Раскрытие цикла 1,3-диазаадамантан-6-она как подход к синтезу новых функционализированных биспидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

003455376

На правах рукописи

Семашко Вера Сергеевна

РАСКРЫТИЕ ЦИКЛА 1,3-ДИАЗААДАМАНТАН-б-ОНА КАК ПОДХОД К СИНТЕЗУ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ БИСПИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2008 0 5 ДЕК 2008

003455376

Работа выполнена в лаборатории биологически активных соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Вацадзе Сергей Зурабович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Коротеев Михаил Петрович

Московский педагогический государственный университет

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Максимов Антон Львович

Химический факультет Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова

Ведущая организация'

Институт органический химии имени Н. Д. Зелинского РАН

Защита состоится «19» декабря 2008 года в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ГСП-2, Ленинские горы, д. 1, стр 3, Химический факультет МГУ, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан ноября 2008 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук

Кардашева Ю. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Супрамолекулярпая химия является в данный момент быстро развивающейся мультидисциплинарной областью науки, объединяющей органическую химию, неорганическую химию, биохимию, физическую химию. Одной из важных проблем, которую решает супрамолекулярпая химия, является синтез сложных многокомпонентных структур с заданными строением и свойствами, в первую очередь супрамолекулярных полимеров. Особенно интересными в этом отношении являются координационные полимеры, составленные из повторяющихся органических молекул (би- или полидентатных лигандов) и ионов металлов, способные образовывать гели в различных растворителях (металлогели); изучение таких систем начало бурно развиваться в последние несколько лет.

Известно, что 3,7-дназабицнкло[3.3.1]нонаны (биспидины) образуют устойчивые хелатные комплексы с различными металлами. Несмотря на большое число публикации, посвященных синтезу функцноналыю-замещепных биспидинов, по-прежнему является актуальной проблема разработки удобных и эффективных препаративных методов получения таких соединений, в частности, Л^-монозамещенных и Л^-дизамещенных биспидинов с различными заместителями при атомах азота. Данные биспидины интересны с точки зрения координационной химии, а также с точки зрения проявляемой многими из них биологической активности, т.е. поле возможного применения этих соединений широко. Таким образом, дизайн новых лигандов биспидинового ряда является актуальным.

В нашей лаборатории недавно была открыта новая окислительно-восстановительная реакция, представляющая собой удобный путь от производных 1,3-диазаадамантан-6-она к несимметрично замещенным по атомам азота биспидинам. Исследование данной реакции на широком круге субстратов составляет важную часть поставленной задачи.

Детальное изучение строения комплексов лигандов биспидинового ряда в твердом виде и их поведения в растворе важно для оценки перспективности использования таких хелатирующих групп в составе полптопных лигандов, способных образовывать координационные полимеры с переходными металлами. Поэтому исследование комплексообразующих способностей биспидинов является актуальной задачей.

Цель работы. Целью работы явилось исследование реакции раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-6-она и изучение биологической активности и комплексообразующих возможностей бнепидиновых лигандов. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1) изучение реакции раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-б-она на широком круге субстратов;

2) синтез новых моно- и дизамещенных несимметричных биспидин-9-олов и изучение их строения в твердом виде и в растворе;

3) синтез комплексов биспидинов с различными металлами, изучение их

строения в твердом виде и поведения в растворе.

Научная новизна. Представлен новый метод синтеза функционально-замещенных биспидинов.

Изучена реакция раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-6-она, изучено равновесие гидратации кетогруппы в этих солях и проведено полное отнесение сигналов двух форм в спектрах ЯМР 'Н и |3С.

Синтезирован ряд новых моно- и дизамещенных несимметричных биспидпн-9-олов.

Проведены биологические испытания 10 новых биспидинов и 4 солен 1,3-диазаадамантан-6-она по отношению к ингибированию тромбина (фактор 11а) и установлено, что два из этих соединений являются миллимоляриыми ингибиторами в буферном растворе, а также ингибируют генерацию тромбина в плазме крови.

Синтезирована серия комплексных соединений 1,5-днметилбиспидии-9-она и 3-бензил-1,5-диметилбиспидин-9-ола с солями Cu(ll), N¡(11), Со(П), их состав и строение определено на основании совокупности физико-химических методов анализа, включающих элементный анализ, РСА, ЯМР- и ИК-спектроскопню, ЭСП, масс-спектрометрию и циклическую вольтамперометрию.

Практическая значимость. Разработан новый удобный подход к синтезу несимметричных N-замещенных биспидинов с определенной стереохимией гидроксильной группы в положении 9. Исходя из этих соединении были синтезированы другие функционализированные бнспидин-9-олы.

Два из синтезированных соединений ингибируют тромбин ш vilro в водном буферном растворе и генерацию тромбина в плазме крови при миллимолярных концентрациях ингибитора, что может стать отправной точкой для разработки новых антикоагулянтных препаратов на основе биспидиновых соединений.

На основании изучения строения модельных комплексов биспидина с перхлоратами, хлоридами, бромидами, нитратами и трифторацетатами Cu(II), Co(II) и Ni(II) предложены системы для супрамолекулярной самоорганизации молекул твердом виде и в растворе.

Личный пклад автора заключается в проведении всех синтезов, а также анализе полученных данных и их обобщении совместно с руководителем.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 6 российских и международных научных конференциях: Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности», посвященной 145-летию создания А. М. Бутлеровым теории строения органических соединении и 100-летию памяти о Ф. Ф. Бейльштейне (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика

Николая Николаевича Ворожцова (Новосибирск, 2007); XXIII Международном Чугаевской конференции по координационном химии (Украина, Одесса, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладном химии (Москва, 2007); «POLYSOLVAT-7: 71" International Conference Polymer-Solvent Complexes & Intercalates» (Марокко, Марракеш, 2008); «ICCC-38: 38lh International Conference on Coordination Chemistry» (Израиль, Иерусалим, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи м 7 тезисов докладов на всероссийских н международных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на М/страницах машинописного текста и включает таблиц, схем и рисунков. Список цитируемой литературы содержит /53 наименовании.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 03-03-32401, 06-03-33077, 08-04-01800).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, показаны ее научная новизна и практическая значимость.

Литературный обзор. Первая часть литературного обзора представляет собой критический анализ существующих синтетических подходов к получению металлогелей, описание их физико-химических свойств и областей потенциального применения. Впервые предложена классификация методов синтеза металлогелей. Во второй части рассмотрены методы синтеза различных 3,7-диазабицикло[3.3.1]ноиаиов (биспидинов), в особенности несимметрично замещенных по атомам азота; просуммированы данные по известным в литературе комплексным соединениям биспидинов и каталитическим реакциям с их участием.

В Обсуждении результатов описано проведение экспериментов, подтверждение структур продуктов, обобщены полученные данные и приведены выводы по каждой части работы.

Экспериментальная часть. Описаны использованные экспериментальные методики, методики синтеза новых соединений и данные по их идентификации. Рентгенодифракциоиные эксперименты проводились А. В. Чураковым (ИОНХ РАН), специальные ЯМР-эксперимепты - И. А. Годовпковым (ИНЭОС РАН). Регистрация масс-спектров проводилась на кафедре химии нефти и оргкатализа (Химический факультет МГУ), электрохимические исследования были выполнены Р. Д. Рахимовым (Химический факультет

МГУ). Регистрация спектров электронного поглощения проводилась Ю. 10. Енакиевой (ИФХЭ РАН). Автор выражает им свою искреннюю благодарность.

Приложение. Содержит таблицы отнесений химических сдвигов сигналов атомов водорода и углерода в ЯМР спектрах синтезированных соединений и таблицы кристаллографических данных структур, исследованных методом РСА.

1. Исследование реакции раскрытия четвертичных аммониевых солей 1,3-диазаадамантан-6-она

Для получения дитопных лигандов, содержащих биспиднновын фрагмент в качестве хелатирующей группы, в первую очередь необходимо разработать подход к биспндинам, содержащим функциональную группу в положении 9.

Известные литературные подходы (I, II) не позволяют получить желаемый продукт в одну стадию с определенной стереохимией гидроксильной группы. Поэтому мы выбрали недавно открытый в нашей лаборатории подход III'.

Нами было установлено, что при действии пятикратного избытка водного КОН при комнатной температуре на содержащие бензильные заместители четвертичные аммониевые соли 5,7-днметил-1,3-диазаадамантан-6-она (la-d) происходит восстановление кетогруппы в гидроксильную, в результате чего образуются <™?ш-1,5-диметил-7-бензил-3-формил-3,7-диазабпцнкло[3.3.1]нонан-9-олы (2a-d). Стереоселективность реакции обусловлена предполагаемым внутримолекулярным механизмом восстановления вследствие гидридного переноса, аналогичного тому, который наблюдается в реакции Канниццаро (см. ниже). Растворимость в воде бензильных солей понижается в ряду la, lb > Ic > ld. Соли 1с и ld растворяются только в смеси вода-этанол, однако, это принципиально не изменяет процесс

Краткое содержание Обсуждения результатов.

СН20 R2-NH2

1 Манаенкова М. А. Дисс . . канд. хим наук, МГУ, 2005; Вацадзе С. 3 Дисс.... докг. хим наук, МГУ, 2008

б

раскрытия цикла. Для солей 1а-11 основным продуктом реакции является соответствующий янтгнУ-формилбнспндин-Э-ол. Таким образом, были впервые получены и полностью охарактеризованы бензилзамещепные формамиды 2Ь-с1.

НО н Н3с. Д

н,с

о

II

СН,

х- м!

Аг

1а-с1

N

20°С, 12 ч.

а: Аг = С6Н5; Ь: Аг = р-Р-С6Н4; с: Аг = р-С1-С6Н4; с!: Аг = р-Вг-С6Н4

72% 89% 82 % 99 %

2а-с)

ЯМР-спектры соединений 2Ь-(1 соответствуют молекулам, не имеющим элементов симметрии, и характеризуются таким же набором сигналов в алифатических частях спектров ЯМР 'Н и |3С, что и соединение 2а. В спектре ЯМР 'Н наблюдаются 4 пары геминальных дублетов от каркасных протонов (некоторые из них дополнительно расщеплены за счет малых \V-KCCB), обе метпльпые группы проявляются в виде отдельных сигналов, а диастереотопные метпленовые протоны бензилыюп группы - в виде АВ-системы (см. Рис. 1).

3 3 3 ь

3 Л 3 с

? г> г *

Рис. 1. Алифатическая часть спектра ЯМР Н соединения (2а).

Как уже было показано ранее на основании данных ЯОЭ и РСА, формамид 2а в растворе и в твердом состоянии находится в конформации «кресло-кресло». Из аналогии спектров ЯМР нами был сделан вывод, что в растворе формамиды 2Ь-11 также находятся в конформации «кресло-кресло».

Рентгенодифракционное исследование 4-фторбензилзамещенного формампда 2Ь (Рис. 2) подтвердило предположение о схожем строении формамидов 2а и 2Ь. Алифатические атомы азота находятся в тетраэдрической конфигурации, амидные атомы азота планарны. Расстояние между двумя атомами азота в молекуле 2Ь составляет 2.83 А, оно совпадает с соответствующим расстоянием в молекуле 2а. Трансляцпонно-зависнмые молекулы связаны между собой водородными связями СН0...Н-0 (1.85 А) и образуют гомохиральные цепочки вдоль кристаллографической оси с (Рис. 2).

Рис. 2. а) Молекулярная структура соединения 2Ь; б) фрагмент кристаллической структуры 2Ь.

Для дальнейшего исследования описанной выше реакции раскрытия цикла мы получили несколько солей 5,7-днметил-1,3-диазаадамантан-6-она, имеющих другие заместители при четвертичном атоме азота.

О

Под действием пятикратного избытка КОН в воде в течение 12 часов все эти соединения также претерпевают раскрытие цикла с образованием несимметрично Ы-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, однако, состав продуктов и их выходы различаются. Тогда как в реакции соединения 1а образуется осадок исключительно И-формилпронзводного 2а, в случае соединения 1е осадок является смесью ЛЦюрмил- (2е) и /^-незамещенного продукта (Зе) в мольном соотношении 2:1.

Р: о-Ы02-С6Н4-, X: Вг(1е) Р: СН2СН3, Х:1(1д)

к

1е

2е, 40%

Зе, 20%

В маточных растворах в обоих случаях присутствуют два продукта (ЛЦюрмил- н И-незамещеиное производное), в случае соли 1а преобладает первое, а соли 1е - второе соединение. Проведение реакции раскрытия соли 1е в присутствии 5 эквивалентов формальдегида приводит к образованию осадка исключительно Л'-формилпроизводного 2е, причем удается повысить выход продукта до 95%.

