Новые пути синтеза рацемических и оптически активных аналогов α-токоферола и нафтотокоферола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и биологическая активность аналогов а-токоферола с укороченной и со-функционализированной боковой цепью.

1.1. Оптически активные короткоцепочные аналоги а-токоферола - хиральные строительные блоки для природных токоферолов и токотриенолов.

1.1.1. Использование хиральных природных продуктов в синтезе оптически активных 2-замещенных хроманов.

1.1.2. Химическое и биохимическое разделение рацематов на антиподы.

1.1.3. Асимметрический синтез.

1.1.4. Синтез оптически активных форм токоферолов и токотриенолов.

1.2. Короткоцепочные аналоги а-токоферола — биологически активные вещества и предшественники лекарственных препаратов.

1.2.1. Аналоги а-токоферола с карбоксильной группой в боковой цепи: синтез и биологическая активность.

1.2.2. Аналоги а-токоферола с ионогенными группами в боковой цепи: синтез и биологическая активность.

1.2.3. Фторированные аналоги а-токоферола.

1.2.4. Хроманилсодержащие лекарственные препараты.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез высоко эффективного антиоксиданта — (2/?£',4,./?£,,8,1№)-нафтотокоферола с использованием алюмосиликатного катализатора Цеокар-10.

2.2. Синтез оптически активного (2RS,4'R,8'R)-нафтотокоферола.

2.3. Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола с насыщенной боковой цепью.

2.4. Синтез монопренилированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола и их озонолиз.

2.5. Синтез аналогов а-токоферола и нафтотокоферола с карбоксильной группой в боковой цепи.

2.6. Биологическая активность новых аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез (2Д£,4'&$,87?5)-нафтотокоферола.

3.2. Синтез оптически активного (IRSflRfl'R)-нафтотокоферола.

3.3. Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола.

3.4. Синтез монопренилированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола и их озонолиз.

3.5. Синтез аналогов а-токоферола и нафтотокоферола с карбоксильной группой в боковой цепи.

Выводы.

а-Токоферол является наиболее изученным и интересным представителем группы метилированных токолов, обладающих ярко выраженной физиологической и антиоксидантной активностью и составляющих природный витамин Е. а-Токоферол чрезвычайно активно ингибирует пероксидное окисление липидов in vivo и играет жизненно важную роль в защите биологической клетки от вредных воздействий кислородсодержащих радикалов (НО*, НОО', ROO', 00'). Во многом благодаря своим антиоксидантным свойствам а-токоферол оказывает существенное влияние на репродуктивность млекопитающих и предотвращает болезни, связанные с окислительным стрессом, в том числе сердечно-сосудистые, онкологические, воспалительные и неврологические заболевания. Природный а-токоферол представляет собой энантиомерно однородное соединение [(2Я,47?,87?)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман], Е-витаминная активность которого в ~1.4 раза выше активности синтетического рацемического а-токоферола (смесь восьми стереоизомеров).

Как липофильная молекула а-токоферол плохо растворим в гидрофильной среде плазменных, внеклеточных и цитоплазматических жидкостей, что в ряде случаев ограничивает его использование в качестве лечебно-профилактического вещества. В связи с этим, в последние годы проявляется повышенное внимание к рацемическим и оптически активным короткоцепочным гидрофильным аналогам а-токоферола, среди которых наиболее интересной биологической активностью обладают 3,4-дигидро-2//-бензопиран-2-илалкановые кислоты. Соединения этого ряда известны как основные водорастворимые метаболиты витамина Е, эффективные антиоксиданты, кардиопротекторы и натрийуретики. Полученные на их основе аналоги а-токоферола с аммониевыми, фосфониевыми и" сульфониевыми группами используются в медицинской практике для профилактики и лечения стенокардии, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Оптически активные короткоцепочные аналоги а-токоферола с оксо-, гидрокси- и карбокси-функцией в боковой цепи широко ъ востребованы в синтезе энантиомерно однородных токоферолов и токотриенолов.

Вопреки большой практической значимости водорастворимых аналогов а-токоферола, методы их синтеза недостаточно разработаны. Схема получения рацемических и в особенности оптически активных хроманолов с со-функционализированной боковой цепью часто многостадийны и основаны на использовании "деликатных" реагентов и катализаторов. Поэтому разработка приемлемых для препаративных целей методов получения известных и новых гидрофильных аналогов а-токоферола является актуальной задачей.

Недавно появились сведения о высокой антиоксидантной активности ^Л^-б-гадрокси^З-диметил^-^ТфбТйЗ', 12-триметилтридекан-1 -ил)нафто[1,2-6]-3,4-дигидро-2#-пирана (нафтотокоферола), антиоксидантная активность которого превосходит а-токоферол in vitro в 6.9 раза. В связи с этим синтезы нафтотокоферола и его гидрофильных короткоцепочных аналогов также представляют очевидный интерес и актуальность.

Цель работы состояла в разработке препаративного синтеза рацемического и оптически активного нафтотокоферола и новых путей синтеза полизамещенных хроманов и бензохроманов с со-функционализированной боковой цепью - гидрофильных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: "Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации" № 01.200.2 04384 при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 05-03-97901)

Разработан новый препаративно-удобный метод синтеза рацемического нафтотокоферола, базирующийся на реакции конденсации моноацетата менадиола (1-Оацетил-2-метил-1,4-дигидроксинафталина) с (bRS,lRS,\\RS)~ изофитолом в присутствии промышленно доступного катализатора -алюмосиликата Цеокар-10. Предложенный метод имеет неоспоримые преимущества перед известным синтезом - циклизацией витамина К! с применением жидкофазных кислотных катализаторов.

