Озонолиз хлорофилла как основа синтеза оптически чистых изопреноидов для построения боковой цепи природного α-токоферола (витамина E) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА

На правах рукописи

Маллябаева Марина Ивановна

ОЗОНОЛИЗ ХЛОРОФИЛЛА КАК ОСНОВА СИНТЕЗА ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ ИЗОПРЕНОИДОВ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ БОКОВОЙ ЦЕПИ ПРИРОДНОГО а-ТОКОФЕРОЛА (ВИТАМИНА Е)

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2006

Работа выполнена в Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Одинокое Виктор Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Ишмуратов Гумер Юсупович

доктор химических наук, профессор Зайнуллин Радик Анварович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится «21» сентября 2006 года в на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141. Факс (3472)312750, e-mail: ink@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан «15» августа 2006 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук, - \ /

профессор Булгаков Р. Г.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. (йгй>Л)-а-Токоферол [(2Д,47г,8У?)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман] — основной компонент природного витамина Е и незаменимый экзогенный фактор питания. Несмотря на то, что антиоксидантная активность токоферола всего в —1.4 раза превосходит активность рацемического витамина Б, интерес к природному а-токоферолу неуклонно растет. (7?,Л,Л)-а-Токоферол — единственный из восьми возможных стереоизомеров, который способен селективно сохраняться и транспортироваться в организме млекопитающих с помощью специфического протеина а-ТТР. Биологическая и физиологическая активность (7?,7?,/?)-а-токоферола не ограничивается его антиоксидантными свойствами. Он не может быть заменен другими токоферолами (Р, у, §) или другими антиоксидантами. Дефицит (7?,Л,Л)-ы-ток:офсрола в организме человека приводит к ослаблению иммунной системы и увеличению риска возникновения онкологических заболеваний. Установлено участие (Я, а-токоферола в механизме передачи межклеточных сигналов и его влияние на активность некоторых ферментов и генов.

Получают (Л,/?гК)-а-токоферол из соевого масла по сложной технологии. В лабораторных условиях наибольшее распространение получил конвергентный подход, основанный на сочетании хирально однородных триметилированных 2-замещенных хроманов с ' оптически чистыми См- и С^-ациклическими изопреноидами. Для последних разработаны разнообразные синтетические схемы, которые в основном базируются на использовании малых хиральных строительных' блоков, полученных с помощью химико-ферментативных реакций, сигматропных перегруппировок или с участием хиральных металлокомплексных катализаторов. Такие синтезы, как правило, многостадийны и

малоиерспективны для практического применения. Известные синтезы из природных продуктов немногочисленны.

В этой связи, разработка новых подходов к синтезу оптически чистых терпеноидов, востребованных для построения боковой цепи (7?,п,Л)-а-токоферола и родственных ему соединений, на основе доступных из природных источников веществ представляется актуальной задачей.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: "Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации" № 01.200.204384, поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 05-03-97901).

Цель работы состояла в разработке новой методологии синтеза необходимых для построения боковой цени (/?,Л,Л)-а-токоферола оптически чистых С]4-, С15- и Cis-изопреноидов на основе озополиза хлорофилла.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан новый подход к синтезу оптически чистого (6R, 10Ä)-6,10,15-триметилпентадекан-2-она [(й,/?)-фитона] на основе озонолиза ацетонового экстракта хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L.) без предварительной очистки хлорофилла от сопутствующих липоидов. Высокий выход (R,R)-фитона в расчете на содержание хлорофилла в экстракте, простота его выделения, а также доступность и возобновляемость исходного растительного сырья определяют перспективу разработанного метода для реализации в укрупненных масштабах.

Конденсацией триметилгидрохинона с (3RS,7R,l 1Л)-изофитолом, полученным из (7?,Я)-фитона, проведен синтез оптически активного а-токоферола с хирально однородной (7?,7?)-конфигурации боковой цепью (ambo-ot-токоферол), представляющего собой смесь (2R,4'R,8'R)- и

(25,4'У?,8'Л)-диастереоизомеров, которые могут быть разделены с использованием химико-ферментативного метода.

Найдены высокоэффективные катализаторы — ТэОН-ЗЮг и ТэОН-Цеокар-10 для хемо- и региоселективной дегидратации 1/<!)-

изофитола и (67?, 10/?)-6,10,15-триметилпентадекан-2-ола в изопреноидные Д1-3-фитадиены и, соответственно, А2-олефины, для которых разработаны направленные энангиоспецифические трансформации, приводящие к С14-, С15- и С1б-ациклическим изопреноидным спиртам и бромидам, востребованным в синтезе боковой цепи оптически активных токоферолов, их аналогов и других природных соединений.

Новая методология синтеза оптически чистых ациклических изопреноидных блоков, построенная на использовании доступного и возобновляемого сырья, которым является крапива двудомная, расширяет возможности получения известного природного антиоксиданта (Я,1{,К)-а-токоферола, витамина Кь некоторых феромонов насекомых и родственных им природных терпеноидов.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии» (Москва, 2001), II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002), Восьмой Международной научно-технической конференции по проблемам наукоемких химических технологий «Наукоемкие химические технологии» (Уфа, 2002), Первой Всероссийской конференции «Озон и другие экологически чистые окислители» (Москва, 2005), II Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии» (Уфа, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 6 докладов на конференциях, получен 1 патент РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 92 страницах компьютерного набора (формат А4) и включает введение, литературный обзор на тему «Синтез оптически активных ациклических изопреноидных

соединений — синтонов для токоферолов и родственных им соединений», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (107 наименований).

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Спивак Анне Юльевне за неоценимый вклад, внесенный на всех этапах выполнения данной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез (бЯ,10Я)-б,10,14-триметилпентадекан-2-она, —2-ола и (3&У,7Я,11Л)-изофитола на основе озонолиза хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L.).

Хлорофилл — непрерывно самовоспроизводящееся в биосфере сырье, которое содержится в листьях зеленых растений, повсеместно произрастающих в природе. Возобновляемые запасы хлорофилла на планете составляют ~1012 тонн. Методы экстракции хлорофилла из клеток растений хорошо разработаны, а его химические превращения лежат в основе получения целого ряда практически полезных веществ. Целесообразно использование хлорофилла в качестве сырья для синтеза (Л,Д,)-фитона - природного изопреноидного кетона, широко востребуемого в синтетической практике. Фитон обычно получают озонолизом (2£,7Й,11й)-фитола, выделенного щелочной обработкой ацетонового экстракта хлорофилла из зеленых растений. Однако этот метод требует предварительной очистки хлорофилла от липоидов. Кроме того, после щелочного омыления хлорофилла в ацетоне образуются

натриевые соли хлорофиллиновых кислот и высших жирных кислот, а также продукты самоконденсации ацетона, что затрудняет выделение фитола в чистом виде.