Полученный результат можно объяснить следующей схемой (Схема 1). Один эквивалент щелочи достаточно быстро расходуется на раскрытие цикла с образованием интермедиата (А), который затем может элиминировать формальдегид, давая продукт типа 3. Избыток щелочи способствует другому направлению реакции, в котором амнноспнрт (А) депротонпруется, и электроноизбыточная окспметнльная группа донирует гидрид-аннон карбонильной группе. Гндрндный перенос такого рода существенно обусловлен пространственной близостью переносимого атома водорода и карбонильной группы в конформацин кресло-ванна бицнклоноианового скелета. В пользу предложенного механизма также свидетельствует ¿?//отг/-стереоселективность реакции.

° О

о

II

н,с. А сн.

А г

Н,с

сн,

н,с

-СН,0

1а-е

ОН'

Г

Аг А

ОН

Н,С

N

СН,

он

-Н,0

г

Аг

N Н

За,е

СН,

М N

Г с .

Аг О

Г

Аг

Схема 1. Предполагаемый механизм реакции раскрытия цикла.

В случае алкильных солей 11" и ^ в продуктах реакции раскрытия цикла И-формилпроизводные не наблюдаются:

НО н °

о II

н,1 :н

н,| :н

13 НзСЛ^СНз

5КОН, НгО

I" .М^М 20°С, 12 ч. .ММ + N N

С ( Н Г н

и к к

V: = Н 1д: Р = С2Н5

И = Н, 13% 3^ = 1^ 40%

4д: Р = С2Н5, 1 % Зд: К = С2Н5, 10%

По-видимому, в данных условиях происходит быстрый гидролиз формамидов; к тому же, промежуточно образующийся полуаминаль (см. Схему 1) также быстро гидролизуется, в результате чего выход продукта с восстановленной карбонильной группой в положении 9 значительно уменьшается и преобладает соединение, содержащее кето-группу в положении 9. Образование этих соединений подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н и |3С, а также ИК-спектроскопии.

Скорость реакций раскрытия цикла для алкнльных солей ниже, чем для бензильных. По убыванию скорости реакции эти соли можно расположить в ряд: lb,e > 1а,с,d > If > lg. На примере соединения 1а было показано, что замена КОН на NaOH не приводит к изменениям скорости процесса, выходов продуктов и их соотношений.

Для более детального изучения механизма раскрытия цикла мы провели ЯМР-исследование поведения четвертичных аммониевых солей la,c-g в водном растворе. В ЯМР 'Н спектрах солей la,e-g в D20 наблюдается 2 набора сигналов, соответствующих гидратированной и негидратированной формам соединения. То, что в данном случае происходит превращение с участием карбонильной группы, подтверждается также спектрами ЯМР |3С: в растворе D2O сигналы всех атомов углерода, кроме карбонильного, удваиваются, дополнительно появляется сигнал при 94.4 м.д., отвечающий атому углерода, связанному с двумя гидрокснльными группами.

ц H0V0H

ж-

X ^N^N X'+M^N

R R

В A

Для точного отнесения сигналов двух форм был осуществлены специальные ЯМР-эксперименты (НН COSY, НС HSQC, НС НМВС) на примере соединения 1а. Мольные соотношения гидрат : кстои для солей la,c-g в D2O при комнатной температуре собраны в Таблице 1.

Таблица 1. Мольное соотношение форм А и В для la,c-g в растворе D20 при комнатной температуре и температурная зависимость соотношения А : В для 1а.

Соединение Мольн. отношение А:В t, °С Мольн. отношение А:В

1а 1 :0.68 22,5 1 0,68

1е 1 : 0.68 40 1 0,86

If 1: 0.62 50 1 1,44

lg 1 : 0.74 60 1 2,20

70 1 2,93

24,1 (после охлаждения) 1 0,72

Мы зарегистрировали несколько ЯМР 'Н спектров соли 1а в 020 при разных температурах. При повышении температуры относительная интенсивность двух групп сигналов изменяется. В Таблице 1 приведены мольные отношения гидрат : кетой для соединения 1а в зависимости от температуры. Так как при охлаждении нагретого раствора мольное соотношение форм возвращается к своему первоначальному значению до нагревания, гидратация является обратимой. При комнатной температуре равновесие гидратации 1а сдвинуто вправо (60% гидрата и 40% кетона). С повышением температуры до 70°С концентрация карбонильной формы увеличивается до 75%. По мольному соотношению форм Л и В для соединения 1а в растворе была оценена энтальпия гидратации для стандартных условий, она составила 29 кДж/моль.

Детальное изучение строения гидратированной формы соли нами было проведено на примере одного из соединений - соли 1Ь. Нам удалось вырастить кристаллы соли 1Ь, пригодные для РСА, из спиртового раствора. По данным РСА (Рис. 3), в кристалле

Рис. 3. Молекулярная структура соли 1Ь: а) карбонильная форма; б) гидратированная форма. Избранные длины связей и валентные углы приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Избранные длины связей (А) н валентные углы (°) в структуре 1Ь.

Молекула 1Ь (карбонильная форма) Молекула 1Ь' (гидратнрованная форма)

И(21)-С(40) 1.564(8) N(11)-С(20) 1.547(8)

N(22)^(40) 1.421(8) 1М(12)-С(20) 1.436(8)

1М(21)-С(41) 1.505(8) N(10-0(21) 1.508(8)

М(21)-С(40)-Ы(22) 112.0(5) N(11)-С(20)-Ы(12) 112.5(5)

М(21)-1М(22) (певал.) 2 4759(5) Ы(11)-Ы(12) (певал.) 2.4807(5)

Фторбензильный заместитель в обоих случаях занимает анти-иериплаиариое положение по отношению к метиленовому атому углерода (С(40) или С(20)). В гидратированной форме соли расстояние С(20)-1Ч(11) незначительно больше (на 0.017 А) соответствующего расстояние для карбонильной формы (С(40)-М(21)). Углы при атомах

углерода, связанных с двумя атомами азота, N(11)-C(20)-N(12) и N(21)-C(40)-N(22) различаются незначительно (на 0.5°).

В обоих случаях связь метилеиового атома углерода с атомом азота, несущим положительный заряд, по сравнению со связью с другим атомом азота гораздо длиннее -более чем на 0.1 А, т.е. эта связь ослаблена. Строение соли можно описать с помощью двух резонансных форм - циклической и раскрытой, причем для гидрата соли возможны аналогичные резонансные формы.

НзСу^СНз Н3Су^СН3

n! N

Y: С=0, С(ОН)2

N .N R .. //

Н2с' X"

Метнленовый атом углерода в обеих формах является электрофильным, поэтому первая стадия раскрытия цикла может происходить как с участием карбонильной, так и с участием гидратированнон формы соли. Однако перенос гидрида возможен только при наличии карбонильной группы. С учетом присутствия гидратированных форм схему механизма реакции можно представить следующим образом: н0 он НО он но он

НзС^СНз

Таким образом, нами разработан удобный метод получения несимметричных биспидинов, имеющих гидрокснльную группу в 9 положении с определенной

пространственной ориентацией. Для получения таких соединений следует использовать бензильные соли 5,7-диметпл-1,3-диазаадамантан-6-опа. Предложен механизм реакции раскрытия цикла

2. Синтез других Л'-замещенных несимметричных бнепидпнов

Тромбин (фактор На) является основным регулятором системы гемостаза и общепризнанной биологической мишеныо для аптпкоагулянтпой терапии тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, осложнении после баллонной коронарной ангиопластики, нарушений мозгового кровообращения, различных тромбозов. В терапии этих заболеваний ощущается острая нехватка селективных препаратов, не обладающих побочными действиями и основанных на прямых ингибиторах тромбина, в связи с чем эта часть данной работы была направлена на поиск ингибиторов тромбина среди производных бнепидпна2.

Активный сайт тромбина состоит из трех «карманов». Структуру большинства низкомолекуляриых ингибиторов тромбина можно разбить на три фрагмента Р1, Р2 и РЗ, которые взаимодействуют с соответствующими доменами активного сайта тромбина Э1, Э2 и ЭЗ. Взаимодействие ингибитор-тромбин может базироваться на гидрофобных взаимодействиях хлорфенилыюго (галогенфенилыюго) фрагмента молекулы ингибитора с БЬкарманом активного сайта тромбина. Биспиднновый каркас молекулы может служить Р2-фрагментом ингибитора, взаимодействующим с 82-карманом фермента, а заместители при атоме азота N(7) биспидина - моделировать РЗ-фрагмент ингибитора. Вышеприведенные рассуждения были учтены в дизайне и синтезе Л'-замещенных бнепндинов для изучения их взаимодействий с ферментом тромбином.

Формамиды типа 2 могут служить удобными предшественниками для синтеза несимметрично Л'-замещенных биспидинов. Гидролиз Л'-формилзамещенных биспидин-9-олов 2а-с1 проводили в конц. НС1 в течение 17-25 часов:

НО н но н

н3с Хсн3 н*сХСНз Р^РИа), 68%

1)нс|,д < ^^ р.Сбн4Р(Ь), 65%

^н N 2) ОН", Н20 ^ N р-С6Н4С1(с), 74%

гу СНО В

к к р-С6Н4Вг (с!), 81%

2а-с1 4а-с1

После выделения продуктов и их перекристаллизации из ЕЮН во всех случаях образуются крупные кристаллы в виде призм. С помощью РСА кристаллов соединений 4а-с

2 Данная часть работы была выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 08-04-01800-а «Регуляция гемостаза при помощи новых низкомолекулярных ингибиторов тромбина» в сотрудничестве с к х и , с н с. Кудрявцевым К В.

установлено, что биспидин находится в конформацим «кресло-кресло», ОН-группа располагается в я/тга-ориентации по отношению к свободной ЫН-группе, т.е. ее конфигурация в процессе гидролиза сохраняется. Во всех случаях атом водорода ЫН-группы образует внутримолекулярную водородную связь со вторым атомом азота, а ОН-группа образует водородную связь с азотом >Щ-группы другой молекулы. В результате в кристалле реализуются бесконечные гетерохиральные цепочки молекул, связанных водородной связью (Рис. 4). Избранные длины связей приведены в Таблице 3.

Таблица 3. Избранные длины связей (А) в структурах 4а-с

№ соед. 4а 4Ь 4с

Невал. расстояние Ы-Ы N(11 >N(12) 2.83721(9) N(11)-^12) 2.8309(1) ^1)-Ы(2) 2.8332(1)

Внутримолек. Н-связь N(12)^(12)...N(11) 2.293(14) N(12)^(2)...N(11) 2.280(14) N(2)^(2)...N(1) 2.285(19)

Межмолек. Н-связь 0(11)-Н(11)...Ы(12)#1 1.822(19) 0(11)-Н(1)..ЛЧ(12)#1 1.831(18) 0(1>Н(1)...Щ2)#1 1.85(2)

Для получения несимметричных Л'Д-дизамещенных биспидин-9-олов мы использовали реакцию бензоилирования свободной ЫН-группы соединений типа 4 с помощью 4-хлорбензоилхлорида в бензоле в отсутствие внешнего основания. Роль основания для связывания НС1 выполнял третичный атом азота исходной молекулы. Оказалось, что при прибавлении раствора 4-хлорбензоилхлорида в бензоле к раствору субстрата наблюдается быстрое образование гелеобразной массы, т.е. гидрохлорид продукта является гелирующим агентом для бензола (Рис. 5). На данный момент в литературе не существует примеров низкомолекулярных гелеобразователей бпспидинового типа.

а: К = РЬ, 70 %

Ь: Р = р-С6Н4Р, 87 % с: И = р-СеН4С1, 73%

4а-с 5а-с

Рис. 5. Гель гидрохлорида

Гель гидрохлорида соединения 5а содержит 1.6% вещества по массе, гель гидрохлорнда соединения 5Ь - 2.7%. Гели проявляют тиксотропные свойства - при сильном встряхивании (или при нагревании) они становятся менее вязкими, а затем снова загустевают. Гель гидрохлорида соединения 5а является менее устойчивым, чем соединения 5Ь: он постепенно разжижается и при долгом стоянии разделяется на фазы (через 6 месяцев). Встряхивание и

нагревание смеси до кипения не приводит к восстановлению соединения 5Ь в бензоле.

гелеобразной структуры.

После высушивания гелей на воздухе образующийся сухой остаток не растворяется в бензоле (а также в воде) и не гелирует его, то есть структура геля при удалении бензола необратимо разрушается. Этот факт также подтверждается данными ИК-спектров нарушенного полного внутреннего отражения (АТЯ-спектров), которые показывают, что структуры гелей в процессе высушивания перестраиваются, причем в случае геля гидрохлорида соединения 5а такая перестройка происходит значительно быстрее.