Впервые осуществлен синтез оптически активного (2RS,4'R,8R)-нафтотокоферола с использованием (/?Д)-изофитола, полученного в две стадии из природного хлорофилла по разработанной ранее оригинальной методике.

Найден высокоэффективный катализатор - (+)-камфор-10-сульфоновая кислота реакции конденсации триметилгидрохинона или моноацетата менадиола с изопропилиденсодержащими аллилкарбинолами, позволяющий с высокой селективностью получать монопренилированные аналоги а-токоферола и нафтотокоферола. Последующий озонолиз этих соединений открыл путь к со-функционализированным производным -предшественникам гидрофильных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.

Разработан общий подход к синтезу полизамещенных хроманов и бензохроманов с карбоксильной группой в боковой цепи, обладающих разнообразной биологической активностью.

Для синтезированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола выявлена гепатопротекторная активность при химической интоксикации животных четыреххлористым углеродом, сопоставимая с а-токоферолом и известным гепатопротектором - силибором. Наибольший корригирующий эффект наблюдался у 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илпропионовой кислоты - рацемического аналога основного водорастворимого метаболита а-токоферола.

ВЫВОДЫ

1. С использованием промышленно доступного гетерогенного катализатора Цеокар-10 разработан эффективный одностадийный синтез ацетата нафтотокоферола - высокоэффективного антиоксиданта.

2. Конденсацией моноацетата менадиола с (3^5",45)-3,4,8-триметилнон-1-ен-З-олом на катализаторе Цеокар-10 синтезирован новый оптически активный аналог нафтотокоферола с укороченной Cg-боковой цепью.

3. На основе (ДЯ)-фитона - продукта озонолиза хлорофилла из крапивы двудомной впервые синтезирован оптически активный нафтотокоферол с С^-изопреноидной цепью однородной (R,R)~ конфигурации.

4. Разработан селективный синтез метилсодержащих хроманолов и бензохроманолов с терминально ненасыщенной изопреноидной цепью путем катализируемой (+)-камфор-10-сульфоновой кислотой циклоконденсации триметилгидрохинона и, соответственно, ацетата менадиола с соответствующими третичными винилкарбинолами.

5. На основе озонолиза О-производных терминально ненасыщенных хроманолов и бензохроманолов разработан общий подход к синтезу со-функционализированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.

6. Разработаны направленные трансформации со-функционализированных хроманолов и бензохроманолов в соответствующие хроманил- и бензохроманилкарбоновые С2- и Сз-кислоты - высокоактивные водорастворимые антиоксиданты и рацемические аналоги метаболитов витаминов Е и К].

7. Установлена гепатопротекторная активность ряда новых аналогов а-токоферола и нафтотокоферола при химической интоксикации животных четыреххлористым углеродом.

85

1. Takano S., Shimazaki Y., 1.abuchi Y., Ogasawara К A convergent enantiocontrolled route to mevalonolactone and vitamin E from (S)-0-benzylglycidol. // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol.31, - №25. - P.3619-3622.

2. Frye S.V., Eliel E.L. Nonenzymatic Asymmetric Synthesis of (/?)-(-)- and (5)-(+) Mevalolactone in High Enantiomeric Purity. II J. Org. Chem. 1985.- Vol.50. -P.3402-3404.

3. Bonadies F., Rossi G., Bonini C. First practical asymmetric synthesis of R-(-) and JS'-(+)-mevalonolactones from a single achiral precursor. // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol.25. - №47. - P.5431-5434.

4. Huong F.C., Lee L.F.H., Mittal R.S.D., Ravikumar P.R., Chan J.A., Sih C.J., Caspi E., Eck C.R. Preparation of (R)- and (^-mevalonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1975. - Vol.97. - P.4144-4145.

5. Irwin A.J., Jones J.B. Asymmetric Synthesis via Enantiotopic'ally Selective Horse Liver Alcohol Dehydrogenase Catalyzed Oxidation of Diols Containing a Prochiral Center. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol.99. -P.556-561.

6. Cornforth R.H., Cornforth J.W., Popjak G. Preparation of R- and S-mevalonolactones. // Tetrahedron. 1962. - Vol.18. - P.1351-1354.

7. Eberle M, Arigoni D. Absolute Konfiguration des Mevalolactons. // Helv. Chim. Acta. 1960. - Vol.43 - P. 1508-1513.

8. Takano S., Shimazaki Y., Ogasawara K. A facile conversion of natural (R)-Mevalonolactone into a vitamin E key intermediate. // Heterocycles. 1990. -Vol.31.-№5.-P.917-921.

9. Mikoshiba H., Mikami K., Nakai T. A New Synthetic Route to (S)-Chroman-Aldehyde, a Key Chiral Precurcor of Vitamin E. // Synlett. 2001.- P.989-990.

10. Olson L., Cheung H.-C., Morgan K., Saucy G. A New Synthesis of a-Tocopherol. II J. Org. Chem. 1980. - Vol.45. -P.803-805.

11. Cohen N., Lopresti R.J., Saucy G. A Novel Total Synthesis of (2R,4'R, 8<R)~ a-Tocopherol (Vitamin E). Construction of Chiral Chromans from an Optically Active, Nonaromatic Precurcor. // J. Am. Chem. Soc. 1979. -P.6710-6716.

12. Takano S., Sugihara Т., Ogasawara K. An efficient stereoselective preparation of vitamin E (a-tocopherol) ftom phytol. // Synlett. 1990. -P.451-452.

