Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГИМАЛОВА ФАНУЗА АРСЛАНОВНА

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ И ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ЭПОТИЛОНОВ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

003065402

Уфа - 2007

003065402

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научною центра Российской Академии наук

Научный консультант

доктор химических наук профессор Мифтахов М С

Официальные оппоненты

член-корреспондент РАН

профессор

Джемилев У М

доктор химических наук профессор Пивницкий К К

доктор химических яаух профессор Ишмураюв Г Ю

Ведущая организация Институт эяементоор'-анических

соединений РАИ им АН Несмеянова

Защита диссертации состоится 5 октября 2007 г в 1400 чзсов на ¿аседа«ии диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 430054, Уфа, пр Октября, 71, зая заседаний е-таи ¿Ьепю1£@аагЬ ги

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан ЗУ августа 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

«¿1

Ф А Валеев

Актуальность темы Биоактивные соединения, содержащие в структуре цикло-пенхеноновые фрагменты, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов саркомицин, дидемненоны, корусканон А, метиленомицины А и В, ксантоцидин, пентеномицин, 15-дезокси-А12'13-простагландин простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, квадрон, форбол и др При этом определяющим профиль биологической активности (антибиотической, антивирусной и противоопухолевой) фрагментом в структурах упомянутых соединений, является группировка а, ¡3 - ненасыщенного кетона, способная к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с ЭН- или 1МН2-функциями биологических систем В этой связи особый интерес представляют природные соединения алки-лиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунагландины) Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи, безусловно, усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых разнотипнофушсционализированных хлорциклопенте-нонов, би- и трициклических структур на основе впервые разработанных в лаборатории трихлорциклопентенонов из гексахлорциклопентадиена и малоизученного димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона

Другая часть работы выполнена в области эпотилонов - противораковых соединений нового поколения, схожих по механизму действия с таксолом Эпотилоны (16-членные макролиды) были выделены в 1993 г из сред ферментаций миксобактерий Зогап&ит се11и1овит Высокий противоопухолевый потенциал эпотилонов и эффективность по отношению к ряду лекарственно-устойчивых раковых клеток послужили мощным импульсом в развертывании исследований химиков-органиков, биологов и медиков в этом направлении Хотя к настоящему времени природные эпотилоны и аналоги получены полным синтезом, тем не менее, разработка практичных синтетических подходов к эпотилонам, в особенности, поиск более активных аналогов, остается актуальной задачей

Цель работы Синтез биологически активных полигетерофункционализированных циклопентенонов на основе производных гексахлорциклопентадиена, предшественников противоопухолевего действия макродидов - эпотилонов и их аналогов

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи

1 Разработка практичных методов синтеза и изучение химических превращений базисных 5-аллил-, 5-аттенил-, 5-бензил- и 5-(2-метил-3-фурил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона с последующим выходом к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализиро-ванным циклопентенонам, би- и трициклическим структурам

2 Обоснование, выбор и разработка стратегии синтеза целевых структур, получение ключевых блок-синтонов (С'-С и С10-С16-фрагменты, тиазольная боковая цепь) нового 12,13-гедг-диметилциклопропанового аналога эпотилона А из (+)-3-карена и Фкарвона, а также эпотилона О из 1,5-диметилциклооктадиена

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН ио теме «Синтез и исследование хлорсо-держащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01 20 00 13595) и поддержана грантами РФФИ (№№ 9б-03-33247а, 99-03-32915а, 02-03~32594а), РФФИ и АН РБ (р_агидель № 05-03-97907), программой РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе»

Научная новизна: Разработан новый практичный метод синтеза 5-аллил-, 5-(1,1-диметил-2-пропен-1-ил) и 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов из 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена и соответствующих спиртов в условиях межфазного катализа (СН2С12, КОНтесрд, Е13В1гЫ+СГ)

Обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов в ходе катализируемого R11CI3 периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-1Ч-морфолино-циклопент-2-ен-1-онаи 5-аллил-2,5-дихлор-3-К-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона

Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования 3N-замещенных 5-аллил(аллеиил)-2,3-дихлорциклопентенонов при взаимодействии с Me3SiI

Изучены реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфо-линопроизводных, при этом в случае 5-аллил-4,4-диметокся-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Н-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены соответствующие относительно стабичьные 1,2,4-триоксоланы

В реакциях (1,1 -диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопен-тенояа с N-бромсукцинимидом (NBS) обнаружена необычная тандемная реакция деблокирования ацеталя с миграцией одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 5-(3-бром-1,1 -диметил-2-метоксипропил)-2,3,5-тряхлорциклопент-2-ен-1,4-диона

Разработана новая реакция 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-ояа со вторичными аминами, приводящая с хорошими выходами к продуктам необычной деииклизации 2-метилфуранового заместителя

Показано, что 4,4-диметокси-2,3-дихлор-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1 -он реагирует с диэтил- и ди-н-пропиламинами с образованием аномальных (52Г)-[(1£)-диэтил-амино(дипропидамино)-4-оксопент-1 -ен-3-илиден]-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов наряду с ожидаемыми продуктами АдцЕ-замещения в дихлорциклопентеноновом фрагменте

На примере 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона описан необычный вариант внутримолекулярной карбоциклизации, инициируемой 12, с образованием 2,3,За,9а-тетрахлор-1-оксоциклопента[а]индана

Открыта новая реакция димера тетрахлорциклопентадиенона с аминами, протекающая с образованием оригинальной серии трицикло[6 1 0 04,8]нона-2,5-диен-7-онов

В ходе изучения химических свойств 1,2,3,4,5,б,9-гептахлор-9-диэтил-карбоксамидотрицикло[б 1 О О4 8]нона-2,5-диен-7-она обнаружены

- инициируемая СгСЬ реакция образования 3,3'-бис-(8-диэтилкарбоксамидо-5,6,7-трихлориндан-1 -она),

- реакция хемоселективного аномального окислительного расщепления при действии КМпОд в межфазных условиях с получением 2,3,4,5,б-пентахлор-6-диэтилкарбоксамидобицикло[3 1 0]гекс-3-ен-1,2-ДИкарбоновой кислоты

На основе доступных продуктов парциального озонолитического расщепления цис-1,5-диметилциклооктадиена - соответствующих а,(»-бифункциональных блок-синтонов с 12,13-г/ис-тризамещенной двойной связью (4-метил-8-оксо-42-нонен-1-аль, 4-метил-8-оксо-4г-нонен-1-ол) - синтезированы метиловый эфир 2,6-диметил-10-оксоундека-(2Е,62)-диеновой кислоты и 3-гидрокси-6-метил-9-метоксиметилокси-52-нонен-2-он

На примере метоксиметилового (MOM) эфира 4-метил-8-оксо-42-нонен-1-ола продемонстрирована возможность использования MeCON(SiMe3)2 для генерирования термодинамических еяолсилиловых эфиров метилкетонов и предложен вариант окислительного трансформирования последних в соответствующий а-кетольный блок эпотилона D

Изучены аспекты хемоселективности в реакциях пантолактона и его производного - 2-оксо-3,3-диметил-4-бутаноляда - с нуклеофилами, восстановительной дециклизацией пантолактона получены линейные терминально дифференцированные синтетические эквиваленты С'-С6-г£и-диметилсодержащей части эпотилонов

Исходя из (+)-3-карена синтезирован ряд 12,13-гш-диметилциклопропановых блоков нового аналога эпотилонов В модельных опытах путем селективной конденсации енолята (18,ЗК)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1-(2-оксопропил)циклопропана

с бензальдегидом продемонстрирована принципиальная возможность построения верхней полусферы модифицированных в тиазольной части аналогов эпотилонов

Практическая значимость работы Предложены практичные методы превращения 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена в синтетически ценные полигетерофунк-ционализированные хлорциклопентеноновые бяок-синтоны в условиях межфазного катализа

Показано, что соединения 4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиден-3-НЕ11К.:2-2-хлорциклопентенонового ряда представляют интерес в качестве высокоактивных антивирусных агентов для защиты сельскохозяйственных растений Высококонъюгированные 4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропиламино-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2-хлор-3-диизо-пропиламиноциклопент-2-ен-1 -он и 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-3-морфолино-2-клорциклопентенон показали способность ингибировать активность микросомального цитохрома Р45о2Е1 печени крыс на уровне арахидоновой кислоты

На основе димера тетрахлорциклопентадиенона разработан препаративно удобный путь построения структур функционализированных трицикло[6 1 О О4 8]нона-2,5-диен-7-онов, один из представителей которых показал высокую фунгицидную активность

Синтезирован новый хиральный гем-диметилсодержащий блок для эпотилонов из d-пантолактона - (К)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-диоксолан

Полученные в работе ациклические гам-диметилсодержащие С4, С6-блоки и производные цис-дизамещенных диметилциклопропанов могут быть использованы как хираль-ные синтоны в направленных синтезах представителей других классов биоактивных соединений (акугафицин, таксол, пиретроиды и др)

Предложены хеморациональные пути получения терминально дифференцированных а,ш-бифункционализированных синтонов, содержащих цис-тризамещенную двойную связь требуемой конфигурации, на основе продуктов селективного озонолитического расщепления 1,5-диметилциклооктадиена

Апробация работы Основные результаты исследований доложены на IV Международной конференции «Наукоемкие технологии» (Волгоград, 1996), на Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе Проблемы и решения", (г Бирск, 1998), II Европейском симпозиуме по Органической химии (ESOC II) (Goteborg, Швеция, 1999), русско-индийском семинаре ILTP «Trends ш Chemical Sciences» (Дели, Индия, 2000), III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1999), на IV Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), на XV Международной науч-но-техяической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 2002), Международном симпозиуме «Advanced Science m Organic Chemistry (ASOC)» (Судак, Украина, 2006),

Публикации По теме диссертации опубликовано 36 статей (из них 34 в рекомендованных ВАК журналах), тезисы 12 докладов Получено 2 патента на изобретение

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 28-7 страницах, содержит 5 рисунков, состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка литературы (325 наименований) и приложения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопен-тадиена

1.1. Синтез базисных трихлорциклопентенонов

В последнее десятилетие в нашей лаборатории была разработана оригинальная методология получения новой серии трихлорциклопентенонов 2, основанная на реакциях доступного производного гексахлорциклопентадиена 1 с натриевыми производными раз-

нотипных спиртов (схема 1) В целом, переход 1->2 интереснейший «one-pot» процесс, открывший хеморациональный путь к широкому ряду ортогонально функционализиро-ванных циклопентенонов Однако на этапе приготовления 2 имелись некоторые неудобства, связанные с необходимостью использования безводного ДМСО, трудноудаляемого при выделении продуктов, и отдельного приготовления алкоголятов непосредственной реакцией металлического натрия со спиртами

Схема 1

ьк ОМе 2а-е

В работе предлагается практичный метод синтеза 5-11-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов 2 из 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена 1 и спиртов ROH с использованием КОН и катализаторов межфазового переноса в ТГФ (или CHjCl2) Таким образом, по предложенной технологии из 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена 1 и спиртов (аллилового, бензилового и пренола) в условиях межфазного катализа с выходами 40-70% были получены использованные далее в работе соединения 2а-с

Отметим, что хотя выходы 2а-с по методам А и Б, в принципе, соизмеримы, тем не менее разработанный вариант Б отличается простотой проведения реакции и выделения продуктов

12 Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов

1 2.1. Новые полигетерофункционализированные кросс-сопряженные карбок-симетилиденциклопентеноны как биоизостеры «морских» простаноидов

В ряду природных циклопентаноидов «морские» простаноиды, в особенности хторвулоны и пунагландины, привлекают внимание своеобразием архитектуры молекулы и присущими им мощными противовирусными и цитотоксическими свойствами В структуре морских простаноидов определяющими фрагментами, необходимыми для проявления ими противоопухолевой активности, выступают кольцевая система циклопент-2-ен-1-она с атомом С1 при С2, третичная гидроксильная группа при С4 и С5-экзоциклическая двойная связь С целью создания структурных аналогов, более стабильных и активных, чем природные, и доступных в технологическом отношении мы запланировали на базе ранее полученных 3-гетерозамещенных циклопентенонов синтез новых карбоксиметили-денциклопентенонов общей формулы 3 с кросс-сопряженной диеноновой системой и третичной группой ОН, моделирующих биологически важную кольцевую часть морских простаноидов Эти соединения являются акцепторами Михаэля различной активности и могут

образовывать ковалентные аддукты с ЭН- и ИН-функциями биологических систем (схема 2)

Схема 2

Отметим, что в формировании третично-спиртового центра 3 возможно использование реакции 1,2-присоединения металлорганических соединений по С=0 группе соединений 2а и 2е, а для введения И-функции у атома С3 подходит метод кетовинилирования аминов Введение экзоциклической двойной связи в 3 можно осуществить поэтапным окислительным расщеплением аллильной или алленовой двойных связей в 2а или 2е или их ЗК-производных с последующим отщеплением НС! Поэтому вначале представлялось необходимым целенаправленное изучение химических свойств указанных трихлорцикло-пеятенонов р отмеченных направлениях

1.2 2 Окислительное расщепление аллильной и алленовой связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онах

В запланированном нами проекте по созданию на основе гексахлорциклопентадие-на структур морских простаноидов общей формулы 3 одним из ключевых является этап построения фрагмента экзо-карбоксиметилиденовой функции этих соединений Поэтому в работе уделено особое внимание изучению реакций селективного окислительного расщепления боковых двойных связей трихлорциклопентенонов 2а и 2е и их ЗИ-производных

1.2.2.1 Система ЯиС13->Ы04

Нами изучены реакции окислительного расщепления ЗЫ-замещенных 5-алле-нилдихлорциклопентенонов 5-8 действием системы ЯиСЬхЗНгО (кат ^МаК^/ССЦ-МеСЫ-НгО Мы предположили, что более электрофильная и реахционноспособная, чем аллиль-ная в кетоне 2а, алленовая л-система соединений 5-8 будет легче подвергаться атаке ИиОч, причем по стерическим соображениям предпочтительно по концевой алленовой связи При экспериментальной проверке эти предпосылки подтвердились Катализируемое ЯиС13 периодатное окисление 5-8 протекало хемо-, регио- и стереоселективно, приводя с хорошими выходами к 57-карбоксиметилиденциклопентенонам 9-12 (схема 3)

Обращает на себя внимание исключительно стереоселективное образование ЪХ-изомерных кислот 9-12, соответствующие им 5£-изомеры не обнаружены

N_° (5.10), и^мме (6,И), (7,9), Ь1Ме2 (8,12)

Мы полагаем, что возможные маршруты (а и б) окислительной деградации аллено-вого фрагмента соединений 5-8 (схема 4) системой К.иС1з-КаЮ4 должны включать образование промежуточной р-хлоркислоты 14, которая в момент генерации "втягивается" элек-тронообогащенной группой СО енаминохлоркетонного фрагмента молекулы в хелатный цикл, тем самым и обеспечивается как легкость, так и стереослешфичяоста на стадии элиминирования НС1

Схема 4

Л1

9-12

I ОМе

чс(хо)

о<5)

о<2)

Структура одного из представителей полученных кислот, в частности, соединения 12 подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис 1)

Из данных рентгеноструктурного анализа (РСА) следует, что в результате окислительного расщепления 8 образуется исключительно 52-карбоксиметилен-

циклопентенон 12.

Сближенность протона карбоксильной группы с атомом О1 и короткое расстояние О1 О3, равное 2 527(4) А, свидетельствуют о реализации сильной, несимметричной и линейной внутримолекулярной Н-связи Водородная связь образуется в почти планарном семичленном цикле (отклонение в пределах 0 04 А), в котором расстояние

Рис 1 Пространственное строение молекулы 12

О1 Н3 составляет 1 69(4) А с валентным углом при Н равным 168°(4) Кольцевая система циклопентенона практически планарна, максимальное смещение в плоскости С'-С2-С3-С^ не превышает 0 004 А, С4 атом выступает из этой плоскости на 0 098 А Атомы К, С1 и О1 расположены в плоскости циклопентенона

Значения длин связей и планарность :Ы-С3-С2-С'-0! фрагмента свидетельствуют об интенсивной делокализации я-электронов Другой особенностью структуры 12 является хорошее соответствие длин связей С -С5 (1 472 А) и С5-С6 {1 328(4) А } со стандартными величинами длин одинарной (1 478 А) и двойной (1 323 А) связей Наличие в структуре 12 фрагмента транс-цис-диенона способствует образованию всеохватывающей линейной сопряженной системы, включающей также С5-С -связь Отсутствие в ИК спектрах полосы поглощения группы СООН в области 3000-3600 см"1, аномально слабопольные (15-16 м д ) и независящие от разбавления сдвиги кислотного протона и диастереотолность Ы-диметильных групп в соединении 12 и а,а'-СН2 - в 9-11 также указывают на стабилизированную Н-связью хелатную 52-стереоструктуру полученных кислот

Мы также апробировали систему Шарплесса с целью окислительного расщепления терминальной двойной связи дикетона 15, полученного кислотным гидролизом З-И-морфолинпроизводного 16 После обработки реакционной массы и очистки основного продукта колоночной хроматографией на ЭЮг с выходом 62% выделили бициклический иодгидрин 17, содержащий незначительное количество (5-10%) трудноразделяемого За-эпимера 18 (схема 5) Из диметилацеталя 16 в аналогичных условиях также образуется смесь иодгидринов 21 и 22 в соотношении 8 1 (ЯМР 'Н) Далее для доказательства наличия свободной ОН-группы и сравнения спектральных данных смесь эпимерных кеталей 17 и 18 превратили в ацилали 19 и 20 действием системы АсгО-Ру

Схема 5

a RuC!33H20(cat)-Naro4/MeCN-H20-CC!4,6 Ас20,Ру, с 0з04 (cat )-NaI04/THF-H20

В то же время, катализируемое OsO^ периодатное окисление 16 в ранее обсуждаемых для подобных соединений условиях протекало без осложнений и привело с суммарным выходом 70% к Е,2-изомерной смеси ожидаемых экзоциклических еналей 23 и 24 в соотношении 3 2 (ЯМР !Н) Отнесения структур полученных иодгидринов сделаны на основании спектральных данных

Относительно механистических аспектов образования аномальных продуктов 17 и 21 необходимо отметить следующее Если катализируемое 0s04 периодатное окисление

16 сопровождалось выделением нерастворимого ЫаЮз и осветлением реакционной массы, то при окислении системой 1?.иС1з-№Ю4 реакционная масса остается гомогенной, но приобретает характерный для растворов 1г темно-красный цвет Появление окраски, очевидно, связано с тем, что как изначальный 11иС1з, так и образующиеся после 11и04-окисления двойной связи низковалентные соединения Яи способны поэтапно восстанавливать №ГС>4 до Ь и, возможно, далее до I" Присутствием последних в реакционных смесях можно и объяснить происхождение аномальных иодгидринов Мы полагаем, что окислительное присоединение ЯиС^ к терминальной двойной связи соединений 15 и 16 дает промежуточные рутенат эфиры А, которые региоселективно раскрываются Г или Ь (схема б) Тем более наблюдение за ходом реакции методом ТСХ позволяет зафиксировать первоначальное образование нескольких малополярных промежуточных соединений, постепенно переходящих в 17 и 21 Мы допускаем также параллельное протекание альтернативной, инициируемой Ь, реакции образования иодгидринов Отдельные опыты показали гладкое осуществление перехода 16->21 в отсутствии К.иС13 в системе Ь/ССЦ-МеСМ-НгО через йодоний катион Б Однако, очевидно и то, что применяемые в опытах каталитические количества ЯиСТз явно недостаточны для генерации 1г в количествах, необходимых для сте-хиометрической реакции по пути Б Поэтому, иодгидрины 17 и 21, видимо, образуются по обоим направлениям через интермедиаты и А, и Б

15,16

О Ln

или I

V

Схема 6 I

ОН

Ru Ln f^O

17,21

Таким образом, традиционная окислительно-расщепляющая система для алкенов КиС1з-КаЮ4 в случае 15 и 16 привела к аномальным продуктам На возможности реализации обсужденного побочного направления реакции следует обратить внимание при работе с этим реагентом

12 2 2 Система KMn04-Et3BnN+Cr

Перманганат-ион как доступный классический окислитель находит широкое применение в синтезе для одностадийного трансформирования непредельных соединений в соответствующие кислородсодержащие производные (спирты, диолы, альдегиды, кетоны, кислоты и др ) Вариант межфазного катализа перманганатного окисления позволяет проводить реакции в гомогенных органических средах Мы апробировали этот метод для окисления 5-алленилциклопентенонов 5 и 7 Так, при перемешивании реакционной массы содержащей 1 экв соединения 5 или 7, 1 5 экв КМп04 и 1 5 экв Et3BnN+CF в CH2CI2, происходило гладкое образование дикетонов 25 и 26, выходы которых после очистки на S1O2 составили 70 и 60% соответственно (схема 7) Трихлорпроизводное 2е в аналогичных условиях перманганатного окисления не претерпевало изменений

КМп04- Е^ВпЫ С Г СН2С12, 20°С

ОМе

ОМе

ОМе

5,7 25,26

Я = Н(СН2СН2)20 (5,25), №<2 (7, 26)

В целом, формальный итог этой необычной реакции можно классифицировать как окислительное отщепление атома хлора и алленильного заместителя при С кетонов 5 и 7

1.2.2 3 Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алленил)-4,4-диметокен-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных

В работе исследованы также возможности селективного озонолитического расщепления двойных связей 5-алленильного и 5-аллильного заместителей циклопентенонов 2а, 2е, 5, 16 Использованные нами ранее для окислительного расщепления системы 1ЪдС1з (кат )-НаЮ4 и 0б04 (кат )-На1С>4 позволили гладко превратить 3-морфолинопроизводные 5 и 16 в кислоту 10 и смесь еналей 23+24 соответственно Однако применение этих реагентов для подобной трансформации дихлорциклопентенонов 2а и 2е приводило в обоих случаях к сложным смесям продуктов Изучение реакции озонирования указанных циклопентенонов, несмотря на высокую реакционную способность озона как окислителя и на наличие в субстратах нескольких потенциально активных по отношению к озону фрагментов, привлекательно с нескольких позиций Во-первых, это разработка селективных процессов и создание препаративно удобных и дешевых методов окислительного расщепления соединений 2а, 2е, 5, 16 и, во-вторых, безусловный интерес представляет просматриваемые в запланированных реакциях возможности протекания аномальных превращений, поскольку стерические факторы и характер функционализации в объектах озонирования могут оказывать существенное влияние на «химическое поведение» промежуточных пероксиинтермедиатов

Реакции озонолиза 2а, 2е, 5, 16 проводили в стандартных условиях в растворе СН2О2 при -78°С с последующим восстановлением промежуточных озонидов с помощью Ме28 Так, в результате реакции 5-алленилциклопентеяона 2е с избытком Оз (реакционную массу насыщали озоно-кислородной смесью до появления устойчивой слабо-синей окраски) с выходом 85% был получен трихлорциклопентенон 27 (схема 8)

