Разработка и параметризация методов расчета топологически симметричных атомных зарядов для целей молекулярного моделирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

ии1з4ье582

ШУЛЬГА ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РАЗРАБОТКА И ПАРАМЕТРИЗАЦИЯ МЕТОДОВ РАСЧЕТА ТОПОЛОГИЧЕСКИ СИММЕТРИЧНЫХ АТОМНЫХ ЗАРЯДОВ ДЛЯ ЦЕЛЕЙ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о 9 АПР 2009

Москва-2009

003466562

Диссертационная работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник

Владимир Александрович Палюлин

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Александр Владимирович Немухин

доктор биологических наук,

кандидат физико-математических наук Владимир Васильевич Поройков

Ведущая организация:

Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится « 29 » апреля 2009 года в 11:00 час на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, 1/3, МГУ, Химический факультет, кафедра органической химии, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан « 27 » марта 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Актуальность темы. Межмолекулярные взаимодействия являются ключевыми как при исследовании живых систем на молекулярном уровне, так и при разработке новых перспективных материалов с заданными свойствами. Такие исследования -через направленный органический синтез — приводят к соединениям, имеющим широкое практическое применение и большое значение в фармацевтической химии, медицине, промышленности и сельском хозяйстве. Атомные заряды оценивают наиболее важный - электростатический - вклад в межмолекулярные взаимодействия, поэтому они нашли широкое применение в различных областях молекулярного моделирования. Опыт применения применения атомных зарядов в различных областях молекулярного моделирования (молекулярная динамика, докинг, конформацион-ный поиск, корреляции «структура-свойство/структура-активность») сформировал целый ряд в чем-то противоречивых требований к зарядам и схемам их расчета: высокая скорость расчета, хорошее воспроизведение электростатического потенциала вокруг молекул (молекулярного электростатического потенциала - МЭП), соблюдение топологической симметрии зарядов для интенсивного исследования конформационного пространства. Предложенные к настоящему моменту схемы не удовлетворяют части этих требований. Кроме того, во многих случаях теория, положенная в их основу не вполне прозрачна физически, что препятствует их последовательной модификации для достижения оптимального соотношения точности описания и скорости вычисления зарядов - важного дополнительного требования при разработке перспективных методов многоуровневого моделирования, действующих на масштабах от небольших органических структур до наноразмерных ассоциатов макромолекул.

Таким образом, существующая потребность в эмпирических схемах расчёта атомных зарядов, удовлетворяющих всем вышеописанным требованиям, делает несомненной актуальность задач, связанных с разработкой подобных методов расчёта.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является построение эмпирических зарядовых схем, которые позволяли бы получить заряды с корректной топологической симметрией, а практическая реализация которых воспроизводила бы молекулярный электростатический потенциал с точностью, удовлетворяющей требованиям молекулярного моделирования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Предложить рациональные способы последовательного построения эмпирических зарядовых схем, гарантирующих соблюдение топологической симметрии зарядов;

• Оптимизировать параметры предложенных эмпирических схем для воспроизведения МЭП, рассчитанного квантово-химически;

• Продемонстрировать применимость полученных схем в молекулярном моделировании путем воспроизведения физико-химических свойств молекулярных систем, зависящих от зарядов. Для сравнения провести аналогичное исследование с известными зарядовыми схемами;

• На основе предложенных теоретических подходов к построению зарядовых схем продемонстрировать общность некоторых зарядовых схем, известных из литературы и считающихся основанными на различных принципах.

Научная новизна. Предложены два новых общих подхода для получения эмпирических схем расчета топологически симметричных атомных зарядов: а) полное выравнивание ЭО с топологически симметричной функцией энергии системы (ТСФЭ) и б) динамическая релаксация ЭО (ДРЭО) по связям. Показана возможность адекватного воспроизведения МЭП и дипольных моментов молекул различных структурных классов посредством топологически симметричных атомных зарядов, рассчитанных при помощи предложенных эмпирических зарядовых схем. Показана математическая эквивалентность некоторых известных зарядовых схем уравнениям метода ДРЭО и, таким образом, предложена удобная классификация зарядовых схем.

Практическая значимость работы. Предложенная классификация эмпирических подходов к построению схем расчета атомных зарядов, в том числе топологически симметричных включает в себя известные схемы, а также открывает возможности систематической разработки новых. Показаны пути дальнейшего развития и модификации описанных базовых подходов к построению эмпирических схем путем постепенного увеличения уровня детализации. Создан программный комплекс для оптимизации параметров эмпирических зарядовых схем и анализа результатов. Предложенные зарядовые схемы с параметрами, оптимизированными для воспроизведения квантово-химически рассчитанного [ХФ/6-31 G(d)] МЭП, могут быть непосредственно применены в прикладном молекулярном моделировании с использованием классических неполяризуемых силовых полей, а также в виртуальном скрининге, молекулярном докинге и количественных исследованиях связи «структура-свойство» и «структура-активность» (QSPR/QSAR).

Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: XII Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (г. Пущино, 2005), 4-й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, 2005), 9-й Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А.Фока (Великий Новгород, 2005), XIII Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (г. Дубна,

2006), 10-й Международной конференции им. В.А. Фока (Казань, 2006), XIV международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (г. Пущино,

2007), 5-й Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование" (Москва, 2007), 4-м международном симпозиуме «Вычислительные методы в токсикологии и фармакологии, включающие Интернет-ресурсы» (CMTPI-2007, Москва, 2007), 3-м международном семинаре «Молекулярные вычислительные исследования в материаловедении и биологических науках» (MSSMBS-2008, г. Дубна, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в отечественных и зарубежных журналах.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, приложения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 181 странице, включает 59 рисунков и 40 таблиц. Список литературы включает 180 наименований.

Содержание работы

Во введении кратко изложена актуальность темы диссертации, сформулированы цели работы, отражены научная новизна и практическая значимость.

В главе 2 «Литературный обзор» показана важность требования хорошего воспроизведения молекулярного электростатического потенциала (МЭП) для того, чтобы заряды имели как весомое теоретическое обоснование, так и широкое практическое применение в молекулярном моделировании (рис. 1). Обоснован выбор метода расчета МЭП [ОХФ/6-31 С(с1)] для автоматического согласования зарядов с существующими методами моделирования процессов в конденсированной фазе посредством классических силовых полей молекулярной механики и аналогичных методов. Кроме того, рассмотрено требование топологической симметрии (химической связности) атомов в значениях зарядов для получения качественно верных результатов моделирования. Проанализированы существующие подходы к расчету атомных зарядов с выявлением их сильных и слабых сторон. На основании литературного обзора выдвинуты требования к эмпирическим методам расчета атомных зарядов, необходимых в молекулярном моделировании, которые бы обеспечивали одновременно качественно верные результаты и допускали оптимизацию параметров для воспроизведения МЭП.

В главе 3 «Теоретическая часть» изложены два предлагаемых теоретических подхода для построения топологически симметричных зарядовых схем, генерирующих топологически симметричные заряды, и их реализации. Приведен сравнительный анализ предлагаемых подходов с существующими в литературе методами.

Первый подход основан на полном выравнивании электроотрицательностей (ЭО) атомов с использованием топологически симметричной функции энергии системы (ТСФЭ), второй - на принципе динамической релаксации ЭО (ДРЭО).

Оба метода основаны на положениях концептуальной теории функционала электронной плотности (ОРТ), согласно которой полная энергия молекулярной системы является функционалом электронной плотности с условием нормировки количества электронов. В случае эмпирических схем энергия системы представляется функцией от величин зарядов па атомах с условием сохранения полного заряда системы:

где q, - заряд на атоме /; q - вектор атомных зарядов д, для всей структуры; Q,al -полный заряд системы, Nat - число атомов в молекуле.

Несмотря на то, что эмпирическая функция энергии системы может иметь сколь угодно сложный вид, для приближенных вычислений эту функцию обычно представляют в виде разложения в ряд по степеням атомных зарядов, причем первые несколько коэффициентов этого разложения имеют строгое определение в рамках

Основные результаты работы

£ио/= £„,„/(q) (1)

Nat

концептуальной теории функционала плотности. Как правило, ограничиваются несколькими первыми слагаемыми разложения, например

Х\ =

'8ЕЛ

/¡¡,= О

п,=

5 2ЕЛ

V

(3)

(4),

/ а,= О

где - электроотрицательность (ЭО) и - жесткость атома /'.

Численные результаты по реализации схем, оптимизации их параметров для воспроизведения квантово-химически рассчитанного МЭП, а также валидация полученных параметров в прикладном молекулярном моделировании приведены в последующих главах.

ДЕ

Ыш,А Ш,В п п 4,4 >

В)

Рисунок 1. Иллюстрация использования атомных зарядов в моделировании межмолекулярных взаимодействий: а) органическая структура с рассчитанными зарядами; б) рассчитанный электростатический потенциал; в) использование зарядов для оценки электростатических взаимодействий.

Полное выравнивание ЭО атомов с использованием топологически-симметричной функции энергии системы (ТСФЭ). Основная идея метода -построение функции энергии системы, которая бы изначально отражала топологию (связность) органической молекулы. Одним из наиболее распространенных эмпирических способов получения атомных зарядов является минимизация функции энергии системы, зависящей от значений атомных зарядов, с условием сохранения полного заряда системы, что эквивалентно полному выравниванию эффективных ЭО атомов. В большинстве известных подходов используется выражение (5) для функции энергии системы, состоящей из заряженных атомов

Первые два слагаемых выражения (5) отвечают за притяжение заряда к данному атому, третье слагаемое - за взаимодействие между зарядами. По сути щ - параметр электростатического взаимодействия, обычно аппроксимирующийся выражением \IRij при достаточно больших расстояниях (Щ) между атомными центрами / иПри использовании только первых двух слагаемых (5) в процедуре полного выравнивания ЭО получаемые значения зарядов не зависят от химического окружения: все атомы одного типа имеют одно значение заряда. Непосредственное использование 1 //?,-, проблематично: а) необходима геометрия структуры (в некоторых приложениях может потребоваться ее генерация), б) величины зарядов плохо определены при наличии близких межатомных контактов - как правило, имеют большие по абсолютной величине значения, в) получаемые заряды не обладают топологической симметрией, так как отражают (через набор конкретных К,,) геометрию лишь одного конформера.

В рамках данной работы предложен подход к оценке (рч, лишенный приведенных выше недостатков: оценить параметр взаимодействия исходя из свойств молекулярного графа (топологии химических связей), а точнее, путей минимальной длины (ПМД), определяемых как минимальное количество ребер, разделяющее две заданные вершины графа. Для этого была подобрана простая зависимость между средним межатомным расстоянием в органических молекулах и соответствующей ему величиной ПМД. Для выборки оптимизированных [ОХФ/6-ЗЮ(с1)] органических структур, описанных в главе «Детали вычислительного эксперимента», были вычислены расстояния в пространстве между парами атомов, разделенных 1, 2, 3, 4, 5 и

6 связями. Распределения расстояний для всех шести групп были аппроксимированы

2

гауссовыми кривыми со значениями среднего и дисперсии |д. и о .

Средние величины аппроксимированных кривых хорошо коррелируют со значениями ПМД. Для выражения /л{ПМД) = 0.84 -ПАЩ+0.46 получены следующие результаты: Л2=0.9993, 8=0.04.

где хи - параметры взаимодействия между зарядами и (¡р ЭО и жесткости атома;'.

Полученная аппроксимация межатомного расстояния использована для получения оценки параметра межзарядового взаимодействия (6)

(ри = а ■ К(ПМДЛ--- (в)

v 0.84-ПЩ9 + 0.46 (6)'

где ПМДц - путь минимальной длины (в связях) между атомами ! и _/'; К(ПМД¡¡} -набор коэффициентов (для ПМД,у = 1, 2, 3, 4, 5 и 6) для смягчения кулоновского потенциала в области малых расстояний; а - коэффициент преобразования единиц размерности для согласования с величинами и //,".

