Новые возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Мелконян, Фердинанд Смбатович АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2009 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Новые возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений»
 
Автореферат диссертации на тему "Новые возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений"

003466543

На правах рукописи

МЕЛКОНЯН Фердинанд Смбатович

Новые возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединении

02.00.03 - органическая химия

\

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

0 9 АПруппд

Москва 2009

003466543

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Марина Абрамовна Юровская

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Владимир Алексеевич Дорохов (Институт органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор Алексей Васильевич Варламов

(Российский университет дружбы народов)

Ведущая организация:

Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К. А. Тимирязева

Защита состоится 24 апреля 2009 г в 11 ч 00 м на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-2, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан 23 марта 2009 года

Ученый секретарь, к.х.н.

§

// /

1-

Ю. С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Методы органической химии, основанные на использовании переходных металлов в качестве катализаторов, находят сегодня широкое применение для решения самых разнообразных синтетических задач, как при проведении лабораторных исследований, так и при синтезе органических соединений в промышленном масштабе. Существенный прогресс в этой области в последние десятилетия позволил использовать такие методы в качестве надежного инструмента для синтеза различных природных соединений, фармацевтических субстанций, полимеров, новых материалов и других соединений с полезными свойствами. Особую роль каталитические методы органической химии играют в синтезе различных гетероциклов - ключевых фрагментов большинства лекарственных препаратов. Катализируемая солями меди реакция Ульмана, приводящая к образованию связи углерод-гетероатом, хотя и известна более века, лишь в последнее десятилетие привлекает пристальное внимание химиков как более удобная и экономичная альтернатива палладиевым методам органического синтеза и, в частности, реакции Баквальда-Хартвига. Это связано с высокой стоимостью палладиевых катализаторов (солей палладия и органических лигандов), высокой токсичностью соединений палладия, экспериментальными сложностями в осуществлении процессов, катализируемых палладием. Методы создания связи углерод-гетероатом, использующие катализаторы на основе меди, отличаются от аналогичных палладиевых процессов большей экономичностью, экологической безопасностью, а в ряде случаев, и большей эффективностью. Все это, несомненно, определяет поиск новых синтетических возможностей реакции Ульмана, и создание на её основе новых каталитических методов органического синтеза, прежде всего для построения гетероциклических систем, как актуальные задачи современной органической химии. Особый интерес представляет также поиск новых каталитических возможностей солей железа (III), как одного из самых дешевых и экологически безопасных катализаторов, для осуществления аналогичных процессов.

Цель работы. Диссертационная работа нацелена на поиск новых синтетических применений реакции Ульмана для построения различных гетероциклических систем, в частности производных индола, бензофурана, бензоксазина и хинолина при циклизации в результате образования связи углерод-кислород и углерод-азот.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан новый каталитический метод построения б ((циклической системы индола, включающий образование связи Cp^-N^y в результате внутримолекулярной реакции Ульмана - аминировании арилбромидов, катализируемом солями меди и железа. Предложены новые эффективные синтетические подходы к производным бензоВДфуран- и индол-3-карбоновых кислот, использующие общие исходные соединения - эфиры а-формилфенилуксусных кислот. Разработанный метод отличается высокой селективностью при использовании субстратов, содержащих дополнительные атомы брома. Метод синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот одинаково эффективен для получения JV-алкил- и М-арилпроизводных, вариация заместителя при атоме азота достигается использованием различных первичных аминов на конечных этапах синтеза. Метод позволил впервые синтезировать неизвестные ранее производные N-циклопропил-, N-mpem-бутил- и А'-мезитилиндол-З-карбоновых кислот, что наглядно демонстрирует его широкие синтетические возможности. Найдены оптимальные условия циклизации пространственно затрудненных субстратов. На основе разработанного метода синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот были осуществлены новые полные синтезы метиловых эфиров 1-метокси- и 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)индол-3-карбоновых кислот -простейших производных индола природного происхождения - выгодно отличающиеся от описанных ранее по количеству стадий и суммарному выходу целевых соединений.

Впервые предложены синтетические подходы к ранее неизвестным N-монозамещенным и Л^-дизамещенным эфирам 1-аминоиндол-З-карбоновых кислот.

использующие замещенные гидразины в качестве исходных соединений. Установлено влияние строения исходных гидразинов на процесс циклизации.

Разработаны эффективные методы синтеза эфиров /V-замещенных индол-3-карбоновых кислот, использующие для образования связи углерод-азот экологически безопасный и дешевый катализатор - хлорид железа (III).

Предложенные подходы к производным индола, использующие внутримолекулярную реакцию Ульмана в качестве ключевой стадии синтеза, были успешно распространены на получение других гетероциклических соединений - бензоксазинов, хинолинов. Определены границы применимости внутримолекулярной реакции Ульмана при циклизации 6-членных гетероциклов в зависимости от строения субстратов.

Все предложенные методы синтеза различных гетероциклических соединений отличаются новизной, универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью, экономичностью и, несомненно, представляют существенный практический интерес, поскольку значительно расширяют синтетическую базу современной органической химии.

Личный вклад автора заключается в осуществлении всех представленных экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов.

Апробация работы. Результаты работы представлены на российских («Органическая химия для медицины», Черноголовка, 2008; «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 2008) и международной конференциях (IIth International Belgian Symposium on Organic Synthesis, Ghent, Belgium, 2008)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в международных периодических изданиях, 1 статья в сборнике научных трудов и 2 тезиса докладов на российской и международной конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 5 разделов - введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка

цитированной литературы и приложения. Диссертация изложена на _ страницах

машинописного текста, содержит _ схем, _ таблиц и _ рисунков. Список

цитированной литературы насчитывает_наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Современные подходы к созданию новых синтетических методов базируются на поиске простых в осуществлении реакций, обладающих широкими возможностями для быстрого и эффективного синтеза большого числа разнообразно замещенных однотипных органических соединений. Они не должны использовать дорогих, нестабильных, токсичных и опасных реагентов, катализаторов и растворителей и должны приводить с высокими выходами к целевым соединениям, обладающим высокой чистотой без использования какой-либо специальной дополнительной очистки. Синтетические методы, основанные на катализируемой солями меди (и железа) реакции Ульмана, в полной мере могут отвечать вышеперечисленным требованиям.

Предложенная нами стратегия синтеза разнообразных гетероциклических соединений, представленная на Схеме 1, полностью отвечает описанным выше требованиям. Как видно из Схемы 1, два ключевых превращения - конденсацию карбонильных соединений с образованием связи углерод-углерод и каталитическое внутримолекулярное образование связи углерод-гетероатом - при применении к различным родственным исходным соединениям и модификации введением дополнительной стадии могут приводить к разнообразным гетероциклическим соединениям, представителям структурно родственных классов.

В рамках нашего исследования мы изучили возможность практического применения предложенной нами схемы при использовании внутримолекулярной реакции Ульмана на одной из ключевых стадий для создания связи углерод-гетероатом.

А=0

и I - ^^ он - ох. А

1ШН2

А= 0,5,С=0

Схема I

1. Синтез эфиров бензофуран-З-карбоновых кислот

1-Бензо[й]фуран-3-карбоновая кислота и ее производные находят широкое применение в качестве «строительных блоков» для синтеза различных биологически активных органических соединений. Несмотря на то, что известно несколько синтетических подходов к бензо[6]фуран-3-карбоновой кислоте и ее эфирам, все они имеют ряд существенных недостатков, связанных с низкими выходами, многостадийностью, использованием дорогих или токсичных исходных соединений и катализаторов, жесткостью условий проведения реакций, неприменимостью к синтезу в граммовом масштабе. Предложенный нами подход к эфирам бензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты изображен на Схеме 2.

н-тг

С02Ме НСО;Ме основание

С02Ме ,ОН

И-ТГ

'Си'

С02Ме

Л>

2а - (1 1а - (1 За-а

Схема 2

Исходные соединения 1а-с1, применяемые на ключевой стадии синтеза, внутримолекулярной реакции Ульмана, были получены в результате конденсации эфиров фенил-уксусных кислот 2а-(1 с метилформиатом в присутствии 4 экв. гидрида натрия. Соединения 1, согласно данным спектроскопии ЯМР, были получены в виде смеси таутомеров и геометрических изомеров нефиксированного состава (Схема 3).

Для поиска оптимальных условий проведения циклизации субстратов 1 мы выбрали в качестве модельного соединения метиловый эфир 2-(2-бромофенил)-3-оксопропионовой кислоты (1а). Первоначально, в качестве источника медного катализатора мы использовали йодид меди (I) в количестве 10 моль %. Реакцию проводили без использования какого-либо

лиганда при концентрации субстрата 1 моль/л. Смесь исходных соединений, растворителя, катализатора и основания выдерживали при интенсивном перемешивании до достижения полной конверсии (контроль ТСХ) при температурах, близких к температурам кипения используемых растворителей (Таблица 1). Реакции проводили без специальной защиты от проникновения кислорода и влаги воздуха.

Реакция в неполярном растворителе (толуол) в комбинации с различными основаниями либо вовсе не приводила к продукту циклизации (строки 1, 2, 4), либо он образовывался лишь в следовых количествах (Таблица 1, строки 3, 5). При использовании К2СО3 и К3РО4 в качестве оснований исходное соединение 1а не претерпевало никакого превращения даже после выдерживания реакционной смеси при 110°С в течение 10 ч. Использование таких растворителей как диоксан, трет-бутанол, ТГФ хотя и приводило к соединению За, однако выходы были неудовлетворительными (<30%). Во всех исследованных случаях неорганические основания оказались заметно более эффективными, при этом максимальные выходы достигались при использовании карбоната цезия (Таблица 1, строки 3, 8, 11, 14). Применение триэтиламина оказалось крайне неэффективным, полная конверсия субстрата 1а не была достигнута даже после продолжительного времени реакции (строки 4, 15). В случае использования БЕШ в качестве основания, полная конверсия исходного соединения 1а достигалась за короткий промежуток времени, однако ожидаемый продукт циклизации За образовывался лишь в следовых количествах (строки 5, 19). Резкое увеличение выходов наблюдалось при использовании диполярных апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО). Если в ДМСО реакции проходили при выдерживании реакционной смеси 5 ч при 100°С и выходы эфира За были средними (строки 20-22), то использование ДМФА позволило получить эфир За с прекрасным выходом, причем практически одинаково эффективными оказались все использованные неорганические основания (К2СО3, К3РО4, СязСОз). Отмеченная высокая эффективность К3РО4 (Таблица 1, строка 17) характеризует предложенный метод синтеза эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты За как привлекательный не только для лабораторного использования, но и для применения в промышленном масштабе. Дополнительное преимущество метода заключается в том, что чистота соединения, полученного после стандартного выделения без применения хромато-графической очистки, согласно данным ЯМР 'Н и хроматомасс-спектрометрии составляет более 95%. Используя найденные нами оптимальные условия проведения циклизации (5 моль % Си1, 2 экв. К3РО4, ДМФА (1 моль/л)), мы синтезировали различные метиловые эфиры бензофуран-3-карбоновых кислот ЗЬ-с1 (Таблица 2), замещенные в бензольном кольце, причем эффективным оказалось лишь использование бромопроизводных 1 (Таблица 3.2). Попытка провести циклизацию метилового эфира 2-(2,4-дихлорофенил)-3-оксопропионовой кислоты (1(1) в стандартных условиях привела к ожидаемому соединению 3(1 с выходом 23% при практически количественной конверсии исходного соединения 1(1. Увеличение количества используемого катализатора до 10 моль %, повышение температуры, использование другого источника меди [Си(ОАс)г] приводило лишь к незначительному

2а-а

1а-(1

1а (Я=Н, Х=Вг) 90%; 1Ь (К=5-МеО, Х=Вг) 85% 1с №=4-^ Х=Вг) 82%; 1(1 (К=4-С1, Х=С1) 86% Схема 3

Таблица 1

Синтез метилового эфира бензофуран-З-карбонооой кислоты За (Оптимизация условий) jOH о

" -о.

1а

За

Растворитель Основание'* Время, 4Z* Выход, %J*

1 Толуол (110°С) К2С03 10 О4*

2 К3Р04 10 О4*

3 Cs2CO, 10 15

4 Et3N 10 О4*

5 DBU 10 <105*

6 Диоксан (110°С) К2СО, 10 25

7 К3РО4 10 25

8 Cs2C03 10 31

9 /»^ет-Бутанол(70°С) К2С03 10 10

¡0 К3РО4 10 15

11 CS2CO3 10 25

12 ТГФ (70°С) К2С03 15 10

13 К3РО4 15 15

14 CS2CO3 15 20

15 Et3N 15 54*

16 ДМФА (100°С) К2СО3 2 88 (88)

17 К3РО4 2 90 (93)

18 CS2CO3 2 90 (89)

19 DBU 3 <104*

20 ДМСО (100°С) K2CO3 5 60

21 K3PO4 5 57 (56)

22 Cs2C03 5 63

* Использовали 2 экв. основания; Время достижения полной конверсии субстрата 1а (контролировалось методом ТСХ);3* Выход продукта циклизации определяли на основании спектров ЯМР 'Н. В скобках указан выход выделенного продукта циклизации;По истечении 10 ч исходное соединения 1а оставалось неизменным;5* Наблюдалась полная конверсия субстрата 1а.

Таблица 2

Синтез замешенных метиловых эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот 2 ^ R X Время1*, н Выход '*, %

b 5-МеО Вг 2 78

с 6-F Вг 2 82

d 6-С1 Cl 24 23

24 ЗЗ4*

20 295*

24 316*

достижения полной конверсии субстрата 1; * Указан выход выделенного продукта реакции без хроматографической очистки с чистой >95% (ЯМР 'Н, ГХ-МС);1* Использовали Cul (10 моль %); '»Реакцию проводили при 130°С;6* Использовали Си(ОАс)2 (10 моль 9с)

увеличению выхода продукта циклизации. Во всех случаях, за исключением дихлорпроизводного 3d чистота полученных эфиров без применения хроматографической очистки составляла >95% (ЯМР 'Н, ГХ-МС).

Исследование эффективности различных катализаторов для осуществления внутримолекулярной циклизации модельного субстрата 1а в условиях реакции Ульмана показало (Таблица 3), что применение различных солей как одновалентной, так и двухвалентной меди приводит к метиловому эфиру бензофуран-3-карбоновой кислоты с высокими выходами. При использовании C11SO4X5H2O, выход оказался немного ниже, что, по-видимому, связано с частичным гидролизом сложноэфирной группы в условиях реакции. Использование 5 моль % Cul и проведение реакции при комнатной температуре, хотя и потребовало большего времени для достижения полной конверсии субстрата, также приводило к ожидаемому соединению За с высоким выходом.

Мы показали, что применение FeCb (10 моль %) в качестве катализатора, к сожалению, приводит к метиловому эфиру бензофуран-3-карбоновой кислоты (За) всего лишь с умеренным выходом (51%), причем полная конверсия наблюдалась только спустя 24 ч. Увеличение количества катализатора вдвое не давало заметного увеличения выхода, однако полная конверсия 1а достигалась уже за 10 ч.

Предложенный нами метод синтеза эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот За-с обладает рядом преимуществ по сравнению с описанными в литературе. Прежде всего, он использует доступные и недорогие исходные соединения и катализатор (Cul), позволяет получать целевые соединения в результате двухстадийного превращения с высоким суммарным выходом (~90%) при использовании даже 1 моль % катализатора при комнатной температуре без использования инертной атмосферы. Мягкие условия проведения процесса и его высокая селективность позволяют использовать субстраты, содержащие различные, в том числе лабильные, группы. Бромсодержащие субстраты оказались оптимальными предшественниками производных бензофурана, в то время как соответствующие хлоропроизводные приводили к продуктам циклизации с низкими выходами. Катализаторы на основе солей меди (I) и (II) продемонстрировали очевидное преимущество по сравнению с катализаторами на основе железа (III).

Таблица 3

Синтез метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты _(Эффективность катализаторов)__

Катализатор Время, ч Выход1*, %

Cul (10 моль %) 1,5 87

Cul (5 моль %) 2 (12)2* 88 (92)2*

Cul (1 моль %) 4 87

Си(ОАс)2(Юмоль %) 2 88

CuS04x5H20( 10 моль %) 2 75

FeCb (10 моль %) 24 51

FeCl3 (20 моль %) 10 53

* Условия проведения циклизации: К2СО, (2 экв.), ДМФА (100°С); * В скобках указаны время реакции и выход выделенного соединения при выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре до полной конверсии субстрата 1а

3.2 Синтез производных Ш-индол-З-карбоновых кислот

В связи с высокой биологической активностью ряда синтетических и природных производных 1#-индол-3-карбоновой кислоты было предложено большое количество разнообразных синтетических подходов для их получения, как в результате построения гетероциклической системы, так и при введении заместителя к атому азота. Однако ни один из них не может быть признан универсальным. Эти методы позволяют широко варьировать заместители в бензольном фрагменте молекулы, некоторые из них пригодны для синтеза 2-

замещенных индолов, и лишь единичные могут быть использованы для синтеза Ы-замещенных производных.

