Синтетические блоки для циклопентаноидов из D-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АХМЕТДИНОВА НАТАЛЬЯ ПАВЛОВНА

СИНТЕТИЧЕСКИЕ БЛОКИ ДЛЯ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ ИЗ й-РИБОЗЫ И [2+21-ЦИКЛОАДДУКТА ДИХЛОРКЕТЕНА И ДИМЕТИЛФУЛЬВЕНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа- 2011 п / г\ г п ~ п г

А 4 Ь „ о ■ - !

4855800

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Иванова Надежда Александровна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ахметова Внира Рахимовна

кандидат химических наук Краснослободцева Ольга Юрьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уфимский государственный

нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится «25» февраля 2011 г. в 1400 ч на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail: chemorg@anrb.ru. факс: (347) 2356066.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 25 января 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Значительную часть природных и синтетических биологически активных веществ составляют соединения, содержащие в своей структуре функционализированное циклопентановое или циклопентеновое кольцо. К их числу принадлежат нашедшие применение в медицине циклопентеноновые антибиотики, простаноиды, карбануклеозиды и др. Опыт синтеза подобных структур показал, что наиболее перспективным является конвергентный подход с использованием хиральных функционализированных карбациклических блок-синтонов. Известные в настоящее время синтетические подходы к этим соединениям базируются на хиральных исходных, чаще всего на сахарах, или ахиральных соединениях, с последующим расщеплением на антиподы. Несмотря на то, что в последние десятилетия реализовано значительное число энантиоспецифичных схем синтеза циклопентаноидных блоков и биоактивных природных объектов на их основе, разработка новых, технологичных синтетических схем и решение проблем их «хирализации» с использованием доступных исходных соединений, безусловно, актуальны и представляют научный и практический интерес.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00.13595), а также при финансовой поддержке программ РФФИ-Поволжье (грант № 08-03-99012 р офи), Федерального Агентства по Науке и Инновациям (Госконтракт 02.512.12.2015) и контракта с АН РБ №11 ГНТП РБ «Химические технологии и новые материалы для инновационного развития РБ» по теме «Новые антивирусного и противоопухолевого действия карбануклеозиды, 15-дезокси-Д|2 |4-простагландин .Ь и родственные соединения».

Цель работы. Разработка практичных подходов к известным и синтез новых функционализированных циклопентан- и циклопентеноновых синтонов для простаноидов и карбануклеозидов на основе доступных Э-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена.

Для достижения цели решались следующие задачи:

- разработка нового, практичного варианта получения оптически активного (45,55')-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она из Э-рибозы;

- синтез новых энантиомерно чистых (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов из продуктов реакции нуклеофильного раскрытия ге.»-дихлорциклобутанонового кольца рацемического 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она (+)-а-метилбензиламином;

- изучение превращений [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с диметилфульвеиом, его производных и выход к новым блок-синтонам для 15-дезокси-Д|2Л4-простагландина .Ь и других циклопентаноидов.

Научная новнзна и практическая ценность работы. Разработан новый, практичный подход к широко используемому в синтезе простаноидов и карбануклеозидов (45',55)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-ону и на его основе получены ценные оптически активные блок-синтоны для циклопентаноидов - [(За5,4Л,55',6/?,6а5)-2,2-диметил-4-[(метилсульфонил)-окси]-6-(2-оксопропил)тетрагидро-За//-циклопента-[(/][1,3]диоксол-5-ил]-уксусная кислота и (За5,4Л,6а5)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-ЗаЯ-циклопента-[d\ [ 1,3]диоксол-4-илэтил карбонат.

Обнаружена необычная реакция окислительного циклорасширения 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она в условиях восстановительного дехлорирования цинком в МеОН в присутствии NH4C1 с образованием 6-( 1 -метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента|Ъ]-фуран-2-она.

В ходе изучения окислительных трансформаций 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и его производных открыты необычные превращения последних в реакциях с озоном.

Осуществлен синтез новых энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтили-ден)-3,За,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]фуран-1-онов раскрытием гем-дихлорциклобутанонового кольца рацемического 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она (+)-а-метилбензиламином с последующим разделением полученных диастереомеров на стадии соответствующих циклических аминалей и удалением источника хиральности. Структура синтезированных соединений установлена с помощью спектральных методов и подтверждена результатами рентгеноструктурного анализа одного из диастереомерных аминалей.

Предложен эффективный вариант синтеза предшественника нового алленового аналога 15-дезокси-А|2|4-простагландина J2 из доступного [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена - 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она.

Разработан подход к [(За/?,6аД)-3-гидрокси-2-[(1/?)-1-фенилэтил]-2,3,3а,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,6-диону, 2-(гидрокси)-2,3,За,6а-тетрагидро-6//-циклопента[6]фуран-6-ону, За,6а-дигидро-2Я-циклопента[6]-фуран-2,6(ЗЯ)-диону и (65)-6-гидрокси-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[6]-фуран-2-ону - универсальным синтонам для биологически активных циклопентаноидов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на: V Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2008), Международной конференции по химии, посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009), XLVIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic

Chemistry (Miskhor, 2010), VII Республиканской конференции молодых учёных «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 статей, 7 из которых в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 6 докладов и получен 1 патент на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Циклопентеноновые простагландины: новые синтетические подходы и фармакологические свойства», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах, содержит 2 таблицы, 8 рисунков. Список цитируемой литературы включает 172 наименования.

Автор выражает искреннюю благодарность доктору химических паук, профессору Мифтахову Майсуру Сагарьяровичу за научные консультации, внимание и поддержку при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящее время в ряду простаноидов особый интерес вызывают высоконенасыщенные циклопентеноновые простагландины (cyPG), проявляющие мощные противораковые, противовоспалительные и антивирусные свойства. Например, метиловый эфир A7-PGAi уже используется при лечении резистентного к химиотерапии рака яичников, а его 13,14-дигидро-15-дезокси-энантиомерный аналог (TEI-9826), обладающий очень высокой активностью in vivo в отношении г/нс-платино-резистентных опухолей, находится на стадии предклинических биоиспытаний1.

О

метиловый >фир 13,14-дигндро-15-дезоксн-энш-Д7-РСЛ1 (TEI 9826)

Рис. 1. Циклопентеноновые простагландины группы А

«Рекордсменом» по уровню активности среди cyPG в настоящее время, несомненно, следует считать 15-дезокси-Д|2,4-РС.12 I2 - продукт in vivo «двойной дегидратации» классического простагландина D2 (PGD2) (Схема 1). Соединение 1 известно как природный лиганд для PPARy (peroxisome proliferator activated receptor-)') - рецепторов клеточного ядра, индуцирующих

1 Suzuki М.. Kiho Т.. Tomokiyo К.. Furuta К. //J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 41. - N. 16. - P. 3084-3090. ; Desvergne В.. Wahli W. // Endocrine Rev. - 1999. - Vol. 20. - N. 5. - P. 647-688,

OH

метн.товыП эфир A7-PGAi

апоптоз, контролирующих поведение ряда вирусных генов, включая ВИЧ-инфекцию, и ингибирующих энзимы «запуска» таких заболеваний, как сахарный диабет П-типа, гипертония и атеросклероз.

Схема 1

но

Существующие в настоящее время немногочисленные синтезы 15-дезокси-Л,2,|4-РС^ 1 не в состоянии обеспечить его в количествах, достаточных для интенсивно проводимых биологических испытаний. Очевидна необходимость создания простых и удобных способов получения данного простагландина и его производных из доступного сырья. Данная работа посвящена разработке практичных вариантов синтеза функционализированных циклопентан- и циклопентеноновых синтонов для 15-дезокси-Д12'14-РС.12 1 и других циклопентаноидов на основе доступных D-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с диметилфульвеном.

1. Блоки для 15-дезокси-Д,2',4-РСЛ2 из D-рибозы

1.1. Синтез (45,55)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она

Особый интерес в синтезе простагландинов, циклопентеноновых антибиотиков и карбануклеозидов представляют хиральные блок-синтоны, в частности, оптически активный циклопентенон 2, бициклическая структура которого обеспечивает высокую стереоселективность в реакциях 1,2- и сопряженного 1,4-присоединения С-нуклеофилов к еноновой системе. Кроме того, в синтезах простаноидов по схеме трехкомпонентного сочетания с участием циклопентенона 2 наличие ацетонидной защитной группировки предотвращает нежелательные а,а -енолятные перегруппировки, характерные для защищенных 4-гидроксициклопент-2-ен-1-онов.

Мы разработали новый, практичный вариант синтеза циклопентенона 2, основанный на использовании реакции внутримолекулярной циклизации по Реформатскому соответствующих я-галоидкетоальдегидов, полученных из D-рибозы.

Вначале были проведены работы по получению циклопентенона 2 с использованием реакции внутримолекулярной циклизации по Реформатскому бромгидринов 4 и 5, синтезированных из доступного экзо-метиленового производного 3 реакцией бромгидроксилирования. Обработка смеси бромгидринов 4, 5 Nal и цинковой пылью в безводном ТГФ приводила к смеси циклопентенона 2 и метоксипиранозида 6 в соотношении 3.2:1 (ВЭЖХ). Выход желаемого продукта 2 в расчете на производное 3 составил 40% (Схема 2). При

карбоциклизации индивидуального метоксибромгидрина 4 соотношение соединений 2 и 6 равнялось 1.4:1, выход циклопентенона 2 составил 27%, а из оксибромгидрина 5 в тех же условиях с выходом 43% был получен индивидуальный циклопентенон 2. Попытки в данной реакции вместо Тп использовать СгСЬ и БгпЬ успехом не увенчались.

Схема 2

НО [ 3 стадии ^^^ а •ОСТ". •ЪСГ

НС? он D-рибоза 3 4 5

+ 0=< >—ОМе а) 1.2 экв NBS, ТГФ-Н20,3:1,20°С, 5 мин (98%);

ix? о^о б) 1.3 экв Nal, 2.3 экв Zn, ТГФ, Д, 2 ч.

2, 40% и) 3 6

Существенно оптимизировать переход 3—»2 удалось вовлечением в рециклизационные превращения иодпроизводных 7 и 8. Иодгидрины 7 и 8 получили из енолэфира 3 действием 1.5 экв Ь в среде ТГФ-Н20, 3:1. Далее смесь 7 и 8 ввели в реакцию Реформатского с цинковой пылью в бензоле и получили целевой циклопентенон 2 и соединение 9 с выходом 60% и 8% соответственно (Схема 3).

Схема 3

dx? У*

2,60% 11,3 - л ,„,,< = ОЛс

МОЕ 1.9%

NOE 4.3%

и

О.......

