Полизамещенные гем-дибромциклопропаны, содержащие электроноакцепторные группы. Получение и применение в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

Бойцов Виталий Михайлович

УДК 547.512

ПОЛИЗАМЕЩЁННЫЕ ГЕМ-ДИБРОМЦИКЛОПРОПАНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫЕ ГРУППЫ. ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2005

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном университете.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Костиков Рафаэль Равилович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ивин Борис Александрович

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится 19 мая 2005 года в 14 часов на заседании диссертационного совета № Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского госуниверситета (Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9). Автореферат разослан "/3 " 2005 года.

Ученый секретарь

доктор химических наук, профессор Алексеев Валерий Владимирович

диссертационного совета

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия производных циклопропана является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии. В последние десятилетия появилось большое число работ, посвященных развитию новых хемо-, регио-, стереоселективных методов синтеза и превращений производных циклопропана.

Эти работы представляют значительный интерес, поскольку цикло-пропановые и (или) циклопропеновые фрагменты входят в структуры многих биологически активных веществ, таких как антибиотики, противоопухолевые и противогрибковые препараты, регуляторы роста растений и созревания фруктов, инсектициды.

Данная работа посвящена исследованию в области гем-дигалоген-циклопропанов - одного из широко используемых в современном органическом синтезе классе органических соединений. Эти вещества, благодаря наличию напряженного цикла и гем-дигалогенметиленового фрагмента, обладают высокой реакционной способностью. Дигалогенциклопропаны используются в синтезе как различных высоконапряженных циклических систем (циклопропены, бициклобутаны, радиалены, циклофаны, небензо-идные ароматические системы и др.), так и разнообразных ациклических структур (кумулены, ацетилены и др.) и гетероциклических молекул (пи-ридины, пирролы, пираны). Введение в молекулу нескольких электроно-акцепторных групп приводит к увеличению ее чувствительности к действию нуклеофильных реагентов. Одновременно, наличие нескольких реакционных центров в молекуле значительно повышает ее синтетический потенциал благодаря тому, что в трансформацию молекулы могут быть включены одновременно или последовательно сразу несколько функциональных групп.

Цель работы заключалась: в изучении простейших С5-строительных блоков в органическом синтезе на основе гем-дибромциклопропанов, содержащих две сложноэфирные группы, в изучении взаимодействия полученных гем-дибромциклопропанкарбоксилатов с алкиллитием и восстанавливающими агентами, в изучении реакций дегидрогалогенирования.

Научная новизна работы. Установлено, что взаимодействие 1-ацилок-симетил-2,2-дибромциклопропанов с алкиллитием приводит, в зависимости от условий проведения реакции, к образованию полуацеталей с 3-ок-сабицикло[3.1.0]гексановым фрагментом, или продуктов восстановления

одной связи С-Вг. Синтезированы геж-дибромциклопропаны, содержащие несколько сложноэфирных групп и изучено восстановление полученных циклопропанов с литийалюминий гидридом и системой литийа-люминий гидрид - хлорид алюминия. Установлено, что арилгидразоны этилового эфира 2,2-дибром-1-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты претерпевают термическую перегруппировку, аналогичную винилцик-лопропан - циклопентеновой, с образованием ./У-арилзамещенных эфиров 5-бром-Ш-пиррол-З-карбоновой кислоты.

Автор защищает: достоверность полученного экспериментального материала, правильность его обработки, интерпретации и сделанные выводы.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы синтеза эфиров геж-дибромциклопропанкарбоновых кислот и синтез на их основе полуацеталей с 3-оксабицикло[3.1.0]гексановым фрагментом, эфиров 1-арил-5-бром-Ш-пиррол-3-карбоновых кислот и тетразамещен-ных циклопропенов.

Положения, выносимые на защиту. 1. Синтез геж-дибромциклопро-панов, содержащих электроноакцепторные группы, на основе эфиров непредельных карбоновых кислот (метилен-, этилиден- и бензилиденмало-новой, этилентетракарбоновой и а-гидроксиметилакриловой) в условиях межфазного катализа; 2. Синтез полуацеталей с 3-оксабицикло[3.1.0]гек-сановым фрагментом реакцией 1-ацилоксиметил-2,2-дибромциклопропа-нов с алкиллитием; 3. Дегидрогалогенирование галогенциклопропанов с помощью трет-бутшата калия и взаимодействие полученных тетраза-мещенных циклопропенов и замещенного метиленциклопропана с диазо-метаном; 4. Термическая перегруппировка арилгидразонов этилового эфира 2,2-дибром-1-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты в эфиры 1 -арил-5-бром-1#-пиррол-З-карбоновых кислот.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлялись на III Молодежной школе-конференции по органическому синтезу (Санкт-Петербург, 2002 г), VII конференции по химии карбенов и родственных интермедиатов (Казань, 2003 г), Молодежной конференции по органическому синтезу (Санкт-Петербург, 2004 г), Международной научно-технической конференции (Самара, 2004 г), III Научной сессии УНЦХ (Санкт-Петербург, 2004 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи, тезисы 5 докладов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы о методах синтеза и химических свойствах гем-дигалогенциклопропан-карбоксилатов, изложения и обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

Основные результаты и их обсуждение

1. Синтез гем-дибромциклопропанкарбоксилатов из эфиров метилен-, этилиден- и бензилиденмалоновой, этилентетракарбоновой и а-гидроксиметилакриловой кислот

Попытка провести гем-дибромциклопропанирование этилового эфира метиленмалоновой кислоты не удалась, что связано с энергичной полимеризацией данного эфира в щелочных условиях. Проведение той же реакции с ди-трет-бутиловым эфиром малоновой кислоты в условиях межфазного катализа по методу Макоши с обращенным порядком прибавления реагентов привело к образованию эфира (II) с выходом 27% (схема 1).

Схема 1

СНВгз , В\ЛЛВЦ ВГ\Д/С°2Н СН2Н3 вг л С02ме ^ ТЭБА, "ОН / \ "^Г / \ / Л

со2(-ви 27% Вг со2?-ви в/ со2н в/ со2ме

II I III

Гидролиз эфира (II) в трифторуксусной кислоте приводит почти количественно к соответствующей дикарбоновой кислоте (I). Обработкой кислоты (I) эфирным раствором диазометана получен диметиловый эфир 2,2-дибромциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (III).

Альтернативный метод синтеза аналогов гем-дибромциклопропана (III) представлен на схеме 2. При реакции этилакрилата с формальдегидом и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном (ДАБЦО) в качестве катализатора получен этиловый эфир кислоты. После защиты гидроксильной группы с помощью 2-метокси-1-пропена и последующего циклопропанирования (межфазный катализ, обращенный порядок прибавления реагентов) получен циклопропан (V). После снятия защиты в эфире (V) водным метанолом в присутствии я-толуолсульфокислоты получено соединение (IV).

пг. с* =</ С02Е1

НСНО> /С°2Е' ОМр =( СНВг,, ТЭБА

Н,О.ДЛБпГ\_пн ППТС Ч СН2С12,ОН

Н20,ДЛЩО —ОН 710/ .. _ 39% 71% МеО

Вгу\,С02Е» н+ МерН ВГчЛ со2Е1

Вг о Н20,67% В г СН2ОН МеО

IV

?Е1

]у ПХХ Вг,лС02Е( ^ Вг д С02Е> ВгууС02Е

87% в/ ЧснО 84% в/ \о2Н 96% ВгС02Ме

VI VII VIII

вУусс ~

2,4-ДНФГ VI --

79%

При нагревании циклопропилметанола (IV) с пиридиний хлорохрома-том в хлористом метилене получен альдегид (VI). Для более полной идентификации альдегид (VI) переведен в гидразон (IX), а при окислении перекисью водорода получена кислота (VII). При обработке кислоты (VII) эфирным раствором диазометана получен эфир (VIII).

Циклопропанирование диэтиловых эфиров этилиден- и бензилиденма-доновых кислот в условиях межфазного катализа по методу Макоши с обращенным порядком прибавления реагентов приводит к соединениям (X) и (XI) с выходами 38 и 56% соответственно (схема 3).

