Синтез предшественников акутифицина и 12,13-гем-диметилциклопропановых аналогов эпотилонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

I (а правах рукописи

СЕЛЕЗНЕВА НАТАЛЬЯ КАЗИМИРОВНА

СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ АКУТИФИЦИНА И 12,13-геи-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВЫХ АНАЛОГОВ ЭПОТИЛОНОВ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

/

003164870

Уфа - 2008

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, доцент

Казакова Оксана Борисовна

доктор химических наук, доцент

Зайнуллин Радик Анварович

Ведущая организация

Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита диссертации состоится 28 марта 2008 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, Уфа, пр Октября, 71, зал заседаний, e-mail chemorg@anrb ru, факс (347) 2356066

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан 28 февраля 2008 г

Ученый секоетапь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф А Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время опухолевые заболевания, вызываемые нерегулируемым делением клеток, являются одной из актуальных проблем медицины После открытия в 1971 г таксола, действующего в субклеточном уровне на систему «тубулин-микротрубочки», началась новая эра в лечении рака Вскоре были найдены другие вещества со сходным (тубулинполимеризующим) механизмом цитотоксического действия Среди них особый интерес представляют 16-членные макролиды эпотилоны, выделенные в 1993 г из сред ферментаций миксобактерий Зогащшт сеПиШит Структурно весьма сходен с эпотилонами и другой 22-членный макролид акутифицин, выделенный из сине-зеленой морской водоросли ОбсШмогш асШшгта и обладающий цитотоксической и неопластической активностью Высокий противоопухолевый потенциал эпотилонов (и акутифицина), а также эффективность по отношению к ряду лекарственно-устойчивых раковых клеток послужили мощным импульсом в развертывании исследований химиков-органиков, биологов и медиков в этом направлении Синтезы акутифицина малочисленны, а природные эпотилоны и аналоги хотя и получены полным синтезом, тем не менее, разработка практичных синтетических подходов к эпотилонам, в особенности, поиск более активных модификатов, остается актуальной задачей

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01 20 00 13595) и программой РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе»

Цель работы Разработка и синтез ключевых блок-синтонов для акутифицина из левоглюкозана и нового 12,13-ге.м-диметилцикло-пропанового аналога эпотилона А (С'-С6 и С10-С,6-фрагменты) на основе <1-пантолактона, (+)-3-карена и <1-карвона

Научная новизна и практическая значимость: На основе левоглюкозана разработан способ введения в одну стадию гем-диметильной и желаемой конфигурации метальной групп в С4 - и Соположения и синтеза нового хирапьного предшественника С1-С6-фрагмента акутифицина

При попытке раскрытия ангидромостика (1Я,25,4/?,55,б#)-5-фенилтио-3,8,9-триоксатрицикло[4 2 1 024]нонана действием ВР3хЕ1:20 в СН2С12 обнаружен необычный факт образования димерного продукта

Из (+)- и (-)-пантолактона получены линейные терминально дифференцированные синтетические эквиваленты С'-С 6-гем-диметилсодержащей части эпотилонов

В ходе изучения Н+-катализируемых превращений (+)-а-3,4-эпоксикаран-2-ола (СН2С12, кат - р-ТэОН) обнаружено протекание нетривиальной реакции образования (+)-3-карен-2-она

Синтезированы новые хиральные гем-диметилсодержащие блоки для эпотилонов из (З-пантолактона - 2,2-диметил-3-метоксиметилокси-5-гексин-1-ол и (Я)-(-)-2,2-диметил-4-(1Д-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-ДИоксолан

Синтезирован новый многоцелевой сполна функционализированный гем-диметилциклопропановый синтон для эпотилонов - (1Л,68)-^ггс-7,7-диметил-4-формил-3-оксабицикло[4 1 0]гепт-4-ен-2-он

Полученные в работе ациклические г&м-диметилсодержащие С4, Сб-блоки и производные цис-дизамещенных диметилциклопропанов могут быть использованы как хиральные синтоны в направленных синтезах как эпотилонов, так и представителей других классов биоактивных соединений (акутифицина, таксола, пиретроидов и др)

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на X Молодежной научной конференции по органической химии (Уфа, 2007)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 статей в рекомендованных ВАК журналах, тезисы 2 докладов