YvK

он

1

а) 1.5 экв 12, ТГФ-Н20, 3:1, 20"С, 5 мин; б) 2.3 экв Zn, Phil, Д, 3 ч; в) Ас20, Ру.

Возможный механизм образования спирта 9 включает кросс-альдольную конденсацию кетола 11, предшественника енона 2, и лактола 8 с последующим

элиминированием Н20. Структура соединения 9 установлена исходя из результатов NOE и COSY исследований его ацетата 10. Присоединение циклического фуранильного фрагмента к циклопентенону в положение С" соединения 10 подтверждается наличием константы спин-спинового взаимодеиствия (КССВ) %х = 1.9 Гц между протонами HJ и Н;. Наличие вицинальной константы V/^- = 4.0 Гц между протонами Н7 и Н2 указывает на г/г/с-ориентацию этих протонов и, соответственно, г/г<с-ориентацию циклических фрагментов. Наблюдаемый NOE-эффект между протонами н' и Н2' (п = 4.3%) также подтверждает их г/г<с-ориентацию. Расположение CH2I-заместителя и АсО-группы предложено исходя из наличия NOE-эффекта (г) = 1.9%) между метиленовыми протонами СНг1-группы и циклическим

Основными преимуществами данного подхода являются доступность базисного соединения 3, использование дешевых реагентов и простые условия реакции при переходе 3—»2. Выделенные на стадии циклизации побочные продукты - соединения 6 и 9 представляют интерес, как возможным механизмом образования, так и в качестве новых хиральных синтетических блоков.

1.2. Синтез оксигенированных ди- и монозамещенных циклопентан(ен)овых блоков из (45,,55)-4,5-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она

В процессе поиска блок-синтонов для 15-дезокси-Д|2'14-Р0.12 1 на основе циклопентенона 2 нами был изучен вариант с использованием его аддукта Дильса-Альдера с изопреном 12. Ключевое соединение 12 планировали преобразовать через лактон 13 в соединение 1 (Схема 4).

Попытка проведения термической реакции Дильса-Альдера циклопентенона 2 с изопреном (запаянная ампула, толуол, 110°С) не привела к успеху. Реакцией Дильса-Альдера в условиях катализа гпС12 (СН2СЬ, 20°С, 3 сут) с хорошим выходом был получен индивидуальный аддукт 12. Подобные реакции изопрена с полярными олефинами (ЕУ/б-активация) обычно приводят

протоном Н3.

Схема 4

о

о

к соединениям с шря-расположением метильнои группы в циклогексене по отношению к Е\\'С-функции (в нашем случае С=0). Роль стерического «контролера» в бмциклическом циклопентеноне 2 выполняет диоксолановый цикл, обеспечивающий жесткий стерический контроль подхода реакционного партнера с «выпуклой» стороны. Очевидно, в изучаемой реакции согласованное действие обоих этих факторов способствует регио- и стереоспецифичному образованию аддукта 12 (Схема 5).

Схема 5

NOE 3.4%

12, 85%

/14, R = 11,90% ч '( 15, R = SiEtj, 85%^ < 16, R = Ms, 85%

ОН

ОН

15

5 ✓W0

О'......

92%

Ovis

OMs

16

О.......(j ^^"OR О.......о

, 19, R = 11,85% 20, R = Ме, 90%

13

а) гпС12-кат, СН2С12, 20"С, 3 сут; б) ,\аВ114, МеОН, -20°С, 10 мин; в) Е(38Ю, Ру, 12 ч; г) М$С1, Е»31\, СН2С12,15 мин;

д) 03, МеОН, -65°С, Ме28, М14С1;

е) RuClз•ЗH20-кaт, \аЮ4, СС14-МеС1\-Н20, 30 мин; ж) CH2N2, Е120.

Необходимые циклопентановые блоки с «ациклическим вицинальным» дизамещением могут быть синтезированы из аддукта 12 и его производных окислительным расщеплением их двойных связей. С этой целью боргидридным восстановлением соединения 12 в МеОН при -20°С с хорошим выходом был получен спирт 14, конфигурация вновь образующегося хирального центра в котором подтверждена данными >ЮЕ-эксперимента.

При исследовании реакций окислительного расщепления двойной связи в соединениях 14-16 мы обнаружили, что взаимодействие спирта 14 с озоном в смеси циклогексан-МеОН при 5°С приводило к смеси продуктов 17 и 18 с невысоким выходом (< 40%). Лучшие результаты наблюдались в реакции озонирования его силилового эфира 15 (МеОН, -65°С) с последующим

восстановлением озонидов действием Ме28 в присутствии безводного МН4С1, в результате чего с высоким выходом была получена смесь альдегида 17 и спирта 18 с преимущественным содержанием последнего (17:18 = 1:2). Высокоселективной оказалась реакция периодатного расщепления мезилата 16, катализируемая ЯиС1з. В этом случае наблюдалось образование индивидуального продукта - кетокислоты 19.

Дальнейшие попытки осуществления перехода кетокислоты 19 в лактон 13 путем окисления по Байеру-Виллигеру, к сожалению, не привели к желаемому результату.

Как известно, для аллиловых электрофилов хорошо разработаны методы регио- и стереоселективного нуклеофильного замещения. Аллильный карбонат 21, пригодный в синтезе прекурсоров для циклопентенонового простагландина 1 и других циклопентаноидов, мы приготовили из циклопентенона 2 путем его боргидридного восстановления в присутствии СеСЬ с последующей этерификацией спирта 22 этилхлорформиатом в среде пиридина (Схема 6).

Схема 6

о он 0С02Е1

>о' 2 >0-- „ /V „

а) N30114, СеС13-7И20, МеОП, -20°С, 85%;

б) С1С02С2Н5, Р>, 90%.

2. Подходы к синтезу 15-дезокси-Д12'|4-РСЛ2 и его аналогам на основе [2+2|-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена

2.1. Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента|с|фуран-1-онов

Недавно в нашей лаборатории на примере получения индивидуальных энантиомерных лактонов (+)-23 и (-)-23 из [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном (±)-24 и (+)- или (-)-а-метилбензиламинов был продемонстрирован новый оригинальный путь приготовления хиральных циклопентеновых блоков3 (Схема 7).

Схема 7

(±)-24 С| (-)-23 (+)-23

СитагеиИпох Л.М.. Уовткох Ы.Б.. МШакИох М.Б. // ТеПаЬеЛоп АБутт. - 2008. - \'о1. 19. - N. 9, - Р. 10941099.

Учитывая сходство структур [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с циклопентадиеиом (±)-24 и диметилфульвеном (±)-25, а также возможность создания в последнем фрагмента кольцевого «./^-непредельного кетона путем селективного окислительного расщепления тетразамещенной двойной связи, нам представлялось перспективным для наведения хиральности в бицикле (±)-25 апробировать описанный ранее метод оптического расщепления с помощью (+)- или (-)-а-метилбензиламинов с целью выхода к новым оптически активным вицинально дизамещенным циклопентеноновым блокам.

Как и ожидалось, раскрытие напряженного дихлорбутанонового цикла в бициклическом аддукте (±)-25 действием (+)-а-метилбензиламина протекало легко, приводя к хроматографпчески однородной (ТСХ) смеси диастереомерных амидов 26а,б в соотношении 1:1 (ЯМР 'Н) (Схема 8).

Схема 8

v.

А

a ci

""'Ч|1С12 СИС12

(±)-25 (', 26а 266

I'll

ч/

(-)-29а |a|D20-309.2°

"CII2OII

(-)-28а |а|п20-328.6°

(-)-27a ОН |а|„211-75.1"

(+)-27б 011 |aJD20+87.0°

а) (+)-a-Pli(Me)CIINlI2, Phil абс, 24 ч, 93%;

б) BaO, MeCN-ll20,76СС, 5 ч, 50%;

в) NaHC03, MeCiS-ll20, 76°С, 6 ч, 87% (конверсия 82%);

г) NaBH4, диоксан-1120, Д, 8 ч, 75% (конверсия 93%);

л) In H2S04-Tr®, Д, 5 ч, 89%.

(+)-29б |а]„20+375.6°

СН2ОН

(+)-28б |а]„20+207.Г

Следующая стадия - гидролиз гаи-дихлорметильной группы в амидах (±)-26а,б была осуществлена кипячением в смеси МеСЫ-ЬЬО, 1.5:1, содержащей AgNOз. Поскольку в ходе реакции наблюдалось образование значительного количества побочных продуктов, AgNOз заменили на доступный ВаО, в результате чего выход лактамов (-)-27а, (+)-27б удалось повысить до 50%. Оптимальным реагентом для гидролиза оказался №НС03, выход полуаминалей (-)-27а, (+)-27б составил 87% (конверсия 82%). Полученные бициклические лактамы (-)-27а, (+)-27б, в отличие от исходных амидов (±)-26а,б, имели

значительное различие в И/ (ТСХ) и легко разделились с помощью колоночной хроматографии на БЮз.

Таким образом, стереохимический контроль со стороны (+)-а-метил-бензиламина позволил осуществить высоко стереоселективный синтез и получить из четырех теоретически возможных два диастереомера лактама (-)-27а и (+)-27б.

Индивидуальные лактамы (-)-27а и (+)-27б в стандартных условиях кислотного и щелочного гидролиза не претерпевали изменений и лишь после их боргидридного восстановления, последующий кислотный гидролиз полученных амидоспиртов (-)-28а, (+)-28б привел к желаемым лактонам (-)-29а и (+)-29б.

Строение лактамов (-)-27а, (+)-27б было установлено на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и |3С с использованием 20 корреляционных методов (ННСОБУ, НЕТССЖ), квантово-химических расчетов4 и подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (РСА)5, проведенного для лактама (-)-27а.

Так, в спектрах ЯМР Н лактамов (-)-27а и (+)-27б значение вицинальной КССВ ъ3за.ьа (6.8 и 6.7 Гц соответственно) указывает на г/г/с-сочленение циклов. Анализ мультиплетной структуры сигналов, а именно отсутствие КССВ между протоном гетероцикла Н3 и узловым протоном И3" (:sJsllJ ~ 0 Гц), а также отсутствие кросс-пиков между этими протонами в спектрах 'Н'Н-СОБУ указывает на близость диэдрапьного угла Н^'-С^-С^-Н3 к значению 90° и свидетельствует о взаимном /л/№/с-расположении протонов I Г! и 113".

В итоге, обоим лактамам приписана структура с я/даг^-расположением карбоцикла и 3-ОН-группы относительно плоскости лактамного кольца. Подтверждением этих выводов являются данные РСА лактама (-)-27а: угол между пятичленными карбо- и азотсодержащим циклами равен и 65°, что указывает па их г/г/с-сочленение, а значение диэдрального угла Н3"-С3"-Сэ-Н3 106.23° доказывает транс-расположение протонов Н3 и Н5" (Рис. 2).