Схема 3

Кч Р°2Е( СНВг, вг>А С02Е1 ~\о2Е( ТЭБА'°Й*~ Вг<302Е«

Х,Х1

Я = Ме (X, 38%), РИ (XI, 56%) Из тетраэтилового эфира этилентетракарбоновой кислоты в тех же условиях получен циклопропан (XII) с выходом 52% (схема 4). Эта реакция (как и циклопропанирование бензилиденмалонового эфира) очень чувст-

вительна к качеству бромоформа, во всех случаях в реакции использовали свежеперегнанный бромоформ.

Схема 4

2. Синтез триэтилового эфира З-фенил-2-хлорциклопропан-1,1,2-трикарбоновой кислоты

Циклопропан (XV) синтезирован согласно схеме 5. При реакции ди-этилового эфира бензилиденмалоновой кислоты с этиловым эфиром диа-зоуксусной кислоты в бензоле при 80°С получается триэтиловый эфир 4,5-дигидро-4-фенил-1Я-пиразол-3,5,5-трикарбоновой кислоты (XIII).

Схема 5

Р11

РИ

РИ

' со2Е1 м2снсо2н ЕЮгС^Д^00^-1 -о2с 1 со2в

СОгЕ1 34% ^-МНС02Е1 96% С1 м=Ы С02Е1

XIV

РЬ

ЕЮ2а1£02Е1 С1 С02Е1 XIV

XIII

Д>

-N2 96%

Р11

'Л'

С1, А ,СО2Е( ею2с С02Е1

XV

Хлорирование пиразолина (XIII) в хлористом метилене при 0°С с выходом 96% дает пиразолин (XIV). Нагревание последнего в вакууме при 130°С приводит к образованию циклопропана (XV) с выходом 96% в виде смеси цис- и транс- изомеров в отношении 4.7:1 соответственно.

Конфигурация изомерных циклопропанов (XV) установлена на основании в спектров |3С ЯМР. Так, в цис-изомере сложноэфирная группа экранируется фенильной группой, т.е. сигналы углеродных атомов групп С=0 и ОСН2СНз находятся в более сильном поле, чем соответствующие сигналы сложноэфирной группы в транс-изомере.

3. Восстановление эфиров гем-дибромциклопропанкарбоновых кислот и синтез ацильных производных на основе полученных гем-дибромциклопропилметанолов

Восстановление эфиров (II), (III) и (IV) алюмогидридом лития приводит к образованию 2-бром-1-гидроксиметилциклопропилметанола (XVI) с выходами 61, 69 и 67% соответственно, т.е. происходит восстановление не только сложноэфирных групп, но и одной связи С-Вг (схема 6).

Схема 6

Применение реагента LiAlH4-AlCl3 (1:1) позволяет селективно восстановить только сложноэфирную группу, а гем-дибромметиленовый фрагмент остается при этом неизменным. При восстановлении соединений (III, IV, X, XI) с помощью того же реагента с хорошими выходами были синтезированы соответствующие дибромдиолы (XVII-XIX) (схема 7).

Схема 7

Далее с помощью хлорангидридов карбоновых кислот спирт (IV) и диолы (XVII) и (XVIII) были переведены в серию сложных эфиров (XX)-(XXVII) (схема 8).

ВчЛ^ОН К'СОС! Вг\Д^-°сор' Вг'—ОН Вг\-OCOR'

XVII XX Я - Н, К' --- Ме 73%

XXI К - Н, Я' =Рг 85%

XXII К = К' = Мс 88%

XXIII К - Ме, Я' = РЬ 54%

Вг\Д/С°2н ясоа вгуч со2е» Вг ^-ОН Ру Вг \-OCOR

IV

XXIV Я = Ме

XXV Я = Рг

XXVI Л = 1-Рг

XXVII И = РЬ

78% 76% 94% 97%

4. Взаимодействие ацилированных ге.м-дибромциклопропил-метанолов с алкиллитием

Полученные сложные эфиры (XX) -(XXVII) были использованы для изучения реакции их с метиллитием, приводящей к образованию цикло-пропиллитиевого производного, которое затем претерпевает процесс внутримолекулярного переноса ацильной группы от ацилоксиметильной группы к атому углерода циклопропанового кольца. При этом должны образовываться бициклические полуацетали. При проведении реакции ацетата (XXIV) с эквимольным количеством метиллития в эфире или в тетрагидрофуране при с последующим разложением реакци-

онной смеси водой при температуре -10 или 0°С получена сложная смесь соединений, содержащая, главным образом, только продукты восстановления связи С-Вг - производные монобромциклопропана.

Схема 9

ВГчДСОзВ Меи ВГ^А,С02Е1 + ВГх/\.С02Е(

Вг \-_ОСОМе ТНР н ОСОМе Н \-ОН

XXIV XXVIII, 23% XXIX, 15%

Если ту же реакцию проводить в тетрагидрофуране при -110-;- -100оС в течение 30 мин, а затем разлагать реакционную смесь водой при той же температуре, то получаются только ацетат (XXVIII) в виде смеси цис и транс-изомеров (по данным ЯМР 'Н спектроскопии в соотношении 3:1) и спирт (XXIX) в виде только цис-изомера (схема 9). Структура соединений

9

(XXVIII) и (XXIX) была установлена на основании данных химических сдвигов протонов в спектрах ЯМР 'Н.

При реакции эфира (XXIV) с избыточным количеством н-бутиллития или метиллития при -100°С, последующим нагревом реакционной смеси до 0°С и разложением реакционной смеси метанолом был получен полу-ацеталь (XXX) (схема 10). С целью более подробного изучения влияния различных факторов на течение реакции была проведена дополнительная серия экспериментов (табл. 1). На основе анализа протонных спектров реакционных смесей было установлено, что количество образующихся монобромциклопропанов зависит от времени выдерживания реакционной смеси при низкой темперагуре.

Таблица 1. Взаимодействие алкиллития с эфиром (XXIV)

Метод Алкиллитий и растворитель т, °с МИН Выход, % Соотношение3 полуацеталь : монобромид, %

А Ме1л, ТГФ -100- - -109 30 79 0: 100

А Ме1л, Е120 1- -6 30 56 89 : 11

А Вии, РЛ20 -112- ---119 15 65 29 : 71

В МеП, ТГФ -90- --97 40 65 27 : 73

В Ме1л, Е120 -90- --95 60 26 54 :46

С Меи, ТГФ -80- --90 30 46 46 : 54

с Ме1л, Е120 -80- --90 20 42 64 : 36

с Ме1л, Е^О -50- --60 20 51 86 : 14

с Вии, ЕЬО -50- --60 20 71 62:38

с Вии, Ы20 -100 - - -105 30 52 69:31

Рассчитано на основе данных спектров ЯМР 'Н реакционных смесей.

Метод А: прибавление алкиллития при температуре Т, перемешивание при той же температуре в течение t мин., разложение водой или метанолом.

Метод В: прикапывание алкиллития при температуре Т, перемешивание при той же температуре в течение t мин., нагрев реакционной смеси до 0°С, разложение водой.

Метод С: прикапывание алкиллития при температуре Т, нагрев реакционной смеси до 0°С, перемешивание при охлаждении ледяной баней в течение t мин., разложение метанолом.