Нами разработан эффективный, практически значимый синтез (RJt)-фитона (2) озонолизом ацетонового экстракта хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L.) без предварительной очистки от сопутствующих липоидов. Озонолиз экстракта при комнатной температуре в присутствии Ва(ОН)г — акцептора перекисного кислорода привел к целевому соединению 2 с выходом ~90% (в расчете на содержание хлорофилла (1) в ацетоновом экстракте, определенным методом электронной спектроскопии, или 0.1% в расчете на воздушно-сухую массу крапивы). Наиболее легко и с высоким выходом чистый фитон 2 выделен из продукта озонирования при использовании 9 мол экв. озона по отношению к содержанию хлорофилла в экстракте. Уменьшение количества озона приводит к трудностям при выделении целевого продукта в чистом виде. Озон, очевидно, расходуется не только на расщепление двойных связей винильной группы при С(3) и фитилпропионатного остатка при С(17) в хлорофилле, но и на озонолиз сопутствующих ненасыщенных соединений в ацетоновом экстракте (каротиноидов и ксантофиллов). В найденных условиях озонолиза дигидропорфириновый цикл хлорофилла 1 сохранялся, что подтверждено наличием максимума поглощения в области X 640-665 нм. Дальнейшее увеличение дозировки озона (до 10-12 моль экв.) не приводит к увеличению выхода фитона.

Взаимодействие фитона 2 (схема 1) с винилмагнийбромидом и ИаВНд привело, соответственно, к оптически чистым изопреноидным спиртам — (3RS,1R,\ 1/г)-изофитолу (3) и (6Л,10Я)-6,10,15-триметилпентадекан-2-олу (4), для которых нами были разработаны направленные трансформации в другие хиральные изопреноиды, необходимые для построения боковой цепи (Л,/г,/?)-я-токоферола и его аналогов.

s

0,/B«(0H)j

MtjCO 8»%

о "о

1 <R=Mc, CHO)

•i^MgBr

80%

N»DI(,

Изофитол 3 был также использован в синтезе оптически активных (2Л5,4'/г,8'/г) а-токоферола (5) и (2Л£47г,8'Я)-нафтотокоферола (6)* (схема 2).

Схема 2

CII,

СН,

ОАс

СН

з л

СН,

СН3

S'R "" " СН,

(2RS,4'R,8'R)- 6

'Одинокое B.H., Спивак А.Ю., Назарова О.В., Маллябаева М.И., Емельянова Г.А., Крысин А.П., Джемилеа У.М. //Доклады АН, 2003, 391, №"), 346-348.

2. Регионаправленная дегидратация (7Л,11Я)-изофитола и (6Д,10Д)-6,10,14-триметилпентадекан-2-ола.

Наиболее известные синтезы природного (2Л,4'Л,8'Л)-а-токоферола 5 основаны на сочетании хроманов 7, содержащих при 25-атомс заместитель с (»-функциональной группой, и комплементарных соответствующим хроманам С14- и С^-изопреноидных соединений 8 (Л^?)-конфигурации.

Хроманолы 7 могут быть получены, например, путем кинетического разделения соответствующих легко доступных рацематов на антиподы с помощью липаз".

Изопреноидные синтоны 8 обычно получают по сложным многостадийным схемам с использованием малых природных молекул или химических асимметрических реакций, микробиологических процедур, хирального или ферментативного катализа.

(2*.ГЯ,8'*>-5

п-0 (Х-СНО);

п-1 (Х=СНО, Вг, ОТ«);

о- 2 (Х-Вг, ОТ*).

пН) (Х=СНО);

п=1 (Х=СНО,Вг, ОТ1);

п=2 (Х-вг,ОТ!).

Для приготовления изопреноидных хиральных Си- и С15- блок-синтонов нами использованы полученные на основе озонолиза хлорофилла спирты 3 и 4, заведомо содержащие два хиральных центра требуемой конфигурации для построения боковой цепи природного а-токоферола. Для выполнения необходимого сокращения С20- и С ] «-углеродной цепи изопреноидных спиртов 3 и 4 исследована их дегидратация.

Известно, что катализируемая щавелевой кислотой или фталевым ангидридом дегидратация фитола 9 приводит с низкой региоселективностью к смеси неофитадиена 10, Д1'3-!! и Д2'4-12

Одинокое В.Н., Спивак Л Ю , Емельяно&а Г.А., Гймалевич Г.Д., Серебряков Э.П. // Ит. АН. Сер.Хим2001, Ш1, 2026-2032.

фитадиенов. Под действием смеси фталевого ангидрида и п-толуолсульфокислоты происходит смещение двойных связей в глубь цепи, что дает с низкой региоизбирательностью смесь Д2,4-12 и Л3,5-13 фитадиенов (каждый в виде смеси £У2-изомеров). Последующая двухстадийная трансформация (озонолиз и восстановление комплексными гидридами щелочных металлов) приводит к трудно разделимым С(4- и С15-изопреноидным спиртам.

фталевый

фталевый ангидрид

9--

Т50Н

Для дегидратации изофитола 3 нами впервые использованы кислотные катализаторы, нанесенные на алюмосиликат Цеокар-10 или силикагель: ТвОН-Цеокар-Ю, ТкОН-8Ю2> РеС13-8Ю2, Си804-8Ю2. Применение силикагеля в качестве катализатора широко практикуется в органическом синтезе. Реакции, катализируемые силикагелем, часто протекают в мягких условиях, для них характерны более высокие хемо-, регио- и стереоселективность и упрощенные (по сравнению с аналогичными гомогенными реакциями) методики выделения конечных продуктов. Алюмосиликат Цеокар-10 был успешно использован для конденсации триметилгидрохинона с изофитолом и другими винилкарбинолами. Нами установлено, что под действием каждого из исследованных гетерогенных катализаторов в мягких условиях (бензол,~20°С) изофитол 3 нацело дегидратируется, превращаясь в 1,3-фитадиены 11 (соотношение £/2-изомеров~2:1 во всех опытах, данные

ГЖХ и ЯМР 'Н). В качестве минорного соединения образуется неофитадиен 10. Наиболее вьшокая региоселективность (86%) по целевым фитадИенам Е!2-11 достигнута при использовании ТбОН-5Ю2 (схема 3). В случае ТвОН-Цеокар-Ю, РеС13-8Ю2 и СиБО^Юг региоселективность по диенам £/2-11 составила 74, 79 и 66 % соответственно.

Идентификация соединений £-11, 2-11 и 10 в продукте дегидратации изофитола 3 выполнена по спектрам ЯМР 'Н и 13С их смеси. Для аналитических целей в спектре ЯМР 'Н использованы синглеты с 5 1.78 и 1.85 м.д., отвечающие протонам метильных групп при С(3) соединений Е-11 и 2-11 соответственно, и сигнал (в виде двух синглетов, 1:1, с 5 4.92 и 4.95 м.д.), принадлежащий.¡протонам метиленовой группы при С(3) соединения 10. Найденное из относительной интенсивности этих сигналов соотношение соединений Е, ХЛ1 и 10 совпадает с данными ГЖХ - анализа суммарного продукта дегидратации. В слабопольной области спектра ЯМР 'Н фитадиенам 11 принадлежат характерные сигналы в виде дублета дублетов (ЛрШС=17.0 и 7ЦИС=11.0 Гц.,) с 5 6.40 и 6.82 м.д., отвечающие протонам при С(2), а также триплеты (./=7.3 Гц.) с 8 5.53 и 5.42 м.д., относящиеся к протонам при С(4) в Е- и 2-изомерах соответственно.