Предложенный нами подход к синтезу различных Л/-замещенных метиловых эфиров 1Н-индол-3-карбоновой кислоты 4 изображен на Схеме 4.

Исходными соединениями для получения Л'-замещенных эфиров индол-3-карбоновых кислот служат используемые нами ранее для синтеза производных бензофуран-3-карбоновых кислот метиловые эфиры а-формилфенилуксусных кислот 1. Наша стратегия синтеза Л'-замещенных эфиров индол-3-карбоновых кислот отличается от рассмотренной в предыдущем разделе схемы синтеза эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот наличием дополнительной стадии - реакции эфиров 1 с первичными аминами, приводящей к образованию 1-(2-бромфенил)-2-аминокротонатов 7. Субстраты 7, которые служат предшественниками производных индол-3-карбоновой кислоты, были получены с практически количественными выходами в виде смеси цис- и транс-изомеров при взаимодействии эквимолярных количеств формилацетата 1 и первичных аминов в метаноле при комнатной температуре или при температуре кипения (контроль ТСХ). Во всех случаях чистота соединений 5, после удаления растворителя, согласно данным ГХ-МС составляла более 95%. Полученные таким образом енамины 5 мы использовали на стадии каталитической циклизации без дополнительной очистки. Приведенные далее выходы метиловых эфиров ЛГ-замещенных индол-3-карбоновых кислот рассчитаны для совокупности двух стадий.

Для поиска оптимальных условий проведения циклизации мы провели серию экспериментов с модельным енамином 5а (Я'=Н, Я^СНгРИ, Схема 3.6, Таблица 4), полученным из формилацетата 1а и бензиламина (МеОН, б ч, 25"С). При циклизации использовали только неорганические основания, реакцию проводили без применения инертной атмосферы. Реакционную смесь выдерживали при интенсивном перемешивании при 75°С до полной конверсии исходного соединения 5а (ТСХ).

Первоначально для проведения внутримолекулярной циклизации енамина 5а в метиловый эфир М-бензил-1Я-индол-3-карбоновой кислоты (4а) мы выбрали условия, используемые для высокоэффективного межмолекулярного аминирования арилйодидов и арилбромидов, описанные в литературе. Согласно этой процедуре реакцию проводят в пропаноле-2 в присутствии Си1 (5 моль %), а эффективным лигандом служит этиленгликоль. Важно, что проведение реакций в отсутствие инертной атмосферы и без использования предварительно осушенных и очищенных растворителей не сопровождается снижением выхода продуктов аминирования. Использование этих условий в комбинации с различными неорганическими основаниями (К2СО3, К3РО4, С^чгСОз) (Таблица 4, строки 1, 2, 3) оказалось крайне эффективным для образования индольной системы. Полная конверсия субстрата 5а была достигнута за б ч. Существенный недостаток этих условий связан с сопутствующей переэтерификацией. В результате мы получили смесь ожидаемого метилового эфира 4а и изопропилового эфира 4а', в соотношении 1:3. Использование вместо этиленгликоля других лигандов в том же самом растворителе (строки 4, 5) оказалось значительно менее эффективным и сопровождалось образованием производных индола лишь с неудовлетворительными выходами. Другие растворители - ацетонитрил, диоксан и трет-бутанол - проявили неэффективность (Таблица 4 строки 6, 7, 8). Во всех этих случаях

1

5

4

Схема 4

наблюдалось образование только следовых количеств индола 4а. Также как и в случае синтеза метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты (За), заметное увеличение выхода продукта циклизации наблюдалось при использовании ДМФА в качестве растворителя (строки 9, 10, 11). Полная конверсия наблюдалась через 4 ч. При применении карбоната калия в качестве основания индол 4а образовывался с меньшим выходом, чем с более сильными неорганическими основаниями (К3РО4 и СвгСОз). Таким образом, оптимальным растворителем для проведения внутримолекулярного аминирования модельного субстрата 5а оказался ДМФА. Следует также отметить, что чистота эфира 4а, полученного с использованием найденных оптимальных условий (Таблица 4, строки 10, 11) без хроматографической очистки согласно данным ЯМР 'Н и ГХ-МС была более 95%. Проведение реакции без добавления лиганда (строка 12), хотя и потребовало несколько более продолжительного нагревания реакционной смеси для достижения полной конверсии субстрата 5а, не характеризовалось заметным снижением эффективности и индол 4а был получен с выходом 86%.

Таблица 4

Синтез метилового эфира М-бензил-Ш-индол-З-карбоновой кислоты (4а) (Оптимизация условий)1*

СОгМе

Растворитель Катализатор/лиганд Основание Время, ч2* Выход, %

1 /-РгОН Си1 (5 моль%)/этиленгликоль К2СОз 6 79-'*

2 К3РО4 6 863*

3 С^СОз 6 873*

4 Си1 (5 моль%)/£-пролин4* К3РО4 12 15

5 Си1 (5 моль%)/1,10-рЬеп4* К3РО4 12 12

б Диоксан Сн1 (5 моль%)/этиленгликоль СвгСОз 15 <5

7 г-ВиОН Си1 (5 моль%)/этиленгликоль С52С03 15 <5

8 МеСЫ Си1 (5 моль%)/этиленгликоль Сб2СОз 15 <5

9 ДМФА Си1 (5 молъ%)/этиленгликоль К2СОз 4 79

10 К3РО4 4 91

11 Сб2С0з 4 91

12 Си! (5 моль%) К3РО4 6 86

13 Си1 (5 моль%) К3РО4 6 805*

14 Си! (5 моль%) К3РО4 6 466*

" Реакции проводили при 75°С; использовалось 2 экв. лиганда и 2 экв. основания; концентрация 5а I моль/л; Время полной конверсии субстрата 5а;3* Указан совокупный выход смеси образующихся эфиров (метилового 4а и изопропилового 4а');4* Использовалось 10 моль % лиганда;

Последовательность проведения процесса: 1а в смеси с бензиламином в ДМФА перемешивали в течение 6 ч, затем добавили катализатор и основание и указанное время выдерживали при 75°С; Одновременно смешали 1а, бензнламин, катализатор и основание до начала нагревания;

Эффективным также оказалось использование ДМФА в качестве растворителя для обеих стадий синтеза эфира 4а, при перемешивании эквимолярной смеси формилацета 1а и бензиламина при комнатной температуре за 8 ч достигалась полная конверсия (по данным ТСХ). При добавлении к полученному раствору 5 моль % катализатора и 2 экв. К3РО4, (75°С, 6 ч) ожидаемый индол 4а был выделен с выходом 80%. Таким образом, присутствие в реак-

ционной смеси, по крайней мере, 1 экв. воды не препятствует каталитической циклизации. При смешении всех реагентов (формилацетата 1а, бензиламина, К3РО4), катализатора (Си1) и ДМФА одновременно в самом начале реакции и выдерживании реакционной смеси при 75°С мы наблюдали полную конверсию исходных реагентов через б ч. При этом кроме ожидаемого индола 4а (46%) из реакционной смеси с выходом 30% был также выделен метиловый эфир бензофуран-3-карбоновой кислоты (За), образующийся в результате внутримолекулярной циклизации формилацетата 1а.

Используя найденные оптимальные условия для осуществления внутримолекулярного аминирования субстратов 5, мы синтезировали серию различных ДГ-замещенных метиловых эфиров 1Н-индол-3-карбоновой кислоты 4. Выходы продуктов реакции и условия представлены в Таблице 5. Первая стадия процесса, образование енаминов 5, практически для всех использованных нами первичных алифатических аминов и анилинов завершалась за 6 ч перемешивания раствора эквимолярных количеств реагентов в МеОН при комнатной температуре. Исключение составили 2,4,6-триметиланилин и 1-(пиридин-4-ил)бензпламин, для завершения процесса образования енаминов 5 в случае этих аминов потребовалось 48 ч при комнатной температуре или 4 ч при температуре кипения растворителя. К сожалению, нам не удалось использовать для синтеза М-замещенных эфиров индол-3-карбоновых кислот анилины, содержащие сильные электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положениях. Ни 4-нитроанилин, ни 2-трифторметиланилин не вступали в реакцию с а-формил-ацетатом 1а с образованием соответствующих енаминов 5 в стандартных условиях. Даже после продолжительного (10 ч) кипячения раствора эквимолярных количеств этих анилинов с а-формилацетатом 1а в толуоле исходные соединения оставались неизменными. Использование р-ТвОН в качестве катализатора также оказалось неэффективным. Реакция м-трифторанилина с а-формилацетатом 1а завершалась за 6 ч при комнатной температуре с количественным образованием соответствующего енамина 5. Найденные нами оптимальные условия внутримолекулярной циклизации енаминов 5 в соответствующие индолы 4 (Таблица 5) позволили синтезировать индолы, содержащие как арильные, так и алкильные заместители при атоме азота. Использование условий А (Си1 (5 моль %), К3РО4 (2 экв.), этилен-гликоль (2 экв.), ДМФА, 75°С), по-видимому, наиболее эффективно, так как в этом случае реакция протекает наиболее быстро. Однако в случае синтеза индолов из а-разветвленных аминов, как выяснилось, требуется более длительное выдерживание реакционной смеси в условиях циклизации (>5 ч). В таких случаях условия Л становятся не применимыми, вследствие участия этиленгликоля в переэтерификации. Так енамин, полученный из формилацетата 1а и (5)-1-метилбензиламина, образовывал в условиях А (строка 3) соответствующий продукт реакции 4с с выходом 60%. Более длительное выдерживание реакционной смеси (строка 4) в условиях А, приводило к смеси, содержащей, помимо ожидаемого метилового эфира 4с, также и соответствующий продукт переэтерификации этиленгликолем. В связи с этим, для синтеза индолов 4, содержащих а-разветвленный заместитель при атоме азота, мы решили отказаться от использования лиганда. Применение условий В (Си1 (5 моль %), К3РО4 (2 экв.), ДМФА, 75°С) (строка 6) позволило получить метиловый эфир 4с с хорошим выходом. Важно отметить, что реакция не сопровождалась рацемизацией хирального центра, как было показано на примере (5)-1-метилбензиламина (Таблица 5, строка 3).

Синтез метилового эфира М-треш-бутилиндол-З-карбоновой кислоты (4с1) с использованием условий В оказался очень сложной задачей: после длительного выдерживание реакционной смеси (строка 9) конверсия исходного енамина 5(1 достигала всего лишь 46% (данные ЯМР 'Н), а выход продукта реакции 4<1 составил лишь 32%, причем при увеличении количества используемого катализатора вдвое выход оставался неизменным. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными. Так, внутримолекулярная циклизация Ульмана Л,-/и/оетг-бутил-2-(2,6-дибромофенил)-ацетамида приводит к образованию Ы-трет-бутил-4-бромоксиндола с выходом всего лишь 20%. Похожая ситуация наблюдалась и при синтезе метилового эфира А^-циклогексилиндол-З-карбоиовой

кислоты (60. Длительное выдерживание реакционной смеси в условиях В (строка 13) приводило к продукту реакции 6Г лишь с умеренным выходом.

Синтез различных УУ-замещенных метиловых эфиров

Ш-иидол-З-карбоновой кислоты 6 С02Ме С02Ме

МеОН 25°С или 65°С

Таблица 5

IV

1Г1ЧН2

Условия* Время, ч Выход, %

4

5

6

7

8

9

10 11 12

13

14

15

16

17

18

19

20

21 22

23

24

Вг

Н Н

Н Н Н

н н н н н н н н н

н

н

Р11СНгСН2КН2 ЫН2

Н,СЧ

Г-ВиШ2

с-Рг1ЧН2 с-Нех1ЧН2

о-МеС6Н4МН2 т-СРзСбШИНг

2,4,6-(Ме).,С6Н2МН2 р-МеОС6Н4КН2

ын,

н

5-МеО 5-МеО 5-МеО

о-ВгС6Н4СН2ЫН2 о-ВгСбН+ИНг т-ВгСбИДОЬ р-ВгС6Н4КН2

А В

А В В А А В А А В В В А

В

А

В В В

в

9 6 9 6 9 20 4 6 6 20 9 4

6

4

80 75

60

56 * 60 68 203* К3*

32 78 253* 183* 57 65 74

77

94

60

81

72

82 80 96 85

Н2М

25 г 5-МеО В 6 84

к к

26 в 5-МеО 00^ В 6 88

Н2Ы

27 I 6-Р

1

к к

28 С1 и 6-С1 Вп1МН2 В 20 23

29 6-С1 ВпШ2 С 20 43

3 0_<>С1_ВпШ2_С_20_43

* Условия циклизации: А = Си1 (5 моль %), К3РО4 (2 экв.), этиленгликоль (2 экв.), ДМФА, 75°С; В = Си1 (5 моль %), К,Р04 (2 экв.), ДМФА, 75°С; С = Си1 (5 моль %), К.,РО_, (2 экв.), ДМФА, 100°С; О = Си! (10 моль %), К3РО4 (2 экв.), ДМФА, 100°С; Концентрация субстратов 5 во всех случаях I моль/л; 2* Была выделена смесь метилового и р-гидроксиэтилового эфиров;Выход определяли с помощью 'Н ЯМР спектроскопии.

Использование орпю-замещенных анилинов, таких как 2-метиланилин и даже стери-чески более затрудненного 2,4,6-триметиланилина, позволяет получить в условиях В соответствующие индолы 4g и 41 с хорошими выходами (строки 14 и 16). Возможен также синтез индолов из 1-арилбензиламинов, соответствующий индол 4к был получен с хорошим выходом (строка 18). Использование серии субстратов содержащих дополнительный атом брома, с хорошими выходами приводит к индолам 4п^ (строки 21-24), причем никаких продуктов побочных реакций кросс-сочетания, катализируемых солями Си(1), не образуется. Несомненно, возможность синтеза бромоиндолов 4 является преимуществом разработанного нами метода, так как эти соединения могут быть легко модифицированы различными реакциями кросс-сочетаний.

Следует подчеркнуть, что многие производные индол-3-карбоновой кислоты, представленные в Таблице 5, были получены нами впервые. Так, в частности нами впервые получены соединения 4, содержащие при атоме азота циклопропильный, мезитильиый, /иреяг-бутильный, бромфенильный заместители.

Применение разработанного нами метода позволяет также варьировать заместители в бензольном кольце индольной системы, используя эфиры различных замещенных фенилуксусных кислот. Мы синтезировали различные Л'-замещенные метиловые эфиры 1Н-индол-3-карбоновых кислот 4, содержащие как донорные, так и акцепторные заместители в бензольном фрагменте. (Таблица 5, строки 22-27).

К сожалению, использование хлоропроизводных 5 (Х=С1) оказалось неэффективным (Таблица 5). Енамин 5и, полученный из метилового эфира 2-(2,4-дихлорофеннл)-3-оксо-пропионовой кислоты и бензиламина, в условиях В (строка 29) приводил к ожидаемому индолу 4а с выходом всего лишь 23%, причем полная конверсия достигалась за 20 ч. Повышение температуры реакции до 110°С (условия С) позволило получить индол 4и лишь со средним выходом (строка 29), при увеличении количества используемого катализатора вдвое выход оставался неизменным (строка 30).

Мы провели серию экспериментов с модельным субстратом 5а для синтеза различных Л'-замещенных метиловых эфиров 1Я-индол-3-карбоновых кислот 4 с целью изучения эффективности применения хлорида железа (III) как катализатора внутримолекулярного аминирования (Таблица 6). При использовании 5 моль % РеСЬ, в ДМФА при 75°С (строки 14, Таблица 6) наименее эффективным оказалось применение карбоната калия (2 экв.), выход продукта реакции составил всего лишь 20% (строка 1), а полная конверсия исходных реагентов не наблюдалась и через 30 ч после начала реакции. Выходы индола 4а при

использовании 2 экв. таких оснований как К3РО4 (строка 2) и СвгСОз (строка 3) хоть и не превышали 31%, однако полная конверсия достигалась через 30 ч. Так как существенных различий в выходах индола 4а при проведении циклизации с участием К3РО4 или СягСОз не наблюдалось, дальнейшие эксперименты проводили, применяя К3РО4 в качестве основания.