Рис. 2. Общий вид молекулы (-)-27а

4 Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН: заведующему лабораторией к.х.н, Спирихину Л.В., к.х.н. Шитиковой О.В. за помощь в интерпретации спектров ЯМР 'Н и V. к.х.н. Лобову А.Н. за проведение и обсуждение результатов квантово-химических расчетов.

' Автор выражает благодарность сотруднику лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН к.ф.-м.н.Супонецкому К.Ю. (заведующий лаборатории чл.-корр. РАН Антипин Ю.М.) за проведение и обсуждение результатов рентгеноструктурных исследований.

Благодаря наличию в лактаме (-)-27а гидроксильной и карбонильной групп, молекулы в кристалле связаны относительно прочными водородными связями, приводящими к образованию цепочек, параллельных оси Ъ (Рис. 3).

Рис. 3. Фрагмент кристаллической упаковки лактама (-)-27а

Дополнительное подтверждение ««////»/-структуры» синтезированных лактамов было получено при использовании для раскрытия дихлорбутано-нового цикла бензиламина: в отсутствии стереохимического контроля наблюдалось образование до 20% г/г/с-изомера 31а с = 7.0 Гц (Схема 9).

Схема 9

II ОН

а) М12СН2Р11, РИН абе, 24 ч, 87%; Э,а' 16%

б) .\iiIICOj, Ме( \-П20, 76°С, 6 ч, 82% (конверсия 85%).

N

Н

н ОН

316,66%

На основании результатов РСА и с учетом (/^-конфигурации использованного о-метилбензиламина лактаму (-)-27а была приписана структура с (1"/?,35,За/?,6а/?) конфигурацией стереоцентров.

Соответственно, для второго диастереомера (+)-27б конфигурация хиральных центров определена как (1"/?,3/?,За5,6а5) (Рис. 4).

(+)-27б

Рис. 4. Конфигурация хиральных центров в лактамах (-)-27а и (+)-27б

Таким образом, нам удалось решить проблему наведения хиральности в циклопентеновом блоке (±)-25, а также определить абсолютную конфигурацию лактамов (-)-27а и (+)-27б и, соответственно, полученных из них энантимерно чистых бициклических лактонов (-)-29а и (+)-29б.

Фрагмент циклического «,/?-непредельного кетона в синтезированных соединениях может быть создан селективным окислительным расщеплением тетразамещенной двойной связи.

Нами была изучена возможность селективного озонолиза э/оо-двойной связи в соединениях 26а,б, (-)-27а и (-)-29а. Взаимодействием диастереомерных амидов 26а,б с озоном в растворе СН2С12-МеОН при 0°С с последующим восстановлением озонидов действием Ме28 нам удалось получить с общим выходом 50% циклопентеноны 32а, 326, близкие значения которых создавали определенную трудность при их разделении с помощью колоночной хроматографии (Схема 10).

а) 03, СН2С12-МеОН, 0°С, Ме28; б) 03, С6Н12-МеОН, 5°С, Мс28.

Озонолиз индивидуального лактама (-)-27а в растворе циклогексан-МеОН при 5°С с последующим восстановлением озонидов действием Ме25 приводил к кетолактаму (-)-ЗЗ с выходом 65%. Однако, в случае лактона (-)-29а в аналогичных условиях наблюдалось озонолитическое расщепление эндоциклической двойной связи, приводящее к образованию диметоксипроизводного (-)-34.

Полученные новые оптически активные кетопроизводные 32а,б и (-)-ЗЗ представляют интерес в синтезе биологически активных циклопентаноидов, а

Схема 10

н \

(-)-27а ОН |а|в20-75.1»

(-)-ЗЗ ОН |а|о20-42.2°

(-)-29а |а)вм-309.2°

(->■34

|а|в2о-29.0°

сочетание двух активных фармакофориых фрагментов (циклического енонового и амидного) позволяет предположить наличие у них собственной биологической активности.

2.2. Ахнральные блок-синтоны для цпклопентанондов

2.2.1. Синтез циклопента|6|фуран-2-она

6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2Я-

Как видно из ретросхемы, доступный [2+2]-циклоаддукт дихлоркетена с диметилфульвеном (±)-25 весьма перспективен и для осуществления

ахирального варианта синтеза 15-дезоксн-Д " -простагландина J2 1 и его

аналогов, представляющего не меньший интерес с точки зрения технологии

г активных

производства и доступности создания библиотек биологически соединении

для выяснения соотношения «структура-активность» (Схема 11).

Схема 11

С1

Широко используемый циклопентаноидов дехлорированием

в

синтезе лактон Грико 376 цинковой пылью в

простагландинов и других получают восстановительным АсОН [2+2]-циклоаддукта циклопентадиена с дихлоркетеном (±)-24 с последующим окислением циклобутанона 38 надуксусной кислотой (Схема 12).

Схема 12

—АсОН (±)-24 С1

38

37

Пытаясь осуществить аналогичную последовательность превращений с подобным циклоаддуктом дихлоркетена и диметилфульвена (±)-25, мы на стадии восстановительного дехлорирования цинковой пылью в АсОН получили равновесную смесь кетона 39 и лактона 36 с общим выходом 45-50%, а при

'' Спесо Р.Л. //1 От. СЬет. - 1972. - Уо1. 37. - N. 14. - Р. 2363-2364.

использовании цинковой пыли в МеОН с добавкой 1МН4С1 вместо ожидаемого циклобутанона 39, выделили лактон 36.

Можно предположить, что роль окислителя дихлоркетона 25 играет кислород воздуха. Следует отметить, что в синтезе последнего и родственных лактонов из замещенных циклопентадиенов подобных примеров ранее не наблюдалось. При увеличении загрузки выход соединения 36 заметно падает.

Наблюдаемое превращение 25—»36 представляет интерес, прежде всего, как необычный пример протекания реакции окислительного циклорасширения в условиях восстановительного дехлорирования цинковой пылью. Несмотря на умеренный выход лактона 36, предлагаемая процедура привлекательна одностадийностью и простыми условиями выделения целевого продукта (Схема 13).

Схема 13

а) Яп, М14С1, МеОН, Д, 4 ч, 40-50%; б) /п-С'и, !\Н4С1, МеОН, А, 2 ч, 80%;

в) 30% П202,90% АсОН, 0°С, 5 ч, 38%; г) 30% Н202,90% АсОН, СН2С12,0°С, 12 ч, 43%;

д) 30% П202,10% N3011, Ы2(), 0°С, 1.5 ч, 77%; е) 7.п, 90% АсОН, 20°С, 10 мин, 64%.

Кипячением в среде безводного МеОН в течение 2 ч с применением вместо цинковой пыли 7п-Си пары был получен индивидуальный циклобутанон 39 с выходом 80%. Последующее окисление соединения 39 по Байеру-Виллигеру 30%-ной Нг02 в 90%-ной АсОН привело к лактону 36 с выходом 38%. Проводя данную реакцию в СН2С12 с добавкой АсОН, нам удалось лишь незначительно повысить выход лактона 36 (43%). Оптимальной для данной реакции оказалась система 30%-ная Н202-Ю%-ный раствор №ОН в среде диэтилового эфира при 0°С, выход продукта 36 достиг 77%.

Парциальное дехлорирование соединения 25 с образованием монохлорпроизводного 40 удалось осуществить при использовании цинковой пыли в АсОН при 20°С.

Таким образом, исходя из аддукта дихлоркетена и диметилфульвена 25, нам удалось разработать эффективный двухстадийный (дехлорирование 2п-Си парой - окисление в щелочных условиях по Байеру-Виллигеру) способ синтеза 6-( 1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[6]фуран-2-она 36 с общим выходом 65%.

2.2.2. Сннтез предшественников 15-дезокси-А|2'|4-простагландина Л2

Разработав препаративный синтез бициклического лактона 36, мы приступили к изучению нового конвергентного синтетического подхода к

15-дезокси-Д " -простагландину J2 1 с участием двух ключевых синтетических блоков 41 и 42 (Схема 14).

Схема 14

А^0

V \л

С02Ме —^ х" "О +

Ph)PVWV

42

Х-?амаскироваииый эквивалент карбонила

Для реализации схемы синтеза синтона 41 восстановлением лактона 36 (;'-Ви)2А1Н при -78°С в СН2С12 получили лактол 43 с выходом 95%. Последний без очистки вводили в реакцию Виттига с илидом, генерируемым in situ из фосфониевой соли бромпентановой кислоты 44 действием /-ВиОК в ТГФ. После метилирования CH2N2 продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии на дезактивированном триэтиламином силикагеле. Выход спирта 35 составил 65% (Схема 15).

Схема 15

49

48

47

а) (г-Ви)2Л1Н, СН2С12, -78°С, 95%; б) ВгРЬ3РС112(СН2)зС0011 44, /ВиОК, ТГФ, 25°С; в) СИ2\2,020,65%; г) 80у1>у, Е^, Д.МСО, СН2С12, 0°С, 22%; д) Мп02, СИ2С12, 11%; е) / ВиООН, \'0(асас)2, С112С12, 0°С, 70%; ж) СгОэ-Ру2, СН2С12, 68%.

Достаточно непредсказуемой оказалась стадия окисления спирта 35. Окисление его реагентом Джонса и пиридинийхлорхроматом приводили к смеси полярных, сложных для идентификации веществ. При использовании для

окисления спирта 35 комплекса БОз-Ру с выходом 22% было получено производное фульвена 45, образование которого также наблюдалось (ТСХ) при окислении по Сверну и действием М-хлорсукцинимида. Окисление спирта 35 большим избытком активированной двуокиси марганца (90 экв МпО:, СЬЬСЬ) приводило к желаемому кетону 46, однако его выход не превышал 10-15%.

Поскольку известно, что соединения с терминальной эпоксигруппой при взаимодействии с НЮ4 могут превращаться в соответствующие карбонильные соединения, нами был разработан альтернативный вариант окисления с участием эпоксида 47.

Эпоксидированием аллилового спирта 35 с помощью /-ВиООН (СН2С12, УО(асас)2, 0°С) с выходом 70% был получен моноэпоксид 47. Окисление последнего по Коллинзу протекало гладко с образованием кетона 48, оказавшегося достаточно лабильным. В условиях хроматографической очистки на 8Юг наблюдалась его частичная изомеризация в енон 49, который становился преобладающим изомером в процессе хранения. Следует отметить, что изомеризацию 48—>49 удалось предотвратить при очистке кетона 48 в условиях «низкотемпературной» флеш-хроматографии.

Попытки осуществления реакции олефинирования кетона 48 с /и генерированным фосфораном 42 не привели к желаемому результату, возможно, из-за стерических затруднений при подходе объемистого фосфорана 42 к реакционному центру полифункционапизированной молекулы 48 (Схема 16).