При использовании оценки (6) функция энергии системы (5) становится топологически симметричной, и, следовательно, заряды, получаемые минимизацией этой функции, также отражают топологическую симметрию и, кроме того, зависимость от ближайшего химического окружения. Такой подход также позволяет в некоторой степени учесть взаимную поляризацию зарядов в молекуле.

Для практического использования схемы необходимо численно решить систему линейных уравнений (7) с квадратной матрицей размера (Ма, + 1).

(

И

ч,

2^.1 1

1

Лкш 1

( о

1т — ~ Хш

ы

(7),

где X - множитель Лагранжа, имеющий здесь смысл эффективной ЭО молекулы; - полный заряд молекулы.

В качестве начальных параметров были взяты значения ЭО и жесткости атомов по Годдарду, выраженные в эВ. В этом случае коэффициент согласования размерности а имеет численное значение 14.4 [эВ-А]. Безразмерные коэффициенты К могут принимать значение меньше 1 для коррекции кулоновского потенциала на малых расстояниях. В качестве одного из шагов в повышении уровня детализации можно использовать более сложные правила оценки <р,р с учетом типов взаимодействующих атомов.

Результаты оптимизации параметров метода представлены в главе «Обсуждение результатов». Значения коэффициентов для итоговой схемы: К(1..6)=[0.652; 0.903; 0.967; 0.990; 1.000; 1.000].

Динамическая релаксация ЭО (ДРЭО) атомов. Второй подход к получению атомных зарядов основан на принципе динамической релаксации эффективных значений атомных или орбитальных ЭО в процессе гипотетического образования молекулы из изолированных атомов. Этот процесс не приводит к полному выравниванию ЭО атомов или орбиталей в молекуле. Наиболее известным примером этой группы зарядовых методов является метод частичного выравнивания орбитальных электроотрицателыюстей (РЕОЕ) Гастайгера-Марсили. Однако некоторые детали этого метода не вполне прозрачны с физической точки зрения, что препятствует его последовательной модификации.

В данной работе предлагается последовательно рассмотреть процесс получения атомных зарядов, исходя из «динамических принципов». Подход основан на использовании уравнений локального сохранения заряда в системе (8), сохраняющие ее полный заряд, заданный начальным распределением атомных зарядов, в процессе эволюции:

с1а ш Л'в'

(8),

где — - изменения заряда с/, на атоме /" в процессе эволюции в эффективном Л

времени V, Д^ - величина элементарного переноса заряда от атома г к атому у; правая часть - предположение, что заряд может переноситься только между непосредственно связанными атомами; ЫЫ - число связей, исходящих из атома ;'; потребуем также детального баланса Д^, = .

После принятия допущения о пропорциональности (с положительной константой с) величины элементарного переноса заряда понижению энергии системы в момент начала переноса, получается система обыкновенных дифференциальных уравнений (9), которая может быть записана в матричным виде (10):

где £ = С - А- матрица Лапласа молекулярного графа; О - матрица порядков вершин графа; А - матрица связности графа.

Хорошо изученные математические свойства спектра матрицы Лапласа применены в работе в приложении к динамическому выравниванию ЭО для получения атомных зарядов и привели к ряду интересных наблюдений. Так, например, стационарное решение системы («конечное» состояние эволюции) отвечает принципу полного выравнивания ЭО, поскольку эффективные ЭО всех атомов системы равны.

При анализе особенностей эволюции систем согласно рассматриваемому подходу был сформулирован принцип динамической релаксации ЭО: для получения, топологически симметричных значений заряда с использованием приближенной функции энергии системы целесообразно провести некоторую релаксацию системы по уравнениям (10), не доводя до стационарного решения, т.е. остановить эволюцию на конечных временах. При этом система эволюционирует в сторону стационарного решения, а наиболее энергетически невыгодные составляющие, отвечающие существенным разностям эффективных ЭО на связанных атомах, редуцируются. Предположительно, эволюцию системы можно остановить в тот момент, когда величина падения энергии системы будет сопоставима с грубостью приближения для описания энергии системы.

Для практических вычислений зарядов целесообразно рассмотреть конечно-разностное интегрирование уравнений (10). Заменяя производные конечными

приращениями в левой части уравнений (10), можно получить две простейшие схемы конечно-разностного интегрирования обыкновенных дифференциальных уравнений: явную (12) и неявную (13) схемы (известные как схемы Эйлера). Разница состоит в том, с какого шага к используются значения зарядов qtt) в правой части (11):

q^-q^=-c.(Llo+Lmw)-At (И),

где At - шаг дискретизации по времени; ^°=diag()/]0,..., >/Nat°) - диагональная матрица жесткости; q"' - значения зарядов на итерации i, причем q(0) = q0.

q("+,) = (l-cAt-B0)-q(n)-cAt-a0 (i2) q(n+,) = (/ + с At • 50)"' .(qw -сД/-а0) (i3),

где B0 = Lt]о, a a0 = 0В работе проанализированы преимущества и недостатки каждого из методов интегрирования. Явный метода Эйлера вычислительно более прост. Однако в случае реальных химических структур получаются так называемые «жесткие системы» уравнений, требующие для сохранения точности и устойчивости применения неявных методов. Более сложные методы интегрирования нецелесообразны из-за приближенной природы самого вычисления, некоторого произвола в точке остановки релаксации, а также с целью сохранения разумного соотношения вычислительных затрат и качества получаемых результатов. Реализованная нами версия метода ДРЭО, параметры которой были впоследствии оптимизированы, основана на использовании неявной схемы интегрирования.

В реализованной схеме в качестве стартовых значений ЭО и жесткости были использованы значения Годдарда, эффективный шаг интегрирования, cAt, был принят равным 0.05 [(зар. эл.)2/эВ], и использовалось две итерации (п = 2).

Сравнение предложенного динамического подхода с существующими методами. В результате проведенных исследований была предложена новая методика классификации зарядовых схем на основании выражений метода ДРЭО в виде конечно-разностных схем. Кроме того, удалось обнаружить общность в некоторых методах оценки зарядов, основанных, как правило, на неполном выравнивании ЭО, считавшихся до сих пор основанными на совершенно различных принципах.

Так, например, показана общность с методами связевых инкрементов, таких как метод расчета зарядов силового поля MMFF94 и части составного метода АМ1-ВСС. При принятии достаточно разумных допущений показана общность решений уравнений ДРЭО при помощи явной схемы интегрирования с методом РЕОЕ Гастайгера. Кроме того, показана математическая общность метода ДРЭО с неявным интегрированием со стадией выравнивания предложенных ранее в нашей лаборатории методов, основанных на представлении структуры в виде молекулярного (МГ) и орбитального (ОГ) графов. При разработке этих методов использовалась аналогия графов органических структур с замкнутой электрической цепью, позволившей воспользоваться законами Кирхгофа. Впоследствии, этим методам была дана более строгая интерпретация в терминах дискретных решений уравнения Лапласа с краевыми условиями Дирихле. В данной работе получена новая интерпретация шага

выравнивания, а также приведены дополнительные проясняющие соображения относительно природы неполного выравнивания ЭО.

Еще одной важной отличительной чертой как стадии выравнивания методов МГ и ОГ, так и предлагаемого в работе динамического подхода, является одновременный учет влияния всех атомов системы на итоговое значение ЭО при использовании неявной схемы. Для иллюстрации этого рассмотрим разложение обратной матрицы неявной схемы в ряд (14), существующее при условии cht ■ || tfb ||2 < 1 :

(/ + cAt^LT' = 1 -cAt ;fL + (cAtf (70lj -{cAtf (tj'lJ + (сД/)4(7;0LJ... (14)

В данном разложении первые два слагаемых в точности дают матрицу явного метода. При этом учитывается только влияние непосредственно связанных соседей, поскольку первая степень матрицы Лапласа содержит нулевые элементы для несвязанных атомов. Третье и последующие слагаемые представляют собой осциллирующие поправки, быстро сходящиеся, если выполнено условие существования разложения. Степени матрицы Лапласа отражают влияние ЭО атомов, разделенных двумя, тремя и т.д. связями. Таким образом, при использовании даже одной итерации неявной схемы происходит учет влияния удаленных по связям атомов молекулы, тогда как для явной схемы приходится производить несколько итераций для этих целей. Так, например, в схеме Гастайгера для учета индуктивного эффекта используется шесть итераций явной схемы.

Поэтому для расчета зарядов целесообразно использовать методы, основанные на неявной схеме интегрирования. Из-за существенной разреженности матрицы Лапласа численное обращение для матриц больших молекулярных систем можно оптимизировать путем использования итеративных методов решения систем линейных уравнений и хранения ненулевых элементов в специализированных разреженных массивах (матрицах).

В главе 4 «Детали вычислительного эксперимента» описана методика исследования воспроизведения МЭП различными атомными зарядами при помощи специально созданного программного комплекса, а также методика оптимизации параметров предложенных зарядовых схем для повышения качества надежного воспроизведения электростатического потенциала на широком спектре органических соединений. Описанные в работе результаты получены на выборке из 226 разнообразных органических структур, включающей спирты, амины, тиолы, карбоновые кислоты, галоидпроизводные, амиды, нитро- и нитрозосоединения, а также структуры, сочетающие различные группы - амшюспирты, тиоамиды, оксикарбоновые кислоты, енолы, диазины, соединения фосфора и серы в различных степенях окисления и другие. Геометрии всех структур были оптимизированы в приближении ХФ/6-ЗЮ(с1). Для всех структур был рассчитан МЭП (в том же приближении) на решетках вокруг них, а также заряды схем сравнения: Мерца-Коллмана (MK-ESP), RESP-заряды, заряды методов MMFF94, АМ1-ВСС и заселенностей Малликена. В последующих исследованиях использованы различные подвыборки из описанного полного набора структур. Для целей оптимизации параметров использовался алгоритм симплексного отжига, сочетающий возможности глобальной и локальной оптимизации.

Глава 5 «Обсуждение результатов» состоит из трех разделов: «Воспроизведение ЯЕВР-зарядов схемами МГ и ОГ», «Воспроизведение МЭП» и «Результаты оптимизации параметров для воспроизведения МЭП».

Воспроизведение ИБвР-зарядов схемами МГ и ОГ. Основными задачами этого промежуточного этапа являлись: а) отработка методики оптимизации параметров для математически схожих зарядовых схем МГ и ОГ; б) получение предварительных результатов для анализа. В рамках данного исследования была проведена оптимизация параметров этих двух схем с использованием ГШЭР-зарядов в качестве эталонных, поскольку они наилучшим образом согласно методу наименьших квадратов (МНК) описывают МЭП вокруг каждой структуры. В исследовании использованы первые 174 структуры полной выборки. Для оптимизации использовалась целевая функция Г, определяемая формулой (15), для оценки достигнутого качества - стандартное отклонение АМЙ) (16):

^лДХл/'Чар-") = ^ ~Чу )

' 7 (15),

м = {мг,ог}

где Л''„„, - количество молекул в выборке; Л'ат_ - количество атомов в молекуле /; Цу -частичный заряд на атоме / в молекуле (, а варьируемыми параметрами являются: вектор значений атомных или орбитальных электроотрицательностей % и вектор значений орбитальных жесткостей для модели ОГ т|;

( 1 N.... Л/2

•

1 "мя

N

.1 * Мол ■ ,

( . N . \У2 (16),

д,=

V

■V/«расч „1(ЕВР\2

где ЯМЗП{х, т],...) - стандартное отклонение рассчитываемых зарядов от эталонных ЛЕБР зарядов для всей выборки структур; О, - стандартное отклонение заряда в рамках одной структуры i.

В работе описаны две стадии данного этапа: 1) оптимизация параметров с использованием всех структур; 2) оптимизация параметров с использованием только тех структур, МЭП которых достаточно адекватно воспроизводится рассчитанными ЯЕ8Р-зарядами.

На первой стадии выборка структур была разделена на обучающую и контрольную. Оптимизация параметров происходила только на структурах обучающей выборки. Значения отклонений, достигнутых при оптимизации параметров, представлены в табл. 1, где приведены также среднеквадратические отклонения зарядов, полученные при использовании оригинальных (неоптимизи-рованных) параметров. Оптимизированные параметры продемонстрировали схожие результаты на контрольной выборке структур, что подтверждает их устойчивость и переносимость.