Мы предполагаем, что в случае гидрохлоридов биспидинов типа 5 в основе процесса гелирования лежит образование цепочек молекул за счет водородных связей, аналогичных тем, которые наблюдаются в кристалле соединения 5Ь (см. ниже). Цепочки растут по мере накопления гидрохлорида продукта в процессе бензоилпрования, и при некотором значении степени полимеризации начинают переплетаться с образованием трехмерной сетчатой структуры, удерживающей растворитель за счет адсорбции.

Выделение амидов 5 производили путем встряхивания геля с водой для разделения фаз, водную фазу отделяли и обрабатывали раствором щелочи, при этом выпадал осадок продукта, который отфильтровывали. Таким образом нами были получены и полностью охарактеризованы спектрами ЯМР 'Н и |3С несколько соединении типа 5.

ЯМР 'Н спектры соединений 5а-с схожи со спектрами соединений типа 2. наблюдаемые спектры соответствуют молекулам, не имеющим элементов симметрии. По аналогии с формамидами типа 2 мы приписываем соединениям 5а-с конформацию двойного

кресла в растворе, так как в их ПМР спектрах также наблюдаются некоторые уширения и/или расщепления сигналов (дублетов) каркасных протонов, обусловленные наличием дальних КССВ.

Для соединения 51» удалось получить кристаллы, пригодные для РСА. Как и предполагалось па основании ЯМР-исследования, бнцнкло[3.3.1]нонановый скелет находится в конформацни «кресло-кресло» (Рис. 6). Расстояние между двумя атомами азота составляет 2.83 А. В кристалле реализуются бесконечные гомохнральные цепочки молекул, связанных водородными связями между гидроксильными и карбонильными группами (длина водородной связи 1.95(3) А).

Рис. 6. а) Молекулярная структура соединения 51»; б) фрагмент кристаллической структуры 5Ь.

Для серии синтезированных соединений типов 1,2,4 и 5 были проведены биологические испытания по отношению к ингибированию тромбина. Результаты представлены в Таблице 4. //-Бензил- и Л'-(«-хлорбензил)-биспидип-9-олы 4а и 4с полностью ингибпруют гидролиз специфичного субстрата in vitro в буферном растворе при мнллимолярных концентрациях. Соединения 4а и 4с также ингнбируют генерацию тромбина в плазме крови - величина снижения эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП) составляла 28% (с„„П1бптора = 7.6 мМ) и 21% (с„„П|бПТ0ра = 2.7 мМ), соответственно. Примечательно, что наиболее активное соединение 4с действительно содержит л-хлорфенильный фрагмент в своей структуре, что позволяет предполагать его взаимодействие с S1-сайтом тромбина.

Таблица 4. Влияние соединений la-il,2a-i!,4a-c,5a-c па скорость гидролиза специфичного субстрата тромбином in vitro в водном буферном растворе.

0 У НзСХсНз X- N^N Ф НО н \/ НО Н \/ НО н \/

Нз^А^З tf N Г СНО Ф НзсХсНз tf N "зСД.СНз / N^0 б ф

R т R 1 т R 2 т R 4 т т R CI 5

H (a) Слабо пнгибирует Слабо пнгибирует ICfo=2.60 м.М Слабо ускоряет

F(b) Слабо пнгибирует Слабо ускоряет Ускоряет Слабо пнгибирует

C1 (c) Ингнбирует Слабо ускоряет ICfo=2.08 мМ Слабо пнгибирует

Br(il) Слабо пнгибирует Слабо пнгибирует

Полученные данные позволяют сделать выводы о некоторых соотношениях структура - активность нового класса биспидпновых ингибиторов тромбина'

1) Л^бензнл- и Л'-(/г-хлорбензнл)-биспнднн-9-олы 4а и 4с являются соеднненнями-хитами в изученной серии соединении и могут быть использованы для разработки более эффективных ингибиторов;

2) низкий молекулярный вес этих соединений (< 300), их относительные размеры в сопоставлении с размерами активного сайта тромбина и миллимолярные величины связывания с ферментом позволяют считать их новыми структурными фрагментами для так называемого «фрагментарного подхода в открытии лекарств» (fragment-based drug discovery)3;

3) модификация атома азота N(7) путем создания амидного фрагмента приводит к ухудшению взаимодействия ингибиторов с тромбином.

В результате в этой части работы нами разработай новый метод синтеза функционально-замещенных биспндннов, изучена реакция раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-б-она и равновесие гидратации этих солей, синтезирован ряд новых моно- и дизамещенных несимметричных биспнднн-9-олов и проведены биологические испытания 14 соединений по отношению к ингибнрованшо тромбина (фактор Па).

3 См., например, Leach A R , Hann MM., Burrows J N , Griffen Ei// Moleculai BioSystems, 2006, 2, 9, pp 429-446

17

3. Комплексные соединения биспидинов

Известно, что 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны образуют устойчивые хелатные комплексы с различными металлами. Соединив мостиком два фрагмента бисппдина между собой, можно получить дитопный лиганд, который будет связывать ионы металлов с образованием координационных полимеров.

п^К^Ч^+пМ -- ... {Л^У^^^М^У^^^М...

дитопныи

металл

лиганд - хелатирующая группа

коорд.полимер Л^/ . мостик

Учитывая тот факт, что в литературе практически отсутствуют данные о комплексах биспидинов состава 2:1, на данном этапе работы мы сосредоточили наше внимание на синтезе комплексов биспидинов с различными солями переходных металлов (медь(П), кобальт(И), никель(И)), изучении их строения и поведения в растворе. В качестве модели хелатирующей группы мы выбрали 3,7-диазабицикло[3.3.1]ионан-9-он (6). Этот лиганд был получен из доступных реагентов по следующей цепочке превращений:

о ,9

ГУ 1 _

N1 М А^Ч/ АсОН, ВиОН

СН3НзС

сн,

(Г..

СН,

1)НС1, А

СН-,

Д NN 2) ЫаОН, Н20 N N

II н н

Ас Ас

6, 34%

Для комплексов, в которых бнспидиповый лиганд образует хелатные циклы, возможны несколько типов геометрии:

хч ;х \/ X—м'

М /V

4 ''

Г х N N

и

N N

и

2+

2Х"

ч /

X-М—X

' \ N N

и

п

\ / м— / \ N N

У

тип I

тип II

тип III

тип IV

тип V

Серии комплексов 7-9 были получены по одинаковой методике: кипячением растворов лиганда и соли металла в мольном соотношении 2:1 в этаноле, образовавшийся осадок комплекса далее анализировали. Аналитические данные комплексов представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Полученные комплексы лиганда 6. Жирным шрифтом выделены комплексы, которые по данным элементного анализа имеют состав лпгапд.'металл 2:1.

№ соед Металл Аннон Состав по данным элементного анализа(*** -вещество неоднородно) Т пл., °С Цвет

7а Си СЮ4 Ь2Си(СЮ4)2 розовый

7Ь Си С1 *** 257 (разл.) ярко-синий

7с Си Вг Ь2СиВг2 238 (разл.) сние-фиолет.

7с1 Си N03 Ь2Си(ГЮзЪ 255 (рам.) фнолет.

7е Си СТ,СОО 155 (разл.) сине-фиолетовый

8а Со сю4 ** + 243 (разл.) песочным

8Ь Со С1 Ь2СоС12 320 (разл.) темно-розовым

8с Со Вг Ь2СоВг2 294 (ра!Л.) темно-розовый

8с1 Со N0, ЬСо(ЫО,)(ОН) 227 (разл.) бурым

9а N1 сю4 ^N¡(0104)2 светло-желты П

9Ь N1 С1 Ь2№С12 308 (разл.) ярко-желтым

9с N1 Вг Ь2МВг2 >345 светло-желты и

9(1 N1 N03 L2Ni(NOз)2 237 (разл.) светло-желтый

9е М СРзСОО Ь2ЩСР3СОО)2 253 (разл.) ярко-желтый

В ИК-спектрах всех комплексов полоса поглощения карбонильной группы сдвинута в сторону больших волновых чисел по сравнению с таковой в лнганде (от 1701 до 1727-1740 см"1). Это общая закономерность, характерная для образования хелатных комплексов биспидин-9-оиов.

Нам удалось вырастить кристалл комплекса 6 с Си^Оз)2 (7(1), пригодный для РСА (Рис. 7а).

а)

012 7) С(291

Си(1)-Ы(11)2.003(6); Си(1)-М(22) 2.017(6); Си(1)-Ы(21) 2 018(5); Си(1)-Ы(12) 2.019(5); Си(1)-0Ы02 2.470(1); N(11)-Си(1)-М(22) 174.7(3); N(11)-Си{ 1)-Ы(21) 93.9(2); М(22)-Си(1)-М(21) 84.9(2); Ы(11)-Си(1)^(12) 84.7(2); Ы(22)-Си(1)-Ы(12) 95.0(2); Ы(21)-Си(1)-1Ч1(12) 164.4(2).

б)

Си(1)-Ы(11) 2 011(2); Си(1)-Ы(12) 2 028(2); Си(1)-С1(11)2.2791(7), Си(1)-С1(12) 2.3585(6); Си(1)-С1(12) 2.6107(7); Си(1)-Си(1) 3.3420(6); С1(12)-Си(1)-С1(12) 95.634(1) С1(12)-Си(1)-С1(11) 93.328(1) С1(12)-Си(1)-Ы(12) 89.984(1): С1(12)-Си(1)-Ы(11) 111.789(2)

Рис. 7. Молекулярная структура комплекса б с. а) Си(ЫОз): (7(1); б) СиС12 (7Ь) -показана только одна независимая молекула.

В комплексе 7d координация металла - искаженная плоскоквадратная. Один из нитрат-анионов находится вблизи атома металла, однако, расстояние Cu(l)-ONCb довольно велико (2.47А), и, кроме того, анион разупорядочеп, поэтому говорить о наличии связи нельзя. Таким образом, в кристалле комплекс 7d относится к типу III.

В случае комплекса с хлоридом меди(Н) также был получен кристалл, который по данным РСА оказался биядерным комплексом лиганда с СиСЬ в соотношении 1:1, содержащим мостиковые атомы хлора (Рис. 76). В данном биядерном комплексе каждый атом меди координирован двумя атомами азота лиганда, одним терминальным атомом хлора и двумя мостиковымн атомами хлора, образуя координационный полиэдр, являющийся искаженной тетрагональной пирамидой. Атом меди, атомы азота, терминальный атом хлора и один из мостпковых атомов хлора лежат практически в одной плоскости (основание пирамиды), другой мостиковый атом хлора является вершиной пирамиды.

Данные элементного анализа навески комплекса 7Ь не согласуются с полученным РСА, следовательно, комплекс 7Ь содержит в своем составе также частицы другого состава. Поэтому мы проанализировали комплекс 7Ь, а также растворы лиганда с СиСЬ в ацетонитриле при недостатке и при избытке соли с помощью ESI-масс-спектрометрии. При недостатке соли металла максимальную интенсивность имеют пики, соответствующие частицам [LH+] и [LiCuCl]"1"; при избытке - наблюдается единственный пик, отвечающий частице состава [L2Cu2Cb]+. Схожая картина наблюдается и для растворов лиганда с Си(ЫОз):. Исходя из данных масс-спектрального исследования, мы предполагаем существование следующего равновесия для частиц в растворах лиганда 6 с СиСЬ и CufNCh)::

2+

X—M MX,

4 v

2Х"

тип I тип II тип 111

Схема 2. Равновесие между частицами в растворах лиганда б с солями меди (М = Си, X = CI,N03).

Для проверки гипотезы о существовании в нашем случае полнядерных частиц, мы осуществили попытку целенаправленного получения полиядерного медного комплекса: при взаимодействии лиганда 6 с СиСЬ в соотношении 1:4 в растворе ЕЮН был получен комплекс желто-оранжевого цвета (7Ь*), элементный анализ которого отвечает составу

L-2CuCl2. D ESI масс-спектре этого комплекса отсутствуют пики, отвечающие частицам [LH]+ и [LiCuCl]+, по наблюдается пик, отвечающий частице [L2Cu3Cb(CH3CN)2]+. Это означает, что в равновесии со структурами I и II типа, изображенными на Схеме 2, могут находиться еще несколько полиядерных частиц «симметрического» (с двумя лпгандамн) н «несимметрического» (с одним лнгандом) строения:

В отличие от комплекса с СиСЬ, синтезированные комплексы никеля 9а-е по элементному анализу удовлетворяют составу L2MX2, все имеют желтую окраску Для двух из них удалось зарегистрировать спектры ЯМР: в спектрах ЯМР 'Н растворов комплексов 9а и 9(1 в ДМСО-i/ü наблюдается два дублета около 2 5 и 4.0 м.д. одинаковой интенсивности, отвечающие всем аксиальным и веем экваториальным протонам каркаса лиганда, соответственно. Протоны аминогрупп дают еннглет при 4.55 м.д. с интенсивностью, соответствующей двум протонам. Сигналы метнльных групп в голове моста также проявляются как синглеты при 0.95 м.д. Такой простой спектр без расщепления сигналов указывает на то, что в комплексах оба лиганда занимают эквивалентные позиции. Отсутствие уширення и сильного сдвига линий в спектрах говорит о том, что комплексы 9а и 9d в растворе диамагнитны и, следовательно, имеют плоскоквадратную геометрию (тип III) Спектры других комплексов никеля зарегистрировать не удалось из-за их низкой растворимости в ДМСО.