Схема 16

и-

У\/\/

,С02Ме ТГФ, -78°С

ТГФ, о°с

,С02Ме

,СОгМе

Напротив, конденсация кетона 48 с литиевым производным октина-1 протекала с высокой региоселективностью, давая алкин 51 - ключевой синтон для нового алленового аналога простагландина 1, который может представлять интерес в фармакологическом плане на предмет проявления противоопухолевой активности.

2.2.3. Озонолнтические трансформации 4-(1-метилэтилиден)-7,7-ди\лорб11цикло|3.2.0|гепт-2-сн-6-О11а и его производных

Селективное озонолитическое расщепление одной из двойных связей циклических полиеновых систем - действенный метод формирования синтетически ценных непредельных «,&>-диоксосоединений. Хотя озон является чрезвычайно активным и «малоразборчивым» окислителем, тем не менее, имеющиеся к настоящему времени примеры селективного озонолиза убедительно свидетельствуют о широких возможностях метода7.

С целью одностадийного формирования бициклического циклопеитено-нового блока 53 из легкодоступного [2+2]-циклоаддукта диметилфульвена с дихлоркетеном 25 мы исследовали возможности селективного озонолитического расщепления его экзоциклической двойной связи.

Поскольку различия в реакционной способности тетразамещенной экзоциклической и циклопентеновой двойных связей в соединении 25 не столь велики, мы решили воспользоваться методикой селективного озонолиза диеновых (полиеновых) систем. Она предусматривает быстрое выведение из сферы воздействия озона гидропероксидных интермедиатов, первоначально генерируемых из более активной двойной связи (или одной из равноактивных двойных связей), в результате выпадения их в осадок в условиях реакции.

Озонолиз диена 25 проводили в циклогексане в присутствии МеОН при 5°С до полной конверсии исходного соединения. После стандартной обработки реакционной массы (барботирование реакционной смеси аргоном и разложение озонидов Ме28) методом ТСХ обнаружили три соединения, которые были выделены с помощью колоночной хроматографии на БЮз и на основании спектральных данных им были приписаны структуры 54-57. Изомерные соединения 55 и 56 имели одинаковые значения Я/ н не могли быть разделены колоночной хроматографией, их спектральные характеристики, полученные для изомерной смеси, просты и однозначно интерпретируются (Схема 17).

Схема 17

О

\

С1

57, 5%

С1 54, 32%

а) 03, С6Н|2-МеОН, 10:1, 5°С,

С1 55

С02Мс

3:1,6% 56

7 Одинокое В.Н.. Толстиков Г.Л. // Успехи химии, - 1981. - Т. 50, - Вып. 7. - Р. 1207-1251

Как видно, озонолиз соединения 25 приводит к необычным соединениям, общим для которых является ожидаемое окислительное «отсечение» изопропилиденового фрагмента. Очевидно, продукты циклорасширения 54-56 и предшествующий енону 53 стабильный пероксид 57 образуются в результате последующих превращений первичных интермедиатов озонолиза аддукта 25.

Озонолитические трансформации производных соединения 25 -циклобутанона 39 и лактона 36 также протекали неоднозначно, с образованием продуктов циклораскрытия - соединения 58, озонолитического расщепления эндоциклической двойной связи - соединений 59, 60 и сложной смеси полярных неидентифицированных соединений (Схема 18).

Схема 18

58,38% (а) " 59,7% (а)

29% (б) 11 : 2 (а) 18% (б) 3 : 2 (б)

36

МеО

60,25%

МеО,

43

61,50%

3:1

62,18%

а) 03, С6Н,2-1\1еОН, 10:1,5°С, Ме28; б) 03, СН2С12, -60°С, Ме28.

В то же время взаимодействие лактола 43 с озоном протекало с образованием ожидаемого кетолактола 61 в смеси с продуктом расщепления эндоциклической двойной связи 62 в соотношении 3:1.

Наибольший интерес среди полученных соединений 58-62 представляют синтезированные с умеренным выходом циклопентеноны 58 и 61, потенциально пригодные для использования в синтезе простагландина 1 и других циклопентаноидов.

2.2.4. Синтез За,6а-днгидро-2Я-ц11клопента|/>)фуран-2,6-диона

Альтернативный вариант формирования циклического енонового фрагмента предполагает селективное получение из лактона 36 терминального эпоксида 63 с последующей его трансформацией в циклопентенон 64. Последний представляет интерес не только как полифункциональный синтетический блок, но и как предшественник гидроксилактонов 65а,б8 (Схема 19).

Схема 19

36

ОН

он

656

Эпоксидированием лактона 36 /эт-СРВА (1.2 экв, СНзСЬ, 0°С, 20 мин) получили эпоксид 63 с выходом 60%. Повышение температуры (0-И 0°С) и увеличение продолжительности реакции (>0.5 ч) снижали селективность реакции и, наряду с моноэпоксидом 63 (46%), наблюдалось образование диэпоксида 66 (14%) (Схема 20).

Схема 20

О

а) «-СРВА, СН2С12,0°С; б) Хп-Си, ГЧН4С1, МеОН, А, 2 ч.

" ^Ьашеп Б.К.. Ьипск 1.111 СЬет. Бос., Регкт Тгатк. 1. - 1999. - N. 24. - Р. 3615-3622.

При взаимодействии базового аддукта 25 с 2.5 экв яг-СРВА (СН2С12, 0°С, 20 мин) наряду с эпоксидированием экзоциклической двойной связи наблюдалось окислительное расширение циклобутанонового цикла, приводящее после обработки реакционной смеси к эпоксилактону 68. Дехлорированием последнего Zn-C^l парой (МеОН, кипячение, 2 ч) получили эпоксилактон 63 с выходом 55%.

Эпоксилактон 63 был испытан в реакциях окислительного расщепления йодной кислотой. Однако в стандартных условиях (НЮ4-2Н20, Е120, 0—>20°С, 3 ч) вместо предполагаемого кетолактона 64 был получен диол 69. Поэтому эпоксид 63 был превращен в более активный в реакциях периодатного расщепления диол 70. С этой целью эпоксилактон 63 обработали водным раствором ШОН и после подкисления (рН 5) получили смесь соединений 69-71. Выход диола 70 составил 40% в расчете на лактон 36.

Учитывая лабильность диола 70 в кислой среде, последующее его расщепление проводили с помощью РЬ(ОАс)4. В этом случае наблюдалось гладкое образование циклопентенона 64 с хорошим выходом. Циклопентенон 64 восстановлением системой №ВН4-СеС1з-7Н20 превратили в а-спирт 65а (Схема 21).

Схема 21

64

65а

НО

49%

б, в

69

+

НО

НС

он

1 : 13 : 2

а) НЮ4-2Н20, Е(20, 0->20°С, 3 ч, 48%; б) ЗМ N8011, ТГФ-Н20; в) 15% НС1, 40% (из 36); г) РЬ(ОАс)4, РИН, 74%; д) ШВН4, СеС13-7Н20, МеОН, 73%.

Таким образом нами продемонстрирована возможность получения из легкодоступного лактона 36 кетолактона 64, представляющего интерес в качестве ключевого интермедиата в синтезе биологически активных циклопентаноидов.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый, практичный вариант получения широко используемого в синтезе различных циклопентаноидов (простагландинов, карбануклеози-дов, циклопентеноновых антибиотиков) (45',55)-4,5-изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она, основанный на внутримолекулярной циклизации по Реформатскому бром- и иодгидринов, легкодоступных из

3-рибозы.

2. Взаимодействием рацемического (±)-4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорби-цикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с (+)-а-метилбензиламином и последующими трансформациями (щелочным гидролизом полученных амидов, восстановлением бициклических лактамов и далее кислотным расщеплением соответствующих ациклических амидоспиртов) синтезированы новые, энантиомерно чистые (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-1 //-циклопента[с] фуран-1 -оны.

3. Обнаружена необычная реакция окислительного циклорасширения

4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она в условиях восстановительного дехлорирования цинковой пылью в МеОН в присутствии МН4С1 с образованием 6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента[6]фуран-2-она.

4. Синтезирован предшественник нового апленового аналога 15-дезокси-Д'"'|4-простагландина J2 путем олефинирования илидом из фосфониевой соли ш-бромпентановой кислоты лактола, полученного из 6-( 1 -метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[6]фуран-2-она, и последующей региоселективной конденсацией с литиевым производным октина-1.

5. В ходе изучения реакции озонолиза 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она обнаружены необычные превращения, приводящие к продуктам циклорасширения.

6. Осуществлен синтез новых функционапизированных блок-синтонов: [(За7?,6а/?)-3-гидрокси-2-[( 1 Я)-1 -фенилэтил]-2,3,За,6а-тетрагидроцикло-пента[с]пиррол-1,6-диона, 2-гидрокси-2,3,За,6а-тетрагидро-6//-цикло-пента[£]фуран-6-она, За,6а-дигидро-2//-циклопента[£]фуран-2,6(3//)-диона, (65)-6-гидрокси-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[6]фуран-2-она, полезных для получения биологически активных циклопентаноидов.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ:

1. Ivanova N.A., Valiullina Z.R., Akhmetdinova N.P., Miftakhov M.S. Synthesis of (4S,55')-4,5-0-isopropylidenecyc!opent-2-ene-l-one via the intramolecular Reformatsky reaction // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - N. 43. -P. 6179-6181.

2. Иванова H.A., Ахметдинова Н.П., Валиуллина 3.P., Мифтахов М.С. Синтез аддукта Дильса-Альдера (45',55)-4,5-0-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она с изопреном. Вицинально замещенные оксигенированные циклопентановые блоки // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 11.-С. 1724-1726.

3. Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Мифтахов М.С. Необычное превращение 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-6-она в реакции с озоном // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45. -Вып. 11.-С. 1730.

4. Валиуллина З.Р., Кислицина К.С., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Мифтахов М.С. Прямая конверсия (±)-4-( 1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она в дехлорированный у-лактон // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. - Вып. 4. - С. 611-612.

5. Валиуллина З.Р., Кислицина К.С., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Фатыхов A.A., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Реакция (±)-7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с озоном // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. - Вып. 7. - С. 1016-1018.

6. Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Шитикова О.В., Мифтахов М.С. Циклопентеноновые блоки для 15-дезокси-Д12'14-простагландина J2 // Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47. - Вып. 2. -

С. IM-4M.

1. Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Шитикова О.В., Мифтахов М.С. Синтезы и окислительные превращения 6-(1-метил-этилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[6]фуран-2-она и его предшественников // Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47. - Вып. 2. -С. Ш- i 95.

