Синтез α-токоферола и его аналогов с ω-функционализированной боковой цепью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

Синтез рацемического и оптически активного а-токоферола и их аналогов.

1.1. Синтез рацемического а-токоферола и его аналогов.

1.2. Синтез оптически активного а-токоферола и его аналогов.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез рацемического а-токоферола и

2RS, 47?, 8'^)-а-токоферола (2-<жг6с>-а-токоферола).

2.1.1. Новый эффективный катализатор конденсации изофитола и триметилгидрохинона.

2.1.2. Синтез а-токоферола с конфигурационно однородной

R,R)-6оковой цепью.

2.2. Синтез оптически активных аналогов а-токоферола на основе (£)-(+)-дигидромирцена.

2.3. Синтез терминально функционализированных аналогов а-токоферола - со-ненасыщенных хроманов и хроменов и их озонолиз.

2.3.1. Синтез со-ненасыщенных хроманов и их озонолиз.

2.3.2. Синтез со-ненасыщенных хроменов и их селективный озонолиз.

2.4. Синтез водорастворимых аналогов а-токоферола в рацемической и оптически активной формах.

Глава 3. Экспериментальная часть.*.

3.1. Синтез рацемического а-токоферола и (27&>,47?,8'Я)-а-токоферола

2-шю&оа-токоферола).

3.1.1. Синтез рацемического а-токоферола.

3.1.2. Синтез а-токоферола с конфигурационно однородной (7?,/?)-боковой цепью.

3.2. Синтез оптически активных аналогов а-токоферола на основе (,5г)-(+)-дигидромирцена.

3.3. Синтез терминально функционализированных аналогов а-токоферола - со-ненасыщенных хроманов и хроменов и их озонолиз.

3.3.1. Синтез со-ненасыщенных хроманов и их озонолиз.

3.3.2. Синтез со-ненасыщенных хроменов и их селективный озонолиз.

3.4. Синтез водорастворимых аналогов а-токоферола в рацемической и оптически активной формах.

Выводы.

-Токоферол - важнейший представитель группы токоферолов (витамина Е). В тканях организма он выполняет роль липофильного антиоксиданта и оказывает большое влияние на сохранение структурной целостности и функциональной активности мембран клеток. Мировое производство синтетического витамина Е {d, I- «-токоферола) на сегодняшний день составляет свыше 10 ООО тонн в год и сведения о его синтезе весьма обширны. Однако, потребность в витамине Е как медицинском препарате, пищевой и кормовой добавке постоянно возрастает и это обусловливает актуальность исследований по разработке новых технологически значимых способов получения а-токоферола.

В настоящее время ведется интенсивный поиск эффективных путей синтеза оптически активных форм а-токоферола. Наблюдается тенденция увеличения числа работ по синтезу его липофильных и гидрофильных аналогов с видоизмененной боковой цепью, среди которых уже найдены соединения, обладающие кардиозащитными, антисклеротическими, противоязвенными и другими полезными для организма свойствами.

Цель работы состояла в разработке новых эффективных методов и путей синтеза аг-токоферола и его оптически активных аналогов с укороченной боковой цепью, а также хроманолов и хроменолов с to-карбонильной и со-гидроксильной группами в боковой цепи, являющихся потенциальными биологически активными веществами и строительными блоками для получения «-токоферола и структурно родственных ему соединений.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН по теме "Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных природных и синтетических соединений" № 01.99.0006550.

Для реакции конденсации триметилгидрохинона с третичными аллильными изопреноидными спиртами предложены новые катализаторы -алюмосиликат Цеокар-10 и цеолит ZSM-5/11. С помощью этих катализаторов получены с высокими выходами с/,/-а-токоферол, (2RS, 4'R, 87?)-<?-токоферол и аналоги «-токоферола с укороченной боковой цепью. К особым достоинствам новых катализаторов по сравнению с традиционно используемыми в такого типа реакциях следует отнести возможность получения родственных а-токоферолу хроманолов и хроменолов, содержащих в боковой цепи двойную связь. Разработан новый способ синтеза аналогов а-токоферола с со-функционализированной боковой цепью путем селективного озонолиза хроманолов и хроменолов, содержащих в боковой цепи терминальную изопропилиденовую группу. Полученные соединения перспективны как блок-сингоны для а-гокоферола и родственных ему соединений. Получены новые оптически активные аналоги а-токоферола с укороченной боковой цепью реакцией конденсации триметилгидрохинона с оптически активными винилкарбинолами, синтезированными в свою очередь из доступного энантиомернообогащенного (ее ~ 50%) (5)-(+)-дигидромирцена. Предложен новый путь синтеза (2/?5,47?,87?)-а-токоферола (2-ambo-a-токоферола), базирующийся на использовании (6^,10i?)-6,10,14-триметилпентадекан-2-она (/?,/?-фитона), полученного из хлорофилла по оригинальному методу с применением озонолиза. Парциальным ацетилированием 2-[(±)-6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил]этанола винилацетатом, катализируемым липазой из дрожжей Candida cylindracea, получены с высоким выходом его (£)-(-)- и /?-(+)-энантиомеры, из которых синтезированы соответственно (S)-(+)- и /?-(-)-энантиомеры известного кардиозащитного средства - антиоксиданта MDL-73404.

