Пространственное строение сесквитерпеновых гамма-лактонов по данным рентгеноструктурного исследования и конформационного анализа тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Московский Ордена Ленина и Ордена Трудового Красного Знамена ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи.

УДК 548. 737

ТУРДЫБЕКОВ Кобланды Муборякович

ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ ПО ДАННЫМ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И «ИНФОРМАЦИОННОГО

АНАЛИЗА

02.00.04 - физическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-1991

Работа выполнена в ласораторни рентгеноструктуркых ксследо-- Банив ордена Ленина Института элекентоорганических соединений вы. А.Н.Несмеянова АН СССР.

Научние руководители: кандидат химических наук

С.В.ЛИНДЕМАН

кандидат химических наук С.Н.АДЕШЮВ ,

Научные консультант: член-корреспондент АН СССР, профессор

V.Т.СТРУЧКОВ

Официальные оппоненты-, доктор химических наук

в _1Х часов на заседании Специализированного Совета Д обз.об.б» при Химической факультете МГУ им.М.В.Ломоносова по адресу: 117234, Москва, Ленинские горы, Химический факультет МГУ, ауд. М±

с диссертацией мохно ознакомиться в библиотеке Химического

I

Факультета МГУ

Автореферат разослан " 4" Я да?

В.К.БЕЛЬСКИИ

кандидат"Физико-математических наук Б. К. САДШЗАКАСОВ

Ведущая организация: Институт биоорганической химии

ии.А.С.Садыкова АН УзССР

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат хюшческш; наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Лктузльно д ть_теин. Природные соединения, как животного,так к растительного происхождения, всегда привлекали внимание химиков, биологов и Фармацевтов, прежде всего благодаря своей биологической активности. Общеизвестны многочисленные факты применения растений в народной медицине. Многие алкалоиды, гликозидн, кумарины, флава-ноиды, стероиды и терпены, выделяемые из растительного сырья, проявляют широкий спектр биологической активности. Интересными в этом отношении являются и сесквитерпеновые 7-лаптопы (СТЛ), выделяемые, в основном, из растений семейства сложноцветных и проявляющие выраженную антифидантную, аттрактантную, противоопухолевую, бактерицидную и фунгицидную активность, а также росторегулирующие свойства. Сантонин, один кз СТЛ, еще в древности применялся в качестве антигельминтного средства, входя в состав экстракта нераспустившихся цветочных корзинок полыни. Сегодня в медицинской практике широко применяются и другие соединения этого класса - геленин, эрементин, тауремезин, матрицин и другие. Особый интерес к СТЛ обусловлен их малой токсичностью по сравнению с аналогичными по действию синтетическими препаратами. В последнее время выделение и химико-биологические исследования СТЛ активно ведутся во многих странах мира. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, вопросы строения (стереохимии) этого класса соединений нигде систематически не рассматривались, а существующие данные имеют разрозненный характер. Между тем. углубленное изучение пространственного строения СТЛ имеет важное значение для установления корреляций "структура - биоактивность", понимания механизмов их действия на человеческий организм и решения задач направленного синтеза биологически активных препаратов из промышленно доступного сырья.

Цель работы, в связи с вышеизложенным, состояла -в рентгено-структурном исследовании строения ранее не изученных СТЛ с наиболее распространенными типами скелетов (гваянолиды, псевдогваяноли-ды и гермакранолиды), в систематизации собственных и литературных структурных данных в плане изучения возможности реализации тех или иных конформеров СТЛ, и, наконец, в определении (с использованием расчетов методом молекулярной механики) относительной устойчивости конформеров и влияния на конформацию молекул СТЛ различных стерео-химических факторов: типа л места сочленения циклов, ориентации заместителей в основном скелете.

Нчучная ноБ1:зпэ_и_,прак^ическзя_ш,!Щрст>_. В работе рентгеко-стуктурнык негодом определено строение 18 сесквитерпеновых 7-лак-