Таблица 6

Синтез метилового эфира М-бензил-Ш-шщол-З-карбоновой кислоты (4а) (эффективность ГеСЬ)* С02Ме С02Ме

5а 4а

КеС1з, моль % Основание, экв. Температура, °С Время, ч Выход, %

1 5 К2СОз, 2 75 30 20

2 5 К3РО4,2 75 30 30

3 5 СвгСОз, 2 75 30 31

4 5 К3РО4, 3 75 27 44

5 15 К3РО4, 3 75 27 50

6 15 К3РО4,3 110 15 77

7 25 К3РО4, 3 110 15 78

8 0 К3РО4, 3 110 30 0

* Все реакции проводили в ДМФА, концентрация субстрата 5а 1 моль/л

Увеличение количества используемого основания при сохранении остальных условий неизменными (строка 4, таблица б) позволило получить индол 4а с выходом 43%, причем время проведения реакции сократилось до 27 ч. Одновременное увеличение количества используемого катализатора до 15% (строка 5) не привело к заметному увеличению выхода (50%). Резкое увеличение выхода индола 4а наблюдалось при повышении температуры проведения реакции. Выдерживание исходного енамина 5а (строка 6) при 110°С приводило к ожидаемому индолу 4а с высоким выходом при полной конверсии уже через 15 ч. Существенного отличия в выходах индола 4а при использовании 25 моль % РеСЬ (строка 7) вместо 15 моль % (строка 6) не наблюдалось. Без добавления катализатора за 30 ч (строка 8) не наблюдалось даже следов образования соединения 4а.

3.3 Простой синтез метилового эфира 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-Ш-индол-3-карбоновон кислоты

Производные индола, содержащие при атоме азота 1,1-диметилпропен-2-ильный (изопренильный) фрагмент, представляют собой хотя и немногочисленный, но весьма интересный с позиций медицинской химии класс природный соединений, проявляющий разнообразные биологические свойства: противораковые, антигрибковые, антибиотические, противовоспалительные и антивирусные. Простейший представитель М-изопренильных ин-дольных алкалоидов - 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-1Я-индол-3-карбоновой кислоты (6), выделенный из грибов базидомицетов Арогршт сагуае, проявляет выраженную антигрибковую активность. Кроме того, соединение 6 служит синтетическим предшественником целого ряда других биологически активных производных индола природного происхождения. Несмотря на относительную структурную простоту соединения 6, синтез этого соединения представляет собой непростую задачу ввиду невозможности прямого введения изопренильного заместителя в положение 1 индола. Предложенные до настоящего

времени для получения этого соединения «непрямые» синтетические стратегии отличаются многостадийностыо и низким суммарным выходом.

Мы предложили новый простой и эффективный метод синтеза соединения 6, основанный на использовании описанного нами выше метода синтеза ^-замещенных Ш-индол-3-карбоновых кислот в результате катализируемой Cul внутримолекулярной реакции Ульмана (Схема 5).

'Си'

1а

6 (96%)

Схема 5

Таблица 7

Циклизация енамина 11 (оптимизация условий)*

Основание, экв. Температура, °С Время, ч Выход, %

1 К3РО4, 2 80 30 36

2 К3РО4, 2 140 4 50

3 К3РО4, 3 140 4 30

4 Cs2C03, 2 140 3 76

в качестве катализатора; Все реакции проводили в ДМФА, концентрация

субстрата 7 1 моль/л;

При кипячении раствора эквимолярных количеств формилацета 1а и коммерчески доступного 1-метилбутин-3-ил-2-амина в метаноле мы получили енамин 7, необходимый для циклизации, и использовали его на следующей стадии без дополнительной очистки. Ранее было отмечено, что циклизация енаминов, полученных из а-разветвленных первичных алифатических аминов в стандартных условиях (Cul (5 моль %), К3РО4 (2 экв.), ДМФА, 80°С) протекает медленно, полная конверсия исходных енаминов достигается за продолжительное время (10-30 ч), причем выходы индолов не превышают 50%. Аналогичная ситуация наблюдалась и при циклизации енамнна 7, выход индола 8 в этих условия не превышал 36% (строка 1, Таблица 7). Увеличение температуры реакции до 140°С приводило лишь к незначительному повышению выхода до 50% (строка 2). Следует отметить, что полная конверсия ен-амина 7 наблюдалась уже по истечении 4 ч и, по-видимому, была связана также с протеканием побочных процессов с участием терминальной ацетиленовой группы. Увеличение количества основания до 3 экв. приводило к снижению выхода до 30% (строка 3), по-видимому, такое снижение выхода также объясняется побочными реакциями с участием терми-

нальной ацетиленовой группы. Существенного повышения выхода индола 8 (76%) за 3 ч удалось достичь при использовании карбоната цезия в качестве основания, с одновременным увеличением температуры реакции (строка 4) и сокращением времени реакции до 3 ч. В этих условиях была достигнута максимальная конверсия исходного субстрата 7 и максимальный (76%) выход М-пропаргильного индола 8.

Дальнейшее частичное гидрирование Л'-пропаргильного индола 8 с применением катализатора Линдлара приводило к Л'-изопренильному индолу 6 с выходом 96% (Схема 5). Таким образом, в результате предложенного нами подхода метиловый эфир 1-(1,1-диме-тилпроп-2-ен-1-ил)-1Я-индол-3-карбоновой кислоты (6) был получен в 3 стадии с сумм-марным выходом 73%, что выгодно отличается от описанных ранее методов.

3.4 Синтез метиловых эфиров 1-амино-Ш-индол-З-карбоиовой кислоты

1-Аминоиндолы являются важнейшим классом гетероциклических соединений, обладающим целым спектром фармакологических свойств. Методы синтеза производных 1-амииоиндол-3-карбоновых кислот ограничены лишь получением Л'-незамещенных соединений. Предложенный нами подход к синтезу различных производных 1-аминоиндол-З-карбо-новой кислоты 9 включает в себя внутримолекулярную циклизацию в условиях реакции Ульмана енгидразинов 10, как ключевую стадию (Схема 6) и открывает широкие возможности для синтеза М-монозамещенных и А^-дизамещекных производных.

C02Me H2N-N

11

С02Ме

10

Схема 6

'Си'

R1-

С02Ме

4

R2

N

Vv

Для проведения внутримолекулярной циклизации Ульмана мы получили серию енгидразинов 10а-11 (Таблица 8) из соответствующих формилацетатов 1 и гидразинов 11.

Енгидразины 10a-h

Таблица 8

R2

МеОН

XI

r.t. или кипячение

Исходные соединения Еигидразин R* X R'

1 la, 11а 10a Me Me H

2 Ib, 11а 10b Me Me 5-MeO

3 la, 11b 10c Me Boc H

4 la, 11с lOd CH2C6H4Me-m H H

5 Ib,11с lOe CH2C6H4Me-ra H 5-MeO

6 la, lid lOf Ph H H

7 la, lie 10g Boc H H

8 la.llf lOh Boc Boc H

Перемешивание 6 ч в метаноле смеси гидразинов 11 и формилацетата 1 при 25°С, в большинстве случаев приводило к количественному выходу енгидразинов 10. Образование

енгидразина 10h завершалось за 50 ч (~20°С) или за 3 ч кипячения. Все енгидразнны 10, исключая соединения 10d,e, были получены с высокой чистотой и использованы на следующем этапе без дополнительной очистки. Взаимодействие .u-метилбензилгидразина (11с) с субстратами la,b происходило неоднозначно, с участием обоих атомов азота. Выходы енгидразинов 10d и 10е составили 53% и 56% соответственно после флэш-хроматографии на сухой колонке.

Вг С02Ме

R14f HN, ,R2 N 10 к

Cul (5 моль %), К,Р04 (2 экв.), ДМФА, 85°С

X=R=Boc R=CH2Ar Х=Н х=н

Схема 7

Таблица 9

Циклизация енгидразинов 10a-h*_

Енгидразин Время, ч Ожидаемый продукт Выделенный продукт Выход, %

1 10а 2 9а 9а 82

2 10Ь 2 9Ь 9Ь 79

3 Юс 2 9с 9с 81

4 10d 2 9d (Е)Л2й 68

5 Юе 2 9е (Я)-12е 65

6 10f 2 9f - 0

7 10g 2 9g - 0

8 10h 10 9h 9й 78

* Условия проведения реакций: Си! (5 моль %), К3РО4 (2 экв.), ДМФА, 85°С, концентрация 10 1 моль/л

Индолы 9а-с были получены из соответствующих тризамещенных енгидразинов 10а-с с высокими выходами (Таблица 9, строки 1-3). Циклизация енгидразина 10Ь сопровождалась удалением одной Вос-группы и, вместо ожидаемого продукта реакции 9Ь, образующегося лишь в следовых количествах, приводила с высоким выходом к метиловому эфиру Л'-Вос-!-аминоиндол-3-карбоновой кислоты (строка 8). Из енгидразинов ЮГ и 10g (строки 6, 7) в условиях циклизации образовывались сложные смеси неидентифицируемых соединений. Анализ этих смесей методом ГХ-МС показал наличие =10% метилового эфира /V-незамещенной индол-3-карбоновой кислоты. Какие либо производные 1-аминоиндолов или циннолинов 13, которые также могли бы образовываться из енгидразинов 10^ (Схема 8), обнаружены не были, хотя уже через 2 ч мы наблюдали полную конверсию субстратов 10.

Интересно, что в этих же самых условиях енгидразины 10с1,е циклизовались с образованием метиловых эфиров Л'-бензилиден-1-аминоиндол-3-карбоновой кислоты (£)- 12с1,е (Таблица 9, строки 4, 5), которые были выделены в качестве единственного продукта реакции. Конфигурация двойной связи С=И была установлена на основании данных разностной спектроскопии ЯЭО. Первоначально мы предположили, что соединения 12с1,е являются

Вг С02Ме

HN_

10f (R=Ph) 10g (R=Boc)

Cul (5 моль %), K3P04 (2 экв.),

ДМФА, 85°C, 2 ч

Схема 8

C02Me

13f(0%) 13g (0%)

результатом катализируемого солями меди окисления кислородом воздуха первоначально образующихся в результате циклизации N-бетип- 1-аминоиндолов 9d,e. Однако проведение контрольного эксперимента в инертной атмосфере также привело к соединениям 12d,e, что демонстрирует отсутствие влияния кислорода воздуха на протекание процесса. Учитывая этот факт, мы предположили, что в случае циклизации дизамещенных енгидразинов соли меди окисляют их в соответствующие азосоединения 14 до стадии циклизации. Так как азо-гидразоновая таутомерия возможна только для соединений, получающихся при окислении енгидразинов 10d,e, то и внутримолекулярное Cul катализируемое аминирование с образованием производных индола наблюдается только для этих соединений. В случае енгидразинов 10f,g образуются азосоединения не способные к циклизации и разлагающиеся в условиях проведения реакции (Схема 9).

(£)-12e(R1=5-MeO)

Схема 9

Так как использование енгидразинов 1(М-Г оказалось невозможным для синтеза Л'-мо-нозамещенных 1-аминоиндолов 9d-f, мы решили изучить способность к циклизации ЛГ-Вос-М-замещенных енгидразинов 101,к (Схема 10). Применение стандартных условий циклизации позволило нам получить с высокими выходами ожидаемые 1-аминоиндолы 91,к, причем циклизация не сопровождалась удалением /ире/и-бутилоксикарбонильной группы, как в случае енгидразина 10Ь. Стандартная процедура удаления защитной трет-бутилоксикарбонильной группы (СРзСОгН, СН2СЬ) привела к получению соответствующих 1-аминоиндолов 15а,Ь,с,и, выделенных в виде трифторацетатов с высокими выходами (Таблица 10).

Мы также показали, что и РеСЬ может служить эффективным катализатором для внутримолекулярного аминирования в синтезе различных метиловых эфиров 1-амино-1Н-

индол-3-карбоновой кислоты 9 (Схема 11). Оптимальным оказалось использование 2 экв. основания (К3РО4).

Таким образом, использование разработанного нами метода применимо и для синтеза различных 1-аминоиндолов 9. Только Л'.Л'./У'-тризамещенные енгидразины 10 могут служить субстратами для синтеза 1-аминонндолов 9. Однако использование Вос-защищенных субстратов 10 открывает доступ и к Л'-монозамещенным и к Л^-незамещенным метиловым эфирам 1-аминоиндол-З-карбоповой кислоты.

МеОН

кипячение, 3 ч

Си! (5 моль %)

К,Р04 (2 экв.), ДМФА, 85°С, 2 ч

10'1 (К'=5-МеО

К2=СН2С(,Н4С1-я) 10к (К,=Н, К2=РЬ) Схема 10

«(К'=5-МеО

К2=СН2С6Н4С1-р), 86% 9к (К,=Н, К2=РЬ), 78%

Удаление /н^е/и-бутнлокснкарбонилыюй группы*

Таблица 10

С02Ме

СР3С02Н - N СН2С12, кипячение

Вое 9

СР3С02Н

15

9 К1 И2 Время, ч 15 Выход,

1 с Н Ме 6 а 90

2 8 н Н 6 Ь 88

3 1 5-МеО СН2С6Н4С1-/> 10 с 90

4 к Н РЬ 8 (1 87

Условия проведения реакций: СТХ'ОоН (6 экв.), концентрация 9 0,25 М, реакции проводили до достижения конверсии >95 %. Указан выход трифторацетатов.

Вг С02Ме С02Ме

Л / РеС13 (25 моль %) ^ гГ^гЛ У К3Р04 (2 экв.),

ДМФА, 85"С, 15 ч *

10а 9а, 77%

Схема 11

3.5 Синтез метиловых эфиров 1-алкокси-Ш-1шдол-3-карбоновой кислоты

Интерес к 1-алкоксииндолам обусловлен в первую очередь тем, что значительное число алкалоидов индольного ряда содержит А'-алкоксигруипу. Также замечено, что биологическая активность многих синтетических производных индола, содержащих /V-

алкоксигруппу, заметно выше соответствующих AW-аналогов. В связи с этим, поиск путей синтеза различных 1-алкоксииндолов является чрезвычайно важной задачей.

Использование разработанного нами метода позволило синтезировать в 2 стадии с суммарным выходом 91% метиловый эфир 1-метоксииндол-З-карбоновой кислоты (16а) (Схема 12), являющийся фитоалексином, выделенным из Wasabia japónica, и обладающим мощным противогрибковым действием. Ранее описанный синтез соединения 16а насчитывал 5 стадий и приводил к соединению 16а с суммарным выходом 54%. Аналогичным образом нами был получен метиловый эфир 1-бензилоксииндол-З-карбоновой кислоты (16Ь).

16а (1*=Ме), 91 % 16Ь (К=Вп), 87 %

Схема 12

3.6 Синтез шестичленных гетероциклических соединений

Последовательность превращений, использованная нами для синтеза пятичленных гетероциклических соединений, была также распространена и на синтез шестичленных гетероциклов 20, 21, 22, представителей разных, но родственных классов гетероциклических систем. Исходными соединениями вместо метиловых эфиров фенилуксусных кислот 2 служили метиловые эфиры кислот 17,18,19 (Схема 13).

-а:;

^С02Ме

HCOiMe

NaH (4 экв.)

ва

17 (X = О)

18 (X = S)

19 (X = С=0)

R1!

С02Ме

Br NHR2

23 (X = О)

24 (X = S)

25 (X = С=0)

Схема 13

X

С0'Ме R2NHI

Br ОН

МеОН

С02Ме

20 (X = О)

21 (X = S)

22 (X = С=0)

Формулирование метиловых эфиров 17-19 и синтез соответствующих енаминов 23-25 проводили в тех же условиях, которые оказались оптимальными для синтеза производных бензофурана и индола. Для оптимизации условий проведения ключевой стадии синтеза -Cul-катализируемой циклизации енаминов 23-25 - была проведена серия экспериментов с модельным субстратом 23а (Таблица 11).

Как видно из Таблицы 11 использование стандартных условий, применявшихся для циклизации енаминов 5, оказалось в случае замыкания шестичленных циклов заметно менее эффективным (строка 1). Выход бензоксазина 20а после выдерживания реакционной смеси в течение 20 ч составил лишь 30%. Увеличение количества К3РО4 до 3 экв. не приводило к увеличению выхода бензоксазина 20а (строка 2). Проведение процесса при 110°С с одновременным увеличением количества используемого катализатора (строка 4) привело к значительному увеличению выхода продукта реакции до 85%. При использовании карбоната цезия в качестве основания полная конверсия 23а достигалась за 6 ч, причем выходы при проведении процесса при 85°С и 110°С были близки (строки 5, 6).