Для получения дополнительной информации о строении комплексов в растворе часто используют электрохимические методы исследования, поэтому мы изучили комплексы в растворе с помощью циклической вольтамперометрнп. Полученные данные представлены в Таблице 6.

В отличие от комплекса с СиВгг, при комплексообразовании лиганда 6 с Си(ЫОз)г и с Cu(C10<i)2 происходит изменение потенциала восстановления лиганда Перенос электронов с электронных пар лиганда облегчается в обоих случаях (незначительно в случае Си(ЫОз)2 -

«несимметрические»

«симметрические»

М = Си, X = CI

50 мВ и значительно в случае Си(С104)2 - 120 мВ). При этом в ряду анионов Вг", Ы03", СЮ4' уменьшается и стабильность генерируемых анион-радикалов.

Таблица 6. Данные электрохимического исследования комплексов (ДМФА, Ви4ЫВР4, Ag/AgCl/KCl (нас.), 20°С, РЬэлектрод; концентрация 10"3М).

tí и о CJ ■2. Металл Анион Окисление Восстановление

Е„20х, В Ер°\ В (обратные пики) E1/2Red, В EpRed, В (обратные пики)

6 Лиганд 0.91; 2.48 0.87; 1.24; 1.92 -0.71 -0.74 (-0.35)

7а Си СЮ4 1.73 1.57 (1.04); 1.86 -0.52;-0.87 -0.62 (-0.15)

7с Си Вг 0.62 (0.30); 1 26(1.12) -0.74 (+0.12; -0.50);-1.48

7d Си NOi 1.10 1.28 (-0.18; 0.96); 1.82 -0.36; -0.63 -0.69 (-0.22; -0.53)

81) Со С1 1.88 1.98 -0.88 -1.02 (-0.70)

9а Ni С104 1.67 1.69; 1.93 -1.22 -1.04 (-0.86)

9Ь Ni С1 1.56 1.69 -0.97 -0.60; -1.22 (-0 80)

9с Ni Вг 1.72 -0.70; -1.20 (-0.76)

Рис. 8. Кривые ДВА окисления и восстановления комплекса 6 с Си(СЮ4)2 (кривая 1) и комплекса б с СиВг2 (кривая 2), концентрация 10"3 М, Ви4ЫВР4, А§А^С1/КС1 (нас.), 20°С, СНзСЫ.

Как видно из Рис. 8 (слева, кривая 1), на обратной анодной ветви кривой восстановления комплекса с Си(С104)2 наблюдается только десорбцнонный пик окисления Си" (Е0х = - 0.15 В). Если поведение всех трех комплексов при восстановлении сходно, то анодные свойства комплексов различны для комплекса с СиВгт с одной стороны и для комплексов с Си(ЫОз)2 и Си(СЮ4)г с другой. Для двух последних данные ЦВА свидетельствуют в пользу протекания первой стадии окисления через образование анион-радикала (окисление в обоих случаях квазпобратимо), а не через стадию переноса электрона

со связи мсдь-аннон. Из данных Таблицы 6 видно, что в ряду лиганд б - комплекс с Cu(NCh)2 - комплекс с Си(С104)2 облегчается восстановление и затрудняется окисление комплексов. То есть н при восстановлении, н при окислении электронные изменения локализованы на одном месте. Вероятно, комплексы с нитратом и перхлоратом медн(П), демонстрирующие сходство между собой, существуют в растворе в форме III. Принадлежность комплекса с Си(МОз)2 в кристалле к типу III была доказана на основании РСА (см.выше).

При взаимодействии соединения 4а с Cu(CI04)v6H20 в мольном соотношении 2:1 в спиртовом растворе образовывался темно-синий осадок комплекса 10а. По данным элементного анализа комплекс имеет состав [LCu(ClO4)(OH)](EtOH)0 5. В ES1 масс-спектре комплекса (раствор в ацетонптриле) наблюдаются сигналы, соответствующие частицам [L2Cu2(0H)2(C104)]+, [LH+] и [LCu]+. В связи с этим мы предполагаем для комплекса 10а следующую биядерную структуру с мостиковымп гидрокенлами.

2+ 2С104

В ИК-спектре наблюдаются полоса поглощения средней интенсивности при 481 см"', отнесенная нами к асимметрическим колебаниям связи Си-О, и полоса поглощения при 3266 см'1, которую можно отнести к валентным колебаниям мостиковой ОН-группы.

В электронных спектрах поглощения комплекса 10а в метаноле п ацетонитриле наблюдаются 3 полосы - 284 нм, 378 им и широкая малоиптенсивная полоса при 622 нм. Полосы поглощения свободного лигапда лежат вне исследуемой области длнп волн. Электронные спектры поглощения растворов 10а в ацетонитриле и метаноле довольно быстро изменяются со временем. В случае ацетонитрила максимум при 284 нм уменьшается и немного сдвигается в сторону больших длин волн (до 298 нм), максимум при 378 нм не сдвигается, но в конце концов практически исчезает. Широкая полоса в области 570-800 нм, соответствующая d-d переходу, изменяется слабо, ее максимум смещается примерно на 50 нм в сторону больших длин волн. Эти изменения, по-видимому, связаны с диссоциацией димерных молекул в координирующих растворителях.

В результате в этой части работы нами синтезирована серия комплексных соединений 1,5-дпметнлбиспидин-9-опа (6) с солями МХ2 (М = Си, Ni, Со; X = СЮ4, CI, Br, NOj, CF3COO), а также комплекс 3-бензнл-1,5-дпметилбпспидин-9-ола с Си(С104)2. Состав п строение полученных комплексов установлены на основании совокупности физико-химических методов анализа (элементный анализ, РСА, ЯМР- и ИК-спектроскоппя,

Н3С

НО

Н3с

Ph

/Н ОН

N" \ / N % 0Н Н' Ph

СН, ОН

сн3

спектроскопия электронного поглощения, ESI масс-спектрометрия, ДВА). К типу II относится бпядериый комплекс с CuCh - комплекс, входящий в состав 7Ь. К типу III относятся комплексы с Cu(N03)j, Cu(C104)2, Ni(C10.i)2, Ni(N03)2. К типу IV - комплексы NiCh, NiBr2 и комплекс с СоС12 К типу V - комплексы с CuBr2. Комплекс с СоВг2 (8с) относится к типу IV; комплекс с Ni(CFjCOO)2 - к типу III. Найдено, что наиболее перспективными комплексообразователями для связывания двух NH-NH биспидиновых лигандов в координационном полимере являются перхлораты и нитраты нпкеля(П) и меди(Н), а для связывания двух NH-NBn биспидинов - перхлорат медн(И)

ВЫВОДЫ

1. В данной работе представлен новый метод синтеза функционально-замещенных биспидинов.

2. Изучена реакция раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-6-она. Найдено, что для бензилзамещенных солей основным продуктом является /У-формилбиспидин-Э-ол, а для алкилзамещенпых - Д'-незамещенный бпспидпн-9-он. Предложен механизм реакции.

3 Изучено равновесие гидратации кетогруппы в данных солях, проведено полное отнесение сигналов двух форм в спектрах ЯМР 'Н и "С; на основании данных динамического ЯМР рассчитана энтальпия реакции гидратации.

4. Синтезирован ряд новых моно- и дизамещенных несимметричных биспидин-9-олов; строение 6 продуктов установлено с помощью РСА. Установлено, что основным структурным мотивом в кристалле для биспидинов с гидроксильной группой в положении 9 является бесконечная цепочка, образованная за счет межмолекулярных водородных связей типа 0-H...N или 0-Н...0.

5. Установлено, что М-бензил- и Лг-(«-хлорбензнл)-биспидин-9-олы ингибируют тромбин in vitro при миллимолярных концентрациях, а также генерацию тромбина в плазме крови, что позволяет планировать разработку более эффективных ингибиторов на их основе.

б Синтезирована серия комплексных соединений 1,5-диметплбиспидин-9-она с солями Cu(II), Ni(Il), Co(Il) (перхлораты, хлориды, бромиды, нитраты, трифторацетаты). Найдено, что при использовании избытка хлорида и нитрата медн(11) образуются полиядерные комплексы. 7. Состав и строение полученных комплексов установлены на основании совокупности физико-химических методов анализа (элементный анализ, РСА, ЯМР- и ИК-спектроскопия, спектроскопия электронного поглощения, ES1 масс-спектрометрия, ДВА).

8. Найдено, что наиболее перспективными комплсксообразоватслямн для связывания двух NH-NH бнспиднповых лнгапдов в координационном полимере являются перхлораты и нитраты нпкеля(П) н медн(П), а для связывания двух NH-NBn биспидпнов - перхлорат меди(П).

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. С. 3. Вацадзе, В. С. Тюрин, А. И. Зацман, М. А. Манаенкова, В. С. Семашко, Д. П. Крутько, Н. В. Зык, А. В. Чураков, Л. Г. Кузьмина, Новая стереоселективная внутримолекулярная окислительно-восстановительная реакция в системе 3,7-дназабпцикло[3.3.]]нонаи-9-она //ЖОрХ, 2006, 46, сс. 1244-1249.

2. Вацадзе С. 3., Семашко В. С., Манаенкова М. А., Зык Н. В., Исследование реакции раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-дпазаадамантана. // Изв. АН, сер. хим., 2007, 8, сс. 1496-1501.

3. Семашко В. С., Вацадзе С. 3, Зык Н В. Раскрытие четвертичных аммониевых солей 1,3-диазаадамантана под действием оснований. // Международная конференция «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности», посвященная 145-летию создания А. М. Бутлеровым теории строения органических соединений и 100-летию памяти о Ф. Ф. Бейльштейие, Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г.,С 4-040

4. Семашко В. С., Вацадзе С. 3., Зык Н. В. Реакция раскрытия цикла четвертичных аммониевых производных 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она под действием оснований. // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», посвященная 100-летшо со дня рождения академика Николая Николаевича Ворожцова, Новосибирск, 5-9 июня 2007 г., тезисы докладов, с. 175.

5. Семашко В. С., Манаенкова М. А., Вацадзе С. 3., Зык Н В. Синтез и физико-химическое исследование комплексов солей меди, кобальта и никеля с 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаи-9-оиом. // XXIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии, Украина, Одесса, 4-7 сентября

2007 г., тезисы докладов, с. 650.

6. Вацадзе С. 3., Манаенкова М. А., Семашко В. С, Медведько А. В., Щетинина О. М., Зык Н В. Функциональные донориые тектоны в синтезе координационных полимеров. // XXI11 Международная Чугаевская конференция по координационной химии, Украина, Одесса, 4-7 сентября 2007 г., тезисы докладов, с. 97-98.

7. Vatsadze S.Z., Manaenkova М.А., Seniasliko V.S , Medved'ko A.V., Schetinma О M., Zyk N.V. Functional donor tectons in coordination polymer construction. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 24-28 сентября 2007 г, том 5, с.131.

8. S. Vatsadze, V. Semashko, R. Rakhimov, A. Churakov, N. Zyk, Coordination polymers - a few steps before coordination polymers gels. // «POLYSOLVAT-7. 7,h International Conference Polymer-Solvent Complexes & Intercalates», Марокко, Марракеш, 21-23 мая

2008 г., тезисы докладов, С15.

9. Semashko V.S., Vatsadze S.Z., Manaenkova M.A., Zyk N.V., New Ligands Based on 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]Nonane Derivatives: Synthesis and Complexes with Cu, Ni, Co and Pd. // «ICCC-38: 38lh International Conference on Coordination Chemistry», Израиль, Иерусалим, 20-25 июля 2008 г., тезисы докладов, 1371.

Заказ № 159/11/08 Подписано в печать 17.11 2008 Тираж 100 экз Уел пл. 1,5

ООО "Цнфровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таН:1гф@с/г.т

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Гели.

2.2. Металлогели.

2.3. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны.

2.4. Синтез несимметрично А^-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонов.