ВЫВОДЫ.

1. в синтезе а-токоферола (витамина Е) и его аналогов предложен высокоэффективный катализатор - цеолитсодержащий алюмосиликат Цеокар-10, позволивший проводить конденсацию триметилгидрохинона с изопреноидными виниловыми спиртами исключительно селективно с высокими выходами целевых хромановых соединений, а выход а-токоферола достигал количественного.

2. На основе (5)-(+)-дигидромирцена, превращенного в соответствующий третичный виниловый спирт, и с применением катализатора Цеокар-10 синтезированы новые оптически активные С8-аналоги а-токоферола.

3. Найден высокоэффективный катализатор - цеолит типа пентасил (ZSM-5/11) - конденсации триметилгидрохинона с изопреноидными виниловыми спиртами, приводящей к 1,4-бензохинонам с изопреноидным заместителем (£)-конфигурации, легко переводимым в соответствующие хромены.

4. Селективным озонолизом синтезированных хроманов и хроменов с боковой цепью, содержащей терминальную изопропилиденовую группу, получены соответственно хроманы и хромены с ю-функционализированной боковой цепью - синтоны для аналогов а-токоферола более сложной структуры.

5. Разработан новый эффективный метод получения (&Я)-фитона озонолизом ацетонового экстракта хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L.\ на основе которого синтезированы (2RS,1R,\17?)-изофитол и а-токоферол с кофигурационно однородной (R,R)-&оковой цепью - 2-ambo-а-токоферол.

6. Парциальным ацетилированием рацемического 2-(6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)этанола (доступного продукта С-алкилирования триметилгидрохинона 4-метил-5,6-дигидро-2#-пираном) винилацетатом в присутствии липазы из дрожжей Candida cylindracea получены 7?-(+)-спирт и 5-(+)-ацетат, а гидролиз последнего дал 5'-(-)-спирт (происходит обращение знака удельного вращения). На основе R- и S- энантиомерных спиртов синтезированы, соответственно, R-(-)- и 5-(+)-энантиомеры

1. Химическая энциклопедия, т.1, Изд-во «Советская энциклопедия» Москва, 1967.

2. В.М. Березовский Химия витаминов, Изд-во «Пищевая промышленность», Москва, 1973.

3. F. Bergel, A. Copping, A. Jacob, A. Todd, Т. Work. Vitamin Е. (V). Synthesis of racemic a-tocopherol and of a lower homolog. И J. Chem. Soc., 1938, 1382.

4. L. Smith, H .Ungnade. Vitamin E. (IV). Tocopherols. /I J. Org. Chem. , 1939, 4, 298.

5. P. Karrer and H. Fritzsche. Lower homologs of a-tocopherol. // Helv. Chim. Acta, 1938,21, 1234.

6. Э.Ю. Булычев, C.B. Грибанова. Современные представления о механизме синтеза a-токоферола. Гомогенный катализ кислотами Бренстеда. // Хим.-фарм. журн., 1997, №2, 51-52.

7. М. Ваак, W. Bonrath, P. Kreinbuehl. Process for manufacturing d,l-alpha-tocopherol in a carbonate solvent and in the presence of a sulphur-containing acid catalyst. // Заявка 0949255 ЕПВ, МПК6 С 07 D 311/72. Реф. В РЖХим., 2000, 00.07-19 0 153 П.

8. V.K. Ahluwalia, К.К. Arora, R.S. Jolly. Acid-catalysed condensation of isoprene with phenols. Formation of 2,2-dimethyl-chromans. // J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 335-338.

9. Kazuo Mukai, Yukio Kageyama, Tamil Ishida, Kazuyuki Fukuda. Synthesis and kinetic study of antioxidant activity of new tocopherol (vitamin E) compounds. // J. Org. Chem., 1989, 54, 552-556.

10. P. Karrer, H. Fritzsche, B. Ringier, H. Salomon. a-Tocopherol. // Helv. Chim. Acta, 1938,21,520, 820.

11. P. Grafen, H. Laas, H. Jaedicke. Способ получения DZ-a-токоферола или DL-a-токоферилацетата. II Заявка 19617444, Германия, МПК6 С 07 D 311/72, 307/33. Реф. в РЖХим, 1998, 22 О 166 П.

12. P. Grafen, H. Kiefer, H. Jaedicke. Способ получения витамина E. II Заявка 4208477, ФРГ, МПК5 С 07 D 311/72, А 61 К 31/335. Реф. в РЖХим., 1994, 23 О 92 П.

13. Н. Jaedicke, P. Grafen, Н. Laas. . Способ получения DZ-a-токоферола или DI-a-токоферилацетата. // Заявка 19603142, Германия, МПК6 С 07 D 311/70, 317/36. Реф. в РЖХим., 1999, 10 О 153 П.

14. М. Gablech. Spusob prlpravy d,l-a-tokoferolu. // Авт. Св. ЧССР, 1975, кл. 30h, 2/20 (А 61 К 15/10), Реф. в РЖХим., 1977, 19 О 208.

15. Э.Ю. Булычев, С.В. Грибанова. Современные представления о механизме синтеза a-токоферола. Гомогенный катализ кислотами Льюиса. // Хим,-фарм. журн., 1997, 31, №3, 52.