- г -

тонов (рис.1). Систематизированы данные по строению СТЛ гваяноьо-го, псевдогваянового и гермэкранового типов, экспериментально исследованных ранее другими авторами. При этом особое внимание уделено -конформации фармакофорного центра - г-лактонного цикла. Детально проанализированы вопросы конформации к конформационной гибкости сесквитерпеновых каркасов на примере наиболее распространенных транс .транс- и цис,транс-сочлеяенных гваянолидов и транс, транс-сочленению: псевдогваянолидов, а также Е,Е-гермакранолидов. На основе собственных и литературных рентгеноструктурных данных, а также с использованием метода молекулярной механики (МММ) на примере простейших молекул гваянового, псевдогваянового и гермакранового рядов (рис.2) исследованы возможности реализации различных конфор-маций 7- и ю-членных циклов в зависимости от места и способа их сочленения с лактонным, а также вопросы влияния заместителей на устойчивость конформеров. На основании взаимосвязи конформации а-метилен-т-лактонного цикла со знаком эффекта Коттона ^ирального хромофора С=С-С=0 установлены абсолютные конфигурации ряда исследованных ыолекул. Полученные результаты могуч' быть применены для установления корреляции "строение-биоактивность", предбиологичес-кого "машинного" скрининга, решения задач направленного синтеза аналогов биологически активных СТЛ, а также служить основой-для дальнейших квантохимических и конформационных расчетов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII и хш Европейских кристаллографических конференциях (Москва,

1989 г., Триест, 1991 г.), VIII Всесоюзном совещании по межмолеку-ллрным взаймодействяям и конформациям молекул (Новосибирск,

1990 г.), VI Всесоюзном совещаний по органической кристаллохимии (Киев, 1991 г.), VI Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов по физической химии (Москва, 1990 г.), I и II Областных конференциях молодых ученых-химиков (Донецк, "1989,1990 г.) и на конкурсах молодых ученых ИНЭОС АН СССР (Москва, 1388, 1990 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано ю статей, тезисы б докладов и получено одно авторское свидетельство.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит иг 1-н машинописных страниц основного текста (включая введение, з главы, основные результаты работа, зо таблиц, 5 3 рисунка, список использованной литературы (-153 наименования)) и приложения (ю таблиц). Обший объем диссертации 160 страниц.

о

ГВАЯНОЛИДЫ

t-Л

Y" V

о

II

о

III

он ко

о

IV

XI

XII

ПСЕВДОГВАЯНОЛИДЫ

XIX

XX ,XXI

ГЕРМАКРАНОЛИДЫ

XXII

XXIII

XXIV

ÖAc 'CH»0C«J

г .J2X

XXVI XXVII XXXIV

Рис. 1. Строение исследованных соединений

- А -

V: 10Н,140,15а VI: 1рН, 14р , VII: 1рН,14а,15а VIII: 1<ЗН,Л4а , 15Э

XIII: 1аН, 14Э, 1 бе XIV-. 1аН> 14Э,150 XV: 1аН, 14а , 15а XVI: 1аН,14а,150

XXVIII:60Н, XXIX:баН

XXX: 7а,80Н, П=Н

XXXI: 7«,8аН, И=Н XXXII: 7а,80Н, П=6з-0Н XXXIII:7а, 80Н, И=6р-0Н

Рис.г. Структурные формулы молекул, использованных в конформационных расчетах МММ

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во Введении обоснована необходимость исследования СТЛ, сформулирована цель работы и кратко изложено содержание диссертации.

Первая глава диссертации представляет литературный обзор работ по исследсзанию строения СТЛ гваянового, псевдогваянового и Е,Е-гермакранового рядов. Описаны основные конформационкые особенности входящих в СТЛ 5-, 7- и го-членных циклов. Подробно проанализирована конформация у-лактонного цикла в различных СТЛ. Основной конформационной особенностью пятичлешшх у-лактонннх циклов является стремление сложноэфирного Фрагмента ССООС к планарностн, когда в нем максимально реализуется р0-лСг1)-сопряжение. в СТЛ, од-

нако, на конформацим 7-лактонного цикла оказывают существенное влияние и другие пространственные и электронные Факторы, связанные прежде всего с типом его сочленения с конкретным углеродным каркасом и с присутствием в этом цикле или по соседству с ним тех или иных заместителей. Из конформационных карт, построенных нами по экспериментальным данным для а,ß-насыщенных и я-ненасыщенных циклов, следует, что в большинстве СТЛ про ^почтительно*» конФормацией у-лактонного цикла (см.рис.2) является 7-конверт (в а,^-насыщенных) и 6,7- или 7,8-полукресло (в а-ненасыщенных). Выход атомов С7 или Сб,С7(С7,С8) из плоскости остальных в «- или p-сторону определяется характером (цис,транс) и местом (С6-С7 или С7-С8) сочленения, а также знаком сопряженного торсионного угла в карбоцикле в случае цис-сочленения. Реже наблюдаются конформации конверт или полукресло с выходом из плоскости цикла других его атомов или уплощение у-лактонного цикла.