Схема 8

Образование 27 мы объясняем легким декарбонилированием т situ промежуточного кетоальдегида 28 Напротив, озонолитическое расщепление 3-морфолинопроизводного 5 привело с высоким выходом к стабильному альдегиду 29

Интересные результаты получены нами в ходе изучения озонолиза 5-аллилциклопентенона 2а (схема 9) При этом имело место образование двух соединений а Р-непредельного альдегида 30 (в виде смеси Д£-изомеров) и 1,2,4-триоксолана 31, которые были разделены хроматографированием на колонке с S1O2

Схема 9

30 31

Суммарный выход 30 и 31, образующихся в соотношении 2 7, составляет более 90% Согласно спектральным данным, соединение 31 представляет собой смесь двух диа-стереомеров в соотношении 1 2 (данные ЯМР 'Н) Выдерживание 31 в смеси НС1-МеОН дает тетраметоксипроизводное 32

Изомерные Z- и £-енали 30 не удалось разделить на S1O2 В отнесении изомерных еналей 30 характеристичным в спектре ЯМР 'Н является более слабопольный сдвиг сигнала винильного протона £-30 в сравнении с таковым Z-30 из-за сдвигающего влияния карбонильной группы, соотношение £-30 2-30 = 3 2 Несомненно, в изученной реакции особый интерес представляет факт образования достаточно устойчивого по отношению к MeiS озонида 31 (в среде Мегв-СНгСЬ при 20°С наблюдается медленное превращение 31 в 30, время полной конверсии 31 более 3 суток) Из литературы известны лишь единичные примеры резистентных к Me2S 1,2,4-триоксоланов В повторных опытах было замечено, что соединения 30- и 31 детектируются (ТСХ) непосредственно в ходе озонолиза, состав продуктов реакции остается неизменным до и после добавления МегБ Отдельные опыты показали гладкое образование 30 и 31 без использования Me2S - эти соединения, по-видимому, генерируются непосредственно в ходе реакции при -78°С Рациональное объяснение наблюдаемого факта следует из рассмотрения вероятного механизма озонолиза 2а В соответствии с литературными данными фрагментация генерируемого из 2а молозо-нида Криге 32 селективно дает карбонилоксид 33 и формальдегид Рекомбинация 33 + СНгО приводит к 31, одновременно протекает конкурентная реакция димеризации 33 и образование неустойчивого ациклического цвиттер-иона 34, который с выбросом 02 превращается в альдегид 35 Последний гладко элиминирует HCl, давая а,р-непредельный альдегид 30 (схема 10)

+ сн2о-

■ 31

сно

-НС1

30

ОМе

Сходная с обсужденным выше соединением 31 диастереомерная смесь 1,2,4-триоксоланов 36 выделена нами и в опытах озонолитического расщепления циклопенте-нона 16, минорным продуктом является альдегид 24. Суммарный выход 36 и 24 - 80%, соотношение 36 24 = 3 1 (ЯМР !Н) (схема 11) В изученной реакции (в отличие от 30) обращает на себя внимание стереоселективное образование исключительно 24, хотя как было показано ранее, соединение 16 при действии системы ОвОд (кат )-№Ю4 в среде ЮТ-НгО превращается в смесь £,2-еналей 23+24 (3 2)

Схема 11

16

80%

СНО

36 24

Таким образом, в результате исследования реакций 2а, 2е, 5, 16 с Оз мы показали возможность осуществления селективного озонолиза боковых двойных связей этих цик-лопентенонов, причем были выявлены отличительные особенности в реакциях озонолиза 2,3-дихлорциклопентенонов 2а, 2е и их 3-морфолинопроизводных 5 и 16, обусловленные различиями электронной плотности в их С'-карбонильной группе, что оказывает существенное влияние как на направление реакций (ср , напр, переходы 2е-»27 и 5~»29), так и на стереоспецифичность некоторых превращений (2а-»30 и 16-»24)

1,2.3. Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с аминокислотами

В типичных условиях синтеза ЗЫ-производных трихлорциклопентенона 2а (2,5-3 экв первичного или вторичного амина в МеОН или бензоле, 20°С) в случае использования ¿-пролина происходило медленное образование трудноразделимой смеси продуктов Поэтому мы изменили условия реакции и вместо аминокислоты использовали ее метиловый эфир и в качестве основания ИаН в среде ТГФ, при этом ожидаемое ЗЫ-производное 37 получено с выходом 54% (схема 12) Соединение 37 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и далее гидролизовали в кислоту 38 в стандартных условиях (КОН, водн МеОН) Согласно данным спектров ЯМР *Н и 13С соединение 37 представляет собой смесь диастереомеров в соотношении ~1 1

Далее, в аналогичных для соединения 37 условиях, взаимодействием метилового эфира метионина с трихлорциклопентеноном 2а получили соответствующее ЗЫ-производное 39 Использованием системы КОН-МеОН~№й3 удалось повысить выход диа-стереомерного соединения 39 до 80%

Схема 12

мн С02Ме

ОМе ■Ме

/ си

КОН, МеОН-Н20

ИаН, ТГФ 50%

С02Ме

Ш2

МеОгС-

37

ИаН, ТГФ, ~ 30% или КОН, МеОН, EtзN 80%

12 4 Восстановительное С -дехлорирование некоторых ЗТЧ-замещенных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов действием Мезвй

Мы испытали МезЭЯ в реакциях с циклопентановыми енаминохлорвинилкетонами 16, 40 и 41 Результаты экспериментов показали гладкое протекание селективной реакции образования С2-дехлорированных циклопентенонов 42-44 с хорошими выходами (схема 13) 5-Алленилциклопентенон 5 в аналогичных условиях также дал продукт восстановительного дехлорирования 45

Схема 13

(16,42) «Ег, (41,44)

а 4 ец Ме3811, МеСТМ, 20°С, 1Ь

Отметим, что енаминохлоркетонный фрагмент соединений 5, 16, 40, 41 и родственных циклопентенонов вследствие возможной реализации дополнительно к тс-сопряжению "п-с!-р"-взаимодействия электронов в гетероатомной цепи планарных С3(Ы)-С2(С1)-С'(0) и "енамин-кетимин" таутомеризации отличается от соответствующих не содержащих С1 систем явно выраженной химической "инертностью" Среди изученных на-

ми многочисленных превращений соединений данного класса, превращение 16—>42 и др - первый пример реакций циклопентановых енаминохлоркетонов типа 5, 16, 40 и 41, протекающих с участием атома С1 "гиперконъюгированной" системы Кроме того, описанная реакция представляет интерес с точки зрения расширения синтетического потенциала Ме3811 как реагента

1.2.5 Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и производных с магнийорганическими реагентами

В этом разделе исследованы реакции конденсации 2а с магнийпроизводным фе-нилацетилена и дикетона 16 с МеМ§1, а также последующие превращения адцуктов в направлении к ранее «объявленным» аналогам простаноидов 3

1.2.5.1. Реакции с ацетиленовыми магнийорганическими соединениями

Реакция аляенилкетона 2е с фенилацетиленидом магния не дает однозначного результата - происходит осмоление циклопентенона В то же время кетон 2а гладко реагировал с фенилацетиленидом магния в ТШ\ давая с выходом 70% ожидаемый третичный спирт 46 (схема 14) Диастереоселективность процесса высокая, атака ацетиленида М^ контролируется объемистым атомом С1 при С5 и протекает с противоположной стороны В результате имеет место преимущественное образование цис-хлоргидрина 46 Соответствующий ему транс-хлоргидрин образуется в небольших количествах (-3%, ЯМР 'Н)

Схема 14

РЬ

X .ОН

ЪМе ТНР,0-5°С С г |ОМе

ОМе ОМе

2а 46

С целью синтеза аналогов 3 изучены некоторые реакции адцукта 46 Так, попытки кислотного гидролиза его диметоксикетальной функции не увенчались успехом Даже в жестких условиях кислотного гидролиза (50% НгЭС^ - МеОН, 50°С) диметоксигруппа 46 оставалась неизменной Удалось провести селективное озонолитическое расщепление боковой аллильной двойной связи 46 Альдегид 47 при обработке реагентом Джонса привел с суммарным выходом 73% к соединениям 48 и 49 примерно в соизмеримых пропорциях (схема 15)

Схема 15

Ме2СО, О

48 (42%)

Образование продукта окисления ацетиленовой связи дикетона 49 мы связываем с внутримолекулярным содействием третичной гидроксильной группы Несмотря на наличие в структурах 48 и 49 двух активирующих стадию кислотного гидролиза функций (ОН

и СООН), осуществить однозначное деблокирование их кетальных групп не удается Хотя возможности селективного генерирования еноновой системы в 48 и 49 остаются проблематичными, тем не менее, последние рассматриваются нами как фармакологически перспективные биоизостеры ранее запланированных соединений общей формулы 3

1 2 5 2 Бициклический модельный лактол как предшественник ^содержащих представителей 3

На схеме 16 показан модельный синтез одного из предшественников латентных эквивалентов целевых соединений 3 Идея синтеза состоит в конструировании из аллилке-тона 15 нового производного с "пассивированной" енальной частью (пролекарства) Для этого вначале хемоселективной конденсацией дикетона 15 с МеМ^1 синтезировали третичный спирт 53 Стереохимический результат опыта аналогичен описанному ранее для реакции с З-И-диэтиламинопроизводным 41 Соответствующий 53 цис-

хлоргидрин образуется в количествах, не превышающих 5-10% (ЯМР 'Н) Транс-хлоргидрин 53 в индивидуальном виде был выделен хроматографированием смеси на колонке с 8Юг Далее, обработкой соединения 53 системой 0з04-Ыа1С>4 в условиях перехода 15->23+24 с хорошим выходом получили лактол 54

Схема 16

Как известно, подобные соединению 54 у-лактолы являются циклическими тауто-адерами соответствующих ациклических гидроксиальдегидов, и возможно достижение т vivo элиминирования НС1 и генерирование необходимого экзоциклического фрагмента еналя и далее а,(В-непредельной кислоты

13 Синтез и превращения 4,4-дпметокси-5-(1,1-диметнл-2-пропен-1-ил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она

ге-м-Диметильная группа встречается в структурах многих природных соединений, в частности, таковую содержит и 8-членное В-кольцо таксола Ранее в нашей лаборатории была продемонстрирована принципиальная возможность ЭтЬ-промотируемой внутримолекулярной циклизации 5-алленилциклопентенона 8 в функционализированный Z,E-циклооктадиея 55 (схема 17) ^

Схема 17

5т12 - (Ме21Ч)3Р, ТНК

Ме2М/ I М^/ДХ

2 МеО / \ V,

МеО ОМе

8 55

В продолжение этих исследований мы запланировали вариант синтеза хлорцикло-пентенонового блока 56, который содержит соответствующий функционализированный боковой заместитель и пригоден для последующего вовлечения в реакции внутримолекулярной циклизации с выходом к эквивалентам В-кольца таксоидов 57 по нижеприведенному маршруту (схема 18)

р /Вг ' внутримолекулярная

^ циклизация

2 ретроальдольное расщепление

С этой целью введением алкена 2с в реакцию бромшдроксилирования с N138 в водном ТГФ вместо желаемого соединения 56 с количественным выходом получили аномальный продукт - метоксибромид 58 (схема 19)

Схема 19

О

1 5 ец ШЭ „. Вг ТНР-Н20 (3 1Г

си -ь

58

О

1 5 еч 12, МеСЭД СЬ

20"С, 2 ч, >95% —К 20 С, 40%

С! I ОМе МеО

2с

Ме

сг о

59

Родственное метоксибромиду 58 иодпроизводное 59 с умеренным выходом образуется в ходе взаимодействия соединения 2с с Ь в МеСЫ Сходным образом протекает реакция 5-аллилпроизводного 2а с МЗЭ, давая соединение 60 (схема 20)

Схема 20

МеО

61

Возможный механизм реакции с МЗЭ сводится к следующему (схема 21) По-видимому, вначале образуется бромоний-катион А, который "отрывает" одну из ОМе-хрупп с образованием интермедиата В, стабилизирующегося выбросом СНз- группы

Схема 21

Полученные соединения 58-60 представлялись хорошими исходными в запланированных подходах к диклооктеновым таксоидным блокам типа 57 Однако попытки цикли-зовать модельное соединение 60 в соответствующее циклооктеновое производное с использованием ЭтЬ и ВизЗпН не увенчались успехом дикетон 60 оказался толерантным к действию ЭтЬ, а во втором случае происходило лишь отщепление С1 у атома С с образованием 62 (схема 20).

14 Изучение реакций 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она

Природные соединения циклопентеноновой структуры многочисленны и показы-о вают широкий спектр биологической активности В этом ряду

уОМе интерес представляют «ортогонально функционализирован-

ные» кросс-сопряженные производные циклопентенонов, поскольку имеющиеся даже относительно простой «комбинации» литературные прецеденты (хлорвулоны и простагланди-Согиэсапопе А ны> стигмахамоны и корусканоны, криптоспориопсин и др)

фармакологически весьма перспективны, в частности, приводимые соединения корусканон и стигмахамон обладают мощными антираковыми, антибиотическими, антивирусными и антифунгальными свойствами

В конструировании подобных структур хеморацио-нальным исходным казался ранее описанный фурилсодер-жащий трихлорциклопентенон 2(1, получаемый реакцией фурфурилалкоголята натрия с 5,5-диметокситетрахлор-циклопентадиеном 1 в ДМСО (схема 22)

в^такатопе I

Схема 22

Принятый маршрут реакции включает стадии образования эфира 63 и его последующей [3 3]-перегруппировки Кляйзена в экго-метиленпроизводное 64 Для обоснования схемы мы попытались выделить в индивидуальном виде промежуточное соединение 64 Для некоторого замедления изомеризации метилендигидрофурана 64 в метилфуран 2А решено было провести эту реакцию в ТГФ (20°С, 24 ч)

После обычной обработки реакционной массы и предварительного хрома-тографического удаления непрореагиро-вавших исходных и полимерных продуктов была получена вязкая масса, которую разделяли на компоненты с помощью колоночной хроматографии на ЭЮг Были выделены индивидуальное кристаллическое соединение 65 и маслообразная смесь 2й и 66

Таким образом, в отличие от опытов в среде ДМСО взаимодействие реактантов в ТГФ осложняется протеканием последующих реакций замещения атомов С1 при атомах С3

О

бб

первичных трихлорциклопентенонов 2(1 и 64, что, видимо, связано с большей нуклео-фильностью фурфурилоксид-аниона (менее сольватирован) в среде ТГФ по сравнению с ДМСО Тем не менее, выделение индивидуального соединения 65 косвенно свидетельствует об образовании метилфурана 2й через эюо-метиленпроизводное 64

Далее мы поставили целью изучение химических свойств 5-фурилциклопентенона 2й, тем более что наличие лабильного и реакционноспособного фурильного заместителя позволяло прогнозировать интересные трансформации в новые полигетерофункционали-зированные циклопентеноны В ходе реакции соединения 2й со вторичными аминами мы наблюдали реализацию необычного варианта дециклизации метилфуранового фрагмента Так, взаимодействием 5-фурилтрихлорциклопентенона 26. с Е1:2МН или морфолином в МеОН с хорошими выходами были получены соответствующие дикетодиенамины 67 и 68 (схема 23) Из трихлорциклопентенона 2й и других вторичных аминов (пирролидина, ди-пропиламина, диизопропиламина, К-метилпиперазина, а также Ь-пролина) получены также дикетодиенамины 70-74 В опытах с Ы-метилпиперазином наряду с ожидаемым 73 выделен также возможный предшественник - моноенаминопроизводное 75

Схема 23

а'д2= -(СН2)2-0-(СН2)2- (67), Е1 (68), -(СН2)4- (70), 1-Рг(71), Рг (72), -(СН2)2-НМе-(СН2)2- (73), -(СН2)3СН(С02Н)- (74)

Аналогичная реакция 3-фурфурилоксипроизводного 66 с морфолином привела к производному 69 (схема 24)

Схема 24

Структура полученных соединений 67-74 доказана данными ЯМР-спектров Замещение в диеновом фрагменте соединения 68 дополнительно подтверждено ЫОЕ-экспериментом при облучении протона у С2 наблюдается эффект Оверхаузера (~7%) с протонами ОМе-групп

Можно предложить следующий возможный механизм наблюдаемых превращений (схема 25) Очевидно, на первом этапе взаимодействия 2(1 с аминами происходит гладкое АёыЕ-замешение винильного атома С1 у С3, затем следует допустить протекание реакции 8н2'-замещения атома С1 при С3 с образованием интермедиата В, аминолиз которого через интермедиат С приводит к продуктам 67,68,70-74

67,68,70-74

С целью выяснения роли атома С1 у атома С соединения 2(1 изучены реакции его дехлорирования Попытка осуществить отщепление С5-С1 с помощью известной системы 2п-КПН4С1-МеОН не привета успеху, происходит осмоление реакционной массы и образование трудноразделимой смеси продуктов Удачным оказалось дехлорирование действием СгС12, при этом желаемое соединение 77 получено с выходом 68% (схема 26)

Схема 26

СгС12, Ме2СО С С1 _(68%) 1--ОМе

0-

тда, -78иС

Полученное соединение 77 мы испытали в реакциях с аминами, при этом взаимодействие с морфолином в условиях, описанных выше, привела к ожидаемому продукту Ас№-замещеяия 78 (68%) с сохранением фуранового кольца Аналогично в реакциях ди-

хлорциклопентенона 77 с пирролидином, димети-тамином, а также с метил-, бензил- и а-метилбензиламинами с хорошими выходами были выделены ожидаемые продукты А<1кЕ-замещения С3-С1 соединения 77 - циклические винилоговые амиды 79-83

Реакция дихлорциклопентенона 77 с Н№Й2 несколько отличалась от вышеуказанной (схема 26) и протекала с образованием двух основных продуктов в примерном соотношении 2 1 На основании спектральных данных им были приписаны структуры мажорного фурана 84 и минорного трикетона 85 Аналогичный ход реакции наблюдался и для п-Рг2МН, в опытах были выделены соединения 86 и 87 (схема 27)

ОМе 79-83

Я, Д2= -(СН2)4- (79), Л, Д2=СН3 (80), ¡1,,%= Н,СН2РЬ (81), Я, Д2= Н.СНМеРЬ (82), К,Д2=Н,СН3 (83)

hnr2

MeOH, 20 С

85, R=Et 87, R = n-Pr

В изученных реакциях хлоркетона 77 с диэтил- и дипропиламинами безусловный интерес представляет образование аномальных циклопентеновых трикетонов 85 и 87 В сравнении с базисной реакцией 2d-»68 единственное отличие в реактантах и условиях перехода 77->85 - это отсутствие С5-С1 в соединении 77 Очевидно, в первую очередь структурные различия 2d и 77 оказывают определяющее влияние на направление реакций и, прежде всего, это способность 77 к енолизации в условиях реакции

Таким образом, найден имеющий общий характер практичный вариант конструирования из 2d и вторичных аминов структур новой серии фармакологически привлекательных O-, N-, С1-содержащих кросс-сопряженных циклопентенонов

Литийпроизводное диизопропиламина не инициирует фрагментацию фурилпроиз-водного 2d, при этом имело место лишь образование продукта восстановительного С3-дехлорирования 77 (66%), указанного выше

Нами также было изучено взаимодействие соединения 2d с NBS, ожидалось образование бромпроизводного 88, которое предполагалось далее ввести в реакции внутримолекулярной циклизации Взаимодействие с NBS проводилось в стандартных условиях кипячением в ССЦ в присутствии бис-азодиизобутиронитрила (AIBN), но при этом была получена неразделимая смесь моно- и дибромпроизводньгх 88 и 89 (схема 28)

Схема 28

Вг

2d -

NBS, ССЦ AIBN

89

1 5 Реакции 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенона

В продолжение работ по выяснению возможностей реализации реакций внутримолекулярных карбоциклизаций на примерах подходящих представителей 2 мы обратились к 5-бензилпроизводному 2Ь, полагая, что наличие в структуре последнего двух О-содержащих центров и бокового фенильного заместителя обеспечит генерирование окси-карбениевых интермедиатов с образованием в дальнейшем линейно конденсированных трициклов, в частности, соединения 90

С этой целью изучены возможные варианты карбоциклизации соединения 2Ь Для генерирования карбониевого иона в ацетальном центре соединения 2Ь были испытаны Н2Э04 (конц ) и ТдСЦ Однако, в обоих случаях ожидаемый первичный карбокатион А не трансформировался в трицикл 90, а привел с выбросом Ме+ к продукту деблокирования диметилацеталя 91 Желаемую внутримолекулярную циклизацию удалось осуществить именно с участием циклопентендиона 91 действием 1г в МеСИ В результате эта вяло протекающая реакция привела, наряду с основным енолом 92 (70%), к минорному трициклу 93 (10-20%) Для уточнения структуры енол 92 метилировали действием диазометана, что привело к соединению 94 почти с количественным выходом (схема 29)

Схема 29

94 Л=СН3

Механизм образования аномальных соединений 92 и 93 не совсем понятен Если для кетоспирта 92 можно с «натяжкой» принять вариант щелочной гидратации винильно-го центра (присутствие следов влаги в реакционной массе), то литературных прецедентов внутримолекулярной циклизации типа 2Ь~»93 нами не обнаружено В случае три-цикла 93 мы придерживаемся версии, согласно которой \ инициирует возникновение сходного с А «граничного» оксикарбения В, который более стабилен (нет выброса Г1') и атакует ароматическое кольцо При этом, образующийся третичный гипоиодид С не стабилен и путем гомолитического разрыва О-1-связи превращается в алкоксирадикал О, который претерпевает затем стадии фрагментации (см Е) и обратной альдолизации-циклозамыкания в соединение К Образующийся третичный спирт Р в ходе обработки реакционной массы (водн НС1) превращается в третичный хлорид 93 (схема 30)

Схема 30

С целью апробации иных вариантов внутримолекулярной циклизации из базисного кетона 2Ь боргидридным восстановлением получили вторичный спирт 95 Впоследствии из спирта 95 в условиях реакции Риттера попытались генерировать иминий катион в, который, как нам казалось, мог бы израсходоваться по двум направлениям с образованием

соответствующих амида и гетероцикла Однако при экспериментальной проверке продукты обеих возможных направлений не были обнаружены, имело место лишь образование щдроксикетона 96 Видимо, в данном случае генерирование вторичного карбокатиона из спирта 95 затруднено (схема

31)

ОН

2Ь

№ВН4 ЕЮН, 0°С

С1-

ОМе

п>

сг

ОМе

Н2504 МеСИ

С1-

95

С1

Схема 31

91

О)

он

96

2. Химические превращения димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона и его производных

Хотя димер тетрахлорпиклопентадиенона 97 описан еще в начале прошлого века, его превращения мало изучены Как видно из структуры, в стерически загруженном три-циклическом каркасе соединения 97 сосредоточены различающиеся по реакционной способности функциональные группы (атомы хлора, карбонильные группы) и двойные связи (схема 32), что с большой вероятностью позволяло прогнозировать возможную нестандартность его химического поведения

Схема 32

О

МеО ОМе

СкА

н,504 (конц )

