12,13-гем-диметилциклопропаноаналоги эпотилонов. Синтез основных блок-синтонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 .ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПОЛНЫЙ СИНТЕЗ ПРИРОДНЫХ ЭПОТИЛОНОВ И АНАЛОГОВ,

ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

1Л. Общие стратегии синтеза.

1.2. Синтез эпотилонов замыканием цикла методом олефинового метатезиса.

1.2.1. Синтез ключевых блоков и модельных соединений.

1.2.2. Синтез эпотилона А.

1.3. Синтез эпотилонов замыканием цикла на С -С -участке.

1.3.1. Ретросинтетический анализ.

1.3.2. Получение ключевых связывающих блоков.

1.3.3. Полный синтез эпотилона А.

1.4. Синтез эпотилонов замыканием цикла макролактонизацией.

1.4.1. Ретросинтетический анализ.

1.4.2. Построение структурных блоков.

1.4.3. Полный синтез эпотилона А.

1.4.4. Полный синтез эпотилона В.

1.5. Синтез эпотилонов с использованием |3-алкильной стратегии

Сузуки при построении ациклических предшественников.

1.6. Аналоги эпотилонов.

1.7. Биологические свойства эпотилонов и их аналогов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Стратегия подхода.

2.2. Синтез геж-диметилсодержащих блоков для полипропионатного участка эпотилонов из пантолактона.

2.2.1. Подходы к прохиральным ге.м-диметилсодержащим предшественникам С'-С6-блока эпотилонов на основе рацемического пантолактона.

2.2.2. Подходы к С'-С^-блок-синтонам на основе продуктов реакций пантолактона с гидридными восстановителями.

2.3. Синтез ге./м-диметилциклопропансодержащего С10-С16-блока.

2.3.1. Подходы к циклопропановым блокам на основе (+)-4а-ацетил-2-карена.

2.3.2. Подходы к синтезу эквивалентов С10-С16-фрагмента на основе (-ь)-З-карена.

2.3.3. Аспекты функционализации метилкетонного участка (18,ЗК)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметоксиэтил)-1-(2-оксопропил)-циклопропана.

2.4. Синтез тиазольного блока.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

В настоящее время опухолевые заболевания, вызываемые нерегулируемым делением клеток, остаются актуальной проблемой медицины, несмотря на все успехи, достигнутые в этой области за последние десятилетия. Эта проблема является глобальной, так как ежегодно в мире раком заболевают 7 миллионов человек. По оценкам Американского Ракового общества (ACS) в США один из двух мужчин и одна из трех женщин заболеют раком в течение жизни. В связи с этим поиски действенного и доступного лекарства не прекращаются. В 1971 году был открыт дитерпеноид природного происхождения - таксол, который открыл новую эру в лечении опухолевых заболеваний, благодаря принципиально новому механизму действия на субклеточном уровне. Однако, таксол, введенный в клиническую практику, не оказался идеальным лекарством, многие виды рака не поддавались лечению этим препаратом. В начале 90-х годов был открыт новый класс соединений природного происхождения с таксолоподобным механизмом действия - эпотилоны. Во многих тестах они показали противоопухолевую активность, намного превосходящую активность таксола и его производных. Кроме этого они проявляли активность по отношению к таксолрезистентным видам опухолей. В настоящее время ведущие мировые институты занимаются изучением эпотилонов и их свойств. Были успешно синтезированы природные эпотилоны, а в последние годы получены многочисленные аналоги, значительно превосходящие природные эпотилоны по активности.

Цель диссертационной работы - разработка новой синтетической стратегии получения эпотилонов и его аналогов, а также поиск эффективных путей синтеза ключевых фрагментов для 12,13-геж-циклопропаноаналога эпотилонов.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПОЛНЫЙ СИНТЕЗ ПРИРОДНЫХ ЭПОТИЛОНОВ И АНАЛОГОВ, ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Эпотилоны А 1 и В 2 были недавно выделены из миксобактерий Богап^шт сеИъйоБит Хофле и сотр. [1,2]. Они же впервые обнаружили их антифунгицидные и цитотоксические свойства [3,4]. Молекулярные структуры эпотилонов надежно установлены спектроскопическими и рентгенографическими методами [4,5].