8. Ахметдинова Н.П., Валиуллина З.Р., Иванова H.A., Мифтахов М.С. Синтез (25,35,45)-4-метоксикарбонилметил-2,3-0-изопропилиденцикло-пент-1-ена // Сборник научных статей V Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса». - Уфа -2008.-С. 217-219.

9. Иванова H.A., Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Фатыхов A.A., Мифтахов М.С. Синтез (45',55')-4,5-0-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она внутримолекулярной реакцией Реформатского // Сборник научных статей V Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса». - Уфа. - 2008. - С. 225-229.

10. Иванова H.A., Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Мифтахов М.С. Способ получения (45,55')-4,5-0-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она. Патент РФ № 2400478 (2010). Б.И. № 27 (2010).

11. Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Мифтахов М.С. О реакции (±)-7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с озоном // Тезисы докладов Международной конференции по химии, посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». -Санкт-Петербург. - 2009. - С. 369-370.

12. Иванова H.A., Ахметдинова Н.П., Валиуллина З.Р., Мифтахов М.С. Вицинально дизамещенные сполна оксигенированные циклопентановые блоки из аддукта Дильса-Альдера (45,55)-4,5-0-изопропилиден-циклопент-2-ен-1-она с изопреном // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». - Уфа. - 2009. - С. 122-123.

13. Валиуллина З.Р., Кислицина К.С., Ахметдинова Н.П., Иванова H.A., Мифтахов М.С. Одностадийное превращение (±)-7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она в дехлорированный у-лактон // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». -Уфа.-2009.-С. 143.

14. Ахметьянова В.А., Ахметдинова Н.П., Валиуллина З.Р. Озонолитические превращения 7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и его производных // Материалы XLVI1I Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». -Новосибирск. - 2010. - С. 44.

15. Валиуллина З.Р., Иванова H.A., Ахметдинова Н.П., Ахметьянова В.А., Мифтахов М.С. Синтез предшественников 15-дезокси-Д1"14-простагландина J2 // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. - Miskhor. - 2010. - C. 38.

16. Валиуллина 3.P., Ахметдинова Н.П., Ахметьянова B.A., Иванова H.A., Мифтахов М.С. Синтез За,6а-дигидро-2Я-циклопента[й]фуран-2,6(ЗЯ)-диона // Материалы VII Республиканской конференции молодых учёных «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа. -2010.-С.21.

Подписано в печать 20.01.11 Бумага ксероксная. Формат 60x84 1/16 Тираж 120 экз. Заказ 003

Отпечатано в типографии БИРО 450005, Уфа, ул. Мингажева, 120 Лиц. ПД № 7-0183 от 12.07.01

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВЫЕ ПРОСТАГЛАНДШЕЫ: НОВЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА.

1.1. Простагландины в ряду биологически активных соединений. Строение, номенклатура и метаболизм природных простагландинов.

1.2. Циклопентеноновые простагландины.

1.3. Общие стратегии синтеза простагландинов.

1.4. Синтезы ключевых блоков для простагландинов.

1.4.1. Лактон Кори и его производные.

1.4.2. Циклопентеноны, циклопентендиолы и другие производные циклопентана.

1.5. Синтезы биологически активных циклопентеноновых простагландинов.

1.5.1. Синтез РО группы А, их производных и аналогов.

1.5.1.1. Изопростаны.

1.5.1.2. Нейропростаны.

1.5.1.3. «Морские» простаноиды.

1.5.1.3.1. Клавулоны.

1.5.1.3.2. Хлорвулоны.

1.5.1.3.3. Пунагландины.

1.5.2. Синтез РО групп В, С, их производных и аналогов.

1.5.2.1. Фитопростаны.

1.5.3. Синтез РО группы I, их производных и аналогов.

1.6. Некоторые особенности биологической активности циклопентеноновых простагландинов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Блоки для 15-дезокси-А12'14-Р012 из Б-рибозы.

2.1.1. Синтез (46,,5<5)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она.

2.1.2. Синтез оксигенированных ди- и монозамещенных циклопен-тан(ен)овых блоков из (45',55)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она.

2.2. Подходы к 15-дезокси-А12'14-РО Ь и его аналогам на основе [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена.

2.2.1. Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро- 1//-циклопента[с] фуран-1 -онов.

2.2.2. Ахиральные блок-синтоны для циклопентаноидов.

2.2.2.1. Синтез 6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2#-циклопента[£>]фуран-2-она.

2.2.2.2. Синтез предшественников 15-дезокси-А12'14-простагландина ]2.

2.2.2.3. Озонолитические трансформации 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и его производных.

2.2.2.4. Синтез За,6а-дигидро-2#-циклопента[6]фуран-2,6-диона.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. К разделу 2.1. Блоки для 15-дезокси-А12'14-Р012 из Б-рибозы.

3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез (45',55)-4,5-изопропилидендиокси-циклопент-2-ен-1-она.

3.1.2. К разделу 2.1.2. Синтез оксигенированных ди- и монозамещенных циклопентан(ен)овых блоков из (45,,55)-4,5-изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она.

3.2. К разделу 2.2. Подходы к 15-дезокси-А12'14-Р012 и его аналогам на основе [2+2]-цикл оаддукта дихлоркетена и диметилфульвена.

3.2.1. К разделу 2.2.1. Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метил-этилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-1//-циклопента[с]фуран-1-онов.

3.2.2. К разделу 2.2.2. Ахиральные блок-синтоны для цикло-пентаноидов.

3.2.2.1. К разделу 2.2.2.1. Синтез 6-(1-метилэтилиден)-3,Эа,6,6а-тетрагидро-277-циклопента[6]фуран-2-она.

3.2.2.2. К разделу 2.2.2.2. Синтез предшественников 15-дезокси-A1214-PGJ2.

3.2.2.3. К разделу 2.2.2.3. Озонолитические трансформации 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и его производных.

3.2.2.4. К разделу 2.2.2.4. Синтез За,6а-дигидро-2//-циклопентафуран-2,6-диона.

ВЫВОДЫ.

Значительную часть природных и синтетических биологически активных веществ составляют соединения, содержащие в своей структуре функционализированное циклопентановое или циклопентеновое кольцо. К их числу принадлежат нашедшие применение в медицине циклопентено-новые антибиотики, простаноиды, карбануклеозиды и др. Опыт синтеза подобных структур показал, что наиболее перспективным является конвергентный подход с использованием хиральных функционал изирован-ных карбациклических блок-синтонов. Известные в настоящее время синтетические подходы к этим соединениям базируются на хиральных исходных, чаще всего на сахарах, или ахиральных соединениях, с последующим расщеплением на антиподы. Несмотря на то, что в последние десятилетия реализовано значительное число энантиоспецифичных схем синтеза циклопентаноидных блоков и биоактивных природных объектов на их основе, разработка новых, технологичных синтетических схем и решение проблем их «хирализации» с использованием доступных исходных соединений, безусловно, актуальны и представляют научный и практический интерес.

Целью данной работы являлась разработка практичных подходов к известным и синтез новых функционализированных циклопентан- и циклопентеноновых синтонов для простаноидов и карбануклеозидов на основе доступных Б-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена.

Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00.13595), а также при финансовой поддержке программ РФФИ-Поволжье (грант № 08-03-99012 рофи),

Федерального Агентства по Науке и Инновациям (Госконтракт 02.512.12.2015) и контракта с АН РБ №11 ГНТП РБ «Химические технологии и новые материалы для инновационного развития РБ» по теме «Новые антивирусного и противоопухолевого действия карбануклеозиды, 15-дезокси-Д12'14-простагландин ]2 и родственные соединения».

Автор выражает искреннюю благодарность заведующему лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов д.х.н., проф. Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу и научному сотруднику лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов к.х.н. Валиуллиной Зулейхе Рахимьяновне за научные консультации, внимание и поддержку на всех этапах выполнения и оформления работы.

Автор признателен сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН: заведующему лабораторией к.х.н. Спирихину Леониду Васильевичу, к.х.н. Шитиковой Ольге

1 13

Владимировне за помощь в интерпретации спектров ЯМР 'Н и С, к.х.н. Лобову Александру за проведение и обсуждение результатов квантово-химических расчетов.

Автор выражает благодарность сотруднику лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН к.ф.-м.н. Супоницкому К.Ю. (заведующий лаборатории чл.-корр. РАН Антипин Ю.М.) за проведение и обсуждение результатов рентгеноструктурных исследований.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый, практичный вариант получения широко используемого в синтезе различных циклопентаноидов (простагланди-нов, карбануклеозидов, циклопентеноновых антибиотиков) (45,,55)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она, основанный на внутримолекулярной циклизации по Реформатскому бром- и иодгидринов, легкодоступных из О-рибозы.

2. Взаимодействием рацемического (±)-4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорби-цикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с (+)-а-метилбензиламином и последующими трансформациями (щелочным гидролизом полученных амидов, восстановлением бициклических лактамов и далее кислотным расщеплением соответствующих ациклических амидоспиртов) синтезированы новые, энантиомерно чистые (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-1#-циклопента[с]фураи-1-оны.

3. Обнаружена необычная реакция окислительного циклорасширения 4-( 1 -метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она в условиях восстановительного дехлорирования цинковой пылью в МеОН в присутствии N1^01 с образованием 6-(1~метилэтилиден)-3,3а,6,6а-тетрагидро-2#-циклопента[6]фуран-2-она.

4. Синтезирован предшественник нового алленового аналога 15-дезокси-Д,2'14-простагландина 12 путем олефинировапия или дом из фосфониевой соли со-бромпентановой кислоты лактола, полученного из 6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2//-циклопента[£]фуран-2-она, и последующей региоселективной конденсацией с литиевым производным октина-1.

5. В ходе изучения реакции озонолиза 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она обнаружены необычные превращения, приводящие к продуктам циклорасширения.

6. Осуществлен синтез новых функционализированных блок-синтонов: [(ЗаЛ,6а^)-3-гидрокси-2-[(1/?)-1-фенилэтил]-2,3,Эа,6а-тетрагидроцикло-пента[с]пиррол-1,6-диона, 2-гидрокси-2,3,За,6а-тетрагидро-6//-цикло-пента[6]фуран-6-она, За,6а-дигидро-2//-циклопента[6]фуран-2,6(3/У)-диона, (65)-6-гидрокси-3,За,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента[^]фуран-2-она, полезных для получения биологически активных цикло-пентаноидов.

1. Простагландины / Под ред. И.С. Ажгихина. М.: Медицина. - 1978. -С. 415.

2. Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т. Простагландины — молекулярные биорегуляторы. М.: Изд-во Моск. ун-та. - 1985. - С. 308.

3. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs // Chem. Rev. 1993. - Vol. 93. - N. 22. -P. 1533-1564.

4. Straus D.S., Glass C.K. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets // Med. Res. Rev. — 2001. Vol. 21. -N. 3. - P. 185-210.