Вг

XXIV

ОСОМе Е^О, 9-21% НС

МеИ / п-ВиЦ

,С02Е1

XXX

ВгчЛ.С02Е1 МеИ и р

Вг \-OCOR Е12° НО ^

XXV Р*=Рг XXXI R = Pr, 10%

XXVI Р? = /-Рг XXXII Я = (-Рг, 10%

ОСО(Ч

ВГ.Л СО2Е(

Вг

XXVII

ОСОРИ Е12° но и но

,С02Ме ВгчЛ/С02Е1 ' ">0

ОСОРИ

XXXIII, 3%

XXXIV, 6%

При взаимодействии эфиров (XXV)-(XXVII) с избыточным количеством метиллития были получены полуацетали (XXXI)--(XXXIV) (схема

На схеме 11 представлены результаты изучения реакций алкиллития со сложными эфирами (ХХ)-(ХХШ). Реакция циклопропана (XXI) в тетра-гидрофуране при -110 -100оС в течение 30 мин с последующим разложением реакционной смеси водой при той же температуре привела к образованию монобромциклопропана (XXXV) в виде смеси цис- и трансизомеров (в соотношении 7:1). Если же охлаждающая баня удаляется непосредственно после завершения прибавления алкиллития, реакционная смесь нагревается до 0°С и перемешивается при этой температуре в течение 20 мин, то образовывался полуацеталь (XXXVI). Взаимодействие циклопропанов (XX), (XXI) и (XXIII) с метиллитием или бутиллитием приводит к тому же результату, хотя в последнем случае выход полуаце-таля значительно ниже. Реакция циклопропана (XXII) с бутиллитием приводит к образованию смеси полуацеталя (XXXIX) и монобромида (XL) в соотношении 1:0.8. Интересно отметить, что разложение реакционной смеси насыщенным водным раствором хлористого аммония приводит к образованию смеси соединений, содержащих ацетоксиметильную (XLI) и гидроксиметильную группы (XXXVII), тогда как при разложении метанолом образуется только соединение (XXXVII).

10).

Таким образом, введение заместителя в третье положение циклопро-панового кольца приводит к образованию сложных смесей продуктов и понижает выход полуацеталей. Наличие сложноэфирной группы при том же атоме углерода, что и ацилоксиметильная группа понижает выход по-луацеталей в еще большей степени.

Схема 11

тэт

Вг^Ау—ОСОРг Меи Вг \-OCOPr XXI

Вгч^А/—ОСОГС

ОСОРг

н*—он

Н^Лх—ОСОРг Вг '—ОН

Меи/Вии

XXXV, 24%

Г*

„ Л ✓—он

!г \— г

Вг

ОСОГС

ЕЬО

XX 14 = Н, № = Ме

XXI К = Н, 14' - Рг XXIII 14 = Ме, Я' = РЬ|

Ме

ВкА-^ ОСОМе Вг ОСОМе XXII

1)Вии

2) Н20

► ГС НО'

XXXVI Я = Н, № = Рг 51%

XXXVII К = Н, Я' = Ме 69%

XXXVIII К - Ме, ГС = РИ 29%

Ме

ВгчДу—ОСОМе

НО^

XXXIX, 20%

Ме

Вг^Д/—ОСОМе ^—ОН XL, 16%

Вг^/Ч^—ОСОМе -ОСОМе

XX

1)МеЫ

Вг, Ме

Вг ОСОМе 2) ад МН4С1

ОН Вг. , Ме

НО' О XXXVII, 21%

ОСОМе

НО' О

Хи, 37%

Ниже приведена обобщенная схема превращений продуктов литииро-вания дибромциклопропанов в монобромциклопропаны и полуацетали (схема 12). При действии алкиллития один из атомов брома (вероятно расположенный в цис-положении к ацилоксиметильной группе) замещается на литий с образованием литийорганического соединения. Последнее может претерпевать два превращения:

внутримолекулярная атака анионным центром (атом углерода цикла, связанный с литием) по атому углерода карбоксильной группы, в результате которой получается бициклический ацеталь;

Ъ -внутримолекулярная енолизация ацилъного радикала с образованием литийенолята и заменой атома лития на атом водорода, в результате которой получается продукт восстановления в цис-положение к ацилок-симетильной группе с одновременным снятием ацильной группы.

Приведенная схема легко объясняет как стереохимию ацильной миграции, так и восстановления одного из атомов брома в исходном дибро-миде.

5. Синтез 2-ацетил-2-бромциклопропан-1,1-дикарбоксилатов реакцией окислительного расщепления кольца полуацеталей

При окислительном раскрытии кольца в 1-бром-5-гидроксиметил-2-метил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2~оле (XXXVII) с помощью Н5Ю6 в присутствии каталитических количеств образуется соответствую-

щая 2-ацетил-2-бромциклопропан-1,1-дикарбоновая кислота, которая была выделена и охарактеризована в виде диметилового эфира (XLH). Аналогично из полуацеталя (XXVIII) был получен циклопропан (XLIII) (схема 13).

Схема 12

я'и

Схема 13

но

XXXVII

ОН 1)Н5Юе, ЯиСЬ

2) СН2Ы2

41

ч/ч,<

С02Ме С02Ме

О

Xl.ll

•согИ 1)Н5Юв, ЯиС13

2) СН2Ы2

38%

XXVIII

хин

6. Реакция эфиров 2,2-дибром-3-метилциклопропан-1,1-дикарбо-новой, 2,2-дибром-3-фенилциклопропан-1,1-дикарбоновой и 3-фенил-2-хлор-циклопропан-1,1,2-трикарбоновой кислот с трет -бутилатом калия

Взаимодействие циклопропана (XV) с трет-бутилатом калия в тетра-гидрофуране приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой методом колоночной хроматографии был выделен триэтиловый эфир 2-фенилциклопропен-1,3,3-трикарбоновой кислоты (XLГV) (схема 14).

Аналогично при взаимодействии соединения (XI) с трет-бутилатом калия в тетрагидрофуране получен циклопропен (ХЬУ).

В тех же условиях из циклопропана (X) была получена смесь, содержащая по данным спектра ЯМР 1Н метиленциклопропан (XLVГ) и исходный эфир в соотношении 2.6:1 (схема 15). Образование метиленциклопро-пана (XLVГ), вероятно, протекает через стадию образования циклопропе-на (XLVГI), который в присутствии трет-бутилата калия изомеризуется в соединение (XLVГ).

Схема 14

к ии2е1 шг р{ СО2Е(

XI Я = 1С = Вг XV Я = СО,Е(, Я' = С1

ХЬГ¥ К = СО,В, 15% ХЬУ И = Вг, 73%

Схема 15

х

ХЬУП

Х1Л1, 51 %

Такая изомеризация циклопропенов, содержащих при двойной связи алкильные группы, известна в литературе и вызвана тем, что метиленцик-лопропаны, образующиеся в результате этой изомеризации, обладают меньшей энергией напряжения.

7. Взаимодействие эфиров 1-бром-2-фенилциклопропен-3,3-дикарбоновой и 2-фенилциклопропен-1,3,3-трикарбоновой кислот

Изучение взаимодействия триэтилового эфира 2-фенилциклопропен-1,3,3-трикарбоновой кислоты (ХЬГУ) с диазометаном показало, что при проведении этой реакции в эфире при комнатной температуре в течение 48 ч с общим выходом 61% образуются триэтиловый эфир З-фенил-1,4-дигидропиридазин-4,4,5-трикарбоновой кислоты (ХЬУШ) и триэтиловый эфир 5-фенил-1,4-дигидропиридазин-3,4,4-трикарбоновой кислоты (ХЬЬХ) в соотношении 1.2:1 (схема 16). Попытка разделить изомеры успеха не имела.

Взаимодействие циклопропена (ХЬУ) с диазометаном в тех же условиях также приводит к образованию пиридазинов (Ь) и (Ь1) с выходом 18% (схема 16).

Согласно общепринятому механизму, первоначально происходит образование бициклических 1-пиразолинов в виде двух региоизомеров (Ь11) и (ЬШ), последние в условиях реакции претерпевают перегруппировку в 1,4-дигидропиридазины (ХЬУШ) и (ХЬ1Х) или (Ь) и (Ь1) соответственно.

с диазометаном

Схема 16

ьп

+

Х1Л\ И = С02Е1 ХЬУ Я = Вг

н

ХЫХ К-СО,Е1 Ы Я = Вг

ып

8. Взаимодействие диэтилового эфира 2-бром-З-метиленциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты с диазометаном

Реакция метиленциклопропана (XLVГ) с диазометаном привела к образованию сложной смеси продуктов, из которой методом колоночной хроматографии был выделен пиразол (ЦГУ). Структура пиразола установлена на основании данных ЯМР спектроскопии.