На сегодняшний день известно 6 природных эпотилонов - это эпотилоны А-Б 1-6 [6] - структурные формулы которых приведены ниже. о он о он о

1,эпотилон А

2, эпотилон В

О ОН О

О он о

3, эпотилон С

4, эпотилон И

О ОН о О

JJ ph/\NHo он н

OBz ОАс

5: R=H, эпотилон Е 6: R=CH3, эпотилон F

7,таксол

Исследования в области эпотилонов получили мощный импульс после установления группой «Мегс» их таксолоподобного механизма изотоксического действия. Эпотилоны - мощные цитотоксические агенты, которые подобно таксолу действуют по схеме стабилизации клеточных микротрубочек [7-11].

В отличие от таксола 7 эпотилоны имеют ряд преимуществ: во-первых, растворимы в воде, что упрощает применение в медицинской практике; во-вторых, могут быть произведены в больших количествах бактериальной ферментацией и, в третьих, относительно несложной структуры эпотилоны вполне доступны также синтетически (полный синтез).

Таким образом, хотя эпотилоны могут быть получены ферментативно, химический синтез открывает доступ к широкому набору структурных аналогов, что исключительно важно в поиске соединений с улучшенными свойствами.

Структуры наиболее распространенных эпотилонов А 1 и В 2 включают 16-членную макроциклическую лактонную часть, и отличаются только наличием атома водорода или метальной группы при С12. Они оба имеют семь хиральных центров, содержат тиазольную боковую цепь и цис-эпоксид при С12-С13.

Полные синтезы эпотилонов были впервые осуществлены С. Дани шефским в Мемориальном центре рака в Нью-Йорке, затем и К. Николау из Научно-исследовательского института Scripps в Ла Джолла

Калифорния) в 1994 году; позже были опубликованы работы других авторов [12-15].

1.1. Общие стратегии синтезов

Как упоминалось выше, впервые полный синтез эпотилона А был осуществлен группой ученых под руководством Сэмюэля Данишефского [12,16], они же впоследствии получили и эпотилон В [17]. Через короткое время группы Николау [13,18] и Шинцера [15] также опубликовали свои подходы к синтезу эпотилона А. Также отметим успешную работу в этом направлении групп Мульцера [19], Калесса [20] и др.

Для всех этих проектов характерны некоторые общие этапы в стратегиях: во-первых, эпоксидирование, как правило, проводилось на заключительной стадии синтеза, и, во-вторых, встраивание тиазольного блока при С16 осуществлялось по реакции Виттига.

При планировании синтеза эпотилонов необходимо учесть то, что ахиральная С9-С11 метиленовая часть соединяет хиральные О-алкильную и ацильную фрагменты молекулы. Присутствие этого пространственного элемента значительно усложняет передачу стереохимической информации из одного хирального фрагмента к другому, поэтому казалось целесообразным построить эти два хиральных блока отдельно и соединить их с помощью углерод-углеродной связи в С9-С11 участке. В этом случае сохраняется целостность терминальных хиральных центров у С8 и С12. Очевидная возможность решения этой проблемы - это образование цикла методом олефинового метатезиса [21], для осуществления которого оказалось возможным использовать метод, открытый Ховейдой [22] для синтеза макролактамов. Общие пути и стратегии полного синтеза эпотилонов представлены на схеме 1. с N метод Сузуки я

Р.О.

V0

2 У ОР

8 Я=Н или Я=Ме путь Г стратегия образования связи С9-С10, олефиновый метатезис) ОР

ОР

11 путь IV, стратегия образования связи С2-СЗ или альдольный метод)

1: эпотилон А, И=Н 2: эпотилон В, К=Ме путь III

ОН

15 ,со2н 0р стратегия образования связи (стратегия образования связи

С12-С13, олефиновый метатезис) 016-С1 или макролактонизация)

В синтезе эпотилонов ряд лабораторий выбрали подходы олефинового метатезиса [16,23] (схема 1, путь I), основанные на образовании связи С9-С10 структуры 8. Альтернативный вариант С10-С11 «сшивки» казался рискованным, поскольку при этом как в ключевой макромолекуле, так и в продукте возможна эпоксидаллильная перегруппировка (между эпоксидом и С10-С11 -двойной связью).