5. Губич О.И., Шолух M.B. Биохимия простагландинов группы А // Биохимия. 2006. - Т. 71. - Вып. 3. - С. 293-304.

6. Nelson N.A., Kelly R.C., Johnson R.A. Prostaglandins and the arachidonic acid cascade // Chem. Eng. News. 1982. - Vol. 60. - P. 30-44.

7. Roberts S.M., Santoro M., Sickle E. The emergence of the cyclopentenone prostaglandins as important, biologically active compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-2002.-N. 15.-P. 1735-1739.

8. Kato Т., Fukushima M., Kurozumi S., Noyori R. Antitumor activity of A7-prostaglandin A\ and A ^-prostaglandin J2 in vitro and in vivo // Cancer Res. 1986.-Vol. 46. -N. 7. - P. 3538-3542.

9. Jahn U., Galano J.-M., Durand T. Beyond prostaglandins-chemistry and biology of cyclic oxygenated metabolites formed by free-radical pathways from polyunsaturated fatty acids // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - Vol. 47. -N. 32.-P. 5894-5955.

10. Zanoni G., Porta A., Vidari G. First total synthesis of A2 Isoprostane // J. Org. Chem.-2002.-Vol. 67. -N. 12.-P. 4346-4351.

11. Zanoni G., Porta A., Castronovo F., Vidari G. First total synthesis of J2 Isoprostane//J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68.-N. 15.-P. 6005-6010.

12. Zanoni G., Brunoldi E.M., Porta A., Vidari G. Asymmetric synthesis of 14-A,lrNeuroprostane: hunting for a suitable biomarker for neurodegenerative diseases // J. Org. Chem. — 2007. — Vol. 72. — N. 25. — P. 9698-9703.

13. Schmidt A., Boland W. General strategy for the synthesis of Bi phytoprostanes, dinor isoprostanes and analogs // J. Org. Chem. — 2007. — Vol. 72. N. 5. - P. 1699-1706.

14. Vazquez-Romero A., Cardenas L., Blasi E., Verdaguer X., Riera A. Synthesis of prostaglandin and phytoprostane B. via regioselective intermolecular Pauson-Khand reactions // Org. Lett. — 2009. — Vol. 11.— N. 14.-P. 3104-3107.

15. Мифтахов M.C., Адлер М.Э., Акбутина Ф.А., Толстиков Г.А. Морские простаноиды // Успехи химии. — 1994. Т. 63. — Вып. 6. - С. 543-555.

16. Kikuchi Н., Tsukitani Y., Iguchi К., Yamada Y. Clavulones, new type of prostanoids from the stolonifer Clavularia viridis Qouy and Gaimard // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. - N. 49. - P. 5171-5174.

17. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y., Honda A., Mori Y. Chlorovulones, new halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from stolonifer Clavularia viridis Quoy and Gaimard // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. -N. 47. - P. 5787-5790.

18. Baker B.J., Okuda R.K., Yu P.T.K., Scheuer P.J. Punaglandins: halogenated antitumor eicosanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. -N. 10. - P. 2976-2977.

19. Kobayashi M., Yasuzawa Т., Yoshihara M., Arutsu H., Kyogoku Y., Kitagawa I. Four new prostanoids: claviridenone-A, -В, -C and -D from theokinawan soft coral Clavularia viridis II Tetrahedron Lett. — 1982. -Vol. 23. -N. 50. P. 5331-5334.

20. Kikuchi H., Tsukitani Y., Iguchi K., Yamada Y. Absolute stereochemistry of new prostanoids clavulone I, II and III from Clavularia viridis Quoy and Gaimard // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. - N. 14. - P. 1549-1552.

21. Nagaoka H., Iguchi K, Miyalcoshi T., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselective synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - N. 2. - P. 223-226.

22. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y. A new marine prostanoid with an antiproliferative activity from the Stolonifer clavularia viridis Qouy and Gaimard // Chem. Pharm. Bulletin. 1987. - Vol. 35. - N. 10. -P. 4375-4377.

23. Watanabe K., Sekine M., Takahashi H., Iguchi K. New halogenated marine prostanoids with cytotoxic activity from the okinawan soft coral Clavularia viridis II J.Nat. Prod.-2001.-Vol. 64.-N. 11.-P. 1421-1425.

24. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi T., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. -Vol. 108.-N. 16.-P. 5019-5021.

25. Baker B.J., Scheuer P.J. 10-Chloroprostanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Nat. Prod. 1994. - Vol. 57. -N. 10. - P. 1346-1353.

26. Resanka T., Dembitslcy V. Brominated oxylipins and oxylipin glycosides from Red Sea Corals // Eur. J. Org. Chem. 2003. - Vol. 2003. - N. 2. -P. 309-316.

27. Das S., Chandrasekhar S., Yadav J.S., Gree R. Recent development in the synthesis of prostaglandins and analogues // Chem. Rev. 2007. - Vol. 107. -N. 7.-P. 3286-3337.

28. Sheddan N.A., Czybowski M., Mulzer J. Novel synthetic strategies for the preparation of prostacyclin and prostaglandin analogues off the beaten track // Chem. Commun. - 2007. - N. 21. - P. 2107-2120.

29. Klunder A.J.H., Zhu J., Zwanenburg B. The concept of transient chirality in the stereoselective synthesis of functionalized cycloalkenes applying the retro-Diels-Alder methodology // Chem. Rev. 1999. - Vol. 99. - N. 5. -P. 1163-1190.

30. Sannigrahi M., Mayhew D.L., Clive D.L.J. Applications of 5-<2«c/o-trigonal cyclization: construction of compounds relevant to the synthesis of prostaglandins and methyl <?/?/-jasmonate // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. -N. 8.-P. 2776-2788.

31. Yakura T., Yamada S., Azuma M. A short synthesis of optically active Corey lactone by means of the dirhodium(II)-catalyzed intramolecular C-H insertion reaction of an a-diazo ketone // Synthesis. 1998. - N. 7. -P. 973-976.

32. Nakshima H., Sato M., Taniguchi T. Lipase-mediated resolution of cw-4-cumyloxy-2-cyclopenten-l-ol and its utilization for enantioconvergent preparation of (-)-oxabicyclo3.3.0.-oct-6-en-3-one // Synlett. 1999. -N. 11.-P. 1754-1756.

33. Sugahara T., Ogasawara K. An expedient route to (-)-cw-2-oxabicyclo3.3.0.oct-6-en-3-one via a weso-asymmetrization // Synlett. 1996. - N. 4. - P. 319-320.

34. Marotta E., Righi P., Rosini G. A bicyclo3.2.0.hept-3-en-6-one approach to prostaglandin intermediates // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - N. 26. -P. 4145-4148.

35. Augustyns B., Maulide N., Marko I.E. Skeletal rearrangements of bicyclo2.2.2.lactones: a short and efficient route towards Corey's lactone // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. -N. 22. - P. 3895-3899.

36. Asami M., Inoue S. Reconfirmation of high enantiomeric excesses in the enantioselective transformation of waso-epoxides // Tetrahedron. 1995. — Vol. 51.-N. 43.-P. 11725-11730.

37. Bhuniya D., DattaGupta A., Singh V.K. Design, synthesis and application of chiral nonracemic lithium amide bases in enantioselective deprotonation of epoxides // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61.-N. 18.-P. 6108-6113.

38. Leighton J.L., Jacobsen E.N. Efficient synthesis of (i?)-4-((trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenone by enantioselective catalytic epoxide ring opening // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - N. 1. -P. 389-390.

39. Grubbs R.H., Chang S. Recent advances in olefin metathesis and its application in organic synthesis // Tetrahedron. 1998. — Vol. 54. - N. 18. — P. 425-431.

40. Kurteva V.B., Afonso C.A. Synthesis of cyclopentitols by ring-closing approaches // Chem. Rev. 2009. - Vol. 109. - N. 12. - P. 6809-6857.

41. Ovaa H., Lastdrager B., Codee J.D.C., Marel G.A. A flexible synthesis of cyclopentitol derivatives based on ring-closing metathesis of carbohydratederived 1,6-dienes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. - N. 21. -P. 2370-2377.

42. Boyer F.D., Hanna I., Nolan S.P. From carbohydrates to polyoxygenated cyclooctenes via Ring-Closing Metathesis // J. Org. Chem. 2001. -Vol. 66. - N. 11. - P. 4094-4096.

43. Schrock R.R., Hoveyda A.H. Molybdenum and tungsten imido alkylidene complexes as efficient olefm-metathesis catalysts // Angew. Chem. Int. Ed. — 2003. Vol. 42. - N. 38. - P. 4592-4633.

44. Schwab P., Grubbs R.H., Ziller J.W. Synthesis and applications of RuCl2(=CHR')(PR3)2: the influence of the alkylidene moiety on metathesis activity // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - N. 1. - P. 100-110.

45. Grubbs R.H., Miller S.J., Fu G.C. Ring-Closing Metathesis processes in organic synthesis // Acc. Chem. Res. 1995. - Vol. 28. - N. 11. -P. 446-452.

46. Hsu M.C., Junia A.J., Haight A.R. Synthesis of erythromycin derivatives via the olefin Cross-Metathesis Reaction // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. -N. 11.-P. 3907-3911.

47. Jin Y.H., Chu C.K. Efficient and practical synthesis of D-cyclopent-2-enone, the key intermediate for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43.-N. 23. - P. 4141-4143.

48. Crimmins M.T., Tabet E.A. Formal total synthesis of (+)-Trehazolin. Application of an asymmetric Aldol-Olefm Metathesis approach to the synthesis of functionalized cyclopentenes // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. -N. 11.-P. 4012-4018.

49. Chu C.K., Jin Y.H., Baker R.O. Antiviral activity of cyclopentenyl nucleosides against orthopox viruses (smallpox, monkeypox and cowpox) // Bioorg. and Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13.-N. 1. - P. 9-12.

50. Choi W.J., Park J.G., Yoo S.J. Syntheses of D- and L-cyclopentenone derivatives using Ring-Closing Metathesis: versatile intermediates for thesynthesis of D- and L-carbocyclic nucleosides // J. Org. Chem. 2001. -Vol. 66. - N. 19. - P. 6490-6494.

51. Moon H.R., Choi W.J., Kim H.O. Improved and alternative synthesis of D- and L-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Asymm. — 2002. — Vol. 13.-N. 11.-P. 1189-1193.

52. Donaldson R.E., Sadller J.C., Bym S., McKenzia A.T. A triply convergent total synthesis of L-(-)PGE2 // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - N. 13. -P. 2167-2169.

53. Vazquez-Romero A., Rodriguez J., Verdaguer X., Riera A. Enantioselective syntheses of carbanucleosides from the Pauson-Khand adduct of trimethylsilylacetylene and norbornadiene // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. -N. 20.-P. 4509-4512.