Схема 17

Схема образования пиразола приведена на схеме 17. На первой стадии диазометан присоединяется с образованием спиропиразолина (ЦУ), в котором далее происходит гстеролитический разрыв связи С-Вг и раскрытие в возникающем циклопропильном катионе связи циклопропа-нового кольца с образованием аллильного катиона (ЦУГ), который затем с отщеплением протона превращается в пиразол (ЦГУ).

Образование пиразола (ЦГУ) позволяет сделать вывод о том, что присоединение диазометана к метиленциклопропану протекает региоселек-тивно: концевой атом азота диазогруппы взаимодействует с незамещенным атомом углерода олефинового фрагмента.

9. Синтез ТУ-замещенных пирролов термическим разложением гидразонов на основе этилового эфира 2,2-дибром-1-формил-циклопропан-1-карбоновой кислоты

Термическое разложение гидразона (Щ), полученного из альдегида (УГ) и 2,4-динитрофенилгидразина, в о-ксилоле в присутствии ¡У-фенил-малеинимида приводит к образованию 4,5-дигидро-Ш-пиррола (ЦУП), который в результате отщепления молекулы НВг в условиях проведения реакции превращается в У-аминопиррол (ЦУШ) (схема 18). У-Фенил-малеинимид в этой реакции, по-видимому, играет роль основания, связывающего НВг. В отсутствии имида или при поведении реакции в хлорбензоле наблюдается значительное осмоление и образование пиррола (ЦУШ) с меньшими выходами. Для связывания выделяющейся кислоты в качестве основания может быть использован имидазол. Так из У-фенилгидра-зона (ЦК), полученного взаимодействием альдегида (У!) с фенилгидра-зином, в о-ксилоле в присутствии имидазола был получен пиррол (LX).

Выводы:

1. Изучено взаимодействие 1-ацилоксиметил-2,2-дибромциклопропанов с алкиллитием, приводящее к образованию полуацеталей с 3-оксабицик-ло[3.1.0]гексановым фрагментом или продуктов восстановления одной связи С-Бг. Установлено, что при температурах ниже -90°С протекает процесс восстановления, при температурах выше -90°С происходит перенос ацильной функции от гидроксиметильной группы к атому углерода циклопропанового кольца. Окислительное раскрытие дигидро-фуранового кольца 3-оксабицикло[3.1.0]гексанового фрагмента приводит к образованию производных бромциклопропилкетонов.

2. Установлено, что при взаимодействии эфиров геж-дибромцикло-пропан-1,1-дикарбоновых кислот с ЫА1Н4 наряду с восстановлением сложноэфирных групп протекает и восстановление одной связи С-Бг с образованием замещенных бромциклопропилметанолов. Применение системы Ь1А1Н4-А1С13 приводит к селективному восстановлению только сложноэфирных групп.

3. Изучено дегидрогалогенирование галогечциклопропанов с помощью трет-бутилата калия и взаимодействие полученных производных (тетразамещенных циклопропенов и метиленциклопропана) с диазоме-таном. Установлено, что присоединение диазометана к циклопропенам протекает нерегиоселективно с образованием смеси изомерных 1,4-дигидропиридазинов. Присоединение диазометана к метиленцикло-пропану протекает региоселективно и приводит к образованию диэти-лового эфира 2-((1-#-пиразол-4-ил)метилен)малоновой кислоты.

4. Установлено, что арилгидразоны этилового эфира 2,2-дибром-1-фор-милциклопропан-1-карбоновой кислоты при нагревании претерпевают

перегруппировку, аналогичную винилциклопропан - циклопентено-вой, в этиловые эфиры 1-арил-5-бром-1#-пиррол-3-карбоновых кислот,.

5. Разработаны препаративные методы синтеза геж-дибромциклопро-панов, содержащих электроноакцепторные группы, на основе эфиров непредельных карбоновых кислот (метилен-, этилиден- и бензилиден-малоновой, этилентетракарбоновой и а-гидроксиметилакриловой) в условиях межфазного катализа.

Основное содержание диссертационной работы изложено в публикациях:

1. Молчанов А.П., Степаков А.В., Бойцов В.М., Костиков P.P. / Взаимодействие эфиров 4,5-дигидро-1Н-пиразол-3,5,5-трикарбоновых кисот с галогенами //ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 11. С. 1723-1727.

2. Бойцов В.М., Костиков P.P., Молчанов А.П., Степаков А.В., Бэрд М.С. / Дегидрогалогенирование замещенных галогенциклопропан-1,1 -ди-карбоксилатов // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 12. С. 1811-1814.

3. Boitsov V.M., Molchanov A.P., Kostikov R.R. / Synthesis and Transformations of 2,2-Dibromocyclopropane-l,l-dicarboxylates // Third Youth School-Conference. Organic Synthesis in the New Century. Abstracts. St-Petersburg. 2002. June 24-27. P. 76.

4. Boitsov V.M., Molchanov A.P., Kostikov R.R. / gem-Dihalogencyclo-propanes with Electronwithdrawing Groups: Synthesis and Transformations. // VII Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediates. Abstracts. Kazan. 2003. June 23-26. P. 61.

5. Boitsov V.M., Molchanov A.P., Kostikov R.R., Baird M.S. / Reaction of Substituted l,l-Dibromo-2-acyloxymethylcyclopropanes with MeLi // Youth Conference. Modern Trends in Organic Chemistry. Abstracts. St-Petersburg. 2004. June 15-17. P. 57-58.

6. Костиков P.P., Бойцов В.М., Диев В.В., Степаков А.В., Молчанов А.П. / Новые синтезы и превращения молекул, содержащих трехчленный цикл // Тез. докл. Международной научно-технической конференции. Самара. 2004. С. 29.

7. Бойцов В.М., Степаков А.В., Бэрд М.С. Костиков P.P. / Термическое превращение гидразона на основе этилового эфира 2,2-дибром-1-фор-милциклопропанкарбоновой кислоты // Тез. докл. III Научной сессии УНЦХ. Санкт-Петербург. 2004. 27-28 октября. С. 237-238.

Подписано в печать . Формат бумаги 60X84 1/16. Бумага офсетная.

Печать ризографическая. Объем 1 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ 3548. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ с оригинал-макета заказчика. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университегский пр., 26.

DZ. 00

(¡l

19 m 2W

Введение

Глава 1. Синтез и превращения гем-дигалогенциклопропанкарбоксилатов, содержащих одну или несколько электроноакцепторных групп (Литературный обзор)

1.1.1. Синтез гем-дифторциклопропанкарбоксилатов

1.1.2. Синтез геж-дихлор-, гел/-дибром- и гам-дииодциклопропанкарбокси-латов

1.2. Превращения гел*-дигалогенциклопропанов

1.2.1. Взаимодействие гем-дигалогенциклопропилкетонов с нуклеофилами (алкоголятами, фенолятами и их тиоаналогами, аминами)

1.2.2. Алкенилирование производных ге/и-дихлорциклопропанкарбоновых кислот

1.2.3. Перегруппировки 2,2-дигалогенциклопропилиминов с образованием производных пиррольного и пиридинового рядов

1.2.4. Бензаннелирование арил(гем-дигалогенциклопропил)метанолов

1.2.5. Взаимодействие гем-дигалогеноциклопропанов с литийорганическими реагентами

1.2.6. Взаимодействие гем-дигалогеноциклопропанов с реактивами Гриньяра

1.2.7. Взаимодействие г&м-дигалогеноциклопропанов с медьсодержащими реагентами

1.2.8. Восстановление гидридами олова, кремния, алюминия

1.2.9. Восстановительное карбонилирование гем-дибромциклопропанов в присутствии спиртов или аминов

1.2.10. Синтез циклопропенов

1.2.11. Бромодекарбоксилирование

1.2.12. Электролиз растворов гем-дигалогенциклопропанкарбоновых кислот

1.2.13. Реакции изменения карбонильной или карбоксильной функции

Глава 2. Обсуждение экспериментальных данных

2.1. Синтез гел*-дибромциклопропанкарбоксилатов из эфиров метилен-, этилиден- и бензилиденмалоновой, этилентетракарбоновой и а-гидроксиме-тилакриловой кислот