Схема 3

В качестве альтернативного пути синтеза С14- и С^-изопреноидных хиральных строительных блоков исследована возможность регионаправленной дегидратации изопреноидного спирта 4 в Д2-и Д3-

олефины. В этой реакции катализаторы ТзОН-8Ю2, СиБОц-ЗЮг, РеСЬ-БЮг оказались мало пригодными. В мягких условиях (бензол, 20°С) спирт 4 в реакцию не вступал, в кипящем гептане с низкой региоселективностью получилась смесь Д2-14 и Д3-15-олефинов (-1.2:1, данные ГЖХ, каждый в виде смеси £/2-изомеров) (схема 4), а в толуоле при кипении наблюдалось образование полимерных продуктов.

Схема 4

ОН

Т*ОН-8Ю2 СивС^-БЮ,

(£)-14

(2)-14

(£>15 <2)"15

Регионаправленную дегидратацию спирта 4 в Д2-олефины Е12ЛА удалось осуществить при использовании катализаторов ТзОН-Цеокар-10 (весовое соотношение ТбО! 1/Цеокар-10-1:100) в бензоле или ТбОН-фталевый ангидрид в толуоле (-1:50) при кипении. Региоселективность по требуемым Д2-олефинам Е!2-14 составила 80-82% при соотношении Е-14/2-14-1.5:1 (данные ГЖХ). В качестве минорного продукта (18-20%) получался а-олефин 16 (схема 5).

Схема 5

ТЮН - Цеокар-10 бензол

(£>14 + (г>14

Идентификация соединений £-14, Z-14 и 16 в их смеси выполнялась по спектрам ЯМР !Н и °С. В спектре ЯМР 'Н смеси алкенов наблюдается мультиплет в области 5.35-5.60 м.д., отвечающий винильным протонам НС(2) и НС(3) Д2- олефинов£/2-14, мультиплет в области 4.90-5.10 м.д. принадлежит двум протонам при С(1) а-олефина 16. Сигнал протонов метальных групп при С(1) олефинов E/Z-14 проявляется в виде мультиплета в области 1.65 м.д. В спектре ЯМР |3С сигналы углеродных атомов С(1), С(2), С(3) и С(4) £-изомсра 14 находятся, в согласии с литературными данными, в более слабом поле, чем соответствующие сигналы Z-изомера 14 (Д S 5.22, 0.94, 0.81 и 0.44 м.д).

Таким образом, найдены эффективные гетерогенные катализаторы региоселективной дегидратации (7Л,11Л)-изофитола 3 в Д|,3-фитадиены (Ts0H-Si02) и (6R, 10/?)-триметилпентадскан-2-ола 4 в Д2-олефины (TsOH-Цеокар-10). '

З.Синтез оптически чистых Си; Си- и Cie- изопреноидов

Озонолиз полученных С^-алкенов и Сго-алкадиенов открывает путь к

оптически чистым функционализированным изопреноидам, используемым

- » ■

в синтезе природного (RJi,R)-a-токоферола, и востребуемым для осуществления синтезов (7?^Л^?)-нафтотокоферола и других природных соединений.

Как можно видеть, озонолиз смеси Д2-и Д3-алкенов 14 и 15 не представляет практического интереса, поскольку ведет к трудноразделимой смеси Cis- и С^-альдегидов (—1.2:1). Озонолиз смеси олефинов E/Z-14 и 16 (этилацетат, -70°С) привел к смеси альдегидов, в которой содержание целевого (4Д,8Д)-4,8,12-триметилтридеканаля 17, составило 70%.

; Наиболее приемлемый синтез неописанного ранее альдегида 17 был разработан на основе озонолиза смеси (~6:1) 1,3- фитадиенов 11 и 10 в этилацетате при -70°С с последующим восстановлением перекисных продуктов диметилсульфидом (схема 6). В этом случае альдегид 17 легко очищался с помощью колоночной хроматографии на от минорных продуктов, образовавшихся из неофитадиена 10. Таким образом, на стадии озонолиза отчетливо проявилось преимущество подхода, основанного на дегидратации изофитола, перед другими рассмотренными нами или известными из литературы подходами.

Схема 6

•о,

72%

Ш-11 17

На основе альдегида 17 были разработаны новые стереоспецифические

синтезы оптически чистых См-, С15- и С]б-изопреноидных спиртов и бромидов.

Известный синтез (47?,8Л)-1 -бром-4,8,12-триметилтридекана (20) основан на пятистадийной гомологизации (3/?,7Л)-гексагидрофарнезола, синтезированного, в свою очередь, в несколько стадий из природного фитола. Нами разработан более короткий и эффективный путь синтеза оптически чистого бромида 20, который включает гидридное восстановление альдегида 17 в (4Л,8/?)-4,8,12-триметилтридскан-1-ол (18) и трансформацию последнего в целевой бромид 20 путем обменной реакции предварительно полученного тозилата 19 с бромистым литием (выход на 2 стадии 44.5%) или еще более коротким путем — прямым бромированием спирта 18 с помощью комплекса Вг2*РРЬ3 (схема 7).

20

Реагенты и условия: а. КаВН^МеОН; Ь. ТкО/Ру; с. 1ЛВг/Ме2СО; й. Вг2-РРЬз/БМР.

На основе С^-альдегида 17 осуществлен двухстадийный синтез широко используемого в синтетической практике сесквитерпеноида — (ЗЯ,7Л)- гекс агидрофарн ези л бром ид а (22). С этой целью альдегид 17 был окислен реагентом Джонса в С^-кислоту 21. Ее взаимодействие с Вг2 в присутствии ^О, независимо от соотношения реагентов, давало бромид 22 с выходом, не превышающим 35%. Реакция Хунсдикера в ее классическом варианте через серебряную соль кислоты 21 привела к целевому высоко чистому бромиду 22 с выходом 44% (схема 8).

Другой хиральный строительный блок, часто используемый для построения боковой цепи (Л^?^?)-а-токоферола — оптически чистый (2/?,6Д)-2,6,10-триметштундекан-1 -ол (24) синтезирован из альдегида 17 четырехстадийным маршрутом. Окислительное декарбоксилирование полученной из альдегида 17 кислоты 21 под действием РЬ(ОАс)4/Си(ОАс)2 дало (ЗЛ ,7./?)-триметил-1 -додецен (23), озонолиз которого в ацетоне в присутствии гидроокиси бария и последующее гидридное восстановление промежуточного альдегида привели к целевому спирту 24 с общим выходом —14% (в расчете на альдегид 17) (схема 8).

23 24

; Реагенты и условия: а. СгОз/Н^СЫ, Ме2СО; Ь. (1) KOH/AgNOз> (2) Вг2/СС14; с, РЬ(рАс>4/Си(ОАс)2, С6Н6; йГ.Оз/Ва(ОН)2, Ме2СО; е. ЫаВН4/МеОН.

Удельные углы вращения изопреноидных соединений 20, 22 и 24 совпали с литературными данными для оптически чистых соединений. Соединения 18, 19, 21 и 23 ранее не были известны. Структура всех соединений подтверждена спектрами ЯМР 'Н и 13С.