Таким образом, применение метода олефинового метатезиса к эпотилонам представлялся перспективным, и можно было исходить из предшественников типа 8 (где Р - защитная группа) с образовыванием С9-С10 двойной связи с последующими ее гидрированием и «снятием» защитных групп.

Однако, позже на этом пути были встречены серьезные препятствия на стадии образования С9-С10 двойной связи методом олефинового метатезиса. Поэтому авторы [15,16,18,24] направили усилия на реализацию фундаментально отличающейся стратегии, предполагающей создание С12-С13 двойной связи по схеме олефинового метатезиса (путь II). Благоприятствующим фактором здесь является то, что когда С12 и С13 атомы углерода связаны цис- двойной связью, процесс олефинового метатезиса облегчен и при этом ожидаемая стереонаправленность последующего эпоксидирования С12-С13 двойной связи в пользу Р-эпоксида нужной конфигурации также высока.

Принципиально отличающийся от рассмотренного подход из промежуточных структур типа 10 заключается в образовании цикла макролида методом макролактонизации (путь III) [13,14].

Следующий вариант синтетического подхода основан на образовании связи между С11 и С12 атомами промежуточных соединений с использованием реакции Судзуки [25]. Получаемые по реакции Судзуки секо-соединения 11 затем вовлекают в реакцию внутримолекулярной альдольной конденсацией с образованием С2-СЗ связи 16-членного кольца макролида (путь IV) [16]. Метод кросс-сочетания по Судзуки может быть использован и в других подходах с дальнейшей циклизацией олефиновым метатезисом или макролактонизацией [26,27].

ВЫВОДЫ

1. Обоснован и выбран в качестве перспективного объекта синтеза новый 12ДЗ-ге;и-диметилциклопропановый аналог эпотилонов, проведен ретросинтетический анализ и получены основные блок-синтоны.

2. Исследованы синтетические трансформации (±)-пантолактона в направлении выхода к гем-димети л содержащим С'-С6-блокам эпотилонов и на основе 0-(-)-пантолактона получен наиболее значимый и практичный их представитель - (К)-(+)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1 -бутил)-1,3-диоксолан.

3. Изучены подходы к синтезу С10-С16-блоков для запланированного 12,13-га/и-диметилциклопропанового аналога эпотилонов, исходящие из (+)-3-карена и (+)-4а-ацетилкарена. На основе (+)-3-карена синтезированы (1 Я,3 8)-(+)-2,2-диметил-3 -(2-метоксиметилоксиэтил)-1 -(3 -оксо-1 Е-буте-нил)циклопропан и (1К,38)-(-)-3-(2-бромэтил)-2,2-диметил-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан, пригодные для использования в формировании С|0-С16-фрагмента целевого аналога эпотилонов.

4. В ходе изучения аспектов функционализации метилкетонного участка (18,ЗК)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1-(2-оксопропил)цик-лопропана показаны: возможности преимущественного генерирования кинетических енолятов;

- инициируемые 12 и М38 необычные тандемные реакции с раскрытием циклопропанового кольца и образованием производных тетрагидрофурана и ациклических броменонов;

- вариант конструирования верхней полусферы модельных эпотилонов на примере конденсации енолята кетона с бензальдегидом.

1. Bollag D.M., McQueney Р.А., Zhu J., Hensens O., Koupal L., Liesch J., Goetz M., Lazarides E., Woods C.M. Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action // Cancer Res. 1995. - V.55. - P.2325-2333.

2. Gerth K., Hofle G., Reichenbach H. A new antifungal metabolite from Sorangium cellulosum // Liebigs Ann. 1996. - V.49. - P.560-578.

3. Gerth K., Bedorf N., Hofle G., Irschik H., Reichenbach H. Epothilones A and B: antifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulosum (Mixobacteria). Production, physico-chemical and biological properties // J. Antibiot. 1996. - V.49. -P.560-563.

4. Nicolaou K.C., Ray M., Finlay V., Ninkovic S., Sarabia F. Total synthesis of 26-hydroxy-epothilone В and related analogs via a macrolactonization based strategy // Tetrahedron. 1998. - V.54. - P.7127-7166.