Во второй главе диссертации предпринята попытка более углубленно изучить вопрос о причинах реализации тех или иных кокформе-ров и сравнить их относительную устойчивость в наиболее распространенных рядах СТЛ - гваянолидах, псевдогваянолидах и гермакрано-лидах с использованием не только литературных, но и собственных, в основном рентгенсл'руктурных, данных в сочетании с расчетами методом молекулярной механики.

В Л рассмотрены конформационные характеристики нелинейных транс.транс- и цис,транс-сочлененных гваянолидов. При исследовании пространственного строения СТЛ гваянового и псевдогваянового рядов особый интерес в плане изучения их конформационной гибкости представляет семичленныя карОоцикл (В). Известно, что циклогептан в процессе псевдовращения может принимать 4 набора канонических кон-Формаций: кресло (С), твист-кресло (ТС), ванна (В) и.твист-ванна (ТВ). Однако сочленение этого цикла с 5-членными карбоциклом (А) и 7-лактонным циклом (С) существенно ограничивает число возможных нонформаций цикла В в гваянолидах и псевдогваянолидах. Дополнительным фактором, влияющим на конформацию 7-членного цикла, является также присутствие при атомах С4 и СЮ метильных групп.

Действительно, в двух исследованных нами А/В и В/С-транс, транс-сочленении гваянолидах iß, Юа-диоксиарглабине (т> (рис.3) и ¡р , .1Р-дкокси-Ля , Ют-дкхлорарглабине (II) обнаружена одна и та же конформация цикла В - б, 7ос, 1,5?-ТС. Детальный анализ торсионных углов в 7-членном цикле "этих соединений выявил, однако, некоторые различия. Разный тяп замещения в т и гт приводит и к определенному

Рис. з. Строение молекулы iß, Юа-диоксиарглабина (I)

Рис. 4. Строение молекулы арЯоресцина ¡itil

различию соответственных торсионных углов в этих молекулах (¿p = 4,7°i ¿р..*=9" ). Как и следовало ожидать, большая стерическая перегруженность молекулы п приводит к большей асимметрии цикла В по сравнению с i (üCz9=io,7 и 1,4°) и к большему отклонению кон-формации твист-кресло в сторону кресла (е2/(e,+е2)-о,29 и о,15).

Конформация 7«,i,1ор-С реализуется в молекуле исследованного нами арборесцина (ш) (рис.4), который также можно отнести к транс,транс-сочлененным гваянолидан, поскольку атом 03 имеет р-ориентацию. В данной молекуле такая конформация стабилизируется за счет стягивания эпоксидным мостиком атомов С1 и СЮ. Аналогичная конформация цикла В обычно реализуется в 1,10-ненасыщенных 7-член-чнх циклах гваянолидов и псевдогваянолидов, например, в исследованной нами молекуле аустрицина (IV). Соответственные торсионные углы в цикле В молекул их и iv имеют близкие значения <л<р -í б,5°), за исключением торсионного угла С8С9СЮС1 (д<р-12,8° ). Конформация цикла В более симметрична в m (йС,7=2,9°), возможно вследствие значительного уплощения (±0,04 А) цикла А в iv, вызванного я-соп-ряжением кетогруппн и двух двойных связей в циклах А и В.

Таким образом, в нелинейных транс,транс-сочлененных гваяноли-дах экспериментально найдены (правда, на ограниченном числе примеров), две различные конформация 7-членного цикла В: 7a,i,iop-C и в,7«,i,5р-ТС. Для выяснения вопроса о том, какие конформация вообще могут бить реализованы для молекул соединений этого ряда и для определения относительной устойчивости возможных конформеров мы провели конформациолный анализ 4 нодпльтк стереоизомерных молекул (v-viii) (рис.2а) гваякового ряда с различной конфигурацией хи-ральных центров - атомов С4 и Сю и транс,транс-сочленением циклов А/В и В/С. Выбор именно этих и последующих молекул в качестве модельных обусловлен тем, что они представляют собой основной каркас рассмотренных в работе типов СТЛ.