13. Cohen N., Lopresti R.J., Neukom C. Studies on the Total Synthesis of (2/?,47?,8'i?)-a-Tocopherol (Vitamin E). Stereospecific Cyclizations Leading to Optically Active Chromans. // J. Org. Chem. 1981. - Vol.46. - P.2445-2450.

14. Barner R., Schmid M. Totalsynthese von naturlichem a-Tocopherol. Aufbau des Chromanringsystems aus Trimethylhydrochinon und einem optisch aktiven C4-bzw. C5-Synthon. // Helv. Chim. Acta. 1979. - Vol.62. -№7. -P.23 84-2399.

15. Nozawa M., Takahashi K., Kato K., Akita H. Enantioselective Synthesis of (2^,4'^,8'i^)-a-Tocopherol (Vitamin E). Based on Enzymatic Function. // Chem. Pharm. Bull. 2000. - Vol.48. - №2. - ?.212-211.

16. Mizuguchi E., Suzuki Т., Achiwa K. Lipase-Catalyzed Synthesis of Optically Active 7V,7V,A^-Trimethylenaminium a-Tocotherol Analog MDL-73404. // Synlett. 1994. - P.929-930.

17. Одиноков B.H., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Гамалевич Г.Д., Серебряков Э.П. 2,5,6,7,8-Пентазамещенные 2-(5)- и (/?)-хроман-2-ил.этанолы интермедиаты для синтеза а-токоферола и его хиральных аналогов. // Изв. АН Сер. Хим. - 2001. - № 11. - С.2026-2032.

18. Mizuguchi Е., Suzuki Т., Achiwa К. Enzyme-Catalyzed Synthesis of (S)-Chromanethanol and (^)-Mevalonolactone. // Synlett. 1996. - P.743-744.

19. Chenevert R., Courchesne G. Synthesis of (5)-a-tocotrienol via an enzymatic desymmertization of an achiral chroman derivative. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol.43. - P.7971-7973.

20. Sugai Т., Watanabe N., Ohta H. A synthesis of Natural a-Tocopherol Intermediate. // Tetrahedron: Asymmetry. 1991. - Vol.2. - №5. - P.371-376.

21. Hyatt J.A., Skelton C. A kinetic resolution route to the (<S)-chromanmethanol intermediate for synthesis of the natural tocols. // Tetrahedron Asymmetry. 1997. - Vol.8. - №4. - P.523-526.

22. Fuganti C., Grasselli P. Synthesis of the Ci4 Chromanyl Moety of Natural a-Tocopherol (Vitamin E). II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982. -№4. -P.205-206.

23. Takabe K., Okisaka K., Uchiyama Y., Katagiri Т., Yoda H. An efficient synthesis of («S)-chromanmethanol, a vitamin E precursor. // Chem. Lett. -1985.-P.561-562.

24. Mizuguchi E., Achiwa K. Asymmetric Synthesis of (S^-Chromanethanol as a Useful Synthetic Unit of Vitamin E Analogs. // Synlett. 1995. - P. 12551256.

25. Jaap M.A., Henk D.K., Henderikus O.H. Diastereoselective Synthesis of Chroman-Sulfoxides. // Heterocycles. 1981. - Vol.2. - P.797-801.

26. Tietze L.F., Gorlizer J. Enantioselective Synthesis of Chromans for the Preparation of Enantiopure Vitamin E and Analogues. // Synthesis. 1997. -№8. -P.877-885.

27. VanNieuwenhze M.S., Sharpless K.B., Barry K. The asymmetric dihydroxylation of cis-allylic and homoallylic alcohols. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol.35. - P.843-846.

28. Jeong K.-S., Sjo P., Sharpless K.B. Asymmetric dihydroxylation of enynes. // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol.33. - P.3833-3836.

29. Tietze L.F., Gorlizer J. Synthesis of Enantiopure Vitamin E via Sharpless Bishydroxylation of an Enyne. // Synlett. 1996. - P. 1041-1042.

30. Tietze L.F., Gorlizer J., Schuffenhoaur A. and Hubner M. Enantioselective Synthesis of the Chromane Moiety of Vitamin E. // Eur. J. Org. Chem. -1999. №50. - P.1075-1084.

31. Tietze L.F., Gorlizer J. Effective enantioselective synthesis of chiral precursor for the pteparation of vitamin E. // Liebigs Ann. Chem. 1997. -№11. -P.2221-2225.

32. Tietze L.F., Gorlizer J. Preparation of chroman bulding blocks for a highly convergent vitamin E synthesis Systematic investigation on the enantioselectivity of the Sharpless bishydroxilation. // Synthesis. 1998, -№6. -P.873-878.

33. Trost B.M., Asakawa N. An asymmetric synthesis of the vitamin E core by Pd Catalyzed discromination of enantiotropic alkene faces. // SYNTESIS-STUTTGART. 1999. -P.1491-1494.

34. Labrosse J.-R., Poncet C., Lhoste P., Sinou D. Asymmetric palladium (0)-mediated synthesis of 2-vinylchroman. // Tetrahedron Asymmetry. 1999. -Vol.10.-P.1069-1078.

35. Mizuguchi E., Achiwa K. Chiral Palladium Complex Catalyzed Synthesis of Optically Active Vinylchroman. // Chem. Pharm. Bull. - 1997. - Vol.45. -№7. -P.1209-1211.

36. Trost B.M., Toste F.D. A Catalytic Enantioselective Approach to Chromans and Chromanols. A Total Synthesis of (-)-Calanolidies A and В and the Vitamin E Nuclues. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120. - P.9074-9075.

