов Н.И., Чувашева К.К., Образцова А.З., Кобцева Т.Н. Способ выращивании хлебопекарных дрожжей. А.с. 1526222. СССР // Для служебного пользования.

147. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Мирошников Ф.Ф., Гарбалинский В.А, Дерканосов Н.И., Чувашева К.К., Образцова А.З., Даньшина Л.В. Способ выращивания хлебопекарных дрожжей. А.с. 1554359. СССР//Для служебного пользования.

148. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Мирошников Ф.Ф., Дерканосов Н.И., Чувашева К.К., Образцова А.З., Даньшина Л.В., Гарбалинский В.А. Способ выращивания хлебопекарных дрожжей. Ах. 1538507. СССР// Для служебного пользования.

149. Воронков М.Г., Гарбалинский В.А., Мирошников Ф.Ф., Мирскова А.Н., Ипатова Т.В., Винаров А.Ю., Кузин В.В., Носов В В., Семенова Н.В., Крюкова Ю.И., Левковская Г.Г., Локотко А.Л., Жиленко А.Г. Способ выращивания микроорганизмов. А.с. 1469853. СССР //Для служебного пользования.

150. Гарбалинский В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Кузнецова З.Ф., Левковская Г Г., Воробьева Г.И., Крюкова Ю.И., Ботникова Т. А. Способ выращивания микроорганизмов. Ас 1044032. СССР/7 Для служебного пользования.

151. Минц Е.С., Мушникова Л.Н., Васильева Е.М., Мовчан Ю.Р., Карклинь Р.Я., Мир-ск-ОЕа А.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Гусева С.А., Мирошников Ф.Ф. Способ получения лимонной кислоты. Ас. 1490966. СССР// Для служебного пользования.

152. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Мирошников Ф.Ф., Минц Е С., Шеголева Е.М., Мушникова Л.Н., Садиков А.К. 2-Гидроксизтиламмопиевая соль 4-хлорфенилсульфонилуксусной кислоты в качестве стимулятора роста микроорганизма Aspergillus niger - продуцента лимонной кисюты. А.с. 1512064. СССР // Для служебного пользования.

153. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Воронков М.Г., Меледина Т.В , Карпишева И.А., Озерова В.П. 2-Гидроксиэтиламмониевые соли индол-3-плтиоуксусной кисюты в качестве стимуляторов роста хлебопекарных дрожжей. А.с. 1466203 СССР//Для служебного пользования.

154.Мнрскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Воронков М.Г., Меледнна Т.В., Карпшдева И.А., Озерова В.П. 2-Гидроксиэтилашюниевые соли индол-3-илтиоуксусной кислоты в качестве стимуляторов роста хлебопекарных дрожжей. A.c. 1475124 СССР // Для служебного пользования.

155. Мирскова А.Н., Виноградов Е.Я., Гуссва С.А., Левковская Г.Г. Трис-(2-гидроксиэтил)аммоииевые соли арил- или алкилтиоуксусных кислот в качестве стимуляторов роста микроорганизмов Bacillus mucilaginosus. A.c. 1157814 СССР II Для служебного пользования.

156. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Маслова Л.И., Даньшина Е.В. ¡-(Гидрокси-метил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенш)этма\шоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью. Патент РФ Лг2 2026070. Б.И. 1995. Л» 1.

157. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Маслова Л.И., Даньшина E.B. 1-(Гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этиламмоний 2-гидроксибензоат, обладающий антистрессорной активностью. Патент РФ № 2026283. Б.И. 1995. №1.

158. Дрозда В.Ф., Шкаруба H Г., Вититнев И.В., Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Стимулятор шелконоспости коконов полезных шелкопрядов. A.c. 1366138 СССР // Для служебного пользования.

159. Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Брюзгин A.A., Воронков М.Г., Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г. 2-Гидроксиэтнламмоииевая соль п-нитрофенилтиоуксусиой кислоты, как азотсодержащий реагент при флотации медных сульфидных руд бутиловым ксаитогенатом катя. A.c. 1300882 СССР // Для служебного пользования.

160. Леонов СБ., Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Нанзадсурэнпшн Батбояр (MIIP), Гусева С.А., Левковская Г.Г.,. Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Крюкова Ю.И. Способ коллективной флотации медно-молибденовых руд. A.c. 1325771 СССР // Для служебного пользования.

161. Гусева С.А., Левковская Г.Г.,. Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К. Соль 2,4-динитрофенилтиоуксусной кислоты и 1,3-дигидрокси-3-(4-нитрофенил)-2-амшюпропана, как азотсодержащий реагент при флотации медных сульфидных руд. A.c. 1330988 СССР//Для служебного пользования.

162. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Крюкова Ю.И., Воронков М.Г., Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г. D,L-l,3-duiudpoKCU-3-транитрофешппрота-2-а.\щониевая соль пара-хлорф>енилсульфонилуксуспой кислоты, в качестве азотсодержащего реагента при флотации медных сульфидных руд. A.c. 1460930 СССР // Для служебного пользования.

163. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А, Воронков М.Г. Способ коллективной флотации мед-но-цинковыхруд. A.c. 1545387//Для служебного пользования.

164. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Шербакова Е.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд. A.c. 1805580 СССР // Для служебного пользования.

165. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Коновалова Н.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд. Патент РФ/ № 2031732. Б.И. 1995. № 9.

166. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Тизенберг Г.М Гипохолестеринемическое средство. Патент РФ. № 2034540. Б.И. 1995. № 13.

167. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Алексеев Е.Б., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд. Патент РФ. № 2031731. Б.И. 1995. №9.