5. Schiff P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature. 1979. - V.277. - P.665-667.

6. Landino L., Macdonald T. In the chemistry and pharmacology of taxol and its derivatives: V.Farin, Ed.; Elsivier: New York. 1995. - chapter 7. - P.301.

7. Servise R. Tumor killer made; How does it work // Science. Lett. - 1996. -V.274. - P.2009.

8. Kowalski R., Giannakakou P., Hamel E. Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P.2534-2541.

9. Wessjohann C. Epothilones: promising natural products with taxol-like activity // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P.715-718.

10. Balog A., Meng D., Kamenecka T., Bertinato P., Su D.-S., Sorensen E.J., Danishefsky S.J. Total synthesis of epothilone A and B // Angew. Chem. -1996. B. 108. - S. 2976-2978; Angew. Chem. Int. Ed. Eng.- 1996. - V. 35. -P.2801-2803.

11. Nicolaou K.C., Ninkovic S., Sarabia F., Vourloumis D., He Y., Vallberg H., Finlay M. Total synthesis of epothilones A and B via a macrolactonization-based strategy // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. - P.7974-7991.

12. Nicolaou K.C., Sarabia F., Ninkovic S., Yang Z. Total synthesis of epothilone E: The macrolactonization approach // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. - N5. - P.525-526.

13. Schinzer D., Limberg A., Bauer A., Böhm O., Cordes M. Total synthesis of (-)-epothilone A // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. - N5. -P.523-524.

14. Meng D., Bertinato P., Balog A., Su D., Kamenecka T., Sorensen E.J., Danishefsky S.J. Total synthesis of epothilones A and B // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. - P. 10079-10092.

15. Nicolaou K., Vourloumis D., He Y., Vallberg H. The olefin metathesis approach to epothilone A and its analogues // J. Am. Chem. Soc. 1997. -V.l 19. - P.7960-7973.

16. Mulzer J., Mantoulidis A., Ohler E. Total syntheses of epothilone B and D // J. Org. Chem. 2000. - V.65. - P.7456-7467.

17. Gerlach K., Quitschalle M., Kalesse M. Synthesis of northern hemisphere of epothilone A by a ten-membered ring closing metathesis reaction // Tetrahedron Lett. 1999. - Y.40. - P.3553-3556.

18. Furstner A., Langemann K. A concise total synthesis of dactyol via ring closing metathesis // J. Org. Chem. 1996. - V.61. - P.3942.

19. Houri A.F., Xu Z., Cogan D., Hoveyda A. Cascade catalysis in synthesis an enantioselective route to Sch. 38516 (and fluvirucin Bj) aglycon macrolactam // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V.l 17. - P.2943.

20. Nicolaou K.C, Winssinger N., Pastor J., Ninlcovic S., Sarabia F., He Y., Vourloumis D., Yang Z., Li T., Giannakakou P., Hamel E. Synthesis of epothilones A and B in solid and solution phase // Nature. 1997. - V.387. -P.268-271.

21. Harris C.R., Kuduk S.D., Savin K., Balog A., Danishefsky S.J. Dianion equivalents corresponding to the polypropionate domain of epothilone B // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P.2263-2266.

22. Sawada D., Shibasaki M. Enantioselective total synthesis of epothilone A using multifunctional asymmetric catalyses // Angew. Chem. Int. Ed. 2000.- V.39. N1. - P.209-212.

23. Harris C.R., Danishefsky S.J. Complex target-oriented synthesis in the drug discovery process: a case history in the depoB series // J. Org. Chem. 1999.- V.64. -N23. P.8434-8456.

24. Danishefsky S.J. On the communication of chirality from furanose and pyranose ring to monosacharide side chains anomalous results in the glucose series // Aldrchim Acta. 1986. - V.19. - P.59.

25. Sorensen E.J., Bertinato P., Danishefsky S.J., Meng D. Studies toward a synthesis of epothilone A: use of hydropyran templates for the management of acyclic stereochemical relationships // J. Org. Chem. 1996. - V.61. -P.7998-7999.