54. Schore N.E., Croudace M.C. Preparation of bicyclo3.3.0.oct-l-en-3-one and bicyclo[4.3.0]non-l(9)-en-8-one via intramolecular cyclization of a, co-enynes // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - N. 26. - P. 5436-5438.

55. Brummond K.M., Chen D. Mo(CO)6- and Rh(CO)2Cl.2-catalyzed allenic cyclocarbonylation reactions of alkynones: efficient access to bicyclic dienediones//Org. Lett. 2008. - Vol. 10.-N. 5.-P. 705-708.

56. Hicks F.A., Buchwald S.L. An intramolecular titanium-catalyzed -asymmetric Pauson-Khand type reaction // J. Am. Chem. Soc. 1999. -Vol. 121.-N. 30.-P. 7026-7033.

57. Zhang M., Buchwald S.L. A nickel(0)-catalyzed process for the transformation of enynes to bicyclic cyclopentenones // J. Org. Chem. — 1996. Vol. 61. - N. 14. - P. 4498-4499.

58. Morimoto T., Chatani N., Fukumoto Y., Murai S. Ru3(CO)i2-catalyzed cyclocarbonylation of 1,6-enynes to bicyclo3.3.0.octenones // J. Org. Chem. 1997.-Vol. 62. -N. 11. - P. 3762-3765.

59. Shambayati S., Crowe W.E., Schreiber S.L. N-Oxide promoted Pauson-Khand cyclizations at room temperature // Tetrahedron Lett. 1990. — Vol. 31. - N. 37. - P. 5289-5292.

60. Verdaguer X., Moyano A., Pericas M.A., Riera A. A dual-function, highly efficient chiral controller for stereoselective intermolecular Pauson-Khand reactions // J. Am. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116. - N. 5. - P. 2153-2154.

61. Brummond K.M., Sill P.C., Chen H. The first total synthesis of 15-deoxy-A12'1 ^prostaglandin J2 and the unambiguous assignment of the Cm stereochemistry // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - N. 2. - P. 149-152.

62. Baldwin J.E., Lush M.J. Rules for ring closure: application to intramolecular aldol condensation in polyketonic substrates // Tetrahedron. 1982. — Vol. 38. - N. 19. - P. 2939-2947.

63. Oertling H., Reckziegel A., Surburg H. Applications of menthol in synthetic chemistry // Chem. Rev. 2007. - Vol. 107. - N. 5. - P. 2136-2164.

64. Ali S.M., Ramesh K., Borchardt R.T. Efficient enantioselective syntheses of carbocyclic nucleoside and prostaglandin synthons // Tetrahedron Lett. — 1990.-Vol. 31.-N. 11.-P. 1509-1512.

65. Pirrung M.C., Nunn D.S. Photochemical rearrangements of quinone monoketals // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - N. 16. - P. 5707-5738.

66. Weaving R., Roulland E., Monneret C., Florent J.-C. A rapid access to chiral alkylidene cyclopentene prostaglandins involving ring-closing metathesis reaction // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - N. 39. - P. 2579-2581.

67. Suzuki M., Kiho T., Tomokiyo K., Furuta K. Rational design of antitumor prostaglandins with high biological stability // J. Med. Chem. 1998. -Vol. 41.-N. 16.-P. 3084-3090.

68. Kikuchi Y., Kita T., Hirata J., Fukushima M. Preclinical studies of antitumor prostaglandins by using human ovarian cancer cells // Cancer Metastasis Rev.- 1994.-Vol. 13. P. 309-315.

69. Suzuki M., Kiho T., Furuta K., Fukushima S., Takeuchi Y., Noyori R.7 7

70. A -Prostaglandin C\: a primary metabolite of antitumor A -prostaglandin A. in the sera//Tetrahedron.- 1997.-Vol. 53.-N. 50.-P. 17009-17014.

71. Kobayashi Y., Murugesh M.G., Nakano M. Synthesis of A -prostaglandin A, methyl ester // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - N. 31. -P. 1703-1707.

72. Nakata K., Kobayashi Y. Aryl- and alkenyllithium preparations and copper-catalyzed reaction between the derived magnesium reagents and the monoacetate of 4-cyclopentene-l ,3-diol // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. -N. 31.-P. 1319-1322.

73. Grieco P.A., Abood N. Facile retro-Diels-Alder reaction of a2 6 • pentamethyltricyclo5.2.1.0 ' jdecenone derivative: synthesis of-15(^-prostaglandin A2 // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. 1. N. 5.-P. 410-412.

74. Iqbal M., Evans P. Conjugate addition — Peterson olefmation reactions: expedient routes to cross conjugated dienones // Tetrahedron Lett. — 2003. -Vol. 44. N. 46. - P. 5741-5745.

75. Roulland E., Monneret C., Florent J.-C. Enantioselective synthesis of 12-amino alkylidenecyclopentenone prostaglandins // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - N. 13. - P. 4399-4406.

76. Honda A., Yamamoto Y., Mori Y., Yamada Y., Kikuchi H. Antileukemic effect of coral-prostanoids clavulones from the stolonifer Clavularia viridis on human myeloid leukemia (FIL-60) cells // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1985.-Vol. 130.-P. 515-518.

77. Hashimoto S., Arai Y., Hamanaka N. Synthesis of clavulones (claviridenones) // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - N. 22. -P. 2679-2682.

78. Klunder A.J.H., Zwanenburg B., Liu Z.Y. A stereospecific formal synthesis• 2 6of clavulones from tricyclo5.2.1.0 ' .decadienone epoxides // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. -N. 26. - P. 3131-3132.

79. Iguchi K., Kaneta S., Nagaoka H., Yamada Y. Synthesis of clavulone derivatives selective cleavage of ester bonds and elongation of «-side chain in clavulone//Chem. Pharm. Bull. 1990. - Vol. 38. -N. 1. - P. 65-68.

80. Takemoto M., Koshida A., Miyazima K., Suzuki K., Achiwa K. Total synthesis of clavulones // Chem. Pharm. Bull. 1991. - Vol. 39. — N. 5. — P. 1106-1111.

81. Zhu Y., Yand J.-Y., Klunder A.J.H., Liu Z.-Y., Zwanenburg B. A stereo-and enatioselective approach to clavulones from tricyclodecadienone using flash vacuum thermolysis // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - N. 20. -P. 5847-5870.

82. Takeda K., Nakajima A., Yoshii E. Synthesis of clavulones (claviridenones) via 3+2.-annulation using reaction of (/?-(phenylthio)acryloyl)silane with lithium enolate of alkyl methyl ketone // Synlett. 1997. - N. 3. — P. 255-256.

83. Ciufolini M.A., Zhu S. Practical synthesis of (±)-chlorovulone II // J. Org. Chem. 1998.-Vol. 63.-N. 5.-P. 1668-1675.

84. Ratnayake A.S., Bugni T.S., Veltri C.A., Skalicky J.J., Ireland C.M. Chemical transformation of prostaglandin-A2: a novel series of C-10 halogenated, C-12 hydroxylated prostaglandin-A2 analogues // Org. Lett. 2006. - Vol. 8.-N. 10. - P. 2171-2174.

85. Verbitski S.M., Mullally J.E., Fitzpatrick F.A. Punaglandins, chlorinated prostaglandins, function as potent Michael receptors to inhibit ubiquitinisopeptidase activity // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - N. 8. -P. 2062-2070.

86. Mori K., Takeuchi T. Synthesis of Punaglandin IV by means of enzymatic resolution of the key chlorocyclopentene derivative // Tetrahedron. — 1988.- Vol. 44. N. 2. - P. 333-342.t

87. Suzuki M., Morita Y., Yanagisawa A., Noyori R., Baker B.J., Scheuer P.J. Prostaglandin synthesis. 12. Synthesis of (IE)- and (7Z)-punaglandin IV. Structural revision // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - N. 16. -P. 5021-5022.

88. Sasai H., Shibasaki M. Total synthesis of punaglandin IV // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - N. 14. - P. 333-336.

89. Stille J.K., Sweet M.P. Palladium-catalyzed coupling reactions of l-(tributylstannyl)-l-octen-3-ol // Organometallics. 1990. - Vol. 9. — N. 12. -P. 3189-3191.

90. Ziegler F.E., Petersen A.K. Tandem cyclopropylcarbinyl/oxiranylcarbinyl radical rearrangements: an entry into the prostaglandin Bi series // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. -N. 24. - P. 809-812.

91. Mikolajczyk M., Mikina M., Jankowiak A. A novel synthesis of racemic and enantiomeric forms of prostaglandin B\ methyl ester // J. Org. Chem. -2002. Vol. 65. - N. 17. - P. 5127-5130.

92. Tamura R., Kohno M., Utsunomiya S., Yamawaki K., Azuma N. Synthesis of PGB, analogues by radical chain substitution reaction // J. Org. Chem. -1993.-Vol. 58.-N. 15.-P. 3953-3959.

93. Fangour S., Guy A., Vidal J., Rossi J., Durand T. A flexible synthesis of the phytoprostanes Bt type I and II // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - N. 3. -P. 989-997.

94. Trost B.M., Pinkerton A.B. A new strategy for cyclopentenone synthesis // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - N. 11.-P. 1601-1603.

95. Trost B.M., Pinkerton A.B. A Three-component coupling approach to cyclopentanoids // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - N. 23. -P. 7714- 7722.

96. Colton F.B., Chinn L J. U.S. Patent 3 954 844, 1976.

97. Bregman M.D., Funk C., Fukushima M. Inhibition of human melanoma growth by prostaglandin A, D, and J analogues // Cancer Res. 1986. — Vol. 46 - N. 6. - P. 2740-2744.

98. Zanoni G., Porta A., De Toma Q. First enantioselective total synthesis of (85*, 12R, 15 ¿^-prostaglandin J2 // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - N. 16. -P. 6437-6439.

99. Acharya H.P., Kobayashi Y. Total synthesis of A12-PGJ2, 15-deoxy-A12'14-PGJ2 and related compounds // Tetrahedron Lett. — 2004. Vol. 45. — N. 6. — P. 1199-1202.12

100. Archarya H.P., Kobayashi Y. Highly efficient total synthesis of A -PGJ2, 15-deoxy-A12,14-PGJ2 and their analogues // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. -N. 17.-P. 3329-3343.

101. Bickley J.F., Jadhav V., Roberts S.M., Santoro M.G., Steiner A., Sutton P.W. Synthesis of optically active prostaglandin-J2 and 15-deoxy-AI2'I4-PGJ2 // Synlett. 2003. - N. 8.-P. 1170-1174.