16. А.В. Ермолаев, Я.Н. Мялкин, Н.С. Тюкавкина, Р.П. Евстигнеева, И.К. Сарычева, Э.Ю. Булычев. Изучение механизма конденсации 2,3,6-триметилгидрохинона с изофитолом. НХим.-фарм. журн., 1980, 14, №6, 6366.

17. М.Б. Тарабрин, В.В. Чупин, Э.Ю. Булычев, Р.П. Евстигнеева. Изучение механизма взаимодействия триметил-я-гидрохинона и его производных с кислотами Льюиса в гомогенных условиях методом ЯМР-спектроскопии. // Хим.-фарм. журн., 1985,19, №3, 219-223.

18. Pius A. Werhli, R. Ian Fryer, and Werner Metlesics. Group III metal complexes in the preparation of vitamin E. // J. Org. Chem., 1971,36, 2910-2912.

19. М.Б. Тарабрин, Г.К. Шестаков, Р.П. Евстигнеева, Э.Ю. Булычев. Кинетика взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с изофитолом в условиях гомогенного катализа кислотами Льюиса. //Хим.-фарм. журн., 1984, 8, №8, 983-987.

20. Durand, J. Dhainaut. Precede de preparation de la vitamine E. // Заявка 2784104, Франция, МПК7 С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 2000, 00.22-19 О 142 П.

21. N. Hirose, Н. Inoue, Т. Matsunami, Т. Yoshimura, К. Morita, Y. Horikawa, N. Iwata, N. Minami, К. Hayashi, С. Seki. Process for preparation of a-Tocopherol.

22. Патент 6020505, США, МПК7 С 07 D 311/20, № 09/210633. Реф. в РЖХим., 2001, 01.01-19 О 167 П.

23. Н. Хиросэ, К. Хамамура, С. Кисима. Способ получения производных хромана. // Заявка 211584, Япония, МПК5 С 07 D 311/72; Эдзай к.к.-ШЗ-161455; Кокай токке кохо. Сер. 3(2).-1990-9- 729-737. Реф. в РЖХим., 1991, 16 0 181 П.

24. Н. Хиросэ, К. Хамамура, С. Кисима. Способ получения производных хромана. // Заявка 211585, Япония, МПК5 С 07 D 311/72, В 01 J 27/138; Эдзай к.к.-№63-161456; Кокай токке кохо. Сер. 3(2).-1990-9- 739-748. Реф. в РЖХим., 1991, 16 О 182 П.

25. P. Grafen, Н. Krosche, J. Paust u.a. // Патент ФРГ 2606830 (25.12.1981), Бюлл. изобрет., 1981, вып. 55, №2.

26. Э.Ю. Булычев, Г.Н. Карцев. О механизме синтеза ос-токоферола. Влияние аминов на выход и чистоту а-токоферола. // Хим.-фарм. журн., 1999, 33, №5, 39-40.

27. М. Matsui, N. Karibe, К. Hayashi and Н. Yamomoto. Synthesis of a-tocopherol: scandium (III) trifluoromethanesulfonate as an efficient catalyst in the reaction of hydroquinone with allylic alcohol. // Bull, of Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 35693571.

28. S.N. Wang, W. Bonrath, H. Pauling, F. Kienzle. The synthesis of AL-alpha-tocopherol in supercritical media. // J. of supercritical fluids, 2000, 10, 135-143.

29. A.A. Щеголев II Автореф. due. канд. хим. наук, Москва, 1982.

30. Э.Ю. Булычев, А.А. Щеголев. Некоторые особенности использования гетерогенного катализа в синтезе а-токоферола. //Хим.-фарм. журн.ь 1999, 33, №2, 40-41.

31. К. Танабе. Твердые кислоты и основания. Мир, Москва, 1973, 72-80.

32. И.И. Иоффе, В.А. Решетов, A.M. Добротовский. Гетерогенный катализ, Химия, Ленинград, 1985, с. 9.

33. F. Schager, W. Bonrath. Synthesis of ДУ-a-tocopherol using 'microencapsulated' catalysts. // Applied Catalysis, A: General, 2000, 202, 117120.

34. M. Baak, W. Bonrath, H. Pauling // WO 9821197, 1996.

35. D. Qian, J. Cui, Y.Z. Tan, K.Y. Wang. Synthesis of d,l- alpha-tocopherol catalyzed by heteropolyacids. // Chinese Chem. Lett., 1999, №6, 443-444.

36. F. Aquino, W. Bonrath. Manufacture of d,l- alpha-tocopherol. // Заявка 0970953, ЕПВ, МПК7 С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 2000, 00.12-19 О 143 П.

37. F. Schager, W. Bonrath. Synthesis of D,L-a-tocopherol using strong solid acids as catalysts. II J. CataL, 1999, 1, 282-284.

38. M. Tatsuo, H. Satohico, K. Akira, M. Takeshi, K. Haruki. И Патент 3459773, США, 1969.

39. M. Matsui and H. Yamomoto. Process for the preparation of tocopherol derivatives and catalyst. // Патент 5536852, США, МПК6 С 07 D 311/72. Реф. вРЖХим, 1999, 10 О 152 П.