2.5. Координационная химия 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

2.5.1. Комплексы биспидина без дополнительных донорных заместителей.

2.5.2. Комплексы биспидина с дополнительными донорными заместителями.

2.6. Применение комплексов биспидинов.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Исследование реакции раскрытия цикла четвертичных аммониевых солей 1,3-диазаадамантан-6-она.

3.2. Синтез других TV-замещенных несимметричных биспидинов.

3.3. Комплексные соединения биспидинов.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Общие сведения.

4.2. Синтез исходных соединений.

4.3. Синтез четвертичных солей диазаадамантанона.

4.4. Раскрытие цикла четвертичных солей.

4.5. Синтез других TV-замещенных биспидинов.

4.6. Синтез комплексных соединений биспидинов.

5. ВЫВОДЫ.

Супрамолекулярная химия является в данный момент быстро развивающейся мультидисциплинарной областью науки, объединяющей органическую химию, неорганическую химию, биохимию, физическую химию. Одной из важных проблем, которую решает супрамолекулярная химия, является синтез сложных многокомпонентных структур с заданными строением и свойствами, в первую очередь супрамолекулярных полимеров. Супрамолекулярные полимеры - это полимерные упорядоченные образования мономерных единиц, которые удерживаются вместе обратимыми и высоконаправленпыми вторичными взаимодействиями, к которым относятся ион-ионные, ион-дипольные взаимодействия, взаимодействия катион-л-система, к — к -стекинг , диполь-дипольные, металлофильные, Ван-дер-Ваальсовы, сольватофобные взаимодействия, координационные связи, водородные связи [1]. Широко используемым в синтезе типом межмолекулярных взаимодействий являются координационные связи, которые применяются при построении так называемых координационных полимеров, составленных из повторяющихся органических молекул (би- или полидентатных лигандов) и ионов металлов. Особенно интересными в этом отношении являются координационные полимеры, способные образовывать гели в различных растворителях (металлогели); изучение таких систем начало бурно развиваться в последние несколько лет.

Известно, что 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны (биспидины) образуют устойчивые хелатные комплексы с различными металлами. Несмотря на большое число публикаций, посвященных синтезу функционально-замещенных биспидинов, по-прежнему является актуальной проблема разработки удобных и эффективных препаративных методов получения таких соединений, в частности, ТУ-монозамещенных и ЛОУ-дизамещенных биспидинов с различными заместителями при атомах азота. Данные биспидины интересны не только с точки зрения координационной химии, но и с точки зрения проявляемой многими из них биологической активности, т.е. поле возможного применения этих соединений широко. Таким образом, дизайн новых лигандов биспидинового ряда является актуальным.

В нашей лаборатории недавно была открыта новая окислительно-восстановительная реакция, представляющая собой удобный путь от производных 1,3-диазаадамантан-6-она к несимметрично замещенным по атомам азота биспидинам [1]. Детальное изучение строения комплексов лигандов биспидинового ряда в твердом виде и их поведения в растворе важно для оценки перспективности использования таких хелатирующих групп в составе политопных лигандов, способных образовывать координационные полимеры с переходными металлами. Поэтому целью работы явилось исследование описанной выше реакции и изучение биологической активности и комплексообразующих возможностей биспидиновых лигандов. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: изучение реакции раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-6-она на широком круге субстратов, синтез новых моно- и дизамещенных несимметричных биспидин-9-олов и изучение их строения в твердом виде и в растворе; синтез комплексов биспидинов с различными металлами, изучение их строения в твердом виде и поведения в растворе.

2. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

2.1. Гели

Супрамолекулярной системой называют ассоциат низкомолекулярных компонентов, образующийся за счет нековалентных межмолекулярных взаимодействий (водородные связи, Ван-дер-Ваальсовы, сольватофобные, координационные связи, л-л-стекинг, ион-ионные, ион-дипольные, катион-л-система, диполь-дипольные, металлофильные взаимодействия) [1]. Процесс сборки таких систем, как правило, является обратимым и приводит к образованию новой фазы. Одной из таких фаз является гель.

Гели относятся к роду вязкоупругих твердых материалов с протяженной структурой и постоянными во времени (в масштабах эксперимента) макроскопическими размерами [2]. Они образуются из гелирующего органического соединения и жидкости-растворителя, причем концентрация гелирующего агента мала и составляет менее 2 мас.% [2]. В зависимости от гелируемой среды гели делятся на органогели, гидрогели и аэро-(ксеро-)гели [3]. Гели также классифицируют по природе гелирующего агента: гели высокомолекулярных соединений (полимеров) и низкомолекулярных соединений. В последнем случае супрамолекулярная природа гелей наиболее выражена, и далее речь пойдет именно о них.

Гели источник среда природные искусственные органо- гидро- аэро-/ ксеросостав супрамолекулярные макромолекулярные кросс-связывание физические гели химические гели

Схема 1. Классификация гелей.

Так называемые «гели на основе низкомолекулярных соединений» (Low Molecular-Weight Gels) получаются из соединений с небольшой молекулярной массой (<3000) [4, 5]. lía микроуровне эти гели представляют собой вытянутые волокно подобные структуры, связанные между собой множественными неко валентными взаимодействиями (водородные связи, Ван дер Ваальсовы взаимодействия, я-тг стекинг и т.д.) [6]. Явление гелирования органических растворителей некоторыми классами низкомолекулярных органических соединений объясняется тем, что образующаяся трехмерная супрамолекулярная структура захватывает и иммобилизует окружающие молекулы растворителя, как в полости каркаса, так и в результате специфических межмолекулярных взаимодействий [6, 7].

R О

1а.Ь

R =

СНч сне сн3 сн.

•ал ъ шр щg щт

Лж

Рис. 1. РЕ-БЕМ микрофотографии высушенных гелей, полученных из толуольных гелей соединения 1а (А) и соединения 1Ь (В). Длина белой полоски соответствует 200 нм.

Гели низкомолекулярных соединений имеют температуру гелеобразования (Т^) -т.е. температуру обратимого перехода гель-жидкость, что отличает их от гелей полимеров. К сожалению, достоверно предсказать гелирующее свойство какого-либо органического соединения на основании только молекулярной структуры невозможно; большинство низкомолекулярных гелирующих соединений получают путем модификации уже известных структур [4]. В качестве примера такой «непредсказуемости» можно привести комплекс цинка с порфирином, соединенным линкером с остатком холестерина: соединения с четным числом метиленовых звеньев в линкере способны образовывать гели с бензолом и толуолом, тогда как соединения с нечетным количеством СН2 - нет [8]:

Гели низкомолекулярных соединений часто подвержены спонтанному микро- и макро-разрушению при механическом воздействии или разделению на фазы [5]. Для предотвращения таких нежелательных явлений структуру образовавшегося геля «закрепляют» межмолекулярными ковалентными связями в боковых цепях молекул (например, полимеризацией по двойной связи [9, 10], по тройной связи [11, 12], реакцией спиртовых групп с диизоцианатным линкером [13]). Гели находят широкое применение в качестве чистящих средств, модификаторов для красок, в производстве косметических и фармацевтических средств, в биотехнологиях и т.д. [2]. Диапазон свойств и, следовательно, поле для потенциального применения гелей низкомолекулярных соединений чрезвычайно обширны [2, 4].

Поиск систем, обладающих свойством обратимого образования-разрушения, является актуальной задачей современного материаловедения и имеет широкую область потенциального применения. Одним из возможных путей для получения таких тиксотропных свойств является использование самоорганизующихся мономерпых блоков, которые образуют супрамолекулярпую структуру, разрушающуюся при сильном внешнем воздействии, но способную восстанавливаться после прекращения воздействия [14]. Движущей силой самоорганизации таких блоков может являться взаимодействие металла с полидентатным лигандом, в результате чего образуются координационные полимеры.

•СН3

2.2. Металлогели

Гелеобразные структуры, ключевую роль в образовании которых играет взаимодействие металл - лиганд, называются металлогелями. Широко изучены и нашли практическое применение кристаллические координационные полимеры (см., например, [15]), однако, соответствующие не кристаллические системы (металлогели) изучены сравнительно мало [16]. Наличие иона металла в составе геля может обусловить дополнительные специфические свойства системы, например, способность к люминесценции, магнитные, каталитические, редокс-свойства [16]. Такие гели перспективны в качестве сенсоров, катализаторов, материалов для молекулярной электроники, светоизлучающих, магнитных материалов, абсорбентов и адсорбентов, темплатов для синтеза пористых полимерных материалов.

Так, для получения металлогелей авторы [17] использовали пентаэтиленгликоль, функционализированный 2,6-бис(1'-метилбензимидазолил)-4-оксипиридиновыми донорпыми заместителями, и соли двух металлов (Со(И) или Zn(ll) + несколько мольн.% Ьа(Ш) или Еи(Ш)); таким образом были получены термо- и мехапочувствительные гели.

Кроме этого, наличие редкоземельного металла придает этим гелям хемо-чувствительные свойства: при добавлении муравьиной кислоты гель разрушается, затем при ее удалении структура восстанавливается; в случае солей Еи(Ш) гели также обладают люминесцентными свойствами [18]. Варьирование линкера между донорными пиридиновыми группами и металла в таких системах приводит к метало-супрамолекулярным структурам с различающимися механическими свойствами [19].

Авторы [20] предполагают, что гелирование в этом случае происходит в результате коагуляции полукристаллических коллоидных частиц. При механическом воздействии размер таких частиц уменьшается, однако, прочность геля снова увеличивается после снятия воздействия. Увеличение количества соли лантана повышает механическую чувствительность геля, по-видимому, из-за того что кристалличность коллоидных частиц снижается вследствие сильных различий в координационной способности Ьа(Ш) и 2п(П).

ОН

2,6-бис(1'-метилбензимидазолил)-4-оксипиридин

Металлогели, способные к люминесценции, были также получены на основе трехядерных пиразолатных комплексов Аи(1),содержащих длинные алкильные цепочки, в гексане [21]:

1*0

Такие гели образуются за счет металлофильных Аи(1)-Аи(1) взаимодействий (процесс происходит при обычных температурах); они обладают люминесценцией в красной области спектра, при этом при добавлении малого количества Ag+ происходит гипсохромный сдвиг, причем структура геля не разрушается. При изъятии ионов серебра цетилтриметиламмоний хлоридом люминесценция вновь становится красной. После нагревания и перехода в жидкое состояние красная люминесценция практически исчезает, а в случае геля, содержащего серебро, синяя люминесценция переходит в зеленую. При охлаждении жидкость переходит обратно в гель, и люминесценция восстанавливается. В данном случае скорость испускания света оказывается замедленной, так как процесс обусловлен электронными переходами с триплетных состояний.

Также термо- и сольватохромные (люминесценция и поглощение в видимой области) металлогели были получены на основе хелатного 8-хинолината Р^П) с трифенилалкоксильными заместителями [22]:

Обнаружилось, что их гелеобразная структура препятствует гашению возбужденных триплетных состояний дикислородом, поэтому такие фосфоресцирующие металлогели перспективны как испускающие свет материалы.

Металлофильные взаимодействия Р1:-Р1 и 71-тс-стекинговые взаимодействия определяют стабильность люминесцентного геля, полученного из терпиридиновых комплексов платины в ДМСО следующего состава [23]:

В данном случае замена аниона приводит к изменению стабильности и цвета геля: трифторметансульфонатный комплекс образует фиолетовый гель ниже Тёе|, гексафторфосфатный комплекс образует темно-красный гель, причем его Tgel ниже, а критическая концентрация гелирования выше, чем в первом случае.

Комплексы Ag(I) и Си(П) производных бис-мочевин типа 2, содержащих пиридильные заместители, также образуют гели, причем авторами было установлено, что структуры этих гелей во многом определяются силой водородных связей с противоионом [24] (обзор, посвященный связыванию анионов, см. [25]):

СН3 Н3С

Хемочувствительный к аниону металлогель был получен в водной среде при добавлении к раствору А§ВР4 следующего лиганда [26]: /

Образующийся гель переходит в жидкость под действием фторид-анионов вследствие деполимеризации пучков правовращающих спиральных волокон геля из-за сильного электростатического взаимодействия А§+ и Р. Жидкость переходит обратно в гель при добавлении Во^1ЧВр4. Также гель превращается в жидкость при добавлении соли перфторпропионовой кислоты (ВщГ^СзР 5СОО"), однако, образующийся комплекс имеет совершенно другую структуру, нежели тетрафторборатный комплекс: он представляет собой дискретные лентовидные агрегаты. Этот результат был получен авторами после тщательного изучения комплексных соединений данного лиганда с нитратом, теграфторборатом, трифлатом и гептафторбутиратом серебра (I), в результате которого было установлено, что анион координируется в полости спирали координационного полимера и таким образом влияет на конформацию цепи [27].