68. Образцова A 3., Чувашева K.K. Асланов М.Н., Руденская Н.Е., Мирскова А Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А. Способ производства солода. Патент РФ. 1S36S54. // Для служебного пользования.

69. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Крюкова ЮН, Суворова Г.В., Воронков М Г., Мирошников Ф.Ф. Способ получения индолил-З-тиоуксусной кислоты. А.с Хз 1473294 СССР. Б.И. 8. 1998.

70. Образцова A3, Чувашева К К. Асланов М.Н., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г, Мирошников Ф.Ф. Способ производства солода. A.c. 1818841 СССР // Дчя служебного пользования.

.71. Леонов С.Б., Белькова О.Н., Чеботарева Е.Г., Гусева С.А., Левковская ГГ., Мирскова А.Н, Воронков М.Г., Кудрявцева Т.К. Способ флотации сульфидных ме<)ных руд. A.c. 1325767 СССР// Для служебного пользования.

172. Леонов С.Б., Белькова О Н . Кудряэпг». Т К . Гусева С А. Левковская Г Г, Мирскова А Н., Воронков М.Г., Чеботарева Е.Г. Способ флотации сульфидных медных руд. A.c. 1332609 СССР // Для служебного пользования

173. Леонов С.Б., Белькова О.Н., Кудрявцева Т.К., Чеботарева Е.Г., Гусева С.А, Левковская Г.Г., Мирскова А Н., Воронков М.Г. Способ флотации сульфидных медных руд. A.c. 1332610 СССР // Для служебного пользования.

174. Белькова О.Н., Байбородин В.А., Малиновнч Г.И., Курбалов В.Н., Гусева С.А , Левковская ГГ., Мирскова АН., Воронков М.Г, Григоричев А.К.; Москвичев Ю.А Способ флотации слюды из мусковитовых сланцев. A.c. 1390869 СССР. Для служебного пользования.

175. Мирскова АН., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г., Григоричев Ю.А., Москвичев Ю.А., Байбородин В.А., Малинович Г.И, Курбалов В Н., Белькова О.Н Бис-(2-гидрокснэтил)диметилал1Мониевая соль 3-(2-карбоксифеп\1ламид}фенилтио-уксусной кислоты, в качестве регулятора флотационной активности катионного собирателя при флотации слюды из .мусковитовых сланцев. A.c. 1398333 СССР// Для служебного пользования.

176. Белькова О.Н., Байбородин В. А., Малинович Г И., Курбалов В.Н., Гусева С. А., Левковская Г.Г, Мирскова А.Н., Воронков М.Г, Москвичев Ю.А., Григоричев А К. Способ флотации слюды из мусковитовых сланг/еа. Ас. 1415527 СССР. Для служебного пользования.

177. Мирскова А.Н., Гусева С А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г, Григоричев Ю.А., Миронов Г.С., Байбородин В.А., Малинович Г.И., Ротарь Л.И., Белькова О Н., Тимошенко Г.Н. Способ флотации слюды из мусковитовых сланцев. A.c. 1427671 СССР. Дтя служебного пользования.

178. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Байбородин В. А, Малинович Г И., Курбалов В.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Тимошенко Г.Н., Григоричев А.К. Способ флотации слюды из мусковитовых сланиев. Ас. 1385376 СССР. Для служебного пользования.

179. Белькова ОН., Леонов С.Б , Байбородин В.А., Малинович Г.И., Курбалов В.Ii, Левковская Г.Г., Гусева С.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г., Тимошенко Г.Н., Григоричев А.К. Способ флотации слюды из мусковитовых сланцев. A.c. 1427674 СССР. Для служебного пользования.

180. Левковская ГГ., Мирскова А.Н., Белькова О.Н., Леонов С.Б. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд. Патент РФ 2004340. Б.И. 1993. № 45-46.

181. Левковская Г.Г.. Мирскова А.Н., Белькова О.Н., Леонов С.Б. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержагцихруд Патент РФ 2004341. Б.И. ¡993. № 45-46.

182. Левковская ГГ., Мирскова А.Н., Белькова О.Н., Леонов С Б. Гусева С. А. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд. Патент РФ 2034068. Б И. 1995. „Ns 13.

183. Мирскова Л.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Воронков М.Г., Нефедова Т.В., Малышев В.В., Васильева Л.С., Макарова Н.Г. Противовоспалительное средство. Патент РФ 2036239. Б.И. 1997. № 22.

184. Нефедова Т.В., Малышев В.В., Корытов Л.И., Казакова Т.Л., Чегвярикова Т.Д, Непомнящих С.Ф., Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г Г., Воронков М.Г. Защитное средство при кардиогенном шоке и токсическом стрессе. Патент РФ 2080S61. Б.И. 1997. № 16.

185. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Крюкова Ю.И., Ку-батиев A.A., Бобков Ю.И., Нефедова Т.В., Казимировская В.Б., Грачев C.B., Скря-гин A.A., Бойко М.И., Иванов A.A., Серединин С.Б., Бледное Ю.А., Батыштов Б.А., Тетернна Л.Ф., Тржцинская Б.И., Кузнецова Э.Э., Козлова Г.В. Трис-(2-гтдроксиэтил)аммониевая соль З-индолилтиоуксусной кислоты, обладающая противошоковым, мембранстабшшзирующим, психотропным и антибактериальным действием. A.c. 1401850 СССР // Для служебного пользования.

1 86. Козлов В.А., Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Тузова М.Н., Шнринский В С, Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Сухепко Т.Г., Кирикова С.Ф., Воронков МГ. Имму-иомодулятор. Патент РФ 2108100 Б.И. 1998. № 10. С.153