Парциальное гидродегалогенирование функциональных производных гем-дибромоциклопропана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА Вера Александровна

ПАРЦИАЛЬНОЕ ГИДРОДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ гем-ДИБРОМОЦИКЛОПРОПАНА

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2007

003068678

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Болесов Иван Григорьевич.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Формановский Андрей Альфредович,

доктор химических наук Ковалев Владимир Васильевич.

Ведущая организация:

МПГУ им. В.И.Ленина, Химический факультет

Защита состоится 23 марта 2007 г. В 11.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу 119992, Москва, ГС.П-2, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет МГУ, аудитория4^£Г

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 23 февраля 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Соединения, в молекулах которых присутствует трехуглеродный цикл, широко распространены в природе. Они обладают биохимическими свойствами, позволяющими контролировать важнейшие функции растительных и животных организмов. [Salaim J. ЖОрХ. 1997, с. 806.; Salaiin J. Chem. Rev. 1983, p. 619.] Среди них можно отметить вещества, проявляющие противогрибковую, противоопухолевую активность (например, африканол); феромоны насекомых, регуляторы роста растений и антибиотики (такие как индолизомицин, FR-900848) и другие активные соединения. Подобные свойства делают эти соединения интересными для химической и фармацевтической промышленности. Поэтому для синтеза производных циклопропана требуется разработка простых, эффективных и селективных методов. Ди- и полигалогеноциклопропаиы, легко доступные из различных непредельных соединений, представляют собой удобные исходные объекты для получения структурно разнообразных, теоретически интересных и практически полезных веществ. Селективная модификация галогенопроизводных циклопропана открывает возможности для получения простейших ди- и полифункциональпых производных циклопропана, представляющих самостоятельный интерес или использующихся как строительные блоки.

Настоящее исследование актуально тем, что оно направлено на разработку эффективных методов парциального гидродебромирования функциональных производных гем-дибромоциклопропана с помощью дешевых и доступных реагентов. В данной работе впервые предложен метод парциального гидродебромирования гем-дибромоциклоггропан-карбоновых кислот с предпочтительным образованием (/«c-2-бромоциклопропанкарбоно-вых кислот и выявлены ключевые стадии этого взаимодействия. Цель работы:

- Разработка методов гидродебромирования функциональных производных гем-ди-бромоциклопроианов (простых и сложных эфиров, карболовых кислот и их солей) при действии литий- и магнийорганических реагентов.

- Вьивление основных стадий механизма гидродебромирования г&и-дибромоцикло-пропанкарбоновых кислот изопропилмагнийбромидом.

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе предложен новый метод парциального гидродебромирования функциональных производных гедг-дибромоцик-лопропанов при действии изопропилмагнийбромида в ТГФ и далее метанола, позволяющий получать соответствующие монобромоциклопроианы с выходами 64-95%.

Показано, что в отличие от метшшития, с высокой диастереоселективностью образующего ягрояс-2-бромоциклопропанкарбоновые кислоты из соответствующих 2,2-дибро-

моциклопропанкарбоновых кислот, использованное в данной работе сочетание реагентов (изопропилмагнийбромид и метанол) приводит предпочтительно к 1<ис-2-бромоциклопро-панкарбоновым кислотам. Разработанный в ходе настоящего исследования метод получения гуг/с-2-бромоциклопропанкарбоповых кислот является единственным известным подходом к синтезу данных структур.

Показано, что добавки несольватированного бромида магния к реакционной смеси позволяют существенно уменьшить количество мольных эквивалентов реактива Гриньяра, необходимых для парциального гидродебромирования 2,2-дибромоциклопропанкарбоно-вых кислот.

Предложена схема гидродебромирования гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при действии изопропилмагнийбромида в ТГФ. Основные стадии механизма включают: а) образование магниевых солей карбоновых кислот; б) металлирование полученных солей с помощью RMgX, в результате которого генерируются соответствующие а-бромо-циклопропилмагнийбромиды; в) гашение полученных интермедиатов метанолом или ацетоном; г) выделение монобромоциклопропанкарбоновых кислот после подкисления реакционной смеси 10% HCl.

Показано, что в отличие от метиллития, при гидродебромировании ге.м-дибромоцик-лопропанкарбоновых кислот изопропилмагнийбромидом связь C-D образуется за счет межмолекуляриого взаимодействия фрагмента Br-C-MgBr с внешннми источниками дейтерия.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в Журнале органической химии и 4 доклада на международных конференциях. Апробации работы. Отдельные части работы были представлены на Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов 2003» и «Ломоносов 2004» (Москва, 2003, 2004 гг.), Седьмой Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (Казань, 2003 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.).

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, изложенных па/Й/страшшах. Работа содержит/ЗД:хем, ЛЛ таблиц и более 165 ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Синтез исходных соединений.

Необходимые исходные соединения синтезированы из коммерчески доступных предшественников - пренилового спирта, метилметакрилата и коричного альдегида.

Защиту гидроксильной группы и циклоиропанирование дипренилового ацеталя аце-тальдегида и метилметакрилата и последующий гидролиз продуктов циклопропанирова-иия осуществляли по описанным методикам (схема 1). [Щешеиев А.Е. и др. ЖОрХ, 2005, с. 1635.; Tverezovsky V.V. et al. Tetrahedron. 2000, p. 4799.; Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, p. 1581.] Полученные таким образом 2,2-дибромо-3,3-диметилциклоиропилкар-бинол, метиловый эфир 1-метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты и 1-метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота были очищены вакуумной перегонкой, перекристаллизацией или с помощью хроматографии на силикагеле. Перегонка карбинола 3 при температуре выше 90°С сопровождалась частичным разложением образца, поэтому его выделения рекомендуется проводить при давлении не более 1 мм рт. ст.

Me Me

сн,сно

си,он

CaCl,

(СН3С0),0

'Me

\Ме

Me

l)CtIBr3, 50% NaOH,

ГНО^-ГНГИ. ТЭБАХ или М\ Вг

сн2о^-снсц ГДТМАБ

Me СН2ОИ

Вг

3, 64%

2)гидролиз

/Мс

Мс СН2ОАС

2

СНВг3, Вг\Ме,Н Н20/ЕЮН Me ,Н

4 СООМе 5°%NaOH в/ Т Н Na0H Вг

СООМс СООН

4,47% 5, 70%

(1)

NBS. HgoqUsV,

ЕЮНобс.

CUO

6, 87%

'СЩОСг Н5)2

Простые эфиры 7 и 8 получены алкилированием натриевого алкоголята карбинола 3 метилйодидом или аллилбромидом по реакции Вильямсона с использованием ДМСО в качестве растворителя. Ацетат 2,2-дибромо-3,3-днметилциклопропилкарбинола получен ацетилированием карбинола 3 уксусным ангидридом в присутствии пиридина (схема 2), Строение полученных эфиров 7, 8 и 9 подтверждено данными спектров ИК, 13С и 'Н ЯМР.

Полученные образцы карбинола 3 и эфиров 7, 8 и 9 оказались нестабильны. Их хранили в атмосфере аргона в холодильнике при 3"С изолированными от влаги, солнечного

света и кислорода воздуха. В этих условиях видимых изменений образцов (по ЯМР спектрам) не происходило в течение 5 дней.

Вг ц Me Br „ Me Br, „ Me

l.NaOH,DMSO-H2Q Py.AcOAc ^фгК (2)

Br J Me 2 Ha[-R Br ¡^ Me Br Me

CHjOR ' CH2OH CH2OAc

R=Me, 7, 77%, 3 R=Ac, 9, 72%.

All, S, 82%,

2,2-Дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновук> кислоту 10 и транс-2,2-дябро-мо-З-фенилциклопроланкарбоновую кислоту 12 получали окислением 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопрогшлкарбинола и отря>/с-2,2-дибромо-3 -фенилциклопропанкарбальдегида 11 хромовым ангидридом в ледяной уксусной кислоте (схема 3).

Br н Me Cr03, АсОН Br н Me

Br |Л1е 5°С—25°С Br|^Vie СН2ОН соон

3 10,98%

(3)

Р\ В, НС1/Н20 Р1\.Вг СЮ3,АсОН _ Р1\Вг

T^CH(OEt)2 ацетон Т^сн=о 5°С—25°с Tycoon

Br Br Br

1J, 70% 12,41%

2. Парциальное металлированис гаи-дибромоциклопропапов.

В ходе совместной работы с лабораторией профессора М.С. Бэрда (Великобритания, Бангор, Университет Уэльса) [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, p. 1581.] в рамках проектов, получивших финансовую поддержку ИНТАС и Коперникус, было обнаружено, что взаимодействие алкил- и арил-гел!-дибромоциклопропанов с реактивами Гриньяра (34 мольп. экв.) в ТГФ при температуре от -80 до -60°С приводит к соответствующим а-бро-моциклопропилмагнийбромидам с высокими выходами за короткий промежуток времени (30 мин). Их можно генерировать и использовать в реакциях с электрофилами. Так, например, обработка этих соединений метанолом при той же температуре приводит к продуктам гидродебромирования, выходы которых также почти количественные.

В данной работе с целью выявить минимальное количество металлоорганического реагента, необходимое для полного металлирования нефункционального геж-дибромоцик-лопропана, было проведено генерирование а-бромоциклопропилмагиийбромидов из 1,1-дибромо-2-метил-2-фенилциклопропана 13 при действии этилмагнийбромида и изопро-пилмагнийбромида в ТГФ. В описанных ранее условиях взаимодействие 4 экв. этилмагнийбромида с соединением 13 в ТГФ при -60°С с последующим разложением реакционной смеси метанолом при той же температуре приводило к образованию приблизительно

равных количеств цис- и транс-продуктов гидродебромирования 14а, 146 (схема 4, таблица 1).

Me Ph'

Br

13

Br

4 экв. BtMgBr -60°C,THF

Me, Ph'

MgBr

M

1 Br

MeOH ^ THF, -60°C

Me.

H Me.

+

Ph Br

14a

Ph

(4)

146

Таблица 1. Оптимизация условий гидродебромирования 1,1-дибромо-2-метил-2-фенилциклопропана._

Л'о RMgX Число экв. Время, мин Соотношение 14а/14б Конверсия, % Выход, %

1 EtMgBr 4 45 1:1 100 73а

2 ¡'-PrMgBr 1.5 30 2:1 38 38"

3 /-PrMgBr 2 30 2:1 60 60°

4 ¡-PrMgBr 2.5 30 2:1 96 96й

5 /-PrMgBr 3 30 2:1 100 89а

а Выход выделенных продуктов 14. 6 Выход продуктов 14 по данным ЯМР спектров.

В нашем случае, использование более активного по данным работы [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, p. 1581.] изопропилмапшйбромида позволило уменьшить количество металлоорганического реагента, необходимое для полного протекания реакции. Как видно из результатов, приведенных в таблице 1, для парциального мегаллирования 1,1-ди-бромо-2-мстил-2-фенилциклопропапа 13 потребовался трехкратный избыток изопропил-магнийбромида. Возможно, необходимость использования избыточного количества реактива Гриньяра связана с комплексным строением изопропилмагнийбромида в растворе ТГФ и с образованием магнийорганическим соединением олигомерных частиц, в которых карбанионные центры реактивов Гриньяра часто оказываются стерически блокированными. Кластерные структуры магнийорганических соединений, аналогичные предполагаемым в настоящей работе реагентам, описаны в литературе и приведены в базе данных Кембриджского кристаллографического центра (Cambridge Crystallographic Data Centre). В них магний, входящий в состав реактивов Гриньяра, полученных в тетрагидрофуране, имеет координационное число 4, 5 или 6 и может образовывать олигомерные, например, тетрамерные комплексы. [Toney J. et a!. J. Organomet. Chem. 1971, p. 5]

Нами показано, что гидродебромнрование соединения 13 приводило к смеси диасте-реомерных продуктов 14а и 146, соотношение которых зависело от используемого маг-нийорганического реагента. Так, для этилмагнийбромида в результате гидродебромирования получена смесь равных количеств цис- и отрянс-монобромидов 14. Соотношение сте-реоизомерпых продуктов реакции при взаимодействии 13 с изопропилмагнийбромидом

составляло приблизительно 2:1 с преобладанием цнс-монобромпда 14а. (Соотношение стереоизомеров 14а. 145 оценивалось на основании интегральной интенсивности сигналов протонов СЯВг группы продуктов при 3.08 и 3.21 м.д., соответственно). Различия в соотношении цис- и транс-продуктов реакции при использовании этил- и изопропилмагний-бромида, по нашему мнению, связаны с большей объемностью изопропильного радикала и, вследствие этого, большей затрудненностью подхода этого реагента к атому брома, находящемуся в г/г/е-положении к фенильной группе соединения 13.

3. Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов из гаи-дибромодик-лопропанов, содержащих эфирную группу.

С учетом найденных оптимальных условий реакции, мы провели низкотемпературную обработку эфиров 4, 7, 8 и 9 1.1-3 мольными эквивалентами изопропилмагнийброми-да в ТГФ с дальнейшим гашением реакционных смесей метанолом при ~60°С. Эти реакции приводили к смеси соответствующих цис- и т/от/с-монобромопроизводных (схема 5). Анализ 'Н ЯМР спектров реакционных смесей показал, что стереоизомерные продукты парциального гидродебромирования 15б/15а - 186/18а образовывались в соотношении 1.1-1.7. Условия и результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Н V

Вг «1

/-РгМдПг, Трт Аг, -60°С

114

4, К2Ч1, К3=Ме, ^=СООМе

7, К,, 112"Ме, Я3=Н, Я4=СИ2ОМе

8,Кь112-=Ме, Яз'Н, к4=сн2оак

9,К|,Я2=Ме, а3=Н, Я4=СН2ОАС

ВгМ8 "

К, А

1)МеОН, 1мл, -60°С, 10 М1ш;

2) Н20, НС)*

¿н ■ т

я,

(5)

15, Я|,а2=П,аз=Мг, Я4=СООМе

16, И), К2=Ме, И^Н, К4=СН2ОМе

17, Я2=Ме, Я3=П, Я4=СН2ОЛ)!

18, Я,, Я2=Ме, Я3-ГГ, К4=СП2ОЛс

Таблица 2. Условия гидродебромирования простых и сложных эфиров, содержа-

№ Ис- Условия реакции Продукты Выход, % Соотношение

ход- ¡-РгК^Вг, мольн. Время, мин. а/б, % трапс-/цис-

ное же.

1 4 1.1 30 15 45/55 72 1.2

2 1 3 40 16 47/53 64 1.1

3 8 3 30 17 37/63 79 1.7

4 9 3 30 18 45/55 95 1.2

Некоторое преобладание отрот/с-продуктов гидродебромирования (б) по сравнению с цис-{а)1, возможно, определяется участием атома кислорода функциональной группы боковой цепи в координации магнийорганического реагента. В этом случае образующийся

' Здесь и далее рассматривается расположение старших заместителей (брома или MgBr и функциональной группы) цис- или транс- относительно плоскости малого цикла.

¡/мс-а-бромоциклопропилмагнийбромид (А, схема 6) может быть дополнительно стабилизирован за счет внутримолекулярной координации по кислородному центру. Гашение такого интермедиата метанолом приведет к продукту транс-гидродебромирования 176.

(6)

Проведенные эксперименты показывают, что гидродебромирование простых и сложных эфиров 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилкарбинола протекает селективно без образования побочных продуктов. Важно отметить, что карбонильная функция сложных эфиров, содержащих гем-дибромоциклопропильный фрагмент, в условиях реакции не взаимодействует с реактивами Гриньяра (см. эксперименты 1, 4, таблица 2).

Таким образом, парциальное низкотемпературное гидродебромирование простых и сложных эфиров ге.м-дибромоциклопропана, с помощью алкилмагнийгалогенидов в тетра-гидрофуране н далее метанола позволяет получать соответствующие монобромоцикло-пропаны с небольшим преобладанием транс-изомеров с выходами 64-95%.

4. Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов из 2,2-днбромоцикло-пропаикарбоновых кислот.

В данной работе установлено, что, в отличие от эфирных производных гем-дибромо-циклопропана, для количественного парциального гидродебромирования ге,и-дибромо-циклолронанкарбоновых кислот изопропилмагнийбромидом в ТГФ необходимо 6 мольных эквивалентов реактива Гриньяра. При этом предпочтительно образуется ^г/с-продукт гидродебромирования, выход которого составляет более 70% (схема 7, таблица 3).

Вг Я2 Я /-РгМ^Вг

соон

1*3

5, Я2 = 1*3 =

ТИР,

-60°с

Я2 Я, Вг усоОМоВг

1) МсОН -60°С; 2)Н20, НС1.

Н Я,

Вг^у^СООН 1*3

Н, Я, = Ме,

10, Я-, - 1<я = Ме, К. = Н, 19, ¡^ = Я3 = К) = Н.

н у соон

а б

20, К2 К; = Н, Я, = Ме,

21, Я2 = = Ме, Я, = Н,

22, Я2 = Я3 = К, - Н,

(7)

Как видно из экспериментов 4 и 5 (таблица 3), при проведении реакции кислоты 10 с 1.5-2.5 мольными эквивалентами реактива Гриньяра при -60°С и последующем гашении реакционной смеси метанолом при -60°С было выделено только исходное вещество. В 11МР спектрах таких реакционных смесей не наблюдается даже следовых количеств продуктов гидродебромирования 21. По-видимому, в этих условиях промежуточный а-бро-моциклопропилмагиийбромид В не образуется и вместо этого магнийорганическос соеди-

нение атакует карбоксильную группу с образованием магниевой соли гел<-дибромоцикло-пропанкарбоновой кислоты Б (схема 8).

í-PrMgBr

Br Me н

вгусоон

Ме

TIIF, -60°С

/-PrMgBr

THF', -60°С

Br Me Н

BrycOOMgBr Me G

BrMg Me H

Br JCOOH Me В

(8)

Показано, что соотношение образующихся стереоизомерных монобромокислот 20а, б и 21а, б не остается постоянным при увеличении числа мольных эквивалентов реактива Гриньяра. В частности, кислота 5 селективно реагирует с 4 эквивалентами изопропилмаг-нийбромида, образуя продукты гидродебромирования 20а/20б в соотношении 93/7; использование 6 мольных эквивалентов реактива Гриньяра снижает соотношение этих продуктов до 75/25. Для кислоты 10 соотношение продуктов 21а/21б изменялось от 81/19 до 78/22 при обработке 4-6 эквивалентами магпийорганического соединения, соответственно. Таблица 3. Условия гидродебромирования гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот /-PrMgBr.

№ Исходное Условия реакции Продукты Выход, %

RMgBr Мольн. же. а/б, % (Конверсия, %)

1 5 i-PrMgBr 4 20 а/б 93/7 63°(63)

2 5 /-PrMgBr 5 20 а/б 87/13 76"(76)

3 5 /-PrMgBr 6 20 a/G 75/25 85a (ЮО)

4 10 /-PrMgBr 1.5 10 -

5 10 ¡'-PrMgBr 2.5 10 -

6 10 /-PrMgBr 4 21 а/б 81/19 44" (44)

7 10 /-PrMgBr 5 21а/б 71/29 86° (86)

8 10 /-PrMgBr б 21 а/б 78/22 90a (100)

9 19 /-PrMgBr 6 22 а/бв 90a (100)

а Выход выделенных продуктов гидродебромирования. 6 Выход продуктов гидродебромирования по данным ЯМР спектров. " Определение соотношения стереоизомерных продуктов гидродебромирования оказалось затруднено из-за наложения сигналов протонов щс- и транс-томъроъ 22.

Стехиометрия выше описанных реакций отличается от классических примеров взаимодействий реактивов Гриньяра с карбоксил- или галогепсодержащими производными. Для полного протекания процесса требуется значительный избыток металлоорганического соединения. Мы предполагаем, что участвующий в этих реакциях изопропилмагнийбро-мид в растворе тетрагидрофурана имеет комплексную или полимерную структуру или су-

ществует в виде олигомерных ассоциатов. Вероятно также, что образующиеся в ходе взаимодействия магниевые (или бромомагниевые) соли циклопропанкарбоновых кислот имеют сложную структуру, в которую может входить и изопропилмагнийбромид2. Можно предположить, что объемный комплексный катион магниевой соли циклопропанкарбоновой кислоты затрудняет атаку изопропилмагнийбромидом атома брома в цис-положении к карбоксильной группе, тогда как более удаленный атом брома, находящийся в трапе-положении и не имеющий в своем окружении полярных групп, может быть более доступным для взаимодействия с реактивом Гриньяра. Гашение таких реакционных смесей метанолом привело к стереоизомерным 2-бромоциклопропанкарбоновым кислотам, в которых преобладали г(«с-формы (см. эксперименты 1-8, таблица 3).

5. Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромндов из соединений с мечеными атомами и введение изотопной метки при гидродебромировании.

В ходе исследования механизма гидродебромирования гам-дибромоциклопропан-карбоновых кислот эфирным раствором метиллития было обнаружено [Stein С.А., Morton Т.П. Tetrahedron Lett. 1973, p. 4933.; Sydnes L.K. et al. Can. J. Chem. 1984, p. 2073], что обработка субстрата, меченого дейтерием по карбоксильной группе, указанным металлоор-гапическим реагентом приводит к образованию С-дейтерированного продукта реакции (схема 9):

Br Me Br Me

\ ( 1) 1.5 экв.МеЦ Bt20; \J

В/ COOD 2) Н20, HCl. D СООН (9)

23 24

Этот результат, по мнению авторов, свидетельствует о том, что металлоорганичес-кий реагент вначале атакует атом брома, г/мс-ориентированный по отношению к карбоксильной группе, и далее генерированный таким образом интермедиат стабилизируется за счет внутримолекулярного переноса протона от карбоксильной функции к цке-карбанион-ному центру.

С целью выявления последовательности стадий механизма гидродебромирования ¿«(-дибромоциклопропанкарбоновых кислот с помощью реактивов Гриньяра был проведен аналогичный эксперимент, в котором генерирование а-бромоциклопропилмагнпйбро-мида проходило при обработке соединения 25, содержащего дейтерий в карбоксильной группе, изопропилмагнийбромидом (схема 10). В данном случае низкотемпературная об-

2 Кластерные структуры магнийорганических соединений, аналогичные предполагаемым в настоящей работе соединениям, описаны в литературе и приведены в базе данных Кембриджского кристаллографического центра (Cambridge Crystallographic Data Centre).

работка дейтерованной кислоты 25 раствором реактива Грииьяра в ТГФ и последующее гашение реакционной смеси метанолом привели лишь к педейтерированным монобромидам 21.

1) /-РгМкВг, ТГФ,

Вг „ Ме -гг.0^ Н „ Me Br Me

Br / Me 2) 1 мл МеОН, -60°С, Вг Г Me Н Г Me

GOOD 10мшг СООН СООН

25 3)Н20,НС1. 213 8б% 216

(10)

3 : 1

Таким образом, последовательность стадий этого взаимодействия (обмен С-Br на С-MgBr и превращение COOD в COOMgX), отличается от рассмотренной выше реакции кислоты 23 с метиллитием. Наиболее вероятно, что первоначально реализуется атака реактивом Грипьяра карбоксильной группы соединения 25, которая приводит к образованию соли карбоновой кислоты Б. Далее в результате замены брома на магний образуется а-бромоциклопропилмагнийбромид Г. Обработка последнего метанолом и выделение карбоксильного производного при подкислении реакционной смеси приводит к продуктам гидродебромирования 21а и б. (схема 11)

Схема гидродебромирования гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при

помощи /'-РгМдВг.

В\ме ¡'-PrMgBr, ТГ<Р Br i-PrMgBr, ТГФ BrMg

-60°С -60°С /рЛ

Вг Г COOD Вг Г C-OMgBr Br Г C-OMgBr

Me Me ¿' Me ¿'

25 Б Г

(Н)

1) МеОН Н Вг

,чНО „п Вг Г СООН Н Г СООН

2) Н20, HU. Мс Ме

21а 216

По-видимому, в этом случае водород, замещающий один из атомов брома в исходной ге.м-дибромоциклопропанкарбоновой кислоте, приходит из реагента, который использовался для обработки реакционной смеси. Для проверки этого предположения были проведены эксперименты, в которых для гашения а-бромоциклопропалмагнийбромидов вместо метапола использовали дейтерированные реагенты - метанол-di и ацетон-ёб. (См. таблицу 4.) В ходе этих взаимодействий были выделены и полностью охарактеризованы соответствующие монобромоциклопропаны 26, содержащие дейтерисвую метку в малом цикле (схема 12).