Таблица 1. Остаточные расхождения [Л,ШО(-/, ц,...), в а.с. заряда] для полной выборки. В скобках указано количество структур.

Параметры Обучающая выборка (166) Контрольная выборка (8)

МГ ОГ МГ | ОГ

Оригинальные Оптимизированные 0.314 0.244 0.224 0.127 0.320 0.232 0.207 0.148

Значения ЯЕЗР-зарядов для обучающей выборки лежат в диапазоне [-1.2 .. +1.4].

На второй стадии были использованы два критерия, позволивших выделить структуры с надежными ПЕБР-зарядами: 1) величина относительной остаточной невязки в воспроизведении расчетного МЭП ЯЕБР-зарядами ЛЛЛ/5" (17) и 2) статистическая обусловленность всех зарядовых центров структуры (18)

Х^')2 (17),

где V, - значения квантово-химического электростатического потенциала, оцененного в узлах решетки из А^г точек, х" - остаточная дисперсия метода 11Е8Р.

- [г №-МА-Мау)Х2{А-\к (18),

где дь - заряд на к-ом атоме, Мт - число точек в решетке, МА - число атомов, К0гр -число ограничений (в данном случае используется единственное ограничение: сумма атомных зарядов равна нулю), (-4"% - диагональный элемент обратной матрицы нормальных уравнений метода наименьших квадратов (МНК) для нахождения значений зарядов. Величина а имеет смысл среднеквадратического отклонения и является мерой выпуклости функции в окрестности значения атомного заряда с/л, определяя его значимость для воспроизведении МЭП.

В плохо обусловленных центрах величины зарядов могут значительно варьироваться, оказывая небольшое влияние на общее качество воспроизведения потенциала. Мы отказались от попытки воспроизводить НЕБР-заряды для структур, в которых содержатся центры с величиной <т > 0.1 (в долях заряда электрона). Также из рассмотрения были исключены структуры с Л/Ш!?> 0.2.

После исключения структур по представленным критериям была проведена повторная оптимизация и оценка предсказательной способности, результаты которой представлены в табл. 2 и на рис. 2.

КЯМБ =

Г

а)

Рисунок 3. Структура метилового спирта с решеткой точек: а) метод Мерца-Коллмана, б) предложенная в данной работе модификация. Для наглядности часть точек, расположенных ближе к наблюдателю, не отображена.

Рисунок 6. Пример сопоставления МЭП [В] в плоскости структуры пировиноградной кислоты контрольной выборки (а, б): в) расчетный квантово-химический МЭП; г) МЭП с использованием НЕБР-зарядов; д) МЭП с использованием ДРЭО зарядов с оптимизированными на обучающей выборке параметрами.

Исключенные структуры можно разбить на три класса: малополярные молекулы (I), структуры с выраженной анизотропией электронной плотности (II), а также структуры с тяжелыми элементами (сера, бром, фосфор) и с полигалогенметнльиыми группами (III). Объяснены причины отличия в описании МЭП для этих классов, а также приведены возможные пути улучшения описания за счет учета анизотропии распределения зарядовой плотности.

Таблица 2. Остаточные расхождения (в а.с.) для уменьшенной выборки.

Параметры Обучающая выборка (84) Контрольная выборка (8)

МГ ОГ МГ ОГ

Оригинальные Оптимизированные 0.366 0.251 0.176 0.108 0.320 0.232 0.151 0.136

Заряды RESP - ОГ (опт.)

Заряды RESP - ОГ (опт.)

1 5 i q;CO - С' W^-GiRtTSP)

R1 = 0 9415

а)

q;C0s i ci33'G;RE5P> r* = о &:5з

6)

1 5 2

a

Рисунок 2. Воспроизведение RESP-зарядов эмпирической схемой ОГ после оптимизации параметров на: а) обучающей и б) контрольной выборках.

Выявлен недостаток подхода оптимизации, основанного на воспроизведении 11Е5Р-зарядов, состоящий в том, что многие атомные центры, за исключением атомов на поверхности, недостаточно хорошо обусловлены в процедуре МНК подгона зарядов к расчетному МЭП. Значения зарядов значительно варьируются даже в схожих химических окружениях, а их величины, как правило, достаточно высоки. К этой группе соединений относятся структуры, содержащие .у// атомы углерода. В таких, а также в структурах со значительной анизотропией электронной плотности (кратные связи, неподеленные электронные пары) заряды, получаемые прямым подгоном к МЭП, принимают некоторые компромиссные значения, призванные уменьшить среднеквадратнческую ошибку описания МЭП на выбранной решетке точек вокруг структуры. Такие значения нередко не поддаются разумной интерпретации в терминах химического влияния окружения и не могут быть воспроизведены при помощи эмпирических зарядовых схем. Попытка принять их в расчет приводит к ухудшению параметров для описания других структур. Естественным выходом из данной ситуации видится оптимизация значений параметров для непосредственного воспроизведения МЭП, рассчитанного неэмпирически. В этом случае можно получить параметры, отражающие лишь

существенные вариации в качестве воспроизведения МЭП (при этом величины зарядов могут численно отличаться от ЯЕЗР-зарядов), поскольку именно хорошее воспроизведение МЭП и является критерием успешной применимости получаемых атомных зарядов.

В разделе «Воспроизведение МЭП» описывается как качество воспроизведения квантово-химически рассчитанного потенциала известными зарядовыми схемами, так и процесс оптимизации параметров эмпирических зарядовых схем для его лучшего воспроизведения при помощи созданного программного комплекса.

Две эмпирические зарядовые схемы, предложенные в данной работе - ТСФЭ и ДРЭО, - а также зарядовые схемы МГ и ОГ были исследованы на предмет их параметризации для непосредственного одновременного воспроизведения расчетного [ХФ/6-310 (с1)] электростатического потенциала вокруг молекул выборки структур.

Описанная выше полная выборка структур была разбита на: а) обучающую (196 структур) и б) контрольную (30 структур). На основании выводов предыдущего этапа и дополнительных исследований предложена модификация стандартного алгоритма размещения точек в пространстве вблизи структуры: а) количество слоев увеличено с 4 до 5 и б) увеличена плотность точек на каждом слое в 4 раза по сравнению с процедурой Мерца-Коллмана. В дальнейшем исследовании использовалась именно эта модификация решетки, в которой точки расположены на пяти сферах с радиусами 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2 значений ван-дер-ваальсовых радиусов атомов при плотности в 4 точки на квадратный А поверхности) (рис. 3).

Для оптимизации параметров эмпирических зарядовых схем была использована целевая функция вида суммы квадратов разностей (19) и средней абсолютной ошибки (21), тогда как для оценки достигнутого качества воспроизведения МЭП использовалась функция (20) в виде среднеквадратического отклонения л'™,,,^,,/ Л2

;=i j=¡V '=i j

(19)

Dv =

N ■,

1' стр. 1=1

IA2

X

A

i <V„, , С Niml \

rr- 2>яА>

Л yn„¡ j V

/=1

AD, = -

TV,.

K„{ , Nr„j

■SaTT?

V VM.,¡ 1

/=i

(20)

(21),

где Ncmp. - число структур в выборке; Nyílj - число точек решётки, в которых МЭП вычислен квантово-химически и сравнивается с классическим потенциалом, для структуры /; F/B - кваитово-химический электростатический потенциал в точке j

решётки для структуры ¡; Л'а,„_, - число атомов в молекуле /, Гц - расстояние между атомом / и точкой решетки /; <у,/'"£Ч - заряд на атоме / в молекуле /', который в эмпирических схемах (ТСФЭ, ДРЭО, МГ и ОГ) зависит от параметров: - вектора ЭО и 11° - вектора жесткостей для используемых атомных типов; О, - среднеквадра-тическая ошибка описания квантово-химического МЭП на решетке вокруг структуры /; /),-, АОу - среднеквадратическая и средняя абсолютная ошибки описания МЭП для всей выборки структур одновременно.

Оптимизация параметров осуществлялась поэтапно: а) оптимизация для воспроизведения эталонных НЕБР-зарядов (15), вычисленных для тех же решеток и потенциала, б) оптимизация среднеквадратичной функции (19) с использованием быстрого суммирования, в) оптимизация среднего абсолютного отклонения (21) для получения робастных оценок параметров.

0.330 -0.499 (0.339)

0.806 Ш -0.039

(0.839)

О <0053> (0.057)

" Н /

0.051 (0.042)

0330 ^ О СН3

(0.339) -0.499 -0.407 -0.088

(-0.664) (-0.498) (-0.080)

0.064

(0.059) -0.116

0.106 П Н -0.015 К»47'

(0'1И» 0 072 \/ <"0127) Р

(0563)

0.063 (0 053)

М ^ (-0.484) (0.659)

(-0.309) /Г 1 /

/ \ \ -0.291 / С -0.116

Н (-1 (-0.258) р (-0.147)

' Г .0 116

16

0.107 (-0.147)

(0.127)

-0,384 0.405

Рисунок 4. Примеры органических структур с рассчитанными значениями зарядов ТСФЭ (без скобок) и ДРЭО (в скобках). Параметры оптимизированы для воспроизведения МЭП.

В работе проанализированы причины значительной корреляции между параметрами, а также существенно различного влияния параметров различных типов атомов, приводящих в итоге к неуникальным параметрам и осложняющих ход самой оптимизации. Так, например, для повышения надежности результатов в работе использована концепция экономного введения атомных типов, в которой новые -более детальные - атомные типы вводятся только, если это статистически оправданно и приводит к качественно лучшему описанию МЭП.

Примеры расчета зарядов методами ТСФЭ и ДРЭО с оптимизированными значениями параметров для некоторых органических структур приведены на рис. 4 и 5. Паттерн распределения величин зарядов, как правило, весьма схож для двух методов. Наибольшие отличия в величинах зарядов наблюдаются на фрагментах,

МЭП вокруг которых воспроизводится не вполне однозначно при помощи зарядовых схем.

425? -».И» -0.915 ЦЧ|

(■Ч.ЫЪ (-0.(4»)(.0.852, (и.5(,8)

-0.915 Я.!П

-9.161» (■0,М8)

а)

он:'-' (о»;

НО

ОН

о.?*) -о. Ш (().:<<>{() (-о

А32? 0.5"?я

б)

(.¡465X0.359;

Рисунок 5. Примеры органических структур с зарядами, рассчитанными по методам ТСФЭ и ДРЭО (в скобках) с оптимизированными значениями параметров: а) ампициллин, б) аскорбиновая кислота (витамин С).

В этой части также отмечены выбросы и случаи сложного воспроизведения МЭП исследуемыми зарядовыми схемами в процессе оптимизации их параметров. Их анализ приведен в следующем разделе.

В результате проделанной работы удалось достичь параметров эмпирических зарядовых схем, дающих заряды, адекватно воспроизводящие МЭП.

В разделе «Общий анализ результатов» приведено сравнение достигнутого качества воспроизведения МЭП различными методами. Характеристики зарядов, полученных при помощи эмпирических зарядовых схем с найденными в результате оптимизации значениями их параметров, были разносторонне исследованы на предмет их применимости в прикладном молекулярном моделировании. Для этого был проведен ряд расчетов физико-химических свойств структур, входящих как в обучающую, так и в контрольную выборки, непосредственно зависящих от зарядового распределения, а результаты были сопоставлены с рассчитываемыми значениями на предмет воспроизведения: а) МЭП в точках решетки вокруг молекул и б) компонентов вектора диполыюго момента. Полученные результаты сопоставлены с аналогичными вычислениями, проведенными с использованием зарядов известных

схем, что позволяет полнее охарактеризовать эмпирические зарядовые схемы, исследованные в рамках данной работы.

Таблица 3. Результаты воспроизведения МЭП [В] для обучающей выборки из 196 структур, рассчитанные при помощи зарядов различных методов.