После оптимизации геометрии тех канонических конформерсв молекул v-viii, принципиальная возможность реализации которых была установлена на молекулярных моделях Дрейдинга, оказалось, что для цикла В молекул v и vi наиболее предпочтительна конформация 1, Ю.-», 5, г,ft -ТС (рероятность реализации 86,во и 99,94* для ve и VIC), а 7ЛЯ VII и VJII - 6, 7л , ! , Ир-ТС (76,8 9 И 82,43* ДЛЯ Vim И VTimi (рис.5). Как минорные Формы возможны конформгцнн в,7а.1,ир-тс в vp (1.1,1?я1, И ,fl, 7р-тс в VTI К VITI <23.и И 17,5 7!« ДЛЯ

\'-пт> и vinni (рис.si. Кроме того, в v я vi теоретически возможна гсн'Г^рмзпчп "t,i,u>;t-c го.оя и о,ог*>.

Таким образом, реализация тех или иных конформеров молекул V-уш зависит не теть ко от присутствия двух 5-членных циклов, которые существенно ограничивают число возможных конформаций 7-член-ного цикла, но и от ориентации Мэ-групп в основном скелете (преимущественно от ориентации Ме-грушш С14 1.

Нелинейные цис.транс-сочленешше гваянолиды, в отличие от транс,транс-сочленешшх, исследованы экспериментально более подробно. Сравнительный анализ пространственного строения и соединений этого ряда по литературнш данным показал, что 7-членныа цикл в них принимает, в основном, два конформации: 7,8а,9,\ор-ТС и 1,Юа,5,60-ТС. Нами исследовано строение еще четырех нелинейных гваянолидов с цис,транс-сочленением циклов: 100(14 )-эпокси-гвай-и(13)-ен-4(3),6(12)-диолида (IX), гроссгемина (X), з-эпидезацил-цинаропикрина (XI) {рис.6) и анолида (хщ (рис.7), в структурах 1Х-Х1 ЦИКЛ В принимает КОНфОрМЭЦИЮ 7,8а,9, Ю/З-ТС И В XII -1,501,8?-

с.

Детальный анализ конформации 7-членного цикла в соединениях этого ряда показал, что на реализацию того или другого ТС-конфор-мера оказывает влияние присутствие эндоциклических двойных связей в 5-членном карезцикле, а также экзо-метиленовых групп в основном каркасе. & связ:: с этим представляет интерес теоретическое рассмотрение относительной устойчивости данных конформеров. Для решения этой задачи, а также выявления других возможных конфорнаций 7-членного цикла мы провели коиформацпонный анализ четырех модельных стереоизомеров цис,транс-сочлекенных гваянолидов (ХШ-ХУХ) (рис.2а).

После оптимизации геометрии всех возможных исходных канонических конформеров мы получили для каждого стереоизомера по з наиболее вероятных (энергетически выгодных) конформера. Цикл В принимает В них конформацию 7,8а, 9,100 -ТС (Х111А-ХУ1А), 1, Юа , 5 , 6р-ТС (Х1ИВ-ХУ1В) И 7,8а,5,60-ТВ (Х111С-ХУ1С) (РИС.8). При ЭТОМ РЭЗЛИЧ-ная ориентация Ме-групп в этих молекулах, в отличие от у-уш, не накладывает ограничений на реализуемость этих конформеров, хотя вероятность их реализации оказывается существенно различной. Наименее устойчивы ТВ-конформеры, и вероятность их реализации крайне невелика (0,00, о,ов и 0,01* соответственно). Вероятность же реализации ТС-конФормеров А и В существенно различна для разных стереоизомеров. Для хтп,XV и XVI конформер В присутствует в виде минорной Формы (23,11, 8,02 и 1,35*>, однако' в молекуле XIV >-аксиальная сии-ориентация обоих метильных групп в конформере А, дела-

ÏIIIA.

XIIIB

xiric

Рис. 8. КснФо'рмегн молекулн xiii

ет его менее устойчивым, чем В на 2,3 ккал/моль (вероятность реализации конформеров А и В - 3,68 и 96,32% соответственно).

• Таким образом в цис.гранс-сочлененных нелинейных гваянолидах xiii-xvx независимо от ориентации Ме-групп С14 и С15 возможна реализация не более трех осноеных конформеров. Ориентация Ме-групп влияет только на устойчивость различных конформеров и на степень искажения 7-членного цикла от идеального в циклогептане. Меньшее влияние Ме-групп на реализуемость различных конформеров в xni-xvi по сравнению с v-viii скорее всего объясняется меньшей жесткостью 7-членного карбоцикла в цис.транс-сочлененных молекулах, из-за его цис-сочланения с 5-членным циклом А.