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 131 страницах и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка литературы (131 наименование)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Эпотилоны и аналоги как высокоэффективные антираковые агенты с таксолоподобным механизмом действия. Биологические свойства, полные синтезы эпотилона В и зависимость «структура — активность» (литературный обзор)

В литературном обзоре рассмотрены механизм антиракового действия эпотилонов, исторический аспект, природные морепродукты с таксолоподобным стабилизирующим микротрубочки противоопухолевым действием, основные ретросинтетические «выкладки» в подходах к эпотилону В (ЕроВ), обсуждены классические синтезы ЕроВ (Данишефский, Николаоу и др), синтезы модификатов с «особой оглядкой» на карбаэпотилоны, данные по ЭЛЯ-исследованиям, дизайну оптимальных структур и внедряемых на практику препаратов на основе эпотилонов и аналогов

Автор выражает глубокую благодарность дхн ФА Гималовой за помощь, постоянное внимание и поддержку при выполнении настоящей работы

2. Синтез предшественников акутифицина и 12,13-гем-диметил-циклопропановых аналогов эпотилонов

Во второй главе представлены результаты собственных исследований по синтезу ключевых хиральных блок-синтонов для указанных в заглавии целевых структур

2.1. Подходы к акутифицину

гем-Диметильная группа в непосредственной близости от хирального центра является довольно распространенным элементом структуры природных соединений поликетидного происхождения, например, в эпотилонах, акутифицине и др Стереохимические превращения вблизи такого кватернизованного центра зачастую отличаются низкой стереоселективностью и дают сбои в хорошо отработанных стратегиях, и поэтому требуют тщательной проработки при планировании синтеза Для построения поликетидной цепи найдено множество способов, среди которых особое место занимают синтезы на основе углеводов

При исследовании подходов к синтезу акутифицина одна из эстетически привлекательных стратегий привела нас с помощью ретросинтетического анализа к полиметилированному бициклическому производному 1 в качестве предшественника С(9)-С(13)-фрагмента целевой молекулы (схема 1) Ключевая стадия подхода - исчерпывающее алкилирование in situ депротонируемого кетосульфона 2 иодистым метилом с получением соответствующего триметилпроизводного

Схема 1

ОН

X

(+)-Acutiphycin

НО rnvjo

levoglucosan

О

1

2

Отметим, что описанные ранее в литературе подходы к подобным гем-диметилсодержащим блокам из Сахаров достаточно трудоемки и основаны на гидрогенолизе аннелированных циклопропановых предшественников, 1,4-

присоединении Ме2Си1л к сопряженным енонам и постадийном алкилировании кетопроизводных Сахаров.

Исходным соединением для синтеза сульфонилкетона 2 послужил известный фенилтиоэпоксид 4 Предлагаемый ранее вариант синтеза эпоксида 4 взаимодействием 2,4-дитозилата левоглюкозана 3 (схема 2) при нагревании в смеси диоксан-вода оказался малопригодным для препаративных целей Ограниченная растворимость 4 в водном диоксане и взаимодействие быстро образующегося реакционноспособного эпоксида 4 с РЬБИа делают реакцию неселективной, и даже при недостатке реагента наряду с желаемым фенилтиоэпоксидом 4 всегда образовывалось значительное количество бис(фенилтио)производного 5

Схема 2

3 4 5

Реагенты а 2 eq PhSH, NaOH, dioxane/H20

Проблема была решена нами вовлечением в этот цикл неописанного ранее в литературе мезилэпоксида 7 (схема 3). Последний гладко реагировал с 1 1 экв тиофенола в смеси ТГФ-Н20 (9 1), давая после 3 часов нагревания при 55°С тиофенилэпоксид 4 с выходом 87% (т пл 112.5-114 °С, [a]D 20 +8 4 (с 1 О, СНСЬ)) При этом выход побочного дисульфида 5 не превышал 3-5% Проведенные далее с целью С4-дезоксигенирования исследования реакции восстановительного раскрытия эпоксидного кольца 4 гидридными восстановителями показали, что заслуживающими внимания в смысле региоселективности реагентами являются Et3BHLi (Superhydride) и (sec-Bu)3BHLi (X-Selectride), позволившие получить аксиальный С3-спирт 8. Восстановление эпоксида 4 Et3BHLi протекает с высоким выходом и ожидаемой селективностью, приводя в результате «транс-диаксиального» (протекающего через кресловидное переходное состояние) раскрытия к С(3)-спирту 8 (схема 3) Напротив, восстановление оксирана 4 г-Ви2А1Н в THF при -20 °С привело с выходом 82% к экваториальному С4-спирту 9