Зарядовая схема ADV Dv D„ min Di, max 1' о

МК-ЕБР 0.038 0.061 0.013 0.130 0.055 0.026

ЯЕ8Р 0.043 0.066 0.014 0.134 0.061 0.027

АМ1-ВСС 0.079 0.113 0.035 0.383 0.104 0.045

ММРР941 0.098 0.135 0.037 0.375 0.126 0.049

Анализ по Мапликену 0.145 0.202 0.019 0.436 0.184 0.084

МГ (опт.) 0.089 0.124 0.029 0.378 0.116 0.046

ОГ (опт.) 0.070 0.101 0.016 0.291 0.094 0.036

ТСФЭ (опт.) 0.097 0.136 0.026 0.348 0.126 0.053

ДРЭО (опт.) 0.081 0.113 0.016 0.321 0.106 0.041

МГ (ориг.) 0.206 0.281 0.035 0.584 0.259 0.110

ОГ (ориг.) 0.220 0.301 0.020 0.624 0.271 0.131

ТСФЭ (ориг.) 0.268 0.367 0.036 0.939 0.328 0.166

ДРЭО (ориг.) 0.225 0.309 0.039 0.608 0.284 0.122

Из выборки исключены 7 соединений бора из-за отсутствия параметров; расчетные значения МЭП лежат в диапазоне [-2.752; 2.393], В; Д, min , Д, тах -минимальное и максимальное значение Д (20) для структур выборки; р, о -параметры гауссиан, аппроксимирующих реальное распределение ошибок Д по выборке структур.

Таблица 4. Результаты воспроизведения МЭП [В] для контрольной выборки из 30 структур, рассчитанные при помощи зарядов различных методов.

Зарядовая схема ADy Dv Dh min Di, max H 0

МК-Е5Р 0.044 0.066 0.024 0.100 0.064 0.018

ЯБ^Р 0.047 0.070 0.024 0.105 0.067 0.018

АМ1-ВСС 0.089 0.119 0.078 0.191 0.115 0.032

ММРИ94 0.109 0.146 0.069 0.248 0.140 0.042

Анализ по Малликену 0.155 0.203 0.087 0.291 0.192 0.066

МГ (опт.) 0.092 0.124 0.075 0.239 0.119 0.035

ОГ (опт.) 0.080 0.112 0.043 0.247 0.105 0.037

ТСФЭ (опт.) 0.099 0.131 0.084 0.213 0.128 0.029

ДРЭО (опт.) 0.085 0.113 0.064 0.171 0.110 0.026

МГ (ориг.) 0.219 0.303 0.103 0.718 0.279 0.122

ОГ (ориг.) 0.241 0.317 0.170 0.672 0.297 0.111

ТСФЭ (ориг.) 0.268 0.346 0.134 0.542 0.332 0.099

ДРЭО (ориг.) 0.233 0.323 0.087 0.666 0.298 0.129

Результаты по воспроизведению квантово-химически рассчитанного МЭП вокруг структур обучающей выборки приведены в табл. 3. В верхней части таблицы представлены результаты, полученные с использованием различных зарядовых схем, известных из литературы: MK-ESP - схема подгона к МЭП Мерца-Коллмана; RESP -схема Бейли с наложением топологических ограничений; АМ1-ВСС - схема с начальным расчетом зарядов полуэмпирическим методом AMI с последующим применением табулированных значений связевых инкрементов; MMFF94 - метод связевых зарядовых инкрементов, используемый в одноименном силовом поле; и анализ заселенностей по Малликену. В средней части приведены результаты, полученные с оптимизированными, а в нижней - с оригинальными (стартовыми) значениями параметров ЭО и жесткости атомов (орбиталей для метода ОГ).

Единицы измерения потенциала - В (Вольт), соответствует работе в 1 эВ по приведению единичного положительного заряда из бесконечности в точку с данным потенциалом. Множитель для преобразования к а) атомной системе единиц потенциала 3.674932-10"2 [а.е.п./В], б) системе СИ - 96.4845044 [(кДж/моль-зар.эл.)/В].

Для проверки переносимости полученных параметров и непереученности исследуемых эмпирических моделей аналогичные исследования были проведены также на контрольной выборке из 30 структур (табл. 4), не используемых при оптимизации параметров.

На рис. 6 приведен пример контурной карты МЭП для структуры пировино-градной кислоты (структура контрольной выборки). Видно, что распределение потенциала, рассчитанное при помощи зарядов предлагаемой схемы ДРЭО с оптимизированными значениями параметров (рис. 4д) аналогично результатам с RESP-зарядами. Первые быстро вычисляются эмпирической схемой, тогда как вторые требуют трудоемких квантово-химических расчетов. Успешное использование параметров, подобранных на обучающей выборке, для расчета зарядов на структурах контрольной выборки подтверждает переносимость самих параметров, а также непереученность модели. На рисунке приведены окружности половины ван-дер-ваальсовых радиусов атомов, показывающие, что в моделировании две структуры не могут приблизиться на расстояния, меньшие, чем касание внешней огибающей всех окружностей (из-за резко возрастающего обменно-корреляционного отталкивания). Воспроизведение потенциала имеет значение только с внешней стороны этих окружностей.

Сопоставление табл. 3 и 4, а также рис. 6 и 7 позволяет сделать следующие заключения. Первое, даже для методов MK-ESP, RESP, использующих прямой подгон зарядов для воспроизведения МЭП, остаточная среднеквадратическая ошибка достаточно велика и может быть существенной для структур, электростатический потенциал которых неадекватно воспроизводится в рамках приближения точечных атомно центрированных зарядов. Второе, наложение топологической симметрии на заряды в процедуре МНК метода RESP приводит к несущественному увеличению ошибки МЭП по сравнению со схемой MK-ESP, где эти ограничения отсутствуют. Третье, заряды по Малликену дают среднюю ошибку в 3 раза большую, чем с использованием методов прямого подгона, несмотря на использование той же волновой функции и геометрии молекул. Четвертое, эмпирические схемы на основе зарядовых инкрементов АМ1-ВСС, MMFF94 занимают промежуточное положение со средней ошибкой в 2 раза большей, чем для методов прямого подгона. Пятое,

предлагаемые эмпирические подходы расчета зарядов ТСФЭ, ДРЭО после оптимизации параметров демонстрируют результаты, аналогичные с методами на основе зарядовых инкрементов АМ1-ВСС, MMFF94, причем схема ДРЭО по остаточным ошибкам МЭП сопоставима с гораздо более трудоемкой схемой АМ1-ВСС, требующей задания начальной геометрии, ее оптимизации полуэмпирическим методом AMI для получения начальных значений зарядов с последующим применением зарядовых инкрементов. Шестое, характеристики ошибки не изменились при переходе к контрольной выборке структур, что доказывает хорошую переносимость полученных параметров.

25.00 -■-----1-■-■-----1---■-■-.-г—.

Ошибка МЭП, В

Рисунок 7. Аппроксимации распределения ошибок воспроизведения МЭП (Д) по структурам контрольной выборки при помощи известных зарядовых схем, а также схем ТСФЭ и ДРЭО с оригинальными (пунктирные линии) и оптимизированными (жирные линии) значениями параметров.

На рис. 7 приведены гауссианы, аппроксимирующие реальное распределение среднеквадратических ошибок В, для структур контрольной выборки, параметры которых представлены также в табл. 3 и 4 для обучающей и контрольной выборок структур соответственно.

В качестве теста на применимость получаемых зарядов было исследовано воспроизведение квантово-химически рассчитанных дипольных моментов. Компоненты дипольных моментов были рассчитаны для всех структур обучающей и контрольной выборок из зарядов, полученных эмпирическими методами, и сравнены с результатами вышеуказанных известных методов. Этот тест можно считать достаточно независимым, поскольку величины компонентов дипольных моментов не учитывались при оптимизации параметров для всей выборки. Результаты представлены в

табл. 5 и 6, где приведены величины среднеквадратической и средней абсолютной ошибок в воспроизведении квантово-химически рассчитанных компонентов диполь-ных моментов.

Таблица 5. Характеристики ошибки воспроизведения проекции дипольного момента на ось х, рассчитанной квантово-химически [6-ЗЮ(с1)] для обучающей

выборки структур, Дебай \

Зарядовая схема Стандартное отклонение Беззнаковое среднее Минимальное значение Максимальное значение

МК-ЕвР 0.05 0.03 -0.21 0.15

ИБЭР 0.09 0.06 -0.60 0.30

АМ1-ВСС 0.34 0.24 -0.92 1.24

ММРР94 0.46 0.33 -1.56 1.57

Малликен 0.80 0.59 -2.45 2.82

МГ (опт.) 0.40 0.25 -2.15 1.61

ОГ (опт.) 0.31 0.20 -1.56 1.21

ТСФЭ (опт.) 0.49 0.30 -2.77 1.93

ДРЭО (опт.) 0.39 0.26 -1.79 1.47

МГ (ориг.) 1.26 0.87 -4.32 4.65

ОГ (ориг.) 1.46 0.97 -4.88 6.02

ТСФЭ (ориг.) 2.02 1.31 -5.54 8.80

ДРЭО (ориг.) 1.38 0.96 -3.84 5.51

* Расчетные значения проекции дипольного момента на ось х для всей выборки

лежат в диапазоне [-7.20; 5.28], стандартное отклонение (от нуля) составляет 2.00, а беззнаковое среднее 1.48.

Таблица 6. Характеристики ошибки воспроизведения проекции дипольного момента на ось х, рассчитанной квантово-химически [6-3 Ю(с1)] для контрольной

выборки структур, Дебай*.

Зарядовая схема Стандартное отклонение Беззнаковое среднее Минимальное значение Максимальное значение

МК-ЕвР 0.07 0.05 -0.16 0.15

ЯЕвР 0.08 0.05 -0.15 0.22

АМ1-ВСС 0.50 0.36 -1.04 1.31

ММРР94 0.60 0.48 -1.65 1.04

Малликен 1.10 0.88 -2.10 2.08

МГ (опт.) 0.35 0.23 -0.65 1.21

ОГ (опт.) 0.46 0.30 -1.67 0.78

ТСФЭ (опт.) 0.49 0.39 -1.15 0.97

ДРЭО (опт.) 0.35 0.27 -0.76 0.89

МГ (ориг.) 1.52 0.98 -5.26 3.28

ОГ (ориг.) 1.84 1.40 -4.90 3.51

ТСФЭ (ориг.) 1.66 1.28 -3.46 3.70

ДРЭО (ориг.) 1.53 1.04 -4.81 3.51

* Расчетные значения проекции дипольного момента на ось х для всей выборки

лежат в диапазоне [-4.69; 5.54], стандартное отклонение (от нуля) составляет 2.21, а беззнаковое среднее 1.73.

По качеству воспроизведения дипольных моментов схемы расчета заряда выстроились в ряд, совпадающий с рядом воспроизведения МЭП. Аналогично,

ошибка воспроизведения диподьного момента исследуемыми зарядовыми схемами значительно уменьшилась после оптимизации параметров.

В этом же разделе проанализирована относительная важность влияния различных эффектов на качество воспроизведения МЭП на решетках вокруг молекул, представлен анализ структур, для которых воспроизведение МЭП сталкивается с различными трудностями; проанализирована вычислительная сложность алгоритмов и предложены пути дальнейшего увеличения точности описания МЭП, а также развития самого подхода.

Таблица 7. Итоговое сравнение методов расчета атомных зарядов.

Метод ТСФЭ :11 мг ог ММРР94 АМ1- всс НЕБР МК-ЕБР Малликен

Воспроизведение МЭП + ++ + ++ + ++ +++ +++ ±

Простота, ясность, скорость расчета -н- ++ + +++ ± - - -

Нетребовательность к наличию 30 геометрии + + + + - - - -

Топологическая симметрия + + + + - + - -

Количество параметров. N - число атомных типов ЧЧ чч ~м2 нет нет нет

Заряженные: структуры / фрагменты +/- 11111 -/- +/± +/+ +/+ +/+ +/+ +/+

Масштабируемость + + ± ± - нет нет нет

Возможность дальнейшего улучшения + 111 ± ± ± ± нет нет нет

По совокупности (табл. 7) качественных характеристик и возможности параметризации для адекватного воспроизведения МЭП наиболее перспективной для прикладного использования в молекулярном моделировании и дальнейшего развития является предложенная в данной работе эмпирическая зарядовая схема, основанная на динамической релаксации электроотрицателыюсти (ДРЭО) с использованием неявной схемы интегрирования, позволяющая быстро рассчитывать топологически симметричные значения зарядов для разнообразных органических соединений. В практическом плане предложенные схемы расчета зарядов могут быть непосредственно использованы в молекулярном моделировании для описания электростатических взаимодействий широкого спектра органических соединений.