В "спектре ЯМР 'Н Си-спирта' 24 с близко расположенной к хиральному центру С(2) гидроксильной группой диастереотопные протоны П2С(1) проявляются в виде двух дублет дублетных сигналов АВ-системы при 5 3.39 м.д. (У 10.4 и 6.6 Гц.) и 3.48 м.д. (У 10.4 и 5.8 Гц.).

В спектре ЯМР !Н С,5-олефина 23 сигнал винильного протона при С(2) проявляется в виде дублет дублет дублет дублета с центром при 5.72 м.д (У 17.8, 10.6, 7.6 и 1.4 Гц). Такая форма сигнала обусловлена спин-спиновым взаимодействием (ССВ) протона НС(2) с протонами при Н2С(1) (3У 17.8 и 10.6 Гц) и НС(3) (V 7.6 Гц). Малая константа (V 1 Гц) вызвана ССВ протона НС(2) с одним (На) из диастереотопных гомоаллильных протонов группы НгС(4) вследствие их W-pacпoлoжeния: -

23: К=(СН2)2СН(Ме)(СН2)3СНМе2;

Подтверждением такого объяснения наблюдаемой константы ССВ четвертого порядка могут служить результаты квантовохимических расчетов* (АМ, НурегсЬет), выполненные для наиболее устойчивых состояний З-метил-1-гексена (25), моделирующего олефин 23. Расчеты показали, что в оптимизированной структуре наиболее стабильного конформера алкена 25 реализуется \У-расположение протонов НС(2) и НаС(4).

Конфигурационная однородность (ЗЛ,7Л)-бромида 22 проявляется в спектре ЯМР 13С (рисЛа) одиночными сигналами хиральных атомов углерода С(3) (5 31.72 м.д.) и С(7) (5 32.77 м.д.), связанных с ними Ме групп (5 19.00 и 19.72 м.д.), а также соседних с асимметрическими центрами атомов С(2) (5 40.09 м.д.), С(4), С(6) и С(8) (б 36.86 и 37.29 м.д.). В то же время, в спектре диастереомерной смеси (ЗЛ5,7Л5)-бромидов 22 (рисЛЬ) сигналы этих же атомов раздвоены.

Квантово-химическне расчеты и конформационный анализ выполнены к.х.и. Тюмкиной Т.В., которой автор выражает благодарность.

Р=а= хзк Б Яйй? 58« С.

к 5 £а гг

II II 1\1/ 1111 II V

а

4,6,8

10

Ме(11) 11 12

| !Ме(7) Ме(3)

10

4,6,8

.и

3

Ме(П) 12

11

I 'Ш N

2» »

Рис.1 Спектры ЯМР 13С бромидов (ЗД,7Л)-22 (а) и (ЗК5,7Я$)-22 (Ь).

В спектре ЯМР !Н (Л^)-бромида 22 сигнал в области 6 3.36-3.52 м.д., отвечающий протонам группы П2СВг, имеет сложную структуру (рис.2а). Очевидно, это обусловлено их близким ^-положением относительно хирального атома С(3), тогда как в спектре ЯМР 'Н бромида 20 сигнал протонов группы Н2СВг, более удаленной от хирального атома С(4), представляет собой триплет (3У 7.3 Гц) (рис.2Ь).

—г—-гт—-1---1 I-1---1-'-1-1 I-1 1 1 I-'-1—

3.5« 3.52 . 3-50 3,48 3.46 3.4! 3.40 3.3« З.Э6 3.34 3.32 ррт

3.5 3.2

Рнс.2 Фрагменты спектров ЯМР 'Н бромидов (ЗЯ,7Л)-22(а) и (4Я,8Я)-20(Ь).

Для различающихся диастереотопных протонов группы Н2СВг бромида 22 в результате их геминального ССВ и вицинального ССВ каждого из них на двух также диастереотопных протонах Н2С(2) следовало бы ожидать сигнала в виде двух дублет дублет дублетов. Однако реально наблюдается значительно более сложная мультиплетность (рис. 2а), что свидетельствует, о наложении, по крайней мере, двух наборов КССВ протонов типа АА'ВВ'. По-видимому, в бромиде 22 связь С(1)-С(2) является конформационно жесткой, и свободное вращение вокруг нее ограничено из-за энергетически неблагоприятных 1,3-взаимодействий между атомом брома и заместителями при атоме С(3).

Сканирование поверхности потенциальной энергии методом B3LYP в базисе 6-31G (d, р) (пакет программ Gaussian 98) при вращении по связи С(1)-С(2) в 1-бром-З-метилпентане (26), моделирующем бромид 22, показало наличие трех устойчивых ротамеров — двух син-клинальных (А) и (В) и одного оншм-перипланарного (В). Свойственное для конформера (Б) 1,3-взаимодействие приводит к возрастанию его общей энергии на 1.8 ккал/моль по сравнению с более энергетически выгодными конформером (А). Вычисленная энергия конформера (В) близка значению, найденному для конформера (А) (ДЕ=0.4 ккал.моль).

I

Me н

Н

Н

А

Б

В

22: Вг(СН2)2СН(Ме)(СН2)3СНМе2; 26: R=Et.

Следовательно, наблюдаемая мультиплетность сигнала группы ЬЬСВг в спектре ЯМР *Н бромида 22 может быть обусловлена взаимным перекрыванием сигналов от заторможенных ротационных конформеров -син-клинального (А) и янлш-перипланарного (В).

Таким образом, озонолизом полученных дегидратацией (7Я,11Л)-изофитола А1,3-олефинов синтезирован оптически чистый (4Д,8Л)-4,8,12-триметилтридеканаль — новый синтон, для которого разработаны эффективные пути трансформации, приводящие к изопреноидам, востребуемым для построения боковой цепи (/?,/?,/?)-а-токоферола.

Выводы

1. На основе озонолиза хлорофилла в ацетоновом экстракте из крапивы двудомной (Urtica dioica L.) разработан новый эффективный синтез оптически чистого (+)-(ЛгК)-фитона, который использован в синтезе а-токоферола и нафтотокоферола с хирально однородной (R,R)-конфигурации боковой цепью.

2. Найдены гетерогенные катализаторы региоселективной дегидратации (7Я,11Л)-изофитола в (7Л,11Я)-фита-1,3-диены (Ts0H-Si02) и (6Я,10/?)-б,10,14-триметилпентадекан-2-ола в (6/?,10Я)-6,10,14-триметилпентадец-2-ены (TsOH-Цеокар-10).

3. На основе дегидратации (/?У?)-изофитола и озонолиза фитадиенов-1,3 разработан синтез (4Л,8Д)-4,8,12-триметилтридеканаля -нового синтона для оптически чистых (й,Л)-конфигурации См-, Ci5- и С16-изопреноидных альдегидов, карбоновых кислот, спиртов и бромидов.

4. Разработаны новые эффективные синтезы оптически чистых (R,R)-гексагидрофарнезилбромида и (2R,6R)-2,6,10-триметилундекан-1 -ола, используемых в конвергентном синтезе природного (Л,Л,Л)-а-токоферола и других оптически активных природных соединений.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Victor N. Odinokov, Anna Yu. Spivak, Guiñara A. Emelyanova, Marina I. Mallybaeva, Oksana V. Nazarova, Usein M. Dzhemilev. Synthesis of a-tocopherol (vitamin E), vitamin K¡-chromanol, and their analogs in the presense of aluminosilicate catalysts Tseokar-10 and Pentasil. // ARKIVOC, 2003, XIII, 101-118.