2 1 Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона с нуклеофильными агентами

2 11 Реакции с аминами

Проведенные исследования химических свойств соединения 97 преследовали целью частичное замещение атомов хлора на другие функциональные группы и выход к потенциально биоактивным полигетерофункционализированным циклопентаноидам Так, в реакции дикетона 97 с морфолином в бензоле в качестве основного продукта выделили предположительно трицикличесжий циклопропансодержащий амид (схема 33) Вначале, на основании данных ЯМР и ИК спектров, масс-спектрометрии и элементного анализа, новому продукту была приписана структура 98, содержащая систему транс-сочлененных через циклопропан циклопентеновых колец

Возможное образование 98 следовало и с точки зрения предполагаемого механизма реакции вначале происходит 1,2-присоединение вторичного амина к активированной и пространственно менее экранированной мостиковой группе СО (схема 33), затем следует стадия разрыва мостиковой связи и образование карбаниона А, который стабилизируется выбросом легко уходящего прикарбонильного атома хлора

Однако рентгеноотрукхурный анализ нового соединения показал ошибочность данного предположения Из данных РСА следовало, что в результате реакции в действительности образуется изомерное 98 циклопропансодержащее соединение 99 (схема 34), структура которого показана на рисунке 2

Схема 34

Остов молекулы 99 представляет систему бицикло[3 3 О]октадиенона в форме "развернутой книги", несущей в частично приангулярном сочленении циклопропановый фрагмент Оба циклопентеновых кольца плоские (среднее отклонение составляет О 04Ä от плоскости С(8)С(7)С(б)С(5)С(4) и О 02Ä от плоскости С(8)С(4)С(3)С(2)С(1) Угол между

плоскостями колец составляет 52 2(3)° Циклопропановый фрагмент С(1)С(8)С(9) отогнут к внешней стороне "книги" и образует с плоскостью цикла С(8)С(4)С(3)С(2)С(1) угол 117 2(3)° Морфолиновый заместитель имеет обычную конформацию кресла, в котором атомы N(1) и О(З) выходят из плоскости цикла на -0 64 и 0 68 А соответственно Длины связей и валентные углы морфолиноамидного фрагмента близки к стандартным для данного класса соединений В кристалле 99 наблюдаются сильные межмолекулярные контакты CI С1, величины которых (3 53, 3 48, 3 44, 3 24Ä) существенно короче суммы ван-дер-ваальсовых расстояний (3 65Ä)

Рис 2 Молекулярная структура соединения 99

С образованием трициклов 100-107 реагировали и представители других первичных и вторичных аминов (схема 35) В случае с диэтил-, дяметил-, циклогексиламинами, N-метилпиперазином и морфолином были получены также соответствующие замещенные перхлоринденона 108-111, 113 (табл 1) В качестве минорных продуктов в случае с N-метилпиперазином, бензил-, метил- и циклогексиламинами выделены частично ароматизированные соединения 114-117, структурные формулы которых приведены на схеме 35

rl+r2= (CH2CH2)0 (99,113), (СН2)4 (100), (CH2CH,)2NMe (105,111,114), r'=r2=Pr (101), Ei (102,108), Me (103,109), н-С8Н17 (112), r'= цикяо-СбН,, r2=H (104,110,117), r1- Bn, r2= H (106,115), r'=We, r2=H (107,116)

a) R'R^H C6H<¡, 20°C, 6) r'r^IH HCl, КОН (избыток), С6Н6, 20°С

В реакции дикетона 97 с диоктидамином удалось выделить лишь замещенный пер-хлоринденон 112, дикетон 97 не вступал в реакцию с урацилом и 5-аминоурацилом даже при длительном кипячении в бензоле

Таблица 1 Взаимодействие дгшера тетрахлорциклопентадиенона 97 с аминами

Амин (R',R2) Методика Время, ч Соединение (выход, %)

(СН,СН2)20 A 3 99 (42) ИЗ (8) -

(СН,)4 A 3 100 (54) - -

л-Рг, fi-Pr A 4 101 (40) - -

Et, Et A 2 102 (50) 108(10) -

Me, Me Б 3 103 (40) 109(20) -

!/-С6Нц, H A 8 104(35) 110 и 117(29)

(CH,CH,)2NMe A 8 105 (35) 111 (~8) 114(22)

Bn, H A 6 106 (22) - 115(32)

Me H Б 4 107 (-30) - 116 (-30)

и-Octyl л-Octyl A 6 - 112(48) -

Возможный механизм образования обсуждаемых трициклов 99-107 и дигидроин-денонов 114-117 сводится к следующему Вначале происходит 1,2-присоедннение амина к пространственно более доступной (и активной) СО-группе дикетона 97 (схема 36)

В образующемся анионе А разрыв "а" мостиковой связи сопровождается, как показано на схеме 36, генерированием аллильного карбаниона Б, стабилизирующегося элиминированием подвижного прикарбонильного зр3-С1 и образованием соединений 114-117 Альтернативный разрыв "б" в А дает региоизомерный карбанион В, аналогичная стабилизация которого элиминированием того же эр3-С1 ведет к образованию циклопропанов 99107

114-И7

99-107

•NR R

Образование перхлоринденонов 108-113 в реакции 97 с аминами, по-видимому, осуществляется по альтернативной схеме, по которой возможен вариант наиболее типичного для 2,3-дихлорциклопентенонов замещения винильного атома хлора на группу N13.2 В образующемся интермедиате Г стремление системы к усилению сопряжения хелеотропными выбросами СО и двух атомов хлора приводит в итоге к соединениям 108113

2 1.2. Реакции с меркаптанами

Реакции димера 97 с меркаптанами проводили в инертной атмосфере прибавлением раствора димера 97 в бензоле к раствору меркаптида натрия, приготовленного взаимодействием гидрида натрия и соответствующего тиола в бензоле (схема 37)

Реакция соединения 97 с этилмеркаптаном протекала довольно гладко, при этом в качестве основного продукта неожиданно был выделен карбэтоксизамещенный бицикло-кетон 119 Резучьтат реакции и в этом случае интерпретируется образованием по вышеописанному для аминов механизму (путь "а", схема 36) триенона 118, который в процессе обработки и очистки (AcOEt, S1O2) транс-этерифицируется (легко уходящая группа SEt замещается на OEt) с получением эфира 119

В указанных условиях н-бутилмеркаптан несколько по-иному реагировал с диме-ром 97 При этом, наряду с образованием схожего с эфиром 118 продукта 120 наблюда-

лось наличие также смеси изомерных инденонов 122а и 1226 в соотношении примерно 1 1 (ЯМР 'Н) (схема 38) Из этой смеси двукратным хроматографированием на колонке с си-ликагелем удалось выделить в чистом виде только один из изомеров 122

В реакции димера 97 с ггзо-бутилмеркаптаном образуется, в основном, смесь изомеров 123а, 1236 в соотношении ~ 6 5 (ЯМР *Н)

Схема 38

97

В13Н, ИаН, С6Н6 20 °С

СГ Т \ СГ

С1

120,121 122а,123а 1226,1236

(120,122а, б), К=1-Ви (121,123а, 6)

Таким образом, по сравнению с аминами взаимодействие димера 2 3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона с меркаптанами менее селективное, причем реакции димера 97 с этил- и бутилмеркаптанами приводят к продуктам разной структуры Если в случае этилмеркаптана атаке подвергается исключительно мостиковый карбонильный атом углерода с получением производного циклогексадиена 119, то в реакции с н- и изо-бутилмеркаптанами "затрагивается" также активное 3-е положение циклопентеноновой части

2 13 Взаимодействие с СН-кислотами

Изучены реакции соединения 97 с некоторыми С-нуклеофилами, в частности, с ацетоуксусным и малоновым эфирами (схема 39) Димер 97 реагирует с ацетоуксусным эфиром, давая в качестве основного продукта производное инденона 124а, причем по данным ЯМР-спектров образующийся кетон существует практически полностью в енольной

Схема 39

форме 124Ь В качестве побочного продукта реакции (-30%) получается описанный ранее перхлоринденон 125 Результат реакции свидетельствует о том, что активный анион СН-кислоты в первую очередь атакует положение 3 циклопентеноновой части молекулы ке-тона 97 с замещением атома С1 на остаток СНХг, а далее происходит отщепление мостя-ковой СО-группы и двух атомов хлора с последующей ароматизацией Аналогично в ре-

акции с малоновым эфиром в качестве основного продукта было выделено соединение 126

2.2 Реакции окисления

Реакции окисления димера 97 не исследованы Отметим, что этот стерически сильно загруженный этектронодефицитный "бис-енон" с рядом типовых окислителей (Оз, ОвО^ИМО, КМПО4) не реагировал или приводил к сложным смесям Далее обсуждены наиболее удачные примеры окистения дикетона 97 (схема 40)

Схема 40

а) RuCI3xH20 (кат) - NaI04, MeCN - Н20 или ш-СРВА, CH2CI2, 20°С, б) 30% Н202, МеОН, волн NaOH, в) 0С(СН3)20,20°С, Ме2СО, г) 30% Н,02 - АсОН, Д

Мы изучили реакцию окисления димера 97 с помощью упомянутой ранее окислительной системы RuCl3-NaI04-MeCN-H20, которая часто используется для превращения зр2-связанных вицинальных дигалогенидов в а-дикетоны Однако в ходе Ru-катализируемого периодатного окисления соединения 97 не наблюдалось образования ожидаемых продуктов - бычо выделено единственное малополярное (по ТСХ) соединение, спектральные характеристики которого соответствовали структуре перхлоринденона 125 (схема 40) Соединение 125 с хорошим выходом образуется также в реакции димера 97 с ж-хлорнадбензойной кислотой

Менее селективной оказалась реакция окисления димера 97 щелочной перекисью водорода в присутствии метанола, приводящая к смеси соединений 125 и 127 Окистение диметилдиоксираном аналогично приводило к смеси хлоринденона 125 и кислоты 128 В то же время окисление соединения 97 системой НгОг-АсОН при нагревании дало смесь хлоринденона 125 и перхлоркоричной кислоты 129 Последняя метилированием CH2N2 была переведена в соответствующий эфир 130

Результаты этих опытов явились дополнительным подтверждением легкости расщепления и ароматизации димера 97 с образованием перхлоринденона 125

2 3 Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона в реакциях с восстановителями

Взаимодействие соединения 97 с NaBH4 в мягких условиях (EtOH, 0°С) протекало как восстановительное декарбонилирование с ароматизацией и образованием с хорошим выходом 2,4,5,б,7-пентахлориндан-1-ола 131, в то время как восстановление дихлоридом хрома в кислой водно-ацетоновой среде при ~20°С проходит без нарушения скелета как селективное дехлорирование атомов С(5) и С(9), сопровождаемое гидратацией мости-

ковой С=0 группы (схема 41) Продукт этого превращения 132 оказался устойчивым гидратом

Схема 41

Возможный постадийный маршрут ароматизации дикетона 97 приведен на схеме 42 Структура оксаниона, образующегося при присоединении [ВЕЩ-аниона к мостшсовой кетогруппе дикетона 97, способна к легкой фрагментации по Гробу с согласованным разрывом трех связей через любое из двух переходных состояний (условно - через анионы рге-131-а и рге-131-а') Это приводит к изомерным альдегидам рге- 131Ь и рге-Х31Ъ', которые в слабоосновной реакционной среде распадаются с образованием инденона рге-131-с Восстановление кетона рте-131-с взятым в избытке №ВН4, видимо, начинается с нук-леофильного замещения гидрид-ионом атома С1 при С(3), затем следует стадия 1,4-присоединения Н" (из [ВН4]") к промежуточному хлоренону Конечная стадия в цепи превращений - восстановление хлоркетона ргеЛЪХ-А - протекает с высокой цис-стереоселективностью, так как объемистый атом С1 в а-положении к СО-группе препятствует подходу аниона [ВН4]" с занимаемой им стороны, с образованием исключительно цис-\лоргидрина 131

Схема 42

Вызывает интерес и механизм образования соединения 132 при реакции дикетона 97 с дихлоридом хрома(П) в кислой водно-органической среде Попытка селективного восстановительного удаления атомов С1, связанных в дикетоне 97 с sp3-гибридизованными атомами С(3а), С(4), С(7) и С(7а), с помощью СгС12 (эффективного реагента для дегалогенирования а-галокетонов) удалась лишь частично Продукт реакции 132, дехлорированное по атомам С(3а) и С(7а) и гидратированяое по атому С(8) произ-

водное дшсетона 97, после хроматографирования на БЮг выделен в химически чистом виде

Гидратация мостиковой группы С(8)=0 и прочность полученного гидрата, видимо, вызваны внутренней напряженностью молекул 97 и 132 и наличием элекгроноакцептор-ных атомов С1 в положениях С(4) и С(7) Инертность этих атомов С1 к действию СгСЬ можно объяснить невозможностью их элиминирования при восстановительной енолиза-ции фрагментов С1-СН-С=0, инициируемой подходом СгС12 к мостиковой кетогруппе («запрет Бредта») В то же время замена атомов хлора при С(7а) и С(3а) на водороды по Бредту не запрещена и потому происходит с приемлемым выходом

Схема 43

С1С12/НС1 (ач)-Ме2СО

Наблюдаемая селективность дехлорирования в соединении 97 согласуется с известными литературными данными, указывающими на природу возможных механизмов действия С1И2 Электроотрицательность атома кислорода выше, чем атома хлора (4 0 и 3 5 эв соответственно), и образование ковалентной связи 0-Сгш более вероятно чем С1-Сгш Если СгСЬ восстанавливает а-хлоркетоны по схеме облегчаемого енолизацией ухода хлора, то удаление атомов С1(1) и С1(4) из молекулы 97 невозможно Однако для связей С(5)-С1 и С(9)-С1 оно может реализоваться через активированные комплексы типа АКД и АКв (очередность не играет роли) и еноляты рге- 132-а и рте- 132-с (схема 43)

Протонирование связей С=С в енолятах рге- 132-а и рге- 132-с может происходить только из (З-об части Протонирование из а-области, которое вело бы к интермедиату с транс-сочлененным бицикло[3 3 0]октановым скелетом, термодинамически невозможно

2 4 Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6 1 0 О4,8]-нона-2,5-диен-7-она

Для одного из представителей новой серии три-циклических амидов, в частности, на примере наиболее гладко образующегося производного диэтиламида 102 были изучены некоторые химические превращения Молекулярная структура продукта реакции 97 с диэтилами-ном 102 изображена на рисунке 3

Рис 3 Молекулярная структура соединения 102

Несмотря на напряженность и стерическую загруженность структуры, соединение 102 оказалось химически довольно инертным, также неординарна была его термическая устойчивость Так, безуспешными оказались попытки вызвать винилдиклопропановую перегруппировку кипячением в толуоле или дихлорбензоле

2 4 1 Реакции с восстановителями

Нами были исследованы реакции восстановления и восстановительного дехлорирования трицшсла 102 Реакции доноров гидрид-иона - ИаВН) в метаноле при 0°С или 1лА1Н4 в ТОТ при 20°С - с соединением 102 протекают медленно и приводят только к одному из двух возможных спиртов - к 7а-эпимеру 133 (схема 44) Действие на амидокетон 102 других гидридных реагентов (№ВН4-СеС1з/МеОН, №ВНзС1Ч/МеОН-АсОН и 2п(ВН4)2/Е120) также приводило к 7а-эпимеру 133 Высокая стереоселективность восстановления кетона 102 объясняется стерическим контролем процесса, когда атака реагента происходит с более доступной стороны бицикло[3 3 0]октанового фрагмента молекулы

Схема 44

NEt2

NEti

L1AIH4/THF, 20°С

(57%)_

или

NaBH4/MeOH, 0°С (70%)

102

При восстановительном дехлорировании амида 102 действием LiAIHî в более жестких условиях (THF, 65°С) имело место исчерпывающее восстановление циклопентено-нового фрагмента и амидной функции с последующей ароматизацией и образованием третичного амина 134 (схема 45) Аналогичную ароматизацию с частичным восстановительным дехлорированием претерпевает 102 при выдерживании в системе Zn-Me2CO-AcOH

Схема 45

134

LIAIH4 /THF

102-

Zn/Me2CO—АсОН ~20°С

(77%)

135

Продуктом реакции является только в2(1/-дихлорзамещенный кетоамид 135, хотя при такой степени дехлорирования возможно образование еще двух его региоизомеров (4,6- и 5,6-дихлорзамещенных) с тем же скелетом молекучы Структура 135 определена по данным масс-спектра и спектров ЯМР 'Н и С Для образующегося кетоамида 135 характеристичны сигналы незамещенного СН-центра бензольного кольца при 134 27 м д в спектре ЯМР 13 С и в виде синглета при 7 60 м д в спектре ЯМР 'Н Для подтверждения структуры 135 с помощью компьютерной программы АСО-ЬаЬэ было проведено сравнение расчетных значений химических сдвигов в спектрах ЯМР 13С и 'Н кетоамида 135 и двух его возможных региоизомеров Близкое совпадение расчетных значений 8с и 8н с экспериментальными наблюдалось только для соединения 135

Дехлорирование трицикла 102 в системе СгСЬ/НС1(ая)-Ме2СО неожиданно привета к дидегидродимеру 136, структура которого доказана данными спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии (схема 46)

N£11

ЕЪ^Ы

СгС12, Н3 О,

Ме2СО, 20°С 22%

О!

136

Возможные пути образования димера 136 показаны на схеме 47* Судя по скоростям реакции СгС12 с низшими органогалидами в трицикле 102 наиболее уязвимым для атаки может быть атом хлора при дважды аллильном атоме С(4), однако рассчитанные заряды этих атомов оказались невелики В то же время расчет парциальных зарядов в амидокетоне 102 показал что отрицательный заряд атома кислорода при атоме С(7) значительно больше, чем атомов хлора Поэтому атака СгС1г начинается, скорее всего, с координации и окислительно-восстановительной мутации катиона Сг(П) и группы С=0 Так или иначе, одноэлектронное восстановление молекулы 102 инициирует взаимосвязанные процессы раскрытия циклопропанового кольца и ухода двух атомов С1 от атомов С(4) и С(9) с образованием инденоновой структуры рге- 136-а

При последующем одноэлектронном переносе от СгСЬ на интермедиат рге- 136-а и очередном образовании связи С-Сг(Ш) в реакционной среде могут появиться хромоорга-нические интермедиаты типа рге-136-Ъ, сходные по генезису как с арнльными анион-радикалами в реакции Берча, так и с Сг(Ш)-органильными интермедиатами в реакции Хия-ма—Нодзаки При кросс-сочетании р-хлорвинилкетона рге- 136-а с интермедиатом типа ргеЛЪб-Ъ и последующем восстановлении связей С(зр3)-С1 образуется дидегидродимер 136 Несмотря на быстроту протолиза связи С-Сг(Ш) в кислой водно-ацетоновой среде, выход продукта 136 оказывается на удивление высоким

Схема 47

136

С! СгСЬ рге-136-Ъ

2 4 2 Другие реакции 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтнлкарбокс-

амидотршшкло[6.1 0.04-8]нона-2,5-диен-7-она

В условиях щелочного гидролиза амидная группа 102 не затрагивалась происходило АёцЕ-типа замещение активированного 5р2-С1 при С5 гидроксид-анионом и образова ние показанного на схеме 48 кетоенола 139, который при действии СН2№ гладко превра-

*Для образования интермедиата рге-136-Ъ требуется еще не менее двух молекул СгС12 (см схему 43)

щался в енолэфир 140 Такой же результат с образованием енола 139 набчюдался при выдерживании амида 102 в смеси ЫЩОН (водн )-ТГФ (схема 48)

Взаимодействие амида 102 с морфолином и диэтиламином привело также к продуктам Ас1иЕ-замещения наиболее подвижного винильного атома хлора циклопентеноно-вого фрагмента и образованию соединений 141 и 142 соответственно

Схема 48

141 Е.,+И2 = (СН2СН2)20 (30%), СНЛ^ып в=!

142 1*1=112 = Е1 (25%)

В ходе алкилирования соединения 102 действием наряду с 1,2-

присоединением реагента к С=0 группе циклопентенонового фрагмента одновременно имеет место частичное замещение атома С1 при С3 и образование неразделимой смеси соединений 143 и 144 в соотношении ~ 1 1 (ЯМР 'Н) (схема 49) Реакцией 102 с натрийма-лоновым эфиром получены соединения 145 и 146 в примерно соизмеримых пропорциях, которые были разделены хроматографированием на БЮг

102'

Схема 49 он е^Ы^О он

С1 С1

143

I- СН3

С1 144

СН2(СО2Е02, КаН, С6Н6, 20°С

С!

С1

145 (30%)

ССЛЧЕ^

\ »■ С!