26. Danishefsky S.J., Xan C.-H, Singh R, Gammill R.B., McCurry P., Fritsch N., Clardy J. Derivatives of l-methoxy-3-trimethylsilyloxy-l,3-butadiene for Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V.101. - P.7001.

27. Luche J. Lantanides in organic chemistry. Selective 1,2-reductions of conjugated ketones // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Y.120. - P.2226.

28. Hsu S.-H., Wang X.F., Wong C.-H. Lipase-catalized irreversible transesterification using enol esters: XAD-8 immobilized lipoprotein lipase-catalized resolution of secondary alcohols // Tetrahedron Lett. 1990. -N31.- P.6403.

29. Sorensen E.J., Bertinato P., Danishefsky S.J., Meng D. Studies toward a synthesis of epothilone A: stereocontrolled assembly of the acyl region and models for macrocyclization // J. Org. Chem. 1996. - V.61. - P.8000-8001.

30. Boeckman R.K., Charette A.B., Asberom T., Johnston B.H. The chemistry of cyclic vinyl ethers. Total synthesis of polyether ionophore antibiotics of the calcimycin (A-23187) class // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V.113. -P.5337.

31. Schrock R., Murdzek J., Bazan G., Robbins J., Di Hare M., O'Regan M. Synthesis of molybdenum imido allcylidene complexes and some reactions involving acyclic olefins //J. Am. Chem. Soc. 1990. - V.l 12. - P.3875.

32. Oppolzer W., Moretti R., Thomi S. Synthesis of nitrogen or oxygen containing ring systems by palladium-catalyzed intramolecular olefin allylatoins // Tetrahedron Lett. 1989. - V.30. - P.5603.

33. Keck E., Tarbet K. Catalytic assymetric allylation of aldehydes // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V.l 15. -P.8467.

34. Gabriel T., Wessjohann L. The Chromium-Reformatsky Reaction: asymmetric synthesis of the aldol fragment of the cytotoxic epothilons from 3-(2-bromoacyl)-2-oxazolidinones // Tetrahedron Lett. 1997. - Y.38. - N8. -P.1363-1366.

35. Chandrasekhar S., Reddy C.R. Toward a synthesis of epothilone A: asymmetric synthesis of C(l)-C(6) and C(15) fragments // Tetrahedron: Asymmetry. -2002. V.l3. -P.261-268.

36. Taylor R.E., Haley J.D. Towards the synthesis of epothilone A: enantioselective preparation of the thiazole side chain and macrocyclic ring closure // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. - N12. - P.2061-2064.

37. Nicolaou K. C., He Y., Yourloumis D., Vallberg H., Yang Z. The olefin metathesis approach to epothilone A and its analogues // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. - V.35. - P.2399-2401.

38. Yang Z., He Y., Yourloumis D., Vallberg H., Nicolaou K. C. Total synthesis of epothilone A. The olefin metathesis approach // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P. 166-168.

39. Murray D., Jeyaraman R. J. Dioxiranes synthesis and reactions of methyl dioxiranes // J.Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 2847-2853.

40. Yang D., Wong M.-K., Yip Y.-C. Epoxidation of olefins using methyl-(trifluoromethyl)dioxirane generated in situ // J. Org. Chem. 1995. - V.60. -P. 3887-3889.

41. Schinzer D., Limberg A., Bohm O.M. Studies towards the total synthesis of epothilones: asymmetric synthesis of the key fragments // Chem. Eur. J. -1996. V.2.-N ll.-P. 1477-1482.

42. Davenport K. G., Eichenauer H., Enders D., Newcomb M., Bergbreiter D. E. Stereoselective formation and electropbilic substitution of aldehyde hydrazone lithio anions//J. Am. Chem. Soc. 1979. -V. 101. - P.5654-5659.

43. Enders D., Eichenauer H. Enantioselective synthese von (-)-(R) und (+)-(S) 6. cingerol-gewurzprinzip des ingwers // Chem. Ber. 1979. - B. 112. - S. 2933-2960.

44. Mancuso A.J., Huang S.H., Swern D. J. Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride // J. Org. Chem. 1978. - V.44. - P.2480-2482.

45. Parilch J.R., Doering W.E. Sulfur trioxide in the oxidation of alcohols by dimethylsulfoxide // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V.89. - P.5505-5507.