2. B.H. Одиноков, М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, У.М. Джемилев. Новый подход к синтезу (2RS,4'R,8'R)-a-токоферола (витамина Е). It Доклады Академии наук, 2001, 380, № 2, 201203.

3. В.Н. Одиноков, М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, О.В. Кнышенко, У.М. Джемилев. Новый энантиоспецифичный синтез (+)-(2Я,6Я)-(+)-2,6,10-триметилундекан-1-ола для построения боковой цепи природного (2Л,4'/г,87{)-(+)-а-токоферола (витамина Е). // Доклады Академии наук, 2005, 403, № 5,631-635.

4. В.Н. Одиноков, М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова. Способ получения (6^,10Л)-6,10,14-триметилпснтадекан-2-она (фитона). // Патент РФ № 2197465 Б.И., 2003, №3.

5. В.Н. Одиноков, А.Ю. Спивак, Г.А. Емельянова, М.И. Маллябаева. Синтез а-токоферола и его аналогов с использованием цеолитсодержащих алюмосиликатов. // Российская конференция «Актуальные проблемы нефтехимии». Москва. Тезисы докладов, 2001, 48.

6. Г.А. Емельянова, М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, В.Н. Одиноков. Новый подход к синтезу (2АУ,4'/г,8'Я)-ог-токоферола. // Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков. Уфа Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых,. 2001, Том 1,177-178.

7. А.Ю. Спивак., М.И. Маллябаева, Г.А. Емельянова, О.В. Назарова. Синтез (2Л5,47?,87?)-а-токоферола (витамина Е) и (2E,1'R,\VR)-

филлохинона (витамина Ki) на основе (/?,/?)-фитона из хлорофилла крапивы двудомной. // Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Тезисы докладов. Казань.2002, 64.

'8. В.Н. Одиноков, А.Ю. Спивак, М.И. Маллябаева, Г.А. Емельянова, О.В. Назарова. Разработка новых технологичных синтезов витамина Е в К| на основе (Л,Я)-фитона из хлорофилла крапивы двудомной! // Восьмая Международная научно-техническая конференция по проблемам наукоемких химических технологий. Материалы конференций. Уфа, 2002, 126-127.

9. М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак, В.Н. Одиноков. Синтез оптически активных ациклических изопреноидов на основе озонолиза хлорофила. // Первая Всероссийская конференция «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии». Материалы конференции. Москва. 2005, 229.

10. М.И. Маллябаева, А.Ю. Спивак., О.В. Кнышенко, В.Н. Одиноков. Регионаправленная дегидратация ациклических изопреноидных спиртов с участием кислотных катализаторов на основе силикагеля. // II Российская конференция «Актуальные проблемы нефтехимии». Тезисы докладов. Уфа 2005, 89.

Соискатель:

Подписано в печать 10.08.2006. Бумага офсетная.

Формат 60x884 1/16. Печать методом ризографии. Усл.-печ. Л.1.0. Уч.-изд.л.1,

Тираж 120 экз. Заказ №50.

Отпечатано в типографии ООО «Офсет» 450078, г. Уфа, УЛ. Владивостокская 1а.

Список принятых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

Синтез оптически активных ациклических изопреноидов - синтонов для токоферолов и родственных им соединений.

1.1. Биокатализаторы в асимметрическом синтезе.

1.2. Химический асимметрический синтез из прохиральных предшественников.

1.2.1.Стереоконтролируемые сигматропные перегруппировки.

1.2.2.Асимметрический катализ.

1.2.2.1.Асимметрическая изомеризация аллильных аминов в енамины.

1.2.2.2.Гомогенное асимметрическое гидрирование ненасыщенных функциональных соединений.

1.2.2.3.Энантиоселективное карбоалюминирование олефинов.

1.2.2.4.Асимметрическое эпоксидирование по Шарплессу.

1.2.3. Хиральные вспомогательные реагенты.

1.3. Синтез из природных хиральных продуктов и хиральиых строительных блоков.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез (6/?,10/?)-6,10,14-тримет11лпентадекан-2-она, -2-ола и

ЗЯ5У7/?,117?)-изофитола на основе озонолиза хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L).

2.2. Регионаправленная дегидратация (7ДД1/?)-изофитола и (6ДД0/?)-6Д0,14-триметилпентадекан-2-ола с использованием кислотных катализаторов нанесенных на алюмосиликат

Цеокар-10 и силикагель.

2.3. Синтез оптически чистых Cj4-, Ci5- и С^-изопреноидов.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез (6Л,1(Ш)-6,10,14-триметилпентадекан-2-она, -2-ола и

3RS,1R,11/?)-изофитола.

3.2. Дегидратация {1R,11Л)-изофитола и (61?, 1Щ-6,10,14-триметилпеитадекан-2-ола.

3.3. Синтез оптически чистых Сю С15- и С\в- изопреноидов.

Выводы.

R,R,R)-a-Токоферол [(2R,4 R,8 /?)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман] - основной компонент природного витамина Е и незаменимый экзогенный фактор питания. Несмотря на то, что антиоксидантная активность (R,R, /?)-сс-токоферола всего в ~1.4 раза превосходит активность рацемического витамина Е, интерес к природному а-токоферолу неуклонно растет. (ЯДД)-а-Токоферол - единственный из восьми возможных стереоизомеров, который способен селективно сохраняться и транспортироваться в организме млекопитающих с помощью специфического протеина а-ТТР. Биологическая и физиологическая активность (Я,Я,Д)-сс-токоферола не ограничивается его антиоксидантными свойствами. Он не может быть заменен другими токоферолами (бета, гамма, дельта) или другими антиоксидантами. Дефицит (Я,Я,Я)-а-токоферола в организме человека приводит к ослаблению иммунной системы и увеличению риска возникновения онкологических заболеваний. Установлено участие (Я,/?,/?)-а-токоферола в механизме передачи межклеточных сигналов и его влияние на активность некоторых ферментов и генов.

Получают (R,R, Л)-а-токоферол из соевого масла по сложной технологии. В лабораторных условиях наибольшее распространение получил конвергентный подход, основанный на сочетании хирально однородных триметилированных 2-замещенных хроманов с оптически чистыми С)4- и С^-ациклическими изопреноидами. Для последних разработаны разнообразные синтетические схемы, которые в основном базируются на использовании малых хиральных строительных блоков, полученных с помощью хемо - ферментативных реакций, сигматропных перегруппировок или с участием хиральных металлокомплексных катализаторов. Такие синтезы, как правило, многостадийны и неперспективны для практического применения. Синтезы из доступных природных продуктов немногочисленны.

В этой связи, разработка новых подходов к синтезу оптически чистых терпеноидов, востребованных для построения боковой цепи (R,R,R)-aтокоферола и родственных ему соединений, на основе доступных из природных источников веществ представляется актуальной задачей.

В работе предложен новый подход к синтезу необходимых для построения боковой цепи (R,R,Л)-а-токоферола оптически чистых Си-, С15- и С1б-изопреноидов на основе озонолиза хлорофилла.