2.2. Синтез триэтилового эфира 3-фенил-2-хлорциклопропан-1,1,2-трикарбо-новой кислоты

2.3. Восстановление эфиров гел/-дибромциклопропанкарбоновых кислот и синтез ацильных производных на основе полученных гем-дибромцикло-пропил метанолов

2.4. Взаимодействие ацилированных гам-дибромциклопропилметанолов с алкиллитием

2.5. Синтез монобромтрикарбонилциклопропанов реакцией окислительного расщепления кольца полуацеталей

2.6. Синтез циклопропенов взаимодействием эфиров 2,2-дибром-З-метил-циклопропан-1,1 -дикарбоновой, 2,2-дибром-З-фенилциклопропан-1,1 -ди-карбоновой и 3-фенил-2-хлор-циклопропан-1,1,2-трикарбоновой кислот с wpew-бутилатом калия

2.7. Взаимодействие эфиров 1-бром-2-фенилциклопропен-3,3-дикарбоновой и 2-фенилциклопропен-1,3,3-трикарбоновой кислот с диазометаном

2.8. Взаимодействие диэтилового эфира 2-бром-З-метиленциклопропан

1,1 -дикарбоновой кислоты с диазометаном

2.9. Синтез TV-замещенных пирролов термическим разложением гидразонов на основе этилового эфира 2,2-дибром-1-этоксикарбонилциклопропан-1-карбоновой кислоты

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Химия производых циклопропана является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии. В последние десятилетия появилось большое число работ, посвященных развитию новых хемо-, регио-, стереосе-лективных методов синтеза и превращений производных циклопропана.

Эти работы представляют значительный интерес, поскольку циклопропано-вые и (или) циклопропеновые фрагменты входят в структуры многих биологически активных веществ, таких как антибиотики, противоопухолевые и противогрибковые препараты, регуляторы роста растений и созревания фруктов, инсектициды. Так, например, известны инсектициды на основе хризантемовой кислоты (I). Ряд соединений с общей формулой (II) являются эффективными ингибиторами роста растений. Некоторые регуляторы роста растений, содержащие 1-сульфонилциклопропановый фрагмент, помимо стимулирования их роста, способствуют увеличению урожайности. Для соединений, включающих структурный фрагмент (III), характерна антивирусная активность. С помощью соединений типа (IV) был изучен механизм образования связи C-S в биосинтезе пенициллина.

Данная работа посвящена исследованию в области гем-дигалогенцикло-пропанов - одного из широко используемых в современном органическом синтезе классе органических соединий. Эти вещества, благодаря наличию напряженного цикла и гем-дигалогенметиленового фрагмента, обладают высокой реD

IV

Н02С акционной способностью. Дигалогенциклопропаны используются в синтезе как различных высоконапряженных циклических систем (циклопропены, бицикло-бутаны, радиалены, циклофаны, небензоидные ароматические системы и др.), так и разнообразных ациклических структур (кумулены, ацетилены и др.) и гетероциклических молекул (пиридины, пирролы, пираны). Введение в молекулу нескольких электроноакцепторных групп приводит к увеличению ее чувствительности к действию нуклеофильных реагентов. Одновременно, наличие нескольких реакционных центров в молекуле значительно повышает ее синтетический потенциал благодаря тому, что в трансформацию молекулы могут быть включены одновременно или последовательно сразу несколько функциональных групп. Условно, все реакции с участием гем-дигалогенциклопропан-карбоксилатов можно разделить на превращения, протекающие с сохранением циклопропанового фрагмента в продукте реакции, и процессы, сопровождающиеся раскрытием циклопропанового кольца.

R R1

Накопленный к настоящему времени экспериментальный материал свидетельствует о возможности реализации синтезов с участием дигалогенциклопро-панов во всех указанных на схеме направлениях.

Целью данной работы являются: изучение простейших С5-строительных блоков в органическом синтезе на основе гем-дибромциклопропанов, содержащих две сложноэфирные группы. Такие соединения в настоящее время практически неизвестны, поскольку классические методы дигалогенциклопропаниро-вания ненасыщенных соединений в данном случае не могут быть применены. Изучение взаимодействия полученных гел/-дибромциклопропанкарбоксилатов с алкиллитием и восстанавливающими агентами, изучение реакций дегидрогало-генирования.

Выводы:

1. Изучено взаимодействие 1-ацилоксиметил-2,2-дибромциклопропанов с ал-киллитием, приводящее к образованию полуацеталей с 3-оксабицикло-[3.1.0]гексановым фрагментом или продуктов восстановления одной связи С-Br. Установлено, что при температурах ниже -90°С протекает процесс восстановления, при температурах выше -90°С происходит перенос ациль-ной функции от гидроксиметильной группы к атому углерода циклопропа-нового кольца. Окислительное раскрытие дигидрофуранового кольца 3-окса-бицикло[3.1.0]гексанового фрагмента приводит к образованию производных бромциклопропилкетонов.

2. Установлено, что при взаимодействии эфиров гем-дибромциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот с UAIH4 наряду с восстановлением сложноэфир-ных групп протекает и восстановление одной связи С-Br с образованием замещенных бромциклопропилметанолов. Применение системы ЫА1Н4-А1С1з приводит к селективному восстановлению только сложноэфирных групп.

3. Изучено дегидрогалогенирование галогенциклопропанов с помощью трет-бутилата калия и взаимодействие полученных производных (тетразамещен-ных циклопропенов и метиленциклопропана) с диазометаном. Установлено, что присоединение диазометана к циклопропенам протекает нерегиоселек-тивно с образованием смеси изомерных 1,4-дигидропиридазинов. Присоединение диазометана к метиленциклопропану протекает региоселективно и приводит к образованию диэтилового эфира 2-((1-//-пиразол-4-ил)мети-лен)малоновой кислоты.

4. Установлено, что арилгидразоны этилового эфира 2,2-дибром-1-формил-циклопропан-1-карбоновой кислоты при нагревании претерпевают перегруппировку, аналогичную винилциклопропан - циклопентеновой, в этиловые эфиры 1-арил-5-бром-1#-пиррол-3-карбоновых кислот.

5. Разработаны препаративные методы синтеза гел*-дибромциклопропанов, содержащих электроноакцепторные группы, на основе эфиров непредельных карбоновых кислот (метилен-, этилиден- и бензилиденмалоновой, этилен-тетракарбоновой и ог-гидроксиметилакриловой) в условиях межфазного катализа. I

1. Erbes P., Boland W. 60. Flouro-Analoga von Cycloheptadien-Pheromonen mariner

2. Braunalgen: ungewoehnlich leicht verlaufende 3,3.-sigmatrope Umlagerung eines /rans-di(alkenyl)-substituierten geminalen Difluorocyclopropanes // Helvetica Chimica Acta, 1992, Vol. 75, Fasc 3, P. 766-772.

3. Taguchi Т., Shibuya A., Sasaki H., Endo J.-I., Morikawa Т., Shiro M. Asymmetricsynthesis of difluorocyclopropanes // Tetrahedron Asymmetry, 1994, Vol. 5, № 8, P. 1423-1426.

4. Shibuya A., Kurishita M., Ago C., Taguchi T. A highly diastereoselective synthesis of ^ra/«-3,4-(difluoromethano)glutamic acid // Tetrahedron, 1996, Vol. 52, № 1,P. 271-278.

5. Sargeant P.B. Fluorocyclopropanes. I. Preparation and nuclear magnetic resonancespectra///. Org. Chem., 1970, Vol. 35, № 3, P. 678-682.

6. Tian F., Kruger V., Bautista O., Duan J-X., Li A-R., Dolbier W.R. Jr., Chen Q-Y.

7. A novel and highly efficient synthesis of gew-difluorocyclopropanes // Organic Letters, 2000, Vol. 2, № 4, P. 563-564.

8. Зейфман Ю.В., Ланцева Jl.T. Взаимодействие перфторизобутилена с илидамисеры II Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим., 1983, № 9, С. 2149-2151.