102. Iqbal M., Li Y., Evans P. Synthesis of A12,14-15-deoxy-PGJi methyl ester and ep/-A12-15-deoxy-PGJi // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - N. 13. -P. 2531-2538.

103. Will son T.M., Brown P.J., Sternbach D.D., Henke B.R. The PPARs: from Orphan receptors to drug discovery // J. Med. Chem. — 2000. Vol. 43. -N. 4.-P. 527-550.

104. Bui T., Straus D.S. Effects of cyclopentenone prostaglandins and related compounds on insulin-like growth factor-I and Wafl gene expression // Biochem. Biophys. Acta. 1998. -N. 1397. - P. 31-42.

105. Naora H., Ohnuki T., Nakamura A. A novel synthesis of (±)-prostaglandin B, methyl ester // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. - Vol. 61. - N. 8. -P. 2859-2863.

106. Holden K.G., Hwang B., Williams K.R., Weistock J., Harman M., Weisbach J.A. Synthetic studies on prostaglandins // Tetrahedron Lett. -1968.-Vol. 9.-N. 13.-P. 1569-1574.

107. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocrine Rev. 1999. — Vol. 20. — N. 5. — P. 649-688.

108. Santoro M.G. Antiviral activity of cyclopentenone prostanoids // Trends in Microbiology. 1997. - Vol. 5. - N. 7. - P. 276-281.

109. Tanaka H., Hasegawa T., Kita N., Nakahara H., Shibata T. Polymer-assisted solution-phase synthesis and neurite-outgrowth-promoting activity of 15-deoxy-A12'14-PGJ2 derivatives // Chem. Asian J. 2006. - N. 1. -P. 669-677.

110. Bittencourt P.I.H., Curi R. Antiproliferative prostaglandins and the MRP/GS-X pump role in cancer immunosuppression and insight into newstrategies in cancer gene therapy // Biochemical Pharmacol. 2001. -Vol. 62.-N. 7.-P. 811-819.

111. Fu Y., Luo N., Lopes-Virella M.F. Unregulation of interleukin-8 expression by prostaglandin D2 metabolite 15-deoxy-A12'I4-prostaglandin J2 (15-deoxy-PGJ2) in human THP-1 macrophages // Atherosclerosis. 2002. — Vol. 160.-N. l.-P. 11-20.

112. Johnson C.R., Chen Y.F. Development of a triply convergent aldol approach to prostanoids // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - N. 10. - P. 3344-3351.

113. Ferrier R.Y. The conversion of carbohydrate derivates into functionalized cyclohexanes and cyclopentanes // Chem. Rev. 1993. - Vol. 93. - N. 8. -P. 2779-2831.

114. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin E2 methyl ester // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110.— N. 14.-P. 4726-4735.

115. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin E2 // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - N. 18. -P. 5655-5656.

116. Hudlicky T., Luna H., Barbieri G., Kwart L.D. Enantioselective synthesis through Microbial Oxidation of arenes. Efficient preparation of terpene and prostaglandin synthons // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - N. 14. -P. 4735-4741.

117. Borcherding D.R., Scholtz S.A., Borchardt R.T. Synthesis of analogues of neplanocine A: utilization of optically active dihydroxycyclopentenones derived from carbohydrates // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - N. 24. -P. 5457-5461.

118. Belanger P., Prasit P. Carbocycles from carbohydrates: a simple route to an enantimerically pure prostaglandin intermediate // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - N. 43. - P. 5521-5524.

119. Petrignet J., Prathap I., Chandrasekhar S., Yadav J.S. A catalytic method for converting vinylic furanoses into cyclopentenones // Angew. Chem., Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - N. 33. - P. 6297-6300.

120. Lee K., Cass C., Jacobson K.A. Synthesis using Ring Closure Metathesis and effect on nucleoside transport of a (N)-methanocarba 1S'-(4-nitrobenzyl)thioinosine derivative // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - N. 4. -P. 597-599.

121. Schrock R.R. Multiple metal-carbon bonds for catalytic metathesis reactions (Nobel lecture) // Angew. Chem., Int. Ed. 2006. - Vol. 45. - N. 23. -P. 3748-3759.

122. Иванова H.A., Валиуллина 3.P., Шитикова O.B., Мифтахов М.С. О реакции метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/?Т>рибофуранозида с N-бромсукцинимидом в водном тетрагидрофуране // Журн. орг. химии. 2007. - Т. 43. - Вып. 5. - С. 745-749.

123. Le Drian С., Greene А.Е. Efficient, stereocontrolled total syntheses of racemic and natural brefeldin-A // J. Am. Chem Soc. 1982. - Vol. 104. -N. 20.-P. 5473-5483.

124. Andrau L., Lebreton J., Viazzo P., Alphand V., Furstoss R. An integrated chemoenzymatic synthesis of enantiopure (-^-(lT^S^-cyclosarkomycin: a sarkomycin precursor // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - N. 5. -P. 825-826.

125. Ivanova N.A., Valiullina Z.R., Akhmetdinova N.P., Miftakhov M.S. Synthesis of (4S,5S)-4,5-(9-isopropylidenecyclopent-2-ene-l-one via the intramolecular Reformatsky reaction // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. -N. 43.-P. 6179-6181.

126. Houk K.N. Strozier R.W. On Lewis acid catalysis of Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - N. 12. - P. 4094-4096.

127. Reymond S., Cossy J. Copper-catalyzed Diels-Alder reactions // Chem. Rev. -2008.-Vol. 108. -N. 12.-P. 5359-5406.

128. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов M.C. Некоторые особенности реакции катализируемого RuC^ периодатного окисления ЗЛ^-замещен-ных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. РАН. Сер. Хим. 1997.-N. 9.-С. 1646-1648.

129. Gimazetdinov A.M., Vostrikov N.S., Miftakhov M.S. Simple synthetic protocol for the preparation of enantiomeric 3-oxabicyclo3.3.0.oct-6-en-2-ones // Tetrahedron Asymm. 2008. - Vol. 19. - N. 9. - P. 1094-1099.

130. Nagayama K., Kumar A., Wuthrich K., Ernst R.R. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy // J. Magn. Reson. 1980. -Vol. 40.-N. 2.-P. 321-334.

131. Aue W.P., Bartholdi E., Ernst R.R. Two-dimensional spectroscopy. Applicaction to nuclear magnetic resonance // J. Chem. Phys. — 1976. — Vol. 64. N. 5. - P. 2229-2246.

132. Bax A., Morris G.A. An improved method for heteronuclear chemical shift correlation by two-dimensional NMR // J. Magn. Reson. 1981. - Vol. 42. - N. 3. - P. 501-505.

133. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантово-химических программ «ПРИРОДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений // Изв. РАН. Сер. Хим. 2004. -N. 4. - С. 804-810.

134. Perdew J.P., Burke К., Ernzerhof М. Generalized gradient approximation made simple // Phys. Rev. Lett. 1996. - Vol. 77. - N. 18. - P. 3865-3868.

135. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. - Vol. 281. -P. 151-156.

136. Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. The assignment of absolute configuration by NMR // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104.-N. 1.- P. 17-117.

137. Edwards M.P., Ley S.V., Lister S.G., Palmer B.D., Williams D.J. Total synthesis of the ionophore antibiotic X-14547A (Indanomycin) // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. -N. 19. - P. 3503-3516.

138. Grieco P.A. Cyclopentenones. An efficient synthesis of czs-Jasmone // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - N. 14. - P. 2363-2364.

139. Asao Т., Machiguchi Т., Kitamura Т., Kitahara V. Novel rearrangement of the adduct of 6,6-dimethylfulvene and dichloroketene // Chem. Commun. — 1970. -N. 2. P. 89-90.

140. Corey E.J., Arnold Z., Hutton J. Total synthesis of prostaglandins E2 and F2a (dl) via a tricarbocyclic intermediate // Tetrahedron Lett. — 1970. Vol. 11. -N. 4.-P. 307-310.

141. Brady W.T. Synthetic applications involving halogenated ketenes // Tetrahedron. 1981. - Vol. 37. -N. 17. - P. 2949-2966.

142. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. — М.: Мир. -1970.-Т. 4.-С. 176.

143. Corey E.J., Suggs J.W. Pyridinium chlorochromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1975. - Vol. 16. -N. 31. - P. 2647-2650.

144. Parikh J.R., Doering W.E. Sulfur trioxide in the oxidation of alcohols by dimethyl sulfoxide // J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. - N. 21. -P. 5505-5507.

145. Grosh A.K., Liu W. Total synthesis of (+)-sinefungin // J. Org. Chem. -1996.-Vol. 61.-N. 18.-P. 6175-6182.

146. Corey E.J., Kim C.U. A new and highly effective method for the oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. -N. 21. - P. 7586-7587.

147. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир. — 1970.-Т. 2.-С. 218.

148. Толстиков Г.А. Реакции гидроперекисного окисления. — М.: Изд-во Наука. 1976.-С. 200.

149. Veysoglu Т., Mitscher L.A., Swayze J.K. A convenient method for the control of selective ozonization of olefins // Synthesis. 1980. - N. 10. — P 807-810.

150. Одиноков B.H., Толстиков Г.А. Озонолиз — современный метод в химии олефинов // Успехи химии. — 1981. — Т. 50. Вып. 7. — Р. 1207-1251.

151. Bunnelle W.H. Preparation, properties and reactions of carbonyl oxides // Chem. Rew. 1991. - Vol. 91. - N. 3. - P. 335-362.

152. Van Omum S.G., Champeau R.M., Pariza R. Ozonolysis applications in drug synthesis // Chem. Rew. 2006. - Vol. 106. - N. 7. - P. 2990-3001.

153. Bunnelle W.IT., Isbell T.A. The influence of remote heteroatom substituents on the stereoselectivity of cyclopentene ozonolysis // J. Org. Chem. 1992.- Vol. 57. N. 2. - P. 729-740.

154. Johansen S.K., Lundt J. Synthesis of carbasugars from aldonolactones. Part II. Preparation of polyhydroxy/aminocyclopentanes functionalised at allfive ring carbons // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1999. — N. 24. — P. 3615-3622.

155. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. — M.: Мир. — 1981. Т. 1. — С. 228.

156. Greene А.Е., Depres J.-P. A versatile three-carbon annelation. Synthesis of cyclopentanones and cyclopentanone derivatives from olefins // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101. - N. 14. - P. 4003-4005.

157. Jiang S., Singh G., Batsanov A.S. Synthesis of a difluorinated carbasugar from D-ribose via intramolecular nitrone cycloaddition reaction // Tetrahedron Asymm. 2000. - Vol. 11. -N. 19. - P. 3873-3877.

158. APEX2 и SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2005.

159. Sheldrick G.M. // Acta Cryst. 2008. - N. 64. - P. 112-122.