Но С'

Было обнаружено, что комплексы Co(II) с 4-алкил-1,2,4-триазолами, содержащими эфирный фрагмент в алкильной цепи, образуют гели в хлороформе даже при низкой концентрации, причем образование гелеподобной структуры происходит при нагревании вьппе 25 °С [28]: N 1

Обратимые переходы жидкость-гель сопровождаются изменением цвета от розового к голубому, т.е. координация Co(II) меняется от октаэдрической к тетраэдрической и обратно. Гелеобразная фаза состоит, таким образом, из полимерных тетраэдрических комплексов, а жидкая фаза состоит из олигомерных или полимерных частиц октаэдрических комплексов Со(П).

Аналогичный комплекс Fe(II) с 4-октадецил-1,2,4-триазолом образует гели в декане и смеси хлороформ-декан, причем полученные гели обладают термообратимыми магнитными свойствами (при температуре Tsc диамагнитные ионы становятся парамагнитными) и оптическими свойствами (при температуре Tsc прозрачный фиолетовый гель становится бесцветным) [29]. Температура Tsc может быть изменена варьированием противоиона. Подобные свойства гелей могут быть использованы для создания спин-инвертирующих (spin-crossover) материалов для хранения информации, сенсоров и дисплеев.

Редокс-чувствительный гель был найден в системе, содержащей соль меди(1) и лиганд с 2,2'-бипиридиновыми заместителями [30]:

R =

При добавлении окислителя сине-зеленый гель переходил в жидкость голубого цвета, которая превращалась обратно в гель при добавлении восстановителя. Авторы связывают это явление с процессом обратимого перехода Си(1)/Си(П).

Казалось бы, что звуковое воздействие не может инициировать самоорганизацию гелеобразной структуры, так как оно обычно способствует разрыву слабых нековалентных взаимодействий между молекулами и поэтому широко используется в пищевой промышленности, фотографии, металлоорганической химии для разрушения надмолекулярных агрегатов [31]. Однако авторы [31] установили, что гомогенные растворы биядерных комплексов палладия(Н) типа 3 при воздействии ультразвука мгновенно превращаются в устойчивый гель, который обратно превращается в жидкость при нагревании. п = 5-8

В отсутствие воздействия комплекс находится конформации «бельевой прищепки» с непараллельным расположением двух хелатных «псевдо-плоскостей», связанных метиленовыми мостиками. При воздействии ультразвуком происходит изменение конформации. «прищепка» больше уплощается и образуется гетерохиральный взаимопроникающий димер. в котором одна клешня захватывает другую. Затем цепочка начинает удлиняться за счет пристыковки других молекул. Процесс можно изобразить следующей схемой [32]:

Рис. 2. Образование геля.

Интересное применение металлогелю нашли исследователи [33]: они показали, что гель, образующийся из 1,3,5-бензолтрикарбоновой кислоты и Ре(ЫО^)з в этаноле, может являться темплатом при полимеризации метилметакрилата. После обработки полученного композита 1М НС1 металлогель разрушается, и таким образом продукт может быть очищен от компонентов исходного геля. При этом образуется полиметилметакрилат, обладающий высокой пористостью. соон ноос соон

ЕЮН

Fe(NCL)

3/3

Н3С ОСН3 ч

Н2С хсн2

Н3ВТС

Fe-BTC

1) UV (полимеризация)

2) НС! (удаление темплата) органическим полимер

Здесь стоит заметить, что в последние годы супрамолекулярные органогели активно используются в качестве темплатов для получения различных неорганических полимеров и наноструктур: например, для синтеза мезопористого оксида кремния в виде трубок [34], «двойной спирали» [35], спиралеобразных полых трубок из оксидов переходных металлов [36], синтеза и стабилизации наночастиц золота [37] и т.д.

Металлогели, способные поглощать органические растворители из водной фазы, перспективны для их использования в природоохранных технологиях, каталитических процессах, процессах разделения и т.д. [38]. Клеточные мембраны некоторых бактерий (например, алкилотрофных) также поглощают углеводороды, которые затем транспортируются к соответствующим каталитическим сайтам, и этот процесс является одним из важнейших в их жизненном цикле [39]. Гель, способный имитировать такой процесс, образуется, например, из 3-пиридин-азокаликс[4]арена и соли катиона [Рс1(еп)(Н20)2]~ в ДМСО [38, 40], он является устойчивым в воде в широком диапазоне рН и поглощает молекулы толуола из водной фазы.

По своей способности адсорбировать углеводороды из газовой фазы (нафталин) этот гель превосходит активированный уголь в 2 раза [39]. Примечательно, что, несмотря на наличие донорных пиридиновых заместителей, этот гель не захватывает ионы металлов из водных растворов. Это объясняется гидрофобностью поверхности геля.

Способностью адсорбировать различные токсичные органические соединения, в частности, кристаллический фиолетовый и нафтоловый темно-синий, из водной фазы обладает металлогель, образующийся из белковой аминокислоты-болаамфифила и соли двухвалентного переходного металла (МпСЬ, СоСЬ, СивС^, №СЬ) при облучении ультразвуком в среде с физиологическим рН (6.5-7.2) [41].

Этот металлогель также способен захватывать молекулы витамина В12 и медленно высвобождать его, в зависимости от рН среды, т.е. может служить переносчиком витамина В12.

Наличие атома металла в составе металлогеля может обусловить каталитическую активность металлогеля в различных реакциях, при этом такой катализатор сочетает в себе достоинства и гетерогенного, и гомогенного катализатора. Так, каталитические свойства по отношению к окислению бензилового спирта в бензальдегид кислородом воздуха были найдены у металлогеля, образующегося в системе [Рс1(еп)(Н20)2](М0з)2 (или Рс1(ОАс)2) + 3-пиридин-азокаликс[4]арен. Причем каталитическая активность данного геля превышала активность Рс1(ОАс)2 в 2 раза [42], при этом в отличие от ацетата при использовании металлогеля не происходит выпадения металлического палладия п = 8, К = -СН2РИ

Аналогичные каталитические свойства, проявляли гели, полученные из 1М(ОАс)2 и лиганда 4 [42] или лигандов 5а,Ь [43]:

5а

5Ь

Причем, нужно отметить, что авторы [42] использовали подход 1 (координационный полимер, см. ниже Схему 2), а авторы [43] вначале получали органогель, который далее обрабатывали раствором ацетатом палладия. Очевидно, во втором случае прочных комплексов не образуется, вследствие чего катализатор быстро теряет каталитическую активность за счет вымывания ионов палладия.

Один из известных на данный момент низкомолекулярных гелеобразующих агентов, содержащих связь углерод-металл, - это карбеновый комплекс, функционализированный углеводным остатком [44]:

Он способен образовывать гели в хлороформе, хлористом метилене, бензоле, толуоле и их смесях.

Другим металлоорганическим гелеобразователем является холестерин-замещенный ти ганоцен, гелирующий органические растворители различной полярности [45]:

ОН ОН н3с

Р4Н

ОН

Сг ОН НО

С0)5 сн3

Интересно, что при замене незамещенного Ср-лиганда на перметилциклопентадиенид гелеобразующая способность соединения полностью исчезает. Авторы предполагают, что подобные структуры перспективны как супрамолекулярные каталитические системы.

Также сообщается об устойчивом на воздухе металлоорганическом гелеобразователе пинцерного типа, содержащем связь углерод-палладий [46]: X

К = /7-С4Н9, X = I; К = /7-С16Нзз, X = I (6)

В гелеобразном состоянии комплекс 6 в ДМСО катализировал двойное присоединение по Михаэлю а-цианоацетата к метилвинилкетону. Авторы работы предполагают, что полученный металлогель способен также катализировать реакции образования связи углерод-углерод (реакции Сузуки, Хека, Соногашира и т.д.).

П^ЛЭ

-Рс!-

I I I

Р X к

Авторами [47] из двух производных аминокислот и гемина был получен гидрогель, имитирующий фермент пероксидазу:

РЬ

О 1МН о гемин хлорид

Данный гидрогель катализирует окисление пирогаллола в воде и в толуоле, причем было показано, что именно гелеобразное состояние обусловливает высокую активность этого искусственного фермента по сравнению со свободным гемином. Добавление гистидина, способного координироваться ионом 1*е(П), усиливает каталитическую активность геля. Гемин в составе данного геля оказался очень устойчивым и легко регенерируемым, что не наблюдается для свободного гемина, склонного к быстрой окислительной дезактивации.

Таким образом, на основании вышеприведенного анализа литературы мы можем сформулировать три пути получения металлогеля:

1) синтез комплекса металла с лигандом, который затем способен гелировать какой-либо органический растворитель;

2) координационный подход, т.е. получение геля in situ при координации металла с лигандом;

3) внедрение ионов металла в имеющийся супрамолекулярный органический ансамбль. S М гелирование

2. in situ подход 7

1.Подход 1 гелирование Л W лиганд металл

3. Подход 3 о к гелирование

Схема 2. Подходы к получению металлогелей.

Первый и последний случаи предполагают сильную перестройку первоначально образовавшейся структуры, что может привести либо к ее полному разрушению (разрыву координационных связей), либо к образованию неоднородного ансамбля, соответственно. Поэтому с нашей точки зрения наиболее перспективным и удобным является второй подход.

5. ВЫВОДЫ

1. В данной работе представлен новый метод синтеза функционально-замещенных биспидинов.

2. Изучена реакция раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантан-6-она. Найдено, что для бензилзамещенных солей основным продуктом является А^-формилбиспидин-9-ол, а для алкилзамещенных - N-незамещенный биспидин-9-он. Предложен механизм реакции.

3. Изучено равновесие гидратации кетогруппы в данных солях, проведено полное отнесение сигналов двух форм в спектрах ЯМР 'Н и 13С; на основании данных динамического ЯМР рассчитана энтальпия реакции гидратации.

4. Синтезирован ряд новых моно- и дизамещенных несимметричных биспидин-9-олов; строение 6 продуктов установлено с помощью РСА. Установлено, что основным структурным мотивом в кристалле для биспидинов с гидроксильной группой в положении 9 является бесконечная цепочка, образованная за счет межмолекулярных водородных связей типа О-Н. .N или О-Н. О.

5. Установлено, что TV-бензил- и ТУ-(я-хлорбензил)-биспидин-9-олы ингибируют тромбин in vitro при миллимолярных концентрациях, а также генерацию тромбина в плазме крови, что позволяет планировать разработку более эффективных ингибиторов на их основе.

6. Синтезирована серия комплексных соединений 1,5-диметилбиспидин-9-она с солями Cu(II), Ni(II), Co(II) (перхлораты, хлориды, бромиды, нитраты, трифторацетаты). Найдено, что при использовании избытка хлорида и нитрата меди(П) образуются полиядерные комплексы.

7. Состав и строение полученных комплексов установлены на основании совокупности физико-химических методов анализа (элементный анализ, РСА, ЯМР- и ИК-спектроскопия, спектроскопия электронного поглощения, ESI масс-спектрометрия, ЦВА).

8. Найдено, что наиболее перспективными комплексообразователями для связывания двух NH-NH биспидиновых лигандов в координационном полимере являются перхлораты и нитраты никеля(П) и меди(П), а для связывания двух NII-NBn биспидинов - перхлорат меди(П).

1. Вацадзе С.З. Полидентатные органические и комплексные лиганды в дизайне и синтезе супрамолекулярных архитектур: Дисс. . докт. хим. наук / МГУ им. М. В. Ломоносова. -М., 2008.-326 с.

2. Terech P., Weiss R. G. Low Molecular Mass Gelators of Organic Liquids and the Properties of Their Gels // Chem. Rev. 1997. - V. 97. - pp. 3133-3160.

3. Neralagatta M. Sangeetha, Uday Maitra. Supramolecular gels: Functions and uses // Chem. Soc. Rev. 2005. - V. 34. - pp. 821-836.

4. Abdallah D.J., Weiss R.G. Organogels and Low Molecular Mass Organic Gelators // Adv. Mater. 2000. - V. 12.-№ 17.-pp. 1237-1247.

5. Sada K., Takeuchi M., Fujita N., Numataa M., Shinkai S. Post-polymerization of preorganized assemblies for creating shape-controlled functional materials // Chem.Soc.Rev. — 2007. — V. 36. -pp. 415-435.

6. Stock H.T., Turner N.J., McCagueb R. N-(2-carboxybenzoyl)-L-phenylalanylglycine: a low molecular-mass gelling agent // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - pp. 2063-2064.

7. Sohna J.-R.S.; Fages F. A trisbipyridine tripodal ligand as toluene gelator. Phase transition-triggered binding of iron(II) // Chem. Commun. 1997. - pp. 327-328.