40. М. Matsui and Н. Yamomoto. Metal ion-exchanged montmorillonites as practical and useful solid catalysts for the synthesis of a-tocopherol. // Bull, of Chem. Soc. Jpn., 1996, №1, 137-140.

41. А.А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Синтез структурных аналогов a-токоферола. // Деп. в ВИНИТИ 7.09.1982, № 4780-82 Деп. Москва, 1982. Реф. вРЖХим., 1982, 23 Е 130 Деп.

42. Е.И. Захарова, К.А.-В. Шуаипов, В.В. Чудинова, С.М. Алексеев, Р.П. Евстигнеева. Синтез и антиокислительная активность структурных аналогов витамина Е. // Биоорган, химия, 1989, 15, №9, 1268-1273.

43. А.А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Синтез a-токоферола в присутствии целитсодержащих алюмосиликатов. // Деп. в ВИНИТИ 7.09.1982, № 4779-82 Деп. Москва, 1982. Реф. в РЖХим., 1982, 23 Е 131 Деп.

44. Bigi Franca, Carloni Silva, Maggi Raimondo, Muchetti Chiara, Rastelli Massimo, Sartori Giovanni. Highly selective synthesis of chromans and o-isopentenylphenols. II Synthesis (BRD), 1998, №3, 301-304.

45. O. Hromatka. Compounds having the properties of vitamin E. 11 Патент 703957, Германия. Реф. в СЛ., 1942, 36, 1144.

46. О. Hromatka. 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-amino-chroman. // Патент 741688, Германия. Реф. в СЛ., 1945, 39, 2768.

47. Д. Акциенгезельшафт, К. Штеффен, X. Франк, X. Райнер, В. Хорст, X. Клаус. Способ получения эфиров а-токоферола. // Заявка 98123297/04, Россия, МПК7 С 07 D 311/72, 2000. Реф. в РЖХим., 2001, 01.07-19 О 188 П.

48. М. Matsui and Н. Yamomoto. Direct construction of the chroman structure from 1,3-diene. Regioselective protonation of acyclic polyen. // Bull, of Chem. Soc. Jpn., 1995,68, 2657-2661.

49. M. Matsui and H. Yamomoto. Aluminium chloride tetraalkylammonium halide complex as a novel catalyst in Friedel-Crafts alkylation. Direct construction of the chroman structure from 1,3-diene. II Bull, of Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 2663-2668.

50. H. Bienayme, J.-E. Ancel, P. Meilland, J.-P. Simanoto. Rhodium (I)-catalyzed addition of phenols to diens. A new convergent synthesis of vitamin E. // Tetrahedron Lett., 2000, 41, №18, 3339-3343.

51. J.-E. Ancel, H. Bienayme, P. Meilland. Способ получения замещенных фенолов. // Заявка 2733977, Франция, МПК6 С 07 С 39/19, С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 1997, 19 Н 66 П.

52. Н. Mayer and О. Isler. Methods in Enzymology, 18, Vitamins and Coenzymes, Part C, Acad. Press, New-York London, 1971, p. 271.

53. P Schudel, H. Mayer, J. Metzger, R. Riiegg, and O. Isler. Uber die Chemie des Vitamins E. Die Synthese von rac. all-transund г-Tocopherol. // Helv. Chim. Acta, 1963,46,2517.

54. H. Mayer, J. Metzger, and O. Isler. Uber die Chemie des Vitamins E. Die Stereochemie von naturlichem y-Tocotrienol (Plastochromanol-3), Plastochromanol-8 und Plastochromenol-8. // Helv. Chim. Acta, 1967, 50, 1376.

55. J.F. Pennock, F.W. Hemming, and J.D. Kerr. Reassessment of tocopherol chemistry. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1964,17, 542.

56. M.E. Маурит, Г.В. Смирнова, Э.А. Парфенов, И.К. Сарычева, Н.А. Преображенский. Полный синтез 2,5,7,8-тетраметил-2-(4|,8',12'-триметилтридецил)-6-оксихромана (витамина Е, а-токоферола) и его производных. II Доклады АН СССР, 1961,140, №6, 1330-1333.

57. J. Weichet, L. Blaha and В. Kakac. Vitamin К and E series. XVIII/ Synthesis of new analogs of vitamin E and their derivatives. // Collection Czech. Chem. Commun. 1966, 31 (12), 4598-4609. Реф. в CA 1967, 66, 18647р.

58. N.K. Makhnovskii, E.D. Overchuk, E.D. Basalkevich, and A.A. Svischuk. Initial compounds for synthesis of a-tocopheryl acetate. // Fiziol. Activ. Veshchestva,

59. Akad. Nauk Ukr. SSR, Respub. Mezhvedom. Sb., 1955, 146-149. Реф. в CA 1967, 67, 64173z.

60. T. Ichikawa and T. Kato. Synthetic Studies of a-tocopherol. I. Synthesis of a-tocopheryl acetate. //Bull, of Chem. Soc. Jpn., 1968, 41, 1224-1228.

61. A.M. Bernard, M.T. Cocco, V. Onnis, P.P. Piras. Fecile synthesis of 2,2-dimetylchromans by Mo(CO)6 catalyzed reaction of aryl ethers. // Synthesis (BRD), 1998, №3, 256-258. Реф. в РЖХим., 1999, 18 E 168.