Таблица 11

Синтез соединения 20а (Оптимизация условий)*

JCCC— ХХГ

23а 20а Вп

_Cul, моль % Основание, экв. Температура, °С Время, ч_Выход, %

1 5 К3Р04,2 85 20 30

2 5 К3РО4,3 85 20 30

3 10 К3РО4,2 85 20 40

4 10 К3РО4,2 110 16 85

5 10 Cs2C03,2 85 6 75

6_10_Cs2C03, 2_110_6_70

* Реакции проводили в ДМФА при концентрации субстрата 1 моль/л, реакционную смесь выдерживали при указанной температуре до достижения полной конверсии енамина 23а (контролировалось методом ТСХ)

Так как максимальные выходы бензоксазина 20а были получены при использовании фосфата калия в качестве основания (Си1 (10 моль %), 110°С, Таблица 11, строка 4) хотя и время проведения реакции было существенно больше чем при применении С«2СОз (Си1 (10 моль %), 85°С, строка 5), мы решили использовать эти условия (строка 4) для синтеза серии шестичленных гетероциклических соединений (Таблица 12).

Как видно из Таблицы 12 применение найденных ранее оптимальных условий для синтеза бензоксазина 20а позволило в большинстве случаев эффективно получить различные метиловые эфиры Л^-замещенных 4Я-1,4-бензоксазин-2-карбоновых кислот 20, 4Н-1,4-бензотиазин-2-карбоновых кислот 21 и 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот 22. В отличие от рассмотренных ранее циклизаций, приводящих к образованию пятичленных бензаннелированных гетероциклических соединений, для аналогичных циклизаций с образованием шестичленных гетероциклов требуется существенно большее время для достижения полной конверсии ациклических предшественников, причем, выходы продуктов циклизации в целом несколько ниже.

Следует отметить, что некоторые аналоги соединений 20-22 обладают биологической активностью и даже используются в качестве лекарственных препаратов. Несмотря на то, что известно несколько различных синтетических подходов к этим соединениям, предложенный нами альтернативный метод их синтеза, отличается значительной простотой и экономичностью.

Структура соединений 20(1 и 21Ь была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (Рисунок 1).

Циклизация Ы-трет-бугшшого субстрата 2М оказалась безуспешной во всех используемых нами условиях. Полная конверсия исходного соединения наблюдалась через 15 ч при 110°С, однако даже следовых количеств соответствующего бензоксазина 20Г обнаружено не было. Единственным выделенным продуктом реакции оказался метиловый

эфир 3-(/ире/я-бутиламино)-2-(4-метоксифенил)акриловой кислоты, образовавшийся в результате восстановительного дебромирования исходного соединения. При более низкой температуре реакционной смеси (<100°С) конверсии исходного енамина не наблюдалась вовсе и соответствующий енамин был выделен неизменённым практически количественно. Приложенные нами усилия по оптимизации процесса за счёт использования альтернативных оснований (СвгСОз, г-ВиОК, г-ВиСЖа), растворителей (толуол, ТГФ, ДМСО) или лигандов (ОМЕОА, Ь-пролин, этиленгликоль) не увенчались успехом. Во всех случаях при температуре менее 100°С исходное соединение оставалось неизменным, а при использовании высокотемпературного режима подвергалось восстановительному гидродебромированию.

Таблица 12

Синтез шестичленных гетероциклических соединений

X .С02Ме Си1 (5 моль %) ^ X С02Ме

у ТОСэкв.) Г

^ЧЛмНН* ДМФА, 110°С

И2

23 (X = О) 20 (X = О)

24 (X = в) 21 (X = Э)

25 (X = С=0) 22 (X = С=0)

Продукт_X_И]_Кг_Время, ч Выход, %

1 20Ь О 6-Ме СН2СН2Р11 16 76

2 20с О 6-Ме />МеОС6Н4 17 72

3 20с1 О 6-Ме т-СР3С6Н4 18 65

4 20е О 1-¥ Вп 14 65

5 20Г О 6-Ме (-Ви 15 0*

6 21а Б Н Вп 15 60

7 21Ь 8 Н т-СР3С6Н4 18 61

8 21с 5 Н с-Рг 20 63

9 22а с=о Н Вп 16 65

10 22Ь С=0 Н РЬ 18 63

11 23с С=0 Н 6-С3Н5 18 68

* С выходом 46% был выделен метиловый эфир 3-С"/"""-бутиламино)-2-(4-метоксифенил)акриловой кислоты -

продукт гидродебромирования соответствующего субстрата 23.

20(1

21Ь

Рисунок 1

выводы

1. Разработана универсальная методология синтеза пяти- и шестичленных бензаннелированных гетероциклических соединений, содержащих гетероатомы различной природы на основе внутримолекулярной реакции Ульмана для создания связи углерод - гетероатом.

2. Показано, что орто-галогенфенилуксусные кислоты служат общими исходными соединениями для построения бициклических систем бензо[Ь]фурана и индола, на основе процессов внутримолекуляного О- и Л'-арилирования, катализируемых солями меди (I) и железа (III).

3. Предложен новый синтетический подход к получению производных труднодоступных бензо[й]фуран-3-карбоновых кислот.

4. Разработан общий каталитический метод синтеза эфиров ¿V-алкил- и /V-арилиндол-З-карбоновых кислот, использующий первичные алифатические амины, анилины (в том числе и орто.орто-дттещенные). Метод позволяет широко варьировать заместители в бензольном фрагменте молекулы и при атоме азота. Использование стерически затрудненных алифатических аминов позволяет получать с умеренными выходами трудно доступные другими методами индолы, содержащие объемные заместители при атоме азота.

5. Показано, что использование соответствующим образом замещенных гидразинов в качестве исходных соединений открывает широкие возможности для синтеза недоступных ранее iV-моно- и -дизамещенных производных 1-аминоиндол-З-карбоновых кислот.

6. Предложены новые синтетические подходы к природным соединениям индольного ряда - метиловым эфирам 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)- и 1-метоксииндол-З-карбоновых кислот - отличающиеся от известных ранее меньшим количеством стадий и более высокими суммарными выходами.

7. Продемонстрирована пригодность предложенной методологии для синтеза различных бензаннелированных шестичленных гетероциклических соединений - /У-замещенных эфиров бензоксазин-2-, безотиазин-2- и 4-оксохинолин-З-карбоновых кислот -использующей внутримолекулярную реакцию Ульмана на ключевой стадии в условиях, применяемых для получения производных бензофурана и индола. Исключение составляют субстраты, содержащие mpem-бутильный заместитель при атоме азота, при наличии которых циклизация не происходит.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Melkonyan F. S., Karchava А. V., Yurovskaya M. A. Synthesis of A'-substituted indole-3-carboxylic acid derivatives via Cu(I)-catalyzed intramolecular amination of aryl bromides // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73, N 11 - P. 4275 - 4278.

2. Melkonyan F., Topolyan A., Yurovskaya M., Karchava A. Synthesis of l-amino-l//-indole-3-carboxylates by copper(I)-catalyzed intramolecular amination of aryl bromides // Eur. J. Org. Chem. - 2008. - V. 2008, N 35. - P. 5953 - 5956.

3. Мелкопяп Ф. С., Топольян А. П., Карчава А. В., Юровская М. А. Простой синтез метилового эфира 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-Ш-индол-3-карбо11овоГ| кислоты И ХГС - 2008. - N.10. - С. 1581 - 1584.

4. Melkonyan F. S., Golantsov N. E., Yurovskaya M. A., Karchava A. V. A simple and practical synthesis of methyl benzo[b]furan-3-carboxylates // Heterocycles - 2008. - V. 76, N12.-P. 2973-2980.

5. Мелконян Ф. С., Топольян А. П., Голанцов Н. Е., Карчава А. В., Юровская М. А. Общий метод синтеза бензофуран- и индол-3-карбоновых кислот // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. Саратов, «Научная книга», 2008.-С. 181-184.

6. Мелконян Ф. С., Голанцов Н. Е., Карчава А. В., Юровская М. А. Общий метод синтеза бензофуран- и индол-3-карбоновых кислот // Сборник тезисов научной конференции «Органическая химия для медицины». - Черноголовка, 2008. - С. 157.

7. Melkonyan F., Topolyan A., Yurovskaya М., Karchava A. Cu(I)-Catalyzed Intramolecular Amination: A New Useful Tool for the Preparation of N-Substituted Indole-3-carboxyIic Acids // Book of abstracts 11-th Belgian Organic Chemistry Symposium. - Ghent, Belgium, 2008. - P. 275.

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Мелконян, Фердинанд Смбатович

1. Введение

2. Внутримолекулярные реакции кросс-сочетания, катализируемые солями меди: 7 Эффективный инструмент синтеза гетероциклических соединений обзор литературы)

2.1. Введение

2.2. Общее рассмотрение механизма реакции Ульмана

2.3. Реакции образования связи С-О

2.3.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 15 2.3.1.1. Оксетаны

2.3.2. Пятичленные гетероциклические соединения

2.3.2.1. Фураны и бензофураны

2.3.2.2. Бензоксазолы

2.3.3. Шестичленные гетероциклические соединения

2.3.3.1. Пираны и бензопираны

2.3.3.2. Бензоксазины

2.3.3.3. Дибензотиазины

2.3.3.4. Бензодиоксаны

2.3.4. Семичленные гетероциклические соединения 37 2.3.4. Макрогетероциклические соединения

2.4. Реакции образования связи C-S

2.4.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 43 2.4.1.1. Тиетаны

2.4.2. Пятичленные гетероциклические соединения

2.4.2.1. Тетрагидротиофены

2.4.2.2. 1,3-Бензоксатиолы

2.4.2.3. 1,3-Бензотиазолы

2.4.3. Шестичленные гетероциклические соединения 49 2.4.3.1. Тиопираны

2.5. Реакции образования связи C-N

2.5.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 49 2.5.1.1. Азетидины

2.5.2. Пятичленные гетероциклические соединения

2.5.2.1. Пирролы и индолы

2.5.2.2. Бензимидазолы 75 2.5.2.3 Индазолы 11 2.5.3 Шестичленные гетероциклические соединения

2.5.3.1. Пиридины

2.5.3.2. Хинролины

2.5.3.3. Хиназолины

2.5.3.4. 1,2,4-Бензотиадиазины

2.5.4. Семичленные гетероциклические соединения 89 2.5.4.1. Азепины и оксазепины

2.5.5. Восьмичленные гетероциклические соединения

2.5.6. Макрогетероциклические соединения 92 2.6. Заключение

3. Новые синтетические возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в 95 синтезе гетероциклических соединений обсуждение результатов)

3.1. Синтез эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот

3.2. Синтез производных Ш-индол-З-карбоновых кислот

3.3. Простой синтез метилового эфира 1-(1,1 -диметилпроп-2-ен-1-ил)-17/- 118 индол-3-карбоновой кислоты

3.4. Синтез метиловых эфиров 1-амино-1//-индол-3-карбоновых кислот 122 3.5 Синтез метиловых эфиров 1-алкокси-1Л-индол-3-карбоновых кислот 130 3.6. Синтез шестичленных гетероциклических соединений

4. Экспериментальная часть

5. Выводы 158 6 Список литературы 159 7. Приложение

 
Введение диссертация по химии, на тему "Новые возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений"

Актуальность работы. Методы органической химии, основанные на использовании переходных металлов в качестве катализаторов, находят сегодня широкое применение для решения самых разнообразных синтетических задач, как при проведении лабораторных исследований, так и при синтезе органических соединений в промышленном масштабе. Существенный прогресс в этой области в последние десятилетия позволил использовать такие методы в качестве надежного инструмента для синтеза различных природных соединений, фармацевтических субстанций, полимеров, новых материалов и других соединений с полезными свойствами. Особую роль каталитические методы органической химии играют в синтезе различных гетероциклов - ключевых фрагментов большинства лекарственных препаратов. Катализируемая солями меди реакция Ульмана, приводящая к образованию связи углерод-гетероатом, хотя и известна более века, лишь в последнее десятилетие привлекает пристальное внимание химиков как более удобная и экономичная альтернатива палладиевым методам органического синтеза и, в частности, реакции Баквальда-Хартвига. Это связано с высокой стоимостью палладиевых катализаторов (солей палладия и органических лигандов), высокой токсичностью соединений палладия, экспериментальными сложностями в осуществлении процессов, катализируемых палладием. Методы создания связи углерод-гетероатом, использующие катализаторы на основе меди, отличаются от аналогичных палладиевых процессов большей экономичностью, экологической безопасностью, а в ряде случаев, и большей эффективностью. Все это, несомненно, определяет поиск новых синтетических возможностей реакции Ульмана, и создание на её основе новых каталитических методов органического синтеза, прежде всего для построения гетероциклических систем, как актуальные задачи современной органической химии. Особый интерес представляет также поиск новых каталитических возможностей солей железа (Ш), как одного из самых дешевых и экологически безопасных катализаторов, для осуществления аналогичных процессов.

Цель работы. Диссертационная работа нацелена на поиск новых синтетических применений реакции Ульмана для построения различных гетероциклических систем, в частности производных индола, бензофурана, бензоксазина и хинолина при циклизации в результате образования связи углерод-кислород и углерод-азот.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан новый каталитический метод построения бициклической системы индола, включающий образование связи Сдау-N(1> в результате внутримолекулярной реакции Ульмана - аминировании арилбромидов,

Личный вклад автора заключается в осуществлении всех представленных экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов.

Апробация работы. Результаты работы представлены на российских («Органическая химия для медицины», Черноголовка, 2008; «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 2008) и международной конференциях (11th International Belgian Symposium on Organic Synthesis, Ghent, Belgium, 2008)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в международных периодических изданиях, 1 статья в сборнике научных трудов и 2 тезиса докладов на российской и международной конференциях. катализируемом солями меди и железа. Предложены новые эффективные синтетические подходы к производным бензо[£]фуран- и индол-3-карбоновых кислот, использующие общие исходные соединения - эфиры а-формилфенилуксусных кислот. Разработанный метод отличается высокой селективностью при использовании субстратов, содержащих дополнительные атомы брома. Метод синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот одинаково эффективен для получения /V-алкил- и iV-арилпроизводных, вариация заместителя при атоме азота достигается использованием различных первичных аминов на конечных этапах синтеза. Метод позволил впервые синтезировать неизвестные ранее производные iV-циклопропил-, N-mpem-бутил- и /V-мезитилипдол-З-карбоновых кислот, что наглядно демонстрирует его широкие синтетические возможности. Найдены оптимальные условия циклизации пространственно затрудненных субстратов. На основе разработанного метода синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот были осуществлены новые полные синтезы метиловых эфиров 1-метокси- и 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)индол-3-карбоновых кислот - простейших производных индола природного происхождения - выгодно отличающиеся от описанных ранее по количеству стадий и суммарному выходу целевых соединений.

Впервые предложены синтетические подходы к ранее неизвестным N-монозамещенным и ЛУУ-дизамещенным эфирам 1-аминоиндол-З-карбоновых кислот, использующие замещенные гидразины в качестве исходных соединений. Установлено влияние строения исходных гидразинов на процесс циклизации.

Разработаны эффективные методы синтеза эфиров Af-замещенных индол-3-карбоновых кислот, использующие для образования связи углерод-азот экологически безопасный и дешевый катализатор - хлорид железа (ПГ).

Предложенные подходы к производным индола, использующие внутримолекулярную реакцию Ульмана в качестве ключевой стадии синтеза, были успешно распространены на получение других гетероциклических соединений -бензоксазинов, хинолинов. Определены границы применимости внутримолекулярной реакции Ульмана при циклизации 6-членных гетероциклов в зависимости от строения субстратов.

Все предложенные методы синтеза различных гетероциклических соединений отличаются новизной, универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью, экономичностью и, несомненно, представляют существенный практический интерес, поскольку значительно расширяют синтетическую базу современной органической химии.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. Выводы

Разработана универсальная методология синтеза пяти- и шестичленных бензаннелированных гетероциклических соединений, содержащих гетероатомы различной природы на основе внутримолекулярной реакции Ульмана для создания связи углерод - гетероатом.

Показано, что орто-галогенфенилуксусные кислоты служат общими исходными соединениями для построения бициклических систем бензоВДфурана и индола, на основе процессов внутримолекуляного О- и TV-арилирования, катализируемых солями меди (I) и железа (ПГ).

Предложен новый синтетический подход к получению производных труднодоступных бензо[£]фуран-3-карбоновых кислот.

Разработан общий каталитический метод синтеза эфиров TV-алкил- и /V-арилиндол-З-карбоновых кислот, использующий первичные алифатические амины, анилины (в том числе и орто, opmo-дизамещенные). Метод позволяет широко варьировать заместители в бензольном фрагменте молекулы и при атоме азота. Использование стерически затрудненных алифатических аминов позволяет получать с умеренными выходами трудно доступные другими методами индолы, содержащие объемные заместители при атоме азота.

Показано, что использование соответствующим образом замещенных гидразинов , в качестве исходных соединений открывает широкие возможности для синтеза недоступных ранее iV-моно- и -дизамещенных производных 1-аминоиндол-З-карбоновых кислот.