8. M. de Loos, J. van Esch, Stokroos I., Kellogg R.M., Feringa B.L. Remarkable Stabilization of Self-Assembled Organogels by Polymerization // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. — № 51. — pp. 12675-12676.

9. Wang G., Hamilton A. D. Synthesis and Self-Assembling Properties of Polymerizable Organogelators // Chem. Eur. J. 2002. - V. 8. - № 8. - pp. 1954-1961.

10. Inoue K., Ono Y., Kanekiyo Y., Hanabusa K., Shinkai S. Preparation of New Robust Organic Gels by in situ Cross-link of a Bis(diacetylene) Gelator // Chem. Lett. 1999. - V. 28. — № 5. — pp. 429-430.

11. Masuda M., Hanada T., Yase K., Shimizu T. Polymerization of Bolaform Butadiyne 1-Glucosamide in Self-Assembled Nanoscale-Fiber Morphology // Macromolecules. 1998. V. 31. - № 26. - pp. 9403-9405.

12. Inoue K., Ono Y., Kanekiyo Y., Kiyonaka S., Hamachi I., Shinkai S. Facile Preparation of Robust Organic Gels by Cross-link of a Sugar-integrated Gelator by Toluene-2,4-diisocyanate // Chem. Lett. 1999. - V. 28. - № 3. - pp. 225-226.

13. Zhao Y., Beck J. B., Rowan S.J., Jamieson A. M. Rheological Behavior of Shear-Responsive Metallo-Supramolecular Gels // Macromolecules. 2004. - V. 37. -№ 10. - pp. 3529-3531.

14. Janiak C. Engineering coordination polymers towards applications // Dalton Trans. 2003. -pp.2781-2804.

15. Fages F. Metal Coordination To Assist Molecular Gelation // Angew. Chem., Int. Ed. 2006. -V. 45.-№ 11.-pp. 1680-1682.

16. Beck J. B., Rowan S. J. Multistimuli, Multiresponsive Metallo-Supramolecular Polymers // J. Am. Chem. Soc.-2003.-V. 125.-№52.-pp. 13922-13923.

17. Beck J. B., Rowan S.J. Understanding The Responsive Nature of Metallo-Supramolecular Polymer Gels // Polymer Preprints. 2004. - V. 45. - № 2. - pp. 79-80.

18. Beck J. B., Ineman J. M., Rowan S.J. Metal/Ligand-Induced Formation of Metallo-Supramolecular Polymers // Macromolecules. 2005. - V. 38. - № 12. - pp. 5060-5068.

19. Weng W., Beck J. B., Jamieson A. M., Rowan S. J. Understanding the Mechanism of Gelation and Stimuli-Responsive Nature of a Class of Metallo-Supramolecular Gels // J. Am. Chem. Soc.-2006.-V. 128. -№ 35. -pp. 11663-11672.

20. Akihiro Kishimura, Takashi Yamashita, Takuzo Aida. Phosphorescent Organogels via "Metallophilic" Interactions for Reversible RGB-Color Switching // J. Am. Chem. Soc. 2005. -V. 127.-№ l.-pp. 179-183.

21. Shirakawa M., Fujita N., Tani T., Kaneko K., Shinkai S. Organogel of an 8-quinolinol platinum(II) chelate derivative and its efficient phosphorescence emission effected by inhibition of dioxygen quenching // Chem. Commun. -2005. -V. 33. pp. 4149^1151.

22. Filby M. H, Steed J. W. A modular approach to organic, coordination complex and polymer based podand hosts for anions // Coord. Chem. Rev. 2006. - V. 250. - pp. 3200-3218.

23. Ho-Joong Kim, Jung-Hoon Lee, Myongsoo Lee. Stimuli-Responsive Gels from Reversible Coordination Polymers//Angew. Chem, Int. Ed. -2005. -V. 44. -№ 36. pp. 5810-5814.

24. Ho-Joong Kim, Wang-Cheol Zin, Myongsoo Lee. Anion-Directed Self-Assembly of Coordination Polymer into Tunable Secondary Structure // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. -№22.-pp. 7009-7014.

25. Kuroiwa K, Shibata T, Takada A, Nemoto N, Kimizuka N. Heat-Set Gel-like Networks of Lipophilic Co(II) Triazole Complexes in Organic Media and Their Thermochromic Structural Transitions // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - № 7. - pp. 2016-2021.

26. Roubeau O, Colin A, Schmitt V, Clérac R. Thermoreversible Gels as Magneto-Optical Switches // Angew. Chem, Int. Ed. 2004. - V. 43. - № 25. - pp. 3283-3286.

27. Shin-ichiro Kawano, Fujita N, Shinkai S. A Coordination Gelator That Shows a Reversible Chromatic Change and Sol-Gel Phase-Transition Behavior upon Oxidative/Reductive Stimuli // J. Am. Chem. Soc.-2004.-V. 126.-№ 28. pp. 8592-8593.

28. Takeshi Naota, Hiroshi Koori. Molecules That Assemble by Sound: An Application to the Instant Gelation of Stable Organic Fluids // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - № 26. -pp. 9324-9325.

29. Paulusse J. M. J, Sijbesma R. P. Molecule-Based Rheology Switching // Angew. Chem, Int. Ed. 2006. - V. 45. - № 15. - pp. 2334-2337.

30. Qiang Wei, James S. L. A metal-organic gel used as a template for a porous organic polymer // Chem.Commun. 2005. - V. 12.-pp. 1555-1556.

31. Ono Y, Nakashima K, Sano M, Kanekiyo Y, Inoue K, Hojo J, Shinkai S. Organic gels are useful as a template for the preparation of hollow fiber silica // Chem. Commun. 1998. - V. 14. — pp.1477-1478.

32. Sugiyasu K, Shun-ichi Tamaru, Takeuchi M, Berthier D, Hue I, Oda R, Shinkai S. Double helical silica fibrils by sol-gel transcription of chiral aggregates of gemini surfactants // Chem.Commun. -2002. V. 11.-pp. 1212-1213.

33. Kobayashi S, Hamasaki N, Suzuki M, Kimura M, Shirai H, Hanabusa K. Preparation of Helical Transition-Metal Oxide Tubes Using Organogelators as Structure-Directing Agents // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. -№ 23. - pp. 6550-6551.

34. Love C.S., Chechik V., Smith D. K., Wilson K., Ashworth I., Brennan C. Synthesis of gold nanoparticles within a supramolecular gel-phase network // Chem. Commun. 2005. - V. 15. — pp. 1971-1973.

35. Bengang Xing, Ming-Fai Choi, Bing Xu. A stable metal coordination polymer gel based on a calix4.arene and its "uptake" of non-ionic organic molecules from the aqueous phase // Chem.Commun. 2002. - V. 4. - pp. 362-363.

36. Bengang Xing, Ming-Fai Choi, Zhongyuan Zhou, Bing Xu. Spontaneous Enrichment of Organic Molecules from Aqueous and Gas Phases into a Stable Metallogel // Langmuir. 2002. - V. 18. - № 25. - pp. 9654-9658.

37. Bengang Xing, Ming-Fai Choi, Zhongyuan Zhou, Bing Xu. Design And Synthesis of Coordination Polymer Gels ("Metallogels"). // Polymer Preprints. 2002. - V. 43. - № 1. - pp. 572-573.

38. Ray S., Das A. K., Baneijee A. pH-Responsive, Bolaamphiphile-Based Smart Metallo-Hydrogels as Potential Dye-Adsorbing Agents, Water Purifier, and Vitamin B12 Carrier // Chem. Mater. -2007. V. 19.-№7.-pp. 1633-1639.

39. Bengang Xing, Ming-Fai Choi, Bing Xu. Design of Coordination Polymer Gels as Stable Catalytic Systems // Chem. Eur. J. 2002. - V. 8. - № 21. - pp. 5028-5032.

40. Miravet J. F., Escuder B. Pyridine-functionalised ambidextrous gelators: towards catalytic gels // Chem. Commun. 2005. - V. 46. - pp. 5796-5798.

41. Buhler G., Feiters M.C., Nolte R. J. M., Heinz Dotz K. A Metal-Carbene Carbohydrate Amphiphile as a Low-Molecular-Mass Organometallic Gelator // Angew. Chem., Int. Ed. -2003. V. 42. - № 22. - pp. 2494-2497.

42. Qigang Wang, Zhimou Yang, Xieqiu Zhang, Xudong Xiao, Chi K. Chang, Bing Xu. A Supramolecular-Hydrogel-Encapsulated Hemin as an Artificial Enzyme to Mimic Peroxidase // Angew. Chem., Int. Ed. 2007. - V. 46. - № 23. - pp. 4285-4289.

43. Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. 1981. - V. 81. -№ 2. - pp. 149-174.

44. Weidmann S. Cardiac Action Potentials, Membrane Currents, and Some Personal Reminiscences//Annual Review of Physiology. 1993.-V. 55.-pp. 1-18.

45. Zefirov N. V., Palyulin V. A. Conformational Analysis of Bicyclo3.3.1.nonanes and Their Hetero Analogs // Topics in Stereochemistry. 1991. - V. 20. - pp. 171-230.

46. Зефиров H.C. Конформационный анализ бицикло3.3.1.нонанов // Усп. хим. 1975. -Т. 44.-С. 413-443.

47. Leonard N.J. The Alkaloids, Chemistry and Physiology, vol. III / Ed.: Manske R. H. F., Holmes H.L. Academic Press, New York, NY. - 1953. - pp.119-199.

48. Edelstein H. The Value of Sparteine Sulfate As An Oxytocic // J. Obstetrics and Gynaecology. 1964. - V. 38. - pp. 9-14.

49. Wysowski D.K., Swartz L. Adverse Drug Event Surveillance and Drug Withdrawals in the United States, 1969-2002. The Importance of Reporting Suspected Reactions // Arch.Intern.Med. -2005. — V. 165.-pp. 1363-1369.

50. Samhammer A., Holzgrabe U., Haller R. Synthese, Stereochemie und analgetische Wirkung von 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonan-9-onen und l,3-Diazaadamantan-6-onen // Arch. Pharm. (Weinheim). 1989. - V. 322. - № 9. - pp. 551-555.

51. Danieli В., Lesma G., Passarella D., Silvani A., Viviani N. An Efficient Chemoenzymatic Access to Chiral 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonane Derivatives // Tetrahedron. — 1999. V. 55. — pp. 11871-11878.

52. Kühl U., Englberger W., Haurand M., Holzgrabe U. Diazabicyclo3.3.1.nonanone-type Ligands for the Opioid Receptors // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000. - V. 333. -pp. 226-230.

53. Палюлин В. А. Конформационные исследования в ряду гетероаналогов бицикло3.3.1.нонана и бицикло[4.1.0]гептана: Дисс. . канд. хим. наук / МГУ им. М. В. Ломоносова. М., 1985.- 139 с.

54. Вацадзе С. 3. Синтез и исследование конформационных и комплексообразующих свойств производных 1,5-дифенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она: Дисс. . канд. хим. наук / МГУ им. М.В. Ломоносова. М., 1995. - 119 с.

55. Емец С. В. Синтетические и конформационные исследования в ряду производных 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана: Дисс. . канд. хим. наук / МГУ им. М.В. Ломоносова. М., 2001.-170 с.

56. Black D. St. C, Deacon G.B, Rose M. Synthesis and metal complexes of symmetrically N-substituted bispidinones // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - № 7. - pp. 2055-2076.

57. Danieli B, Lesma G, Passarella D, Sacchetti A, Silvani A. Chiral diamines for asymmetric synthesis: an efficient RCM construction of the ligand core of (-)- and (+)-sparteine // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. -№ 42. - pp. 7121-7123.

58. Gottarelli G. Researches on the reactivity of 9 bispidinones // Tetrahedron Lett. 1965. - V. 6.-№32.-pp. 2813-2816.

59. Кузнецов А.И, Зефиров H.C. Азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях // Усп. хим. 1989.-Т. 8.-С. 1815-1843.

60. Stetter Н, Merten R. Über Verbindungen mit Urotropin-Struktur, IX. Zur Kenntnis des Bispidins // Chem. Ber. 1957. - B. 90. - S. 868-875.

61. Stetter H, Schäfer J, Dieminger K. Über Verbindungen mit Urotropin-Struktur, X. Über die Bildung des 1,3-Diaza-adamantan-Ringsystems durch Mannich-Kondensation // Chem. Ber. -1958.-B. 91. -S. 598-604.

62. Douglass J.E., Ratliff T.B. The Synthesis of Some 3,7-Dialkyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and Study of Their Conformations // J.Org.Chem. 1968. - V. 33. -№ l.-pp. 355-359.