Конформацня 1,5а,8Д-С, которая реализуется в цикле В молекулы хп (рис.7) близка к симметричной (дС„8=з,2°). Стабилизация, казалось бы невыгодной, конформации кресло в 7-членном цикле, возможно объясняется водородными связями в кристалле.

В }2 рассмотрены конформационние характеристики линейных транс,транс-сочлененных псевдогваянолидов. Досле отбора допустимых канонических форм, на молекулярных моделях Дрейдинга молекул xvn и xviii (рис.2б) и последующей оптимизации их геометрии установлено, что для xvii единственно возможной конформэцией цикла В является промежуточная между 1,10а ,8, 90-ТС И. 9а, 5,6/?-С ( Д Св 8 = 20 ,8° , дс2° =22,5°, е2/(£„+е2 ) =0,4). В случае молекулы xviii реализуются два конформера (рис.9): Xviiia, которая имеет почти такую же кон-формацию цикла В, как И XVIIA (ДС„9=18,2° , йС2'=29,4°, Е2/(Е,+£г) = 0,5) и xviiib, где цикл В принимает конформацию i,ioa,8,эр-ТВ, значительно искаженную в сторону 1,7,Юа-В (дСг* =14 ,4° , ДСВ8 = 26,1°, Ег/1Е,+Ег)=о,з), причем эта конформация на 5,8 ккал/моль менее устойчива, чем xviiia. Исходя из столь большой разницы в энергиях конформероь xviiia и xviiib можно утверждать, что последний реально не должен существовать: вероятность его реализации составляет всего 0,01%. Для молекулы xvii теоретическая невозможность реализации конформации 1,10«,8,эр-ТВ (аналогичной xviiib), по-видимому, объясняется тем, что в цикле В в этом случае наблюдалось бы стеричрское отталкивание не только между псевдоаксиалыю ^-ориентированной Ме-группой С15 и р-аксиальными атомами Не и Н9 (расстояния С15...Н8 и С15...Н9 равны 2,98 и 2,93 Л), но я между «-аксиально ориентированной Ме-группой см и »-аксиальными атомами Hi и Н7 (оценочные величины невалентны;: расстояний CM...Hi и С14...Н7 равны 2,1 И 2,2 Д).

Из всех псевдогваянолидой с fi-ориентацией Не группы СМ экс-

перименталыю исследована лишь структура аллодезацилконфертифлори-на, конформация цикла В в которой совпала с наиболее выгодной по данным расчета конформацией (xviiia). Значительно больше экспериментальных данных получено для транс.транс-сочлененных псевдогвая-нолидов с a-ориентацией Ие-группы СП: исследованы 13 кристаллических структур, в том числе 4 в настоящей работе. Это структуры британина (xix), 2,4-диокси-дезацилинучиненолида С (хх) (рис.Ю), инучиненолида С (xxi) я спатулина (ххи).

Конформация цикла В, представляющая основной интерес в обсуждаемом плане, в этих 13 соединениях варьирует от идеального 9а,5,6Р-С до идеального i ,Юа ,8,9/3-ТС. Напомним, что по данным НИМ (для модельной молекулы xvii) оптимальной является конформация, промежуточная между креслом и твист-креслом.

Вполне естественно предположить, что причиной значительных различий в экспериментально наблюдаемых конформаципх цикла В является присутствие различных заместителей в циклах А и В, их тип, число и ориентация. Однако детальное сравнение строения рассматриваемых соединений показало, что корреляции между типом замещения и конформацией цикла В не наблюдается. Поскольку все экспериментально найденные для обсуждаемых соединений конформгзции близки к рассчитанной для незамещенной молекулы xvii энергетически оптимальной Форме, промежуточной между креслом и твист-креслом, можно предположить, ,что для данного типа каркаса существует одна широкая потенциальная яма, внутри которой возможен сравнительно легкий переход от 9«,5,бр-С к 1 ,10а,8,9Р-ТС, осуществляющийся даже при небольших изменениях энергии кристаллического поля.

Таким образом, в транс,транс-сочлененных псевдогваянолидах в зависимости от ориентации Ме-группы при атоме Сю реализуются два (при р-ориентации) или один (при а-ориентации) типа конформеров.