Селективное образование региоизомерных спиртов 8 и 9 при восстановлении эпоксида 4 объясняется тем, что в случае "кватернизированных" и объемистых Et3BHLi и (sec-Bu)3BHLi первостепенное значение имеют стерические факторы, и атака реагентом оксиранового кольца осуществляется по менее затрудненному Соположению, иная ситуация реализуется при использовании ;-Ви2А1Н Вследствие амфифильности 7-Ви2А1Н происходит первичная координация реагента по атому кислорода оксиранового цикла, и направленность последующего его раскрытия обеспечивается стабилизацией С3-

карбониевого центра путем образования эписульфониевого интермедиата А, в котором и происходит внутримолекулярный перенос протона из алюмоорганического остатка в ближайшее доступное Соположение

Схема 3

НО

PhS

PhS

он

72%

MsO OMs 6

88%

PhS

<xD20-39 6

OH

10

PhS'

Реагенты a MsCl, Py, b MeONa/MeOH, с 1 1 eq PhSH, NaOH, THF-H20, d (sec-Bu)3BLiH, THF, or Et3BLiH, THF, e

Продукт превращения эписульфониевого интермедиата А под действием внешнего гидрида - спирт 10 - в реакционной смеси найден не был Другие гидридные реагенты, в тч L1AIH4, для восстановительного расщепления оксиранового цикла в 4 мало пригодны из-за низкой активности и/или селективности Строение региоизомерных спиртов 8 и 9 установлено на основании данных спектров ЯМР В частности, характеристичными являются сигналы С(2) в соединении 8 и С(5) в соединении 9 в спектрах ЯМР 13С, которые соответственно более слабопольны из-за наличия вицинальной ОН-группы (Р-эффект).

В ходе изучения реакций восстановления был обнаружен следующий интересный факт В одном из опытов мы использовали дезактивированный выдерживанием на воздухе (30 мин) раствор (iec-Bu)3BHLi При этом ТСХ реакционной массы показывало образование нового, отличающегося от 8, продукта После обработки реакционной массы и очистки на Si02 это соединение было выделено в индивидуальном виде Его спектральные характеристики соответствовали структуре ненасыщенного спирта 11 Последний гладко трансформировался в ацетат 12 в стандартных условиях ацилирования Мы полагаем, что образующиеся в результате частичного разложения ¿-Sel в атмосфере воздуха продукты окисления (jec-Bu)3B как

кислоты Льюиса способствуют раскрытию оксиранового кольца через интермедиат В по схеме изомеризации эпоксидов под действием сильных оснований С другой стороны, при действии сильной кислоты Льюиса (ВР3) и отсутствии основания эпоксисульфид 4 с высоким выходом дает продукт конденсации 13 (схема 4)

Схема 4

OR

11 R = Н (77%)

12 R = Ас (91%)

О

PhS"

Н"

•■Н

О О н-Л /—н

го 6

SPh

(,?ec-Bu)3

PhS

13 (67%)

Реагенты a (.sec-Bu^BLiH, THF, b AcjO, NEt3, DMAP, CH2C12, с BF3 Et20, CH2C12

Стереохимия образующегося из эпоксида 4 С2-симметричного димера 13 однозначно следует из необходимости «пространственной комплементарное™» в коллапсе двух РЬв-стабилизированных интермедиатов - предшественников С

Далее в русле основного направления исследований катализируемым Na2W04 2Н20 гидроперекисным окислением спирта 8 получили гидроксисульфон 14, превращенный последующим окислением хлорхроматом пиридиния (РСС) в кетосульфон 2 Исчерпывающее алкилирование кетосульфона 2 избытком Mel в смеси THF-HMPA (4 1) в присутствии NaH привело с выходом ~ 65% к триметилсульфону 15 наряду с