62. J.W. Scott, F.T. Bizzaro, D.R. Parrish, G. Saucy. Synthesis of (2R,4'R,S'R)-a-tocopherol and (2/?,3'£,7'£)-a-tocotrienol. 11 Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 290306.

63. N. Cohen, W.F. Eichel, R.J. Lopresti, C. Neucom, G. Saucy. Synthetic studies on (2/?,4'7?,8'i?)-a-tocopherol. An approach utilizing side chain of microbiological origin. II J. Org. Chem., 1976, 41, 3505-3511.

64. N. Cohen, B.L. Banner, C. Neucom. Improvements in the synthesis of a key a-tocopherol intermediate (S)-(-)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2#-1-benzopyran-2-acetic acid. // Synth Commun., 1982,12, 57.

65. M. Horner, G. Teege. Chroman derivatives. II Japan Kokai Patent, 146768 (1982), U.S. Patent 4374258 (1983). Реф. в C.A., 1983, 98, 4474.

66. M. Horner, D. Horn, E. Leuddeck, G. Teege. // Japan Kokai Patent, 158776 (1982), U.S. Patent 44004304 (1983). Реф.вС.А., 1983,97,216002.

67. Benzenepolycarboxilic acid esters. // Kuraray Co, Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. Japan Kokai Patent 59227878 84 227878. Реф. в С.A., 1985, P. 6225u.

68. Y. Fujita, M. Shiono, K. Ejiri, K. Saita. Friedel-Crafts reaction of 5,6-dihydro-4-methyl-2H-pyran with phenols. A convenient synthesis of a key intermediate of alpha-tocopherol. II Chem. Lett., 1985, №10, 1399-1400.

69. M. Horner, A. Nissen. 2-Hydroxyalkylchromans. // Japan Kokai Patent, 145282 (1982), U.S. Patent 4344886 (1982). Реф. в C.A., 1982, 96, 35092.

70. S. Takano, K. Ogasawara. Optically active chroman derivatives and intermediates there of and process for manufacturing same. // Патент 5233056, США, МПК5 С 07 D 311/58. Реф. в РЖХим., 1995, 22 О 125 П.1.l

71. Э.П. Серебряков. Полупродукты и отходы химических производств как ресурсы для синтеза биологически активных соединений. // Журн. Всесоюз. хим. об-ea им.Д.И. Менделеева, 1991, 36, 476-484.

72. D.T. Witiak, E.S. Statford, R. Nazareth, G. Wagner, D.R. Feller. 6-clorchroman-2-carboxylic acids. Synthesis and biological evaluation as antagonists for cholesterol biosynthesis and lipolysis in vitro. II J. Med. Chem., 1971, 14, 758766.

73. C. Suara, R.T. Dean, P.T. Southwell-Keely. Synthesis of alpha-tocopherol analogues. // Austral J. Chem., 1997, 50, №12, 1129-1135. Реф. в РЖХим., 1998, 18 E 75.

74. N. Cohen. Chroman derivatives. // Eur. Patent (1979). Реф. в С.A. 1980, 92, №5, 41766x.

75. J.M. Grisar, M.A. Petty, F.N. Bolkenius, J. Dow, J. Warner, K.D. Haegele, W.D. Jong. A cardioselective hydrophilic N,N, A-trimethy lethanaminium a-tocopherol analogue that reduces myocardial infarct size. // J. Med. Chem., 1991, 34, 257260.

76. J.M. Grisar, M.A. Petty, F.N. Bolkenius. Cardioselective a-tocopherol analogues. // Заявка 0369082 ЕПВ, МПК5 С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 1991, 16 О 183 П.

77. J.M. Grisar, M.A. Petty, F.N. Bolkenius. Cardioselective a-tocopherol analogues. // Заявка 0369083 ЕПВ, МПК5 С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 1991, 16 О 184 П

78. J.M. Grisar, M.A. Petty, F.N. Bolkenius. Аналоги токоферола с кардиотоническим действием. // Патент 5500444, США, МПК6 А 61 К 31/35, С 07 D 311/72. Реф. вРЖХим., 1998, 14 О 26.

79. Kim Young Dea Способ получения производных витамина Е, содержащих четвертичный азот. // Заявка 2701478, Франция, МПК5 С 07 D 311/72, А 61 К 7/48. Реф. в РЖХим., 1995, 17 О 92 П

80. Kim Young Dea. Производные витамина Е с четвертичным атомом азота. // Заявка 4304303, ФРГ, МПК5 С 07 D 311/72, А 61 К 7/06. Реф. в РЖХим., 1996, 17 О 90 П.

81. J.M. Grisar, M.A. Petty, F.N. Bolkenius. Аналоги токоферола, обладающие кардиозащитным действием. // Заявка 0535283, ЕПВ, МПК3 С 07 F 9/655. Реф. в РЖХим., 1994, 1 О 112 П.

82. M. Koyama, M. Tamura, M. Hirai, T. Nagai, A. Ando, T. Miki, I. Kumadaki. Synthesis of fluorine analogues of vitamine E. H J. Fluor. Chem., 1989, 45, №1, 118 .Реф. в РЖХим., 1990, 4 E 102.

83. M. Koyama, M. Tamura, A. Ando, T. Miki, I. Kumadaki. Synthesis of bis-(trifluorimethyl) chromanols. // Heterocycles, 1994, 37, №1, 163-166. Реф. в РЖХим., 1995, 9 E 81.