9. Taguchi Т., Okada M. Fluorinated cyclopropanes // J. Fluorine Chem. 2000, Vol.105, №2, P. 279-283.

10. Taguchi Т., Sasaki H., Shibuya A., Morikawa T. Regio- and stereoselective synthesis of ^/«-difluorocyclopropanes using 4-bromo-4,4-difluorocrotonate // Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, № 6, P. 913-916.

11. Buhr G. Ringverengung von Azidocyclobutenen zu Cyclopropancarbonitrilen // Chem. Berichte, 1973, Jahrg. 106, H. 11, S. 3544-3558.

12. L'abbe G. Decomposition and addition reactions of organic azides // Chem. Rev., 1969, Vol. 69, № 3, P. 345-363.

13. Dyall L.K., Kemp J.E. Neighbouring-group participation in pyrolisis of aryl azides И J. Chem. Soc. B, 1968, № 9, P. 976-979.

14. Smolinsky G., Prude C.A. in Patai S. The chemistry of the azido group, Inter-science Publishers, London, 1971, P. 580.

15. Smart B.E. Perfluoromethylenecyclopropane and l-trifluoromethyl-2,3,3-tri-fluorocyclopropene II J. Am. Chem. Soc., 1974, Vol. 96, № 3, P. 927-928.

16. Schlosser M., Bessard Y. gew-Difluorcyclopropanes earring oxygen-functional subtituents // Tetrahedron, 1990, Vol. 46, № 15, P. 5222-5229.

17. Kobayashi Y., Taguchi Т., Morikawa Т., Takase Т., Takanashi H. Studies on organic fluorine compounds. 38. Ring-opening reactions of gew-difluoro-cyclopropyl ketones with nucleophiles II J. Org. Chem., 1982, Vol. 47, № 17, P. 3232-3236.

18. Shibuya A., Okada M., Nakamura Y., Kibashi M., Horikawa H., Taguchi T. Preparation of methylenedifluorocyclopropanes via cyclopropyl anion promoted ^elimination // Tetrahedron, 1999, Vol. 55, № 34, P. 10325-10340.

19. Jonczyk A., Kaczmarczyk G. A new approach to synthesis of gem-difluoro-cyclopropanes substituted with electron withdrawing group // Tetrahedron Lett., 1996, Vol. 37, № 23, P. 4085-4086.

20. Bessard Y., Kuhlman L., Schlosser M. Ring opening of gem-dihalo-cyclopropanes: novel types of 1,4-elimination reactions // Tetrahedron, 1990, Vol. 46, № 15, P. 5230-5236.

21. Makosza M. Two-phase reactions in the chemistry of carbaniones and halocar-benes a useful tool in organic synthesis // Pure and Applied Chemistry, 1975, Vol. 43, № Ъ-4, P. 439-462.

22. Dehmlov E.V., Lissel M., Heider J. Anwendungen der Phasentransfer-Katalyse 4. Halogenaustausch und Reaktivitaeten bei Dibrom-, Chlorbrom- und Dichlorcar-benen // Tetrahedron, 1977, Vol. 33, № 3, P. 363-366.

23. Fedorynski M. Reactions of organic anions; LXXVI. A convinent procedure for the generation of bromochlorocarbene and preparation of gem-bromochloro-cyclopropane derivatives // Synthesis, 1977, № 11, P. 783-784.

24. Dehmlov E.V., Slopianka M. Anwendungen der Phasentransfer-Katalyse, 12. Ausmass des Halogenaustausches bei Bromchlorcarben-Reactionen // Liebigs Ann. Chem., 1979, Vol. 1979, № 10, S. 1465-1472.

25. Dehmlov E.V., Stuetten J. Spezifische Katalysatoreffekte bei Halogenaustausch-prozessen an gemischten Digalocarbenen // Liebigs Ann. Chem., 1989, Vol. 1989, №2, S. 187-189.

26. Dehmlov E.V., Wilkenloh J. Steuerung einer Reactionsverzweigung durch geeignete Phasentransfer-Katalysatoren. Anwendungen der Phasentransfer-Katalyse 37 // Tetrahedron Lett., 1987, Vol. 28, № 45, P. 5489-5492.

27. Dehmlov E.V., Wilkenloh J. Reactionssteuerung durch die Struktur eines Pha-sentransfer-Katalysators bei Tribrommethyl-Anion-/Dibromcarben-Umsetzungen II Liebigs Ann. Chem., 1990, Vol. 1990, №2, S. 125-128.

28. Fedorynski M., Kubicka-Prusik M., Kursa M., Jonczyk A. Phase transfer catalyzed (PTC) reactions of chloroform with alkenyl carboxylates. Effect of catalyst structure on reaction course // Tetrahedron, 1997, Vol. 53, № 3, P. 1053-1060.

29. Dehmlow E.V., Wilkenloh J. Ueber Katalysatoreffekte bei Umsetzungen а,р-лт-gesaettigte Ketone und Ester mit Haloformen unter Phasenstransfer-Katalyse // Chem. Ber., 1990, Jahrg. 123, H. 3, S. 583-587.

30. Демлов Э.В. Влияние структуры межфазного катализатора на селективность реакции IIИзв. Акад. Наук, Сер. Хим., 1995, № 11, С. 2094-2101.

31. Makosza М., Gajos I. Catalytic generation of trichloromethyl anion and dichloro-carbene in aqueous medium // Bull. Acad. Polon. Sci., Ser. Chim., 1972, Vol. XX, № 1, P. 33-37.

32. Dehmlow E.V. Reaction Acceptor-substituirter Doppelbindungen mit dem Di-chlorocarben-Reagenz nach Makosza // Liebigs Ann. Chem., 1972, Bd. 758, S. 148-154.

33. Fedorynski M. Phase transfer catalyzed reactions of chloroform with electrophilic alkenes. Effect of solvent on reaction course // Tetrahedron, 1999, Vol. 55, № 20, P. 6329-6334.

34. Dehmlow E.V., Hoefle G. Der Mechanismus der phasentransfer-katalytischen Bildung von Tetrahalogenspiropentanen // Chem. Ber., 1974, Jahrg. 107, H. 8, S. 2760-2767.

35. Baird M.S., Gerrard M.E. Formation of di-iodocyclopropanes from electron-poor alkenes // J. Chem. Res. (S), 1986, № 3, P. 114-115.

36. Gaudemar-Bardone F., Mladenova M., Gaudemar M. Synthesis of some new polysubstituted cyclopropanes // Synth. Commun., 1989, Vol. 19, № 1-2, P. 141146.

37. Nanjo K., Suzuki K., Sekiya M. Decarboxylation reaction. VII. Reaction of ar-alkylidenemalonitriles with trichloroacetic acid. A new 1,1-dichIorocyclo-propane formation through Д-trichloromethylation // Chemistry Letters, 1977, № 5, P. 553-556.

38. Raulet C. Synthese de polychlorocyclopropanes fonctionnels et de quelques derives: cyclopropenes, methylenecyclopropane et spiropentane perchlores // Compt. rend. Acad, sci., 1978, Vol. 287C, № 8, P. 337-340.

39. Kulinkovich O.G., Tishchenko I.G., Romashin Yu.N. Stereochemistry of the reaction of 7-chIorine-substituted 2-bicycIo4.1.0.heptanones // J. Org. Chem. USSR, 1984, Vol. 20, № 7, P. 1295-1298.

40. Kusuyama Y. Substituen effect in the ionisation of c/s-2-substituted 1-cyclo propanecarbozylic acid // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, Vol. 52, № 7, P. 19441949.

41. Дьяконов И.А., Костиков P.P., Аксенов B.C. Реакция карбенов с сопряженными ди- и полиеновыми соединениями. I. Исследование реакции дихлор- и дибромкарбенов с га/>анс-1-фенилбутадиеном-1,3 // ЖОрХ, 1970, Т. VI, Вып. 10, С. 1965-1972.

42. Bandwell M.G. gem-Dichlorocyclopropanes as Masked Esters: A Novel Synthesis of Д-Methoxycarbonyl Aldehydes and Ketones // J. Chem. Soc., Chem. Com-mun., 1983, №23, P. 1453-1454.