Br,

Br

Me

Me

:OOIJ

10

1) ¡-PrMgBr, ТГФ, -60°C, Ar;

2) 1 мл MeOD или (CD3)2CO, -60°C, 10 мин;

3) H,0,11C1.

Vf

Br/ Me COOH 26a

Vе

D / Me COOH

266

(12)

Таблица 4. Условия гидродебромирования соединений 10 и 25 с помощью изо-пропилмагнийбромида в ТГФ в экспериментах с мечеными атомами.

№ Исходное Условия реакции Условия разложения Продукты, а/б, % Выход, %

/-PrMgBr, мольн. же. I, °с, время, мин. Электрофил

1 10 6 -60 30 MeOD 26, 75/25 83

2 10 6 -60 40 (CD3)2CO 26, 75/25 83

3 25 6 -60 30 МеОН 21, 74/26 86

Интересно отметить, что после обработки реакционной смеси ацетоном-ёб среди продуктов реакции не было обнаружено продукта присоединения а-бромоциклопрогтил-магнийбромида Г (схема 11) по карбонильной группе (CD3)2CO - 2-бромо-2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-3,3-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Единственными выделенными с общим выходом 86% продуктами реакции были лишь стереоизомерные монодейте-рированные кислоты 26а и 266. Ранее [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron 2000, p. 1581.] было показано, что а-бромоциклопропилмагнийбромиды проявляют свойства оснований в реакциях с ацетоном. Так, наряду с соответствующими моиобромоциклопропанами из реакционной смеси был выделен 4-метил-4-гидроксипентан-2-ол с высоким выходом (13).

Р1\ /Вг ИМцВгЛТФ, Ph^I3r -60°С, 30 мин

Ph Br Ph MgBr

Ph

H

(CH3)2co -60°С, 30 мин pi/^Br

о Me

АЛ01' (13)

Me Me

96%

Суммируя данные, полученные в настоящей работе и упомянутую выше реакцию (13) можно предположить, что в каждом из этих примеров реакции с ацетоном протекают по сходным схемам (14).

.)«, Вг <»эС>М]

,Вг ТГФ, -60°С, Аг _Вг 0^Ме(СЦ3)

¿^Ацетон * У

Вг '........../ НОЭ)

----------в/

(03С)Ме Ме(С03)

(Ацпои-ад в/ Ме(СОз) (14)

О Ме(СВ3)

л.

' V он о

Ацетон О^СН2(СП2) ГД^

^в I

Вг'ЧАвд,)

Таким образом, мы показали, что на первой стадии реакции при обработке гем-ди-бромоциклопропанкарбоновых кислот реактивами Гриньяра в ТГФ происходит образование магниевых (или бромомагниевых) карбоксилатов г&м-дибромоциклопропанкарбоно-вой кислоты. Водород, замещающий в результате гидродебромирования один из атомов брома в малом цикле, приходит из реагента, использующегося для гашения реакционной смеси.

6. Эффекты добавок нссольватированиого бромида магния в реакциях а-бромо-циклопропилмагнийбромндов.

Состав растворов реактивов Гриньяра описывается равновесием Шленка: 2-■ * к2Ме + МёХ2 . К21^-1^Х2

В растворе ТГФ, обладающем лучшей по сравнению с эфиром координирующей способностью, равновесие смещено вправо в сторону образования частиц и МяВг2. Электрофильные частицы бромида магния хорошо сольватируются этим растворителем и присутствуют в реакционной смеси наряду с Ю^Х, R2Mg и комплексом К.2>»%-]У^Вг2. Магнийорганические соединения, приготовленные в тетрагидрофуране, способны координировать до трех молекул растворителя на один атом магния. [ЗееЬасЬ О. е! а1. J. Organo-те?. Скет. 1985, р.1]. Образующиеся сольватированные частицы достаточно объемны, и их карбанионные центры часто оказываются стерически заблокироваными. Введение не-сольватированного бромида магния может повлиять на сольватную оболочку алкилмаг-нийгалогенида: более полярная частица МдВг2 должна более эффективно сольватировать-ся молекулами ТГФ, в результате чего карбанионные центры изопропилмагний бромида могут стать более доступными для атаки по нуклеофильным центрам производных гем-дибромоциклопропана

Необходимость использования шестикратного избытка реактива Гриньяра для количественного гидродебромирования ге.м-дибромоциклопропанкарбоновых кислот может быть следствием образования изопропилмагнийбромидом устойчивых кластерных структур, вызывающих стерические препятствия для подхода карбанионного центра к субстра-

ту, Мы предположили, что введение нееольватироваииого бромида магния в раствор изо-пропилмагнийбромида может изменить структуру кластера и его активность, открыв доступ к реакционным центрам мапшйорганического соединения.

В данной работе проведена серия экспериментов, в которых генерирование а-бромо-циклопропилмагнийбромидов проводили действием раствора реактива Гриньяра в ТГФ в присутствии раствора 1-3 мольных эквивалентов бромида магния в ТГФ на гам-дибромо-циклопропанкарбоиовую кислоту 10 при -60°С. Последующее гашение реакционных смесей метанолом и 10% НС1 приводило к образованию смеси соответствующих стереоизо-мерных монобромоциклопропанкарбоновых кислот. Соотношение 1)ис-/транс-продуктов реакции 21а и 216 при этом не изменилось и составило около 3:1.

Результаты экспериментов, приведенные в таблице 5 (схема 15), позволили установить, что в реакциях г&и-дибромоциклопропанкарбоновых кислот с изонропилмагнийбро-мидом добавки несольватированного бромида магния к реакционной смеси позволяют существенно уменьшить количество мольных эквивалентов реактива Гриньяра (с 6 до 3), используемых для парциального гидродебромирования 2,2-дибромоциклопропапкарбоно-вых кислот.

1) /-РЛ^ВгД^Вг,

В\н ,Ме ТГФ,-60°С,Аг,30ш™; НН Ме Вг Ме Ме

--_ + ЖА + (15)

Вг^Ме 2) 1 мл МеОН, -60°С, Вт £ме И^Ме Ме СООН

10 ,0мин; 21а 216 27

3) Н20, НС1.

Таблица 5. Взаимодействие 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновой кислоты с изопропилмагнийбромидом в присутствии добавленных 1-3 мольн. экв. несольватированного МдВг2 при -60°С._

№ Количество i-PrMgBr/MgBr2, же. Продукты, соотношение, % Выход, %

21а 216 27

4/2 67 33 - 86

2 3/1 72 28 <1 65

3 3/3 65 35 <1 73

Для исследования влияния солевой добавки на активность а-бромоциклопропилмаг-нийбромидов, не содержащих карбоксильную функцию, 1,1-дибромо-2-мегил-2-фенил-циклопропан при -60°С был обработан раствором изопронилмагнийбромида (3 мольн. экв.) в ТГФ, содержащим 1 мольн. экв. соли. Несмотря на то, что взятое количество реактива Гриньяра достаточно для полной конверсии исходного дибромоциклопропана в отсутствии солевых добавок, в указанных условиях реакция прошла не полностью и конвер-

сия составила только 47%. Соотношение стереоизомерных продуктов реакции 14а/14б осталось неизменным и составило 68:32 (схема 16).

Ме Вг 1)3экв. Ме

-60°С, ТНР, Аг, 30 мин;

РЬ' " Вг 2) 1 мл МеОН, -60°С, 10 мин; 13 —

Н Ме. +

Вг

РЬ Вг

14а

(16)

РЬ Н

146

3) 1 мл Н20, 0иС.

Авторы работы [Уи У.А. е1 а1. Angew. СИет. 2002, р. 351.] отмечали, что в случае использования эфира вместо ТГФ при обработке эфиров гам-дигалогеноциклопропанкарбо-новой кислоты изопропилмагнийхлоридом обмен галогена на магний протекал полностью стереоселективно с образованием карбеноида с цыс-расположением галогеномагниевого и сложноэфирного заместителей. По их мнению, диастереоселективность реакции является следствием координации атома магпия в а-бромоциклопрогшлмагннйбромиде по атому кислорода сложноэфирной группы (схема 17).

I. Ме /-РгМ^ОЕЮЕ! 1,

Ме

СОС®

1-Рг

ЪК -1-РП

I ) ,С-ОЕ1 С1М®.„; С-ОЕ1

™ ^ .....о

ьЖ*3

I Ме Электрофил I, Ме

—^ к* (17) ^ ~ — Е СООЕ1

С!

В данной работе показано (см. таблицу 6), что при гидродебромировании гам-дибро-моциклопропанкарбоновых кислот замена тетрагидрофурана на диэтиловый эфир приводила к снижению селективности процесса и активности реактива Гриньяра. (По сравнению с экспериментами, проведенными в ТГФ, представленными в таблице 3, стр. 10). При низкотемпературной обработке кислоты 10 изопропилмагнийбромидом в эфире соотношение 1/г<с-/т/;анс-продуктов гидродебромирования 21а/21б составляет около 1:1. Реакция протекает значительно медленнее, и добиться полной конверсии исходного дибромида 10 не удалось даже в течение 8 часов (см. эксперимент 4, таблица 6.).

Таблица 6. Условия обработки кислоты 10 изопропилмагнийбромидом в эфире

№ Кислота 10, х-ГгМфг, °С Время, мин. Конверсия, %

мольн. же. мольн. же. (соотношение 21а/21б)а

1 1 3 -50 10 31 (52:48)

2 1 6 -50 30 34 (54:46)

3 1 6 -50 90 44 (55:45)

4 1 9 -60 480 53 (55:45)

'Установлено по данным ЯМР спектров.

7. Генерирование а-бромоцнклопропилмагшшбромидов из солен ггл-дибромо-циклопропанкарбоновых кислот.

Далее мы исследовали поведение ге.м-дибромоциклопронанкарбоксилатов других (отличных от магния) металлов в описанных условиях.

Для этого калиевые и литиевые соли 28 и 29 обрабатывали изонропилмагнийброми-дом (3 экв.) при -60°С в ТГФ в течение 30 мин и далее метанолом при той же температуре (схема 18). Анализ ЯМР спектров реакционных смесей показал, что степень конверсии литиевой соли 29 составила 90%, в тех же условиях степень конверсии калиевой соли 28 была 100%. В результате реакции получена сложная смесь продуктов, основными среди которых являются продукты гидродебромирования. Обнаружено, что соотношение цис-/т/>а;/с-продуктов гидродебромирования зависит от природы катионов солей циклопро-панкарбоновых кислот. Обработка литиевого производного 29 изопропилмапшйброми-дом и последующее гашение реакционной смеси метанолом и HCl завершились образованием смеси 141!с-/трсшс-2-бромоциклопропанкарбоновых кислот 21а и 216 в соотношении 3:1. Калиевое производное 28 реагирует более активно и менее селективно с образованием смеси равных количеств г;«с-/т/№/омонобромидов 21. (Условия гидродебромирования солей гс.м-дибромоциклопропанкарбоновых кислот и соотношение продуктов приведены в таблице 7).

Зг .. Ме

(18)

Н Г Ме СООН 216

Таблица 7, Условия гидродебромирования солей гем-дибромоциклопропанкарбо-новых кислот.

№ Ис- Условия реакции Условия разложения Продук- Вы-

ход- ¿-PrMgBr, t, °С, Электро- t, ° С, ты ход,

ное мольн. экв. время, мин. фил время, мин. а/б, % %

1 28 3 -60 MeOII <-60 21, 50/50 71

30 10

2 29 3 -60 МеОН <-60 21, 75/25 67.5

30 10

Вг

Ме

1)3 экв. ¡'-РгМгВг, ТГФ,

1

-60°С, Ar, 30 мин;

Ме

Br / Ме -ООМ

28, М = К,

29, М = Li.