Выводы

1. Предложено два подхода к построению эмпирических схем расчета топологически-симметричных атомных зарядов в органических структурах, основанные а) на минимизации топологически-симметричной функции энергии системы (ТСФЭ) и б) на динамической релаксации электроотрицательности (ДРЭО) вдоль связей. Предложенные подходы масштабируемы: возможно последовательное изменение детализации описания - от небольших органических структур до наноразмерных ассоциатов макромолекул - с требуемым отношением точности и скорости описания электростатических взаимодействий.

2. В рамках предлагаемого принципа динамической релаксации электроотрицательности вдоль связей (ДРЭО) предложена новая интерпретация ряда известных зарядовых методов, обнаруживающая их теоретическую общность, ранее неочевидную. Таким образом, предложена новая возможность как для классификации уже существующих, так и для разработки новых эмпирических зарядовых схем.

3. Разработана процедура оптимизации параметров исследуемых эмпирических методов для наилучшего воспроизведения молекулярного электростатического потенциала (МЭП), рассчитанного квантово-химически, вокруг совокупности разнообразных органических структур выборки.

4. Применение предложенной процедуры подбора параметров предлагаемых эмпирических зарядовых схем позволило приблизиться к качеству устойчивого воспроизведения МЭП, характерного для существенно более трудоемких и детализированных методов, что подтверждает теоретические предпосылки, заложенные в основы подходов.

5. Заряды реализованных методов ТСФЭ и ДРЭО с оптимизированными значениями параметров для воспроизведения МЭП, рассчитанного в приближении ХФ/6-ЗЮ(с1), представляют практическую ценность и могут быть непосредственно использованы в молекулярном моделировании.

6. Создан программный комплекс, позволяющий: а) быстро реализовать новые зарядовые схемы (или модифицировать старые); б) подбирать параметры методов, исходя из условия оптимального воспроизведения свойств, зависящих от атомных зарядов, на различных выборках структур; в) анализировать результаты воспроизведения интересующих свойств при помощи внешних атомных зарядов.

Список публикаций

1. Шульга Д.А., Олиференко А.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Моделирование атомных RESP-зарядов с помощью топологических схем расчета. Доклады Академии Наук, 2006,408(3), 340-343.

2. Shulga D.A., Oliferenko А.А., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Fast tools for calculation of atomic charges well suited for drug design. SAR and QSAR in Environmental Research, 2008, 19(1-2), p. 153-165.

3. Шульга Д.А., Олиференко A.A., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Параметризация эмпирических схем расчета частичных атомных зарядов для воспроизведения молекулярного электростатического потенциала. Доклады Академии Наук, 2008,419(2), 214-218.

4. Шульга Д.А., Олиференко А.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Исследование параметризации топологических методов расчета частичных атомных зарядов для воспроизведения ab initio молекулярного электростатического потенциала. Сборник научных трудов конференции «Математика. Компьютер. Образование» Ижевск: Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2005, выпуск 12, Том 3., 1101-1112.

5. Шульга ДА., Олиференко А.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Исследование параметризации топологических методов расчета частичных атомных зарядов для воспроизведения ab initio молекулярного электростатического потенциала. Тезисы XII Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», г. Пущино. Москва, Ижевск: Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2005, выпуск 12, с. 229.

6. Шульга ДА., Олиференко А.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Моделирование атомных RESP-зарядов с помощью топологических схем расчета. Сборник тезисов 4-й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование», 2005, с. 118.

7. Shulga D.A., Oliferenko А.А., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Reproduction of the МЕР by means of the topological atomic charge models. Сборник тезисов докладов 9-й Всероссийской школы-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А.Фока, 2005, № 1248.

8. Шульга Д.А., Олиференко А.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Топологические схемы расчета частичных атомных зарядов. Описание квантово-химического молекулярного электростатического потенциала. Тезисы XIII Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», г. Дубна. Москва, Ижевск: Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2006, выпуск 13, с. 237.

9. Shulga D.A., Oliferenko А.А., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Empirical atomic charge models trained to reproduce molecular electrostatic potential (МЕР): quality of dipole moment. Book of abstracts of the 10-th V.A. Fock Meeting on Quantum and Computational Chemistry, Kazan, 2006, p. 61.

10. Шульга ДА., Олиференко А.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Динамическое выравнивание электроотрицательности как способ получения топологических

атомных зарядов. Тезисы XIV международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», г. Пущино. Москва, Ижевск: Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2007, выпуск 14, с. 194.

П.Шульга Д. А., Олиференко А. А., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Топологические атомные заряды: подходы к построению схем расчета. Тезисы 5-й Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование", 2007, доклад № 20, с. 34.

12.Shulga D.A., Oliferenko А.A., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Fast tools for calculation of atomic charges well suited for drug design. Fourth International Symposium in Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007), Moscow, 2007, abstract book, PO-79, p. 149.

13.Олиференко A.A., Яковенко А.Я., Шульга Д.А., Писарев С.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Масштабируемое силовое поле для моделирования наноразмерных биологических структур. I Всероссийская конференция «Многомасштабное моделирование процессов и структур в нанотехнологиях» (ММПСН-2008), Москва, МИФИ, 2008, стенд № 130.

14. Shulga D.A., Oliferenko А.А., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A route to molecular electrostatic through atomic charges generated by means of fast and robust empirical schemes. 3rd International workshop "Molecular Simulation Studies in Material and Biological Sciences" (MSSMBS-2008), Dubna, 2008.

Подписано в печать 27 марта 2009 г. Объем 1,2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №271 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

I. Введение.

II. Литературный обзор.

II. 1. Заряды в молекулярном моделировании.

11.2. МЭП как фундаментальное свойство.

11.3. Типы зарядовых схем.

11.3.1. Неэмпирические методы расчета электронной плотности.

11.3.2. Полуэмпирические методы расчета электронной плотности.

И.З.З. Эмпирические методы.

II.3.4. Заряды, воспроизводящие различные свойства.

11.4. Топологическая симметрия зарядов.

11.5. Сравнение существующих схем.

11.6. Выводы из анализа литературы.

III. Теоретическая часть.

III. 1. Основания и постановка задачи.

111.2. Динамическая релаксация ЭО.

111.3. Полное выравнивание ЭО с топологически симметричной функцией энергии.

111.4. Сравнение с существующими методами.

111.5. Практические схемы.

III.5.1. Модель молекулярного графа.

П1.5.2. Модель орбитального графа.

111.5.3. Модель динамической релаксации ЭО.

111.5.4. Модель полного выравнивания ЭО с топологически симметричной функцией энергии системы.

IV. Детали вычислительного эксперимента.

IV. 1. Постановка задачи.

IV.2. Метод.

IV.2.1. Выборка структур.

IV.2.2. Оптимизация геометрии.

IV.2.3. Расчет МЭП на решетке точек.

IV.2.4. Целевые функции.

IV.2.5. Использование атомных типов.

IV.2.6. Методика оптимизации.

IV.2.7. Контроль качества.

IV.2.8. Программный комплекс.

IV.2.9. Расчет зарядов, используемых для сравнения.

V. Обсуждение результатов.

V. 1. Воспроизведение RESP-зарядов зарядами схем МГ и ОГ.

V.2. Воспроизведение МЭП зарядами схем МГ, ОГ, ТСФЭ и ДРЭО.

V.2.1. Общие особенности этапа.

V.2.2. Схема МГ.

V.2.3. Схема ОГ.

V.2.4. Схема ТСФЭ.

V.2.5. Схема ДРЭО.

V.2.6. Выводы этапа оптимизации.

V.3. Общий анализ результатов.

V.3.1. Сравнение эмпирических схем расчета зарядов.

V.3.2. Особенности воспроизведения МЭП.

V.3.3. Сравнение с литературными схемами.

V.3.4. Анализ сложностей воспроизведения МЭП атомными зарядами.

V.3.5. Примеры расчета зарядов и МЭП.

V.3.6. Дальнейшее развитие.

VI. Выводы.

Межмолекулярные взаимодействия играют важнейшую роль как при исследовании живых систем на молекулярном уровне, так и при разработке новых перспективных материалов с заданными свойствами. Такие исследования - через направленный органический синтез - приводят к соединениям, имеющим широкое практическое применение и большое значение в фармацевтической химии, медицине, промышленности и сельском хозяйстве. Атомные заряды оценивают наиболее важный — электростатический — вклад в межмолекулярные взаимодействия, поэтому они нашли широкое применение в различных областях молекулярного моделирования. Исторически атомные заряды применялись для предсказания относительной химической активности органических соединений. К сожалению, атомные заряды невозможно определить уникальным образом, в связи с чем возникло большое разнообразие методов их расчета. Опыт применения атомных зарядов в различных областях молекулярного моделирования (молекулярная динамика, докинг, конформационный поиск, корреляции «структура-свойство»/«струк-тура-активность» С^РК/С^АК) сформировал целый ряд в чем-то противоречивых требований к зарядам и схемам их расчета: высокая скорость расчета, хорошее воспроизведение электростатического потенциала вокруг молекул (молекулярного электростатического потенциала - МЭП), соблюдение топологической симметрии зарядов для интенсивного исследования конформационного пространства. Предложенные к настоящему моменту схемы не удовлетворяют части этих требований. Кроме того, во многих случаях теория, положенная в их основу не вполне прозрачна физически, что препятствует их последовательной модификации для достижения оптимального соотношения точности описания и скорости вычисления зарядов - важного дополнительного требования при разработке перспективных методов многоуровневого моделирования, действующих на масштабах от небольших органических структур до наноразмерных ассоциа-тов макромолекул.

Таким образом, существующая потребность в эмпирических схемах расчёта атомных зарядов, удовлетворяющих всем вышеописанным требованиям, делает несомненной актуальность задач, связанных с разработкой подобных методов расчёта.

II. Литературный обзор

Целью данного литературного обзора является анализ роли зарядов в молекулярном моделировании, а также некоторых критериев, имеющих ключевое значение для получения корректных и надежных результатов моделирования. После этого существующие методы расчета атомных зарядов могут быть классифицированы согласно выявленным критериям с точки зрения их применимости в молекулярном моделировании.

11.1. Заряды в молекулярном моделировании

Атомные заряды - наиболее простая и естественная аппроксимация зарядовой плотности молекулярной системы, складывающейся из локализованной зарядовой плотности точечных положительно заряженных ядер и распределенной отрицательно заряженной электронной плотности.

Несмотря на невозможность уникального определения атомных зарядов - в силу отсутствия соответствующего оператора в квантовой химии, - атомные заряды позволяют, объяснять важные качественные закономерности реакционной способности молекул и невалентного межмолекулярного взаимодействия. Фактически, аппарат частичных атомных зарядов стал важной частью химического языка в различных разделах химии, в частности в органической химии для объяснения механизмов некоторых реакций и свойств химических веществ, исходя из химических формул соединений. Хорошее согласование описаний и предсказаний с экспериментальными данными свидетельствует о существовании важной связи между распределением зарядовой плотности молекул и их реакционной способностью, а также физико-химическими свойствами. Со временем использование зарядов приобрело количественный характер.

Как химические, так и физические свойства молекул определяются их взаимодействиями: самих с собой, с реагентами, с окружающей средой (растворителем), с внешним полем (излучением). Далее мы будем рассматривать в основном невалентные межмолекулярные взаимодействия, ответственные за многие свойства веществ в условиях, когда молекулы не претерпевают химических превращений. Именно этот класс взаимодействий определяет как физико-химические свойства веществ, так и их физиологическую активность.