\ + 1 11

Ч^—С1 сКу-

/—С02Ш С1

С02Е1

) 146 (25%)

Интересный пример "аномального окислительного расщепления" обнаружен нами в ходе изучения реакции енона 102 с КМпСи Реакция окисления КМпС>4 в условиях межфазного катализа триметилбензиламмонийхлоридом (ТМБАХ) протекала хемоселективно с "затрагиванием" циклопентенонового участка с "одноуглеродной потерей" и образованием отображенной на схеме 50 дикарбоновой кислоты 147

С!-

С1

С1

КМп04-ТМБАХ,

СН2С12, О °С

со2н

•■С1

со2н

102

С1

с1

147 (62%)

Таким образом, изученные превращения 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-ди-этилкарбокеамидотрицикло[6 1 0 О4 8]нона-2,5-диен-7-она представляют синтетический интерес в плане выхода к новым соединениям трициклононадиеновой структуры и различным хлорсодержащим производным инданов

3 Биологическая активность синтезированных хлорциклопентенонов

4,4-Диметокси-3-М-диметиламино-52-карбоксиметилен-2-хлорциклопент-2-ен-1-он 12 проявил антивирусную активность при испытаниях в качестве ингибитора вируса табачной мозаики Соединение 12 эффективнее (ЕБ5о 10 9 М, 50% снижение зараженности листьев табака) известного ингибитора фитопатогенных вирусов 2,4-диоксогексагидро-1,3,5-триазина (ДГТ) (ЕО50 Ю"3 М, 45% снижение зараженности) в концентрациях в 10 раз меньших и также обладал активностью на уровне природного ингибитора кинетина (ЕИзо Ю~6 М, 55% снижение зараженности) в меньших на три порядка концентрациях

При этом соединение 12 малотоксично (ЬОзо 220 мг\кг) по сравнению с ДГТ (1Х>5о 5 0 мг\кг) и кинетином (1^50 4 7 мг\кг), не оказывает раздражающего и аллергенного действия на кожу животных (патент 21447671Ш)

Изучалось действие соединений 10 (ЭМ-42) и 73 (ЭМ-3 2) на активность микросо-мального цитохрома Р4502Е1 печени крыс в сравнении с природными простагландинами ПГА2, ПГЕь ПГЕ2 и арахидоновой кислотой (контролем служила активность цитохрома, не подвергавшегося воздействию испытуемых препаратов) (к б н М В Шолух, НИЛ биохимии обмена веществ на кафедре биохимии Беларусского госуниверситета, г Минск) Указанные соединения 10 (ЭМ-42) и 73 (ЭМ-3 2) ингибировали активность цитохрома Р45о2Е1 на 36%, что ранее было описано только для арахидоновой кислоты Также соединения 73 (ЭМ-3 2) и 10 (ЭМ-42) проявили выраженную цитопротекторную активность на гепатоцитах крыс, подвергнутых действию СС14 Вещество ЭМ-3 2 снижало повреждающее действие ССЦ на плазматические мембраны на 59% и на митохондриальные мембраны на 68% Защитный эффект вещества ЭМ-42 оказался в два раза слабее, чем таковой для ЭМ-3 2 Протекторное действие коррелировало со снижением уровня триеновых конъюга-тов-маркера перекисного окисления липидов и увеличением уровня восстановленных сульфгидрильных групп

Один из представителей новой серии трициклов - 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6 1 0 О4 8]нона-2,5-диен-7-он 102 - испытан в лаборатории биологических исследований НИТИГ (г Уфа) на фунгицидную активность Активность определяли по снижению пораженности семидневных проростков семян пшеницы "Воронежская" корневыми гнилями, вызываемыми комплексом патогенных несовершенных грибов (Некшгйозропит, Ризалит и другие) Для испытуемого соединения обнаружена заметная фунгицидная активность По технической эффективности соединение 102 в дозе 3 и 5 кг/т семян превосходит разрешенные и широко применяемые препараты "Кольфуго-супер" и "Карбендазим" на 6-10% и 12-24% соответственно

4 ЭПОТИЛОНЫ

Вырабатываемые миксобактериями рода Sorangium цитотоксичные 16-членные макролиды эпотилоны А (ЕроА) 148 и В (ЕроВ) 149 обладают таксолоподобным механизмом действия (инициирование полимеризации тубулиновых гетеродимеров и стабилизация микротрубочек в клетке) В большинстве тестов эпотилоны более действенны, чем таксол и другие тубулинполимеризующие агенты (дискодермолид, элеутеробины, сарко-диктиины и др), крайне важно и то, что эпотилоны показывают высокую цитотоксиче-скую активность по отношению резистентных к таксолу и другим лекарствам раковых клеток Кроме того, в химическом плане синтезы эпотилонов не требуют таких больших усилий и затрат как проекты полного синтеза таксола Видимо, эти факторы и предопределили наблюдающийся сегодня устойчивый интерес и оптимизм химиков, биологов и клиницистов в исследованиях эпотилонов Однако, несмотря на высокую антираковую активность в клиническом использовании эпотилонов А и В есть определенные проблемы из-за высокой m vivo токсичности и низкого терапевтического индекса В этом плане менее токсичные и более стабильные дезоксиэпотилон В (dEpoB) 150, 9,10-дегидро^ЕроВ 151 и его 12-СРз-производное 152 признаны наиболее подходящими кандидатами дтя внедрения в клиническую практику, весьма перспективны и аналоги, у которых эпоксидный цикл ЕроВ заменен на изостерный циклопропановый фрагмент Модифицирование в боковом тиазольном участке молекул эпотилонов также приводило к усилению антираковой активности

Учитывая выдающиеся биологические свойства дезоксиэпотилона В 150 (высокая активность, низкая in vivo токсичность) и циклопропановых аналогов эпотилонов мы запланировали новые подходы к 150, а также синтез и изучение новой серии 12,13-гек-диметилциклопропановых аналогов эпотилона А 153 (см разд 4 5) из (+)-3-карена и d-карвона

4 1. Синтетические подходы к дезоксиэпотилону В

Ретросинтетический план запланированных подходов к dEpoB 150 показан на схеме 51 Как видно, ключевые этапы связаны с разработкой хеморациональных путей пол\-чения высокофункционализированных а,со-бифункциональных блоков 154 и 155 с Z-тризамещеняой двойной связью, хирального ацетонида 156, фосфоната 157 и их «сборки» в направлении к целевым структурам

н

148 R=H, эпотилон А (ЕроА)

149 R=Me, эпотилон В (ЕроВ)

150 R-CH. дезоксиэпотилон В (dEpoB)

151 R=CH, Д9 10-dEpoB

152 R=CF3 â? 10-dEpoB (Fludetare)

d-пантолактон

r=cho сн(оме), сноон сн2омом

4 2. Синтетические эквиваленты С7-С,в-фрагмента дезоксиэпотилонов

В синтезе дезоксиэпотилонов одним из важных является этап стереоселективного конструирования блок-синтонов с 12,13-г/гл>тризамещенной двойной связью Эта проблема решена нами использованием заданной стереохимии а,со-бифункциональных цис-олефинов 158 и 159 - доступных продуктов парциального озонолитического расщепления г^е-1,5-диметилциклооктадиена (схема 52)

Схема 52

158, Х=0

159, Х=Н, ОН . 160, Х=Н, ОСН2ОСН3

а) 03, С6Н12-МеОН, затем Me2S, b) 03, С6Н12-МеОН, NaBH(OAc)3, с) СН3ОСН2С1, î-PrEtjN, (СН2)2С12, 55°С, 5ч, 95%

Предложено несколько вариантов использования «первичных» блоков 158-160. Вначале хемо- и стереоселективным олефинированием кетоальдегида 158 фосфораном 161 и получением эфира 162 (содержание Z-изомера не превышает 3-4% (ЯМР 'Н)) бычо достигнуто терминальное удлинение и создание остова С(7)-С(16) фрагмента эпотилонов (схема 53)

Схема 53

Ph3P=C(CH3)C02Me 161

02Ме

СН3

СН2С12,20 С сн,

158 — 63о/! 162 СНз С"3

Проблемы трансформирования ациклических метилкетонов 158-160 в соответствующие а-кетольные предшественники эпотилонов (введение С(15)-оксифункции) отработаны на примере МОМ-эфира 160 За основу принята методология окисления енолов причем для наших субстратов (метилкетоны1) нужны были методики, позволяющие пре-

имущественное генерирование термодинамических енолятов Испытанные варианты (енолацетаты, еноляты металлов, МезвД) не привели к приемлемым результатам Мы впервые показали, что доступный реагент Н,№-(бмс-триметилсюшл)ацетамид может быть использован для региоселективного генерирования термодинамических енолсилиловых эфиров из метилкетонов Так, этот реагент гладко реагировал с метилкетоном 160 с преимущественным образованием енолэфира 163 (85%), который был подвергнут окислению по Рубботому с использованием м-СРВА После очистки продуктов реакции на ЭЮг индивидуальный оксикетон 164 получен с выходом 40% в расчете на кетон 160 (схема 54) Отметим, что в опытах по использованию метода асимметрического дигидроксилирова-ния по Шарпяессу для трансформирования енолсилилового эфира 163 в хиральный кетон 164 были затруднения, связанные с протеканием конкурентной реакции окисления триза-мещенной двойной связи

Схема 54

ОБМез

О

160 -

CH3CON(SMe3)2 С6Н12,-15°С "

ОМОМ

m-CPBA СНС13, -78°С 40%

ОМОМ

ОН СН3 164

Таким образом, в данной работе нами показана принципиальная возможность эффективного построения синтетических эквивалентов верхней полусферы эпотялонов из 1,5-диметилциклооктадиена

4 3. Подходы к гем-диметилсодержащим предшественникам С'-С'-блока эпо-тилонов на основе (±)- и (+)-пантолактона

Дешевый и доступный рацемический пантолактон 165 привлек наше внимание как исходное в синтезе прохиральной дикетокисдоты 166, пригодной для эффективной конвертации в синтон 167 хемоселективным восстановлением С3-кетогруппы хлебопекарными дрожжами

■Р

со2н

со2н

-О О Ö О ОН

165 166 167

Принятый нами план включал синтез кетолактона 168, его конденсацию с EtMgBr и периодатное расщепление 169 с получением гидроксикетона 170 - предшественника ке-токисчоты 166 (схема 55)

165

Н2СЮ4 Ме2СО, 0°С

EtMgBr

-О 168

Л

165 Я=Н

173 R=Ms

OR

^

172 R~H 174 R=Ms

При экспериментальной проверке в результате конденсации кетолактона 168 с EtMgBr в THF при -5°С получили смесь у-лактона 165 и замещенного тетрагидрофурана 172 в соотношении 3 2 (ЯМР 'Н мезилатов 173 и 174) Поскольку в кетолактоне 168 и карбоксильная и кетонная группы реагировали с EtMgBr, в данной реакции испытали кетоор-тоэфир 175 Последний гладко реагировал с EtMgBr, давая гидроксипроизводное 176 Это соединение, оказалось чрезвычайно устойчивым в условиях кислотного гидролиза защитной группы 176 и схему пришлось отклонить

Параллельно на основе кетолактона 168 разрабатывалось и другое направление, предполагающее расширение цикла действием CH2N2 с получением циклического р-кетоэфира 177 - хорошего субстрата для энантиоселективного дрожжевого восстановления (схема 56)

Схема 56

СН2№ Л Л — 166

168

Действительно, хотя «мягкий» нуклеофил CH2N2 легко реагировал с 168 по схеме 1,2-присоединения к группе С=0, все же ожидаемого гладкого образования 1,3-дикетона

177 не произошло - при этом с выходом 60% был выделен промежуточный спироэпоксвд

178 Попытка циклорасширения непосредственно эпоксида 178 с помощью Lil также не увенчалась успехом В результате реакции образуется исключительно иодгидрин 179 -продукт атаки катионного центра внешним нуклеофилом I"

Была изучена также реакция кетолактона 168 с (+)-фенилэтиламином В ходе реакции набчюдалось образование циклического амида 180 (схема 57) Получение хирального З-оксо-2-пирролидона открыло перспективы выхода к хиральному пантолактону Изучение стереосечективности восстановления кетогруппы 168 NaBH<i, Zn/HCl и L-селектридом показало, что наилучшие результаты достижимы при использовании L-селектрида, при этом наблюдается значительная диастереоселективность и соотношение С3-эпимеров 181 составляет ~6 1

Схема 57

-О РпМе, Д, 70% >—м-

160 ш

Таким образом, хемоселехтивность в изученных реакциях а-кетолактона 168 труднопрогнозируема и определяется, прежде всего, наличием в его структуре активированных оксофункций, стерическими факторами и природой реакционного партнера

Последующие исследования были направлены на получение из защищенного по ОН-группе пантолактона дифференцированно блокированных линейных синтонов типа 156,182,183

О—^ сж3

156 182 Л^СНО.СООН

Альтернативный подход к синтезу кислоты 167 из Б-пантолактона был предпринят нами через енолэфир 184 При этом основная задача сводилась к гомологизации по Соположению пантолактона приложением енолэфирной технологии

О

ОН

со2н

OR

ОН

167 184

Схема отрабатывалась на рацемических субстратах Для получения (±)-184 лактол 185 вводили в реакцию Витгига с фосфорановым реагентом 187 (схема 58) Реакция протекала гладко и привела к изомерной смеси енолэфиров (±)-184 (Z Е=1 20) с выходом 80%, которую далее предполагалось трансформировать в целевую кетокислоту 167 через альдегид 188 (см схему 59)

Схема 58

ОМОМ

,ОСН3

OR

165, R=H 186, R=CH2OCH3

185

ОН ОМОМ (±>184

а) С1СН2ОСН3,1-Рг2ЕШ, 50°С, 90%, Ь) 1-Ви2А1Н, -70°С, СН2С12 90%, с) [РЬ3Р=СНОМе] (187), С6Н6, Д, 80%

В стандартных условиях кислотного гидролиза ацеталей (водный НС1-МеОН) енолэфир 184 нацело превращался в а,р-непредельный альдегид 189 В то же время, выдерживание енолэфира 184 в среде безводного 5%-ного НС1-МеОН дало циклический метокси-ацеталь 190 (схема 59)

Схема 59

В этом случае не происходило отщепления блокированной гидроксифункции 184, однако имела место транс-этерификацяя - замена MOM на трудноудаляемую Ме-группу Поэтому с целью предотвращения отщепления р-гидроксифункции 184 была апробирована методика гидролиза системой HgCl2-CaCC>3-MeCN-H20 Однако в результате реакции выделили лишь диастереомерно чистое ртутьорганическое соединение 191, последнее в ходе восстановительного удаления HgCl действием NaBPLt трансформировалось в диол 192 (схема 59)

Более удачным оказался предпринятый нами метод наращивания углеродного остова 185 с использованием фосфоната 193 через ацетиленовый спирт 194, который может быть трансформирован в альдегид 188 по схеме гидроборирования-окисления (схема 60)

Схема 60

ОСН2ОСН3

он (MeO)2P(0)CHN2 193

О 185

31%

НО ОСН2ОСН3

188

194

Вследствие низкого выхода целевого соединения 194 мы решили направить усилия в сторону ацетонидного блока 156 Исходили из 0-(-)-пантолактона, ОН-группу которого при помощи стандартных процедур защитили в виде THF-эфира 195 или МОМ-эфира (+)-186 Полученные хиральные соединения 195 и (+)-186 исчерпывающе восстановили L1AIH4 до соответствующих диолов 196 и 197, защитные группы которых затем были удалены выдерживанием в среде МеОН, содержащего каталитические количества p-TsOH, при этом выход триола 198 заметно выше в случае МОМ-защищенного пантолактона (+)-186 Полученный триол 198 в результате Н+-катализируемой реакции с ацетоном дал аце-тонид 183 (схема 61)

Схема 61

OR

OR

О

LiAlH,

195 R=THF, [tx]D"u 1-89 186 R=MOM,[ct]D20+l06

Me2CO, H 91%

EtMgBr

THF, 0°C 60%

HO

Спиртовую группу ацетонида 183 окислили пиридинийдихроматом (РОС), и альдегид 199 конденсировали с Е1Ь%Вг, вторичный спирт 200 окислили РОС в СН2С12 и получили целевой кетон 156 Его использование в построении С'-С6-фрагмента эпотилонов более предпочтительно в сравнении с кетокислотой 166, поскольку ключевая стадия аль-дольной конденсации с участием аналогичных кетону 156 1,3-ацетонидов протекает исключительно стереоселективно (построение С6-С8-участка эпотилонов)

4 4 Стратегия подхода к новым 12,13-гв«-диметилциклопропановым аналогам эпотилона А

Проведя ретросинтетический анализ целевого соединения 153 (схема 62), мы выделили три основных фрагмента - а, Ь и с, главный из которых а (соедин 201 и др) планировали конструировать исходя из доступных хиральных соединений (+)-3-карена и Л-(-)-карвона

Данная часть диссертационной работы, как первый этап проекта на пути к запланированным аналогам 153 (цис-,транс-изомерные циклопропаны) посвящена разработке синтетических подходов к основным блок-синтонам и близким структурам

4 41. Подходы к циклопропановым блокам из (+)-3-кареяа 4 411 Гем-диметилциклопропансодержащие блоки для пШ-153. Из (+)-3-карена через кетоспирт 202 получены синтоны 204, 205 с нативной топологией в циклопропано-вом фрагменте и еноновой системой, удобной для формирования необходимой а-кетольной части (схема 63) В переходе (202->204,205) необходимая перефункционализа-ция гидроксиэтильной части соединения 202 требует минимальных усилий и достижима по стандартным процедурам, а в преобразовании его метилкетонной цепи в еноновую хе-морадиональным представляется использование реакции Виттига-Хорнера с участием соответствующих циклопропанкарбальдегидов 206 и 207

еГ

Схема 63 Я

АсО

-V»

213 Я=Вг, - 214 Н-ОН <* 4215 К=ОСН2ОСН3

206 11=ОСН2ОСНз (80%)

207 Я=Вг(58%)

204 Я=ОСН2ОСН3 (67%)

205 Я=Вг(55%)

а) 03/Ас0Н, №ВН(ОАс)з, Ь) СВг4-РРЬ3, МеСИ, 90%, с) т-СРВА СН2С12 (91%), (1) СН3ОСН2С1, 1-Рг2ЕМ, С1(СН2)2С1, 91% е) К2СОгМеОН (64% и 90%), 0 РСС, СН2С12, $ 50% ач ИаОН, (МеО)гРОСН2СОСН3, Е^ВпСГ, СН2С12

Удлинение углеродной цепи 202 по гидроксиэтильной части (формирование С7-С15-участка) осуществлено через бромид 208, полученный действием на кетоспирт 202 системы СВг4-РРЬз в MeCN, далее через цианид 209 я альдегид 211 (схема 64) с последующей конденсацией с фосфораном 161 и получением непредельного эфира 212.

Схема 64

a) CBr4, РРК3, MeCN, 93%, b)NaCN DMFA, 1 S-crown-6, Д, 61%, с) HS(CH2)SH, BF3xEt20 CH,C'2j 80%, d) i-Bu2A1H, толуол, -78°C, 60%, e) CH2C12,45%

4 412. Аспекты функционалюации метилкетонного участка (lS,3R)-2,2-д1шетил-3-(2-метоксиметилоксиэтш1)~1-(2-оксопропш1)циклопропана На следующем этапе работы изучена возможность селективной функционализации концевой метальной группы соединения 203 (МОМ-эфира гидроксикетона 202) с целью терминальной гомоло-гизации и преобразования этой части в необходимый фрагмент гидроксиацетона С этой целью генерированные из 203 в условиях кинетического контроля еноляты были испытаны в реакциях с Mel и Me3SiCl (схема 65)

Схема 65

Депротонирование кетона 203 литийдиизопропиламидом (LDA) при -78°С в ТГФ и последующая обработка Mel (1ч при -78°С и затем 1 ч при 20°С) привела к неразделимой на Si02 смеси соединений 220 и 221а,b в примерно равных пропорциях, т е 220 221а 221Ь -111 (ЯМР 'Н) (схема 65) Результаты данного опыта свидетельствовали о преимущественном образовании внешнего енолята (полное первичное алкилирование по метальной группе 203) Эпимерные по С1 -метилсодержащему центру этилкетоны 221, очевидно, получаются в результате вторичного переметаллирования избытком енолята кетона 220, причем в этом случае более выгодным оказывается соответствующий внутренний енолят

В следующем опыте введение в реакцию с енолятами из 203 высокореакционно-способного «жесткого» электрофила Me3SiCl в условиях кинетического контроля позволило более корректно оценить соотношение «первичных» енолятов (схема 66) Образующаяся при этом смесь триметалсилиловых енолов 222 + 223 была очищена хроматографи-рованием на Si02 и выделена с суммарным выходом 65% при соотношении 222 223 = 6 1 (ЯМР 'Н)

Таким образом, мы продемонстрировали принципиальную возможность генерирования терминальных енолятов кетона 202 Получение енолсилилового эфира 222 открывало перспективы последующей более глубокой окислительной функционализации Ме-группы 202

Изучив возможные варианты функционализации метилкетонного участка кето-спирта 202, мы запланировали реакцию енолята указанного кетоспирта с бензальдегидом, полагая, что из-за стерических факторов будет иметь место преимущественное образование предшествующих 222 внешних енолятов

И действительно, в результате конденсации с хорошим выходом была получена исключительно смесь альдоля 224 и енона 225 в соотношении 1 1, разделенная колоночной хроматографией на ЗЮг (схема 67) Реакция протекает со 100% региоселективностью ал-килируется только метальная группа кетоспирта 203 Согласно данным спектров ЯМР 'Н и 13С в ходе реакции в основном образуется транс-енон 225, альдоль 224 может быть превращен в енон 225 кипячением в толуоле в присутствии >Шз Возможности построения из енона 225 а-гидроксиметилкетонного блока 201 приложением стандартных процедур не вызывают принципиальных возражений

Схема 67

201 (ЯОМОМ)

а) ЦЭА, ТОТ, -78°С РЬСНО, 75%, Ь) ЫЕгз, РЬМе, Д, с) №ВН4, МеОН, 0°С, 74%

Кроме того, полученное восстановлением 225 (№ВН4> МеОН, 0°С) гидроксипроиз-водное 226 топологией строения близок верхней полусфере ароматических аналогов эпо-тилонов В принципе, данная схема «встраивания» бокового заместителя при соответствующей доработке приложима для построения Ме-содержащей боковой цепи эпотилонов

4 4.13 Новый гем-диметилциклопропановый блок из (+)-3-карена ЭеОг-Окислением используемого в синтезе пиретроидов «каренового» еноллактона 227 мы получили новый многоцелевой сполна функционализированный гем-диметилциклопропановый блок 228 (схема 68)

227

ЭеО^ 60%

ОНО

К" 228

Схема 68 229

Минорным продуктом в данной реакции является спирт 229, содержание которого колеблется в пределах 5-10%

В работе далее планировались селективная конденсация MeMgI н по альдегидной группе 228, последующее окисление спиртовой функции до кетона и гидрирование с выходом к блоку 230 Однако нам не удалось провести селективную реакцию с МеМд1 из-за высокой активности карбонила лактона в данных условиях

4 4.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из О-карвона

Ключевой предшественник запланированного транс-карбаэпотилона 153 - высоко-модифицированное соединение 231

О Он

транс-153

На пути к данному соединению из ё-карвона получили известный гидрохлорид карвона 232, восстановили действием 1дА1Н4 в эфире при -40°С до спирта 233, далее перевели в ацетат 234 (схема 69)

Схема 69

Озонолитическое расщепление двойной связи соединения 234 при -70°С в МеОН с последующим разложением перекисных продуктов действием МегЭ привело с хорошим выходом к диметоксиацеталю 235 Олефинированием последнего тиазолсодержзшим

фосфонатом 137 в мягких условиях получили хиральный блок 236 Мы полагаем, что получаемый после гидролиза ацетатной функции в 236 и повторного олефинирования альдегидного продукта метоксикарбонилметиленфосфораном а,|3-непредельный эфир 237 при действии 1Т)А через диенолят в результате внутримолекулярного циклозамыкания даст 231

ВЫВОДЫ

1 Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-замещенных-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентенонов

2 В ходе изучения реакций окисления двойных связей трихлорциклопентенонов и производных

- разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных ЗЛ-заме-щенных 4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов на основе катализируемой ЛиОз реакции периодатного окисчения соответствующих аминопроизводных алленилтрихлорциклопентенонов,

- обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов при катализируемом ИиСЬ периодатном окислении 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-1Ч-морфолино-цяклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-К-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона,

- реализованы реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы

- продемонстрирован нетривиальный вариант окислительного «дехлородеаллени-рования» в реакциях перманганатного окисления -кат -СНгСЬ) 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтил-амино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов с получением 3,3-диметокси-4-морфолино(диэтидамтю)-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионов,

- обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп 5-аллит- и 5-(1,1-диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1 -онов в терминальную двойную связь при действии ЫВв с образованием соответствующих 2-(3-бромо-2-метоксипропил)- и 2-(3-бромо-1,1-диметил-2-метоксипропит)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-дионов

3 Открыта реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов действием МезЭ^

4 Найдена оригинальная реакция 2,3,5-трихлор- и 2,5-дихлор-З-фурфурилокси-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-онов со вторичными аминами, приводящая с хорошими выходами к аномальным продуктам дециклизации 2-метил-фуранового заместителя