43. Tishchenko I.G., Kulinkovich O.G., Glazkov Yu.V. Reaction of 1-benzoyl-2,2-dichlorocyclopropane with sodium alcoholates // J. Org. Chem. USSR, 1979, Vol. 11, № 3, P. 579-582.

44. Kulinkovich O.G., Tishchenko I.G., Romashin Yu. N. Reaction of methyl-substituted 7-chloro- and 7,7-dichlorobicyclo4.1.0.heptan-2-ones with sodium methoxide and thiophenolate II J. Org. Chem. USSR, 1985, Vol. 21, № 1, P. 8185.

45. Kulinkovich O.G., Tishchenko I.G., Romashin Yu. N. Nucleophilic substitution of halogen atoms in gem-dichlorocyclopropanes activated by electron-withdrawing substituents II J. Org. Chem. USSR, 1984, Vol. 20, № 2, P. 213-216.

46. Кулинкович О.Г., Тищенко И.Г., Масалов H.B. Получение 5-арил-2-алкок-сифуранов из ароил-2,2-дихлорциклопропанов // ХГС, 1984, № 12, С. 16031605.

47. Кулинкович О.Г., Тищенко И.Г., Масалов Н.В. Синтез 5-арил-2-диалкил-аминофуранов IIХГС, 1983, № 8, С. 1028-1030.

48. Sadoyskii A.L., Kulinkovich O.G., Synthesis of iV.iV-disubstituted 4-oxo-alkanethioamides from gew-dichlorocyclopropyl ketones // Rus. J. Org. Chem., 1993, Vol. 29, № 1, P. 91- 93.

49. Kobayashi Y., Taguchi Т., Morikawa Т., Takase Т., Takanashi H. Ring opening reaction of gew-difluorocyclopropyl ketones with nucleophiles // Tetrahedron Lett., 1980, Vol. 21, P. 1047-1050.

50. Feldman K.S., Schildknegt K. Thioamide and thioester cyclopentane synthesis via trimethyltin radical catalyzed alkenylation of substituted (thiocar-bonyl)cyclopropanes H J. Org. Chem., 1994, Vol. 59, № 5, P. 1129-1134.

51. Skattebol L. Chemistry of gem-dihalocyclopropanes VI. A novel synthesis of cyclopentadienes and fulvenes // Tetrahedron, 1967, Vol. 23, № 3, P. 1107-1117.

52. Holm K.H., Skattebol L. The vinylcyclopropylidene cyclopentadiene rearrangement // Tetrahedron Lett., 1977, Vol. 27, P. 2347-2350.

53. Schoeller W.W., Brinker U.H. On the thermal reaction of vinylcyclopropylidene to cyclopentenylidene. An exploration of the electronic hypersurface // J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol. 100, № 19, P. 6012-6017.

54. Brinker U.H., Ritzer J. Temperature dependence of carbene carbene rearrangements. A new method for the generation of carbenes // J. Am. Chem. Soc., 1981, Vol. 103, №8, P. 2116-2119.

55. Holm K.H., Skattebol L. Chemistry of gew-dihalocyclopropanes. XX. The effect of methyl and phenyl sybstituets on the vinylcyclopropylidene cyclopentenylidene rearrangement // Acta Chem. Scand., 1984, Vol. В 38, № 9, P. 783794.

56. Arct J., Skattebol L. Formation of a pyrrole by carbene carbene rearrangement // Tetrahedron Lett., 1982, Vol. 23, № 1, P. 113-116.

57. Santelli Ch. Reactivite des gem-dibromocyclopropanes. Ill (1): Obtention d'oximes et d'amines a-alleniques // Tetrahedron Lett., 1980, Vol. 21, № 30, P. 2893-2896.

58. Kagabu Sh., Tsuji H., Kawai I., Ozeki H. Thermal rearrangement of A'-alkyl-, and A^-aryl-(2,2-dihalo-l-phenylcyclopropyl)methyleneamines to 1-alkyl-, and 1-aryl-2 (or 3)-halo-4-phenylpyrroles // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, Vol. 68, № 1, P. 341-349.

59. Kagabu Sh., Ando Ch., Ando J. Thermal rearrangement of N-arylmethyl- and N-alkyl-2,2-dihalogencyclopropyl imines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, №6, P. 739-751.

60. Kagabu Sh., Mizoguchi Sh. A unique synthetis method for pyridine-ring containing ter-, quater- and quinquearyl and vinylogues by thermolysis of 2,2-di-chlorocyclopropylmethyleneamines II Synthesis, 1996, № 3, P. 372-376.

61. Wakasugi K., Nishii Y., Tanabe Y. Cyclopropane-shift type reaction of diaryl(2-halogenocyclopropyl)methanoles promoted by Lewis acids // Tetrahedron Lett., 2000, Vol. 41, № 31, P. 5937-5942.

62. Stein C.A., Morton Т.Н. Methyllithium undergoes halogen exchange faster than it abstracts a carboxylic proton: stereoselective reduction of l-methyl-2,2-dibromo-cyclopropanecarboxylic Acid. // Tetrahedron Lett., 1973, № 49, P. 4933-4936.

63. Schmidt A., Koebrich G., Hoffmann R.W. Equilibration of diastereomeric carbe-noids, the tert-hvtiyl 2-bromo-2-lithio-l-methylcyclopropanecarboxylates // Chem. Ber., 1991, Jahrg. 124, H. 5, S. 1253-1258.

64. Baird M.S., Huber F.A.M., Tveresovsky V.V., Bolesov I.G. Intramolecular trapping of esters by 1-lithio-l-bromocyclopropanes. // Tetrahedron, 2000, Vol. 56, №27, P. 4799-4810.

65. Baird M.S., Huber F.A.M., Tveresovsky V.V., Bolesov I.G. Intramolecular trapping of amides by 1-lithio-l-bromocyclopropanes. // Tetrahedron, 2001, Vol. 57, №8, P. 1593-1600.

66. Kratzat K., Nader F.W., Schwarz T. Eine ungewoehnliche, doppelte in-tramolekulare Cyclisierung Strukturanalyse des 2,6-Dibrom-4,8-dimethyl-tetracyclo3.3.0.02'8.04'6.octan-3,7-dions // Angew. Chem., 1981, Vol. 93, № 6/7, S. 611-613.

67. Seyferth D., Lambert Jr.R.L. Stereospecific routes to the isomeric 7-bromo-7-lithionorcaranes. II J. Organomet. Chem., 1973, Vol. 55, № 2, P. C53-C57.

68. Vu V.A., Marek I., Polborn K., Knochel P. Preparation of new functionalized cy-clopropylmagnesium reagents. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, Vol. 41, № 2, P. 351-352.

69. Nishii Y., Wakasugi K., Tanabe Y. Dimethylation and hydrodechlorination of gem-dichlorocyclopropanes with grignard reagent promoted by Fe(III) or Co(III) catalyst. // Synlett, 1998, № 1, P. 67-69.

70. A1 Dulayymi J.R., Baird M.S., Bolesov I.G., Nizovtsev A.V., Tverezovsky V.V. Hydrodehalogenation of 1,1-dibromocyclopropanes by grignard reagents promoted by titanium compounds. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2000, № 7, P. 1603-1617.

71. Kitatani K., Hiyama Т., Nozaki H. Stereoselective one-pot dialkylation of gem-dihalocyclopropanes. A simple route to ^/-sesquicarene and d/-sirenin. // J. Am. Chem. Soc., 1976, Vol. 98, № 8, P. 2362-2364.

72. Kitatani K., Hiyama Т., Nozaki H. Stereoselective one-pot dialkylation of gem-dihalocyclopropanes by means of dialkylcopperlithiums. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1977, Vol. 50, № 6, P. 1600-1607.

73. Borer M., Neuenschwander M. 172. Neue Bi(cyclopropylidene) durch CuCh-katalysierte "Carben-Dimerisierung" von 1-Bromo-l-lithiocyclopropanen. // Helv. Chim. Acta, 1997, Vol. 80, № 8, P. 2486-2501.