С теоретической точки зрения взаимодействия удобно разделить на различные вклады, среди которых электростатическое межмолекулярное взаимодействие может быть строго определено как кулоновское взаимодействие невозмущенных зарядовых плотностей отдельных молекул (мономеров), составляющих молекулярный комплекс, и, как будет показано ниже, играет ключевую роль. Важность и универсальность электростатических взаимодействий обуславливает задачу их быстрой и адекватной оценки в молекулярном моделировании, наиболее просто осуществляемой посредством вычисления энергии взаимодействия систем точечных атомных зарядов, характеризующих невозмущенную электронную плотность взаимодействующих молекул. Поэтому один и тот же набор зарядов - один раз вычисленный для мономеров - подходит для оценки взаимодействий в молекулярных ассоциатах различного состава и строения, составленных из этих мономеров. Эта особенность широко используется в молекулярном моделировании с применением силовых полей молекулярной механики, в которых оценка электростатических взаимодействий - часто при помощи системы атомных зарядов - является одним из важнейших компонентов.

Универсальность электростатических взаимодействий отражается в важности их учета в самых различных приложениях, так или иначе связанных с межмолекулярными взаимодействиями. Для быстрой и корректной аппроксимации этих взаимодействий во многих случаях используется энергия взаимодействия системы точечных атомных зарядов. В первую очередь это относится к силовым полям молекулярной механики [17], комбинированным схемам «квантовая механика / молекулярная механика» (С)М/ММ) [1, 2, 3], оценочным функциям [4, 5], применяемым в докинге [6] и виртуальном скрининге [7] структур, и исследованиям «структура-активность» / «структура-свойство» (С^АК/С^РК) [8]. Силовые поля молекулярной механики являются в свою очередь составной частью многих алгоритмов [9], например, молекулярной динамики, метода Монте-Карло, разрешения структур белков по данным ЯМР и рентгенографического экспериментов, конформационного анализа, оценки энергии сольватации и других. Многие из перечисленных алгоритмов с успехом применяются в самых разнообразных областях, таких как моделирование комплексов «низкомолекулярное вещество»-«био-полимер», «биополимер»-«биополимер», важных в процессе создания физиологически активных и лекарственных веществ, моделирование самоорганизующихся супрамолеку-лярных систем, процессов укладки цепей синтетических полимерных материалов, блоксополимеров, разработка новых жидкокристаллических материалов и многих других областях.

В последнее время все больший интерес привлекает изучение функционирования биоорганических систем, как образцов устройств, необходимых для перехода к энергетике нового поколения, не основанной на невосполняемых ресурсах, а также применения в других областях науки, техники и хозяйства в условиях повышения экологических требований. Нередко ключевую роль на молекулярном уровне в этих системах и процессах играет межмолекулярное взаимодействие, важный электростатический компонент которого оценивается при помощи атомных зарядов. В этой, а также других областях применяются многоуровневые подходы к моделированию, поэтому зарядовые схемы должны, наряду с другими требованиями, быть масштабируемы, т.е. допускать различную контролируемую грубость описания, требуемую на заданном уровне.

VI. Выводы

1) Предложено два подхода к построению эмпирических схем расчета топологически-симметричных атомных зарядов в органических структурах, основанные а) на минимизации топологически-симметричной функции энергии системы (ТСФЭ) и б) на динамической релаксации электроотрицательности (ДРЭО) вдоль связей. Предложенные подходы масштабируемы: возможно, последовательное изменение детализации описания - от небольших органических структур до наноразмерных ассоциатов макромолекул - с требуемым отношением точности и скорости описания электростатических взаимодействий.

2) В рамках предлагаемого принципа динамической релаксации электроотрицательности вдоль связей (ДРЭО) предложена новая интерпретация ряда известных зарядовых методов, обнаруживающая их теоретическую общность, ранее неочевидную. Таким образом, предложена новая возможность как для классификации уже существующих, так и для разработки новых эмпирических зарядовых схем.

3) Разработана процедура оптимизации параметров исследуемых эмпирических методов для наилучшего воспроизведения молекулярного электростатического потенциала (МЭП), рассчитанного квантово-химически, во круг совокупности разнообразных органических структур выборки.

4) Применение предложенной процедуры подбора параметров предлагаемых эмпирических зарядовых схем позволило приблизиться к качеству устойчивого воспроизведения МЭП, характерного для существенно более трудоемких и детализированных методов, что подтверждает теоретические предпосылки, заложенные в основы подходов.

5) Заряды реализованных методов ТСФЭ и ДРЭО с оптимизированными значениями параметров для воспроизведения МЭП, рассчитанного в приближении ХФ/6-ЗШ(<1), представляют практическую ценность и могут быть непосредственно использованы в молекулярном моделировании.

6) Создан программный комплекс, позволяющий: а) быстро реализовать новые зарядовые схемы (или модифицировать старые); б) подбирать параметры методов, исходя из условия оптимального воспроизведения свойств, зависящих от атомных зарядов, на различных выборках структур; в) анализировать результаты воспроизведения интересующих свойств при помощи внешних атомных зарядов.

1. Senn H.M., Thiel W. QM/MM studies of enzymes // Curr. Opin. Chem. Biol. 2007. V. 11. N. 2. P. 182-187.

2. Lin H., Truhlar D.G. QM/MM: What have we learned, where are we, and where do we go from here? //Theor. Chem. Acc. 2007. V. 117. N. 2. P. 185-199.

3. Vreven T., Byun K.S., Komaromi I., Dapprich S., Montgomery J.A., Morokuma Jr.K., Frisch MJ. Combining quantum mechanics methods with molecular mechanics methods in ONIOM // J. Chem. Theor. Comp. 2006. V. 2. N. 3. P. 815-826.

4. Tarasov D., Tovbin D. How sophisticated should a scoring function be to ensure successful docking, scoring and virtual screening? // J. Mol. Model. 2009. V. 15. N 3. P. 329-341.

5. Wang R., Lu Y., Wang S. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking // J. Med. Chem. 2003. V. 46. N. 12. P. 2287-2303.

6. Gohlke H., Klebe G. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligands to macromolecular receptors // Ang. Chemie. 2002. V. 41. N. 15. P. 2644-2676.

7. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nature Rev. Drug Disc. 2004. V. 3. N. 11. P. 935-949.

8. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches (methods and principles in medicinal chemistry, V. 1) / Ed. Mannhold R., Krogsgaard-Larsen P., Timmerman H. -Weinheim etc.: VCH, 1993.

9. Leach A. Molecular Modelling: principles and applications Prentice Hall, 2001. - 768 P.

10. Politzer P., Murray J.S. The fundamental nature and role of electrostatic potential in atoms and molecules // Theor. Chem. Acc. 2002. V. 108. N. 3. P. 134-142.

11. Politzer P. Atomic and molecular energies as functional of the electrostatic potential // Theor. Chem. Acc. 2004. V. 111. N. 2. P. 395-399.

12. Naray-Szabo G., Ferenczy G.G. Molecular electrostatics // Chem. Rev. 1995. V. 95. N. 4. P. 829-847.

13. Dykstra C.E. Electrostatic interaction potentials in molecular force fields // Chem. Rev. 1993. V. 93. N. 7. P. 2339-2353.

14. Stone A.J. The theory of intermolecular forces Clarendon: Oxford, 1996. - 280P.

15. Jeziorski B., Moszynski R., Szalewicz K. Perturbation theory approach to intermolecular potential energy surfaces of van der waals complexes // Chem. Rev. 1994. V. 94. N. 7. P. 1887-1930.

16. Engkvist O., Astrand P.O., Karlstrom G. Accurate intermolecular potentials obtained from molecular wave functions: bridging the gap between quantum chemistry and molecular simulations // Chem. Rev. 2000. V. 100. N. 11. P. 4087-4108.

17. MacKerell Jh.A.D. Empirical force fields for biological macromolecules: overview and issues//J. Comp. Chem. 2004. V. 25. N. 13. P. 1584-1604.

18. Gilson M.K., Gilson H.S.R., Potter M.J. Fast Assignment of Accurate Partial Atomic Charges: An Electronegativity Equalization Method that Accounts for Alternate Resonance Forms //J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003. V. 43. N. 6. P. 1982-1997.

19. Mulliken R.S. Electronic population analysis on LCAO-MO molecular wave functions. I // J. Chem. Phys. 1955. V. 23. N. 10. P. 1833-1840.

20. Lowdin P.O. Quantum theory of many-particle systems. I. Physical interpretations by means of density matrices, natural spin-orbitals, and convergence problems in the method of configurational interaction // Phys. Rev. 1955. V. 97. N. 6. P. 1474-1489.

21. Reed A.E., Weinhold F. Natural bond orbital analysis of near-Hartree-Fock water dimer // J. Chem. Phys. 1983. V. 78. N. 6. P. 4066-4073.

22. Reed A.E., Weinstock R.B., Weinhold F. Natural population analysis // J. Chem. Phys. 1985. V. 83. N. 2. P. 735-746.

23. Reed A.E., Curtiss L.A., Weinhold F. Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint // Chem. Rev. 1988. V. 88. N. 6. P. 899-926.

24. Kohn W., Becke A.D., Parr R.G. Density functional theory of electronic structure // J. Phys. Chem. 1996. V. 100. N. 31. P. 12974-12980.

25. Kohn W., Sham L.J. Self-consistent equations including exchange and correlation effects // Phys. Rev. 1965. V. 140. N. 4A. P. A1133-A1138.

26. Baerends E.J. Perspective on "self-consistent equations including exchange and correlation effects" //Theor. Chem. Acc. 2000. V. 103. N. 3-4. P. 265-269.

27. Hohenberg P., Kohn W. Inhomogeneous electron gas // Phys. Rev. 1964. V. 136. N. 3B. P. B864-B871.

28. Ernzerhof M., Scuseria G.E. Perspective on "inhomogeneous electron gas" // Theor. Chem. Acc. 2000. V. 103. N. 3-4. P. 259-262.

29. Perdew J.P., Ruzsinszky A., Tao J., Staroverov V.N., Scuseria G.E., Csonka G.I. Prescription for the design and selection of density functional approximations: More constraint satisfaction with fewer fits // J. Chem. Phys. 2005. V. 123. N. 6. P. 1-9.

30. Zhao Y., Truhlar D.G. Density functionals with broad applicability in chemistry // Acc. Chem. Res. 2008. V. 41. N. 2. P. 157-167.

31. Politzer P., Harris R.R. Properties of atoms in molecules. I. A proposed definition of the charge on an atom in a molecule // J. Am. Chem. Soc. 1970. V. 92. N. 22. P. 6451-6454.

32. Hirshfeld F.L. Bonded-atom fragments for describing molecular charge densities // Theor. Chim. Acta (Berl.). 1977. V. 44. N. 2. P. 129-138.

33. Nalewajski R.F., Parr R.G. Information theory, atoms in molecules, and molecular similarity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. N. 16. P. 8879-8882.

34. Bultinck P., Van Alsenoy C., Ayers P.W., Carbo-Dorca R. Critical analysis and extension fo the Hirshfeld atoms in molecules // J. Chem. Phys. 2007. V. 126. N. 14. P. 144111.

35. Bultinck P., Ayers P.W., Fias S., Tiels K., Van Alsenoy C. Uniqueness and basis set dependence of iterative Hirshfeld charges // Chem. Phys. Lett. 2007. V. 444. N. 1-3. P. 205208.

36. Бейдер P. Атомы в молекулах: квантовая теория М.: Мир, 2001. - 532С.

37. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. N. 13. P. 39023909.

38. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 560 с.

39. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods IV: Extension of MNDO, AMI and PM3 to more main group elements // J. Mol. Model. 2004. V. 10. N. 2. P. 155-164.

40. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods V: Modification of NDDO approximations and application to 70 elements // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 12. P. 1173-1213.

41. Pauling L. The Nature of the Chemical Bond Cornell University Press: Ithaca, N.Y., 1960. - 644P.

42. Паулинг JI. Природа химической связи. Пер. с англ. M.-JI.: Госхимиздат, 1947. -440с.

43. Pauling L. The nature of the chemical bond. IV. The energy of single bonds and the relative electronegativity of atoms // J. Am. Chem. Soc. 1932. V. 54. N. 9. P. 3570-3582.