Разработан новый путь синтеза оптически чистого (6Я,10/?)-6,Ю,15-триметилпентадекан-2-она [(#,Я)-фитона] на основе озонолиза ацетонового экстракта хлорофилла из крапивы двудомной {Urtica dioica L.) без предварительной очистки хлорофилла от сопутствующих липоидов. Высокий выход (7?,/?)-фитона в расчете на содержание хлорофилла в экстракте, простота его выделения, а также доступность и возобновляемость исходного растительного сырья определяют перспективу разработанного метода для реализации в укрупненных масштабах.

Найдены высокоэффективные катализаторы - TsOH-SiC>2 и TsOH-Цеокар-10 для хемо- и региоселективной дегидратации (bRS,lR,\\R)~ изофитола и (6#,10Д)-6,10,15-триметилпентадекан-2-ола в изопреноидные

I л -фитадиены и, соответственно, -олефины, для которых разработаны направленные энантиоспецифические трансформации, приводящие к С]4-, С15- и (^-ациклическим изопреноидным спиртам и бромидам, востребованным в синтезе боковой цепи оптически активных токоферолов, их аналогов и других природных соединений.

Новая методология синтеза оптически чистых ациклических изопреноидных блоков, построенная на использовании доступного и возобновляемого сырья, которым является крапива двудомная, расширяет возможности получения известного природного антиоксиданта (R,R,R)-a-токоферола, витамина Кь и родственных им терпеноидов.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: «Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации» (№01.200204384), поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант №05-03-97901).

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Спивак Анне Юльевне за неоценимый вклад, внесенный на всех этапах выполнения данной работы.

Выводы

1. На основе озонолиза хлорофилла в ацетоновом экстракте из крапивы двудомной (Urtica dioica L.) разработан новый эффективный синтез оптически чистого (+)-(/?,Я)-фитона, который использован в синтезе а-токоферола и нафтотокоферола с хирально однородной (7?,^-конфигурации боковой цепью.

2. Найдены гетерогенные катализаторы региоселективной дегидратации (1R,\ 1Я)-изофитола в (7i?,l 1Я)-фита-1,3-диены (Ts0H-Si02) и (6R, 10/?)-6,10,14-триметилпентадекан-2-ола в (6Л,10Л)-6,10,14-триметилпентадец-2-ены (TsOH-Цеокар-10).

3. На основе дегидратации (ЯД)-изофитола и озонолиза фитадиенов-1,3 разработан синтез (4/?,8Я)-4,8,12-триметилтридеканаля -нового синтона для оптически чистых (R,^-конфигурации Си-, С15- и С]6-терпеноидных альдегидов, карбоновых кислот, спиртов и бромидов.

4. Разработаны новые эффективные синтезы оптически чистых (7?,Я)-гексагидрофарнезилбромида и (2R,6R)-2,6,10-триметилундекан-1 -ола, используемых в конвергентном синтезе природного (7?,/?,Я)-с(-токоферола и востребуемых в синтезе (R,R,Я)-нафтотокоферола и других оптически активных природных соединений.

1. Кочетков Н.К., Свиридов А.Ф., Ермоленко М.С., Ящунский Д.В., Чижов О.С. Углеводы в синтезе природных соединений. Москва «Наука» 1984.-С.282.

2. Bartlett Р.А. Stereocontrol in the synthesis of acyclic systems: applications to natural product synthesis. // Tetrahedron. 1979. - V. 36. - P.2-72.

3. Mori K. Synthesis of optically active pheromones. // Tetrahedron -1989. V.45. -№11.- P.3233-3298.

4. Григорьева H.JI., Циклаури П.Г. Синтез феромонов насекомых, относящихся к группе (Z)- тризамещенных олефинов. // Успехи химии 2000. - Т.69. - №7. - С.624-641.

5. Серебряков Э.П. Стереодивергентный синтез хиральных низкомолекулярных биорегуляторов с применением липаз. // Известия АН. Сер хим. 2001. - № 1. - С.896-1908.

6. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов. // Успехи химии 1997. - Т.66 - № 12. - С. 1095-1115.

7. Glanzer B.I. Baker's yeast mediated transformations in organic chemistry. // Chem. Rev. 1991. - V.99. - P.49-97.

8. Garcia-Urdiaies E., Alfonso I., Gotor V. Enantioselective enzymatic desymmetrization in organic synthesis. // Chem. Rev. 2005. - V.105. -№1. -P.313-354.

9. Васильев A.A., Фильхауер 0.,Энгман Д., Пицш М., Серебряков Э.П. Ферментативная асимметризация мезо-2,3-диметилбутан-1,4-диола и его диацетата. Синтез скалемического (-)-лазиола. // Известия АН. Сер. хим. 2002. - №3. - С.448-453.

10. Pogoreve M., Strauss U.T., Hayn M., Faber K. Novel carboxyl esterase preparations for the resolution of linalyl acetate. // Monats. Chem. -2000. Bd.21. - S.639-644.

11. Кочетков H.K. Каталитические антитела: перспективы использования в органическом синтезе. // Успехи химии. 1998. -Т.67. -№12. - С.1099-1132.

12. Mesiano A.J., Beckman E.J., Russell A.J., Supercritical biocatalysis. 11 Chem. Rev. 1999. - V.99. - P.623-633.

13. Chen C. Y., Nagumo S., Akita H. A synthesis of (2R,4 R,8 R)-a-tocopherol (vitamin E) side chain. // Chem. Pharm. Bull. 1996. - V.44. -№11.- P.2153-2156.

14. Nozawa M., Takahashi K., Kato K., Akita H. Enantioselective synthesis of (2i?,47?,8'#)-a-tocopherol (vitamin E) based on enzymatic functin. // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48 - №2. - V.212-211.

15. Akita H., Chen C.Y., Nagumo S. Formal total synthesis of (-)-oudemansins А, В and X based on a lipase-catalysed hidrolysis of an acetat. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1995. - №17. - P.2259-2264.

16. Cohen N., Banner B.L., Neukom C. Improvements in the synthesis of a key a-tocopherol intermediate-(iS)-(-)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-acetic acid. // Synth, commun. 1982. -V.12. -№1. - P.57-65.

17. Chenevert R., Desjardins M. Enzymatic desymmetrization of meso-2,6-dimethyl-l,7-heptanediol. Enantioselective formal synthesis of the vitamin E side chain and the insect phromone tribolure. // J. Org. Chem. 1996. - V.61. - №4. - P.1219-1222.

18. Takabe K., Sawada H., Satani Т., Yamada Т., Katagiri Т., Yoda H. Chemoenzymatic synthesis of optically active a-tocopherol side chain. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. - V.3. - №2 - P. 157-160

19. Still W.C., Darst K.P. Remote asymmetric induction. A stereoselective approach to acyclic diols via cyclic hydroboration. // J. Am. Chem. Soc. -1980. V.102. - P.7385-7387.

20. Fuganti C., Grasselli P. Efficient stereoselective synthesis of natural a-tocopherol (vitamin E). // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. -№19.-P.995-997.

21. Gramatica P., Manitto P., Speranza G. Stereoselective total synthesis of natural phytol via double bond reductions by baker's yeast. // Tetrahedron. 1987 - V.43 - №10. - P. 4481-4486.