5 Показано, что 2,3-дихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-я-пропиламинами с образованием (52)-(1£-диэтиламино-(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден)-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов - соответствующих продуктов заместительной дециклизации фуранового кольца и декетали-зации

6 Изучены реакции синтезированного в условиях межфазного катализа 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и его производных В реакции 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона с Ь в ацетонитриле обнаружен принципиально новый вариант внутримолекулярной карбоциклизации с образованием трицикличе-ского тетрахлоркетона

7 Обнаружена новая реакция фрагментации димера тетрахлорциклопентадиено-на, протекающая при соучастии первичных и вторичных аминов с образованием соответствующих полигетерофункционализированных циклоцропансодержащих 9-карбокси-амидов топологии трицикло[6 1 0 04'8]нона-2,5-диен-7-она

8 Показано, что при действии на димер тетрахлорциклопентадиенона СгСЬ происходит восстановительное удаление атомов хлора не при мостиковых углеродах, а на ближних зр3-С1-содержащих центрах, реакции димера с ИаВЩ сопровождаются восстановительным дехлорированием и образованием индановых структур

9 Изучены химические трансформации одного из представителей полученных трициклов - 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6 1 О О4 8]нона-2,5-ди-ен-7-она

- в ходе реакции катализируемого МезК'ВпСГ перманганатного окисления указанного амида происходит хемоселективное окислительное расщепление циклопентеноновой двойной связи с "одноуглеродной потерей" и образованием 2,3,4,5,б-пентахлор-6-диэтил-карбоксамидобицикло[3 1 0]гекс-3-ен-1,2-диовой кислоты,

- изучены структурно-зависимые превращения указанного амида при действии восстановителей (ГлАШЦ, НаВН4, Хл, СгСЬ), при этом получены 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-ди-этилкарбоксамидотрицикло[6 1 0 04,8]нона-2,5-диен-7-ол, 8-(1\[-диэтиламинометил)-5,6,7-трихлориндан-1-ол, 8-карбоксамидо-5,б-дихлоринданон и 3,3'-бис-(8-диэтилкарбокс-амидо-5,6,7-трихлоринданон) соответственно,

- при взаимодействии с аминами, основаниями и натриймалоновым эфиром выделены соответствующие продукты нуклеофильного замещения у С5 атома с сохранением трициклического остова молекулы

10 Биологическими испытаниями обнаружено

- высокая антивирусная активность на пасленовых культурах представителя ЗТЧ-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов - 3-диметиламинопроизводного,

- высокая фунгицидная активность против возбудителей корневых гнилей на семенах пшеницы для новой топологии трициклов на примере 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6 1 0 04,8]нона-2,5-диен-7-она,

- ингибирующее аналогично арахидоновой кислоте влияние на активность микро-сомального цитохрома Р4502Е1 печени крыс для 4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиден-3-морфолияо-2-хлорцшслопентенона и 4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропиламино-4-оксопент-1 -ен-3-илиден] -2-хлор-3-диизопропиламиноциклопент-2-ен-1 -она

11 Обоснованы и выбраны в качестве перспективного объекта синтеза дезоксиэпо-тилон В и новый 12,13-гем-диметилциклопропановый аналог эпотилонов, на основе рет-росинтетического анализа вьщелены ключевые блок-синтоны и изучены подходы к их синтезу, исходя из 1,5-диметилциклооктадиена, (+)-3-карена и с1-карвона

Предложен оригинальный вариант конструирования наиболее важной верхней полусферы дезоксиэпотилонов, исходящий из 1,5-диметилциклооктадиена

Исследованы синтетические трансформации (±)-пантолактона в направлении выхода к геи-диметилсодержащим С'-С6-блокам эпотилонов, на основе В-(-)-пантолактона получен наиболее значимый и практичный их представитель - (К.)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1 -бутил)-1,3-диоксолан

На основе (+)-3-карена синтезированы (111,38)-(+)-2,2-диметил-3-(2-метокси-метилоксиэтил)-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан и (311,38)-(-)-3-(2-бромэтил)-2,2-диме-тил-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан, пригодные для использования в формировании С'^С1 -фрагмента целевого аналога эпотилонов

Показан «в развитии» синтетически оригинальный подход к новому гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилона А из с1-карвона Получен тиазолсодержа-щий блок с корректной стереохимией в гидроксинесущем С-15-центре

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах.

Обзоры

1 Мифтахов М С , Акбутина (Гималова) Ф А, Адлер М Э , Толстиков Г А Морские простаноиды//Усп химии - 1994 -ТбЗ -Вып 6 - С 543-555

2 Ахметвалеев Р Р , Акбутина (Гималова) Ф А , Иванова Н А, Мифтахов М С Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена получение, химические свойства и использование в направленном синтезе // Изв АН Сер хим - 2001 -№9 - С 1417-1435

3 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А, Мифтахов М С Химические свойства в русле направленного синтеза новых полигетерофункционализированных енаминохлор-кетонов циклопентенонового ряда из гексахлорциклопентадиена // III Уральская конференция «Енамины в органическом синтезе» Пленарные доклады Пермь, 14-16 сентября 1999 г - Екатеринбург, 2001 С 5-29

Статьи

4 Толстиков Г А , Исмаилов С А , Прищепова Е В , Акбутина (Гималова) Ф А , Мифтахов М С О реакции периодатного расщепления 2-хлор-3-(]М,М-диметиламиво)-4,4-диметокси-5-аллилциклопент-2-ен-1-она // Журн орг химии - 1990 - Т 26 - Вып 8 -С 1801-1802

5 Толстиков Г А , Исмаилов С А , Прищепова Е В , Акбутина (Гималова) Ф А , Мифтахов М С Анхимерное содействие енаминному распаду гидролитически стабильных 2-Х-5-хлор-4-Н,Н-диметиламино-2-аллил-4-циклопентен-1,3-дионов, вводимое в положение 3 аминофункцией//Журн орг химии - 1991 -Т27 - Вып 1 -С 211-212

6 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Востриков Н С , Спирихин Л В , Мифтахов М С Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой ЯиСЬ-НаЮд//Изв АН Сер Хим - 1996 -N12 - С 2961-2963

7 Чертанова Л Ф , Акбутина (Гималова) Ф А, Торосян С А, Халилов Л М, Мифтахов М С Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор-ЗК,К-диметиламино-4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1-она//Изв АН Сер Хим - 1997 - И И -С 1979-1981

8 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Мифтахов М С Некоторые особенности реакции катализируемого ИиСЬ периодатного окисления 31\'-замещенных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов//Изв АН Сер Хим - 1997 - С 16461648

9 Акбутина (Гималова) Ф А, Торосян С А , Мифтахов М С Реакция 5-аллил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлорциклопент-2-енона с Ме3811 // Изв АН Сер Хим -1998 - № 8 - С 1660

10 Востриков НС, Торосян С А, Акбутина (Гималова) ФА, Вырыпаев ЕМ, Мифтахов М С «Стабильный» озонид (1,2,4-триоксолан) из 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она//Журн орг химии - 1999 - Т 35 -Вып 4 - С 651-652

11 Востриков Н С , Торосян С А , Акбутина (Гималова) Ф А , Вырыпаев Е М , Спирихин Л В, Мифтахов М С Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-енонов и их 3-морфолино-производных//Изв АН Сер Хим - 1999 -N2 - С 343-346

12 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А, Вырыпаев Е М , Фурлей И И , Мифтахов М С Синтез и особенности фрагментации под действием электронного удара 3,3-диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлор-4-циклопентен-1,2-дионов//Журн орг химии - 1999 -Т 35 -Вып 9 - С 1414-1415

13 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А, Сагитдинова X Ф , Мифтахов М С Новый бициклический лактол как модель для синтеза П-ТМ-модифицированных хлорву-лонов//Журн орг химии -2000 -Т36 -Вып 1 - С 132-133

14 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Мифтахов М С Восстановительное С2-дехлорирование некоторых 5-аллил(алленил)-3-диалкиламино-4,4-диметоксн-2,5-

дихлорциклопент-2-ен-1-онов с помощью MesSiI // Журн орг химии - 2000 - Т 36 -Вып 9 - С 1306-1308

15 Акбутина (Гималова) Ф А, Садретдинов И Ф, Васильева Е В , Мифтахов М С Аспекты хемоеелективности в реакциях 3,3-диметил-2-оксобутанолида с некоторыми С-, N-иО-нуклеофилами//Журн орг химии -2000 -Т 36-Вып 12 - С 1876-1878

16 Акбутина (Гималова) Ф А, Садретдинов И Ф , Мифтахов М С Хиральные гем-диметилсодержащие синтоны из пантолактона // Башкирский химический журнал - 2000 - Т 7 - № 5 - С 12-14

17 Акбутина (Гималова) ФА, Торосян CA, Мифтахов MC Простаноиды LXXVII Синтетические подходы к стерически загруженным полигетерофункционадизи-рованным циклопентенонам // Журн орг химии 2001 -Т37 - ВыпЗ - С 383-385

18 Акбутина (Гималова) Ф А , Садретдинов И Ф , Васильева Е В , Мифтахов М С геи-Диметилзамещенные функционализированные С4-сшггоны из пантолактона // Журн орг химии -2001 -Т 37 -Вып 5 -С 733-736

19 Акбутина (Гималова) Ф А , Юмагулова С А , Васильева Е В , Мифтахов М С О взаимодействии 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с фурфурилатом натрия в тетрагидрофуране // Журя орг химии - 2002 - Т 38 - Вып 5 - С 795-796

20 Акбутина (Гималова) Ф А , Юмагулова С А , Фатыхов А А , Мифтахов М С Реакции вторичных аминов с 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метилфур-3-ил)циклопент-2-ен-1-оном и производными//Изв АН Сер хим -2002 -№6 -С 982-983

21 Гималова Ф А, Гаврилов О А, Любецкий Д В , Мифтахов М С Молекулярная и кристаллическая структура 2,3,4,5,6,7,8-гептахлор-2-морфолинокарбонил-трицикло[4 3 0 0! 3]нона-4,7-диен-9-она//Изв АН Сер хим - 2003 -№10 - С 21572159

22 Акбутина (Гималова) Ф А , Гаврилов О А, Хлесткин Р Н , Мифтахов М С Ди-мер тетрахлорциклопентадиенона в реакциях окисления // Башкирский химический журнал - 2003 - Т 10 - № 1 - С 66-67

23 Gimalova F А , Gavrilov О А, Golovanov D G, Mavrodiev V К, Miftakhov М S New 'substitution-recyclization' reaction of a tetrachlorocyclopentadienone dimer with amines // Mend Comm -2003 -V 13 -№5 -P 232-233

24 Гималова Ф А, Гаврилов О A , Мифтахов M С Некоторые особенности реакции димера тетрахлорциклопентадиенона со вторичными аминами // Журн орг химии - 2003 -Т 39 -Вып 9 - С 1338-1341

25 Ахметвалеев Р Р , Каримова А М , Акбутина (Гималова) Ф А , Шавалеева Г А , Белогаева Т А, Мифтахов М С Простаноиды LXXXV Хлорциклопентеноновые синтетические блоки для морских простаноидов//Журн орг химии -2003 - Т 39 - Вып 10 -С 1791-1795

26 Акбутина (Гималова) Ф А , Садретдинов И Ф , Васильева Е В, Кузнецов О М , Мифтахов М С Подходы к карбоаналогам эпотилонов из Д3-карена // Журн opF химии -2003 - Т 39 - Вып 1 - С 85-90

27 Акбутина (Гималова) Ф А , Садретдинов И Ф, Спирихин Л В , Мифтахов М С Функционализация метилкетонного фрагмента 1-[(1Р.,38)-2,2-диметил]-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан // Журн орг химии - 2003 -Т 39 -Вып 9 - С 1310-1314

28 Akbutina (Gimalova) F А , Sadretdmov IF , Selezneva N К , Miftakhov M S Chiral synthetic block based on (R)-pantolactone//Mend Comm -2003 -N3 -P 151-152

29 Miftakhov M S , Yusupov Z A , Gimalova F A Towards a synthesis of epothilone D //Adv In Synth Comb And Med Chem /Ed КС Nicolaou Moscow, 2004 P 136

30 Гималова Ф A , Селезнева H К, Юсупов 3 A , Мифтахов M С Об особенностях гидролиза частично блокированных Э,5-дигидроксиенолэфиров из пантолактона // Журн орг химии -2005 -Т 41 -Вып8 -С 1206-1209

31 Гималова Ф А , Юсупов 3 А , Маслова Т А , Мифтахов М С Хеморациональ-пый подход к синтезу предшественников «пренильного» участка эпотилонов // Журн орг химии -2005 -Т 41 -Вып8 - С 1251-1252

32 Гималова Ф А, Егоров В А , Селезнева Н К , Мифтахов М С Синтез 2-(3-бром-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,4,5-трихлорциклопент-4-ен-1,3-диона // Журн орг химии -2006 -Т 41 -Выл 2 -С 303-304

33 Гималова Ф А, Гаврилов О А , Мифтахов М С Структурно-зависимые превращения димера тетрахлорциклопентадиенона и продукта его заместительной перегруппировки в реакциях с NaBEU, CrCl2, L1AIH4 и Zn // Изв АН Сер хим -2006 -№6 -С 10011007

34 Гималова Ф А , Гаврилов О А, Торосян С А , Мифтахов М С Некоторые превращения продукта заместительной рециклизации димера тетрахлорциклопентадиена с дяэтиламином // Журн орг химии -2006 -Т 42-Вып 12 - С 1788-1792

35 Гималова Ф А, Селезнева Н К , Мифтахов М С Синтез (lR,6S)-^uc-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло[4 1 0]гепт-4-ен-4-карбальдегида // Журн орг химии -2006 -Т 42 -Вып 8 -С 1267-1268

36 Гималова Ф А , Селезнева Н К, Фатыхов А А , Мифтахов М С Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона // Башкирский химический журнал - 2007 -Т 14 - № 1 - С 5-9

Патенты

37 Патент 2144767 RU Гилязетдинов Ш Я , Юсупова 3 Ф , Саитова М Ю , Зарудий Ф С , Ахметвалеев Р Р , Мифтахов М С , Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака Опубл 27 01 2000 Бюл №3 -2с

38 Пат 2145166 RU Мифтахов М С , Гилязетдинов Ш Я , Юсупова 3 Ф , Рожнова Н А , Саитова М Ю , Ахметвалеев Р Р , Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака Опубл 10 02 2000 Бюл №4 -2с

Тезисы докладов

39 Мифтахов М С, Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Иванова Н А , Вос-триков Н С Гексахлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопентаноидов // Материалы IV Международной конфереренции "Наукоемкие химические технологии" Волгоград, 1996 С 123-124

40 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Мифтахов М С "Новые полигетеро-функционализированные экзокарбоксиметилиденциклопентеноны // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе Проб пемы и решения" Бирск, 1998 С 62

41 Акбутина (Гималова) Ф А , Торосян С А , Васиков В 3 Подходы к сильнофунк-ционализированным циклопентенонам // Материалы конференции «И П Павлов и современные проблемы биологии и медицины» Уфа, 1999 С 51

42 Akhmetvaleev R R , Akbutma (Gimalova) F A , Ivanova N A, Ismailov S A , Miftakhov M S New chlorinated cyclopentenones from hexachlorocyclopentadiene, their chemical properties and use m the synthesis of prostanoids analogs // In Abs Ilth European Symposium on Organic Chemistry (ESOC II) Goteborg, Sweden, 1999 P 118

43 Akhmetvaleev R R, Akbutma (Gimalova) F A, Ivanova N A, Miftakhov M S Tnchlorocyclopentenones from hexachlorocyclopentadiene, and their and use m the synthesis of natural and biologically active compounds // In Abs First Workshop on Organic Chemistry and Catalysis between Russian Academy of Science and Bayer AG Moscow, Russia, 2000 P 28

44 Akhmetvaleev R R, Akbutma (Gimalova) F A , Ivanova N A, Miftakhov M S New chlorinated cyclopentenones from hexachlorocyclopentadiene, and their and use in the synthesis of natural and biologically active compounds // In Abs Indo-Russian ILTP Seminar on Trends m Chemical Sciences Delhi, India, 2000 L 29

45 Садретдинов И Ф , Акбутина (Гималова) Ф А , Мифтахов М С Хиральные гем-диметилсодержащие синтоны из пантолактона // Тезисы докладов IV Молодежной науч-

ной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии» Новосибирск, 2001 С 227

46 Гаврилов О А, Акбутина (Гималова) Ф А, Мифтахов М С Особенности взаимодействия димера тетрахлорциклопентадиенона со вторичными аминами // Материалы XV Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" Реажтив-2002 Т 1 Уфа, 2002 С 27

47 Садретдинов И Ф , Акбутина (Гималова) Ф А , Мифтахов М С Синтез ключевых синтонов для карбаналогов эпотилонов из Д3-карена // Тезисы докладов V Молодежной школы-конференции по органической химии Екатеринбург, 2002 С 384

48 Гаврилов О А , Гималова Ф А, Хлесткин Р Н , Мифтахов М С Реакции 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6 1 0 04,8]нона-2,5-диен-7-она // Материалы II Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем' Уфа, 2003 С 3

49 Юсупов 3 А , Гималова Ф А, Маслова Т А Синтетические эквиваленты С(7)~ С(16)-фрагмента эпотилонов из 1,5-диметилциклооктадиена // Тезисы научно-практической конференции, посвященной 95-летию БашГУ «Университетская наука -Республике Башкортостан» Уфа, 2004 С 117

50 Миннибаева Э М , Гималова Ф А, Мифтахов М С Новые полигетерофункцио-нализированные циклопентеноны из 4,4-диметокси-5-(2-метич-3-фурил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-енона и вторичных аминов // Материалы международного симпозиума «Advanced Science т Organic Chemistry (ASOC)» Судак, Украина, 2006 С-Н4

Гималова Фануза Арслановна

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ И ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ЭПОТИЛОНОВ

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Лицензия № ИД 03913 от 02 02 01 Подписана в печать 28.0$ 07 Бумага кссрокеная Формат 60x84 1/16 Отпечатано на ризографе Гарнитура Тайме Уел чеч ч 3,2 Уч -юр л 3,3 Тираж! 05 экз Заказ 067

Издательство БИТО ¿150005, Уфа, ул Мингажева,120

Принятые сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Биологически активные природные соединения циклопентеноновой и алкилиденциклопентеноновой структуры.

1.1. Саркомицин.

1.2. Метиленомицины.

1.3. Пентеномицины.

1.4. Стигмахамон.

1.5. Ксантоцидин.

1.6. Корусканоны.

1.7. Келлманианон.

1.8. Дидемненоны.

1.9. Алкилиденциклопентеноновые простагландины.

1.9.1. «Морские» простаноиды.

1.9.1.1. Клавулоны.

1.9.1.1.1. Синтезы клавулонов.

1.9.1.2. Хлорвулоны.

1.9.1.2.1. Синтезы хлорвулонов.

1.9.1.3. Пунагландины.

1.9.1.3.1. Полный синтез пунагландинов.

1.10. Криптоспориопсин и родственные соединения.

1.10.1. Синтетические подходы к криптоспориопсину.

1.10. Другие циклопентеноны, содержащие галоиды.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопентадиена.

2.1.1. Синтез базисных трихлорциклопентенонов.

2.1.2. Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов.

2.1.2.1. Новые полигетерофункционализироваиные кросс-сопряженные карбоксиметилиденциклопентеноны как биоизостеры «морских» простанои-дов.

2.1.2.1.1. Окислительное расщепление аллильной и алленовой связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онах.

2.1.2.1.1.1. Система RuCI3-NaI04.

2.1.2.1.1.2. Система КМпО^зВп^СГ.

2.1.2.1.1.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил-(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных.

2.1.2.3. Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с аминокислотами.

2.1.2.4. Восстановительное С2-дехлорирование некоторых 3N-замещенных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов с помощью Me3SiI.

2.1.2.5. Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с магнийорганическими реагентами.

2.1.2.5.1. Реакции с ацетиленовыми магнийорганическими соединениями.

2.1.4.5.2. Бициклический модельный лактол для 11-N-модифицированных хлорвулонов.

2.1.3. Синтез и превращения 4,4-диметокси-5-(1,1-диметил-2-пропен-1-ил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.

2.1.4. Изучение реакций 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-2,3,5-трихлор-циклопент-2-ен-1-она.

2.1.5. Реакции 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорцикло-пентенона.

2.2. Химические превращения димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона и его производных.

2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона с нуклео-фильными агентами.

2.2.1.1. Реакции с аминами.

2.2.1.2. Реакции с меркаптанами.

2.2.1.3. Взаимодействие с СН-кислотами.

2.2.2. Реакции окисления.

2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона в реакциях с восстановителями

2.2.4 Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбокс-амидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

2.2.4.1. Реакции с восстановителями.

2.2.4.2. Другие реакции 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбокс-амидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

2.3. Биологическая активность синтезированных соединений.

2.4. Эпотилоны.

2.4.1. Синтетические подходы к дезоксиэпотилонам.

2.4.2. Синтетические эквиваленты С7-С16-фрагмента дезоксиэпотилонов.

2.4.3. Подходы к г&и-диметилсодержащим предшественникам С'-С6-блока эпотилонов на основе (±)- и (+)-пантолактона.

2.4.4. Синтез тиазольного блока.

2.4.5. Стратегия подхода к 12,13-гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилонаА.

2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из (+)-3-карсна

2.4.5.1.1. Гем-диметилциклопропансодержащие блоки для шМ 5 7.

2.4.5.1.2. Аспекты функционализации метилкетонного участка (18,311)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1 -(2-оксопропил)-циклопропана.

2.4.5.1.3. Новый гем-диметилциклопропановый блок из (+)-3-карена.

2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

К разделу 2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопентадиена.

К разделу 2.1.3. Синтез и превращения 4,4-диметокси-5-(1,1-диметил-2пропен-1-ил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она

К разделу 2.1.4. Изучение реакций 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)

2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.

К разделу 2.1.5. Реакции 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенона.

К разделу 2.2. Химические превращения димера

2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона и его производных.

К разделу 2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона с нуклеофильными агентами.

К разделу 2.2.2. Реакции окисления.

К разделу 2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона в реакциях с восстановителями.

К разделу 2.2.4. Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор

9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.0 ' ]нона-2,5-диен-7-она.

К разделу 2.4. Синтетические эквиваленты С7-С,6-фрагмента дезоксиэпотилонов.

К разделу 2.4.3. Подходы к гам-диметилсодержащим предшественникам

С'-С6-блока эпотилонов на основе (±)- и (+)-пантолактона.

К разделу 2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из

-3-карена.

К разделу 2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона.

ВЫВОДЫ.

Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноновые фрагменты, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов: саркомицин, дидемненоны, корусканон А, метиленомицины А и В, ксанп 11 тоцидин, пентеномицин, 15-дезокси-Д ' -простагландин J2, простагландины А и J, дикраненоны, преклавулон А, квадрон, форбол и др. При этом определяющим профиль биологической активности (антибиотической, антивирусной и противоопухолевой) фрагментом в структурах упомянутых соединений, является группировка а,(3-ненасыщенного кетона, способная к кова-лентному связыванию по реакции Михаэля с SH- или ЫНг-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют природные соединения алкилиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунагландины). Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи, безусловно, усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения. Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых разнотипнофункционализирован-ных хлорциклопентенонов, би- и трициклических структур на основе впервые разработанных в лаборатории трихлорциклопентенонов из гексахлор-циклопентадиена и малоизученного димера 2,3,4,5-гетрахлор-циклопентадиенона.

Другая часть работы выполнена в области эпотилонов - противораковых соединений нового поколения, схожих по механизму действия с таксо-лом. Эпотилоны (16-членные макролиды) были выделены в 1993 г. [1,2] из сред ферментаций миксобактерий Sorangium cellulosum. Высокий противоопухолевый потенциал эпотилонов и эффективность по отношению к ряду лекарственно-устойчивых раковых клеток послужили мощным импульсом в развертывании исследований химиков-органиков, биологов и медиков в этом направлении. Хотя к настоящему времени природные эпотилоны и аналоги получены полным синтезом, тем не менее, разработка практичных синтетических подходов к эпотилонам, в особенности, поиск более активных аналогов, остается актуальной задачей.

Целью работы являлось синтез биологически активных нолигетеро-функционализированных циклопентенонов на основе производных гекса-хлорциклопентадиена и предшественников противоопухолевего действия макролидов - эпотилонов и их аналогов.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:

1. Разработка практичных методов синтеза и изучение химических превращений базисных 5-аллил-, 5-алленил-, 5-бензил- и 5-(2-метил-3-фурил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона с последующим выходом к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным циклопен-тенонам, би- и трициклическим структурам.

2. Обоснование, выбор и разработка стратегии синтеза целевых структур, получение ключевых блок-синтонов (С'-С6 и С10-С16-фрагменты, тиа-зольная боковая цепь) нового 12,13-ге.м-диметилциклопропанового аналога эпотилона А из (+)-3-карена и 11-(-)-карвона, а также эпотилона D из 1,5-диметилциклооктадиена.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00.13595) и поддержана грантами РФФИ (№№ 96-03-33247а, 99-03-32915а, 02-03-32594а), РФФИ и

АН РБ (рагидель № 05-03-97907), программой РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

В результате проведенных исследований разработан новый практичный метод синтеза 5-аллил-, 5-(1,1-диметил-2-пропен-1-ил) и 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов из 5,5-диметокситетрахлор-циклопентадиена и соответствующих спиртов в условиях межфазного катализа (СН2С12, КОНтверд., Et3BnN+Cl").

Обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов в ходе катализируемого R11CI3 периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.

Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов при взаимодействии с Me3SiI.

Изучены реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных, при этом в случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены соответствующие относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.

В реакциях (1,1 -диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенона с NBS обнаружена необычная тандемная реакция деблокирования ацеталя с миграцией одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 5-(3-бром-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона.

Разработана новая реакция 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-она со вторичными аминами, приводящая с хорои шими выходами к продуктам необычной дециклизации 2-метилфуранового заместителя.

Показано, что 4,4-диметокси-2,3-дихлор-5-(2-метил-3-фурил)-циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-н-пропиламинами с образованием аномальных (52)-[(1^)-диэтиламино(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов наряду с ожидаемыми продуктами А(1мЕ-замещения в дихлорциклопентеноновом фрагменте.

На примере 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона описан необычный вариант внутримолекулярной карбоциклизации, инициируемой 12, с образованием 2,3,За,9а-тетрахлор-1-оксоциклопента[а]индана.

Открыта новая реакция димера тетрахлорциклопентадиенона с аминами, протекающая с образованием оригинальной серии трицик-ло[6.1.0.04,8]нона-2,5-диен-7-онов.

В ходе изучения химических свойств 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтил-карбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она обнаружены: инициируемая СгСЬ реакция образования 3,3'-бис-(8-диэтилкарбоксамидо-5,6,7-трихлориндан-1-она);

- реакция хемоселективного аномального окислительного расщепления при действии КМ11О4 в межфазных условиях с получением 2,3,4,5,6-пентахлор-6-диэтилкарбоксамидобицикло[3.1.0]гекс-3-ен-1,2-дикарбоновой кислоты.

На основе доступных продуктов парциального озонолитического расщепления г/ио1,5-диметилциклооктадиена - соответствующих а,ю-бифункциональных блок-синтонов с 12,13-г/иотризамещенной двойной связью (4-мeтил-8-oкco-4Z-нoнeн-l-aль, 4-метил-8-оксо-47-нонен-1-ол) - синтезированы метиловый эфир 2,6-диметил-10-оксоундека-(2Е,67)-диеновой кислоты и 3-гидрокси-6-метил-9-метоксиметилокси-52-нонен-2-он.

На примере метоксиметилового (MOM) эфира 4-метил-8-оксо-42-нонен-1-ола продемонстрирована возможность использования MeCON(SiMe3)2 для генерирования термодинамических енолсилиловых эфи-ров метилкетонов и вариант окислительного трансформирования последних в соответствующий а-кетольный блок эпотилона D.

Изучены аспекты хемоселективности в реакциях пантолактона и его производного - 2-оксо-3,3-диметил-4-бутанолида - с нуклеофилами; восстановительной дециклизацией пантолактона получены линейные терминально дифференцированные синтетические эквиваленты С'-С6-гелг-диметил-содержащей части эпотилонов.

Исходя из (+)-3-карена синтезирован ряд 12,13 -гем-диметилциклопропановых блоков нового аналога эпотилонов. В модельных опытах путем селективной конденсации енолята (18,311)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1 -(2-оксопропил)циклопропана с бензальдегидом продемонстрирована принципиальная возможность построения верхней полусферы модифицированных в тиазольной части аналогов эпотилонов.

Показано, что соединения 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-3-МК'Ы^-хлорциклопентенонового ряда представляют интерес в качестве высокоактивных антивирусных агентов для защиты сельскохозяйственных растений. Высококонъюгированные 4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропил-амино-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2-хлор-3-диизопропиламино-циклопент-2-ен-1-он и 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-3-морфолино-2-хлор-циклопентенон показали способность ингибировать активность микросо-мального цитохрома P4502EI печени крыс на уровне арахидоновой кислоты.

На основе димера тетрахлорциклопентадиенона разработан препаративно удобный путь построения структур функционализированных трицик-ло[6.1.0.04,8]нона-2,5-диен-7-онов, один из представителей которых показал высокую фунгицидную активность.

Синтезирован новый хиральный гем-диметилсодержащий блок для эпотилонов из d-пантолактона - (11)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-диоксолан.

Полученные в работе ациклические гам-диметилсодержащие С4, С6-блоки и производные цис-дизамещенных диметилциклопропанов могут быть использованы как хиральные синтоны в направленных синтезах представителей других классов биоактивных соединений (акутифицин, таксол, пирет-роиды и др.).

Предложены хеморациональные пути получения терминально дифференцированных а,со-бифункционализированных синтонов, содержащих цис-тризамещенную двойную связь требуемой конфигурации, на основе продуктов селективного озонолитического расщепления 1,5-диметил-циклооктадиена.

Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, зав. лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов д.х.н., профессору Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за постоянное внимание, неоценимую помощь и ценные замечания и на всех этапах выполнения и оформления работы. Автор выражает также признательность сотрудникам лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов: н.с., к.х.н. Торосян С.А., м.н.с. Селезневой Н.К., м.н.с. Юмагуловой С.А., к.х.н. Гаврилову О.А., к.х.н. Садрет-динову И.Ф., к.х.н. Масловой Т.А., к.х.н. Вострикову Н.С., к.х.н. Балезиной Г.Г., аспирантам Миннибаевой Э.М., Егорову В.А. и др. за помощь в выполнении экспериментов.

Автор признателен сотрудникам лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН к.х.н., заведующему лабораторией Спирихину J1.B., к.х.н. Фатыхову А.А., к.х.н. Васильевой Е.В., к.х.н. Байковой И.П., Спорыхиной J1.A. и Мавродиевой Л.Б. и др. за проведение записи ЯМР-, ИК-спектров и помощь в интерпретации полученных данных; сотрудникам лаборатории электронно-молекулярных взаимодействий к.х.н. Галкину Е.Г., д.х.н. Мавро-диеву В.К., к.х.н. Вырыпаеву Е.М., за проведение масс-спектрометрических ; исследований синтезированных соединений; сотрудникам Института элемен-тоорганических соединений РАН (г. Москва) Любецкому Д.В., Голованову Д.Г., Чертановой Л.Ф. за выполнение рентгеноструктурного анализа синтезированных соединений и помощь в обсуждении результатов; а также сотрудникам группы микроанализа и группы ГЖХ нашего института.

Автор также выражает глубокую признательность в.н.с. НИЛ биохимии обмена веществ Белорусского госуниверситета (г. Минск), к.б.н. Шолуху М.В., а также сотрудникам лаборатории биологических исследований НИ-ТИГ (г. Уфа) д.с.-х.н. Давыдову A.M. и др., к.б.н. Яковлеву В.Г. и с.н.с. Дунаевой Т.П. за проведенные биологические испытания полученных соединений.

234 ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-замещенных-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентенонов.

2. В ходе изучения реакций окисления двойных связей трихлорциклопентенонов и производных: разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных ЗЫ-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов на основе катализируемой RuCl3 реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных алленилтрихлорциклопентенонов;

- обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов при катализируемом R11CI3 периодатном окислении 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолино-циклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-№ морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона;

- реализованы реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфо-линопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы. продемонстрирован нетривиальный вариант окислительного «дехлородеалленирования» в реакциях перманганатного окисления (КМпОг Et3BnN+Cl"-KaT.-CH2Cl2) 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтил-амино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов с получением 3,3-диметокси-4-морфолино(диэтиламино)-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионов;

- обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп 5-аллил- и

5-( 1,1 -диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов в терминальную двойную связь при действии NBS с образованием соответствующих 2-(3-бромо-2-метоксипропил)- и 2-(3-бромо-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-дионов.

3. Открыта реакция восстановительного С -дехлорирования 3N-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов действием Me3SiI.

4. Найдена оригинальная реакция 2,3,5-трихлор- и 2,5-дихлор-З-фурфурилокси-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-онов со вторичными аминами, приводящая с хорошими выходами к аномальным продуктам дециклизации 2-метил-фуранового заместителя.

5. Показано, что 2,3-дихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-н-пропиламинами с образованием (52)-(1£-диэтиламино(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден)-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов - соответствующих продуктов заместительной дециклизации фуранового кольца и декетализации.

6. Изучены реакции синтезированного в условиях межфазного катализа 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и его производных. В реакции 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона с 12 в ацетонитриле обнаружен принципиально новый вариант внутримолекулярной карбоциклизации с образованием трициклического тетрахлоркетона.

7. Обнаружена новая реакция фрагментации димера тетрахлорциклопентадиенона, протекающая при соучастии первичных и вторичных аминов с образованием соответствующих полигетерофункционализированных циклопропансодержащих 9-карбокси-амидов топологии трицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

8. Показано, что при действии на димер тетрахлорциклопентадиенона СгС12 происходит восстановительное удаление атомов хлора не при мостиковых углеродах, а на ближних sp -С1-содержащих центрах; реакции димера с NaBH4 сопровождаются восстановительным дехлорированием и образованием индановых структур.

9. Изучены химические трансформации одного из представителей полученных трициклов - 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидо-трицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-ди-ен-7-она:

- в ходе реакции катализируемого МезТ^ВпСГ перманганатного окисления указанного амида происходит хемоселективное окислительное расщепление циклопентеноновой двойной связи с "одноуглеродной потерей" и образованием 2,3,4,5,6-пентахлор-6-диэтилкарбоксамидобицикло[3.1.0]-гекс-3-ен-1,2-диовой кислоты;

- изучены структурно-зависимые превращения указанного амида при действии восстановителей (LiAlH4, NaBH4, Zn, СгС12); при этом получены 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-ди-ен-7-ол, 8-(Ы-диэтиламинометил)-5,6,7-трихлориндан-1-ол, 8-карбоксамидо-5,6-дихлоринданон и 3,3'-бис-(8-диэтилкарбоксамидо-5,6,7-трихлор-инданон);

- при взаимодействии с аминами, основаниями и натриймалоновым эфиром выделены соответствующие продукты нуклеофильного замещения у С5 атома с сохранением трициклического остова молекулы.

10. Биологическими испытаниями обнаружено:

- высокая антивирусная активность на пасленовых культурах представителя ЗМ-замещенных 4,4-диметокси^-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов - 3-диметиламинопроизводного;

- высокая фунгицидная активность против возбудителей корневых гнилей на семенах пшеницы для новой топологии трициклов на примере 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она;

- ингибирующее аналогично арахидоновой кислоте влияние на активность микросомального цитохрома Р45о2Е1 печени крыс для 4,4-диметокси^-карбоксиметилиден-3-морфолино-2-хлорциклопентенона и

4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропиламино-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2,3-ди-хлорциклопент-2-ен-1,4-диона.

11. Обоснованы и выбраны в качестве перспективного объекта синтеза дезоксиэпотилон В и новый 12,13-ге.м-диметилциклопропановый аналог эпотилонов, на основе ретросинтетического анализа выделены ключевые блок-синтоны и изучены подходы к их синтезу, исходя из 1,5-диметилциклооктадиена, (+)-3-карена и d-карвона.

Предложен оригинальный вариант конструирования наиболее важной верхней полусферы дезоксиэпотилонов, исходящий из 1,5-диметилциклооктадиена.

Исследованы синтетические трансформации (±)-пантолактона в направлении выхода к гел*-диметилсодержащим С1-С6-блокам эпотилонов; на основе 0-(-)-пантолактона получен наиболее значимый и практичный их представитель - (R)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-диоксолан.

На основе (+)-3-карена синтезированы (1К,38)-(+)-2,2-диметил-3-(2-метокси-метилоксиэтил)-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан и (lR,3S)-(-)-3-(2-бромэтил)-2,2-диметил-1 -(3-оксо-1 Е-бутенил)циклопропан, пригодные для использования в формировании С10-С1б-фрагмента целевого аналога эпотилонов.

Показан «в развитии» синтетически оригинальный подход к новому гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилона А из d-карвона. Получен тиазолсодержащий блок с корректной стереохимией в гидроксинесущем С-15-центре.

1. Bollag D.M., McQueney P.A., Zhu J., Hensens O., Koupal L., Liesch J., Goetz M., Lazarides E., Woods C.M. Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action // Cancer Res. 1995. - V.55. - P.2325-2333.

2. Gerth K., Bedorf N., Hofle G., Irschik H., Reichenbach H. Epothilones A and B: antifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulosum (Mixobacteria). Production, physico-chemical and biological properties // J. Antibiot. 1996. - V.49. - P.560-563.

3. Elsenbarth G.S., Wellman D.K., Leibovitz H.E. PGA inhibition of chondrosarcoma growth // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1974. - V. 60. -P. 1302-1308.

4. Suzuki M., Mori M., Hirata R., Morita Y., Noyori J. // In Abstracts of the 16th International Symposium on the Chemistry of Natural Products. -Japan, 1988.-P. 411.

5. Roberts S.M., Santoro M., Sickle E. The emergence of the cyclopentenone prostaglandins as important, biologically active compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 2002. - P.1735.n

6. Kato T, Fukushima M, Kurozumi S, Noyori R. Antitumor activity of A1prostaglandin A. and A -prostaglandin in vitro and in vivo. // Cancer Res. 1986. - V.46. - N.7. - P. 3538-3542.

7. Kikuchi H., Tsukitani Y., Iguchi К and Yamada Y. Clavulones, new type of Clavularia viridis Qouy and Gaimard. // Tetrah. Lett. 1982 - V.23. -P.5171-5174.

8. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y., Honda A., Mori Y. Chlorovulones, new, halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from stolonifer Clavularia viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - P.5787-5790.

9. Baker В J., Okuda R.K., Yu P.T.K., Scheuer P J. Punaglandins: halogenated antitumor eicosanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - N 10 - P. 2976-2977.

10. Umino K., Furumai Т., Matsuzwa N., Awataguchi Y., Ito Y. and Okuda T. Pentenomycins I. Production, isolation, and properties of pentenomycins I and II, new antibiotics from streptomyces eurythermus MCRI // J. Antibiot. -1973.-V.26.-P.506.

11. Noble M., Noble D. and Fletton R. A. G2201-C, a new cyclopentenedione antibiotic, isolated from the fermentation broth of Streptomyces cattleya // J. Antibiot. 1978,- V.31.-P.15.

12. Asahi K., Nagatsu J. and Suzuki S. Xanthocidin, an antibiotic // J. Antibiot. -1966.-V. 19.-P.195.

13. Nakayama M., Fukuoka Y., Nozaki H., Matsuo A., Hayashi S. // Chem. Lett. 1980.-P. 1243.

14. Umezawa H., Takeuchi Т., Nitta K., Yamamoto Т., Yamaoka S. Sarkomycin, an anticancer substansce produced by streptomyces // J. Antibiot. Ser. A. 1953. - A 6. - P.101.

15. Novel Cytotoxic Metabolites from Tunicates // J. Am. Chem. Soc. 1988. -V.110. -P.1308-1309.

16. Birch A.J. (3-Triketones. Part I. The structures of angustione, dehydroangustione, calythrone and flavaspidic acid // J. Chem. Soc. -1951. -P. 3026-3030.

17. Birch A.J., Elliot P. Studies in relation to biosynthesis. VIII. Tasmanone, dehydroangustione, and calythrone // Aus. J. Chem. 1956. - V. 9. - P. 95104.

18. Lee H.H. The structure of lucidone and methyl-lucidone // Tetrahedron Lett.- 1968. N.40. - P.4243-4246.

19. Kiang A.K., Lee H.H., Sim K.Y. The structure of linderone and methyl-linderone // J. Chem. Soc. 1962. - P.4338-4345.

20. Li X.-C., Ferreira D., Jacob M.R., Zhang Q., Khan S.I., Elsohly H.N., Nagle D.G., Smillie T.J., Khan I.K., Walker L.A. and Clark A.M. Antifungal Cyclopentenediones from Piper coruscans // J. Am. Chem. Soc. 2004. -V.126.-P. 6872-6873.

21. Ashurst P.R. The chemistry of the hop resins// Fortschr. Chem. Org. Naturst.- 1967. V. 25.-P. 63-89.

22. Chia Y.-C., Wu J.-B. and Wu Y.-C. Two novel cyclopentenones from Fissistigma oldhamii // Tetrahedron Lett. 2000. - P. 2199-2201.

23. Staydinger H., Ruzicka L. // Helv. Chim. Acta. 1924. - P. 177.

24. Pettersen R.C., Ferguson G., Crombie L., Games M.L., Pointer D.J. The structure and stereochemistry of phorbol, diterpene parent of co-carcinogenes of croton oil // Chem. Com. 1967. -N. 14. - P. 716-717.

25. Crombie L., Games M.L., Pointer D.J. Chemistry and structure of phorbol, the diterpene parent of the cocarcinogenes of croton oil // J. Chem. Soc. (C)- 1968.-N.il.-P. 1347-1362.

26. Ghisalberti E.L., Jefferies P.R., Payne T.G., Worth G.K. Structure and stereochemistry of bertyadionol // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - N.2. - P. 403-412.

27. Ghisalberti E.L., Jefferies P.R., Toia R.F., Worth G.K. Stereochemistry of bertyadionol and related compounds // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - N. 18.-P. 3269-3274.

28. Kulkosky J., Culnan D.M., Roman J., Dornadula G., Schnell M., Boyd M.R., Pomerantz R.J. Prostratin: activation of latent HIV-l expression suggests a potential inducative adjuvant therapy for HA ART // Immunobiology. 2001. - V. 98(10). - P. 3006-3016.

29. Korin Y.D., Brooks D.G., Brown S., Korotzer A., Zack J.A. Effects of Prostratin on T-cell Activation and Human Immunodefiency Virus Latency //J. Virol. -2002. V. 76. N.16. - P. 8118-8123.

30. Umezawa H., Takeuchi Т., Nitta K., Okami Т., Yamamoto Т., Yamaoka S. Sarkomycin, an anticancer substansce produced by Streptomyces II J. Antibiot. Ser. A. 1953. - A 6. - P. 147.

31. Hooper I.R., Cheney L.C., Cron M.J., Fardin O.B., Johnson D.A., Johnson D.L., Palermiti F.M., Schmitz H., Wheatley W.B. Sarkomycin // Antibiot. Chemother. (Washington, PC) 1955. - V.5. - P.585.

32. НШ R.K., Foley, Jr. P.J., Gardella L.A. Absolute configuration of sarkomycin // J. Org. Chem. 1967. - V.32. - N. 7. - P. 2330-2335.

33. Sato Y., Nishioka S., Yonemitsu O., Ban Y. Absolute configuration of sarkomycin // Chem. Farm. Bull. 1963. - V.l 1. - P. 829.

34. Sung S.C., Quastel J.H. Sarkomycin inhibition of deoxyribonucleic acid synthesis in Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Res. 1963. - V.23. -P. 1549.

35. Magill G.B., Golbey R.B., Karnofsky D.A., Burchenal J.H., Stock C.C., Rhodes C.P., Crandall C.E., Yorukoglu S.N., Gellhorn A. // Cancer Res.1956.-V.16.-P. 960.

36. Bickis Y.J., Creaser E.H., Quastel J.H., Sholefield P.G. Effects of sarkomycin on the metabolism of Ehrlich ascites carcinoma cells // Nature.1957.-V.180.-P. 1109.

37. Toki K. Synthesis of d,l-sarcomycin // Bull. Chem. Soc. Japan. 1957. -V.30. - P.450-454.

38. Shemyakin M.M., Ravdel G.A., Chaman Y.S., Shvetsov Y.B., Vinogradova Y.I. Synthesis of Racemic Sarkomycin // Chem. Ind. (London) 1957. - P. 1320.

39. Шемякин M.M., Равдель Г.А., Швецов Ю.В., Виноградова Ю.И. Синтез саркомицина // Изв. Акад. наук Узб. ССР, Сер. хим. наук 1959. -С.2188.

40. Govindan S.V., Hudlicky Т., Koszyck F.J. Two topologically distinct total synthesis of (±)-sarkomycin// J. Org. Synth. 1983. - V.48. - P.3581.

41. Barreiro E. J. A new synthesis of sarkomycin. // Tetrahedron Lett. 1982. -V. 23. -N.35. — P. 3605-3606.

42. Mikolajczyk M., Blaszczyk J., Majzner W.R. Total Synthesis of Racemic and Optically Active Sarkomycin // Synthesis. 1997. - P. 356.

43. Marx J.N., Minaskanian G. 2-Carbomethoxycyclopentenone as a synthon. Synthesis of sarkomycin // Tetrahedron Lett. 1979. - P.4175.

44. Marx J.N., Minaskanian G. Regiospecific synthesis of sarkomycin and some analogs//! Org. Chem. 1982. - V.47.-N. 17. - P.3306-3310.