63. Вацадзе С. 3., Зык Н. В., Чураков А. В., Кузьмина Л. Г. Структурные особенности комплексов 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов как основа для создания новых металлациклических супрамолекулярных ансамблей //ХГС. 2000. - Т. 9. - С. 1266-1271.

64. Carcanague D.R., Knobler С.В., Diederich F. Water-Soluble Cyclophane Receptors with Convergent Functional Groups // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - pp. 1515-1517.

65. Comba P., Kerscher M., Merz M., Mëller V., Pritzkow H., Remenyi R., Schiek W., Xiong Y. Structural Variation in Transition-Metal Bispidine Compounds // Chem. Eur. J. 2002. - V. 8. -№24.-pp. 5750-5760.

66. Born K., Comba P., Ferrari R., Lawrance G. A., Wadepohl H. Stability Constants: A New Twist in Transition Metal Bispidine Chemistry // Inorg. Chem. 2007. - V. 46. - pp.458-464.

67. Comba P., Schiek W. Fit and misfit between ligands and metal ions // Coord. Chem. Rev. -2003. V. 238-239. - pp. 21-29.

68. Bôrzel H., Comba P., Hagen K.S., Katsichtis C., Pritzkow H. A Copper(I) Oxygenation Precursor in the Entatic State: Two Isomers of a Copper(I) Compound of a Rigid Tetradentate Ligand // Chem. Eur. J. 2000. - V. 6. - № 5. - pp. 914-919.

69. Bôrzel H., Comba P., Hagen K. S., Lampeka Y. D., Lienke A., Linti G., Merz M., Pritzkow H., Tsymbal L. V. Iron coordination chemistry with tetra-, penta- and hexadentate bispidine-type ligands // Inorg. Chim. Acta. 2002. - V. 337. - pp. 407-419.

70. Comba P., Nuber B., Ramlow A. The design of a new type of very rigid tetradentate ligand // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. - pp. 347-352.

71. Comba P., Kuwata S., Linti G., Pritzkow II., Tarnai M., Wadepohl H. Oxidative N-dealkylation in cobalt-bispidine-H202 systems // Chem. Commun. 2006. - pp. 2074-2076.

72. Hosken G.D., Hancock R.D. Very Strong and Selective Complexation of Small Metal Ions by a Highly Preorganised Open-chain Bispidine-based Ligand // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1994.-pp. 1363-1364.

73. Hosken G. D., Allan C. C., Boeyens J. C. A., Hancock R. D. Structure of the copper(II) complex of a highly preorganised tetradentate ligand based on bispidine (3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane) // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1995. - pp. 3705-3708.

74. Stetter H., Dieminger K. Uber Verbindungen mit Urotropin-Struktur, XIV. Komplexsalze mit Urotropin-Struktur // Chem.Ber. 1959. - B. 92. - S. 2658-3663.

75. Miyahara Y., Goto K., Inazu T. Synthesis and Properties of a Novel Tetraazamacrocycle Containing Two Bispidine Units // Chem.Lett. 2000. - V. 6. - pp. 620-621.

76. Breuning M., Steiner M. Chiral Bispidines // Synthesis. 2008. - V. 18. - pp 2841-2867.

77. Lesma G., Cattenati C., Pilati T., Sacchetti A., Silvani A. Enantioselective copper-catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands // Tetrahedron: Asymmetry. — 2007.-V. 18.-pp. 659-663.

78. Huttenloch O., Laxman E., Waldmann H. Combinatorial development of chiral phosphoramidite-ligands for enantioselective conjugate addition reactions // Chem. Commun. -2002. pp. 673-675.

79. Hoppe D., Hense T. Enantioselective Synthesis with Lithium/(-)-Sparteine Carbanion Pairs // Angew.Chem., Int.Ed. 1997. - V. 36. -№ 21. - pp. 2282-2316.

80. Beak P., Kerrick S. T., Wu S., Chu J. Complex Induced Proximity Effects: Enantioselective Syntheses Based on Asymmetric Deprotonations of N-Boc-pyrrolidines // J. Am. Chem. Soc.1994. V. 116. - pp. 3231 -3239.

81. Gallagher D.J., Wu S., Nikolic N.A., Beak P. Chiral Organolithium Complexes: The Effect of Ligand Structure on the Enantioselective Deprotonation of Boc-Pyrrolidine // J. Org. Chem.1995.-V. 60.-pp. 8148-8154.

82. McGrath M.J., O'Brien P. Catalytic Asymmetric Deprotonation Using a Ligand Exchange Approach//J. Am. Chem. Soc.-2005. V. 127.-№ 47.-pp. 16378-16379.

83. Hodgson D. M., Norsikian S. L. M. First Direct Deprotonation-Electrophile Trapping of Simple Epoxides: Synthesis of a,p-Epoxysilanes from Terminal Epoxides // Org. Lett. 2001. -V. 3.-№3.-pp. 461-463.

84. Shintani R., Fu G. C. Highly Enantioselective Desymmetrization of Anhydrides by Carbon Nucleophiles: Reactions of Grignard Reagents in the Presence of (-)-Sparteine // Angew. Chem., Int. Ed. 2002. - V. 41. -№ 6. - pp. 1057-1059.

85. Maheswaran H., Leon Prasanth K., Gopi Krishna G., Ravikumar K., Sridhar В., Lakshmi Kantam M. Enantioselective nitroaldol (Henry) reaction using copper(II) complexes of (-)-sparteine // Chem. Commun. 2006. - pp. 4066-4068.

86. Mueller J. A., Sigman M. S. Mechanistic Investigations of the Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Kinetic Resolution of Secondary Alcohols Using (-)-Sparteine // J. Am. Chem. Soc. — 2003. V. 125. - pp. 7005-7013.

87. Bagdanoff J. Т., Stoltz В. M. Palladium-Catalyzed Oxidative Kinetic Resolution with Ambient Air as the Stoichiometric Oxidation Gas // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V. 43. -pp. 353-357.

88. Минасян Г. Г., Мкртчян М. Б., Агаджанян Ц. Е. Синтез и превращения полиэдрических соединений. IX. Взаимодействие 1,3-диаза- и 1,3,5-триазаадамантанов с галоидропроизводными. // Армянский химический журнал. — 1986. — Т. 39. — № 1. — С. 4448.

89. Samhammer A., Holzgrabe U., Haller R. Reduktionen an 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonan-9-onen und l,3-Diazaadamantan-6-onen // Arch. Pharm. (Weinheim). 1989. - V. 322. - № 9. — pp. 545-550.

90. Haller R., Unholzer H. Substituierte 3,7-Diaza-bicyclo-3,3,l.-nonanole-(9) // Arch. Pharm. 1971. -V. 304. -№ 9. - pp. 654-659.

91. Calvert B. J., Hobson J. D. Reactions of tropine and related bases with acid chlorides // J. Chem. Soc. 1965. - pp. 2723-2727.

92. Минасян Г. Г., Арутюнян А. Д., Адамян Г. Г., Агаджанян Ц. Е. . Синтез и превращения полиэдрических соединений. 20. Синтез некоторых производных 3,7-диазабицикло3.3.1 .нонана // ХГС. 1994. - Т. 3. - С. 401-406.

93. McCabe P. H, Milne N. J, Sim G. A. Conformational control in the 3,7-diazbicyclo3.3.1.nonane system. // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1985. - V. 10. - pp. 625626.

94. Вацадзе С. 3, Семашко В. С, Манаенкова М. А, Зык Н. В. Исследование реакции раскрытия цикла в четвертичных аммониевых солях 1,3-диазаадамантана // Изв. АН. Сер.хим. 2007. - Т. 8.-С. 1496-1501.

95. Watt I, Whittleton S.N, Whitworth S.M. Cation arxl concentration dependence of anionic rearrangements involving hydride shifts // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - № 4. — pp. 1047-1062.

96. Brukwicki T. Quantitative Determination of Conformational Equilibria in 3,7-Diazabicyclo3.3.ljnonane Derivatives // J.Mol.Struct. 1998. -V. 446. - pp. 69-73.

97. Arias M.S., Galvez E, Castillo J.C, Vaquero J.J, Chicharro J. Structural and Conformational Study of 3,7-Disubstituted 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // J.Mol.Struct. 1987. - V. 156. - pp. 239-246.

98. Gonikberg E. M, le Noble WJ. Face Selection in Reactions of 5,7-Diazaadamantan-2-one Derivatives: Mutual Influence of Remote Substituents // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - № 24. -pp. 7751-7755.

99. Ilahn J.M, le Noble W.J. Strongly enhanced stereoselectivity in the reduction of 5-substituted adamantanones by substitution of C5 by positive nitrogen // J. Am. Chem. Soc. — 1992. V. 114. -№ 5. - pp. 1916-1917.

100. Van Luppen J. J, Lepoivre J. A, Dommisse R. A, Alderweireldt F. C. Determination of hydration equilibrium constants and pKa values of 4-piperidones in buffered water solutions // Org. Magn. Reson. -1979. V. 12. - № 7. - pp. 399-404.

101. Gottlieb H.E, Kotlyar V, Nudelman A. NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - pp. 7512-7515.

102. Куркутова Е.Н., Гончаров А.В., Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Молекулярная структура йодметилата 5,7-дифенил-1,3-диазаадамантан-6-она // ЖСХ. — 1976. — Т. 4. — С. 687-690.

103. Eriksson B.I., Smith Н., Yasothan U., Kirkpatrick P. Dabigatran etexilate // Nature. 2008. -V. 7.-pp. 557-558.

104. Бутылин А.А., Пантелеев M.A., Атауллаханов Ф.И. Пространственная динамика свертывания крови // Рос.Хим.Ж. 2007. - Т. LI. - № 1. - С. 45-50.

105. Scharer К., Morgenthaler М., Seiler P., Diederich F. Enantiomerically Pure Thrombin Inhibitors for Exploring the Molecular-Recognition Features of the Oxyanion Hole // Helv. chim. acta. -2004. V. 87.-pp. 2517-2538.

106. Leach A.R., Hann M.M., Burrows J.N., Griffen E.J. Fragment screening: an introduction // Molecular BioSystems. 2006. - V. 2. - № 9. - pp. 429-446.

107. Минасян Г. Г., Агаджанян Ц. Е., Адамян Г. Г. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 17. Превращение 1,3-диаза- и 1,3,5-триазаадамаитанов в азотсодержащие пентациклические соединения // ХГС. 1994. - Т. 1. - С. 106-110.

108. Rosenthal М. R. The Myth of the Non-Coordinating Anion // J. Chem. Educ. 1973. - V. 50,-№5. -pp. 331-335.

109. Caputo R.E., Vukosavovich M.J., Willett R.D. Bis(trimethylammonium)decachlorotetracuprate (II) // Acta Crystallogr., Sect. B. 1976. - V. 32.-pp. 2516-2518.

110. Comprehensive Coordination Chemistry / Ed.: G. Wilkinson. Pergamon Books Ltd, 1987.

111. Накамото К. ИК-спектры и спектры КР нерганических и координационных соединений.-М.: Мир, 1991.-536 с.

112. Г. Хенрици-Оливэ, С. Оливэ. Координация и катализ / Пер. с англ. — М.: Мир, 1980. — 421 с.

113. Dodd D., Johnson M.D. The organic compounds of cobalt(III) // J. Organometal. Chem. -1973.-V. 52. pp. 1-232.

114. Руководство по неорганическому синтезу: в 6 т. / Пер. с нем.; под ред. Г. Брауэра. — М.: Мир, 1985.-Т. 5.-360 с.

115. Ferraro J. R., Walker W. R. Infrared Spectra of Hydroxy-Bridged Copper(II) Compounds // Inorg. Chem.- 1965.- V. 4.-№ 10.-pp. 1382-1386.

116. Mirica L.M., Ottenwaelder X., Stack T. D. P. Structure and Spectroscopy of Copper-Dioxygen Complexes // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - pp. 1013-1045.

117. Lewis E. A., Tolman W. B. Reactivity of Dioxygen-Copper Systems // Chem. Rev. 2004. -V. 104.-pp. 1047-1076.

118. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия / Пер. с нем.; под ред. Алексеева Ю.А. М.: Мир, 1999. - 704 с.

119. Органикум: в 2 т. / Пер. с нем. Т. 1, 2. - М.: Мир, 1992. - 487 с.

120. Sheldrick G. М. // Acta Crystallogr. 1990. - А46. - pp. 467-473.

121. Sheldrick G. M. SHELXL-97. Program for the Refinement of Crystal Structures. Germany: University of Gottingen, 1997.

122. Sheldrick G. M. SHELXL-93. Program for the Refinement of Crystal Structures. Germany: University of Gottingen, 1993.