незначительными количествами енолэфиров 16 и 17 (соотношение 2 1, общий выход 20%) (схема 5) Попытки увеличить выход сульфона 15 заменой растворителя успехом не увенчались, однако было найдено, что тот же результат может быть получен при проведении реакции в БМР, что позволяет избежать использования дорогостоящего и канцерогенного НМРА Следует обратить внимание на отсутствие значительного р-элиминирования аномерного алкоксила, что удивительно для такой напряженной системы Интересным и интригующим является стереохимический результат метилирования сульфонилкетона 2 по центру С(2), подтвержденный наличием ядерного эффекта Оверхаузера между метальной группой при С(2) и протоном Н-(7)ЭНдо в продукте 15 Тщательный мониторинг реакции показывает, что первичное алкилирование протекает именно по этому, более кислому атому С (в контролируемых условиях, 1 экв КМ(81Ме3)2, Ме1, продукт моноалкилирования по центру С(2) может быть получен с хорошим выходом), поэтому никакими стерическими влияниями со стороны центра С(4) объяснить наблюдаемый стереохимический результат невозможно Остается только предполагать,

Схема 5

8

90%

а

РЮ2

84%

Ь

РТО23

2

с

14

ав2О-202 6

15 (65%)

16 (12%)

17 (6%)

схо20-51 7

с! 74%

О

1

18

а02° +27 6

а020 -21 2

19

Реагенты а Н202, Ыа2\У042Н20, Ь РСС, пк 4А°/СН2С12, с Ме1, ЫаН, ЮТ-ИМРА, (1 АЬЩ, ТНР-Н20, е Е13ВН1_1, ТНР, Г ВпС1, ИаН, ОМР

является ли эндо-атака алкилирующего агента результатом стабилизации переходного состояния антиперипланарной связью С(1)-0(8) или фенилсульфонильная группа в карбанионе (существующем в растворе, вероятно, в агрегированном состоянии) повернута таким образом, что блокируется подход реагента с экзо-стороны

Обработка продукта метилирования 15 амальгамой натрия в метаноле или амальгамой алюминия в водном THF дает триметилкетон 18 с высоким выходом и в диастереомерно чистом виде Следует отметить, что стереохимический результат этой стадии является следствием кинетического протонирования промежуточного карбаниона, поскольку, как было показано обработкой кетона 18 метилатом натрия в метаноле, в термодинамическом равновесии триметилкетон содержит 14% аксиального изомера Восстановление кетона 18 действием LiBHEt3 селективно приводит к аксиальному спирту 1, далее превращенному в бензиловый эфир 19

Структура последнего, в частности, конфигурация центра С(2) подтверждается наличием в его спектре ЯМР *Н дублетного сигнала Н(3) при 5 3.13 м д с J2>3 = 4 5 Гц

Таким образом, благодаря своеобразной комбинации активации и контроля нам удалось ввести в молекулу в одну стадию три метильные группы и получить с высокой селективностью хирапьный блок 1, пригодный для использования в синтезе акутифицина

2.2. Эпотилоны

Вырабатываемые миксобактериями рода Sorangium цитотоксичные 16-членные макролиды эпотилоны (ЕроА, ЕроВ) обладают таксолоподобным механизмом антиракового действия В большинстве тестов эпотилоны более действенны, чем таксол и другие тубулинполимеризующие антинеопластические агенты (дискодермолид, элеутеробины, саркодиктиины, валдивон А, лаулималиды), крайне важно и то, что эпотилоны показывают высокую цитотоксическую активность в отношении резистентных к таксолу и другим лекарствам раковых клеток Однако эпотилоны не лишены недостатков Для них характерна высокая цитотоксичность и в отношении нормальных клеток, а также значительная метаболическая неустойчивость вследствие быстрого tn vivo гидролиза эстеразами этих макролактонов до соответствующих ациклических гидроксикислот s

R=Me, эпотилон В (ЕроВ)

Согласно литературным данным снижение цитотоксичности наблюдается при уменьшении количества атомов О, в особенности, при изъятии С12-С' -эпоксидного кислорода, в частности, 12,13-дезоксиэпотилон В является одним из клинически приемлемых кандидатов в лекарства В этом аспекте иной вариант формального дезоксигенирования эпоксида в эпотилонах мы усматриваем в получении его углеродных и других изостеров, например, циклопропановых аналогов ЕроА

Учитывая высокую биологическую активность циклопропановых аналогов эпотилонов (Nicolaou КС et al, Chem Commun, 2001, p,l 523) мы запланировали синтез и изучение новой серии 12,13-гем-диметилциклопропановых аналогов эпотилона 20 из (+)-карена и d-карвона, не исключая при этом и модифицирование в тиазольной части Данная часть диссертационной работы, как первый этап проекта на пути к запланированным аналогам 20 (цис-,транс-изомерные циклопропаны) посвящена разработке синтетических подходов к основным блок-синтонам и близким структурам