Предложены новые синтетические подходы к природным соединениям индольного ряда - метиловым эфирам 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)- и 1-метоксииндол-З-карбоновых кислот - отличающиеся от известных- ранее меньшим количеством стадий и более высокими суммарными выходами.

Продемонстрирована пригодность предложенной методологии для синтеза различных бензаннелированных шестичленных гетероциклических соединений - TV-замещенных эфиров бензоксазин-2-, безотиазин-2- и 4-оксохинолин-З-карбоновых кислот — использующей внутримолекулярную реакцию Ульмана на ключевой стадии в условиях, применяемых для получения производных бензофурана и индола. Исключение составляют субстраты, содержащие мре/и-бугильный заместитель при атоме азота, при наличии которых циклизация не происходит.

2.6. Заключение

Приведенные выше примеры использования внутримолекулярного варианта реакции Ульмана для создания связи углерод-гетероатом в синтезе разнообразных кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклических соединений наглядно демонстрируют широкие возможности этой, пожалуй самой древней, реакции кросс-сочетания. Следует отметить, что далеко не всегда успешное осуществление реакции Ульмана связано с использованием жестких условий, а эффективность этого процесса в ряде случаев превосходит результат, полученный при использовании реакции Баквальда-Хартвига. Так, например, использование катализаторов на основе солей меди открывает уникальные возможности для синтеза четырехчленных гетероциклических соединений, бензоксазолов, некоторых макроциклических и других соединений, притом, что палладиевые методы оказываются бессильными в этих случаях. Простота осуществления реакций, доступность, дешевизна и низкая токсичность катализаторов на основе меди, их стабильность по отношению к кислороду и влаге воздуха - все это определяет несомненную привлекательность реакции Ульмана как важного синтетического инструмента для использования, как в лабораторных, так и промышленных целях.

3. Новые синтетические возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений (Обсуждение результатов)

Хорошо известно, что гетероциклические соединения играют важную роль в природе и имеют огромное практическое значение. Большинство используемых и исследуемых фармацевтических препаратов, агрохимикатов, разнообразных добавок и модификаторов, повсеместно применяемых в самых разнообразных отраслях промышленности, представляют собой гетероциклические соединения. Неудивительно, что в течение многих десятилетий усилия исследователей, работающих в области органической химии, направлены на развитие новых и эффективных синтетических трансформаций для получения разнообразных гетероциклических соединений.

Значительного прогресса в синтезе различных гетероциклических соединений удалось достичь с применением синтитетических методов, использующих переходные металлы в качестве катализаторов [152, 153]. Методы органической химии, основанные на использовании переходных металлов, обладают зачастую уникальными возможностями и отличаются высокой эффективностью и селективностью. Наиболее часто используемый в органическом синтезе металл - палладий - по-видимому, нашел самое широкое применение в синтезе и трансформациях разнообразных гетероциклических соединений [6-12], в том числе индола [154—156], бензофурана [157], хинолина [158]. Однако, как отмечалось ранее в главе 2, реакции, катализирируемые палладием, несмотря на свою высокую эффективность, обладают целым рядом недостатков, которые связаны с высокой стоимостью и токсичностью соединений палладия и используемых, в реакциях такого типа, фосфиновых лигандов. Эти обстоятельства стимулируют поиск новых каталитических методов синтеза, столь же надежных и эффективных, но отличающихся большей экономичностью и большей экологической безопасностью. Катализаторы на основе соединений меди, привлекающие особое внимание химиков-органиков в последнее десятилетие, выгодно отличаются от палладиевых катализаторов, прежде всего низкой стоимостью и малой токсичностью. Еще более привлекательны с этих позиций катализаторы на основе солей железа, которые как, было продемонстрировано в последние годы, могут быть эффективно использованы в реакциях кросс-сочетания [8183].

Современные подходы к созданию новых синтетических методов стремятся к поиску простых в осуществлении реакций, обладающих широкими возможностями для быстрого и эффективного синтеза большого числа разнообразно замещенных однотипных органических соединений, не использующих дорогих, нестабильных, токсичных и опасных реагентов, катализаторов и растворителей, и приводящим с высоким выходом к целевым соединения, обладающих высокой чистотой без использования какой-либо специальной дополнительной очистки [159]. Синтетические методы, основанные на использовании катализируемой солями меди (и железа) реакции Ульмана, в полной мере могут отвечать вышеперечисленным требованиям. Разработанные в последние годы новые методы синтеза ароматических простых эфиров, сульфидов, аминов, амидов, гидразинов и других соединений, основанные на использовании реакции Ульмана [27-33] для создания связи углерод - гетероатом, открывают новые возможности для синтеза разнообразных органических соединений, в том числе и гетероциклицеских (Глава 2).

С позиций современной синтетической органической химии наиболее привлекательны те стратегии синтеза, которые способны при использовании однотипных или родственных исходных соединений, той же самой последовательности превращений приводить не только к большому массиву разнообразно замещенных представителей одного класса органических соединений, но также к представителям нескольких структурно родственных классов органических соединений при незначительных вариациях условий и реагентов на конечных этапах синтеза.

Предложенная нами стратегия синтеза разнообразных гетероциклических соединений, представленная на схеме 3.1, полностью отвечает представленным выше требованиям.

Как видно из схемы 3.1 последовательность двух ключевых превращений -конденсации карбонильных соединений с образованием связи углерод-углерод и последующее каталитическое внутримолекулярное образование связи углерод-гетероатом - при применении к различным родственным исходным соединениям и модификации введением дополнительной стадии может приводить к разнообразным гетероциклическим соединениям, представителям структурно родственных классов.

В рамках нашего исследования мы изучили возможность практического использования предложенной нами схемы при использовании внутримолекулярной реакции Ульмана на одной из ключевых стадий для создания связи углерод-гетероатом.

А=0

X=Hal

A. ,C02R

HC02R, основание

A. .COzR

X OH r-nh9 ccc

A C02R I

X NHR' a=0

A. ,C02R

X О

A^ ^C02R X

X ^NR- b

A -COzR N

R* a = ch2,r"n, o, s,c=o

Схема 3.1

3.1 Синтез эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот

Производные бензо[6]фурана - важнейший класс гетероциклических соединений, широко представленный в природе [160, 161]. Многие замещенные бензо[Ь]фураны, как известно, обладают различными биологической свойствами и находят применение в фармацевтике, сельском хозяйстве и во многих других областях [162]. Во многом благодаря этим причинам было разработано большое количество различных методов синтеза бензо[6]фурановой системы [161-164] и большинство методов селективного построения бензо[Ь]фурановой системы основано на использовании реакций, катализируемых солями переходных металлов [157, 165].

1-Бензо[6]фуран-3-карбоновая кислота и ее производные находят широкое применение как важные «строительные блоки» для синтеза различных биологически активных органических соединений [166-168]. Более того, литиевая соль 2-литийбензофуран-3-карбоновой кислоты является полезным интермедиатом для синтеза различных 2-замещенных бензофуран-3-карбоновых кислот [169]. Несмотря на то что, в

97 литературе известно несколько синтетических подходов к бензо[6]фуран-3-карбоновой кислоте и ее эфирам (Схема 3.2), все они имеют ряд существенных недостатков, связанных с низкими выходами, многостадийностью, использованием дорогих или токсичных исходных соединений и катализаторов, жесткостью условий проведения реакций, неприменимостью к синтезу в граммовом масштабе.

1. BuLi, 2. С02 [171]

Pd(OAc)2 ^PhaP.NEta [174] се - ™

Вг J

X "C02Et А

Х=Вг, I

Схема 3.2

Исторически кислоту 1 получали в результате декарбоксилирования бензо[&]фуран-2,3-дикарбоновой кислоты [170] или литиированием с последующим карбоксилированием 3-бромобензо[Ь]фурана [171]. Оба этих метода не отличаются высокими выходами целевого соединения из-за побочных процессов. В первом случае в значительном количестве образуется незамещенный бензофуран - продукт двойного декарбоксилирования, во втором - реакция требует тщательного температурного контроля, поскольку при температуре ниже -120°С скорость литиирования крайне низкая, а при температуре выше -115°С металлированное производное бензофурана быстро превращается в 2-гидроксифенилацетилен в результате раскрытия цикла [172]. Недавно был предложен метод синтеза этилового эфира бензо[Ь]фурана-3-карбоновой кислоты (ЗЬ) из салицилового альдегида и диазоуксусного эфира в присутствии катализатора HBF4xEt20 [173]. Хотя этот метод довольно прост в осуществлении и предполагает высокий выход эфира ЗЬ, использование диазоуксусного эфира делает проблематичным проведение этого синтеза в мультиграммовом масштабе и по этой причине ограничивает возможности метода. Несколько методов синтеза эфиров бензофуран-3-карбоновой кислоты включают в себя превращения, катализируемые палладием: внутримолекулярную реакцию Хека (2-бромо(йодо)фенокси)акрилата [174] и карбонилирование трифлатов, полученных их 3-кумаронов [175] (Схема 3.2). Оба этих метода используют относительно дорогие (или труднодоступные) исходные соединения и катализаторы. Также было предложено еще несколько методов синтеза кислоты 1 [176, 177], однако, ни один из них не может рассматриваться как общий метод синтеза замещенных бензофуран-3-карбоновых кислот.

Как было отмечено в главе 2, использование внутримолекулярной реакции Ульмана для создания связи углерод-кислород позволило в последние годы развить общие синтетические подходы к 2- и 2,3-замещенным бензофуранам, однако нет примеров синтеза производных бензофуран-3-карбоновых кислот, незамещенных по положению 2, использующих внутримолекулярную реакцию Ульмана для создания связи углерод-кислород.

Предложенный нами подход к синтезу эфиров бензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты изображен на схеме 3.3.

НС02Ме основание

R-H

R-тт

4а - d (X=I, С1, Вг) 5а - d 2a-d

Схема 3.3

Исходными соединениями в предложенном нами подходе служат метиловые эфиры различных 2-галогенфенилуксусных кислот 4a-d. Метиловые эфиры 4а,с,d были получены из соответствующих коммерчески доступных фенилуксусных кислот, а метиловый эфир 2-бромо-5-метоксифенилуксусной кислоты (4Ь) был получен из 3-метоксифенилусусной кислоты согласно Схеме 3.4. ео2Н 1. Br2, СН2С12

2. МеОН, H2S04

Br

4b

Схема 3.4

Исходные соединения 5a-d, применяемые на ключевой стадии синтеза, внутримолекулярной реакции Ульмана, были получены в результате конденсации эфиров фенилуксусных кислот 4a-d с метилформиатом в присутствии 4 экв. гидрида натрия с применением описанной ранее процедуры конденсации фенилацетатов с этилформиатом

178]. Соединения 5, согласно данным спектроскопии ЯМР, были получены в виде смеси таутомеров и геометрических изомеров нефиксированного состава (Схема 3.5).

СО?Ме

С02Ме c02me NaH (4 экв.)

НС02Ме R

R -п ,он

4a-d

5a-d

5а (R=H, Х=Вг) 90% 5b (R=5-MeO, Х=Вг) 85% 5с (R=4-F, Х=Вг) 82% 5d (R=4-C1, Х=С1) 86%

Схема 3.5

Для поиска оптимальных условий проведения циклизации субстратов 5 мы выбрали метиловый эфир 2-(2-бромофенил)-3-оксопропионовой (5а) в качестве модельного соединения. Первоначально, в качестве источника медного катализатора мы использовали йодид меди (I) в количестве 10 моль %, реакцию проводили без использования какого-либо лиганда при концентрации субстрата 1 моль/л. Смесь исходных соединений, растворителя, катализатора и основания» выдерживали при интенсивном перемешивании до достижения полной конверсии субстрата (контроль ТСХ) при температурах, близких к температурам кипения используемых растворителей (Таблица 1). Варьировались следующие параметры: растворитель, температура реакции и основание (органические и неорганические). При использовании неорганических оснований (гетерогенные условия) мы принимали во внимание известный факт, что успех осуществления аналогичных реакций существенно зависит от двух факторов -интенсивности перемешивания и степени дисперсности используемого порошка основания [179,1180]. В связи с этим, при проведении реакции мы стремились обеспечить максимально интенсивное и< равномерное перемешивание реакционной смеси, а используемое неорганическое основание в случае необходимости подвергали дополнительному измельчению. Реакции проводили в атмосфере воздуха и никаких специальных мер по предотвращению проникновения кислорода и влаги воздуха в реакционный сосуд не предпринималось. Полученные результаты представлены в таблице

Как видно из таблицы Г, реакция в неполярном растворителе (толуол) в комбинации с различными основаниями либо вовсе не приводила к продукту циклизации (строки 1,2,4),

3.1. либо он образовывался лишь в следовых количествах (строки 3,5). При использовании К2СОз и к3ро4 в качестве оснований исходное соединение 5а не претерпевало никакого превращения даже после выдерживания реакционной смеси при 110°С в течение 10 ч. Использование таких растворителей как диоксан, трет-5ух:&\\оп, ТГФ хотя и приводило к соединению 2а, однако, выходы были неудовлетворительными (<30%). Во всех исследованных случаях неорганические основания оказались заметно более эффективными, при этом максимальные выходы достигались при использовании карбоната цезия (Таблица 1, строки 3, 8, И, 14). Применение триэтиламина оказалось крайне неэффективным, полная конверсия субстрата 5а не была достигнута даже после продолжительного времени реакции (строки 4, 15). При использовании ДБУ, в качестве основания, полная конверсия исходного соединения 5а достигалась за короткий промежуток времени, однако ожидаемый продукт циклизации 2а образовывался лишь в следовых количествах (строки 5,19). Хотя примеры успешного использования органических оснований (третичных аминов, ДБУ) в реакции Ульмана известны, аналогичные отмеченным нами преимущества использования в реакции Ульмана ионных субстратов, содержащих катионы металлов (Na+, К+ и, особенно, Cs+), неоднократно отмечались ранее (см. например [57, 181]). По этой причине дальнейшие эксперименты мы проводили только при использовании неорганических оснований (к2со3, к3ро4, cs2co3). Резкое увеличение выходов метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) наблюдалось при использовании диполярных апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО). Если в ДМСО реакции проходили при выдерживании реакционной смеси при 100°С в течение 5 ч и выходы эфира 2а были средними (строки 20-22), то использование ДМФА позволило получить метиловый эфир бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) с прекрасным выходом, причем практически одинаково эффективными оказались все использованные неорганические основания (к2со3, к3ро4, cs2co3). Следует отметить, что карбонат цезия, хотя и является весьма эффективным неорганическим основанием, нашедшем широкое применение в самых разнообразных органических реакциях [182], в том числе и реакциях кросс-сочетания, его крайне высокая стоимость (110 €/моль) по сравнению со всеми другими часто используемыми неорганическими основаниями (например, к3ро4 7 СУмоль) значительно ограничивает его применение [12]. Высокая эффективность к3ро4 (Таблица 1, строки 17) отмеченная нами в исследуемом процессе циклизации субстрата 5а в бензофуран 2а характеризует

Синтез метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты 2а (Оптимизация условий)

5а

2а

Растворитель Основание1* Время, ч2* Выход, %Л*

1 Толуол (110°С) К2С03 10 О4*

2 К3Р04 10 О4*

3 Cs2C03 10 15

4 Et3N 10 О4*

5 DBU 10 <105*

6 Диоксан (110°С) к2со3 10 25

7 К3РО4 10 25

8 Cs2C03 10 31

9 /и/?е/и-Бутанол(70°С) к2со3 10 10

10 к3ро4 10 15

11 Cs2C03 10 25'

12 ТГФ (70°С) к2с03 15 10

13 к3ро4 15 15

14 cs2co3 15 20

15 Et3N 15 54*

16 ДМФА (100°С) к2со3 2 88 (88)

17 к3ро4 2 90 (93)

18 Cs2C03 2 90 (89)

19 DBU 3 <104*

20 ДМСО (100°С) K2C03 5 60

21 к3ро4 5 57 (56)

22 Cs2C03 5 63

2* Время достижения полной конверсии субстрата 5а (контролировалось методом ТСХ)

3* Выход продукта циклизации определяли на основании спектров ЯМР 'Н. В скобках указан выход выделенного продукта циклизации.

4* По истечении 10 часов исходное соединения 5а оставалось неизменным. 5* Наблюдалась полная конверсия субстрата 5а предложенный нами метод синтеза эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты 2а как привлекательный не только для лабораторного использования, но и для применения в промышленном масштабе. Дополнительное преимущество предложенного нами метода синтеза метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) заключается в том, что чистота соединения, полученного после стандартного выделения без применения хроматографической очистки, согласно данным ЯМР !Н и хромато-масс-спектрометрии составляет более 95%.