2) 1 мл МеОН, -60 'С, 10 мин;

3) Н20, HCl.

Br

Ме ООН

21а

8. Генерирование функциональных производных алленов из а-бромоциклопро-нилмагнийбромидов.

В работе [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, p.1581.] было показано, что взаимодействие алкил- и арил-гел<-дибромоциклопропанов с реактивами Гриньяра при -60°С в ТГФ в течение 30-60 мин с последующим постепенным нагреванием реакционных смесей до комнатной температуры приводит к алленам с выходами 91-96%.

Предполагаемый механизм образования этих продуктов включает генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов, которые при нагревании претерпевают элиминирование бромида магния, превращаясь в соответствующие циклопропилидены и далее в алле-ны (схема 19).

Найдено, что в растворах в ТГФ а-бромоцивслопропилмагнийбромиды, не содержащие функциональных групп, устойчивы при температурах ниже -60°С. В этих условиях оказывается возможно зафиксировать образование производных циклопропана в реакциях с электрофилами (I2, СО2). В подобных реакциях а-бромоциклопропилмагнийбромид проявляет свойства карбаниона. В интервале температур от -50 до -30°С в реакционной смеси, по-видимому, присутствуют карбанион и карбеноид. Гашение таких реакционных смесей электрофилами при указанной температуре приводит к смеси продуктов замещения галогена на электрофил и аллена. В ходе дальнейшего увеличения температуры возрастает доля циклопропилидена, и при температурах свыше -20°С из реакционной смеси удается выделить только аллены (продукт циклопропюшден-алленовой перегруппировки). [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, р.1581].

В нашем случае обработка эфиров 7, 8 и 9 изопропилмагнийбромидом при -60°С и последующее постепенное нагревание реакционных смесей до комнатной температуры, как правило, приводили к сложной смеси продуктов (схема 20).

Как видно из результатов, приведенных в таблице 8, низкотемпературная обработка ацетата 9 изопропилмагнийбромидом с последующим нагреванием реакционной смеси привели к выделению 4-метилпепта-2,3-диен-1-илацетата32 в качестве основного продукта с выходом 71.5%. Помимо этого соединения в реакционной смеси наблюдалось небольшое количество продуктов гидродебромирования исходного ацетета (18а, б).

Вг

Вг

(19)

анион карбеноид

циклопропилиден

Реакция метилового эфира 7 с реактивом Гриньяра привела к сложной смеси продуктов, не все из которых удалось идентифицировать. Аллен 30 в реакционной смеси обнаружен не был. Среди идентифицированных продуктов реакции были обнаружены монобромиды 16а и 166 в соотношении 12/88, соответственно.

Обработка реактивом Гриньяра в тех же условиях аллилового эфира 8 привела к смеси продуктов, в которой присутствовали монобромиды 17а и 176 с преобладанием транспродукта и аллен 31, доля которого составила 10% от всех продуктов реакции.

Вг, Ме 1)3 экв. ¿-РгМгВг. Н_Ме

!г | Ме СН2СЖ

Вг

Ме 1)3 экв. ¿-PrMgBr,

'x '

Me Т1'Ф, -60 С, Лг, 30 мин ,

CH2OR 2) -60°С до 20°С

7, R = Ме, з) н о

8, R = All,

9, R = Ас.

Вг Ме

Н J Ме CHjOR

Me

)==e=\ Me CH2OR

16, R = Me,

17, R = All,

18, R = Ac.

30, R = Me,

31, R = All,

32, R = Ac.

(20)

Таблица 8. Обработка эфиров 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилкарбинола изопропилмагнийбромидом при -60°С с последующим нагреванием до комнатной температуры.

Ка Исходное i-PrMgBr, экв Конверсия, % Соотношение продуктов, % (по данным ЯМР)

1 7 3 50 16а:16б 12/88

2 8 3 67 17а:17б:31 20/70/10

3 9 3 100 18а:18б:32 12.5/16/71.5

Функционализированные а-бромоциклопропилмагнийбромиды оказались более устойчивы к элиминированию бромида магния и образованию циклопропилиденов. Как отмечалось выше, а-бромоциклопропилмагнийбромиды, не содержащие функциональных групп, могут быть обнаружены по образованию продуктов взаимодействия с электрофилами при температурах ниже -20°С, при более высоких температурах в реакционной смеси присутствует циклопропилиден, претерпевающий перегруппировку в аллен. [Nizovtsev A.V. et al. Tetrahedron. 2002, р.1581]. В нашем случае, а-бромоциклопропилмагнийброми-ды, полученные из эфиров 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилкарбинола, давали продукты взаимодействия с электрофилом при 20°С.

9. Гидродебромнрование геи-дибромоцнклопронанкарбоновых кислот метилли-тием в эфире.

Известно, что реакция 2,2-дибромо- и 1-метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот с метиллитием в эфире (1.5 мольных эквивалента) при 0°С в атмосфере аргона приводит образованию исключительно от/М7/с-продуктов гидродебромирования [Бус^ев Ь.К.

19

et al. Can. J. Chem. 1984, p. 2073.; Stein C.A., Morton Т.Н. Tetrahedron Lett. 1973, p. 4933.]. Реакция проходит диаетерео- и энантиоеелективно [Tverezovsky V. et al. Tetrahedron, 1999, p. 2773]. (схема 21).

1) 1.5 экв. MeLi, Et2Q

Br R

Br COOH 2)H20,HCI (S)-5, R = H,

Br R H COOH

(21)

(lR,2S)-206, R = H, 89%, (lR,2S)-226, R = Me, 90%.

(8)-19, R = Ме.

Предложенный механизм реакции включает первоначальную координацию литийор-ганического соединения по кислородному центру карбоксильной группы димера3 гем-ди-бромоциклопропанкарбоновой кислоты и последующий обмен цис-атома брома (по отношению к карбоксильной группе) на атом лития. На последней стадии реакции образовавшийся интермедиат претерпевает миграцию протона от карбоксильной группы к цис-кар-беноидному центру. Превращения суммированы на схеме (22):

Схема протекания гидродебромирования гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при помощи метилллития

Br Me

A^Lo-H,

Вг

~0

С'

°-H о (: Вг

McLL BfWMe

И20 B^c^^-^-.-JLi-Nie. -WBr

5Д Me Br

д ~ДИМер

Me Вг

Вг

О

С'

а г

"Li-O'4-Me

.J

И Вг

Вг

BrwR3

A^V-o-H, V 'о

О. 1!. 'Hi >Ме

Li-^Br

(22)

H,o-HCI Br Me

а-н-оХ' н

"О

:обд

Me Вг

Проведенная нами реакция 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновой кислоты 10 с метиллитием в эфире привела к смеси >и/>ада-2-бромо-3,3-диметилциклопропан-карбоновой кислоты 216 и соответствующего аллена 33 в соотношении ~ 2:1 (схема 23). Основной продукт реакции выделен при помощи хроматографии на сюшкагеле. Варьирование условий проведения реакции (приведено в таблице 9) показало, что выход аллена 33 увеличивается с ростом температуры.

В работе [Romming С. et al. Acta Chem. Scand. В 1987, p.717.] показано, что карбомовая кислота 5 существует в форме димера.

Вг\н /Ме I) 1-5экв.Меи, Et20 Br H Me Me^

хм ♦ ^

В/Г Me 2)Н20,ПС1 нГ ме м/ tOOH (23)

COOH COOH

10 216 33

Таблица 9. Соотношение продуктов реакции 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопро-

панкарбоновой кислоты 10 с метиллитием в эфире.

№ 1, "С Соотношение продуктов, % Степень конверсии, % Выход*, %

216 33

1 -50 72 28 60 43

2 -25 73 27 70 49

3 0 70 30 100 68

4 25 65 35 90 59

* В условиях выделения побочный продукт реакции 33 оказался нестабилен, и в результате колоночной хроматографии был выделен только основной продукт 216.

10. Пример днастереосслсктивного гидродебромирования /я/>а«с-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарболовой кислоты при действии шопроиилмагиийбромида или МСТИЛЛИТНЯ.

Низкотемпературная обработка т/?янс-2,2-дибромо-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты 12 изопропилмагнийбромидом в ТГФ привела к смеси соответствующих продуктов парциального гидродебромирования с выходом 88% в соотношении 9:1 с преобладанием г/г(с-2-бромо-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты 34а (схема 24).

Pli 1)3 экв. j'-PrMgBr рь Ph Br

ТГФ, -60°С, 30 мин +

Г СООН 2)МсОН, 1мл,-60°С Г СООН Г СООН

Br Br H (24)

l: ™HC1 34а 88% 346

9: 1

Взаимодействие кислоты 12 с метиллитием в эфире, как и ожидалось, привело исключительно к образованию транс-продукта гидродебромирования - 2-бромо-З-фенил-циклопропанкарбоновой кислоте 346 (схема 25).

Р!\Вг 1) MeLi, Et2Q,r0°C Ph\Br

l\:OOH 2)h20,HCI *" Г\ООН (25)

Br H

12 346,85%

Строение полученных производных 34a и 346 установлено на основании данных элементного анализа, ИК, 1Н и 13С ЯМР спектров.

выводы.

1. Предложен метод парциального гидродегалогеннрования функциональных производных гем-дибромоциклопропанов, включающий низкотемпературную обработку этих соединений реактивами Гриньяра в тетрагидрофуране и гашение реакционных смесей метанолом или ацетоном. В этих условиях стереоизомерные монобромо-циклопропаны получены с выходами 64 - 95%.

2. Показано, что в отличие от метиллития, с высокой диастереоселективностыо образующего т/гаяс-2-бромоциклонропанкарбоновые кислоты из соответствующих 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот, использованное в данной работе сочетание реагентов (изопропилмагнийбромид и метанол) приводит предпочтительно к i/zic-2-бромоциклопропанкарбоновьм кислотам с выходами 65-80%. Разработанный в ходе настоящего исследования метод получения г/ис-2-бромоциклопропан-карбоновых кислот является единственным известным подходом к синтезу данных структур.

3. Предложена схема гидродебромирования гел»-дибромоциклопропанкарбоновых кислот. Основные стадии этого превращения включают а) образование магниевых солей циклопропанкарбоиовых кислот; б) металлирование получившихся солей с помощью RMgX, в результате которого генерируются а-бромоциклопропилмаг-нийбромиды; в) гашение полученных соединений метанолом или ацетоном; г) выделение монобромоциклопропапкарбоновых кислот после подкисления реакционной смеси HCl.

4. Показано, что добавки несольватированного бромида магния к реакционной смеси позволяют существенно уменьшить количество мольных эквивалентов реактива Гриньяра, необходимых для парциального гидродебромирования 2,2-дибромоцик-лопропанкарбоновых кислот.

5. Использование дейтерпрованых реагентов (метанола-di и ацетона-с1б) для гашения реакционной смеси позволяет с высокой эффективностью вводить изотопную метку в продукты гидродегалогеннрования.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Соловьева В.А., Бэрд М.С., Болесов И.Г. Функциональные производные а-бромо-циклопропилмагнийбромидов. // ЖОрХ. 2005,41,1423-1425.

2. Соловьева В.А., Бэрд М.С., Болесов И.Г. Функционализированные а-бромоцикло-пропилмагнийбромиды: генерирование и некоторые реакции. // Международная

конференция студентов и аспирантов по фупдаментапьным наукам «Ломоно-сов-2003», Секция Химия, Москва, Апрель 15-18, 2003, Сборник тезисов, 2003, т. 1, стр. 84.

Соловьева В.А., Бэрд М.С., Болесов И.Г. Гидродебромирование производных гельдибромоциклопропана при помощи изопропилмагнийбромида в ТГФ. // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоиосов-2004», Секция Химия, Москва, Апрель 12-15, 2004, Сборник тезисов, 2004, т. 1, стр. 69.

Bolesov I.G., Baird M.S., Tverezovsky V.V., Nizovtsev A.V., Sheshenev A.E., Solo-vyeva V.A., Sanginov E.A. Cyclopropylidenes: Generation and Synthetic Application. // VII Conference on the Chemistry of Carhenes and Related Intermediates, Kazan, June 23-26, 2003, Book of Abstracts, 2003, p. 20.