46. Panicker B., Avery M.A. Synthetic studies directed towards epothilone A: enantioselective synthesis of a C7-C)5 carboxaldehyde segment // Tetrahedron Lett. 1998. - V.39. - P.209-212.

47. Hindupur R.M., Panicker B., Valluri M., Avery M.A. Total synthesis of epothilone A // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - P.7341.

48. Liu Z., Yu C., Wang R., Li G. Epoxide opening with acetylide for synthesis of epothilone A C7.2i segment // Tetrahedron Lett. 1998. - V.39. - P.5261-5264.

49. Quitschalle M., Kalesse M. Improved synthesis of the northern hemisphere of epothilone A by a sharpless asymmetric dihydroxylation // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P.7765-7768.

50. Inanago J., Hirato K., Saeki H., Katsuki T., Yamagushi M. A rapid esterification by means of mixed anhydride and its application to large-ring lactonization // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979. - V.52. - P. 1989.

51. Shawn J., Danishefsky S.J. Chemo- and stereoselective epoxidation of 12,13-desoxyepothilone B using 2,2'-dimethyl dioxirane 11 Tetrahedron Lett.- 2001. V.42. - P.6785-6787.

52. Mulzer J., Mantoulidis A., Ohler E. Synthesis of the C(11)-C(20) segment of the cytotoxic macrolide epothilone B II Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. -N44. - P.7725-7728.

53. Mulzer J., Mantoulidis A., Ohler E. Easy Access to the epothilone family -synthesis of epothilone B U Tetrahedron Lett. 1998. - V.39. - P.8633-8636.

54. Martin N., Thomas E.J. Total synthesis of epothilone B and D: application of allylstannanes in organic synthesis // Tetrahedron Lett. 2001. - Y.42. -P.8373-8377.

55. White J.D., Carter R.G., Sundermann K.F. A highly stereoselective synthesis of epotilone B // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P 684-685.

56. White J.D., Carter R.G., Sundermann K.F., Wartmann M. Total synthesis of epothilone B, epothilone D, and cis- and frara-9,10-dehydroepothilone D // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V.123. - P.5407-5413.

57. Duboudin J.G., Jousseaume B., Bonakdaj A. Reactifs de grignard vinyligues y fonctionnels II. Iodolyse, alkylation et arylation des iodo-alcools II J. Organomet. Chem. 1979. - V.168. -P.227.

58. Bode J.W., Carreira E.M. Stereoselective syntheses of epothilones A and B via directed nitrile oxide cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V.123.- P.3611-3612.

59. Sawada D., Kanai M., Shibasaki M. Enantioselective total synthesis of epothilones A and B using multifunctional asymmetric catalysis // J. Am. Chem. Soc. -2000. V.122. - P. 10521-10532.

60. Balog A., Harris C.R., Savin K., Zhang X., Chou T.C., Danishefsky S.J. A novel condensation with 2-methyl-4-pentenal and its application to an improved total synthesis of epothilone B // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. -V.37. - N19. - P.2675-2678.

61. Racherla U. S., Brown H. C. Chiral synthesis via organoboranes // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. - P. 401-404.

62. Dess D., Martin J.C. A useful 12-1-5 triacetoxyperiodinane (the Dess-Martin periodinane) for the selective oxidation of primary or secondary alcohols and a variety of related 12-I-5-species // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113.- P. 7277.

63. Hamashima Y., Sawada D., Kanai M., Shibasaki M. A new bifunctional asymmetric catalysis: an efficient catalytic asymmetric cyanosilylation of aldehydes//J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P.2641-2642.

64. Yoshikawa N., Yamada Y.M., Das J., Sasai H., Shibasaki M. Direct catalytic asymmetric aldol reaction // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V.121. -P.4168-4178.

65. Sefkow M., Kiffe M., Schummer D., Hofle G. Oxidative and reductive transformation of epothilone A // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V.8. -P.3025-3030.

66. Hofle G., Glaser N., Kiffe M., Hecht H., Sasse F., Reichenbach H. N-Oxidation of epothilone A-C and O-acyl rearrangement to C-19- and C-21 -substituted epothilones // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. - V.38. - N13/N14.- P.1971-1974.