Далее, используя найденные нами оптимальные условия для осуществления циклизации (5 моль % Cul, 2 экв. к3ро4, ДМФА (1 моль/л), мы синтезировали различные метиловые эфиры бензофуран-3-карбоновых кислот 2b-d (Таблица 3.2), замещенные в бензольном кольце.

Как видно из таблицы 3.2 эффективным оказалось лишь использование бромопроизводных 5. Попытка провести циклизацию метилового эфира 2-(2,4-дихлорофенил)-3-оксопропионовой кислоты (5d) в стандартных условиях привела к ожидаемому продукту 2d с выходом 23 % при практически количественной конверсии исходного соединения 5d. Увеличение количества используемого катализатора до 10 моль %, повышение температуры осуществления процесса, проведение реакции при использовании другого источника меди (Си(ОАс)г) приводило лишь к незначительному увеличению выхода продукта циклизации. Во всех случаях, за исключением дихлорпроизводного 2d чистота полученных эфиров без применения хроматографической очистки составляла >95% (ЯМР 'Н, ГХ-МС).

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Мелконян, Фердинанд Смбатович, Москва

1. Ullmann F., Ueber eine neue-Bildundsweise von Diphenylaminderivativen // Ber. 1903. Bd 36. - S. 2382-2384.

2. Goldberg I., Genf U. F. Arylanthranilic acid. // DE 173523 1905. Chem. Abs. - 1907,1. Vol. 1.-2051.

3. Ullmann F., Maag R., Ueber die Phenylirung von Phenolen // Ber. 1905. Bd 38. - S. 2211-2212.

4. Goldberg I., Ueber Phenylirungen bei Gegenwart von Kupfer als Katalysator // Ber.1906. Bd 39. S. 1691-1692.

5. Park Y.J., Jun C.H., Transition-metal-catalyzed or//zo-functionalization in organicsynthesis // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - Vol. 26. - P. 871-877.

6. Handbook of Organopalladium* chemistry for organic synthesis. Ed. Negishi E., Wiley1.terscience. 2002. 3193 p.

7. Li J.J., Gribble G.W. Palladium in heterocyclic chemistry. Pergamonc New York, 2000

8. Wolfe J.P., Thomas J.S. Recent developments in palladium-catalyzed heterocyclessynthesis and functionalization // Curr. Org. Chem. 2005. - Vol. 9. - P. 625-655.

9. Kirsch G., Hesse S., Comel A. Synthesis of five- and'six-membered heterocycles through ' palladium-catalyzed reactions // Curr. Org. Syn. 2004. - Vol. 1. - P. 47-63.

10. Абаев В. Т., Сердюк О. В. Катализ комплексами палладия новые возможности арилирования арил- и гетарилхлоридов // Yen. химии - 2008. - Том 77. - С. 177193.

11. Zeni G., Larock R. С. Synthesis of heterocycles via palladium-catalyzed oxidative addition // Chem. Rev.- 2006. -Vol. 106. P.4644-4680.

12. Schlummer В., Scholz U. Palladium-catalyzed C-N and C-0 coupling A practical guide from an industrial vantage point II Adv. Synth. Catal. — 2004. - Vol. 346. - P. 1599 -1626.

13. Bullock К. M., Mitchell M. В., Toczko J. F. Optimization and scale-up of Suzuki-Miyaura coupling reaction: Development of an efficient palladium removal technique // Org. Proc. Res. Dev. 2008. - Vol. 12. - P. 896-899.

14. Flahive E. J., Ewanicki B. L., Sach N. W., O'Neill-Slawecki S. A., Stankovic N. S., Yu S., Guinness S. M., Dunn J. Development of an effective palladium removal process for

15. VEGF oncology candidate AG13736 and a simple, efficient screening technique for scavenger reagent identification // Org. Proc. Res. Dev. 2008. - Vol: 12. - P. 637-645.

16. Hanoun J.-P., Galy J.-P., Tanaglia A. A convenient synthesis of N-arylanthranilic acid using ultrasonics in the Ullmann-Goldberg reaction // Synth. Commun. -1995. Vol. 25. -P. 2443-2448. ■

17. Palomo C., Oiarbide M., Lopez R., Gomez-Bengoa E. Phosphazene P4-But base for the Ullmann biaryl ether synthesis H Chem. Commun. -1998. P: 2091-2092.

18. Finet J.-P.i Fedorov A. Yu., Gombes S., Boyer G; Recent advances in Ullmann reaction: Gopper(II) diacetate catalyzed N-, O- and S-arylation , involving polycoordinate heteroatomic derivatives // Curr. Org. Chem. 2002. - Vol. 6. - P. 597 - 626.*

19. Ley S. V., Thomas A'i.W. Modern synthetic methods for copper-mediated C(aryl) -0, C(aryl)-/V, and С(агу1Ь5 bond formation // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. - Vol. 42. - P. 5400-5449.

20. Weingarten Hi Ullmann condensation // J. Org. Chem -1964. Vol. 29. - P. 977 - 978: 21: Weingarten H. Mechanism of the Ullmann condensation // J. Org. Chem. - 1964. - Vol.29. P. 3624-3626.

21. Oi R., Shimakava C., Takenaka S. Ullmann ether synthesis in DMI: Preparation of m-phenoxybenzyl alcohol // Chem. Lett.-1988: P. 899-900.

22. Goodbrand H: В., Hu N.-X. Ligand-accelerated catalysis of the Ullmann condensation: Application to hole conducting tryarylamines // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 670-674;

23. Couture C., Paine A. J. Mechanism and models for homogenius copper mediated ligand exchange reaction of the type: CuNu + ArX —* ArNu + CuX // Can. J. Chem. 1985. -Vol. 63.-P. 111-120.

24. Kiyomori A., Marcoux J.-F., Buchwald S. L. An efficient copper-catalyzed coupling of aryl halides with imidazoles // Tetrahedron Lett: -1999; Vol: 40. - P. 2657-2660.

25. Kienle M., Dubbaka S. R:, Brade K., Knockel P. Modem amination reaction // Eur. J. Org. Chem -2007;-P.4166-4176.

26. Beletskaya I. P., Cheprakov A. V. Copper in cross-coupling reaction. The post-Ullmann chemistry // Coord. Chem. Rev. 2004. - Vol. 248. - P. 2337-2364.

27. Corbet J.-P., Mignani G. Selected patented cross-coupling reaction technologies // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 2651-2710.

28. Evano G., Blanchard N., Toumi M. Copper-mediated" coupling reactions and their applications in natural products and designed biomolecule synthesis // Chem. Rev. -2008. Vol. 108. - P. 3054-3131.

29. Ma D., Cai Q. Copper/amino acid catalyzed cross-couplings of aryl and vinyl halides with nucleophiles // Acc. Chem. Res. 2008. - Vol.41. - P. 1450-1460.

30. Monnier F., Taillefer Ml Catalytic C-C, C-N, and C-O Ullmann-type coupling reactions: Copper makes a difference //Angew. Chem: Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - P. 3096-3099.

31. Kunz K., Scholz U., Ganzer D. Renaissance of Ullmann and Goldberg reactions -Progress in Copper catalyzed C-N-, C-O- and C-S-coupling // Synlett 2003 - P. 24282439.

32. Chemler S. R., Fuller P. H. Heterocycles synthesis by copper facilitated addition of heteroatoms to alkenes, alkynes and arenes // Chem. Soc. Rev. — 2007. Vol. 36. - P. 1153-1160.

33. Stanley L. M., Sibi M. P. Enantioselective copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions // Chem. Rev. 2008. - Vol. 108. - P. 2887-2902.

34. Reymond S., Cossy J. Copper-catalyzed Diels-Alder reaction // Chem. Rev. 2008. -Vol.108.-P. 5359-5406.

35. Lindley J., Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen // Tetrahedron. -1984. Vol. 40. - P. 1433-1456.

36. M. Kitamura, K. Narasaka, Catalytical radical cyclization of oximes induced by one-electron transfer // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008. - Vol. 81. - P. 539-547.

37. Weston P. W., Adkins H. J., Catalysis with copper in the Ullmann reaction // J. Am. Chem. Soc. -1928 Vol. 50 - P. 859-866.

38. Mansour M., Giacovazzi R., Ouali A., Taillefer M., Justand A., Activation of aryl halides by Cu7l,10-phenantroline: Cu° as precursor of Cu1 catalyst in cross-coupling reactions // Chem. Commum. 2008. - P. 6051-6053.

39. Кондратов С. А., Шейн С. M., Реакция о-нитрохлорбензола с аммиаком в присутствии соединений меди // ЖОрХ—1979 Том. 15. - С. 2387-2390.

40. Whitesides G. М., Sadowski J. S., Lilburn J., Copper (I) alkoxydes. Synthesis, reaction and thermal decomposition // J. Am. Chem. Soc. -1974. Vol. 96. - P. 2829-2835.

41. Yamamoto Т., Ehara Y., Kubota M., Yamamoto A., Preparation of copper(I)-phosphine complexes having copper-nitrogen bonds and their reactions with organic halides // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1980 Vol. 53 - P. 1299-1302.

42. Strieter E. R., Blackmond D. G., Buchwald S. L., The role of chelating diamine ligand in the Goldberg reaction. A kinetic study on the copper-catalyzed amidation of aryl iodides // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - P. 4120-4121.

43. Strieter E. R., Bhayana В., Buchwald S. L. Mechanistic studies on the copper-catalyzed iV-arylation of amides // J. Am. Chem. Soc. 2009. - Vol. 131. - P. 78-88.

44. Туе J. W., Weng Z., Johns A. M., Incarvito C. D., Hartwig J. F., Copper complexes of anionic nitrogen ligands in the amidation and imidation of aryl halides // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. - P. 9971-9983.

45. Goossen L. J., Koley D., Hermann H. L., Thiel W., Mechanistic pathways for oxidative addition of aryl halides to palladium(O) complexes: a DFT study // Organometallics -2005. Vol. 24. - P. 2398-2410.

46. Zhang S.-L., Liu L., Fu Y., Guo Q.-X., Theoretical study on copper(I)-catalyzed cross-coupling between aryl halides and amides. // Organometallics 2007. - Vol. 26. - P. 4546-4554.

47. Huffman L. M., Stahk S. S., Carbon nitrogen bond formation involving well-defined aryl-copper (Ш) complexes // J. Am. Chem. Soc. - 2008.- Vol. 130.- P. 9196-9197.

48. Fang Y., Li C., Preference of 4-exo ring closure in copper-catalyzed intramolecular coupling of vinyl bromides with alcohols // J. Am. Chem. Soc. 2007 - Vol. 129.- P. 8092-8093.

49. Fang Y., Li C., Cul-catalyzed intramolecular O-vinylation of carbonyl compounds // Chem. Commun. 2005. - P. 3574-3576.

50. Castro C.E., Havlin R., Homward V.K., Malte A., Mojo S., Copper (I) substitutions. Scope and mechanism of cuprous acetylide substitutions // J. Am. Chem. Soc. 1969-Vol.91.-P. 6464-6470.

51. Fagn P.J., Hauptman E., Shapiro R., Casalnuovo A., Using intelligent/random library screening to design focused libraries for the optimization of homogeneous catalysts: Ullmann ether formation // J. Am. Chem. Soc. 2000.- Vol. 122. - P. 5043-5051.

52. Zhu J., Price B.A., Zhao S.H., Skonezny P.M., Copper(I)-catalyzed intramolecular cyclization of 2-(2'-chlorophenyl)ethanol to give 2,3-dihydrobenzofuran // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 4011-4014.

53. Pan C., Ma Z., Yu J., Zhang Z., Hui A., Wang Z., Efficient one-pot synthesis of 2-aryldihydrobenzofuran // Synlett.- 2005. P. 1922-1926.

54. Adams H., Nilmore N.J., Jones S., Muldowney M.P., Reuss S.H., Vemula R. Asymmetric synthesis of corsifiiran A by an enantioselective oxazaborolidine reduction // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - P. 1457-1460.

55. Palucki M., Wolf J. P., Buchwald S. L., Synthesis of oxygen heterocycles via a palladium-catalyzed C-O bond-forming reaction // J. Am. Chem. Soc. —1996. Vol. 118. -P.l0333-10334.

56. Torraca К. E., Kuwabe S.-I., Buchwald S. L., A high-yield, general method for the catalityc formation of oxygen heterocycles // J. Am. Chem. Soc. — 2000 — Vol. 122. — P. 12907-12908.

57. Grimshaw J., Thompson N., Cyclization of 2'-bromodeoxybenzoins: A new synthesis of 2-phenylbezofurans // J. Chem. Soc., Chem. Commun. —1987. — P. 240-241.

58. Chen C., Dormer P.G., Synthesis of benzob.furans via Cul catalyzed ring closure // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 6964-6967.

59. Fang Y., Li C., 0-Arylation versus C-arylation: Copper-catalyzed intramolecular coupling of aryl bromides with 1,3-dicarbonyls // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 6427-6431.

60. Carril M., SanMartin R., Tellitu I., Domingues E., On-water chemistry: copper-catalyzed straightforward synthesis of benzo£>.furan derivatives in neat water // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - P. 1467-1470.

61. Ackermann L., Kasper L.T. TiCU-catalyzed indirect anti-Markovnikov hydration of' alkynes: Application to the synthesis of benzofe.furans // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72.-P. 6149-6153.

62. Carril M., SanMartin R., Domingues E., Tellitu I. Recyclable copper-catalyst in aqueous media: O- and N-arylation reactions towards the benzofuroindole framework // Green Chem. 2007. - Vol. 9. - P. 219-220.

63. Tadd A.C., Fielding M.R., Willis M.C. Copper-catalyzed benzofuran synthesis: Developing aryl bromide alkenyl triflates as general heterocycles precursors // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - P. 7578-7581.

64. Willis M.C., Brace G.N., Holmes LP., Palladium-catalyzed tandem alkenyl and aryl C-N bond formation: A cascade N-annulation route to 1-functionalized indoles // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - Vol. 43. - P. 403-406.

65. Willis M. C., Taylor D., Gillmore А. Т., Palladium-catalyzed intramolecular enalate O-arylation and thio-enolate S-arylation: synthesis of benzo6.furans and benzo[£]thophenes, // Tetrahedron. 2006. 62. 11513-11520.

66. Baumgartner M., Jimenez L. В., Pierini А. В., Rossi R. A., Reaction of o-iodohalobenzenes with carbanion of aromatic ketones. Synthesis of l-aryl-2-(o-halophenyl)ethanones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. — 2002. — P. 1092-1097.

67. Lu В., Wang В., Zhang Y., Ma D. Cul-catalyzed domino process to 2,3-disubstituted benzofurans from l-bromo-2-iodobenzenes and /?-keto esthers // J. Org. Chem. — 2007. -Vol. 72.-P. 5337-5341.

68. Evindar G., Batey R.A. Paralell synthesis of a library of benzoxazoles and benzothiazoles using ligand-accelerated copper catalyzed cyclizations of ort/io-halobenzanilides // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 1802-1802.

69. Barbero N., Carril M., SanMartin R., Domingues E., Copper-catalyzed intramolecular O-arylation of aryl chlorides and bromides: A straightforward approach to benzorf.oxazoles in water // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 10425-10432.

70. Ma H.C., Jiang X.Z., Oxazolidin-2-one-promoted Cul-catalyzed amidation of aryl halides and cyclization of o-halobenzanilides // Synlett. 2008. - P. 1335-1340.

71. Tjosaas F., Kjerstad I.B., Fiksdahl A., Synteses of oxazolo4,5-c.pyridine and 6-azaindole // J. Heterocyclic Chem. 2008. - Vol 45. - P. 559-562.

72. Salcedo A., Neuville L., Zhu J., Palladium-catalyzed intramolecular C-arylation of benzilic carbon: Synthesis of 3-benzoxazolylisoindolinones by sequence of Ugi -4CR/Postfunctionalization // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 3600-3603.

73. Bonnamour J., Bolm C., Iron-catalyzed intramolecular O-arylation: Synthesis of 2-arylbenzoxazoles // Org. Lett. 2008. - Vol. 10 - P. 2665-2667.

74. Viirre R.D., Evindar G., Batey R., Copper-catalyzed domino annulations approaches to the synthesis of benzoxazoles under microwave-accelerated and conventional thermal conditions // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 3453-3459.

75. Kumar R. V., Synthethic strategies toward benzoxazole ring systems: A review // Asian J. Chem. 2004. -Vol. 16. - P. 1241-1260.

76. Sherry B. D., FUrstner A., The promise and challenge of iron-catalyzed cross couplings // Acc. Chem. Res. 2008. - Vol. 41. - P. 1500-1511.

77. Bolm C., Legros J., Le Paih J., Zani L., Iron-catalyzed reactions in organic synthesis // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - P. 6217-6254.