Соловьева В.А., Болесов И.Г., Бэрд M.C. а-Бромоциклопропилмагнийбромиды и их реакции. // Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Самара, Июнь 1-4,2004, Сборник тезисов, 2004, стр. 240.

Подписано в печать 14.02.2007 Формат 60x88 1/16. Объем 1.5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 602 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Список сокращений

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ХЕМО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ С УЧАСТИЕМ РЕАКТИВОВ ГРИНЬЯРА И ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

2.1. Введение.

2.2. Присоединение реактивов Гриньяра к полифункциональным а,Р-непредельным карбонильным соединениям.

2 2 1 Присоединение реактивов Гриньяра к а,р~непредельным трифторметилкетонам

2 2 2 Присоединение магнийдиалкилкупратов к функционализированным а,(3-непредельным карбонильным соединениям

2 2 3 Скелетные трансформации, происходящие при присоединении реактивов Гриньяра к а.р-непредельным карбонильным соединениям

2.3. Взаимодействие реактивов Гриньяра с системами, содержащими несопряженные кратные связи и аллильные системы.

2 3 1 Реакции реактивов Гриньяра с соединениями, содержащими двойную связь 22 2 3 11 Взаимодействие магнийорганических с 1,4-замещенными 2циклопентенами

2 3 12 Взаимодействие реактивов Гриньяра с иминами и катионами иминия

2 3 2 Аллильные металлоорганические соединения на основе реактивов Гриньяра

2.4. Реактивы Гриньяра в превращениях с галогеносодержащими субстратами.

2 4 1 Реакции кросс-сочетания

2.5. Взаимодействие реактивов Гриньяра с аренами и гетаренами.

25 1 Полифункциональные реактивы Гриньяра на основе аренов

2 5 2 Полифункциональные реактивы Гриньяра на основе гетероароматических соединений

2.6. Строение реактивов Гриньяра и влияние сольватационных эффектов на их реакционную способность.

2 6 1 Особенности свойств частично сольватированных реактивов Гриньяра

2 6 2 Влияние специфической и неспецифической сольватации на состав растворов реактивов Гриньяра

2 6 3 Реакции частично сольватированных реактивов Гриньяра с кетонами

2.7. Необычные превращения реактивов Гриньяра и других металлоорганических реагентов с полифункциональными субстратами.

2.8. Использование реактивов Гриньяра в синтезе циклопропанов. Циклопропилмагнийгалогениды.

2 8 1 Использование реактивов Гриньяра для синтеза циклопропанов

2 8 2 Циклопропилмагнийорганические соединения

2 8 3 Генерирование и реакции а-хлороалкил- и алкилиденмагнийхлоридов

2 8 4 Генерирование и реакции а-галогеноциклопропилмагнийгалогенидов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение.

3.1. Синтез исходных соединений.

3 1 1 Защита гидроксильной функции непредельных спиртов и карбонильной группы коричного альдегида в реакциях с участием карбенов

3 1 2 Получение гем-дибромоциклопропанов

3 1 3 Синтез эфиров 2,2-дибромо-3,3-ДИметилциклопропилметанола

3 1 4. Синтез 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот

3 1 5 Синтезы реактивов Гриньяра и метиллития

3.2. Гидродебромирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов.

3 2 1 Гидродебромирование нефункционализированных производных а-бромоциклопропилмагнийбромидов

3 2 2 Генерирование функционализированных а-бромоциклопропилмагнийбромидов из метилового эфира 1-метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты и эфиров 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола

3 2 3 Генерирование функционализированных а-бромоциклопропилмагнийбромидов из 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот

3 2 4 Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов из соединений с мечеными атомами и введение изотопной метки при гидродебромировании

3 2 5 Эффекты добавок несольватированного бромида магния в реакциях а-бромоциклопропилмагнийбромидов

3 2 6 Генерирование а-бромоциклопропилмагний бромидов из солей гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот

3 2 7 Генерирование функциональных производных алленов из а-бромоциклопропилмагнийбромидов

3.3. Гидродебромирование г&м-дибромоциклопропанкарбоновых кислот метиллитием в эфире.

3.4. Пример диастереоселективного гидродебромировании транс-З-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты при действии изопропилмагнийбромида или метиллития.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Синтез исходных соединений.

411 Синтез 2,2-дибромо-3,3-ДИметилциклопропилкарбинола (9) 113 4111 Дипрениловый ацеталь уксусного альдегида (3) 113 4 112 1,1-Ди[(2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропил)метокси]этан (За) 114 4 113 2,2-Дибромо-3,3-Диметилциклопропилкарбинол (9) 115 4 114 Ацетат пренилового спирта (5) 116 4115 Ацетат 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропилкарбинола (5а) 117 4 116 2,2-Дибромо-3,3-ДИметилциклопропилкарбинол (9)

412 Синтез эфиров 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола 118 4 12 1 Ацетат 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилкарбинола (10) 118 4 12 2 Метиловый эфир 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилкарбинола (11) 119 4 123 Аллиловый эфир 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропилкарбинола (12) 120 4 124 Бензиловый эфир 2,2-дибром-3,3-диметилциклопропилкарбинола (13)

413 Синтез гем-дибромоциклопропанкарбоновых кислот

413 1 2,2-Дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновая кислота (14)

4 1 3 2 2,2-Дибромоциклопропанкарбоновая кислота (15)

4 1 33 2,2-Дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновая кислота-с!) (16)

4 13 4 1-Метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота (17)

4 13 5 Грднс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота (19)

4 I 4 Синтез солей 2,2-дибромо-3,3-ДИметилциклопропанкарбоновой кислоты 131 4 14 1 Калиевая соль 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновой кислоты

20) 131 4 14 2 Литиевая соль 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновой кислоты

4.2. Синтез металлоорганических реагентов.

42 1 Изопропилмагнийбромид

4 2 2 Этилмагнийбромид

423 Мешллитий

4.3. Генерирование функционализированных ссбромоциклопропилмагнийбромидов.

4.4. Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов в присутствии добавленных 1-4 мольных эквивалентов несольватированного бромида магния.

4.5. Генерирование функциональных производных алленов из а-бромоциклопропилмагнийбромидов.

5. ВЫВОДЫ.

Соединения, в молекулах которых присутствует трехуглеродный цикл, широко распространены в природе [1] Они обладают биохимическими свойствами, позволяющими контролировать важнейшие функции растительных и животных организмов [2] Подобные свойства делают эти соединения интересными для химической и фармацевтической промышленности [3] Поэтому для синтеза таких производных циклопропана требуется разработка простых, эффективных и селективных методов Ди- и полигалогеноциклопропаны, часто легко доступные из различных непредельных соединений, представляют собой удобные исходные объекты для получения структурно разнообразных теоретически интересных и практически полезных веществ Селективная модификация галогенопроизводных циклопропана при помощи металлоорганических реагентов открывает возможности получения простейших ди- и полифункциональных производных циклопропана, представляющих самостоятельный интерес или использующихся как строительные блоки

Реакции дигалогеноциклопропанов с металлорганическими реагентами можно направить по радикальному (а) и анионному (б) механизмам, [см схему (1)] В таблице 1 приведены примеры продуктов реакций, которые образуются в результате указанных взаимодействий На1 ^

1е

На1 На!

2е

На!. Электрофил На! б)

На!

Таблица 1. Примеры продуктов радикальных и анионных реакций дигалогеноциклопропанов с металлорганическими реагентами

Исходное Условия проведения Условия Продукты, ССЫ 7эксперимента гашения выход, % ка

1 РИ Вг Ме вг РЬСНгСНЬМ^г, 1 3 экв, н2о, РЬ Н Ме вг 97% [4]

Т1(0-/-Рг)4, 2 мольн %, ЕХ20,20°С, 10 мин 15% НС1, 20°С

2 ЕЮ2С I н^ н 1 1 экв /-РгМ§С1, ТГФ, -40°С, 15 мин Ме38пС1, -40°С ЕЮ2С 5пМе, ы н Н 67% [5]

Продолжение таблицы 1

ЕЮ,С

Н^ Н

1 1 экв /-РгМ§С1,

ТГФ, -40°С, 15 мин

РЬСНО, -40°С

РЬ

90%

5]

ЫС Вг ы

Вг

Мё

1 1 экв г-РгМ§С1, СН2С12, Е^О, -50°С, 5 мин ь,

-50°С-25°С

N0 I Ме Вг 77 о/о

6]

N0 Вг

Ме

Вг

1 1 экв г-РгМеС1, СН2С12, Е120, -50°С, 5 мин

АНВг,

СиСИ*2Ь1С1, -50°С-25°С ж

Ме - Вг 78%

6]

Многоплановые превращения циклопропилиденов, легко генерируемых из соответствующих гам-дигалогеноциклопропанов (2), привлекают внимание в связи с возможностями проведения эффективных и селективных трансформаций с помощью простых и распространенных металлоорганических реагентов [7] .м

-

На! = С1, Вг

На1

2)

Среди них изомеризация в аллены, димеризация с образованием бицикло-пропилиденов, внутримолекулярное внедрение в различные типы связей С-Н с образованием бицикло[1 1 О]бутанов, циклопентадиенов (перегруппировка Скаттебола), бицикло[2 1 О]пентанов, 3(2)-окса(аза, тиа)бицикло[3 1 О]гексанов, присоединение к двойным связям с образованием спиропентанов и др (3)

Интересные синтетические возможности выявлены в реакциях литиевых и магниевых производных галогеноциклопропанов, содержащих полярные функциональные группы В частности, показано, что а-бромолитийциклопропаны во 8 внутри- и межмолекулярных реакциях образуют продукты 1,3-, 1,4- и 1,5-С-Н-внедрения и др [8, 9] Для функциональных производных ге.м-дибромоциклопро-пана найдены (ОС)- и (N0)- внутримолекулярные ацильные переносы, протекающие с высокой диастерео- и энантиоселективностью [10] Гидродебромирование хиральных 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при действии метиллития создает второй оптический центр и приводит к монобромокислотам с энантиомерным избытком до 98% [11] В подобных селективных превращениях часто именно полярные функциональные группы предопределяют диастереосе-лективность металлирования гем-дигалогеноциклопропанов

Настоящая работа предпринята со следующими целями

- Разработать методы гидродебромирования функциональных производных гелг-дибромоциклопропанов (простых и сложных эфиров, карбоновых кислот и их солей) при действии литий- и магнийорганических реагентов

- Выявить основные стадии механизма гидродебрования гам-дибромоцикло-пропанкарбоновых кислот изопропилмагнийбромидом

2. Литературный обзор.

Хемо- и стереоселективные синтезы с участием реактивов Гриньяра и полифункциональных соединений. 2.1. Введение.

В 1901 г была опубликована статья В Гриньяра, в которой описана простая методика приготовления растворов магнийорганических соединений Эта работа послужила основой для многочисленных исследований строения нового класса металлоорганических соединений в различных растворителях и деталей механизмов их реакций Вскоре после этого магнийорганические соединения стали «одними из наиболее важных металлоорганических соединений, использующихся в химических лабораториях» [12] и первыми металлоорганическими соединениями, использующимися в промышленной органической химии [13] Реактивы Гриньяра относительно дешевы, их можно приготовить из большого числа галогеноорга-нических соединений Большинство магнийорганических соединений относительно стабильны в отсутствии воды и кислорода, они легко взаимодействуют с различными органическими и неорганическими субстратами, образуя многие полезные вещества

В настоящее время реактивы Гриньяра широко известны и часто используются химиками для получения практически ценных материалов, биологически активных веществ [14, 15, 16, 17] и лекарственных препаратов [18, 19] Среди активно развивающихся направлений химии магнийорганических производных можно назвать разработку стратегий их индустриального применения, стереосе-лективное присоединение реактивов Гриньяра к соединениям с кратными связями, подробное изучение структуры, механизмов образования и реакций магнийорганических соединений, свойства полифункциональных и необычных металлоорганических соединений этого класса

В последние годы появилось большое число публикаций, в которых исследуются взаимодействия реактивов Гриньяра с полифункциональными субстратами Несмотря на то, что для этих структур атака магнийорганического реагента может быть направлена по нескольким центрам, найдено много примеров регио-, стерео- и энантиоселективных реакций Среди них - взаимодействия реактивов Гриньяра с полифункциональными а,Р-непредельными, аллильными и ароматическими и другими соединениями и др В настоящем обзоре рассмотрены эти и некоторые другие новые направления в химии магнийорганических производных, развивавшиеся в течение последних 10-15 лет Основная часть изложенных в обзоре результатов исследований была получена в научной библиотеке Химического факультета МГУ в традиционных бумажных и электронных версиях 2.2. Присоединение реактивов Гриньяра к полифункциональным а,р-непре-дельным карбонильным соединениям.