37. Sakito Y., Suzukamo G. Asymmetric synthesis of a chroman derivative (vitamin E ptecursor). // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - №47. -P.4953-4954.

38. Akkerman J.M., de Konig H., Huisman H. O. Diastereoselective synthesis of chroman-sulfoxides. // Heterocycles. 1981. - Vol.15. - №2. - P.797-801.

39. Solladie G., Moine G. Application of Chiral Sulfoxides in Asymmetric Synthesis: The Enantiospecific Sunthesis of the Chroman Ring of a-Tocopherol (Vitamin E). // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol.106. - P.6097-6098.

40. Прилежаева E.H. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. // Успехи химии. -2000. Vol.69. - №5. - Р.403-446.

41. Sato К., Miyamoto О., Inoue S., Sehata К. Preparation of chromanmethanol as intermediate for vitamin E. // 01068366 A2 890314, C.A. 1989, 111, P 194596 c.

42. Pearce B.C., Parker R.A., Deason M.E., Qureshi A.A., Wright J.J.K. Hypocholesterolemic Activity of Synthetic and Natural Tocotrienols. // J. Med. Chem. 1992. - Vol.35. - P.3595-3606.

43. Nesaretnam K., Guthrie N., Chambers A.F., Carroll K.K. Effects of tocotrienols on the growth of a human breast cancer cell line in culture. // Lipids. 1995. - Vol.30. - P.l 139-1143.

44. Nesaretnam К, Stephen R, Dils R, Dabre P. Tocotrienols inhibit the growth of human breast cancer cells irrespective of estrogen receptor status. // Lipids. 1998. - Vol.33, -P.461-469.

45. Theriault A, Chao J-T, Wang Q, Gapor A, Adeli K. Tocotrienol: a review of its therapeutic potential. // Clinic. Biochem. 1999. - Vol.32. - P.309-319.

46. Qureshi A.A., Salser W.A, Parmar R, and Emeson E.E. Novel Tocotrienols of Rice Bran Inhibit Atherosclerotic Lesions in C56BL/6 ApoE-Deficient Mice. II J. Nutr. 2001. - Vol.131. - P.2606-2618.

47. Qureshi A.A, Bradlow B.A, Salser W.A, Brace L.D. Novel tocotrienols of rice bran modulates cardiovascular disease risk parameters of hypercholesterolemic humans. // J. Nutr. Biochem. 1997. - Vol.8. - P.290-298.

48. Kline K, Yu W, Sanders B.G. Vitamin E: Mechanisms of action as tumor cell growth inhibitirs. И J. Nutr. -2001. Vol.131. -P.161S-163S.

49. Packer L, Weber S.U, Rimbach G. Mollecular Aspects of a-Tocotrienol Antioxidant Action and Cell Signalling. // J. Nutr., 2001. - Vol.131. -P.369S-373S.

50. Mayer H, Schudel P, Rtiegg R, Isler O. Uber die Chemie des Vitamins E. Die Totalsynthese von (2Д,4'Д,87г)- und (25,47?,87?)-cx-Tocopherol. // Helv. Chim. Acta. 1963. - Vol.46. -P.650-671.

51. Scott J.W, Bizzarro F.T, Parrish D.R, Saucy G. Syntheses of {2R<4'Д,8'Я)-a-Tocopherol and (2^,37s,7'i<r)-a-Tocotrienol. // Helv. Chim. Acta., 1976. -Vol.59. -P.290-306.

52. Netscher T. Stereoisomers of Tocopherols Syntheses and Analytics. // Chimia. - 1996. - Vol.50. - P.563-567.

53. Ichikawa T, Kato T. Synthetic studies of a-Tocopherol. I. Synthesis of a-Tocopherol Acetate. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968. - Vol. 41. - P.1224-1228.

54. Urano S., Nakano S., Matsuo M. Synthesis of ^//-a-Tocopherol and dl-a-Tocotrienol. // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol.31. - №12 - P.4341-4345.

55. Simon E.J., Eisengard A., Sundheim L., Milhorat A.T. The metabolism of viramin E. II. Purification and characterization of urinary metabolites of a-tocopherol. // J. Biol. Chem. 1956. -Vol.221. -P.807-816.

56. Simon E.J., Gross C.S., Milhorat A.T. The metabolism of vitamin E. I. The absorption and excretion of d-a-tocopherol-5-methyl-C14-succinate. // J. Biol. Chem. 1956.-Vol.221.-P.797-805.

57. Drevon C.A. Absorption, transport and metabolism of vitamin E. // Free Rad. Res. Commun. 1991. - Vol.14. - P.229-246.

58. Brigelius-Flohe R., Traber M.G. Vitamin E: function and metabolism. // FASEB J. 1999. - Vol.13. - №10. - P. 1145-1155.

59. Kaneco K., Kiyose C., Ueda Т., Ichikawa H, Igarashi O. Studies of the metabolism of a-tocopherol stereoisomers in rats using 5-methyl-14C. SRR-and ДДД-a-tocopherol. // J.Lipid. Res. 2000. - Vol.41. - P.357-367.

60. Pope S.A.S., Clayton P.T., and Muller D.P.R. A new method for the analysis of urinary vitamin E metabolites and the tentative identification of a novel group of compounds. И Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol.381. -P.8-15.

61. Brigelius-Flohe R., Kelly F.J., Salonen J.T., Neuzil J., Zingg J-M., Azzi A. Vitamin E: where we are and where to go. The European perspective. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol.76. - №4. - P.703-716.