В {3 рассмотрены конформационные характеристики Е,Е-гермакра-нолидов. Гермакранолиды представляют особый интерес среди других СТЛ в отношении конформационной гибкости молекул. Как известно, Ю-членннй цикл циклодекана может принимать очень большое число конформзций. Однако присутствие в большинстве гермакранолидов двух внутрициклических двойных связей Ci=Cio и С-1 =С5, Ме-групп при атомах С4 и Сю, окси- и сложноэФирннх заместителей, а также г-лак-тонного цикла, сочлененного по связи Cfi-C7 или С7-С8, значительно ограничивает число возможных конформаций ю-членного цикла (А). Санеком и др. било показано, что в рассматриваемых нами л 1( 1 о), 4-Е,К-гермакрлнотидтх ю-члоннни пикт мпжот принимать лиш> I основ-

XVIIIA

Рис. 9. Конформеры молекулы xvnr

Рис. 10. Строение молекулы 2,1-диокси-дезацилинучиненолида С <.w

ние конформации: кресло-кресло типа 15d3,,d'4 (а), кресло-ванна типа tjd'.'o,« (b), ванна-ванна типа 1sd5,,dm (с) и ванна-ванна типа 15 d,,1d,4 ( d). Однако анализ литературных данных и собственные результаты свидетельствует, что в кристаллических структурах нелинейных транс-сочлененных Е,Е-гермакранолидов для цикла А реализуется только конформация кресло-кресло. Такая конформация, в частности, наблюдается в исследованных нами ханфиллине ;ххш) (рис.11), салонитенолиде (xxiv), юринеолиде (xxv) и других. D отличие от транс-сочлененных, известно лишь три структуры нелинейных цис-сочлененных гермакранолидов. Во всех этих соединениях цикл А принимает конформацию кресло-ванна.

Таким образом, в известных кристаллических структурах НЙЛ11= нейных Е,Е-гермакранолидов десятичленный цикл А принимает только конформацию кресло-кресло или кресло-ванна в зависимости от типа сочленения циклов А и В.

Расчеты МИМ конфюрмационной энергии для всех 4 "канонических" конформеров, проведенные для модельных молекул xxvrn и ххгх (рис.2в), подтвердили наши выводы. Было показано, что в xxviii наиболее устойчивым является конформер xxvuia, в котором цикл А принимает конформацию (а) (рис.12). Этот конформер предпочтительнее остальных на дЕ=з,7-5,5 ккал/моль, вероятность его реализации составляет 9!>,79х. Для xxix наиболее устойчивым является конформер ххтхь (рис.12), который более выгоден, чем остальные, на 2,0-4,9 ккал/моль с вероятностью его реализации 96,82Х (цикл А в xxixn принимает форму Ь). Эти данные согласуются с вышеизложенными результатами рентгекоструктурных исследований, подтверждая тот факт, что в кристалле реализуется, как правило, наиболее энергетический выгодный конформер.

В кристаллах линейных А/В-транс-сочлененных Е,Е-гермакранолк-дов, напротив, реализуются все четыре конформаций а-сЛ Так, в исследованных нами структурах ба-ацетокси-1з-метокси-1(10),4(5)-ди-эпокси-1,5,7аН,8,110Н-Е,Е-гермакр-8,12-олида (XXVI) (рис.13) и та-мирина (xxvii) (рис,14) цикл А принимает Форму and соответственно. Формы b и d обнаружены, например, в спициформине и халлероло. Таким образом, существующие экспериментальные рентгеноструктурлыо данные для линейных Е,Е-гермакранолидов дают основания предполагать их большую конформационную гивкость по сравнению с нелинейными. Дейстрительно, расчеты КММ показывают, что для ххх возможна реализация всех форм л-d (рис.15). Различия конформациоиной энергии разных конФорморов не превышают ккал/моль. Лля изпмпра

Рис. 11; Строение молекулы ханфиллина (XXIII)

ХЗС7111А

Рис. 12. Наиболее устоПчивые конформеры молекул xxviii и xxix

Рис. 13. Строение молекулы ба-ацетокси-13-матокси-

1(Ю),4(5)-диэпокси-Е,Е-гермакр-б,12-олида (XXVI)

Рис. 11. Строение молекулы тамирина (xxvii)

ce i

XXXc

Рис. 15. Конформеры молекулы ххх