22. Свищук A.A.,Савинов Б.Г. Получение фитола из хлорофилла растений. ИХимия природных соединений. 1956. - С.518-522.

23. Fujisawa Т., Sato Т., Kawara Т., Ohashi К. A stereocontrolled total synthesis of optically active (7?,/?)-phytol. // Tetrahedron Lett. 1981. -V. 22. - №38. - P. 4823-4826.

24. Schmid M. Gerber F. Hirth G. Stereoselektive totlsynthese von natiirlichem phytol und phytoderivaten und deren verwendung zur herstellung von natiirlichem vitamin К. // Helv. Chim. Acta. 1982 - V. 65. - № 3. - P.684-702.

25. Corey E.J., Gilman N. W., Ganem B.E. New methods for the oxidation of aldehydes to carboxylic acids and esters. // J. Am. Chem. Soc. 1968.- V.90. -№18. P.5616-5617.

26. Gramatica P., Manitto P., Poli L. Chiral synthetic intermediates via asymmetric hidrogeneation of a-methyl-a,/?-unsaturaet aldehydes by bakers yeast Л J Org. Chem.- 1985.- V.50. №24. - P.4625-4628.

27. Ruttiman A. Recennt advances in the synthesis of K-vitamins. // Chimia.- 1986. V.40. - № 9. - P.290-306.

28. Zell R. Aufbau der seitenkette mit (-)-(5)-2-methyl-y-butyrolacton als zentralem baustein. // Helv. Chim. Acta. 1979. - V.62. - №2. - P.474-480.

29. Cohen N., Eichel W. F., Lopresti R. J., Neukom C., Sausy G. Synthetic studies on {2R,4 R,8 i?)-a-tocopherol. An approach utilizing side chain synthons of microbiological origin. II J. Org. Chem. 1976. - V.41 - № 22. -P.3505-3511.

30. Chan Ka-K., Specian A.C., Saucy G. Synthesis of (2R,A R,8 R)-a-Tocopheryl acetate (vitamin E acetate) using 3,3. sigmatropic rearrangement. //J. Org. Chem. 1978. - V.43. - №21. - P.3435-3440.

31. Heathcock C.H., Jarvi E.T. Acyclic stereoselection. 15. Sequential Aldol-Claisen as a method for 1,5-stereoselection. Total synthesis of the vitamin-E side chain. // Tetrahedron Lett. 1982. - V.23. - №28. -P.2825-2828.

32. Ireland R.E., Mueller R.H., Willard A.K. The ester enolate Claisen rearrangement. Stereochemical control through stereoselective enolate formation. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V.98. - №10. - P.2868-2877.

33. Martinez G.R., Grieco P.A., Williams E., Kanai K., Srinivasan C.V. Stereocontrolled total synthesis of antibiotic A-23187 (Calcimycin). // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - №5. - P. 1436-1438.

34. Ziegler F.E., Wester R.T. Acyclic stereocontrol via the claisen rearrangement: a formal synthesis of (+) tirandamycic acid. // Tetrahedron Lett. 1984. - V.25. - №6. - P.617-620.

35. Ziegler F.E., Weser R. Acyclic stereocontrol through diastereo- and enantioselective 2,3. sigmatropic Wittig rearrangements. // J. Org. Chem. 1984. - V.49. - № 18. - P. 1842-1843.

36. Schmid R., Hansen H-J. Synthesis of optically active bifunctional isoprenoid building blocks by Rhodium(I)-catalyzed asymmetric allylamine to enamin isomerization. // Helv. Chim. Acta. 1990. - V. 73. -№4. - P.1258-1275.

37. Mornet R., Gouin L. Synthese de 1 acetate du chloro-4-methul-2-butene-2-ol-l (E). Nouvelle voie d acces a la trans-zeatinQ. // Tetrahedron Lett. 1977. -V.3. - №2. - P.167-168.

38. Takabe K., Uchiyama Y., Okisaka K., Yamada Т., Katagiri Т., Okazaki Т., Oketa Y., Kumobayashi H., Akutagawa S. An asymmetric synthesis of a-tocopherol side chain. // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - №42. -P.5153-5154.

39. Noyori R., Kitamura M. In modern synthetic methods, Ed. R. Scheffoid. Springer-verlag, Berlin Heidelberg. 1989. - Ed.5. -S.l 15-198.

40. Takaya H., Ohta Т., Sayo N., Kumobayashi H., Akutagawa S., Kasahara I., Noyori R. Enantioselective hydrogenation of allylic and homoallylic alcohols. II J. Am. Chem. Soc. 1987. - V.109. - №15. - P. 1596-1597.

41. Kawano H., Ishii Y., Ikaria Т., Saburi M., Yoshikawa S., Uchida Y. Ruthenium (II)-BINAP complex catalyzed asymmetric hydrogenation of unsaturated dicarboxylic acids. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28 -№17. -P.1905-1908.

42. Morimoto Т., Chiba M., Achiwa K. Highly effecient asymmetric hydrogenation of itaconic acid derivaties catalyzed by a modified diop-rhodium complex. // Tetrahedron Lett. 1994. - V.30. - №6. - P.735-738.

43. Kitamura M., Nagai К., Noyori R. Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids catalyzed by B1NAP- Ruthenium (II) complexes. // J. Org. Chem. 1987. - V.52. - № 14. - P.3174-3176.

44. Horn D.E., Negishi E. Double metal catalysis in the cross-coupling and its application to the stereo- and regioselective synthesis of trisubtituted olefins.// J. Am. Chem. Soc. 1978. - V.100. - №7. - P.2252-2254.

45. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Металлокомплексный катализ в синтезе алюминийорганических соединений. // Успехи химии -2000. -Т.69. -Вып.2. С. 134-149.

46. Джемилев У.М., Вострикова О.С., Ибрагимов А.Г. Комплексы циркония в синтезе и катализе. // Успехи химии 1986. - Т. 55 -Вып. 2.-С. 191 -224.

47. Джемилев У.М., Вострикова О.С., Толстиков Г.А. Металлокомплексный катализ в алюминийорганическом синтезе. // Успехи химии. -1990. Т.59. - Вып. - С. 1972-1999.

48. Negishi E. Bimetallic catalytic systems containg Ti, Zr, Ni and Pd. Their applications to selective organic synthesis. // Pure Appl.Chem. 1981. -V.53. - P.2333-2356.

49. Kondakov D., Negishi E. Zirconium-catalyzed enantioselectivemethylalumination of monosubstituted alkenes. // J. Am. Chem. Soc. -1995. V.l 17. - №40. - P. 10771 -10772.

50. Kondakov D., Negishi E. Zirconium-catalyzed enantioselective alkilalumination of monosubstituted alkenes proceeding via noncyclic mechanism. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V.l 18. - №20. - P.1577-1578.

51. Negishi E., Huo S. Zirconium-catalyzed enantioselective Carboalumination of "unactivated" alkenes as a new synthetic tool for asymmetric carbon-carbon bond formation. // Pure Appl.Chem. -2002. -V.74. -№1. -P.151-157.

52. Negishi E. Some newer aspects of organozirconium chemistry of relevance to organic syntheses. Zr-catalyzed enantioselective1 carbometallation. // Pure Appl. Chem. -2001. V.73 - №2. - P.239 -242.