Традиционно реактивы Гриньяра рассматривают как активные анионы, способные к нуклеофильному присоединению к двойной связи карбонильных соединений [13, 20] Хотя связь углерод-магний в магнийорганических соединениях и обладает определенной полярностью, считается, что ионизация с образованием Я не происходит [21] Реактивы Гриньяра, полученные в эфирном растворе, ассоциированы с растворителем, например, молекулы эфира координируются с магнием за счет неподеленных пар электронов кислорода (4)

С2Н I

X о—С2Н5 М^ Мь

Я X о—С2Н, (4)

С2Н

Механизм присоединения реактивов Гриньяра к карбонильным соединениям подробно исследовался в прошлом столетии [22, 23] Возможные варианты протекания этого взаимодействия приведены в следующих монографиях [13, 24, 25]

Высокая поляризация л-связи в карбонильных соединениях и ковалентный полярный характер связи углерод-металл в реактивах Гриньяра создают условия для образования связей углерод-углерод и кислород-магний (полярный сопряженный механизм) При этом углеводородный остаток реактива Гриньяра переходит к карбонильному атому углерода со своей электронной парой Этот механизм, по-видимому, реализуется для таких субстратов, для которых образование радикала из карбонильного соединения не сопровождается эффективной стабилизацией Примером одностадийного согласованного механизма может служить присоединение метилмагнийбромида к ацетону (5) [13]

8+ 8-(Н3С)2С==0

Н3С-(^Вг

8 8+

СН3)3С ОМвВг

Как было установлено, механизм этой реакции весьма сложен, поскольку с карбонильной группой могут взаимодействовать ЮИ^Х и Кроме того, все магнийсодержащие частицы, существующие в растворах реактивов Гриньяра -ЛМ§Х, 112М§ и М§Х2 образуют комплексы с кетонами [25] При изучении кинетики реакции метилмагнийбромида с 2-метилбензофеноном было обнаружено два возможных направления Одно имеет первый порядок по МеМ§Вг, а другое -первый порядок по Ме2М^ Первоначально происходит образование трех комплексов 1-3 (см (6)), два из которых (1 и 2) приводят к продуктам реакции 4, 5

Вг я2с=о:»"""Мв 1 \ о:.Мб

2 \

Ме

Ме

Ме м§ з \

Вг

Вг

2 МеМ§Вг +

1*20=0

Я2С-0М§Вг

Ме

Me2Mg

МеВГ2 + я2с=о

6)

Я2С-OMgMe

Ме

4 ~ 5

Продукты присоединения Ме2М§ и МеМ§Вг к карбонильной группе - 4 и 5 также могут вступать в дальнейшие взаимодействия друг с другом, с молекулами ЯМ§Х и кетона с образованием димерных и тримерных продуктов [25]

Некоторые карбонильные соединения реагируют с магнийорганическими производными в несколько стадий по радикальному механизму (механизм одно-электронного переноса) [13] Этот механизм реализуется для субстратов с возможностью эффективной делокализации неспаренного электрона Примером такого взаимодействия служит реакция бензофенона с /ирет-бутилмагнийхлоридом

7)

I ВиМьС1

0МЬС1

ОМцС!

0МЬС1

I Ви

7) а.р-Непредельные карбонильные соединения особенно интересны как субстраты для взаимодействия с реактивами Гриньяра Обычно присоединение маг-нийорганических реагентов к углерод-углеродным связям происходит менее активно, чем к карбонильной группе [13] В а,(3-непредельиыех карбонильных соединениях полярная карбонильная группа поляризует С-С связь, и нуклеофил может селективно атаковать такие соединение по ^-углеродному атому кратной связи (8)

II R I I R I I

5+J Ij^8" 5+ |4 III HO+ III

С—С—С-О ♦ R-МЬС! присоединени"е -С-С=С-OMgCl -С-СН-С=0

4 \ 2 1 | | (8)

В приведенном выше примере взаимодействие реактива Гриньяра с а,Р-не-предельным карбонильным соединением осуществляется как 1,4-присоединение к сопряженной системе Это направление часто конкурирует с 1,2-присоединени-ем (9)

5+ Л1« 5- 5-8+

1 2 I с—с—0 + к—М£С1 присо;динен'е с=с-сн—он /4 ^зу 2 1 / (9)

При взаимодействии магнийорганических производных с функциональными производными а,(3-непредельных карбонильных соединений атака металлоорга-нического соединения может быть направлена на сопряженную систему или на функциональную группу Присутствие дополнительной функции в а,р-непредель-ном карбонильном соединении может повлиять на регио- и стереохимию образования продуктов реакции

Интересным примером подобного влияния дополнительной функции в субстрате может служить образование продукта 1,3-присоединения 12 с выходом 50% (наряду с 1,4-аддуктом) при обработке этилового эфира коричной кислоты я?/?ет-бутилмагнийхлоридом (10) Было показано, что механизм реакции включает образование трет-бутильного радикала и радикала 8 Взаимодействие последнего с реактивом Гриньяра приводит к продукту 1,4-присоединения 9 Атака /яре«?-бутильного радикала по субстрату 7 направлена в Р-положение к бензольному кольцу и приводит к образованию стабильного бензильного радикала 10, дальнейшее взаимодействие которого с магнийорганическим реагентом после гидролиза приводит к 1,3-аддукту 12 [26]

5. Выводы.

1. Предложен метод парциального гидродегалогенирования функциональных производных гел*-дибромоциклопропанов, включающий низкотемпературную обработку этих соединений реактивами Гриньяра в тетрагидрофуране и гашение реакционных смесей метанолом или ацетоном В этих условиях стереоизомерные монобромоциклопропаны получены с выходами 64 -95%

2 Показано, что в отличие от метиллития, с высокой диастереосетективнос-тью образующего тярднс-2-бромоциклопропанкарбоновые кислоты из соответствующих 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот, использованное в данной работе сочетание реагентов (изопропилмагнийбромид и метанол) приводит предпочтительно к г/ис-2-бромоциклопропанкарбоновым кислотам с выходами 65-80% Разработанный в ходе настоящего исследования метод получения г/мс-2-бромоциклопропанкарбоновых кислот является единственным известным подходом к синтезу данных стр>ктур

3 Предложена схема гидродебромирования геи-дибромоциклопропанкарбо-новых кислот. Основные стадии этого превращения включают а) образование магниевых солей циклопропанкарбоновых кислот, б) металлирование получившихся солей с помощью ЯМ^Х, в результате которого генерируются а-бромоциклопропилмагнийбромиды, в) гашение полученных соединений метанолом или ацетоном, г) выделение монобромоциклопропанкарбо-новых кислот после подкисления реакционной смеси НС1

4. Показано, что добавки несольватированного бромида магния к реакционной смеси позволяют существенно уменьшить количество мольных эквивалентов реактива Гриньяра, необходимых для парциального гидродебромирования 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот

5 Использование дейтерированых реагентов (метанола-с^ и ацетона-ё6) для гашения реакционной смеси позволяет с высокой эффективностью вводить изотопную метку в продукты гидродегалогенирования

1. Salaun J., Baird M S Biologically active cyclopropanes and cyclopropenes // Curr. Med Chem, 1995, Vol 2, № 1, pp. 511-542; Salaun J. Cyclopropane derivatives and their diverse biological activities. // Top Curr Chem., 2000, Vol 207, pp 1-67

2. Salaun J Cyclopropanone hemiacetals // Chem Rev, 1983, Vol 83, № 6, pp 619-632

3. Салаюн Ж Синтетический потенциал и биоактивность циклопропанов // ЖОрХ, 1997, Т 33, № 6, с 806-848

4. Vu V. A, Marek I, Polborn К, Knochel P. Preparation of new functionalized cyclopropylmagnesium reagents. // Angew Chem Int. Ed, 2002, Vol 41, № 2. pp 351-352

5. Kopp F , Sklute G , Polborn К , Marek I, Knochel P Stereoselective functio-nalization of cyclopropane derivatives using bromine/magnesium and sulfoxi-de/magnesium exchange reactions // Org Lett, 2005, Vol 17, № 7, pp. 37893791.

6. Болесов И Г, Бэрд М С , Тверезовский В.В., Костиков Р.Р Современные проблемы органической химии С-Петербург • Издательство С-Петербургс-кого университета 2001, вып 13, с 80-112

7. Baird MS Tetracyclo3,3,l,024,028.nonane A strained spiro-compound Chem Comm 1974, Vol 6, pp 197-198

8. BairdMS Reese C.B Addition of dibromocarbene to cycloocta-1,3,5-triene Preparation of bicyclo6,l,0.nona-2,6-diene and derivatives // J. Chem. Soc. Chem Comm Sec D, 1970, Vol. 22, pp 1519-1520

9. Baird M S, Huber F A, Tverezovsky V.V., Bolesov I.G. Intramolecular trapping of esters and amides by 1-lithio-l-bromocyclopropanes. // Tetrahedron Lett, 1998, Vol 39, pp. 9081-9084

10. Baird M S , Licence P , Tverezovsky V.V., Bolesov IG Glegg W. Enantio-merically pure 2,2-dibromocyclopropanecarboxylic acids, simple chiral building blocks II Tetrahedron, 1999, Vol 55, pp 2773-2784

11. Coates G E, Wade K The Main Group Elements Vol 1, Organometallic Compounds Methuen London, 1967, Ch 2, p 58

12. Richey HG , Ed, Grignard reagents New developments John Wiley and Sons Inc, England, 2000, p 434

13. Deijiau E, Enders D A new simple and convenient synthesis of 3-substituted phthahmidmes II Tetrahedron Lett, 2000, Vol 41, pp 2347-2350

14. Reddy G V . Rao G V , Sreevani V , Iyengar D S An enantioselective s\n-thesis of (IS'^S'Vpseudoephednne // Tetiahedron Lett, 2000, Vol 41, pp 95"-954.

15. Blaney P., Grigg R, Rankovic Z., Thoroughgood M. Application of Grignard reagents to the synthesis of tertiary methylamines via resin-bound oxyiminium ions // Tetrahedion Lett, 2000, Vol 41, pp 6639-6642

16. Harrison J, O'Brien P. Bispidine-derived A^-acyliminium ions in synthesis stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine // Tetrahedron Leu. 2000, Vol. 41, pp 6167-6170

17. McCague R Stereoselective olefin formation from the dehydration of \-(p-alkoxyphenyl)-l 2-diphenylbutan-l-ols application to the synthesis of tamoxifen IIJ Chem Soc Perkin Trans 1,1987, pp 1011-1015

18. Chauz F, Godinez R Sulfuric acid adsorbed on silica gel. An efficient catalyst for the tetrahydropyranylation of alcohols. // Synt Comm., 1992, Vol 22. .Y° l,pp 159-164

19. Wakefield B J Organomagnesium Methods in Organic Synthesis, Academic. London 1995, Ch 8, pp 518

20. Роберте Дж, Кассерио М. Основы органической химии. М Мир , 1978. Т 1, с 642.