84. M. Koyama, М. Tamura, A. Ando, I. Kumadaki. Synthesis of fluorine analogs of vitamin E. IV. Synthesis of bis-(trifluorimethyl) tocopherols. // Chem. and Pharm. Bull. 1995, 43, №9, 1466-1474.

85. M. Schmid, R. Barner. Total synthesese von naturlichem a-Tocopherol. Aufbau der Seitenkette aus (-)-(5)-3-Methyl-y-butirolacton. // Helv. Chim. Acta, 1979, 62,464-473.

86. R. Zell. Total synthesese von naturlichem a-Tocopherol. Aufbau der Seitenkette mit (-)-(.S}-2-Methyl-y-butirolacton als zentralem Baustein. II Helv. Chim. Acta, 1979, 62, 474-480.

87. S. Takano, Y. Shimazaki, Y. Iwabuchi, K. Ogasawara. A convergent enantiocontrolled route to mevalonolactone and vitamin E from (S)-0-benzylglycidol. // Tetrahedron Lett., 1990, 31, №25, 3619-3622.

88. K.-K. Chan, G. Saucy. Natural vitamin E intermediate // Патент 4898953, США, МПК4 С 07 D 311/72. Реф. в РЖХим., 1992, 2 О 128 П.

89. Н. Mayer, Р Schudel, R. Rliegg, and О. Isler. Uber die Chemie des Vitamins E. Die Totalsynthese von (2К,4'Л,8'Л)- und (25,47?, 87?)-a-Tocopherol. // Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 650-671.

90. N. Cohen, J.W. Scott, F.T. Bizzaro, R.J. Lopresti, W.F. Eichel, G.Saucy, H. Mayer. Studies on the synthesis of (2/?,47?,87?)-a-tocopherol. Alternative synthesis of 2-chroman-acetic acid intermediates. // Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 837-843.

91. M.E. Jung, J.M. MacDougall. First enantioselective total synthesis of the endogenous natriuretic agent LLU-ot. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6339-6342.

92. K.J. Hodgetts. A stereocontrolled route to 2-substituted chromans. // Tetrahedron Lett., 2000, 41, №25, 8655-8659.

93. L.F. Tietze, J. Gorlitzer. Enantioselective synthesis of chromans for the preparation of enantiopure vitamin E and analogues. I/ Synthesis (BRD), 1997, №8, 877-885.

94. L.F. Tietze, J. Gorlitzer. Effective enantioselective synthesis of chiral precursors for the preparation of vitamin E. // Liebigs, Ann. / Recueil 1997, №11, 2221-2225.

95. L.F. Tietze, J. Gorlitzer. Preparation of chiral building blocks for a highly convergent vitamin E synthesis. Systematic investigations on the enantioselectivity of the Sharpless bishydroxilation. // Synthesis (BRD), 1998, №6, 873-878.

96. L.F. Tietze, J. Gorlitzer, A. Schuffenhauer, M. Hubner. Enantioselective synthesis of chromane moiety of vitamin E. // Eur. J. Org. Chem., 1999, №56 1075-1084.

97. M.B. Trost, N. Asakawa. An asymmetric synthesis of the vitamin E core by Pd catalyzed discrimination of enantiotopic alkene faces. II SYNTHESIS-STUTTGART, 1999, 1491-1494.

98. E. Mizuguchi, K. Achiwa. Chiral palladium complex catalyzed synthesis of optically active vinyl chroman. // Chem. and Pharm. Bull., 1997, 45, №7, 1209-1211.

99. J.-R. Labrosse, C. Poncet, P. Lhoste, D. Sinou. Asymmetric palladium (0) -mediated synthesis of 2-vinylchroman. // Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 1069-1078.

100. H. Takaya, T. Ohta, N. Sayo, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, S. Inoue, I. Kasahara, R. Noyori. Enantioselective hydrogenation of allylic alcohols. // J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 1596-1597.

101. S. Takano, Т. Sugichara, К. Ogasawara. An efficient stereoselective preparation of vitamin E (a-tocopherol) from phytol. II Synlett, 1990, №8, 451-452.Реф. в РЖХим., 1991, 4 E 124.

102. N. Cohen, R.J. Lopresti, G.Saucy. A novel total synthesis of (2/?,4'i?,8'i?)-a-tocopherol. (vitamin E). Construction of chiral chromans from an optically active, nonaromatic precursor. II J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 6710-6716.

103. R. Barner, M. Shmid. Totalsynthese von naturlichem a-Tocopherol. Aufbau des Chromanringsystems aus Trimethylhydrochinon und einem optisch aktiven CA-bzw. C5-Synthon. II Helv. Chim. Acta, 1979, 62, 2384-2399.

104. K.-S. Jeong, P. Sjo, K.B. Sharpless. Asymmetric dihydroxylation of enynes. // Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3833-3836.

105. M.S. Van Nieuwenhze, K.B. Sharpless, K. Barry. The asymmetric dihydroxylation of cis-allylic and homoallylic alcohols. // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 843-846.