45. Boeckman R.K., Jr., Naegely P.C., Arthur S.D. Efficient enantioselective synthesis of the antitumor agent sarkomycin // J. Org. Chem. 1980. - V.45. - P.752.

46. Kobayashi Y., Tsuji J. Simple total synthesis of sarkomycin // Tetrahedron Lett. 1981.- V.22. - P.4295.

47. Haneishi Т., Terahara A., Hamano R. and Arai M. New antibiotics, methylenomycins A and В. II. Structures of methylenomycins A and В // J. Antibiot. 1974. - V.27. -N. 6. - P.393.

48. Haneishi Т., Terahara A., Hamano R. and Arai M. New antibiotics, methylenomycins A and В. III. Chemical modifications of methylenomycin A and structure activity correlations in methylenomycins // J. Antibiot. -1974.-V.27.-N. 6. - P.400-407.

49. Jernow J., Tautz W., Rosen P., Blount J. F. Stereospecific total synthesis and absolute configuration of (+)-methylenomycin A // J. Org. Chem. 1979. -V.44. - P.4210;

50. Wright L. F. and Hopwood D. Identification of the antibiotic determined by the SCP 1 plasmid of streptomyces coelicolor A3. A. // J. Gen. Microbiol. -1976.-V.95.-P.96.

51. Hornemann U. and Hopwood D. A. Isolation and characterization of desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin A. A precursor of the antibiotic methylenomycin A in SCP1+ strains of streptomyces coelicolor A3(2) // Tetrahedron Lett. 1978. - P. 2977.

52. Kirby R., Wright F. and Hopwood D. A Plasmid-determined antibiotic synthesis and resistance in streptomyces coelicolor. // Nature (London) -1975.-V.254.-P. 265.

53. Kirby R. and Hopwood D.A. Genetic determination of methylenomecin synthesis by the SCP 1 plasmid of streptomices coelicolor A3(2). // J. Gen. Microbiol. 1977.-P. 98.

54. Scarborough R. M., Toder Jr., В. H. and Smith А. В., Ill A stereospesific total synthesis of (±)-methylenomycin A and its epimer, (±)-epimethylenomycin A. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 39043913.

55. Scarborough R. M., Smith А. В. III. A stereospecific total synthesis of (±)-methylenomycin A. A novel antibiotic possessing an a-methylene ketone functionality // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V.99. - P.7085.

56. Wolff S., Smith III A.B., and Agosta W.C. Preparation of some bicyclic ethers //J. Org. Chem. 1974. - V.39. - P. 1607.

57. Kelly T. R., Dali H.M. and Tsand W. G. Lithium thiomethoxide: a convenient mercaptide reagent // Tetrahedron Lett. 1977. - P.3859.

58. Takahashi Y., Isobe K., Hagiwara H., Kosugi H. and Uda H. A total synthesis of (±)-methylenomycin A. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1981.-P.714.

59. Takahashi Y., Kosugi H. and Uda H. A total synthesis of methylenomycin В //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - P.496.

60. Tius M. A., Astrab D. R., Faug A. H., Ousser J. B. and Trehan S. Cationic cyclopentaannelation: an efficient methylenomycin synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1986 - V.108. - P.3438.

61. Пат. 7570597 Япония (Japan Kokai) C1.C12DC07GA61K // Hatano K., Hasegawa Т., Izawa M., Asai M. and Iwasaki H. Antibiotics C-2554 A-I, A-II and В. Опубл. 12. 06. 1975. Реф.; С. A. V.84. - 1976. - 3287 u.

62. Bernillon J., Bonvin J.F., Pommier M.T., Arpin N. First isolation of (+)-epipentenomycin I from Peziza sp. carpophores // J. Antibiot. 1989. - V.42. -N.9. -P.1430-1432.

63. Baute M.-A., Deffieux G., Baute R., Badoc A., Vercauteren J., Leger J.-M., Neveu A. Fungal enzymic activity degrading 1,4-a-D-glucans to echinosporin (5-epipentenomycin I) // Phytochemistry. 1991. - V. 30. - P. 1419-1423.

64. Branca S.J., Smith A.B. A stereospesific total synthesis of (±)-pentenomycin I, (±)-pentenomycin II, and dehydropentenomycin I exploting a versatile latent a-oxovinyl anion equivalent. // J. Amer. Chem. Soc. 1978. - V.100. - P.24.

65. Elliot J.D., Hetmanski M., Palfreyman M.N., Purcell N., Stoodley R.J. Syntheses of (±)- and (-)-pentenomycin I // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - N.9. - P.965-968.

66. Hetmanski M., Purcell N., Stoodley R.J., Palfreyman M.N. Studies Related to Cyclopentanoid Natural Products. Part.3 Synthesis of Pentenomycin and its Racemate // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984. - P.2089.

67. Seepersaud M., Al-Abed Y. The polyhydroxy cyclopentene, a total synthesis of (-)-pentenomycin // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P.4291-4293.

68. Galos J.K., Damianou K.C., Dellios C.C. A new total synthesis of pentenomycin // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P.5769-5771.

69. Smith A.B., Branca S. J., Pilla N.N., Guaciaro M.A. Stereocontrolled total synthesis of (±)-pentenomycins. I-III, their epimers, and dehydropentenomycin I // J. Org. Chem. 1982. - V.47. - N.10. - P. 18551869.

70. Reich H. J., Renga J. M. and Reich I.L. Organoselenium chemistry. Conversion of cyclic ketones and P-dicarbonyl compounds to enones. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - P.5434.

71. Marx J. N., Cox J. H. and Norman L. R. 2-Carbomethoxycyclopent-2-enone. // J. Org. Chem. 1972. - V.37. - P. 4489.

72. Shono Т., Matsumura Y., Yamane S., Suzuki M. First synthesis of an epimer of (±)-pentenomycin I // Chem. Lett. 1980. - P.1619-1620.

73. Smith A.B. Ill, Pilla N.N. A stereospecific total synthesis of (±)-epipentenomicin I, (±)-epipentenomicin II and (±)-epipentenomicin III // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P.4691-4694.

74. Klomklao Т., Pyne S.G., Baramee A., Skelton B.W., White A.H. Chemo-enzymatic synthesis of (-)-epypentenomicin I. // Tetrahedron Asymmetry -2003.-N. 14. P.3885-3889.

75. Wu Y.C., Lu S.T., Wu T.S., Lee K.H. Kuafumine, a Novel Cytotoxic Oxoaporphine Alkaloid from Fissistigma glaucescens II Heterocycles. -1985.-V.26.-P.9-12.

76. Wu J.B., Cheng Y.D., Kuo S.C., Wu T.S., Iitaka Y., Ebizuka Y., Sankava U. Fissoldhimine, a novel skeleton alkaloid from Fissistigma oldhamii II Chem. Pharm. Bull. 1994. - V.42. - P.2202-2204.

77. Asahi K. and Suzuki S. Structure of xanthocidin // Agric. Biol. Chem. -1970.-V.34.-P.325.

78. Boschelli D, Smith III A.B. Total synthesis of (±)-xanthocidin and (±)-desdihydroxy-4,5-dihydroxanthocidin // Tetrahedron Lett. 1981. - V.22. -P. 3733-3736.

79. Smith III A.B., Boschelli D. Stereocontrolled total synthesis of (±)-xanthocidin, two diastereomers, (±)-epixanthocidin and (±)-p-isoxanthocidin, a likely biosynthetic precursor // J. Org. Chem. 1983. -V.48. - P. 1217.

80. Au-Yeund B.-W. and Wand Y. Allylsilane in synthesis: new syntheses of (±)-desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin A and (±)-xanthocidin // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - V.12. - P. 825.

81. Tius M. A. and Astrab D. P. Cationic cyclopentannelation. Synthesis of (d,l)-xanthocidin//Tetrahedron Lett. 1989. - P.2333.

82. Liu S.-Y., Ogihara Y. Constituents of Lindere erythrocarps. I. Flavonoids from the fruits // Yakugaku Zasshi. 1975. - V.95. - P. 114.

83. Leong Y.-W., Harrison L.J., Bennett G.J., Kadir A.A., Connolly J.D. A dihydrochalkone from Lindera lucida II Phytochemistry. 1998. - V.47. - N. 5.-P. 891-894.

84. Aoyama Y., Konoike Т., Kanda A., Naya N., Nakajima M. Total synthesis of human chymase inhibitor methyllinderone and structure-activity relationships of its derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V.ll. -P. 1695-1697.

85. Clemo N.G., Gedje D.R., Pattenden G.J. Synthesis of Calythrone and Related Cyclopentene-l,3-diones via Rearrangement of 4-ylidenebutenolides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1981. - P. 1448.

86. Li X.C., Jakob M.A., Elsohly H.N., Nagle D.G., A.C. Acetylenic Acids Inhibiting Azole-Resistant Candida albicans from Pentagonia gigantifolia. II J. Nat. Prod. 2003. -V.69. - P. 1132.

87. Marr K.A., Lyons C.N., Rustad Т., Bowden R.A., White T.C. Rapid, Transient Fluconazole Resistance in Candida albicans Is Associated with1.creased mRNA Levels of CDR // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. -V. 42.-N. 10.-P.2584-2589.

88. Boschelli D, Smith III A.B. An asymmetric syntyesis of (+)-kjellmanianone// Tetrahedron Lett. 1981. - V.22. -N.44. - P. 4385-4388.

89. Irie H., Katakawa J., Tomita ML, Mizuno Y. Selective A-oxidation of cyclic B-ketoesters with potassium fluoride and oxygen in dimethyl sulfoxide: a synthesis of kjellmanianone // Chem. Lett. -1981. P. 637-640.

90. Forsyth C.J., Clardy J. Total syntheses of (+)- and (-)-didemnenones A and B. Anti selectivity in the intramolecular carbomercuration reaction // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V.l 12. - N. 9. - P. 3497-3505.

91. Gores M., Winterfeldt E. Enantiopure Didemnenones via Kinetic Resolution//J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1994. -N. 24. - P. 3525-3531.

92. Sugahara Т., Ohike Т., Soejima M., Takano S. A new Synthesis of (+)-Didemnenones A and В // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990. - P. 1824-1826.

93. Bauermeister H., Riechers H., Schomburg D., Washausen P., Winterfeldt E. Eine kurze und flexible enantioselective Synthese der Didemnenone // Angew. Chem. -1991.-B. 30. P. 191.

94. Winterfeldt E. Enantiomerically pure cyclopentadienes // Chem. Rev. 1993. - V. 93 - N.2 - P. 827-843.

95. Weaving R., E. Ronlland E., Monneret C., Florent J.-C. A rapid access to chiral alkylidene cyclopentene prostaglandins involving ring-closing metathesis reaction // Tetrahedron Lett. 2003. - V.44. - P. 2579.

96. Straus D.S., Glass C.K. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets // Med. Res. Rev. 2001. - V. 21. -P.185.

97. Bregman M.D., Funk C., Fukushima M. Inhibition of human melanoma growth by prostaglandin A, D, and J analogues. // Cancer Res. -1986 V.46 - N.6 - P. 2740-2744.

98. Acharya H.P., Kobayashi Y. Total synthesis of A -PGJ2, 15-deoxy

99. A12'14-PGJ2, and related compounds. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 1199-1202.

100. Brummond K.M., Sill P.C., Chen H. The First Total Synthesis of 15-Deoxy-A12',4-prostaglandin J2 and the Unambiguous Assignment of the С14 Stereochemistry // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N. 2. - P. 149 -152.

101. Noyori R., Koyano H., Mori M., Hirata R., Shiga Y., Kokura Т., Suzuki M. Unnatural prostaglandins of biochemical and physiological significance // Pure Appl. Chem. 1994. - V. 66. - N.10-11. - P. 19992005.

102. Baxter A.D., Javed Т., Wakefield B.J., Hollerton J., Newton R.F., Roberts S.M. Synthesis of 12,13-Didehydroprostglandin J2 Methyl Ester // J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1.- 1985.-P. 1803-1805.

103. Kobayashi M., Yasuzawa Т., Yoshihara M., Arutsu H., Kyogoku Y., Kitagawa I. Four new prostanoids: claviridenone-A, -В, -C and -D from the okinawan soft coral Clavularia viridis II Tetrahedron Lett. 1982. - V.23. -P. 5331-5334.

104. Kikuchi H., Tsukitani Y., Iguchi K., Yamada Y. Studies on marine natural products. Part IX. Absolute stereochemistry of new prostanoids clavulone I, II and III, from Clavularia viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. - P. 1549.

105. Honda A., Yamamoto Y., Mori Y., Yamada Y., Kikuchi H. Antileukemic effect of coral-prostanoids clavulones from the stolonifer Clavularia viridis on human myeloid leukemia (HL-60) cells // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1985. - V.130. - P.515.

106. Fukushima M., Kato Т., Yamada Y., Kitagawa I., Kurozumi S., Scheuer P. // Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 1985. - V.26. - P.980.

107. Iguchi K., Iwashima M., Watanabe K. Clavularia viridis clavulactonees new marine prostanoids with a y-lactonic moiety in the aside chain from the okinawan soft coral Clavularia viridis. II J. Natur. Prod. 1995. - V.58. - N.5. - P.790-793.

108. Iguchi K., Yamada Y., Kikuchi H., Tsukitani Y. Novel C-20-oxygenated prostanoids, 20-acetoxyclavulones, from the stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. -N.41. - P.4433-4434.

109. Kitagawa I., Kobayashi M., Yasuzawa Т., Son B.W., Yoshihara M., Kyogoku Y. New prostanoids from soft coral // Tetrahedron 1985. - V.41. -P.995-1005.

110. Corey E.J., Mehrotra M.M. Total synthesis of (±)-clavulones. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V.106. - N.l 1. - P.3384.

111. Takemoto M., Koshida A., Miyazima K., Suzuki K., Achiwa K. Total synthesis of clavulones // Chem. Pharm. Bull. 1991. - V.39. - N.5. -P.1106-1111.

112. Shibasaki M., Ogawa Y. Total synthesis of clavulones // Tetrahedron Lett. 1985.-V.26.-P.3384.

113. Hashimoto S., Arai Y., Hamanaka N. Synthesis of clavulones (claviridenones) // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - P2679.

114. Klunder A.J.H., Zwanenburg В., Liu Z.Y. A stereospecific formalл /synthesis of clavulones from tricyclo5.2.1.0 ' Jdecadienone epoxides // Tetrahedron Lett. 1991. - V.32. - N.26. - P.3131-3132.

115. Zhu Y., Yand J.-Y., Klunder A.J.H., Liu Z.-Y., Zwanenburg В. A stereo- and enatioselective approach to clavulones from tricyclodecadienone using flash vacuum thermolysis // Tetrahedron 1995. - V.51. - N.20. -P.5847-5870.

116. Nagaoka H., T. Miyakoshi Т., Yamada Y. Total synthesis of marine prostanoids clavulones // Tetrahedron Lett. 1984. - V.25. - P.3621-3624.

117. Iguchi K., Kaneta S., Nagaoka H., Yamada Y. Synthesis of clavulone derivatives selective cleavage of ester bonds and elongation of a-side chain in clavulone // Chem. Pharm. Bull. 1990. - V.38. - N.l. - P.65-68.

118. Пат. 02138118 Япония. Bone formation accelerators containing cyclopentenones // Koshihara Y., Hazato A., Sugiura S., Kato Y., Kurozumi S. Опубл. 28.05.1990. - Chem. Abstr. - 1990. - V.l 13. - P 178295 q.

119. Пат. 02270836 Япония. Preparation of anticancer clavulones. // T. Yamada, K. Iguchi, M. Morimoto. Опубл. - 5.11.1990. - Chem. Abstr. -1990.-V.l 14.- 163861 1.

120. Nagaoka H., Iguchi K, Miyakoshi Т., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselective synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - N 2 - P. 223-226.

121. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y. A New Marine Prostanoid with an Antiproliferative Activity from the Stolonifer Clavularia viridis Qouy and Gaimard // Chem. Pharm. Bulletin . 1987. - V.35. - N.10. - P. 4375.

122. D.J. Faulkner. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 1987. -V.4. - P.539.

123. Watanabe K., Sekine M., Takahashi H., Iguchi K. New Halogenated Marine Prostanoids with Cytotoxic Activity from the Okinawan Soft Coral Clavularia viridis II J. Nat. Prod. 2001. - V.64. - P.1421-1425.

124. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi Т., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. -V.108. - N 16 - P. 5019-5021.

125. Baker B.J., Scheuer P.J. 10-Chloroprostanoids from the Octocoral Telesto riisei И J. Nat. Prod. 1994. - V.57. - N.10. - P. 1346-1353.

126. Resanka Т., Dembitsky V. Brominated Oxylipins and Oxylipin Glycosides from Red Sea Corals // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 309-316.

127. Mori K., Takeuchi T. Synthesis of Punaglandin IV by means of enzymatic resolution of the key chlorocyclopentene derivative. // Tetrahedron. 1988. - V.44. - N.2. - P.333-342.

128. Suzuki M., Morita Y., Yanagisawa A., Noyori R., Baker B.J., Scheuer P.J. Prostaglandin synthesis. 12. Synthesis of (7E)- and (7Z)-punaglandin IV. Structural revision //J. Amer. Chem, Soc. 1986. - V.108. - P.5021.

129. Sasai H., Shibasaki M. Total synthesis of punaglandin IV. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28. - N.14. - P.333.

130. Hungerbuehler E., Seebach D. Chiral electrophilic synthesis units with four different functional groups from tartaric acid, 2,3- and 3,4epoxybutanediol derivatives in all four stereoisomeric forms. // Helv. Chim. Acta. 1981.-V.64.-P.687.

131. McGahren W.J., van den Hende J.H., Mitscher L.A. Chlorinated Cyclopentenone Fungitoxic Metabolites from the Fungus, Sporomia affinis //J. Am. Chem. Soc. 1969. - V.91. - N 1. - P. 157-163.

132. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J., Stillwell M.A. Structure of cryptosporiopsin: a new antibiotic substance produced by a species of Criptosporiopsis // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. - P. 2087-2091.

133. Stillwell M.A. A growth inhibitor produced by Cryptosporiosis sp., an imperfect fungus isolated from yellow birch, Betula alleghaniensis II Canad. J. Bot. 1966. - V. 44. - N.3. - P. 259-267.

134. Дембицкий B.M., Толстяков Г.А. Природные галогенированные органические соединения // Изд. СО РАН, Новосибирск, 2003. 366 с.

135. Strunz G.M., Kazinoti P.I., Stillwell M.A. A New Chlorinated Cyclopentenone Produced by a Cryptosporiopsis Species// Canad. J. Chem. 1974.-V. 52.-P. 3623-3625.

136. Giles D., Turner W.B. Chlorine-containing metabolites of Periconia macrospinosa 11 J. Chem. Soc. (C) 1969. -N. 16. - P. 2187-2189.

137. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J., Stillwell M.A. Addendum: Cryptosporiopsin, an amended structure // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. -P. 3700-3701.

138. Amagata Т., Usami Y., Minoura K., Ito Т., Numata A. Cytotoxic substances produced by a fungal strain from a sponge: physico-chemical properties and structures // J. Antibiot. 1998. V. 51. -N.l. - P. 33-40.

139. Weidler M., Rether J., Anke Т., Erkel G., Sterner O. New bioactive cyclopentenone derivatives as inhibitors of the IL-6 dependent signal transduction. // J. Antibiot. 2001. - V. 54. -N.8. - P. 679-681.

140. Strunz G.M., Court A S. Total synthesis of racemic criptosporiopsin // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V.95. - N 9. - P. 3000-3002.

141. Моуе С.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenol // Tetrahedron Lett. 1964. - N 35. - P. 2411 -2417.

142. Henderson G.B., Hill R.A. The synthesis and ring-contraction of halogenated hydroxyquinones; a new synthesis of cryptosporiopsin // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. - P. 2595-2599.

143. MaGee D.I., Mallais T.C., Mayo D.M., Strunz G.M. Studies in stereoselective 2+2.-cycloadditions with dichloroketene // Tetrahedron. -2006.-N62.-P. 4153-4161.

144. Bohlmann F., Jakupovic J., King R.M., Robinson H. New germacranolides, guaianolides and rearranged Guaianolides from Lasiolaena santosii // Phytochemistry. -1981. V.20. - P. 1613-1622.

145. Bohlmann F., Jakupovic J., Schuster A., King R.M., Robinson H. Guaianolides and homoditerpenes from Lasiolaena morii II Phytochemistry.- 1982.-V.21.-P.161.

146. Vichnewski W., Kulanthaivel P., Goedken V.L., Herz W. Two sesquiterpene lactones from Trichogonia gardnerill Phytochemistry. 1985.- V.24.-P.291-296.

147. Castro V., Jakupovic J., Bohlmann F. Sesquiterpene lactones from Mikania species II Phytochemistry. 1986. - V.25. - P. 1750-1752.

148. Gil R.R., Pastoriza J.A., Oberti J.C., Gutierrez A.B., Herz W. Guaianolides from Stevia sanguinea I I Phytochemistry. 1989. - V.28. -P.2841-2843.

149. De Gutierrez A.N., Sigstad E.E., Catalan C.A.N., Gutierrez A.B., Herz W. Guaianolides from Kaunia lasiophthalma I I Phytochemistry. 1990. -V.29. - P.1219-1225.

150. Watkins E.B., Chittiboyina A.G., Avery M.A. Recent Developments in the synthesis of the Epothilones and Related Analogues // Eur. J. Org Chem.-2006.-P. 4071-4084.

151. Altmann K.-H., Florsheimer A., O'Reilly Т., Wartmann M. The Natural Products Epothilones A and В as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Chemistry, Biology and SAR Studies // Progr. Med. Chem. -2004.-V. 42.-P. 171-205.

152. Mulzer J. Epothilone В and its Derivatives as Novel Antitumor Drugs: Total and Partial Synthesis and Biological Evaluation // Monatsch. Chem.2000.-V. 131.-P. 205-238.

153. Nicolaou K.C., Rochangar F., Vourloumis D. Chemical biology of epothilones // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V.37. - P.2014-2045.

154. Nicolaou K.C, Ritzen A., Namoto K. Recent developments in the chemistry, biology and medicine of the epothilones // Chem. Commun.2001. P.1523-1535.

155. Harris C., Danishefsky S.J. Complex Target-Oriented Synthesis in the Drug Discovery Process: A Case History in the dEpoB Series // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P. 8434-8456.

156. Ахметвалеев P.P., Акбутина Ф.А., Иванова H.A., Мифтахов M.C. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена: получение, химические свойства и использование в направленном синтезе //Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 9. - С. 1417-1435.

157. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизаме-щенных циклопент-2-ен-1-онов при взаимодействии 5,5диметокситетрахлорциклопентадиена с анионами аллилатного типа // Ж. Орг. химии. 1989. - Т.25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.

158. Мифтахов М.С., Акбутина Ф.А., Адлер М.Э., Толстиков Г.А. Морские простаноиды // Усп. химии 1994. - Т.63. - Вып. 6. - С. 543555.

159. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды. Ч. 47. Реакции а-кетовинилирования с участием 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона // Ж. орг. химии. -1991. Т. 27. - № 11. - С. 2334-2340.