78. Correa A., Garsia Mancheno O., Bolm C., Iron-catalyzed carbon heteroatom and heteroatom - heteroatom bond forming processes // Chem. Soc. Rev. — 2008. - Vol. 37. -P. 1108-1117.

79. Altenhoff G., Glorius F., Domino copper-catalyzed C-N and C-0 cross-coupling for the conversion of primary amides into benzoxazoles // Adv. Synth. Catal. 2004. - Vol. 346. -P. 1661-1664.

80. Miyamoto H., Okawa Y., Nakazaki A., Kobayashi S., Highly diastereoselective one-pot synthesis of spirocyclic oxindoles through intramolecular Ullmann coupling and Claisen rearrangement // Angew. Chem.Int. Ed. 2006. - Vol. 45. - 2274-2277.

81. Hirano Т., Iwakiri K., Miyamoto H., Nakazaki A., Kobayashi S., Total synthesis of (-)-flustramine В via one-pot intramolecular Ullmann coupling and Claisen rearregement // Heterocycles. 2009. - Vol. 79. - DOI: COM - 08S(D)49. (www.heterocycles.jp)

82. Bao W., Liu Y., Qian W., СигО-catalyzed tandem ring-opening/coupling cyclization process for the of 2.3-dihydro-l,4-benzodioxines // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - P. 3899-3902.

83. Lin J., Zhang W., Jiang N., Niu Z., Bao K., Zhang L., Liu D., Pan C., Yao X., Total synthesis of bulbophylole В И J. Nat. Prod. 2008. - Vol. 71. - P. 1938-1941.

84. Serban G., Abe H., Takeuchi Y., Harayma Т., A new approach to the benzopyridoxepine core by metal mediated intramolecular biaryl ether formation // Heterocycles. 2008. -Vol. 75.-P. 2949-2958.

85. Boger D.L., Yohannes D., Total synthesis of deoxybouvardin and RA VII: Macrocyclization via an intramolecular Ullmann reaction // J. Am. Chem. Soc. — 1991 — Vol. 113-P. 1427-1429.

86. Boger D.L., Yohannes D., Intramolecular Ullmann condensation reaction: An effective approach to macrocyclic diaryl ethers // J. Org. Chem. — 1991. — Vol. 56. P. 17631767.

87. Boger D.L., Zhou J. Total synthesis of (+)-piperazinomycin // J. Am. Chem. Soc. -1993,- Vol: 115 P. 11426-11433.

88. Cai Q., Zou В., Ma D., Mild Ullmann-type biaryl ether formation reaction by combination of ort/zo-substituent and ligand effects // Angew. Chem.Int. Ed. 2006. -Vol. 45.-P. 1276-1279.

89. Boger D.L., Sakya S.N., Yohannes D., Total synthesis of combretastatin D-2: Intramolecular Ullmann macrocyclization reaction // J. Org. Chem. 1991'. - Vol. 56. -P. 4204-4207.

90. Jeong B.-S., Wang Q., Song J.-K., Jahng Y., A versatile synthesis of cyclic diphenyl ether-type diarylheptanoids: Acerogenins, (±)-galeon, and (±)-pterocorine // Eur. J. Org. Chem. 2007. - P. 1338-1344.

91. Boger D.L., Nomoto Y., Teegarden B.R., Vancomycin and ristocetin models: synthesis via the Ullmann macrocyclization reaction // J. Org. Chem. — 1993: Vol! 58. - P. 14251433.

92. Decicco C.P., Song Y., Evans D.A., Intramolecular 0-arylation of phenols with phenylboronic acids: Application to the synthesis of macrocyclic metalloproteinase inhibitirs // Org. Lett. 2001. - Vol. 3 - P. 1029-1032.

93. Zhao Q., Li L., Fang Y., Sun D., Li C., "Ligan-free" Cul-catalyzed highly efficient intramolecular 5-vinylation of thiols with vinyl chlorides and bromides // J. Org. Chem. -2009. Vol. 74. - P. 459-462.

94. Lv X., Liu Y., Qian W., Bao W., Copper(I)-catalyzed one-pot synthesis if 2-iminobenzo-l,3-oxatioles from or//zo-iodophenols and isithiocyanates // Adv. Synth. Catal. 2008. - Vol. 350. - P. 2507-2512.

95. Joyce L. L., Evindar G., Batey R., Copper- and palladium-catalyzed intramolecular С -S bond formation: a convenient synthesis of 2-aminobenzothiazoles // Chem. Commun. — 2004.-P. 446-447.

96. Joyeau R., Kobaiter R., Sadet J., Wakselman M., Carbacephems and 4-methylene-azetidin-2-ones by copper-mediated amide nitrogen vinylic carbon ring closure // Tetrahedron Lett. - 1989. - Vol. 30. - P. 337-340.

97. Tsou Т. Т., Kochi J. K., Nickel catalyst in halogen exchange with aryl and vinylic halides // J. Org. Chem. -1980. Vol. 45. - P. 1930 - 1937.

98. Zhao Q., Li C., Preference of ^-lactam formation in Cu(I)-catalyzed intramolecular coupling of amides with vinyl bromides // Org. Lett. 2008. - Vol. 10 - P. 4037-4040.

99. Lu H., Li C., General and highly efficient synthesis of 2-alkylideneazetidines and /?-lactams via copper-catalyzed intramolecular //-vinylation // Org. Lett. 2006. - Vol. 8 -P. 5365-5367.

100. Ни Т., Li C., Synthesis of lactams via copper-catalyzed intramolecular vinylation of amides // Org. Lett. 2005. - Vol. 7 - P. 2035-2038.

101. Lu H., Yuan X., Zhu S., Sun C., Li C., Copper-catalyzed intramolecular //-vinylation of sulfonamides: general and efficient synthesis of heterocyclic enamines and macrolactams // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 8665-8668.

102. Jiang В., Tian H., Huang Z.-G., Xu M., Succesive copper(I)-catalyzed cross-coupling in one pot: A novel and efficient starting point for synthesis of carbapenems // Org. Lett. -2008. Vol. 10 - P. 2737-2740.

103. Coulthrust S. J., Barnard A. M. L., Salmond G. P. C., Regulation and biosynthesis of carbapenem antibiotics in bacteria // Nat. Rev. Microbiol. — 2005. Vol. 3. - P. 295-306.

104. Coste A., Toumi M., Wright K., Razafimahaleo V., Couty F., Marrot J., Evano G., Copper-catalyzed cyclization of iodo-tryptophans: A straightforward synthesis of pyrroloindoles // Org. Lett. 2008. - Vol. 10 - P. 3841-3844.

105. Yuan X., Xu X., Zhou X., Yuan J., Mai L., Li Y., Copper-catalyzed of double N-alkenylation of amides: An efficient synthesis of di- or trisubstituted TV-acylpyrroles // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - P. 1510-1513.

106. Pan Y., Lu H., Fang Y., Fang X., Chen L., Qian J., Wang J., Li C., Synthesis of pyrroles via copper-catalyzed coupling of amines with bromoenones // Synthesis 2007. - P. 1242-1246.

107. Yamada K., Kubo Т., Tokuyama H., Fukuyama Т., A mild copper-mediated intramolecular amination of aryl halides // Synlett 2002. - P. 231-234.

108. Kubo Т., Katoh C., Yamada К., Okano K., Tokuyama H., Fukuyama Т., A mild inter-and intramolecular amination of aryl halides with a combination of Cul and CsOAc // Tetrahedron 2008. - Vol. 64. - P. 11230-11236.

109. Kwong F. Y., Buchwald S. L., Mild and efficient copper-catalyzed amination of aryl bromides with primary alkylamines // Org. Lett. — 2003. — Vol. 5. P. 793-796.

110. Shafir A., Buchwald S. L., Highly selective room-temperature copper-catalyzed C-N coupling reaction // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - P. 8742-8743.

111. Klapars A., Huang X., Buchwald S. L., A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides // J. Am. Chem. Soc. 2002,- Vol. 124. - P. 7421-7428.

112. Minatti A., Buchwald S. L., Synthesis of indolines via a domino Cu-catalyzed amidation/cyclization reaction // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - P. 2721-2724.

113. Zhu Y.-M., Qin L.-N., Liu R., Ji S.-J., Katayama H., Synthesis of pyrazolol,5-a.indoles via copper(I)-catalyzed intramolecular amination // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48.-P. 6262-6266.

114. Joyeau R., Yadav L. D. S., Wakselman M., Synthesis of benzocarbacephem and benzocarbaphenem derivatives by copper-promoted intramolecular aromatic substitution II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1987. P. 1899-1907.

115. Yadav L. D. S., Yadav B. S., Rai V. K., Active-copper-promoted expeditious N-arylations in aqueous media under microwave irradiation // Synthesis — 2006. P. 18681872.

116. Bonnaterre F., Bois-Choussy M., Zhu J., Rapid access to oxindoles by the combined use of Ugi four-component reaction and a microwave-assisted intramolecular Buchwald-Hartwig amidation reaction // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - P. 4351-4354.

117. Matsuda Y., Kitajima M.\ Takayama H., First total synthesis of trimeric indole alkaloid, Psychatrimine // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - P.' 125-128.

118. Correa A., Elmore S., Bolm C. Iron-catalyzed iV-arylation of amides // Chem. Eur. J. —2008. Vol. 14. - P.* 3527-3529.

119. Willis M. C., Brace G. N. Findlay T. J. K„ Holmes I. P. 2-(2-Haloalkenyl)-aryl halides as substrate for palladium-catalyzed tandem C-N bond formation; Efficient synthesis of 1-substituted indoles II Adv. Syn. Catal. 2006. - Vol. 348. - P. 851-856.

120. Yuen J., Fang Y.-Q., Lautens M:, Cul-Catalyzed tandem intramolecular amidation using ge/n-dibromovinyl system // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - P 653-656.

121. Evindar G., Batey Ri A'., Copper- and palladium-catalyzed aryl guanidinylation: An efficient'method for the synthesis of 2-aminobenzimidazoles // Org. Lett. 2003. - Vol. 5.-P 133-136.

122. Barbero N., Carill'M., SanMartin R., Domingues E., Copper-catalyzed JV-arylation of ureas in water: a novel entry to benzoimidazolones // Tetrahedron — 2008. Vol. 64. - P. 7283-7288.

123. VinarD. del Olmo E., Lopez-Perez J. L., San Feliciano A., Regioselective synthesis of 1-alkyl- or l-aryl-l^indazoles via copper-catalyzed" cyclization of 2-haloarylcarbonilic compounds // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - P 525-528.

124. Liu R., Zhu Y., Qin L., Ji S., Efficient synthesis of l-aryl-l#-indazole derivatives via copper (I)-catalyzed intramolecular amination reaction // Synth. Commun. 2008. - Vol. 38. - P. 249-254.

125. Liu R., Zhu Y., Qin L., Ji S., Katayama H., Synthesis of 2-aryl-2#-indazoles via copper (I)-catalyzed intramolecular amination reaction // Heterocycles 2007. - Vol. 71. - P. 1755-1763.

126. Tanimori S., Ozaki Y., Iesaki Y., Kirihata M., Copper-catalyzed mild and efficient entry to 1-substituted indazolones // Synlett 2008. - P. 1973-1976.

127. Okano K., Tokuyama H., Fukuyama Т., Total synthesis of (+)-Yatakemycin // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - P. 7135-7137.

128. Madec D., Mingoia F., Prestat G., Poli G., N-Substituted tetronamides as ambident nucleophilic building blocks for the synthesis of new 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxins // Synlett 2008. - P. 1475-1478.

129. Huang C., Fu Y., Fu H., Jiang Y., Zhao Y., Highly efficient copper-catalyzed cascade synthesis of quinazoline and quinazolinone derivatives // Chem. Commun. 2008. — P. 6333-6335.

130. Kim J., Lee Y., Lee J., Do Y., Chang S., Synthetic utility of ammonium salts in a Cu-catalyzed three-component reaction as a facile coupling partner // J. Org. Chem. 2008. -Vol. 73. -P. 9454-9457.

131. Guo L., Li В., Huang W., Pei G., Ma D., Elaboration of the oxazepine ring system via CuI/L-proline-catalyzed intramolecular aryl amination // Synlett 2008. - P. 1833-1836.

132. Yang M., Wu L., She D., Hui H., Zhao Q., Chen M., Huang G., Liang Y., Synthesis of dibenzo-fused seven-membered heterocycles via copper-catalyzed cyclization of 2-haloaniline compounds // Synlett 2008. - P. 448-452.

133. Toumi M., Couty F., Evano G., Total synthesis of Paliurine F // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - P. 572-575.

134. Toumi M., Couty F., Evano G., Total synthesis of the cyclopeptide alkaloid Abyssenine A. Application of inter and intramolecular copper-mediated coupling reaction in organic synthesis II J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - P. 9003-9009.

135. Nakamura I., Yamamoto Y., transition-metal-catalyzed reactions in heterocyclic synthesis // Chem. Rev. 2004. -Vol. 104. - P. 2127-2198.

136. Patil N. Т., Yamamoto Y., Coinage metal-assisted synthesis of heterocycles // Chem. Rev. 2008. -Vol. 108. - P. 3395-3442.

137. Humphrey G. R., Kuethe J. Т., Practical methodologies for the synthesis of indoles // Chem. Rev. 2006. -Vol. 106. - P. 2875-2911.

138. Patil S., Buolamwini J. K., Recent uses of palladium chemistry in indole synthesis // Curr. Org. Synth. 2006. - Vol. 3. - P. 477-498.

139. Cacchi S., Fabrizi G., Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions // Chem. Rev. 2005. - Vol. 105. - P. 2873-2920.

140. Cacchi S., Fabrizi G., Goggiamani A., The palladium-catalyzed assembly and functionalization of benzo6.furans // Curr. Org. Chem. — 2006. Vol. 10. - P. 14231455.

141. Ahmad N. M., Li J. J., Palladium in quinoline synthesis // Adv. Heterocycl. Chem. -2003.-Vol 84.-P. 1-30.

142. Kolb H. C., Sharpless К. B. The growing impact of click chemistry on drug discovery // Drug Discovery Today 2003. - Vol. 8. - P. 1128-1137.

143. Cagniant P., Cagniant D., Recent advances in the chemistry of benzob.furans and its derivatives: Occurrence and synthesis // Adv. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol 18. - P. 337-482.

144. McCallion G. D., Benzo&.furans: an investigation into natural products, bioactivity, and synthesis // Curr. Org. Chem. 1999. - Vol. 3. - P. 67-76.

145. Horton D. A., Bourne G. Т., Smythe M. L., The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103 - P. 893-930.

146. Gilchrist T. L., Synthesis of aromatic heterocycles // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. -2001.-P. 2491-2515.

147. Кадиева M. Г., Оганесян Э. Т., Способы синтеза производных бензофурана // ХГС 1997.-С. 1443-1458.

148. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka Н., Synthesis of condensed heteroaromatic compounds using palladium-catalyzed reaction // Heterocycles 1988. - Vol. 27. - P 2225-2249.

149. Buttery G. D., Knight D. W., Nott A. P. The generation and synthetic utility of dianions derived from benzofurancarboxylic acids // J. Chem. Soc. Perkiti Trans 1 1984. - P. 2839-2843.

150. Chou C.-H., Trahanovsky W. S., Preparation of 2,3-dimethylene-2,3-dihydrobenzofuran by the flash vacuum < pyrolisis of (2-methyl-3-benzofuryl)methyl benzoate // J. Org. Chem. -1986. Vol. 51. - P. 4208-4212.

151. Cougnon de Sevricourt M., Robba M., Derives carbonyls benzofuranniques // Bull. Soc. Chim Fr. -1997. P.* 142-144.

152. Reichstein Т., Baud J., Eine Aufspaltung des Cumaronkerns // Helv. Chim. Acta. -1937. Bd 20. - S. 892-894.

153. Dudley M. E., Morshed M. M:, Hossain M. M., A convenient method of synthesizing 3-ethoxycarbonylbenzofurans from salicylaldehydes and ethyl diazoacetate // Synthesis -2006.-P. 1711-1714.

154. Malona J. A., Colbourne J. M., Frontier A. J., A general medod for the catalytic Nazarov cyclization of heteroaromatic compounds // Org: Lett. — 2006. Vol. 8. - P. 5661-5664.

155. Morice C., Garrido F., Mann A., Suffert J., Palladium assisted substitution of 3-benzob.furan triflates // Synlett 2002 - P. 501-503.

156. Ciattini P. G., Morera E., Ortar G., Oxidation of 4-chromanones with thallium (Ш) nitrate // J. Heterocyclic. Chem. -1982. Vol. 19. - P. 395-400.