106. K.B. Sharpless, W. Amberg, M. Beller, H. Chen, J. Hartung, Y. Kawanami, D. Liibben, E. Manoury, Y. Ogino, T. Shibata, T. Ukita. New ligands double the scope of the catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins. // J. Org. Chem., 1991,56, 4585-4588.

107. J. Hiibscher, R. Barner. Totalsynthese von naturlichem a-Tocopherol. Asymmetrische Alkylerung und asymmetrische Epoxidierung als Methoden zur Einfiihrung der (i?)-Konfiguration an C(2) des Chroman-System. // Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 1068-1086.

108. Y. Sakito, G. Suzukamo. Asymmetric synthesis of chroman derivative (vitamin E precursor). // Tetrahedron Lett., 1982, 23, №47, 4953-4954.

109. Сато Кикумаса, Миямото Осаму, Иноуэ Сэйити, Сэхаси Кацуфуми. Получение производного хромана. // Заявка 6468366, Япония, МПК4 С

110. D 311/72. Кокай токке кохо, СерЗ(2), 1989, 25, 575-581. Реф. в РЖХим., 1991, 23 О 110 П.

111. Е.Н. Прилежаева. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. // Успехи химии, 2000, 69, №5, 403-446.

112. G. Solladie, G. Monie. Application of chiral sulfoxides in asymmetric synthesis: the enantiospecific synthesis of the chroman ring of a-tocopherol (vitamin E). И J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 6097-6098.

113. H. Lei, V. Marks, T. Pasquale, J.K. Atkinson. Synthesis of photoaffinity label analogues of a-tocopherol. // Bioorg. And Med. Chem. Lett., 1998, 8, 34533458.

114. H. Lei, J. Atkinson. Synthesis of phytyl and chroman derivatized photoaffinity labels based on a-tocopherol. // J. Org. Chem., 2000, 65, №8, 2560-2567. Реф. в РЖХим, 2000, 00.23-19 E 140 .

115. Э.П. Серебряков. Стереодивергентный синтез хиральных низкомолекулярных биорегуляторов с применением доступных липаз. // Изв. АН, Сер. хим., 2001, №11, 1896-1908.

116. Raju Muppalas, Huh Namdol. Resolution of hydroxychroman-2-carboxylic acid esters by enantiomeric hydrolysis. H Патент 5348973, США, МПКЭ A 01 N 43/16, С 07 D 311/04. Реф. в РЖХим., 1996, 3 О 102 П.

117. Sugai Takeshi, Watanabe Naoyuki, Ohta Hiromichi. A synthesis of natural a-tocopherol intermediate. // Tetrahedron Asymmetry, 1991, №5, 371-376.

118. M. Nozawa, K. Takahashi, K. Kato, H. Akita. Enantioselective synthesis of (2/?,4'i?,87?)-a-tocopherol. (vitamin E) based on enzymatic function. // Chem. and Pharm. Bull., 2000, 48, №2, 272-277. Реф. в РЖХим., 2000, 00.24-19 E 136.

119. E. Mizuguchi, T. Suzuki, K. Achiwa. Lipase-catalyzed synthesis of optically active MN,AM:rimethylethanaminium a-tocopherol analog MDL-73404. // SYNLETT, 1994, 929-930.

120. R. Chenevert, M. Desjardins. Enzymatic desymmetrization of meso-2,6-dimethyl-1,7-heptanediol. Enantioselective formal synthesis of the vitamin E side chain and the insect pheromone tribolure. // J. Org. Chem., 1996, 61, 1219-1222.

121. B. Wirz, R. Barner, J. Hubscher. Facile chemoenzymatic preparation of enantiomerically pure 2-methyl-glicerol derivatives as verstail tri functional C4-synthons. И J. Org. Chem., 1993, 58, 3980-3984.

122. K. Achiwa, E. Mizuguchi. A lipase-catalyzed enantioselective approach to d-a-tocopherol. // 35th IUPAC Congr. Istanbul. 14-19 Aug.,1995: Abstr. I. Sec. 1-3,- Istanbul., 1995, 566. Реф. в РЖХим., 1996, 18 Б 419 .

123. С. Fuganti, P. Grasseli. Efficient stereoselective synthesis of natural a-tocopherol (vitamin E). II J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1979, 995-997.

124. Sakamoto Tetsuo, Tomita Kenichi, Yanagi Mitsuo, Osawa Tatsuya, Kajiwara Masahiro. Biological resolution of (2i?5)-tocopherol and (2&S)-tocopheryl acetate. II Chem. and Pharm. Bull., 1991,39, №1, 130-2132.

125. B.H. Одиноков, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, P.А. Махаматханов. "Способ получения а-токоферола (витамина Е)". // Заявка № 2000117319/04 (Реш. о выдаче Авт. свид. на патент РФ от 10.04.2002).

126. N.B. Cohen, В. Schaer. Synthesis of (2RS,4'R,8'R)-a-tocophero\ and related compounds via a 2-clorochroman. // J. Org. Chem., 1992, 57, 5783-5785.

127. P. Gramatica, P. Manitto, D. Monti, G. Speranza. Stereoselective total synthesis of natural phytol via double bond reductions by baker's yeast. // Tetrahedron, 1987, 43, №19, 4481-4486.

128. R. Willstatter, F. Hocheder. U Annalen, 1907, Bd. 354, 205.

129. А.А. Свищук, Б.Г. Савинов. Получение фитола из хлорофилла растений. // Украин. хим. журн., 1956, 22, №4, 518-522.