2.2.1 Стратегия подхода к 12,13-гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилона А

Как видно из структуры, запланированный карбааналог эпотилонов 20 на С10-С16-участке вместо эпоксидного кольца природных эпотилонов содержит г&м-диметилциклопропановый фрагмент Проведя ретросинтетический анализ целевого соединения 20 (схема 6), мы выделили три основных фрагмента - а, Ь и с, главный из которых а (21 и др) планировали конструировать исходя из доступных хиральных соединений

(+)-3-карена, имеющего как у природных эпотилонов цис-стереохимию в трехчленном цикле, и (-)-11-карвона

СНз

Схема 6

ОН

2.2.2. Подходы к гедг-диметилсодержащим предшественникам С1-С6-блока эпотилонов на основе (+)- и (-)-пантолактона

Дешевый и доступный рацемический пантолактон 24 привлек наше внимание как исходное для получения известного синтона для эпотилонов -кетокислоты 26

24

ОН оя 25

со2н

Один из подходов к синтезу кислоты 26 из пантолактона был предпринят нами через енолэфир 25 При этом основная задача сводилась к гомологизации по С'-положению пантолактона приложением енол-эфирной технологии

Схема отрабатывалась на рацемических субстратах Для ее осуществления лактол 28, полученный восстановлением МОМ-эфира пантолактона 29 1-Ви2А1Н, вводили в реакцию Витгига с фосфорановым реагентом 30 (схема 7) Реакция протекала гладко и привела к изомерной смеси енолэфиров (±)-27 (Ъ Е=1 20) с выходом 80%, которую далее

предполагалось трансформировать в целевую кетокислоту 26 через альдегид 31 (схема 8).

(Ж

О

а,Ъ

24, Я=Н

29, Я=СН2ОСН3

ОМОМ

Схема 7

ОСН3

28

ОН ОМОМ (±)-27

а) С1СН2ОСН3, 1-Рг2Е4Н, 50°С, 90%, Ь) 1-Ви2А1Н, -70°С, СН2С12,90%, с) [Р113Р=СНОМе] (30), С6Н6, Д, 80%

В стандартных условиях кислотного гидролиза ацеталей (водный НС1-МеОН) енолэфир 27 нацело превращался в а, р-непредельный альдегид 32 Аналогично ведет себя и бензиловый эфир 33, полученный олефинированием лактола 34

Схема 8

но-

шено

32

Н3СГ

Е-

58%

осн3

он

оя

(±)-28, К=СН2ОСН3 33 (И = СН2РИ)

сно

но оя

31

ОСН2РЬ 34

Более удачным оказался предпринятый нами метод наращивания углеродного остова 29 с использованием фосфоната 35 через ацетиленовый спирт 36, который может быть трансформирован в альдегид 31 по схеме гидроборирования-окисления

Схема 9

ОСН2ОСН3

ОН (Ме0)2Р(0)СНМ2 35

О 28

НО ОСН2ОСН3 36

Вследствие низкого выхода целевого соединения 36 мы решили направить усилия в сторону ацетонидного блока 22 Исходили из Я-(-)-пантолактона, ОН-группу которого при помощи стандартных процедур защитили в виде ТОТ-эфира 37 или МОМ-эфира (+)-29 Полученные хиральные соединения 37 и (+)-29 исчерпывающе восстановили 1лА1Н4 до соответствующих диолов 38 и 39, защитные группы которых затем были удалены выдерживанием в среде МеОН, содержащего каталитические количества р-ТвОН, при этом выход триола 40 заметно выше в случае МОМ-защищенного пантолактона (+)-29 Полученный триол 40 в результате Н+-катализируемой реакции с ацетоном дал ацетонид 41 (схема 10)

Спиртовую группу ацетонида 41 окислили пиридинийхлорхроматом (РСС), и альдегид 42 конденсировали с EtMgBr, вторичный спирт 43 окислили РСС в СН2С12 и получили целевой кетон 23 Его использование в построении С'-С6-фрагмента эпотилонов более предпочтительно в сравнении с кетокислотой 26, поскольку ключевая стадия альдольной конденсации с участием аналогичных кетону 23 1,3-ацетонидов протекает исключительно стереоселективно (построение С6-С8-участка эпотилонов)