62. Schultz M., Leist M., Eisner A., Brigelius-Flohe R. a-Carboxyetyl-6-hydroxychroman as an urinary metabolite of vitamin E. // Methods Enzymol. 1997. - Vol.282. - P.297-310.

63. Traber M.G., Eisner A., Brigelius-Flohe R. Synthetic as compared with natural vitamin E is preferentially excreted as a-CEHC in human urine; studies using deuterated a-tocopheryl acetates. // FEBS Lett. 1998. -Vol.437.-P.145-148.

64. Lodge J.K., Ridlington J., Leonard S., Vaule H., and Traber M.G. a-And y-tocotrienols are metabolized to carboxyetnyl-hydroxychroman derivatives and excreted in human urine. // Lipid. 2001. - Vol.36. - P.43-48.

65. Swanson J.E., Ben R.N., Burton G.W., Parker R.S. Urinary excretion of 2,7,8-trimethyl-2(p-carboxyethyl)-6-hydroxychroman is a major route of elimination of y-tocopherol in humans. // J. Lipid Res. 1999. - Vol.40. -P.665-671.

66. Sato Y., Hagiwara K., Arai H., Inoue K. Purification and characterization of a-tocopherol transfer protein from rat liver. // FEBS Lett. 1991. - Vol.288. -P.41-45.

67. Sato Y., Arai H., Miyata A., Tokita S., Yamamoto K., Tanabe Т., Inoue K. Primary structure of a-tocopherol transfer protein from rat liver. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P. 17705-17710.

68. Schuelke M., Eisner M., Finckh В., Kohlschutter A., Hiibner C., Brigelius-Flohe R. Urinary a-tocopherol metabolites in a-tocopherol transfer protein-deficient patients.// J. Lipid. Res. 2000. - Vol.41. - P. 1543-1551.

69. Kantoci D., Wechter W.J., Murray E.D., Dewind S.A., Borchardt D., Khan S.I. Endogenous natriuretic factors 6: the stereochemistry of a natriuretic y-tocopherol metabolite LLU-a. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. -Vol.282.-P.648-656.

70. Birringer M., Drogan D., Brigelius-Flohe R. Tocopherols are metabolized in HepG2 cell by side chain co-oxidation and consecutive P-oxidation. // Free Radio. Biol. Med. 2001. - Vol.31. - P.226-232.

71. Sontag T.J., Parker R.S. Cytochrome P450 co-hydroxylase pathway of tocopherol catabolism: novel mechanism of regulation of vitamin E status. // J. Biol Chem. 2002. - Vol.227. - P.25290-25296.

72. Parker R.S., Sontag T.J., Swanson J.E. Cytochrome P4503A-dependent metabolism of tocopherols and inhibition by sesamin. // Boichem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol.277. - P.531-534.

73. You C.S., Sontag T.J., Swanson J.E., Parker R.S. Long-Chain Carboxychromanols Are the Major Metabolism Tocopherols and Tocotrienols in A549 Lung Epithelial Cell Not HepG2 Cell. // J. Nutr. -2005. Vol. 135. - №2. - P.227-232.

74. Estebauer H., Dieber-Rotheneder M., Striegl G., Waeg G. Role of vitamin E in preventing the oxidation of low density lipoprotein. // Am. J. Clin. Nutr. -1991. Vol.53. -P.314S-321S.

75. Kontush A., Spranger Т., Reich A., Baum K., Beisiegel U. Lipophilic antioxidants in blood plasma as markers of atherosclerosis: the role of a-carotene and y-tocopherol. // Atherosclerosis. 1999. - Vol.144. - P. 117122.

76. Ham A.J., Liebier D.C. Antioxidant reactions of vitamin E in the perfused rat liver: product distribution and effect of dietary vitamin E supplementation. // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - Vol.339. - P. 157164.

77. Hosomi A., Arita M., Sato Y., Kiyose C.,Ueda Т., Igarashi O., Arai H., Inau K. Affinity for a-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs. // FEBS Lett. 1997. - Vol.409. -P.105-108.

78. Wechter J.W., Kantoci D., Murray E.D., D'Amico D.C., Jung M.E., Wang W.-H. A new endogenous natriuretic factor: LLU-a. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol.93. - P.6002-6007.

79. Appenroth D., Karge G., Kie(31ing G., Wether W.J., Winnefeld K., Fleck C. LLU-a, an endogenous metabolite of y-tocopherol, is more effective against metal nephrotoxicity in rats than y-tocopherol. // Toxicology Lett. 2001. -Vol.122. -P.255-265.

80. Kamal-Eldin A., Appelqvist L.A. The chemistry and antioxidant properties of tocopherols and tocotrienols. // Lipids. 1996. - Vol.31. - P.671-701.

81. Kontush A., Finckh В., Karten В., Kohlschutter A., Beisiegel U. Antioxidant and prooxidant activity of alpha-tocopherol in human plasma and low density lipoprotein. // J. Lipid. Res. 1996. - Vol.37. - P. 14361448.

82. Yoshida Y., Niki E. Antioxidant effects of alpha-and gamma-carboxyethyl-6-hydroxychromans. // Biofactors. 2002. - Vol. 16. - P.93-103.

83. Betanor-Fernandez A., Sies H., Stahl W., Polidori MC. In vitro antioxidant activity of 2,5,7,8-tetramethyl-2-(2'-carboxyethyl)-6-hydroxychroman (alpha-CEHC), a vitamin E metabolite. // Free Radio. Res. 2002. - Vol.36. - №8.-P.915-921.