157. Meyers C., Maes B.U.W., Loones K.T.J., Bal G., Lenier G.L.F., Donnisse R.A., Study of a new rating increasing (base effect) in the palladium-catalyzed amination of aryl iodides И J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69 - P. 6010 - 6017.

158. Marcoux J.-F., Doye S., Buchwald S. L., A general copper-catalyzed synthesis diaryl ethers // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - P. 10539-10540.

159. Ressner Т., Doye S., Cesium carbonate: A Powerful inorganic base in organic synthesis II J. Prakt. Chem. -1999. Vol. 341. - P. 186 - 190.

160. Olgen S., KaeBler A., Nebioglu D., Jose J. New potent indole derivatives as hyaluronidase inhibitors // Chem. Biol. Drug. Des. 2007. - Vol. 70. - P. 547-551.

161. Zhao C., Zhao Y., Chai H., Gong P., Synthesis and in vitro anti-hepatitis В virus activities of some ethyl 5-hydroxy-l#-indole-3-carboxylates // Bioorg. Med. Chem. -2006. Vol. 14. - P. 2552-2558.

162. Chai H., Zhao Y., Zhao C., Gong P., Synthesis and in vitro anti-hepatitis В virus activities of some ethyl 6-bromo-5-hydroxy-l#-indole-3-carboxylates // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - P. 911-917.

163. Somei M., Yamada F., Simple indole alkaloids and those with a nonrearranged monoterpenoid unit // Nat. Prod. Rep. 2003 . - Vol. 20. - P. 216-242.

164. Kawasaki Т., Higuchi K., indole alkaloids and those with a nonrearranged monoterpenoid unit // Nat. Prod. Rep. 2005 . - Vol. 22. - P. 761-793.

165. Segraves N. L., Crews P., Investigation of brominated tryptophan alkaloids from two thorectidae sponges: Thorectandra and Smenospongia II J. Nat. Prod. — 2005. Vol. 68. -P. 1484-1488.

166. Mason J. J., bergman J., Janosik Т., Synthetic studies of cephalandole alkaloids and the revised structure of cephalandole A // J. Nat. Prod. 2008. - Vol. 71. - P. 1447-1450.

167. Sodenberg В. С. G., Banini S. R., Turner M. R., Minter A. R., Arrington A. K., Palladium-catalyzed synthesis of 3-indolecarboxylic acid derivatives // Synthesis 2008.- P. 903-912.

168. Sole D., Serrano O., Synthesis of indole-3-carboxylic acid derivatives by Pd(0)-catalyzed intramolecular a-arylation of P-(2-iodanilino)esters // J. Org. Chem. 2008. -Vol. 73-P. 2476-2479.

169. Chen Y., Xie X., Ma D., Facile access to polysubstituted indoles via a cascade Cu-catalyzed arylation condensation process // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72 — P. 93299334.

170. Wiirtz S., Rakshid S., Neumann J.J., Droge Т., Glorius F., Palladium-catalyzed oxidative cyclization of TV-arylenamines: from anilines to indoles // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - P. 7230 - 7233.

171. Du Y., Liu R., Linn G., Zhao K., Synthesis of TV-substituted indole derivatives via PIFA-mediated intramolecular cyclization // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - P. 5919-5922.

172. Fukamachi S., Konishi H., Kobayashi K., One-pot synthesis of l-arylindole-3-carboxylates from 2-(2-isocyano)phenylacetates // Heterocycles. 2009. - Vol. 78. - P. 161-168.

173. Kwong F.Y., Klapars A., Buchwald S.L., Copper-catalyzed coupling of alkylamines and aryl iodides: an efficient system even in an air atmosphere // Org. Lett. — 2002. Vol. 4.-P. 581-584.

174. Sugiyama H., Yokokawa F., Aoyama Т., Shioiri T, Synthetic studies of /V-reverse prenylated indole. An efficient synthesis of antifungal indole alkaloids and N-reverse prenylated tryptophan // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 7277-7280.

175. Yokokawa F., Sugiyama H., Aoyama Т., Shioiri Т., A General synthesis of TV-reverse-prenyl indoles // Synthesis 2004. - P. 1476-1480.

176. Frontana-Uribe B.A., Moinet С., Toupet L., TV-substituted 1-armnoindoles from electrogenerated TV-substituted 2-(orrto-nitrosophenyl)ethylamines // Eur.J. Org. Chem. -1999.-P 419-430.

177. Gurkan A. S., Karabay A., Buyukbingol Z., Buyukbingol E., Syntheses of novel indole lipoic acid derivatives and the antioxidant effects on lipid peroxidation // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. - Vol. 338. - P. 67 - 73.

178. Itoh Т., Miyazaki M., Maeta H., Matsuya Y., Nagata K., Ohsawa A., Radical scavenging by iV-aminoazaaromatics // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - P. 19831989.

179. Tang L., Huger F.P., Klein J.T., Davis L., Martin L.L., Shimshock S., Effland R.C., Smith C.P., Kongsamut S., 4-Aminopyridine derivatives: A family of novel modulators of voltage-dependent sodium channels // Drug Dev. Res. —1998. Vol. 44. - P. 8-13.

180. Somei M., Matsubara M., Kanda Y., Mitsutaka M., A Novel Anamination method and its application to the preparation of iV-aminoheterocycles // Chem. Pharm. Bull. — 1978. -Vol. 28.-P. 252-2534.

181. Somei M., Natsume M., 1-Aminoindoles // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol. 15. - P. 461-462.

182. Weiberth F., Lee G.E., Hanna R.G., Dubberke S., Utz R., Mueller-Lehar J., // 2005. -W02005035496.

183. Bailey M., Scheigetz J., Dube P., Dolman S., Synthesis of TV-aminoindole ureas from ethyl 1 -amino-6-(trifluoromethyl)- l#-indole-3-carboxylate // Synlett 2001. - P. 222225.

184. Hynes Jr J., Doubleday W.W., Dyckman A.J., Goodfrey Jr J.D., Grosso J.A., Kiau S., Leftheris K., Anamination of pyrrole and indole heterocycles with monochloramine // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69 - P. 1368-1371.

185. Haddlesey D.I., Mayor P.A., Szinai S.S., 1-Aminoindoles: a novel rearrangement of 1,4-dihydrocinnolines II J. Chem. Soc. -1964. P. 5269-5274.

186. Besford L.S., Bruce J.N., Heterocyclic compounds of nitrogen. Part VII. The ring-contraction of some cinnolines and dihydrocinnolines // J. Chem. Soc. 1964. P. 40374044.

187. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M., Savina A.S., Shashkov A.S., Granik V.G., The use of enehydrazines in the Nenitzescu reaction // Mendeleev Commun. 2004. P. 73-75.

188. Lyubchanskaya V.M., Savina S.A., Alekseeva L.M., Shashkov A.S., Chernyshev V.V., Granik V.G., The first example of the synthesis of 1-aminoindole derivatives by the Nenitzescu reaction // Russ. Chem. Bull. 2004. P. - 2834-2839.

189. Watanabe M., Yamamoto Т., Nishiyama M., A new palladium-catalyzed intramolecular cyclization: Synthesis of 1-aminoindole derivatives and functionalization of their carbocylic rings // Angew. Chem. Int. Ed. 2000. - Vol. 39. - P. 2501 - 2504.

190. Watanabe M., Yamamoto Т., Nishiyama M., Preparation of 1-aminoindoles and 1-aminoquinolines // EP 1035114. 2000. (http://v3.espacenet.com/publicationDetails/ biblio?adjacent=true&KC=A2&date=20000913&NR=1035114A2 &DB =EPODOC&loca le=enEP&CC=EP&FT=D).

191. Malachowski W.P., Tie C., Wang K., Broadrup R.L., The Synthesis of azapeptidomimetic P-lactam molecules as potential protease inhibitors // J. Org. Chem.2002. Vol. 67 - P. 8962-8969.

192. Brosse N., Pinto M.F., Jamart-Gregoire В., Preparation of multiply protected alkylhydrazine derivatives by Mitsunobu and PTC approaches // Eur.J. Org. Chem.2003. P. 4757-4764.

193. Lim Y.K., Choi S., Park K.B., Cho C.G., Synthesis of novel 1,3,5-Tris(arylazo)benzenes via Pd-catalyzed couplings and Cu(I)-mediated direct oxidations II J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69 - P. 2603-2606.

194. Marko I.E., Giles P.R., Tsukazaki M., Brown S.M., Urch C.J., Copper-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones: An efficient, aerobic alternative // Science 1996. - Vol. 274, P. - 2044-2046.

195. Maeda Y., Nishimura Т., Uemura S., Copper-Catalyzed Oxidation of Amines with Molecular Oxygen // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003. - Vol. 76. - P. 2399-2403.

196. Lu W., Xi C., CuCl-catalyzed aerobic oxidative reaction of primary aromatic amines // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - P. 4011-4015.

197. Brough J.N., Lythgoe В., Waterhouse P., Macrozamin. Part IV. Positional and geometrical isomerism in mixed aliphatic-aromatic azoxy-compounds // J. Chem. Soc. -1954.-P. 4069-4079.

198. Wolter M., Klapars A., Buchwald S.L., Synthesis of N-aryl hydrazides by Copper-catalyzed coupling of hydrazides with aryl iodides // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 3803-3805.

199. Konda Y., Onda M., Hirano A., Omura S., Oxaline and neoxaline // Chem. Pharm. Bull. -1980. Vol. 28. - P. 2987-2993.

200. Ito C., Wu T.-S., Furukawa H., New carbazole alkaloids from Murraya euchrestifolia II Chem. Pharm. Bull. -1988. Vol. 36. - P. 2377-2380.

201. Kawasaki Т., Kodama A., Nishida Т., Shimizu K., Somei M., Preparation of 1-hydroxyindole derivatives and a new route to 2-substituted indoles // Heterocycles. -1991. Vol. 32. - P. 221 - 227.

202. Somei M„ 1-Hydroxyindoles // Heterocycles. -1999. Vol. 50. - P. 1157-1211.

203. Soledade M., Pedras C., Sorenson J.L., Phytoalexin accumulation and antifungal compounds from the crucifer wasabi // Phytochemistry — 1998. Vol. 49. - P. 19591965.

204. Boger D.L., Keim H., Oberhauser В., Schreiner E.P., Foster C.A., Total synthesis of HUN-7293 И J. Am. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. - P. 6197-6205.

205. Somei M., Recent advances in the chemistry of 1-hydroxyindoles, 1-hydroxytryptophans, and 1-hydroxytryptamines // Adv. Heterocycl. Chem. 2002. - Vol. 82.-P. 101-155.

206. Kinoshita Т., Tatara S., Ho F.C., Sankawa U., 3-Prenylindoles from Murraya paniculata and their biogenetic significance // Phytochemistry 1989. - Vol. 28. - P. 147-151.

207. Ohmoto Т., Koike K., Studies on the constituents of Picrasma quassioides BENNET. П. On the alkaloidal constituents // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31. - P. 31983204.

208. Sung Y.I., Koike K., Nikaido Т., Ohmoto Т., Sankawa U., Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase in Picrasma quassioides BENNET, and inhibitory activities of related P-carboline Alkaloids // Chem. Pharm. Bull. -1984. Vol. 32. - P. 1872-1877.

209. Kinoshita Т., Tatara S., Sankawa U., Structures of paniculidines A and B: Novel prenylindoles from Murraya paniculata // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33. - P. 1770-1773.

210. Agerbirk N., Petersen B.L., Olsen C.E., Halkier B.A., Nielsen J.K., 4-Dimethoxyglucobrassicin in Barbarea and 4-hydroxyglucobrassicin in Arabidopsis and Brassica И J. Agric. Food Chem. 2001. - Vol. 49. - P. 1502-1507.

211. Kutschy P., Dzurilla M., Takasugi M., Torek M., Achbergerova I., Raria M., New syntheses of indole phytoalexins and related compounds // Tetrahedron 1998. - Vol. 54.-P. 3549-3566.

212. Acheson R.M., 1-Hydroxypyrroles, 1-Hydroxyindoles and 9-Hydroxycarbazoles // Adv. Heterocycl. Chem. -1990. Vol 51. - P. 105-107.

213. Neave A.S., Sarup S.M., Seidelin M., Duss F., Vang O., Characterization of the N-methoxyindole-3-carbinol (NI3C)-Induced cell cycle arrest in human colon cancer cell lines // Toxicol. Sci. 2005. - Vol. 83. - P. 126-135.

214. Tsotinis A., Eleutheriades A., Hough K., Sugden D., Design and synthesis of potent N-1-substituted indole melatonin receptor agonists // Chem. Commun. 2003. - P. 382383.

215. Dean F.M., Patampongse C., Podimuang V., The cyclization of phenolic nitrochalcones to compounds' containing the l.benzopyrano[3,2-fe]indole nucleus // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -1974; P. 583-586.

216. Somei, M., Kensuke K., Keiko Т., Toshihiko M., Yumiko K., Yoshikazu F., Simple Syntheses of Lespedamine and 5-Bromo-N,iV-dimethyltryptamine Based on 1-Hydroxyindole Chemistry // Heterocycles. 1995. - Vol. 40: - P.' 119-122.

217. Somei M., Kobayashi K., Shimizu K., Kawasaki Т., A Simple Synthesis of a Phytoalexin, Methoxybrassinin // Heterocycles. -19921 Vol. 33. - P. 77-80.

218. Somei M.*, Sato H., Kaneko C., A Short step synthesis of lespedamine // Heterocycles. — 1983. Vol. 20. - P: 1797-80.

219. Selvakumar N., Rajulu G.G., Efficient total syntheses of phytoalexin and (±)-paniculidine В and С based on the novel methodology for the preparation of 1-methoxyindoles // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69 - P. 4429 - 4432.

220. Penoni A., Palmisano G., Broggini G., Kadowaki A., Nicholas K.M., Efficient synthesis of TV-methoxyindoles via alkylative cycloaddition- of Nntrosoarenes with alkynes // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71 - P. 823 - 4432.

221. Creary X., Wang Y.X., Jiang Z.J., .alpha.-Imino and .alpha.-oximino carbocations. A Comparison with .alpha.-carbonyl and .alpha.-thiocarbonyl carbocations // J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - P. 3044 - 3053.

222. Du Y., Chang J., Reiner J., Zhao K., Formation of N-alkoxyindole framework: Intramolecular heterocyclization of 3-alkoxyimino-2-arylalkylnitriles mediated by ferric

223. Chloride // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73 - P. 2007-2010.

224. Somei M., Tanimoto A., Orita H., Yamda F., Ohta Т., Syntheses of wasabi phytoalexin (methyl l-methoxyindole-3-carboxylate) and its 5-iodo derivative, and their nucleophilic substitution reactions // Heterocycles. 200. - Vol. 54. - P. 425 - 432.

225. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Туле Э., Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. Москва. Изд. Иностранной литературы. 1958.519с.

226. Ambros R., Von Angerer S., Wiegrebe W., Synthesis and antitumor activity of methoxyindolo2,1 -a.isoquinolines II Arch. Pharm. -1988. Vol. 321,481-486.

227. Pan W.B., Chang F.R., Wei L.M., Wu M.J., Wu Y.C., New and efficient method for esterification of carboxylic acids with simple primary and secondary alcohols using cerium(IV) ammonium nitrate (CAN) // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 331— 334.

228. Morice C., Garrido F., Mann A., Suffert J., Palladium assisted substitution of 3-benzo6.furan triflates II Synlett 2002. - P. 501-503.

229. Hwu J.R., Patel H.V., Lin R.J., Gray M.O., Novel methods for the synthesis of functionalized indoles from arylhydroxylamines and activated acetylenes // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - P. 1577-1582.

230. A1 Awar R.S., Barda R.A., Henry K.J., Joseph S., Lin H.S., Lopes J.E., Richett M.E., Somoza C., Isoquinoline-5-sulfonic acid amides as inhibitors of АКТ (Proteine kinase B) // USPatent. W02004/094386A1.

231. Berthel S.J., Cheung A.W., Thakkar T.C., Yun V., Aminoquinozolines compounds // USPatent. W02006/050843A1.

232. Eggers K., Fyles T.M., Pedro J. Montoya-Pelaez P.J., Synthesis and characterization of photoswitchable lipids containing hemithioindigo chromophores И J. Org. Chem. — 2001. -Vol. 66.-P. 2966-2977.

233. Tietze L.F., Redert Т., Bell H.P., Hellkamp S., Levy L.M., Efficient synthesis of the structural core of tetracyclines by a Palladium-catalyzed domino Tsuji-Trost-Heck-Mizoroki reaction // Chem. Eur. J. 2008. - Vol. 14. - P. 2527-2535.

234. Hong P., Lee K.J., Baylis-Hillman route to several quinolone antibiotic intermediates // Synthesis 2006. - P. 0963-0968.