(Ж

(Ж

Схема 10

О

О

1ЛА1Н4 ЮТ '

ОН

МеОН НО

20

ОН

37 11=ТНР, [аЬ +89 38 Я=ТНР (54%) 29 К=МОМ, [а]020 +106 39 *=МОМ <88%>

Р-ТБОН 98%

Ме2СО, Н 91%

EtMgBr

ТНР, 0°С 60%

НО,

РСС

СН2С12 51%

РСС ^ 50%

о;

40

ОН

[а]о2°-15 85

42

О

О

О 22

МО20 +7 8

2.2.3. Подходы к циклопропановым блокам из (+)-3-карена

В использовании (+)-3-карена в качестве исходного для синтеза упомянутого циклопропансодержащего С|0-С|6-блока перед нами встала проблема функционализации кетоспирта 44, полученного озонолитическим расщеплением (+)-3-карена

Схема 11

О

О

НаВН(ОАс)з

03/АсОН

'""Н

ОН

ь

(+)-3-еагепе

44

45 [а]°20=-56 8

С02Ме

46 [а1О20=-Ю44

47 ЙСЫ

48 К=СНО

50 [а]°20= +2 68

а) СВг4, РРЬз, МеШ, 93%, Ь) ЫаСИ, ОМРА,18-сго\то-6,61%, с) Н8(СН2)8Н, ВГзхЕ(20, СН2О2 80%, а) 1-ВигА1Н, толуол, -78°С, 60%, е) СН2С12,45%

Удлинение углеродной цепи 44 по гидроксиэтильной части (формирование С7-С15-участка) осуществлено через бромид 45, далее через цианид 46 и альдегид 48 с последующей конденсацией с фосфораном 49 и получением непредельного эфира 50.

2.2.3.1. Новый гем-диметилциклопропановый блок из (+)-3-карена

Окислением используемого в синтезе пиретроидов «каренового» еноллактона 51 8е02 мы получили новый многоцелевой сполна функционализированный гем-диметилциклопропановый блок 52 (схема 12) Минорным продуктом в данной реакции является спирт 53, содержание которого в отдельных опытах колеблется в пределах 5-10% В работе планировалось провести селективную конденсацию МеМ§1 по альдегидной группе 52 с последующим окислением спиртовой функции до кетона и гидрированием выйти к блоку 54 Однако нам не удалось провести селективную реакцию с МеМ§1 из-за высокой активности карбонила лактона в данных условиях После реакции Гриньяра с МеМ®1 и последующего окисления сырой реакционной массы РСС была получена неразделимая смесь продуктов 55 и 56.

Схема 12

ОНСч О /О

2.2.4. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из (1-карвона

Ключевой предшественник запланированного транс-карбаэпотилона 20 - высокомодифицированное соединение 57

О ОН транс-(20)

57

В первых подходах к 57 более рациональным казался вариант использования гидрохлорида карвона 58, из которого в соответствии с известными литературными данными предполагалось получение эпоксикетона 59 и далее фрагментацией по Вартону аллилового спирта 60 -

предшественника кетона 61, из которого синтез целевого соединения не представляет сложностей (схема 13)

Схема 13

СН2С12 - р-ТэОН са1 20°С, 24 Ь, 60%

Н202, ЫаОН

Однако реализовать переход 59—»60 с приемлемыми выходами нам не удалось. Тем не менее, для полученного из кетона 59 эпоксиспирта 62 в ходе изучения его Н+-катализируемых превращений в направлении к 60, в частности, при его выдерживании в растворе СН2С12 и катализе р-ТБОН мы обнаружили протекание необычной реакции образования енона 63

Предполагаемый постадийный маршрут данного своеобразного перехода включает первичное генерирование из 62 при действии р-ТБОН С2-карбокатиона (более устойчив, чем альтернативный С3-карбокатион), в котором происходит 1,2-сдвиг С2-Н (более подвижен, чем С3-Н) и образование через гидроксикатионный интермедиат В кетола С, склонного к отщеплению Н20

62

р-ТвОН

но.