160. Несмеянов А.Н., Рыбинская М.И., Кочетков Н.К. 0-Кетовинилирование // Успехи химии. 1969. - Т. 38. - Вып. 6. - С. 9611008.

161. Carlsen P.H.J., Katsuki Т., Martin V.S., Sharpless К.В. A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 2 - P. 393-397.

162. Хейнц A.X. Методы окисления органических соединений. М.: Мир. - 1988.-400 с.

163. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды L. Простаноидные синтоны на основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенил-2-циклопентенона// Ж. Орг. химии. 1991. -Т. 27. - Вып. 12. - С. 2539-2546.

164. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Некоторые особенности реакции катализируемого RuCl3 периодатного окисления 3N-замещенных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1646-1648.

165. Чертанова Л.Ф., Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Халилов Л.М., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор-ЗК,К-диметиламино-4,4-диметокси-52-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1-она. // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - N 11. - С. 1979-1981.

166. Кирби Е.А. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. // Москва: Мир, 1985. - 478 с.

167. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Orpen A.G., Tailov R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part.l. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1987. - P. 1.

168. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков H.C., Спирихин JI.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCb-NalO^ // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 12. - С. 2961-2963.

169. Boyer J.H. Increasing the index of covalent oxygen bonding at nitrogen attached to carbon // Chem.Rev. 1980. - V. 80. - P. 495.

170. Fatiadi A J. The classical permanganate ion: still a novel oxidant in organic chemistry// Synthesis. 1987. - N2. - P. 85-127.

171. Востриков Н.С., Торосян С.А., Акбутина (Гималова) Ф.А., Вырыпаев Е.М., Мифтахов М.С. «Стабильный» озонид (1,2,4-триоксолан) из 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Журн. орг. химии. 1999. - Т. 35. - Вып. 4. - С. 651-652.

172. Wenrli F.W., Nishida Т. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Wien, New York: Springier Verlag 1979. - V. 36. - P. 4.

173. Martin G.J., Martin M.L. Stereochemistry of double bonds. // Prog. Nucl. Mag. Reson. Spect. 1972. - V. 8. - P. 163-174.

174. Hoffmann R.W., Weidmann U. Threo/erythro-assignment of 1,3-diol11derivatives based on carbon" NMR spectra // Chem. Ber. 1985. - B. 118.-S. 3980-3992.

175. Criegee R. Mechanismus der Ozonolyse // Angew. Chem. 1975. - B. 87.-N21.-P. 765-771.

176. Bunelle W.H. Preparation, properties and reactions of carbonil oxides //Chem. Rev. 1991. - V. 91. - N 3. - P. 335-362.

177. Bunelle W.H., Meier LA., Shlemper E.O. Ozonolysis of Cyclic Vinyl Ethers. Formation of Anomalous Alkoxy Ozonides // J. Am. Chem. Soc. -1989.-V. 111.-N19.-P. 7612-7613.

178. Keul H., Kuczkowski R.L. Ozonolysis of Methyl Vinyl Ether: Synthesis of 3-Methoxy-l,2-dioxolane and 3-alkoxy-l,2,4-trioxolanes // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - N 18 - P. 5370-5373.

179. Fliszar S., Granger M. A Quantitative Investigation of the Ozonolysis Reaction. VIII. On the Direction of Cleavage of Primary Ozonides of Selected Unsymmetrical Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - N 12 -P. 3330-3337.

180. Патент 2144767 RU. Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Саитова М.Ю., Зарудий Ф.С., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С., Акбутина (Ги-малова) Ф.А., Торосян С.А. Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака. Опубл. 27.01.2000. Бюл. №3. 2с.

181. Пат. 2145166 RU. Мифтахов М.С., Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Рожнова Н.А., Саитова М.Ю., Ахметвалеев P.P., Акбутина (Гима-лова) Ф.А., Торосян С.А. Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака. Опубл. 10.02.2000. Бюл. №4. 2с.

182. Исмаилов С.А. Гексахлорциклопентадиен в синтезе циклопента-ноидов // Авт. дисс. докт. хим. наук. Уфа, 1992. - 42с.

183. Но T.-L., Olah G.A. Synthetic methods and reactions. 29. Splitting of esters and ethers with Me3SiI // Angew. Chem. 1976. - B. 88. - N. 24. - S. 847.

184. Jung M.E.; Blumenkopf T.A. Mild methods for the situ generation of Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1978. - N. 39. - P. 3657-3660.

185. Ho T.-L., Olah G.A. Silane/iodine-based cleavage of esters and ethers under neutral conditions // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. - V. 75. - N. l.-P. 4-6.

186. Jung M.E, Lyster M.A. Quantitative dealkylation of alkyl esters via treatment with trimethylsilyliodide. A new method for ester hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N. 3. - P. 968-969.

187. Jung M.E., Andrus W.A., Ornstein V.L. Nona aqueous conversion of ketals to ketones via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1977. - N. 48.-P. 4175-4178.

188. Jung M.E., Lyster M.A. Conversion of alkyl carbamates into amines with treatment with Me3SiI // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1978. - N. 7. - P. 315-316.

189. Kundu N.G. Blocking-deblocking of the NH-functionality of uracil and its derivatives // Synth. Commun. 1981. - V. 11. - N. 10 - P. 787-794.

190. Marino J.P., Linderman R.J. Chemistry of substituted (a-carbethoxyvinyl)cuprates. 2. Stereospecific olefin synthesis. // J. Org. Chem. -1981. V. 46. - N. 18. - P. 3969-3702.

191. Wender P.A., Manly C.J. Discovery of a new fragmentation reaction //J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 23. - P. 8579-8581.

192. Jung M.E., Ornstein V.L. A new method for the efficient conversion of alcohols into iodides via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. -1977.-N. 31.-P. 2659-2662.

193. Miller R.D., McKean D.R. The facile silylation of aldehydes and ketones using Me3SiI // Synthesis. 1979. - N. 9. - P. 730-732.

194. Olah G.A., Gupta B.G. В., Narang S.C. Synthetic methods and reactions. 42. Deoxygenation of sulfoxides with alkylhalosilane reagents // Synthesis. 1977. - N. 8. - P. 583-584.

195. Акбутина (Гималова) Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Реакция 5-аллил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлорциклопент-2-енона с Me3SiI // Изв. АН. Сер. Хим. 1998. - № 8. - С. 1660.

196. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халилов JI.M., М.С. Мифтахов. Диастереотопность N-диметильных групп в спектрах ЯМР А -3-амино-D-циклопентенонов с 5-экзоциклической двойной связью // Ж. Орг. химии. 1992. - Т. 28. - Вып. 2. - С. 438-446.

197. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди- и 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского // Ж. Орг. химии. 1999. -Т. 35. - Вып. 2. - С. 260-263.

198. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (И) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов //Изв. АН. Сер. хим. 1997.-№9.-С. 1699-1701.

199. Ismailov S.A., Miftakhov M.S., and Tolstikov G.A. Unusual reactions of 2,3,5-trichloro-4,4-dimethoxy-5-allylcyclopent-2-en-l-one // Mendeleev Commun. -1991. N. 4. - P. 149-151.

200. Groutas W.C., Felker D. Synthetic applications of cyanotrimethylsilane, iodotrimethylsilane, azidotrimethylsilane and methilthiotrimethylsilane // Synthesis. 1980. - N. 11. - P. 861-868.

201. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXVII. Синтетические подходы к стерически загруженным полигете-рофункционализированным циклопентенонам // Журн. орг. химии. 2001. Т.37. - Вып.З. - С. 383-385.

202. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Сагитдинова Х.Ф., Мифтахов М.С. Новый бициклический лактол как модель для синтеза 11-N-модифицированных хлорвулонов // Журн. орг. химии. 2000. - Т.36. -Вып. 1. - С.132-133.

203. Nicolaou К.С., Dai W.-M., Guy R.P. Chemistry and biology of taxol //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V.33. - P. 15-44.

204. Гималова Ф.А, Егоров В.А., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Синтез 2-(3-бром-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,4,5-трихлорцикло-пент-4-ен-1,3-диона // Журн. орг. химии. 2006. - Т. 41. - Вып. 2. - С. 303-304.

205. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С. Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена и фурфурилового спирта // Изв. АН. Сер. хим. -1991. № 10. - С. 2405-2406.

206. Акбутина (Гималова) Ф.А., Юмагулова С.А., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. О взаимодействии 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с фурфурилатом натрия в тетрагидро-фуране // Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38. - Вып. 5. - С. 795-796.

207. Акбутина (Гималова) Ф.А., Юмагулова С.А., Фатыхов А.А., Мифтахов М.С. Реакции вторичных аминов с 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метилфур-3-ил)циклопент-2-ен-1-оном и производными // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 6. - С. 982-983.

208. H.C. Van der Plas. Ring Transformations of Heterocycles // Academic Press, New York. 1973. - V. 1. - P. 184.

209. H. Grenter, D. Bellus. A new, One-Step Transformation of Furoic Acid Derivatives to 2-Amino-3-hydroxypyridines // J. Heterocycl. Chem. -1977. V.14. - N. 2. - P.203-205.

210. Rosenkranz G., Mancera O., Gatica J., Djerassi C. Steroids. IV. a-Iodoketones. A. Method for the conversion of allosteroids into Д4-3-ketosteroids // J. Am. Chem. Soc. 1950. - V.72. -N.9. - P.4077-4080.

211. Ritter J.J. N-Acyl-J3-phenethylamines and a New Isoquinoline Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V.74. - N. 1. - P.763-765.

212. Newcomer J.S., McBee E.T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachIoro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoindene-l,8-dione // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V. 71. - № 3. - P. 946-951.

213. Zincke V. Т., Pfaffendorf W. Uber tetrachlor-o-kresol und seine umwandlung in perchlorindon // Ann. 1912. - № 394. - S. 3-22.

214. Масленников Е.И., Талзи В.П., Гунбин В.И. и др. Неизвестные реакции полихлорированных циклопентенонов с диметилсульфокси-дом // Ж. орг. химии. 1982. - Т. 18. - Вып. 12. - С. 2558-2561.

215. McBee Е.Т., Stoffer J.O., Braendlin Н.Р. Nucleophilic displacement reactions of hexachlorocyclopentadiene. II. Reactions with secondary amines // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - № 23. - P. 4540-4543.

216. Пат. 3136764 США. Tetrachlorocyclopentadienyldiamine compounds // реф. в РЖХ -1966. 6Н431П.

217. Chang W.-H. Reaction of hexachlorocyclopentadiene with alcohols and potassium hydroxide // Chem. and Ind. 1964. - № 17. - P. 709-710.

218. Chang W.-H. Reaction of hexaclorocyclopentadiene with alcohols and potassium hydroxide // Chem. and Ind. 1964. - № 34. p. 1491-1492.

219. Eaton P., Carlson E., Lombardo P., et al. Pyrolysis of the cage ketone C,oClioO // J. Org. Chem. 1960. - V. 25. - P. 1225-1227.

220. Weil E.D., binder J. The reactions of alcohols with highly chlorinated cyclopentenones //J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - № 9. - P.2218-2225.

221. Eaton P.E., Tang D., Gilardi R. Lewis acid induced rearrangement of the Diels-Alder dimer of tetrachlorocyclopentadienone: structure reassignments // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 3-5.

222. Padwa A., Masaracchia J., Mark V. The photochemistry of СюСЦОг, m. p. 190°. A stereochemical structure reassignment // Tetrahedron Lett. -1971.-№34.-P. 3161-3164.

223. Гималова (Акбутина) Ф.А., Гаврилов О.А., Любецкий Д.В., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2,3,4,5,6,7,81 1гептахлор-2-морфолинокарбонилтрицикло 4.3.0.0 ' .нона-4,7-диен-9-она // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 10. - С. 2157-2159.

224. Зефиров Ю. В., Зоркий П.М. Новые применения ван-дер-ваальсовых радиусов в химии // Успехи химии. 1995. - Т. 64. - № 5. -С. 446-460.

225. Гималова (Акбутина) Ф.А, Гаврилов О.А., Мифтахов М.С Некоторые особенности реакции димера тетрахлорциклопентадиенона совторичными аминами. // Ж. орг. химии. 2003. - Т. 39. - Вып. 9. - С. 1338-1341.

226. F.A. Gimalova, О.А. Gavrilov, D.G. Golovanov, V.K. Mavrodiev, M.S. Mifltakhov. New 'substitution-recyclization' reaction of a tetrachlorocyclopentadienone dimer with amines // Mendel, commun. -2003.-V. 13.-№5.-P. 232-233.

227. Акбутина Ф.А., Гаврилов O.A., Хлесткин P.H., Мифтахов М.С. Димер тетрахлорциклопентадиенона в реакциях окисления // Башкирский химический журнал. 2003. - Т. 10. - № 1. - С. 66-67.

228. Khan F.A., Prabhudas В., Dash J., Sahu N. A ruthenium-catalyzed, novel and facile procedure for the conversion of vicinal dihaloalkenes to a-diketones // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - № 39. - P. 9558-9559.

229. Гималова Ф.А., Гаврилов O.A., Мифтахов М.С. Структурно-зависимые превращения димера тетрахлорциклопентадиенона и продукта его заместительной перегруппировки в реакциях с NaBH4, СгСЬ, LiAlH4 и Zn // Изв. АН. Сер. хим. 2006. - № 6. - С. 1001-1007.

230. Ахметвалеев P.P., Имаева J1.P., Мифтахов М.С. Простаноиды LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорцикло-пентадиена // Ж. орг. химии. 1997. - Т. 33. - Вып.9. - С.1342.

231. Mehta G., Ramesh S.S. Polycyclitols. Novel conduritol and carbasugar hybrids as a new class of potent glycosidase inhibitors // Chem.Comm. 2000. - N.24. - P. 2429-2430.

232. Mehta G., Reddy D.S., Ramesh S.S., Tatu U. Polycyclitols: Stereoselective synthesis of decalin and diquinane based polyols as potential glycomimics // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P. 9141.

233. Grob G.A. Mechanisms and stereochemistry of heterolytic fragmentation // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1969. - V. 8. - N.8. - P. 535-546.

234. Hanson J.R., Premusic E. Applications of Chromium (II) Chloride. III. Chromium (II) Chloride Reduction of some Enediones. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1968. - V.7. - P.247.

235. Hanson J.R. Applications of Chromium (II) Salts in Preparative Organic Chemistry// Synthesis. 1974. -N.l. - P.l-8.

236. Гималова Ф.А., Гаврилов O.A., Торосян C.A., Мифтахов М.С. Некоторые превращения продукта заместительной рециклизации димера тетрахлорциклопентадиена с диэтиламином // Журн. орг. химии. -2006. Т. 42.- Вып. 12. - С. 1788-1792.

237. Dodge J.A., Trujillo J.I., Presnell М. Effect of the acidic component on the Mitsunobu inversion of a sterically hindered alcohol // J. Org. Chem. 1994. -V.59. -N.l. - P. 234-236.

238. Whitesell J.K., Allen D.E. Total synthesis of (-)-Specionin // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V.l 10. - P. 3585.

239. Mori R., Tsuji M. Synthesis and absolute configuration of (-)-pentalenolactone E methyl ester // Tetrahedron. 1988. - V.44. - N.10. P. 2835-2842.

240. Гайсина И.А., Селезнева H.K., Тихонов O.B., Спирихин Jl.B., Мифтахов М.С. Одностадийное превращение сульфохлоридов в замещенные акролеины // Изв. АН, Серия хим. 1997. - №10. -С. 1900.

241. Cintas P. Addition of Organochromium Compounds to Aldehydes: The Nozaki-Hiyama Reaction // Synthesis. 1992. - N.3. - P.248-257.

242. Avalos M., Babiano R., Cintas P., Jimenez J.L., Palacios J.C. Synthetic variations based on low-valent chromium: new developments // Chem. Soc. Rev. 1999. - V.28. - N.3. - P. 169-177.

243. Gerth К., Hofle G., Reichenbach H. A new antifungal metabolite from Sorangium cellulosum // Liebigs Ann. 1996. - V.49. - P.560-578.

244. Schiff P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature. 1979. - V. 277. - P. 665-667.

245. Nicolaou K.C., Hepworth D., King N.P., Finlay M.R. Chemistry, biology and medicine of selected tubulin polymerizing agent // Pure Appl. Chem. 1999. - V.71. - N6. - P.989-997.

246. Lindel Т., Jensen P.R., Fenical W., Long B.H., Casazza A.H., Carboni J., Fairchild C.R Eleutherobin, a new cytotoxin that mimics paclitaxel (taxol) by stabilizing microtubules // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. -N37. - P.8744-8745.

247. Kennard 0., Watson D.J. Chemical studies of marine invertebrates IV. Terpenoids LXII. Eunicellin, a diterpenoid of the gorgonian eunicella stricta. X-ray diffraction analysis of eunicellin dibromide // Tetrahedron Lett. -1968. N24. - P.2879-2882.

248. Gunasekara S.P., Gunasekara M., Longley R.E. Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissolute II J. Org. Chem. 1990. - V.55. - N16. - P 4912-4915.

249. Nicolaou K.C., Ninkovic S., Sarabia F., Vourloumis D., He Y., Vallberg H., Finlay M. Total synthesis of epothilones A and В via a macrolactonization-based strategy // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.119. -P.7974-7991.

250. Nicolaou K.C., Sarabia F., Ninkovic S., Yang Z. Total synthesis of epothilone E: The macrolactonization approach // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. - N5. - P.525-526.

251. Schinzer D., Limberg A., Bauer A., Bohm O., Cordes M. Total synthesis of (-)-epothilone A // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. -N5. - P.523-524.

252. Meng D., Bertinato P., Balog A., Su D., Kamenecka Т., Sorensen E.J., Danishefsky S.J. Total synthesis of epothilones A and В // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.119. - P.10079-10092.

253. Nicolaou K., Vourloumis D., He Y., Vallberg H. The olefin metathesis approach to epothilone A and its analogues // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. - P.7960-7973.

254. Mulzer J., Mantoulidis A., Ohler E. Total syntheses of epothilone В and D // J. Org. Chem. 2000. - V.65. - P.7456-7467.

255. Yang Z., He Y., Yourloumis D., Vallberg H., Nicolaou К. C. Total synthesis of epothilone A. The olefin metathesis approach // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P.166-168.

256. Hindupur R.M., Panicker В., Valluri M., Avery M.A. Total synthesis of epothilone A // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - P.7341.

257. Sawada D., Kanai M., Shibasaki M. Enantioselective total synthesis of epothilones A and В using multifunctional asymmetric catalysis // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V.122. - P.l0521-10532.

258. Martin N., Thomas E.J. Total synthesis of epothilone В and D: application of allylstannanes in organic synthesis // Tetrahedron Lett. 2001.- V.42. P.8373-8377.

259. Kingston D.G.I. Taxol, a molecule for all seasons // Chem. Commun.- 2001. P.867-880.

260. Kowalski R., Giannakakou P., Hamel E. Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A and В with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P.2534-2541.

261. Wessjohann C. Epothilones: promising natural products with taxol-like activity // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P.715-718.

262. White J.D., Carter R.G., Sundermann K.F., Wartmann M. Total synthesis of epothilone B, epothilone D, and cis- and trans-9,10-dehydroepothilone D // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V.l23. - P.5407-5413.

263. Altmann K., Bold G., Caravatti G., Florsheimer A., Guagnano V., Wartmann M. Syntethisis and biological evaluation of highly potent analogues of epothilones В and D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V.10 - P.2765-2768.

264. Nicolaou K.C., He Y., Roschangar F., King P.N., Vourloumis D., Li T. Total synthesis of epothilone E and analogues with modified side chains the stille coupling reaction // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. - V.37. -N1/N2. - P.84-87.

265. Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - №1 - С.198-199.

266. Гималова Ф.А., Юсупов З.А., Маслова Т.А., Мифтахов М.С. Хе-морациональный подход к синтезу предшественников «пренильного» участка эпотилонов // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41. - Вып.8. - С. 1251-1252.

267. Mifiakhov M.S., Yusupov Z.A., Gimalova F.A. Towards a synthesis of epothilone D // Adv. In Synth. Comb. And Med. Chem. / Ed. K.C. Nicolaou. Moscow, 2004. - P. 136.

268. Rubbottom G.M., Gruber J.M. m-Chloroperbenzoic acid oxidation of 2-trimethylsilyloxy-l,3-dienes. Synthesis of a-hydroxy and a-acetoxy enones // J. Org. Chem. 1978. - V.43. - N.8. - P. 1599-1602.

269. Gabriel Т., Wessjohann L. The Chromium-Reformatsky Reaction: asymmetric synthesis of the aldol fragment of the cytotoxic epothilons from3.(2-bromoacyl)-2-oxazolidinones // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. - N8. -P.1363-1366.

270. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. Аспекты хемоселективности в реакциях 3,3-диметил-2-оксобутанолида с некоторыми С-, N- и О-нуклеофилами // Журн. орг. химии. 2000. - Т. 36.- Вып. 12. - С. 1876-1878.

271. Гималова Ф.А., Селезнева Н.К., Юсупов З.А., Мифтахов М.С. Об особенностях гидролиза частично блокированных (3,5-дигидроксиенолэфиров из пантолактона // Журн. орг. химии. 2005. -Т. 41. - Вып.8. - С. 1206-1209.

272. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Мифтахов М.С. Хиральные гем-диметилсодержащие синтоны из пантолактона // Башкирский химический журнал. 2000. - Т. 7. - № 5 - С. 12-14.

273. Panicker В., Karle J.M., Avery М.А. An unusual Reversal of Stereoselectivity in a Boron Mediated Aldol Reaction: Enantoiselective Synthesis of the СрСб Segment of the Epothilones // Tetrahedron 2000. -V.56. - P.7859-7868.

274. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. гети-Диметилзамещенные функционализированные С4-синтоны из пантолактона // Журн. орг. химии. 2001. - Т. 37. - Вып. 5. -С. 733-736.

275. Akbutina (Gimalova) F.A., Sadretdinov I.F., Selezneva N.K., Miftakhov M.S. Chiral synthetic block based on (R)-pantolactone // Mend. Comm. 2003. - N 3. - P. 151-152.

276. Marzoni G. A modified synthesis of 4-chlormethylthiazoles // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V.23. - P.577.

277. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Кузнецов О.М., Мифтахов М.С. Подходы к карбоаналогам эпотилонов из А3-карена // Журн. орг. химии. 2003. - Т. 39. - Вып. 1. - С. 85-90.

278. Гималова Ф.А., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Синтез (1R,6S)-г/ис-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло4.1.0.гепт-4-ен-4-карбальдегида // Журн. орг. химии. 2006. - Т. 42. - Вып. 8. - С. 1267-1268.

279. Padwa A., Pulwer М. J., Rosenthal R. J. Synthesis and Opening Reactions in the l,3'-Bicyclopropenyl Series // J. Org. Chem. 1984. - V. 49.-P. 856-862.

280. Гималова Ф.А., Селезнева H.K., Фатыхов A.A., Мифтахов М.С. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - № 1.- С. 5-9.