84. Weichet J., Blaha L., Kakac B. Studient in der vitamin К und vitamin E-reihe. XVI. Synthese der ,,(±)-a-tocopherolsaure" und ihre niedrigeren homologen und derivate. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. -Vol.31.-P.2434-2443.

85. Pope S.A.S., Burtin G.E., Clayton D.J., Madge Muller D.P.R. New Synthesis of (±)-a-CMBHC and Its Confirmation as a Metabolite of a-Tocopherol (Vitamin E). // Bioorg. Med. Chem. 2001. - Vol.9. - P. 13371343.

86. Pope S.A.S., Burtin G.E., Clayton D.J., Madge Muller D.P.R. Synthesis and analysis of conjugates of the major vitamin E metabolite, a-CEHC. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33. - №6. - P.807-817.

87. Jung M.E, MacDougall J.M. First enantioselective total synthesis of the endogenous natriuretic agent LLU-a. // Tetrahedron Lett. 1999. -Vol.40.-P.6339-6342.

88. Cohen N, Scott J.W, Bizzaro F.T., Lopesti R.J, Eichel W.F, Saucy G. Studies on the Synthesis of (27?,4^',8'/?)-a-Tocopherol Alternative Syntheses of 2-Chroman-acetic Acid Intermediates. // Helv. Chim. Acta. -1978. Vol.61. -P.837-843.

89. Scott J.W, Cort W.M, Harley H, Parrish D.R, Saucy G. 6-Hydroxychroman-2-carboxylic acids: Novel antioxidants. // Am. Oil. Chem. Soc.- 1974.-Vol.51.-P.200-203.

90. Cohen N, Banner B.L, Neukon C. Improvements in the synthesis of a key a-tocopherol intermediate (S)-(-)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2//-l-benzopyran-2-acetic acid. // Synth. Commun. - 1982. -Vol.12.-№l.-P.57-65.

91. Yoda H, and Takabe K. Novel synthesis of (S)-(-)-Chroman-2-carboxylic Acid, Vitamin E Precursor. // Chem. Lett. 1989. - P.465-466.

92. Grisar J.M, Petty M.A, Bolkenius F.N, Dow J, Warner J, Haegele K.D, De Jong W. A Cardioselective, Hydrophilic N,N,N-Trimethylethanaminium a-Tocopherol Analogue That Reduces Myocardial Infarct Size.// J. Med. Chem. 1991. - Vol.34. - P.257-260.

93. Grisar J.M, Petty M.A, Bolkenius F.N. Cardioselective a-tocopherol analogue. // Заявка 0369082 ЕПВБ МПК5 С 07 D 311/72. РЖХим, 1991, 16 0 183 П.

94. Grisar J.M., Petty M.A., Bolkenius F.N. Cardioselective a-tocopherol analogue. // Заявка 0369083, ЕПВ, МПК5 С 07 D 311/72. РЖХим., 1991, 16 0184 П.

95. Kim Young Dea. Производные витамина E с четвертичным атомом азота. // Заявка 4304303, ФРГ, МПК5 С 07 D 311/72, А 61 К 7/06. РЖХим., 1996, 17 О 90 П.

96. Grisar J.M., Petty М.А., Bolkenius F.N. Аналоги токоферола, обладающие кардиозащитным действием. // Заявка 0535283, ЕПВ, МПК5 С 07 F 9/655. РЖХим., 1994, 10/22 П.

97. Bolkenius F.N., Grisar J.M., De Jong W. A water-soluble quaternary ammonium analog of a-tocopherol that scavenges lipoperoxyl, superoxyl and hydroxyl radicals. // Free Radio. Res. Commun. Vol.14. - P.363-372.

98. Petty M.A., Grisar J.M., De Jong W. Protective Effects of an a-Tocopherol Analogue against Myocardial Reperfusion Injury in Rats. // Eur. J. Pharmacol 1992. - Vol.210. - P.85-90.

99. Petty M.A., Grisar J.M., Dow J., De Jong W. Effects of an a-Tocopherol Analogue on Myocardial Ischaemia and Reperfusion Injury in Rats. II Eur. J. Pharmacol 1990. - Vol.179. - P.241-242.

100. Petty M.A., Dow J., Grisar J.M., De Jong W. Effects of a Cardioselective a-Tocopherol Analogue on Reperfusion Injury in Rats Induced by Myocardial Ischaemia. // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol.192. -P.383-388.

101. Snircova M., Kucharska J., Herichova I., Bada V., Gvozdjakova A. The effect of an alpha-tocopherol analog, MDL 73404, on myocardial bioenergetics. // Bratisl. Lek. Listy. 1996. - Vol.97. - №6. - P.355-359.

102. Koyama M., Tamura M., Hirai M., Nagai Т., Ando A., Miki Т., Kumadaki I. Synthesis of fluorine analog of vitamin E. // J. Fluor. Chem. -1989.-Vol.45.-№1. 188.РЖХим., 1990, 4 E 102.

103. Koyama M., Tamura M., Ando A., Miki Т., Kumadaki I. Synthesis of bis(triflorimethyl)chromanols. // Heterocycles 1994. - Vol.37. - № 1. P.163-166.

104. Koyama M., Takai Т., Ando A., Kumadaki I. Synthesis of Fluorine Analogs of vitamin E. IV. Synthesis of bis(triflorimethyl)tocopherols. // Chem. Pharm. Bull. 1995. - Vol.43. - № 9. - P.1466-1474.

105. Kumadaki I., Tamura M., Ando A., Nagai Т., Koyama M., Miki T. Synthesis of fluorine analog of vitamin E. // Chem. Pharm. Bull. 1988. -Vol. 36. — P.515-520.