63

Отметим, что наши ранние попытки трансформирования эпоксисоединений 59 и 62 действием ВР3 Е120, Т1(ОРг,)4, Е^АЮ и монтмориллонита К-10 в ожидаемые продукты сужения цикла с миграцией ближних связей в возможные С3- или С4-карбониевые цетры или перегруппировок типа «эпоксид - аллиловый спирт» не были успешными -реакции протекали неоднозначно с образованием смеси соединений

С учетом этих неудач, нами был запланирован синтез соединения 57 через гидроксикетон 64.

64, Я - функциональная группа

65, Я=Н

66, Я=Ас

58

Хиральная субъединица а-гидроксикетона содержится в структуре многих природных соединений, также хиральные а-гидроксикетосодержащие блоки широко используются в направленном синтезе Известные варианты асимметрического синтеза а-гидроксикетонов, в том числе интересующих нас а-гидроксиметилкетонов, основаны на эксплуатации реакций электрофильного гидроксилирования енолятов соответствующих кетонов, в которых наведение хиральности осуществлено при содействии как оптически активных окислителей, так и присутствием хиральных вспомогательных «элементов» в самом кетоне или еноляте Так, эффективное а-гидроксилирование енолятов прохиральных кетонов осуществлено с помощью хиральных оксазиридинов, практичны и популярны в энантиоселективном окислении енолэфиров методы асимметрического дигидроксилирования Шарплесса и катализируемого окисления Мп(Ш)-реагентом Якобсена и др В то же время хорошо зарекомендовавший себя в энантиоселективных синтезах природных соединений подход из доступных хиральных исходных (сахара, аминокислоты, монотерпены и др) в конструировании хиральных ости дроксиметилкетонов мало исследован

С целью выхода к заданной конфигурации са-функционализированным а-гидроксиметилкетонам общей формулы 64 мы изучили реакции окислительного расщепления полученного из гидрохлорида (-)-карвона 58 спирта 65 и ацетата 66

1 1 1лА1Н4,Е120

68%

НС1

ЕЬО

ё-сагуопе

2 Ас20, Ру 74%

Вначале спирт 65 и его ацетат 66 испытали в реакциях озонолитического расщепления Взаимодействием спирта 65 в растворе МеОН при -78° С с избытком 03 и последующим разложением озонидов Ме28 получили аномерную смесь метоксипиранов 67 и 68 в соотношении 3 1 и с суммарным выходом -50% после очистки на колонке с БЮг (схема 14) Образование циклических пиранов 67 и 68 в ходе озонолиза 65 могло происходить как на стадии генерирования озонидов (внутримолекулярная стабилизация цвитгер-иона), так и в последующем циклизацией ациклических предшественников (альдегида и диметоксиацеталя)

Схема 14

1 Оэ, МеОН,-78°С

2 Ме28 48%

Стереохимические отнесения замещенных пиранов 67 и 68 сделаны на основании данных ЯМР 13С, где для стерически более загруженного минорного цис,цис-изомера 68 соответствуют более сильнопольные сигналы кольцевых углеродов при С2, С' и С5

Схема 15

АсО,

МеОН - СН2С12, -78°С

затем Ме^в

75%

03

СН2С12, -78°С

затем Ме28 55%

Ациклические производные а-гидроксиметилкетонов 69 и 70 получены с хорошими выходами и селективностью в результате озонолитического расщепления ацетата 66 в растворах МеОН-СНгС12 (1 1) и СН2О2 соответственно

С целью выхода к более глубоким продуктам окисления на следующем этапе изучены реакции ЛиСЬ-катализируемого периодатного окисления ацетата 66 В стандартных условиях окисления с использованием 2 эквивалентов ЫаЮ4 имело место образование исключительно альдегида 70, полная конверсия 66 до соответствующей кетокислоты 71 была достигнута лишь после израсходования 4 экв ИаЮ^ (схема 16)

КиС1з(са1) - 4ед ЫаЮ4

ТОТ - \leCN - Н20 54%

Схема 16

С02Я

71, Я- Н )сн2№, - - - -. ^ ¿1

Выход кетокислоты 71 составил 50%, обработкой ее диазометаном превратили в метиловый эфир 72 Как видно из структур, представленные в работе ортогонально блокированные производные а-гидроксиметилкетонов 69-72, содержащие 2 хиральных центра заданной конфигурации, могут найти многоцелевое приложение в направленном синтезе В частности, на основе 69 и 70 нами реализованы удобные синтезы предшественников 73 и 74 ключевого блок-синтона 57 запланированного транс-карбаэпотилона 20 В первом случае альдегид 70 вводили в конденсацию с метоксикарбонилметилидентрифенилфосфораном и получили непредельный эфир 73 с выходом 55%