130. В.Н. Одиноков, М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, У.М. Джемилев. Новый подход к синтезу (2/?£,47?,8'/?)-а-токоферола (витамина Е). II ДАН, 2001,380, №2, 201-203.

131. Т.Н. Годнев. Строение хлорофилла и методы его количественного определения. Минск: Изд-во АН БССР, 1952, 164 с.

132. И.Е. Покровская, А.Е. Меняйло, М.В. Поспелов, А.К. Рыжанкова, А.Г. Шильникова, Г.Н. Дудник, JI.C. Мишина. Озонирование циклоолефинов в присутствии гидроокисей щелочноземельных металлов. // Нефтехимия, 1970,10, №4, 554-558.

133. Т. Rosenau, W.D. Habicher. Novel tocopherol compounds X. A Facile synthesis of o-trimethylsilyl-5a-halo-a- tocopherols. // Tetrahedron, 1997, 38, №34, 5959-5960.

134. К.И. Матвеев, Е.Г. Жижина, В.Ф. Одяков. Новые методы синтеза витаминов К и Е. //Хим. пром-сть, 1996, 173 179.

135. В.Н. Одиноков, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, Е.В. Сюткина, З.И. Ушакова, JI.M. Халилов. Синтез оптически активных аналогов а-токоферола. // Известия АН, Сер хим., 2000, №9, 1631-1634.

136. Г.Ю. Ишмуратов, М.П. Яковлева, Р.Я. Харисов, Г.А. Толстиков. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых. // Успехи химии, 1997, 66, 1095-1124.

137. В.Н. Одиноков, Г.Ю. Ишмуратов, И.М. Ладенкова, P.P. Муслухов, А.А. Берг, Э.П. Серебряков, Г.А. Толстиков. // Химия природ, соедин., 1992, 117.

138. S. Brownstein, G.W. Burton, L. Hughes, K.U. Ingold. Chiral effects on the 13C resonances of a-tocopherol and related compounds. A novel illustration of Newman's "rule of six". II J. Org. Chem., 1989, 54, 560.

139. Е.В. Кузаков, Э.Н. Шмидт. Синтез терпенофенолов прямым алкилированием фенолов терпеноидами. II Химия природ, соедин., 2000, 198-207.

140. M.H. Stern, Т.Н. Regan, D.P. Maier, C.D. Robeson, J.G. Thweatt. Novel tricyclic compounds from alkylated hydroquinones and C-10 terpens. // J. Org. Chem., 1973,38, 1264-1269.

141. G. Cardillo, L. Merlini, R. Mondelli. Natural chromens-III. Colouring matters of wars: the structure of flemingins А, В, С and homoflemingin. // Tetrahedron, 1968, 24, 497-510.

142. D.G. Clarke, L. Crombie, D.A. Whiting. Conversion of phenols into chromens: regiospecificity and scope. // J. Chem. Soc., Perkin I, 1974, 1007.

143. L. Elhadi, M. Laurence, Z. Henry. One-pot synthesis of analogues of precocenes and isoprenyl-chromenes. // Synth. Commun., 1993, 23, 30193028.

144. Y. Seiji, S. Noziaki, K. Kazuyoshi. A new approach to d,/-cannabichromene. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 305.

145. B.H. Одиноков, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, Б.И. Кутепов. Синтез хроменов с изопреноидной боковой цепью и их селективный озонолиз. // Известия АН, Сер хим.,2002, № 3, 489-492.

146. К.И. Ионе. Полифункциональный катализ на цеолитах. Наука, Новосибирск, 1982, 272 с.

147. Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков. Мир, Москва, 1975, 295 с.

148. А.С. Шашков, Н.Я. Григорьева, И.М. Аврутов, А.В. Семеновский, В.Н.

149. Одиноков, В.К. Игнатюк, Г.А. Толстиков. Установление конфигурации1ациклических изопреноидов методом спектроскопии ЯМР С. // Известия АН, Сер хим., 1979, 388-391.

150. В.Н. Одиноков, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, Г.Д. Гамалевич, Э.П. Серебряков. 2,5,7,8-Пентазамещенные (S)- и (Я)-2-хроман-2-ил.этанолы интермедиа™ для синтеза а-токоферола и его хиральных аналогов. // Известия АН, Сер хим., 2001, №11, 2026-2033.

151. J.W. Scott, F.T. Bizarro, D.R. Parrish, G. Saucy. Synthesis of (2R,4'R,VR)-a-tocopherol and (2R,3'£,7'£)-a-tocotrienol // Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 290.

152. Kirk-Othmer. Encyclopedia of Chemical Tecnology Third Edition 1984 vol 24, Wiley-Interscience Publication.

153. M. Matsuo, S. Urano. 13C NMR spectra of tocopherols and 2,2-dimethylchromanols. // Tetrahedron, 1976, 32, 229-231.

154. J.W.K. Burrel, R.F. Garwood, L.M. Jackman, E. Oskay, B.C.L. Weedon. Carotenoids and related compounds. Part XIV. Stereochemistry and synthesis of geraniol, nerol, farnesol, and phytol. /I J. Chem. Soc., 1966, 2144-2154.