106. Lei H., Marks V., Pasquale Т., Atkinson J. K. Synthesis of photoaffinity label analogue of a-tocopherol. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998.-Vol.8.-P.3453-3458.

107. Lei H., Atkinson J. Synthesis of Phytyl- and Chroman-Derivatized Photoaffinity Label Based on a-Tocopherol. // J. Org. Chem, 2000. -Vol.65. - P.2560-2567.

108. Kumadaki I., Hirai M., Koyama M., Nagai Т., Ando A., and Miki T. Trifluoromethylation of Tocopherols. // Synth. Commun. 1989. - Vol.19. -P.173-177.

109. Koufaki M., Calogeropoulou Т., Rekka E., Chryselis M., Papazafiri P., Gaitanaki C., Makriyannis J. Bifunctional Agents for Reperfusion Arrhythmias: Novel Hybrid Vitamin E/ Class I Antiarrhythmics. // Bioorg. Med. Chem. -2003.-Vol.11.-P.5209-5219.

110. Janero D.A., Cohen N., Burghardt В., Schaer B.H. Novel 6-Hydrochroman-2-Carbonitrile inhibitors of membrane peroxidative injury. // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 40. - №3. - P.551-558

111. Braughler J.M., Hall E.D. Central Nervous System Trauma and stroke

112. Biochemical Considerations for Oxygen Radical Formation and Lipid Peroxidation. // Free Radic. Biol. Med. 1989. - Vol.6. - P.289-301.

113. Hall E.D., Braughler J.M. Central Nervous System Trauma and Stroke1.. Physiological and Pharmacological Evidence for Involvement of Oxygen Radicals and Lipid Peroxidation. // Free Radical. Biol. Med. 1989. -Vol.6.-P.303-313.

114. Braughler J.M., Pregenzer J.F., Chase R.L., Duncan L.A., Jacobsen, E.J., McCall J.M. Novel 21 AminoSteroids as Potent Inhibitors of Iron-Dependent Lipid Peroxidation. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. -P.l0438-10440.

115. Arya P., Alibhai N., Qin H., Burton G. W. Design and synthesis of analogs of vitamin E: antiproliferative activity against human breast adenocarcinoma cells. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol.8. -P.2433-2438.

116. Goto Y., Watanabe N., Kogawa N., Tsuchiya M., Takahashi O., Uchi H., Furue M., Hayashi H. CX-659S: a novel diaminouracil derivative that has antioxidative and acute anti-inflammatory activities. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol.438. - P. 189-196.

117. Manfredini S., Vertuani S., Manfredi В., Rossoni G., Calviello G., Palozza P. Novel Antioxidanant Agents Deriving From Molecular

118. Combinations of Vitamins С and E Analogues: 3,4-Dihydroxy-5(i?)-2(/?,5)-(e-hydroxy^^jT^-tetramethylchroman^^.^-yl-methyO-fljSJdioxolan-4(S)-yl.-5#-furan-2-one and 3-O-Octadecyl Derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol.8. - P.2791-2801.

119. Aizawa Y., Kanai Т., Fujita Т., Hirokoshi H., Yoshioka T. Studies oh hindered Phenols and Analogues. 4. Formation of 3,9-Dioxabicyclo4.3.1.decanes and Its Applicacion for Antidiabetic Agents. // Heterocycles. 1991. - Vol.32. - P.285-295.

120. Cossy J., Menciu C., Rakotoarisoa H., Kahn P.H., Desmurs J-R. A short synthesis of troglitazone an antidiabetic drug for treating insulin resistance.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol.9 - P.3439-3440.

121. Sies H., Stahl W. Vitamin E and C, beta-carotene and other carotenoids as antioxidants. II Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol.62. - P.1315-1321.

122. Traber M.G., Sies W. Vitamin E in humans: demand and delivery. // Ann. Rev. Nutr. 1996. - Vol.16. -P.321-347.

123. Palozza P., Krisky N.J. Antioxidant effect of carotenoids in vitro and in vivo an overview. // Methods Enzymol. 1992. - Vol.213. - P.403-420.

124. Kamal-Eldin A., Appelqvis L.-A. The chemistry and antioxidant properties of tocopherols and tocotrienols. // Lipids. 1996. - Vol.31. -P.671-701.

125. Murase H., Moon J.-H., Yamauchi R., Kato K., Kunieda Т., Yoshikawa Т., Terao J. Antioxidant activity of a novel vitamin E derivative, 2-(a-D-glucopyranosyl)methyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol. // Free Radio. Med. 1998. - Vol.2. - P.217-225.

126. Murase H., Yamauchi R., Kato K., Kunieda Т., Terao J. Synthesis of a novel vitamin E derivative 2-(a-D-glucopyranosyl)methyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol, by a-Glucosidase - Catalyzed Transglycosylation. // Lipids. - 1997. - Vol.32. - P.73-78.

127. Jackson C.M., Nemerson Y. Blood Coagulation. // Annu. Rev. Biochem. 1980. - Vol. 49. - P.765-811.

128. Brodie A.F. Biochemistry of Quinones. Ed Morton R.A. - Academ. Press, New York. - 1965. -355p.

129. Mayer H., Isler O. Methods in Enzymology. 18, Vitamins and Coenzymes, Part. C. Academ. Press: New York. - 1971. - 507p.