44. Putz M.V. Electronegativity: Quantum observable // Int. J. Quant. Chem. 2008. V. 109. N. 4. P.733-738.

45. Aired A.L., Rochow E.G. A scale of electronegativity based on electrostatic force // J. Inorg. Nucl. Chem. 1958. V. 5. N. 4. P. 264-268.

46. Noorizadeh S., Shakerzadeh E. A new scale of electronegativity based on electrophilicity index//J. Phys. Chem. A. 2008. V. 112. N. 15. P. 3486-3491.

47. Sanderson R.T. An interpretation of bond lengths in alkali halide gas molecules // J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74. N. 1. P. 272-274.

48. Allred A.L. Electronegativity values from thermochemical data // J. Inorg. Nucl. Chem. 1961. V. 17. N. 3-4. P. 215-221.

49. Hinze J., Whitehead M.A., Jaffe H.H. Electronegativity. II. Bond and orbital electronegativities // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N. 2. P. 148-154.

50. Mande C., Deshmukh P., Deshmukh P. A new scale of electronegativity on the basis of calculations of effective nuclear charges from X-ray spectroscopic data // J. Phys. B. 1977. V. 10. N. 12. P. 2293-2300.

51. John J., Bloch A.N. Quantum-defect electronegativity scale for nontransition elements // Phys. Rev. Lett. 1974. V. 33. N. 18. P. 1095-1098.

52. Boyd R.J., Markus G.E. Electronegativities of the elements from a nonempirical electrostatic model //J. Chem. Phys. 1981. V. 75. N. 11. P. 5385-5388.

53. Allen L.C., Knight E.T. Electronegativity: why has it been so difficult to define? // J. Mol. Struct: THEOCHEM. 1992. V. 261. N. C. P. 313-330.

54. Murphy L.R., Meek T.L., Allred L.A., Alien L.C. Evaluation and test of Pauling's electronegativity scale // J. Phys. Chem. A. 2000. V. 104. N. 24. P. 5867-5871.

55. Gordy W. A new method of determining electronegativity from other atomic properties // Phys. Rev. 1946. V. 69. N. 11-12. P. 604-607.

56. Gordy W. A relation between bond force constants, bond orders, bond lengths, and the electronegativities of the bonded atoms // J. Chem. Phys. 1946. V. 14. N. 5. P. 305-320.

57. Alemany P., Llunell M., Canadell E. Roles of cations, electronegativity difference, and anionic interlayer interactions in the metallic versus nonmetallic character of Zintl phases related to arsenic // J. Сотр. Chem. 2008. V. 29. N. 13. P. 2144-2153.

58. Luo Y.R., Benson S.W. A new electronegativity scale for the correlation of heats of formation. 2. The differences in heats of formation between hydrogen and methyl derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N. 7. P. 2480-2482.

59. Nagle J.K. Atomic polarizability and electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N. 12. P. 4741-4747.

60. Mulliken R.S. A new eleclroaffinity scale; Together with data on valence states and on valence ionization potentials and electron affinities // J. Chem. Phys. 1934. V. 2. N. 11. P. 782793.

61. Iczkowski R.P., Margrave J.L. Electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1961. V. 83. N. 17. P. 3547-3551.

62. Politzer P., Murray J.S. A link between the ionization energy ratios of an atom and its electronegativity and hardness // Chem. Phys. Lett. 2006. V. 431. N. 1-3. P. 195-198.

63. Noorizadeh S., Shakerzadeh E. A new scale of electronegativity based on electrophilicity index//J. Phys. Chem. A. 2008. V. 112.N. 15. P. 3486-3491.

64. Fuentealba P., Parr R.G. Higher-order derivatives in density-functional theory, especially the hardness derivative di\/dN // J. Chem. Phys. 1991. V. 94. N. 8. P. 5559-5564.

65. Sanderson R.T. An interpretation of bond lengths and a classification of bonds // Science., 1951. V. 114. N. 2973. P. 670-672.

66. Sanderson R.T. Electronegativities in inorganic chemistry. Ill // J. Chem. Ed. 1954. V. 31. N. 5. P. 238-245.

67. Sanderson R.T. Electronegativity and bond energy // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. N. 8. P. 2259-2261.

68. Parr R.G., Bartolotti L J. On the geometric mean principle for electronegativity equalization // J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N. 14. P. 3801-3803.

69. Wilson M.S., Ichikawa S. Comparison between the geometric and harmonic mean electronegativity equilibration techniques // J. Phys. Chem. 1989. V. 93. N. 8. P. 3087-3089.

70. Zefirov N.S., Kirpichenok M.A., Izmailov F.F., Trofimov M.I. A new calculational scheme for electronegativity equalization according to Sanderson's principle // Dokl. Akad. Nauk. 1989. V. 304. P. 887-891.

71. Geerlings P., De Profit F., Langenaeker W. Conceptual density functional theory // Chem. Rev. 2003. V. 103. N. 5. P. 1793-1873.

72. Mortier W.J., Van Genechten K., Gasteiger J. Electronegativity equalization: Application and parametrization//J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. N. 4. P. 829-835.

73. Mortier W.J., Ghosh S.K., Shankar S. Electronegativity equalization method for the calculation of atomic charges in molecules // J. Am. Chem. Soc. 1986. V. 108. N. 15. P. 43154320.

74. Rappe A.K., Goddard III W.A. Charge equilibration for molecular dynamics simulations // J. Phys. Chem. 1991. V. 95. N. 8. P. 3358-3363.

75. Bultinck P., Langenaeker W., Lahorte P., De Proft F., Geerlings P., Van Alsenoy C., Tollenaere J.P. The electronegativity equalization method II: Applicability of different atomic charge schemes // J. Phys. Chem. A. 2002. V. 106. N. 34. P. 7895-7901.

76. Bultinck P., Vanholme R., Popelier P.L.A., De Proft F., Geerlings P. High-speed calculation of AIM charges through the electronegativity equalization method // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 46. P. 10359-10366.

77. Chaves J., Barroso J.M., Bultinck P., Carbo-Dorca R. Toward an alternative hardness kernel matrix structure in the Electronegativity Equalization Method (EEM) // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. N. 4. P. 1657-1665.

78. Breneman C.M., Wiberg K.B. Determining atom-centered monopoles from molecular electrostatic potential. The need for high sampling density in formamide conformational analysis//J. Comp. Chem. 1990. V. 11. N. 3. P. 361-373.

79. Yang Z.Z., Wang C.S. Atom-Bond Electronegativity Equalization Method. 1. Calculation of the Charge Distribution in Large Molecules // J. Phys. Chem. A. 1997. V. 101. N. 35. P. 6315-6321.

80. Wang C.S., Shen-Min L., Yang Z.Z. Calculation of molecular energies by atom-bond electronegativity equalization method // J. Mol. Struct.(THEOCHEM). 1998. V. 430. N. 1-3. P. 191-199.

81. Wang C.S., Yang Z.Z. Atom-bond electronegativity equalization method. II. Lone-pair electron model // J. Chem. Phys. 1999. V. 110.N. 13. P. 6189-6197.

82. Cong Y., Yang Z.-Z. General atom-bond electronegativity equalization method and its application in prediction of charge distributions in polypeptide // Chem. Phys. Lett. 2000. V. 316. N. 3-4. P. 324-329.

83. Wu Y., Yang Z.Z. Atom-Bond Electronegativity Equalization Method Fused into Molecular Mechanics. II. A Seven-Site Fluctuating Charge and Flexible Body Water Potential Function for Liquid Water // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 37. P. 7563-7576.

84. Gasteiger J., Marsili M. Iterative partial equalization of orbital electronegativity a rapid access to atomic charges // Tetrahedron 1980. V. 36. N. 22. P. 3219-3228.

85. Gasteiger J., Marsili M. A new model for calculating atomic charges in molecules // Tetrahedron Lett. 1978. V. 19. N. 34. P. 3181-3184.

86. Halgren T.A. Merck molecular force field. I. Basis, form, scope, parameterization, and performance ofMMFF94 // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 490-519.

87. Halgren T.A. Merck molecular force field. II. MMFF94 van der Waals and electrostatic parameters for intermolecular interactions // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 520-552.

88. Halgren T.A., Nachbar R.B. Merck molecular force field. IV. Conformational energies and geometries for MMFF94 // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 587-615.

89. Bush B.L., Bayly C.I., Halgren T.A. Consensus bond-charge increments fitted to electrostatic potential or field of many compounds: Application to MMFF94 training set // J. Сотр. Chem. 1999. V. 20. N. 14. P. 1495 1516.

90. Jakalian A., Jack D.B., Bayly C.I. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. AM1-BCC model: II. Parameterization and validation // J. Сотр. Chem. 2002. V. 23. N. 16. P. 1623-1641.

91. Bayly C.I., CieplakP., Cornell W.D., Kollman P.A. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: The RESP model // J. Phys. Chem. 1993. V. 97. N. 40. P. 10269-10280.

92. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Kollman P.A. Application of RESP charges to calculate conformational energies, hydrogen bond energies, and free energies of salvation // J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. N. 21. P. 9620-9631.

93. Олиференко A.A., Палюлин B.A., Зефиров H.C. Метод расчета частичных зарядов на атомах в молекуле, основанный на новом принципе выравнивания электроотрицатель-ностей //ДАН. 1999. Т. 368. N. 1. С. 63-67.

94. Олиференко А.А., Палюлин В.А., Нейман А.В., Зефиров Н.С. Новая топологическая модель для расчета частичных атомных зарядов // ДАН. 2000. Т. 375. N. 5. С. 645-649.

95. Oliferenko А.А., Palyulin V.A., Pisarev S.A., Neiman A.V., Zefirov N.S. Novel point charge models: Reliable instruments for molecular electrostatics // J. Phys. Org. Chem. 2001. V. 14. N. 6. P. 355-369.

96. Oliferenko A.A., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Atomic charges via electronegativity equalization: generalizations and perspectives // Adv. Quant. Chem. 2006. V. 51. P. 139-156.

97. Yakovenko O., Oliferenko A.A., Bdzhola V.G., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Kirchhoff atomic charges fitted to multipole moments: Implementation for a virtual screening system // J. Comp. Chem. 2008. V. 29. N. 8. P. 1332-1343.

98. Pritchard H.O. Equalization of electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N. 12. P. 1876-1876.

99. Sing U.C., Kollman P.A. An approach to computing electrostatic charges for molecules // J. Comp. Chem. 1984. V. 5. N. 2. P. 129-145.

100. Besler B.H., Merz Jr.K.M., Kollman P.A. Atomic charges derived from semiempirical methods // J. Comp. Chem. 1990. V. 11. N. 4. P. 431-439.

101. Spackman M.A. Potential derived charges using a geodesic point selection scheme // J. Comp. Chem. 1996. V. 17. N. 1. P. 1-18.

102. Sigfridsson E., Ryde U. Comparison of methods for deriving atomic charges from the electrostatic potential and moments // J. Comp. Chem. 1998. V. 19. N. 4. P. 377-395.

103. Wang J., Wolf R.M., Caldwell J.W., Kollman P.A., Case D.A. Development and testing of a general Amber force field // J. Comp. Chem. 2004. V. 25. N. 9. P. 1157-1174.

104. Kalinowski J.A., Lesyng B., Thompson J.D., Cramer C.J., Truhlar D.G. Class IV charge model for the self-consistent charge density-functional tight-binding method // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 13. P. 2545-2549.

105. Storer J.W., Giesen D.J., Cramer C.J., Truhlar D.G. Class IV charge models: A new semiempirical approach in quantum chemistry // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 1995. V. 9. N. 1. P. 87-110.

106. Li J., Zhu T., Cramer C.J., Truhlar D.G. New class IV charge model for extracting accurate partial charges from wave functions // J. Phys. Chem. A. 1998. V. 102. N. 10. P. 1820-1831.

107. Winget P., Thompson J.D., Xidos J.D., Cramer C.J., Truhlar D.G. Charge model 3: A class IV charge model based on hybrid density functional theory with variable exchange // J. Phys. Chem. A. 2002. V. 106. N. 44. P. 10707-10717.