67. Glunz P.W., He L., Horwitz S.B., Chakravarty S., Ojima I., Chou T., Danishefsky S.J. The synthesis and evaluation of 12,13-benzodesoxyepothilone B: a highly convergent route // Tetrahedron Lett. -1999. V.40. - P.6895-6898.

68. Nicolaou K.C., He Y., Roschangar F., King P.N., Vourloumis D., Li T. Total synthesis of epothilone E and analogues with modified side chains the stille coupling reaction // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. - V.37. -N1/N2. - P.84-87.

69. Winkler J., Holland J.M., Kasparec J., Axelsen P.H. Design and synthesis of constrained epothilone analogs: the efficient synthesis of eleven-membered rings by olefin metathesis // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P.8199-8214.

70. Nicolaou K.C., Sarabia F., Ninkovic S., Ray M., Finlay V., Boddy C. Probing the ring size of epothilones: total synthesis of 14.-, [15]-, [17]-, and [18] epothilones A//Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V.37. - N1/N2. - P.81-83.

71. Hashijama T., Norikawa K., Sharpless K.B. ot-Hydroxy ketones in high enantiomeric purity from asymmetric dihydroxylation of enol ethers // J. Org. Chem. 1992. - V.57. - P.5067.

72. Nicolaou K.C., Rochangar F., Vourloumis D. Chemical biology of epothilones // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V.37. - P.2014-2045.

73. Nicolaou K.C, Ritzen A., Namoto K. Recent developments in the chemistry, biology and medicine of the epothilones // Chem. Commun. 2001. -P.1523-1535.

74. Nicolaou K.C., Dai W.-M., Guy R.P. Chemistry and biology of taxol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V.33. - P. 15-44.

75. Nicolaou K.C., Hepworth D., King N.P., Finlay M.R. Chemistry, biology and medicine of selected tubulin polymerizing agent // Pure Appl. Chem. -1999.-V.71.-N6.-P.989-997.

76. Lindel T., Jensen P.R., Fenical W., Long B.H., Casazza A.H., Carboni J., Fairchild C.R Eleutherobin, a new cytotoxin that mimics paclitaxel (taxol) by stabilizing microtubules // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.119. - N37. -P.8744-8745.

77. ICennard O., Watson D.J. Chemical studies of marine invertebrates IV. Terpenoids LXII. Eunicellin, a diterpenoid of the gorgonian eunicella stricta. X-ray diffraction analysis of eunicellin dibromide // Tetrahedron Lett. -1968.-N24.-P.2879-2882.

78. Gunaselcara S.P., Gunasekara M., Longley R.E. Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissolute I I J. Org. Chem. 1990. - V.55. - N16. - P 4912-4915.

79. Kingston D.G.I. Taxol, a molecule for all seasons 11 Chem. Commun. -2001. -P.867-880.

80. Altmann K., Bold G., Caravatti G., Florsheimer A., Guagnano V., Wartmann M. Syntethisis and biological evaluation of highly potent analogues of epothilones В and D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V.10 - P.2765-2768.

81. Ogiwa I., Kogure Т., Terasaki T. Effective biomimetic route to D-(+)-pantothenate using asymmetric hydrogenation catalyzed by a chiral rhodium complex in the key step // J. Org. Chem. 1978. - V.43. - N18. - P.3444-3446.

82. Fizet C. Optical resolution of (RS)-pantolactone through amide formation // Helv. Chim. Acta. 1986. - V.69. - P.404-407.

83. Faber K. // Biotransformations in organic chemistry /3rd ed. Springer: Berlin, Heidelberg, New York, 1997. - 177-200.

84. Kropp P.J., Heckert D.C., Flautt T.J. Stereochemistry of electrophylic substitution of (н-)-З-сагепе. Prince and Friedel-Crafts-acetylation reactions //Tetrahedron. 1968. - V.24. - P. 1385-1395.

85. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Макаев Ф.З., Игнатюк В.К., Султанова B.C., Давлетов Р.Г. Синтез 3-феноксибензиловых эфиров 1§-цис-2,2~ диметилциклопропанкарбоновой кислоты с гетероциклическим фрагментом //Ж. орг. химии. 1990. - Т.26. - Вып.8. - С. 1671.