21. Ashby Е S., Laemmle J., Neumann Н М. Organometallic reaction mechanisms. VIII. A detailed description of mechanism of methylmagnesium bromide addition to 2-methylbenzophenone H J Am Chem Soc., 1972, Vol 94, № 15. pp 5421-5434

22. Ashby E S , Laemmle J., Neumann H M Organometallic reaction mechanisms V. Mechanism of dialkylmagnesium addition to ketones // J Am Chem Soc, 1971, Vol 93,№20,pp 5120-5127

23. Methods of Elemento-Orgamc Chemistry Eds Nesmeyanov A N, Kochesh-kov К A. Vol 2 The Organic Compounds of Magnesium, Berillium, Calcium Stroncium and Barium. Eds Ioffe S T, Nesmeyanov A.N North-Holland Publishing Co , Amsterdam, 1967, pp 1-650

24. Smith M В , March J. Advanced organic chemistry. Reactions, mechanisms and structure. 5-th Edition, John Wiley & Sons, New York, NY, 2001, p 2083

25. Andrew R J, Mellor J M Synthesis of a,P-unsaturated trifluoromethyl ketones from 4-dimethylamino-l,l,l-trifluorobut-3-ene-2-one by addition of Grignard reagents // Tetrahedron, 2000, Vol 56, pp 7261-7266

26. Mellor J M, Reid G, El-Sagheer A H, El-Tamany E H Reaction of alb, and aryl Grignard reagents with trifluoroacetyldihydropyrans and other cyclic (3-alkoxy-a,p-unsaturated trifluorometh) lketones // Tetrahedron., 2000, Vol. 56 pp 10039-10055

27. Kharash M, Tawney P. Factors determining the course and mechanisms of Grignard reactions II The effect of metallic compounds on the reaction between isophorone and methylmagnesium bromide II J. Am Chem Soc, 1941, Vol 63. № 9, pp 2308-2316

28. Dambrin V, Villieras M , Moreau C Amri H, Toupet L , Villieras J Cop-per(I) mediated hightly diastereoselectn e addition of Grignard reagents to 2-si-lyloxycyclopentenecarboxylates // Tetrahedron Lett, 1996. Vol 35, № 37, pp 6323-6326

29. Kanai M., Nakagawa Y., Tomioka K. Catalitic enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to cyclic a ^-unsaturated carbonyl compounds V Tetrahedron, 1999, Vol 55, pp 3843-3854

30. Sha C -K, Tseng C -T, Chang W -S Synthesis of (3-substituted a-iodo c\ c-loalkanones by the Cul-mediated conjugate addition of Grignard reagents to a-iodo cycloalkenones // Terahedron Lett. 2001, Vol. 42, pp. 683-685

31. Lolli M L, Lazzararato L, Stilo A D, Fruttero R, Gasco A Michael addition of Grignard reagents to tetraethyl ethenylidenebisphosphonate ' J Oigano-met Chem, 2002. Vol 650, pp 77-83

32. Ческис Б А, Моисеенков А.В, Рудашевская Т.Ю, Несмеянова О А Синтез рацемического готриенола и сантолинового спирта // Изв Акад Наук СССР, сер хим, 1982, №11, с 2548-2551

33. Yang Z, Xie X, Fox J M Diastereoselective synthesis of methyllenecyclo-propanes from chiral cycloprpene derivatives // Angew Chem Int Ed, 2006. Vol. 45, pp 3960-3962

34. Felkin H, Kaeseberg С Kinetics and mechanism of the addition of alKl magnesium bromide to the double bond of cinnamyl alcohol Catalysis by magnesium bromide // Tetiahedron Lett, 1970, Vol. 52, № 11, pp 4587-4590

35. Kobayashi Y. Ito M, Igarashi J Alkylation of 4-substituted l-acetoxy-2-cyclopentenes by using copper reagents derived from alkylmagnesium hahdeb and copper(I) cyanide // Tetrahedron Lett, 2002, Vol 43, pp 4829-4832

36. Suga S , Okajima M , Yoshida J Reaction of an electrogenerated "lminium cation pool" with organometallic reagents Direct oxidative a-alkylation and -arylation of amine derivatives // Tetrahedron Lett, 2001, Vol 42, pp 21732176

37. Badorrey R, Cativiela С, Diaz-de-Villegas M D, Galvez J A Highly convergent stereoselective synthesis of chiral key intermediates in the synthesis of Palinavir from mines derived from L-glyceraldehyde // Tetrahedron, 2002, Vol 58, pp 341-354

38. Matsukawa S, Funabashi Y., Imamoto T Regioselective allylation reactions using crotyl Grignard reagent CeCl3 systems. // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, pp. 1007-1010.

39. Kondo J, Inoue A, Shinokubo H., Oshima K. Generation and regioselective reactions of a,a-bis(silyl)-substituted allylcopper reagents synthesis of 1,1-disi-lylalkenes // Tetrahedron Lett., 2002, Vol 43, pp 2399-2402.

40. Bates H A, Rosenblum S Nucleophihc displacements on an a-chloro thio-ether by organocuprates a novel synthesis of desoxybiotin // J Org Chem, 1986, Vol 51, pp 3447-3451

41. Brondani D J, Corriu R J P., Ayobi S E, Morreau J.J E., Man M W C A new trialkoxysilylation reaction, the cross-coupling of (tri-isopropyloxysi-lyl)methyl grignard reagent with organic hahdes // J Organomet Chem , 1993, Vol 451, Cl-3

42. Ashby E C, Welder C O Convincing evidence, not involving cyclizable radical probes, that the reaction of LiAlH4 with hindered alkyl iodides proceeds predominantly by a single electron transfer pathway // J Org Chem, 1997, Vol 62, pp 3542-3551

43. Saveant J.M. Dissociative electron transfer New tests of the theoiy in the electrochemical and homogeneous reduction of alkyl hahdes // J Am Chem Soc, 1992, Vol 114, № 26, pp 10595-10602

44. Murahashi S -I Palladium-catalysed cross-coupling reactions of organic hahdes with Grignard reagents, organilithium compounds and heteroatom nucleophi-les IIJ Organomet Chem, 2002,№653.pp 27-33

45. Cassar L Synthesis of aryl- and vinyl-substituted acetylene derivatives by the use of nickel and palladium complexes // J. Organomet Chem, 1975, Vol 93, № 2, pp 253-257.

46. Hayashi T, Komshi M , Kumada M Dichlorol,l'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene.palladium(II) an effective catalyst for cross-coupling reaction of a secondary alkyl Grignard reagent with organic hahdes // Tetrahedron Lett, 1979 Vol 20, № 21, pp 1871-1874.

47. Bonnet V, Mongin F., Trecourt F , Quegumer G, Knochel P Synthesis of substituted pyridines, quinolines and diazines via palladium-catalyzed cross-coupling of aryl Grignard reagents // Tetrahedron, 2002, Vol. 58, pp 44294438

48. Cahiez G, Chaboche C , Jezequel M Cu-Catalyzed alkylation of Grignard reagents A new efficient procedure II Tetrahedron, 2000, Vol 56, pp. 27332737

49. Dell'Anna M M, Mastrorilli P , Nobile C F, Marchese G., Taurino M R Coupling reactions between acyl chlorides and Grignard reagents in the presence of a supported Fe(III)-complex // J Molecular Catalysis A Chemical, 2000 Y° 161, pp 239-243

50. Park H, Yoon S., Park K , Lee Y Nickel-catalyzed cross-coupling of bromo-phenols with Grignard reagents in the solid phase synthesis. // Molecular Diversity, 2000, № 5, pp 57-60

51. Moineau C, Bolitt V, Sinou D Stereochemistry in palladium- and nickel-catalyzed addition of phenylmagnesium bromide to unsaturated carbohydrates / J Organomet Chem, 1998, № 567, pp 157-162

52. Tamborski C, MooreG J Synthesis of polyfluoroaromatic magnesium compounds through the exchange reaction H J Organomet Chem, 1971, Vol 26. № 2, pp 153-156

53. Jensen A E, Dohle W , Sapountzis 1, Lindsay D M , Vu V A , Knochel P Preparation and reactions of functionalized arylmagnesium reagents // Synthesis, 2002, pp 565-570

54. Meyers AI, Milot G. a -Alkylation and stereochemistry of cis- and trans-de-cahydroquinohnes mediated by the formamidine and Boc activating groups. S\ nthesis of pumiliotoxin С IIJ Am Chem Soc, 1993, Vol 115, № 15, pp 66526660.

55. Varchi G., Kofink С, Lindsay D.M, Ricci A., Knochel P. Direct preparation of polyfunctional amino-substituted arylmagnesium reagents via an iodine-magnesium exchange reaction. // Chem Com тип., 2003, Vol. 3, pp. 396-397.

56. Varchi G, Jensen A E, Dochle W , Ricci A., Cahiez G., Knochel P. Preparation of functionalized magnesiated aniline derivatives // Synlett, 2001, № 4, pp 477-480

57. Delacroix T, Berillon L, Cahiez G , Knochel P. Preparation of functionalized arylmagnesium reagents bearing an o-chloromethyl group // J Org Chem,2000, Vol 65, pp 8180-8110

58. Vu V A, Marek I, Polborn К, Knochel P. Preparation of new functionalized cyclopropylmagnesium reagents II Angew Chem Int Ed, 2002, Vol. 41, № 2, pp. 3,51-352.

59. Makosza M, Surowiec M Alkylation of nitroarenes with Grignard reagents via oxidative nucleophilic substitution of hydrogen // J Organomet Chem2001, №624, pp 167-171

60. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М., Мир, 1996. С 464

61. Trecourt F, Breton G, Bonnet V., Mongin F., Marsais F., Queguiner G New syntheses of substituted pyridines via bromine-magnesium exchange // Tetia-hedron, 2000. Vol 56, pp 1349-1360

62. Traynelis V J, Gallagher A J. Aromatic N-oxides. VI Anhydro base intermediate and the rate-controlling step in the reaction of 4-aIkylpyridine N-oxide with acid anhydrides IIJ Org Chem . 1970, Vol. 35, pp 2792-2796

63. Abarbi M, Dehmel F, Knochel P Bromine-magnesium-exchange as a general tool for the preparation of polyfunctional aryl and heteroaryl magnesium-reagents. // Ted ahedron Lett, 1999, Vol 40, № 42, pp 7449-7453

64. Dumouchel S., Mongin F, Trecourt F, Queguiner G Tributylmagnesium ate complex-mediated bromine-magnesium exchange of bromoquinolines: a convenient access to functionalized quinolines // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, pp 2033-2035

65. Fakhfakh M A, Franck X., Fournet A., Hocquemiller R., Figadere B. Expeditious preparation of 2-substituted quinolines // Tetrahedron Lett, 2001, Vol 42, pp 3847-3850

66. Bonnet V, Mongin F, Trecourt F, Queguiner G, Knochel P. Syntheses of substituted pyridines, quinolines and diazines via palladium-catalyzed cross-coupling of aryl Gngnard reagents // Tetiahedron, 2002, Vol 58, № 22, pp 44294438

67. Iesce M R, Graziano M.L, Cermola F , Montella S , Gioia L D The first nucleophilic aromatic substitution of suitably activated 2-methoxyfurans with Grignard reagents // Tetrahedron Lett, 2003, Vol 44, pp. 5781-5784.

68. Wilkinson G, Stone F.G A, Abel E W Comprehensive Organometallic Chemistry Pergamon, Oxford, 1982, Vol 1, pp 155-252

69. Wehmschulte R J, Power PP S) nthesis and characterization of the a-bon-ded quasi-linear metal(II) diaryls Mmes*2 (M = Mg, Mn, Fe, Mes* = 2,4,6-/-Bu3C6H2-) // Organometallics, 1995, Vol 14, pp. 3264-3267.

70. Al-Juaid S S, Eaborn C , Hitchcock P B., Kurdu K., Mc-Geary C A , Smith J D Preparation, crystal structure, and reactivity of bis {tris(trimethylsilyl) methyl} magnesium IIJ Organomet Chem, 1994, Vol. 480, № 1, pp 199-203

71. Spek A L, Voorbergen P , Schat G , Blomberg C , Bickelhaupt F The structure of the Grignard reagent IX The crystal structure of the dimeric ethylmag-nesium bromide/dnsopropyl ether complex // J Organomet Chem., 1974, Vol 77, pp 147-151

72. Weiss E Die kristallstruktur des diethylmagnesiums. // J Organomet Chem, 1965,Vol 4.pp 101-108

73. Markies P R, Schat G, Akkerman 0 S, Bickelhaupt F, Smeets W J J, Van der Sluis P, Spek A L The coordination modes of simple diarylmagnesium species: Some representative X-ray crystal structures // J. Organomet Chem., 1990. Vol. 393, pp. 315-331

74. Tuulmets A, Mikk M., Panov D. Partially solvated alkylmagnesium chlorides in toluene. IIJ Organomet Chem. 1996, Vol. 523, pp 133-138

75. Cannone P , Foscolos G, Caron H . Lemay G. Etude de 1'influence du diluant hydrocarbone dans la reaction des organomagnesiens primaires sur les cetones encombrees. // Tetrahedron, 1982, Vol 32, pp 3563-3568.