53. Ktsuki Т., Sharpless B. The first practical method fir asymmetric epoxidation. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V.l02. - №18. - P.5974-5976.

54. Takano S., Sugihara Т., OgasawaraK. An enantiocontrolled synthesis of phytol by reiterative application of the chiral 3-hydroxyalkyne formation reaction. // Synlett. 1991. - P.279-282.

55. Takano S., Sugihara Т., OgasawaraK. An efficient stereoselective preperation of vitamin E (a-tocopherol) from phytol. // Synlett. 1990. -P.451-452.

56. Negishi E., King A.O., Klima W.L. Conversion of methyl ketones into terminal acetylenes and (E)-trisubstitued olifinis of terpenoid origin. // Org. Chem. 1980. - V.45. - №12. - P.2526-2528.

57. Fujiwara J., Fukutani Y., Hasegawa M., Maruoka K., Yamamoto H. Unprecedented regio- and stereochemical control in the addition of organoaluminium reagents to chiral a, ^-unsaturated acetals. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V.106. - №17. - P.5004-5005.

58. Meyers A.L., Tomioka K., Eleming M.P. Convenient preparation of a, ^-unsaturated aldehydes. // J. Org. Chem. 1978. - V.43. - №19. -P.3788-3790.

59. Helmchen G., Schmierer R. A total synthesis of enantiomerically pure vitamin E. Side chain using a chiral propionate synton. // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24 - №.12. - P. 1235-1238.

60. Mayer H., Schudel P., Ruegg R., Isler O. Uber die chemia des vitamins E. Die total syntheese von (2R,4 R, 8 fl)-und(2S,4 R, 8 ^-«-tocopherol.// Helv. Chim. Acta. 1963. - V. 46. - P. 650-671.

61. Scott J.W., Bizzarro F.T., Parrish D., Saucy G. Syntheses of (2Д,4 R,8 R)- a-tocopherol and (2R,3 E,7 E)- a-tocotrienol. // Helv. Chim. Acta. 1976. - V. 59. - № 1. - P. 270-306.

62. Fujisawa Т., Sato T.,Kawara Т., Ohashi K. A stereocontrolled total synthesis of optically active (R,R)-phytol. // Tetrahedron Lett. — 1981. — V.22. №48. - P.4823-4826.

63. Takano S., Shimazaki Y., Iwabuchi Y., Ogasawara K. A convergent enantiocontrolled route to mevalonolactone and vitamin E from (S)-<9-benzylglycidol. // Tetrahedron Lett. 1990. - V.31 - №25. - P.3619-3622.

64. Березин Б.Д., Румянцева C.B., Морыганов А.П., Березин М.Б. Химические превращения хлорофилла и его использование дляу создания экологически чистых красителей нового поколения. //

65. Успехи химии 2004. -Т.72. - №2. - С. 197-207.

66. Одиноков В.Н., Маллябаева М.И., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Джемилев У.М. Новый подход к синтезу (2RS,4 R8 /?)-а-токоферола (витамина Е). IIДокл. АН. -2001. Т.380. - №2. - 201-203.

67. Покровская И.Е., Меняйло А.Е., Поспелов М.В., Рыжанкова А.К., Шильникова А.Г., Дудник Г.Н., Мишина JI.C., Озонирование циклоолефинов в присутствии гидроокисей щелочноземельных металлов. // Нефтехимия. 1970. - Т. 10. - №4. - 554-558.

68. Годнев Т.Н. Строение хлорофилла и методы его количественного определения. Минск: Изд-во АН БССР. 1952. - С. 164.

69. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Назарова О.В., Маллябаева М.И., Емельянова Г.А., Крысин А.П., Джемилев У.М. Синтезциклической хромановой формы витамина К. с хиральной однородной (/?,/^-конфигурации боковой цепью. // Докл. АН. -2003. Т.391. - С.346-348.

70. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Гамалевич Г.Д., Серебряков Э.П. 2,5,6,7,8-Пентазамещенные 2(5)- и (/?)-хроман-2-ил.этанолы интермедиаты для синтеза а-токоферола и его хиральных аналогов // Изв.АН., Сер.Хим. - 2001. - №11. - 20262032.

71. Rowland R.L. Flue-cured Tobacco. II. Neophytadiene. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79. - № 18. - P.5007-5010.

72. Бенерджи A.K., Лайа Мимо M.C., Вера Вегас В.Х. Силикагель в органическом синтезе. // Успехи химии 2001. -Т.70. - №11. -С. 1094-1115.

73. Одиноков В.Н., Спивак А.Ю., Емельянова Г.А., Кутепов Б.И.,

74. Халилов JI. М. Синтез аналогов а-токоферола с ненасыщенной

75. У боковой цепью и их превращение в соответствующие хроманы с софункционализированной боковой цепью. // Изв. РАН Сер. хим. -2001. — №11. С.2127-2130.

76. Dorman D.E., Tautelat М., Roberts T.D. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Quantitative correlation of the carbon chemical shifts of acyclic alkenes. // J. Org. Chem. 1971. - V.36. - №19. -P.2757-2766.

77. Cohen N., Schaer B. Synthesis of (2RS,A R,8 7?)-a-tocopherol and related compouds via a 2-chlorochroman. // J. Org. Chem. 1992 - V.57. -№21. -P.5783-5785.

78. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М: Мир. 1984, 478с.

79. Петров Ал. А. Стереохимия насыщенных углеводородов. Москва: Наука, 1981.254с.

80. Верещагин А.Н., Катаев В.Е., Бредихин А.А., Тимошева А.П., Ковыляева Г.И., Казакова Э.Х. Конформациионный анализ углеводородов и их производных Москва: Наука, 1990. 293с.

81. Burrel J.W.K., Garwood R.F., Jackman L.M., Oskay E., Weedon B.C.L. Carotenoids and related compounds. Part XIV. Stereochemistry and synthesis of geraniol, nerol, farnesol and phytol. // J. Chem. Soc. 1966.- P.2144-2154.

82. Demole E. // CR. Acad. Sci. 1956 - V.243. - P.1883-1885.

83. D Onofrio F., Scettri A. p-Toluenesulfonic acid adsorbed on silica gel: an eficient dehydrating agent of alcohols. // Synthesis. 1985. - №12. -P.l 159-1160.

84. Bunnett J.F., Bard R.R. Reactions in dry media. Ferric chloride adsorbed on silica gel. Amultipurpose, easily controllble reagent. // J. Org. Chem. 1978 - V.43. - №5. - P. 1020-1022.

85. Fadel A., Salaun J. Anhydrous ferric chloride adsorbed on silica gel induced ring enlargement of tertiary cyclobutanols. // Tetrahedron. -1985.-V.41 №2.-P.413-420.

86. Nishiguchi Т., Machida N., Yamamoto E. Dehydration of alcohols catalyzed by copper (II) sulpate adsorbered on silica gel. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28 - №39. - P.4565-4568.

87. Nishiguchi Т., Kamio C. Dehydration of alcohols catalysed by metallic sulphates supported on silica gel. II J. Chem. Soc. Perkin Trans./. 1989. -№4. -P.707-710.