108. MacKerell Jr. A.D., Bashford D., Bellott M., Dunbrack Jr. R.L., Evanseck J.D., Field M.J., Fischer S. et al All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins //J. Phys. Chem. B. 1998. V. 102. N. 18. P. 3586-3616.

109. Wennmohs F., Schindler M. Development of a multipoint model for sulfur in proteins: A new parametrization scheme to reproduce high-level ab initio interaction energies // J. Сотр. Chem. 2005. V. 26. N. 3. P. 283-293.

110. Oda A., Yamaotsu N., Hirono S. New AMBER force field parameters of heme iron for cytochrome P450s determined by quantum chemical calculations of simplified models // J. Сотр. Chem. 2005. V. 26. N. 8. P. 818-826.

111. Berendsen H.J.C., Grigera J.R., Straatsma T.P. The missing term in effective pair potentials // J. Phys. Chem. 1987. V. 91. N. 24. P. 6269-6271.

112. Mahoney M.W., Jorgensen W.L. A five-site model for liquid water and the reproduction of the density anomaly by rigid, nonpolarizable potential functions // J. Chem. Phys. 2000. V. 112. N. 20. P. 8910-8922.

113. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impey R.W., Klein M.L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // J. Chem. Phys. 1983. V. 79. N. 2. P. 926-935.

114. Jorgensen W.L., Tirado-Rives J. The OPLS potential functions for proteins. Energy minimizations for crystals of cyclic peptides and crambin // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. N. 6.P. 1657-1666.

115. Feig M., Chocholousova J., Tanizaki S. Extending the horizon: Towards the efficient modeling of large biomolecular complexes in atomic detail // Theor. Chem. Acc. 2006. V. 116. N. 1-3. P. 194-205.

116. Smith P.E., Pettitt B.M. Modeling solvent in biomolecular systems // J. Phys. Chem. 1994. V. 98. N. 39. P. 9700-9711.

117. Orozco M., Alhambra C., Barril X., Lopez J.M., Busquets M.A., Luque F.J. Theoretical methods for the representation of solvent // J. Mol. Model. 1996. V. 2. N. 1. P. 1-15.

118. Андронов A.A., Понтрягин Л.С. Грубые системы // ДАН 1937. Т. 14. N. 5. С. 247250.

119. Chandler D. Interfaces and the driving force of hydrophobic assembly //Nature. 2005. V. 437. N. 7059. P. 640-647.

120. Mobley D.L., Dumont Ё., Chodera J.D., Dill K.A. Comparison of charge models for fixed-charge force fields: Small-molecule hydration free energies in explicit solvent // J. Phys. Chem. B. 2007. V. 111. N. 9. P. 2242-2254.

121. Gomes T.C.F., Vicpzo Da Silva Jr., Vidal L.N., Vazquez P.A.M., Bruns R.E. ChelpG and QTAIM atomic charge and dipole models for the infrared fundamental intensities of the fluorochloromethanes //Theor. Chem. Acc. 2008. V. 121. N. 3-4. P. 173-179.

122. Cioslowski J. A new population analysis based on atomic polar tensors // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N. 22. P. 8333-8336.

123. Villa A., Fan H., Wassenaar Т., Mark A.E. How sensitive are nanosecond molecular dynamics simulations of proteins to changes in the force field? // J. Phys. Chem. B. 2007. V. 111. N. 21. P. 6015-6025.

124. Pendas A. M., Francisco E., Blanco M.A., Gatti C. Bond paths as privileged exchange channels // Chem. Eur. J. 2007. V. 13. N. 33. P. 9362-9371.

125. Blanco M.A., Pendas A.M., Francisco E. Interacting quantum atoms: a correlated energy decomposition scheme based on the quantum theory of atoms in molecules // J. Chem. Theory Comput. 2005. V. I.N.6.P. 1096-1109.

126. Chen J., Martinez T.J. QTPIE: Charge transfer with polarization current equalization. A fluctuating charge model with correct asymptotics // Chem. Phys. Lett. 2007. V. 438. N. 4-6. P. 315-320.

127. Kleinert H., Pelster A., Putz M.V. Variational perturbation theory for Markov processes // Phys. Rev. E. 2002. V. 65. N. 6. P. 066128/1-066128/7.

128. Mohar B. The Laplacian spectrum of graphs In: Graph Theory, Combinatorics, and Applications / ed. Alavi Y., Chartrand G., Oellermann O.R., and Schwenk A.J. New York: Wiley, 1991.-P.871-898.

129. Press W.H. Flannery B.P., Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Stiff Sets of Equations In: Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing. New York: Cambridge University Press, 1992.-P. 434-447.

130. Bultinck P., Carbo-Dorca R. Negative and infinite Fukui functions: the role of diagonal dominance in the hardness matrix // J. Math. Chem. 2003. V. 34. P. 67-74.

131. Грановский A.A. PC-GAMESS http://classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.html

132. Bush B.L., Sheridan R.P. PATTY: A programmable atom typer and language for automatic classification of atoms in molecular databases // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1993. V. 33. N. 5. P. 756-762.

133. Hawkins D.M. The problem of overfitting // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2004. V. 44. P. 112.

134. Kolossov E., Stanforth R. The quality of QSAR models: problems and solutions // SAR and QSAR in Envir. Res. 2007. V. 18. N. 1-2. P. 89-100.

135. Press W.H. Flannery B.P., Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Minimization or maximization of functions In: Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing. -New York: Cambridge University Press, 1992. P. 444-455.

136. Head M.S., Given J.A., and Gilson M.K. "Mining minima": Direct computation of conformational free energy//J. Phys. Chem. 1997. V. 101. N. 8. P. 1609-1618.

137. Kairys V. and Gilson M.K. Enhanced docking with the mining minima optimizer: Acceleration and side-chain flexibility // J. Comput. Chem. 2002. V. 23. P. 1656-1670.142. http://cctbx.sourceforge.net/current/c plusplus/namespacescitbx 1 llbfgs.html

138. Bergman D., Hinze J. Electronegativity and charge distribution // Struct. Bonding. 1987. V. 66. P.145-190.144. http://www.netlib.org/clapack/145. http://smog.com/chem/babel/146. http://ccl.net/cca/software/UNIX/babel/

139. SYBYL 8.0. Tripos International. 1699 South Hanley Rd. St. Louis. Missouri. 63144. USA

140. Paci E., Vendruscolo M., Karplus M. Validity of GcTmodels: Comparison with a solvent-shielded empirical energy decomposition //Biophys. J. 2002. V. 83. N. 6. P. 3032-3038.

141. Clark T., Hennemann M., Murray J.S., Politzer P. Halogen bonding: The a-hole: Proceedings of "Modeling interactions in biomolecules II", Prague, September 5th-9th, 2005 // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 2. P. 291-296.

142. Bilewicza E., Rybarczyk-Pireka A.J., Dubisb A.T., Grabowski S.L. Halogen bonding in crystal structure of l-methylpyrrol-2-yl trichloromethyl ketone // J. Mol. Struct. 2007. V. 829. N. 1-3. P. 208-211.

143. Riley K.E., Hobza P. Investigations into the nature of halogen bonding including symmetry adapted perturbation theory analyses // J. Chem. Theory Comp. 2008. V. 4. N. 2. P. 232-242.

144. Politzer P., Lane P., Concha M.C., Ma Y., Murray J.S. An overview of halogen bonding // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 2. P. 305-311.

145. Riley K.E., Murray J.S., Politzer P., Concha M.C., Hobza P. Br—O Complexes as Probes of Factors Affecting Halogen Bonding: Interactions of Bromobenzenes and Bromopyrimidines with Acetone // J. Chem. Theory Comp. 2009. V. 5. N. 1. P. 155-163.

146. Politzer P., Murray J.S., Concha M.C. Halogen bonding and the design of new materials: Organic bromides, chlorides and perhaps even fluorides as donors // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 6-7. P. 643-650.

147. Wang F., Ma N., Chen Q., Wang W., Wang L. Halogen bonding as a new driving force for layer-by-layer assembly // Langmuir. 2007. V. 23. N. 19. P. 9540-9542.

148. Voth A.R., Ho P.S. The role of halogen bonding in inhibitor recognition and binding by protein kinases // Cur. Top. Med. Chem. 2007. V. 7. N. 14. P. 1336-1348.

149. Chipot C., Angyan J.G., Millot C. Statistical analysis of distributed multipoles derived from molecular electrostatic potentials // Mol. Phys. 1998. V. 94. N. 6. P. 881-895.

150. Stone A.J. Intermolecular potentials // Science. 2008. V. 321. N. 5890. P. 787-789.

151. Misquitta A. J., Welch G. W., Stone A. J., Price S. L. A first principles prediction of the crystal structure of C6Br2ClFH2 // Chem. Phys. Lett. 2008. V. 456. N. 1-3. P. 105-109.

152. Dunitz J.D. Are crystal structures predictable? // Chem. Comm. 2003. V. 9. N. 5. P. 545548.

153. Ren P., Ponder J.W. Polarizable atomic multipole water model for molecular mechanics simulation // J. Phys. Chem. B. 2003. V. 107. N. 24. P. 5933-5947.

154. Ren P., Ponder J.W. Consistent treatment of inter- and intramolecular polarization in molecular mechanics calculations // J. Comp. Chem. 2002. V. 23. N. 16. P. 1497-1506.

155. Ponder J. W. TINKER: Software Tools for Molecular Design, Version 3.9; Saint Louis, MO, 2001.

156. Dixon R.W., Kollman P.A. Advancing beyond the atom-centered model in additive and nonadditive molecular mechanics // J. Comp. Chem. 1997. V. 18. N. 13. P. 1632-1646.

157. Winn P.J., Ferenczy G.G., Reynolds C.A. Towards improved force fields: III. Polarization through modified atomic charges // J. Comp. Chem. 1999. V. 20. N. 7. P. 704712.

158. Swart M., Van Duijnen P.Th. DRF90: A polarizable force field // Mol. Simul. 2006. V. 32. N. 6. P. 471-484.

159. Stern H.A., Kaminski G.A., Banks J.L., Zhou R., Berne B.J., Friesner R.A. Fluctuating charge, polarizable dipole, and combined models: Parameterization from ab initio quantum chemistry // J. Phys. Chem. B. 1999. V. 103. N. 22. P. 4730-4737.

160. Stern H.A., Rittner F., Berne B.J., Friesner R.A. Combined fluctuating charge and polarizable dipole models: Application to a five-site water potential function // J. Chem. Phys. 2001. V. 115. N. 5. P. 2237-2251.

161. Lamoureux G., MacKerell Jr.A.D., Roux B. A simple polarizable model of water based on classical drude oscillators // J. Chem. Phys. 2003. V. 119. N. 10. P. 5185-5197.

162. Lamoureux G., Harder E., Vorobyov I.V., Roux B., MacKerell Jr.A.D. A polarizable model of water for molecular dynamics simulations of biomolecules // Chem. Phys. Lett. 2006. V. 418. N. 1-3. P. 245-249.

163. Anisimov V.M., Lamoureux G., Vorobyov I.V., Huang N., Roux B., MacKerell Jr.A.D. Determination of electrostatic parameters for a polarizable force field based on the classical Drude oscillator// J. Chem. Theor. Comput. 2005. V. 1. N. 1. P. 153-168.

164. Vorobyov I.V., Anisimov V.M., MacKerell Jr.A.D. Polarizable empirical force field for alkanes based on the classical Drude oscillator model // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. N. 40. P. 18988-18999.

165. Lee Warren G., Davis J.E., Patel S. Origin and control of superlinear polarizability scaling in chemical potential equalization methods // J. Chem. Phys. 2008. V. 128. N. 14. art. no. 144110.

166. Chelli R., Procacci P., Righini R., Califano S. Electrical response in chemical potential equalization schemes // J. Chem. Phys. 1999. V. 111. N. 18. P. 8569-8575.

167. Lafferentz L., Ample F., Yu H., Hecht S., Joachim C., Grill L. Conductance of a single conjugated polymer as a continuous function of its length // Science. 2009. V. 323. N. 5918. P. 1193-1197.