76. Alexakis A, Lensen N, Tranchier J P , Mangeney P Reactn in and diaste-reoselectivity of Grignard reagents toward the hydrazone functionality m toluene solvent IIJ Org Chem, 1992, Vol 57. pp 4563-4565

77. Райхардт К Растворители и эффекты среды в органической химии Москва, Мир, 1991, 763 с

78. Tuulmets A., Panov D Solvation effects in partially solvated Grignard reagents HJ Organomet Chem, 1999, \ ol 575, pp 182-186

79. Tuulmets A, Panov D Reactions of partially solvated Grignard reagents with ketones IIJ Organomet Chem, 1999, Vol 586, pp 145-149

80. Zhang P , Terefenko E A, Slavin J The reaction of o-ammo ar> 1 carbox\ he acids with Grignard reagents The unibal effect of the N-protecting group on arvl ketone formation // Tetrahedron Lett 2001, Vol 42, pp 2097-2099

81. Nicaise О J -C , Mans D M, Morrow A D, Hefti E V, Palkovacs E M, Singh R К, Zukowska M A , Morm M D Stabile enols from Grignard addition to 1,2-diesters serendipity rules II Ten ahedron, 2003, Vol 59, pp 6433-6443

82. Hutin P, Larcheveque M Diastereoselective synthesis of 3-amino-1,2-diols by reductive alkylation of 2,3-dialkoxynitriles. // Tetrahedron Lett., 2000, Vol. 41, pp. 2369-2372,

83. Andrews D R, Dahanucar V H, Eckert J M, Gala D, Lucas B S , Schumacher D P , Zavialov IA Reaction of aziridinium ions with organometallic reagents optimization of the key step of ecopipam synthesis // Tetrahedron Lett. 2002, Vol 43, pp 6121-6125

84. Bolm C, Pupowicz D Magnesium promoted cyclopropanation reactions of ally he alcohols // Tetrahedron Lett, 1997, Vol. 38, № 42, pp 7349-7352

85. Tsuji T, Nakamura T, Yorimitsu H, Shinokubo H, Oshima K Synthesis of cyclopropanes via iodine-magnesium exchange between 3-iodomethyI-l-oxa-cyclopentanes and organomagnesium reagents II Tetrahedron, 2004, Vol 60, pp 973-978

86. Matteson D S, Fernando D. Bromination of tri(isopropyl)boroxine and asymmetric synthesis of (2-cyano-3,3-dimethylc>clopropyl)boronic esters // J Organomet Chem , 2003, Vol 680, pp 100-105

87. Pearson A J, Zhang M Hydroxyl-directed conjugate additions of carbon nucleophiles to cyclopentadienones // Oig Lett., 2006, Vol 8, № 15, pp 32673269

88. Xue S , Li L-Z , Guo Q -X Zinc-mediated chain extension reaction of 1,3-diketones to 1,4-diketones and diastereoselective synthesis of /raw-l,2-disubsti-tuted cyclopropanols IIJ Org Chem, 2006, Vol 71, pp 215-218

89. Силайчев ПС, Щепин В В Международная конференция по химии гетероциклических соединений 2005 г Сборник тезисов С 284-287

90. Walborsky Н М, AronoffM S Cyclopropanes XXXII The mechanism of Grignard formation IIJ Otganomet Chem, 1973, Vol 51, pp 31-53

91. Walborsky H M, Rachon J Mechanism of Grignard reagent formation The surface nature of the reaction // J Am Chem Soc, 1989, Vol. Ill, № 5, pp 1896-1897

92. Garst J F, Lawrence К E, Batlaw R, Boone J R, Ungwvary F Magnesium bromide in Grignard reagent formation // Inorg Chim Acta, 1994, Vol 222, pp 365-375

93. Hamdouchi С , Walborsky H M The nature of electron transfer from metal surfaces to the carbon-halogen bond. IIJ Am Chem Soc., 1993, Vol 115, № 14. pp 6406-6408

94. Knochel P , Dohle W , Gommermann N , Kneisel F F , Kopp F , Korn T Sapountzis I, Vu V A Highly functionalized organomagnesium reagents prepared through halogen-metal exchange // Angew Chem Int Ed, 2003, Vol 42 № 36, pp 4302-4320

95. Inoue A , Kondo J, Shinocubo H, Oshima K Reactions of gem-dibromo compounds with trialkylmagnesate reagents providing alkylated organomagnesi-um compound //Chem Eur J, 2002, Vol 8, №7, pp. 1730-1740.

96. A1 Dulayymi J R, Baird M S, Bolesov IG, Nizovtsev A V, Tverezovsky VV. Hydrodehalogenation of 1,1-dibromocyclopropanes by Grignard reagents promoted by titanium compounds // J Chem Soc Perhn Trans 2, 2000, pp 1603-1617

97. Miyashita K, Satoh T A new method for synthesis of a,a-disubstituted car-bonyl compounds from carbonyl compounds with one-carbon homologation through (3-oxido carbenoid rearrangement as the key reaction // Tetrahedion 2005, Vol 61, pp 5067-5080

98. Satoh T., Kondo A , Musashi J. Generation of magnesium carbenoids from 1-chloroalkyl phenyl sulfoxides with a Grignard reagent and applications to alkylation and olefin synthesis // Tetrahedron, 2004, Vol 60, pp 5453-5460.

99. Satoh T, Sakurada J, Ogino Y A novel direct N-alkenylation of heterocyc-les with magnesium alkylidene carbenoids // Tetrahedron Lett, 2005, Vol 46. pp 4855-4858

100. Satoh T, Ogino Y, Nakamura M Direct alkenylation of arylamines at the ortho-position // Tetrahedron Lett, 2004, Vol 45, pp 5785-5789

101. Satoh T, Ogino Y., Ando K Direct alkenylation of arylamines at the orthoposition with magnesium alk> lidene carbenoids and some theoretical studies of the reactions II Tetrahedron, 2005, Vol 61, pp. 10262-10276

102. Watanabe M, Nakamura M, Satoh T Reactions of magnesium alkylidene carbenoids with lithium acetylides and lithium thiolates: a novel synthesis of conjugated enynes and vinyl sulfides. // Tetrahedron, 2005, Vol. 61, pp. 44094418

103. Satoh T., Musashi J, Kondo A The first example of magnesium carbenoid 1,3-CH insertion reaction1 a novel method for synthesis of cycloprpanes from 1-chloroalkyl phenyl sulfoxides in high yields. // Tetrahedron Lett, 2005, Vol 46 pp 599-602

104. Seyferth D, Prokai B The reduction of gm-dibromocyclopropanes to monobromocyclopropanes with methylmagnesium bromide. // J.Org Chem 1966, Vol 31, №6, pp 1702-1704

105. Baird M S . Nizovtsev A V, Bolesov IG. Bromine-magnesium exchange m gew-dibromocyclopropanes using Grignard reagents // Tetrahedron. 2002. Vol 58, № 8, pp 1581-1593

106. Satoh T, Gouda Y A novel route to fully substituted cyanoallenes from three components, ketones, chloromethyl p-tolyl sulfoxide, and nitriles via a-bro-mocyclopropyl p-tolyl sulfoxides // Tetrahedron Lett, 2006, Vol 47, pp 28352838

107. Fedorynski M. Syntheses of gem-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis II Chem Rev 2003, Vol 103, pp 1099-1132

108. Jonczyk A, Fedorynski M Meth Org Chem (Houben-Weyl) 1997, El7a. p. 589.

109. Bolesov I.G, Kostikov RR, Baird MS Tverezovski V.V. Reactions of cyclopropylidenes. // Modern problems of organic chemistry, 2001, Iss 13. pp 76-112.

110. Furuhata A, Matsui M Synthesis of acids structurally related to tetrame-thylcyclopropanecarboxylic acid and their esters // Agric Biol Chem 1987 Vol. 51,№4, pp 1185-1186

111. Шешенев AE, Бэрд MC., Болесов ИГ. Синтез 1-бромзамещенны\ аналогов г/мс-дельтаметриновой и г/ис-перметриновой кислот // ЖОрХ 2005, т 41, № 11, с 1635-1643

112. Шешенев А Е Диастерео- и энантиоселективные трансформации производных бромоциклопропана и циклопропена // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва, 2006 г

113. Makosza М. Fedonnsky М Improved method of dibromocyclopropane derivatives synthesis in catalytic two-phases reaction // Synth Commun. 1973 Vol 3, №4, p 305-309

114. Дайер Дж P Приложения адсорбционной спектроскопии органичесы \ соединений Москва Химия 1970, с 1-161

115. Иоффе С Т, Несмеянов А.Н. Методы элементоорганической химии Магний, бериллий, кальций, стронций, барий. // Москва, изд Акад. Наук СССР, 1963

116. Perrin D D , Armarego W L F , Perrin D R Purification of Laboratory Chemicals 3rd ed Oxford Pergamon Press. 1988

117. Талалаева T В , Кочешков К А Методы элементоорганической химии Литийорганическиесоединения //Москва Наука 1971. кн 1, с 87

118. Al-Juaid S S, Eaborn С , Hitchcock P В , Jaggar A J, Smith J D Theуreaction of (Me3Si)3CBr with Mg in tetrahydrofuran (THF) or diethy 1 ether Crystal structure of (Me,Si)3CMg(p-Br)3Mg(THF)3 // J Organomet Cher 2001, Vol 631, pp 129-133

119. Toney J, Stucky G D The stereochemistry of polynuclear compounds oi the main group elements C:H5Mg2Cl3(C4HgO)3.2, a tetrameric Grignard reagent IIJ Organomet Chem , 1971, Vol. 28. pp 5-20

120. Гюнтер X Введение в курс спектроскопии ЯМР. М, Мир, 1984, с 122

121. Hawang К J, Donohue J. АСА Abstr Papers 1971 p 35

122. Forster P.M, Yang Z, Cheetham А К Open framework metal monocar-boxylates nickel cvclopropionates containing 16- and 18-membered rings /' Solid State Science. 2003, Vol 5, pp 635-642

123. Stein С A, Morton T H Methyllithium undergoes halogen exchange faster than it abstracts a carboxyhc proton stereoselective reduction of l-methyl-2,2-dibromocyclopropanecarboxylic acid // Tetrahedron Lett, 1973, Vol 49, pp 4933-4936

124. Sydnes LK Skare S Reactions of 2,2-dibromocyclopropyl carboxyhc acids with methyllithium // Can J Chem, 1984, Vol 62, pp 2073-2078

125. Romming С Sydnes L К. Crystal structure of 2,2-dibromo-1 -methylcyclo-propanecarboxyhc acid, 2,2-dichloro-l-methylcyclopropanecarboxyhc acid and 2-(2,2-dichloro-l-methylcyclopropyl)ethanoic acid // Acta Chem Scand В 1987, Vol 41, pp 717-723

126. Vahirua-Lechat I., Menut E , Roig В., Bessiere J.M., Lamaty G Isoprene related esters, significant components of Pandanus tectorius II Phitochemistry, 1996, Vol. 43, № 6, pp 1277-1280

127. Karimi В., Seradj H, Ebrahimian Gh-R, N-Bromosuccinimide (NBS) as a powerful and chemoselective catalyst for acetalization of carbonyl compounds under almost neutral reaction conditions // Synlett, 1999, № 9, pp. 1456-1458

128. Хусид AX, Сорокина НЮ Присоединение дибромкарбена к 1,1-ди-этокси-2-алкенам, 1,1-ди(2-пропенилокси)этану и 1-этокси-1,3-бутадиено-ну II ЖОрХ, 1983, Т 19, вып 2, с 235-237

129. Wang M -X, Feng G -Q. Zheng Q -Y Synthesis of high enantiomeric purity gem-dihalocyclopropane derivatives from biotransformations of nitriles and amides // Tetrahedi on Asymm 2004, Vol 15, pp 347-354