74. Huwyler R., Al-Dulayymi A., Neuenschwander M. Synthese von funktionalis-ierten Bi(cyclopropylidenen). I I Helv. Chim. Acta., 1999, Vol. 82, № 12, P. 23362347.

75. Ando Т., Ishihara Т., Ohtani E., Sawada H. Reduction of 1-substituted 7-chloro-7-fluoronorcaranes with trubutyltin hydride // J. Org. Chem., 1981, Vol. 46, № 22, P. 4446-4450.

76. Kirmse W., Rode J. Desaminirungsreaktionen, 45. Zerfall von 1-Aryl-cyclopropandiazonium-Ionen // Chem. Ber., 1986, Jahrg. 119, H. 12, S. 36943703.

77. Kirmse W., Rode J., Rode K. Desaminirungsreaktionen, 44. Zerfall von 1-Alkyl-cyclopropandiazonium-Ionen // Chem. Ber., 1986, Jahrg. 119, H. 12, S. 36723693.

78. Meijs G.F., Doyle I.R. Reaction of gem-dibromocyclopropanes with potassium dimethyl phosphite in liquid ammonia. A highly stereoselective reduction // J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, № 20, P. 3713-3716.

79. Hirao Т., Masunaga Т., Ohshiro Y., Agawa T. Reduction of gew-dibromides with diethyl phosphite И J. Org. Chem., 1981, Vol. 46, № 18, P. 3745-3747.

80. Chatgilialoglu C., Guerrini A., Lucarini M. The Me3Si substituent effect on the reactivity of silanes. Structural correlations between silyl radicals and their parent silanes II J. Org. Chem., 1992, Vol. 57, № 12, P. 3405-3409.

81. Chatgilialoglu С., Guerra M., Guerrini A., Seconi G. A study on the reductiong abilities of tris(alkylthio)silanes II J. Org. Chem., 1992, Vol. 57, № 8, P. 24272433.

82. Hirao Т., Harano Y., Yamana Y. Tetracarbonyl nickel induced reaction of gem-dibromocyclopropanes with alcohols or amines. Versatile synthesis of cyclopro-panecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Lett., 1983, Vol. 24, № 12, P. 1255-1258.

83. Hirao Т., Nagata Sh., Yamana Y., Agawa T. Nickel enolates in the Ni(CO)4-induced carbonylation of gem-dibromocyclopropanes with sililamine or silylsul-fide // Tetrahedron Lett., 1985, Vol. 26, № 41, P. 5061-5064.

84. Hirao Т., Harano Y., Yamana Y., Hamada Y. Versatile synthesis of cyclopropa-necarboxylic acid derivatives by the Ni(CO)4-induced reductive carbonylation reaction of gem-dibromocyclopropanes // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, Vol. 59, № 5, P. 1341-1347.

85. A1 Dulayymi A.R., A1 Dulayymi J.R., Baird M.S., Gerrard M.E. 1,2,2-Tribromo-cyclopropanecarboxylic acid and derivatives valuable intermediates for four carbon cyclopropane and cyclopropene synthones // Tetrahedron, 1996, Vol. 52, № 10, P. 3409-3424.

86. A1 Dulayymi A.R., Baird M.S. A flexible route to l-bromo-2-alkyl-cyclopropenes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1994, № 12, P. 1547-1548.

87. A1 Dulayymi J.R., Baird M.S., Fitton H.L. The stereochemistry of ring-opening of 3-alkyl-l,l-dihalocyclopropenes to vinylcarbenes at ambient temperature // Tetrahedron Lett., 1992, Vol. 33, № 33, P. 4803-4806.

88. Takeda A., Wada S., Murakami Y. Electrolyses of 2,2-dichloro-3-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid in hydroxylic solvents with a platinum anode // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, Vol. 44, № ю, P. 2729-2732.

89. He Y., Lin N.-H. Studies on isoxazole formation from alkyl carboxylic esters // Synthesis, 1994, № 9, P. 989-992.

90. Baird M.S., Gerrard M.E. Trapping of the tribromomethylanion by electron poor alkenes // Tetrahedron Letters, 1985, Vol. 26, № 51, P. 6353-6356.

91. Werner M., Stephenson D.S., Szeimies G. Synthesis of l.l.ljpropellanes by bridging of bicyclo[1.1.0.butanes // Liebigs Ann. Org. and Bioorg. Chem., 1996, № 11, S. 1705-1715.

92. Meerwien H., Schuermann W. Ueber eine Synthese von Abkoemmlingen des Bicyclo- 1.3.3.-nonans II Liebigs Ann., 1913, Bd. 398, H. 2, S. 196-242.

93. Bachman G.B., Tanner H.A. Diethyl methylenemalonate // J. Org. Chem., 1939, Vol. 4, № 4, P. 493-501.

94. De Keyser J.-L., De Cock Ch.J.C., Poupaert J.H., Dumont P. A versatile and convenient multigram synthesis of methylenemalonic acid diesters // J. Org. Chem., 1988, Vol. 53, № 20, P. 4859-4862.

95. Читтаражан P. Ди-тре/я-бутиловый эфир малоновой кислоты // Синт. Орг. Преп., Сб. 5,1954, М.: ИЛ., С. 19-22.

96. Аллен Ч., Спэнглер Ф. Этиловый эфир бензальмалоновой кислоты // Синт. Орг. Преп., Сб. 3,1952, М.: ИЛ., С. 501-502.

97. Корсон Б., Бенсон В. Этиловый эфир этилентетракарбоновой кислоты // Синт. Орг. Преп., Сб. 2,1949, М.: ИЛ., С. 601-603.

98. Молчанов А.П., Степаков А.В., Бойцов В.М., Костиков P.P. Взаимодействие эфиров 4,5-дигидро-1//-пиразол-3,5,5-трикарбоновых кислот с галогенами ИЖОрХ, 2002, Т. 38, Вып. 11, С. 1723-1727.

99. Alonso М.Е., Pekarer S.V., Borgo M.L. Transmission of electronic effect through 2-donor.-l-[acceptor]-cyclopropane // Magnetic. Res. Client., 1990, Vol. 28, № 11, P. 956-962.

100. Bakkes J., Brinker U.H. Cyclopropylidene in Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Thieme Verlag Stuttgard, El9b, 1989, 391.

101. Weyerstahl P., Sander V. 1-Cyclopropen-l-carbonsaereester aus 1-chlor-l-cyclopropancarbonsaeuren/Mwgeiv. Chem., 1976, Bd. 88, № 8, S. 259-269.

102. Weyerstahl P., Sander V. Darstellung und Reaktionen von 1-Chlor-l-cyclo-propancarbonsaeuren und 1-Cyclopropen-l-carbonsaeuren // Chem. Ber., 1978, Bd. 111,№ 12, S. 3879-3891.

103. Weyerstahl P., Sander V., Norden W. Synthese und Additionsreactionen von 2-Phenyl-l-cyclopropen-l-carbonsaeureester// Chem. Ber., 1983. Bd. 116, № 9, S. 3097-3111.

104. Schroeder G. Die Aciditaet olefinischer Wasserstoffatome von gespannten Cy-cloalkenen // Chem. Berichte, 1963, Bd 96, H. 12, S. 3178-3183.

105. Ballesteros P., Roberts B.W., Wong J. Synthesis of di-tert-butyl methylene-malonate, a sterically hindered 1,1-dicarbonyl alkene И J. Org. Chem., 1983, Vol. 48, № 20, P. 3603-3605.

106. Органикум. Практикум по органической химии: пер. с нем. М.: Мир, 1979, Т. 2, С. 247.

107. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия: пер. с нем. М.: Мир, 1999, С. 117.

108. Голодников Г.В., Мандельштам Т.В. Практикум по органическому синтезу // под ред. Оглоблина К.А., Изд.Ленингр.Ун-та, 1976, С. 219-223.

109. Талалаева Т.В., Кочешков К.А. Методы элементорганической химии. Литий, натрий, калий, рубидий, цезий. М.: Наука, 1971, Т. 1, С. 107.