Схема 17

РЬчР=СНСО,Ме

СНО СН2С12 41%

И о20-40

\С02Ме

С1 73

[а]о20+40 0

На пути к синтону 57 диметоксиацеталь 69 олефинированием тиазолсодержащим фосфонатом 75 в мягких условиях превратили в хиральный блок 74

Мы полагаем, что получаемый после гидролиза ацетатной функции в 74 и повторного олефинирования альдегидного продукта

метоксикарбонилметиленфосфораном а, (3-непредельный эфир 76 при действии 1ЛЭА через диенолят в результате внутримолекулярного циклозамыкания даст 57

Схема 18

ВЫВОДЫ

1. Алкилированием легкодоступного из левоглюкозана (\Я,2Я,5К)-2-фенилсульфонил-6,8-диоксабицикло[3 21]октан-3-она разработан способ введения в одну стадию гем-диметильной и желаемой конфигурации метильной групп в С4 - и Соположения соответственно и синтезирован (1Л,2/г,1Д)-2,4,4-триметил-2-фенилсульфонил-6,8-диоксабицикло[3 2 1]ок-тан-3-он, представляющий собой С(9)-С(13)-фрагмент молекулы акутифицина

2 Исследованы синтетические трансформации (+)- и (-)-пантолактона в направлении к г&м-диметил содержащим С!-С6-блокам эпотилонов и получен новый и универсальный их представитель - (11)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1 -диметил-2-оксо-1 -бутил)-1,3-диоксолан

3 Развит синтетически оригинальный подход к новому гелг-днметил-циклопропановому аналогу эпотилона А из ё-карвона Получен тиазолсодержащий блок с корректной стереохимией в гидроксинесущем С-15-центре

4 На основе (+)-3-карена синтезирован (1 S,3R)-1 -(4-метоксикарбонил-4-метил-ЗЕ-бутен-1-ил)-2,2-диметил-3-(2,2-этилендитио-1-пропил)циклопро-пан, пригодный для использования в формировании С10-С16-фрагмента целевого аналога эпотилонов

5 Новый гем-диметилциклопропановый блок - (1R,6S)-^mc-7,7-диметил-4-формил-3-оксабицикло[410]-гепт-4-ен-2-он - получен окислением (Ш,68)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4 1 0]гепт-4-ен-2-она двуокисью селена

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1 Мифтахов М С, Ермоленко М С , Гайсина И Н , Селезнева Н К, Кузнецов О М , Юсупов 3 А , Муслухов Р Р Синтез С(9)-С(13)-фрагмента акутифицина из левоглюкозана // Изв АН Сер хим - 2001 - №6 - С 10531058

2 Akbutina (Gimalova) F А , Sadretdxnov I F , Selezneva N K., Miftakhov M S Chiral synthetic block based on (R)-pantolactone // Mend Comm - 2003 -N3 -P 151-152

3 Гималова Ф A , Селезнева H К, Юсупов 3 A , Мифтахов M.C Об особенностях гидролиза частично блокированных □,□-дигидроксиенолэфиров из пантолактона//Журн орг химии -2005 -Т 41.-Вып 8 - С 1206-1209

4 Гималова Ф А , Селезнева Н.К , Мифтахов М С Синтез (lR,6S)-^uo 7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло[4 1 0]гепт-4-ен-4-карбальдегида // Журн орг химии -2006 -Т 42 -Вып 8 - С 1267-1268

5 Гималова Ф А , Селезнева Н К , Фатыхов А А , Мифтахов М С Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона // Башкирский химический журнал - 2007 - Т 14 - № 1 - С 5-9

6 Валеев Р Ф, Селезнева Н К, Мифтахов М С Некоторые селективные превращения (R)-KapBOHa в конструировании синтетически полезных гомохиральных синтонов Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии Уфа, 2007 С 120

7 Селезнева Н К, Гималова Ф А , Хасанова Л С , Мифтахов М С Синтез блок-синтонов для аналогов эпотилонов из d-карвона Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии Уфа, 2007 С 266

Отпеча1ано с ютовых диапозитивов в ООО «Принт!» заказ №150 шраж 120 печать л 2 0 450054 яр Октября 7!