130. A.F. Brodie, P.J. Russell, Proc. Intern. Cong. Biochem., 5th Moscow. -1961.-5.-P.89. Chem. Abstr., 1963,59, 11926f.

131. Greed D., Werbin H., Daniel T. The mechanism of photooxidation of the menaquinones. // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - №22. - P.2039-2042.

132. Березовский M. Химия витаминов. Пищ. пром-сть.: Москва, 1973,632 с.

133. Э.Ю. Булычев, А. А. Щеголев. Некоторые особенности использования гетерогенного катализа в синтезе а-токоферола. И Хим-фарм. экурн., 1999. - Т.ЗЗ. - №2. - С.40-41.

134. Одиноков В.Н., Маллябаева М.И., Спивак А.Ю. Емельянова Г.А., Джемилев У.М. Новый подход к синтезу (2/?5,4'/?,8,/?)-а-токоферола (витамина Е). Н Докл. АН. 2001. - Т.380. - №2. - С.201-203.

135. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Гамалевич Г.Д., Серебряков Э.П. 2,5,6,7,8-Пентазамещенные 2-(5)- и (Я)-хроман-2-ил.этанолы интермедиаты для синтеза а-токоферола и его хиральных аналогов. II Изв. АН, Сер. хим. - 2001. - №11. - С.2026-2033.

136. Захарова Е.И., Шуаипов К. А-В., Чудинова В.В., Алексеев С.М., Евстигнеева Р.П. Синтез и антиокислительная активность структурных аналогов витамина Е. // Биоорган, химия 1989. - Т. 15. - №9. - С. 12681273.

137. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Сюткина Е.В., Ушакова З.И., Халилов JI.M. Синтез оптически активных аналогов а-токоферола на основе (7?)-(+)-дигидромирцена. // Изв. АН, Сер. хим. -2000. №9. - С. 1631-1634.

138. Шашков А.С., Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Семеновский А.В., Одиноков В.Н., Игнатюк В.К., Толстиков Г.А. Установление конфигурации ацеклических изопреноидов методом спектроскопии ЯМР 13С. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1979. - С.388-391.

139. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Кутепов Б.И. Синтез хроменов с изопреноидной боковой цепью и их селективный озонолиз. //Изв. АН, Сер. хим. 2002. -№3. - С.489-492.

140. Matsui М., Yamamoto Н. Direct Construction of the Chroman Structure from 1,3-Diene. Regioselective Protonation of Acyclic Polyene. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995.-Vol.68.-P.2657-2661.

141. Matsui M., Yamamoto H. Aluminum Chloride-Tetraalkylammonium Halide Complex as a Novel Catalyst in Friedel-Crafts Alkylation. Direct Construction of the Croman Structure from 1,3-Diene. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. - Vol.68. - P.2663-2668.

142. Покровская И.Е., Меняйло A.T., Поспелов M.B., Рыжанкова А.К., Шильникова А.Г., Дудник Г.Н., Мишина JI.C. Озонирование циклоолефинов в присутствии гидроокисей щелочноземельных металлов. // Нефтехимия. 1970. - Т. 10. - №4. — С.554-558.

143. Pappas J.J., Keaveney W.P., Gancher Е., Barger М. A new and convenient method for converting olefins to aldehydes. // Tetrahedron Lett. 1966. - Vol.7. - №36. - P.4273-4278.

144. Jones G., Raphael R.A., Wright S. Stereocontrolled synthesis of a prostanoid synthon by oxidative cleavage of substituted norbornene derivatives. // Chem. Commun. 1972. - P.609-610.

145. А.Ю. Спивак, O.B. Кнышенко, М.И. Маллябаева, B.H. Одиноков. Синтез аналогов а-токоферола и нафтотокоферола с карбоксильной группой в боковой цепи. // Изв. АН, Сер. хим. 2006. - №2. - 299*30^.

146. А.Ю. Спивак, В.Н. Одиноков, О.В. Кнышенко. Способ получения 2,5,7,8-тетраметил-2-(2'-карбоксиэтил)-6-ацетоксихромана -предшественника а-СЕНС. // Заявка №2005118733 на патент РФ, положительное решение от 11 июля 2005г.

147. Маковецкий В.П., Лукьянчук В.Д., Калинина В.И. Синтез, свойства и детоксицирующая активность аналогов и производных а-токоферола.ПХим-фарм. журн.- 1987.-Т.21.-№12.-С. 1441-1446.

148. Gole М.К., Dasgupta S. Role of plant metabolites in toxic liver injury. // Biol. Pharm. Bull. 2002. - V.25. - №1. - P.72-76.

149. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Новая Волна: Москва, 2000. - Т.2. - С.91.

150. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — Наука: Москва, 1972, 252 с.

151. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. Высшая школа: Москва, 1989, 199 с.

152. Ронин B.C., Старобинец Г.М., Утевский H.JI. Руководство к практическим занятиям по методике клинических лабораторных исследований. Изд. 2-ое Медицина: Москва, 1977, 335 с.

153. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник, под. ред. Меньшикова В.В. -Медицина: Москва, 1987, 368 с.

154. Досон Р., Элиот Д., Элиот У., Джонс К. Справочник биохимика. -Мир: Москва, 1991, 544 с.

155. Матвеев К.И, Крысин А.П, Титова Т.Ф. Способ получения 2-метил-1,4-нафтотохинона. // Патент РФ №2022958 (1994); Бюл. изобр. №21 (1994).

156. Baker B.R, Davies Т.Н., McElroy L., Carlson G.H. The Antihemorrhagic Activity of Sulfonated Derinatives of 2-Methylnaphthalene. // J. Am. Chem. Soc. 1942. - Vol.64. - №5. - P. 10961101.