Метод расчета частичных атомных зарядов и его применение к моделированию физико-химических свойств и реакционной способности органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИМ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

Г Г Б 0 й

УДК 541.6

ОЛИФЕРЕНКО Александр Анатольевич

МЕТОД РАСЧЕТА ЧАСТИЧНЫХ АТОМНЫХ ЗАРЯДОВ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ (02. 00. 03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2000

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова.

Научные руководители:

академик РАН, профессор Н. С. Зефиров

кандидат химических наук, вед. н. с. В. А. Палюлин

Официальные оппоненты:

чл.-корр. РАН, профессор Э. Е. Нифантьев

доктор химических наук, вед. н. с. Т. С. Пивина

Ведущая организация:

Институт элементоорганических соединений РАН

Защита состоится декабря 2000 г. в // часов на заседании Диссертационного совета Д 053.05.46 при МГУ им. М. В. Ломоносова по адресу: 119899, Москва, В-234, Ленинские горы, Химический факультет МГУ, ауд. 5Л?

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан "/5" ноября 2000 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 053.05.46 кандидат химических наук

Т. В. Магдесиева

г- о ли _ л Л а

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Распределение электронной плотности является важнейшей характеристикой молекул, определяющей их физико-химические свойства, реакционную способность и биологическую активность. К настоящему времени разработано достаточно много теоретических и экспериментальных методов оценки зарядового распределения. Модель точечных зарядов является широко применяемым способом описания такого распределения. Для малых молекул точная картина зарядового распределения может быть получена при помощи неэмпирических квантовохимических расчетов. Полуэмпирические расчетные методы дают возможность достаточно быстро оперировать малыми и средними молекулами (до 20-30 неводородных атомов). Метод прецизионного рентгеноструктурного анализа позволяет получать достаточно подробные карты экспериментальной электронной плотности молекул в кристалле.

Вместе с тем, значительную роль в оценке зарядового распределения в молекулах играют подходы, которые основываются на классических принципах и используют в качестве параметров различные молекулярные и атомные характеристики, такие как электроотрицательность, жесткость, поляризуемость, дипольный момент, ковалентный радиус. Реализация такого типа параметрических методов не требует значительных вычислительных ресурсов и сложной экспериментальной техники, тем не менее получаемые величины весьма реалистично отражают картину зарядового распределения в молекулах. Очевидным стимулом для развития подобных методов являются потребности медицинской химии, химии биополимеров, а также компьютерного молекулярного дизайна и методов анализа количественных соотношений "структура - биологическая активность" и "структура -

свойство" (О^АЯ/ОБРЯ) в быстрых и эффективных способах расчета частичных зарядов, так как временные затраты, необходимые для серьезного квантовохимического расчета достаточно больших молекул оказываются неприемлемыми даже в случае применения самых современных быстродействующих компьютеров (время счета неэмпирических задач растет пропорционально примерно четвертой степени от числа базисных функций, включенных в расчет).

Таким образом, актуальной задачей органической химии является разработка такого метода расчета частичных атомных зарядов, который а) был бы применим к молекулам произвольной сложности, включая биомолекулы; б) использовал бы несложную и быструю вычислительную процедуру и малое число параметров; в) обеспечивал бы очевидную связь получаемых величин с электронными свойствами химических соединений.

Диссертационая работа выполнялась в рамках инициативного проекта, поддержанного Российским фондом фундаментальных исследований (грант 98-03-32955а)

Цель работы. Целью работы являлось создание нового метода расчета частичных атомных зарядов, пригодного для быстрой и эффективной оценки зарядового распределения в достаточно сложных органических молекулах. Возможность интерпретации экспериментальных результатов и предсказания физико-химических свойств и реакционной способности молекул представлялась необходимым конечным результатом данной работы. Заявленную цель предполагалось достичь путем разработки оригинальной процедуры выравнивания электроотрицательностей (ЭО), основанной на математическом формализме теории электрических цепей, и частичного усовершенствования системы применяемых параметров (орбитальных электроотрицательностей).

Научная новизна работы заключается в следующем:

- предложен метод расчета частичных атомных зарядов и других электронных дескрипторов, основанный на новом принципе выравнивания ЭО. В отличие от других эмпирических расчетных методов, в рамках предлагаемого метода выравнивание электроотрицательностей атомов в молекуле осуществляется по аналогии с выравниванием электрических потенциалов в узлах замкнутой электрической цепи. Метод применим не только к нейтральным молекулам, но также к ионам и свободным радикалам. Для обеспечения возможности корректного расчета ароматических и сопряженных соединений была разработана и встроена в метод модифицированная версия метода МО Хюккеля;

- предложена новая топологическая модель молекулярной структуры -орбитальный граф - которая в отличие от ранее предложенной модели молекулярного графа позволяет учитывать при расчете атомных зарядов не только связывающие орбитали, но также дважды занятые и вакантные орбитали;

- с целью усовершенствования шкалы орбитальных ЭО в рамках метода валентных схем с использованием топологической теории атомов в молекуле вычислены ЭО гибридных орбиталей галогенов в основном валентном состоянии;

- с помощью разработанного метода получены корреляционные уравнения для расчета химических сдвигов электронной спектроскопии, спектроскопии *Н ЯМР, констант квадрупольного взаимодействия на ядрах 35С1, констант диссоциации (рКа) простых гидридов, сродства к протону аминов, констант скорости реакции сольволиза хлорорганических соединений в этаноле и тафтовских констант заместителей а*.

Практическая значимость работы заключается в создании нового, быстрого и эффективного метода расчета частичных атомных зарядов в

з

органических молекулах, ионах и радикалах. Настоящий метод программно реализован и может быть использован для моделирования физико-химических свойств и реакционной способности органических соединений. Апробация. Результаты работы докладывались на IX Международной конференции по количественным соотношениям «структура - активность» QSAR2000 (Бургас, Болгария, 2000), на Международной школе-семинаре по компьютерной автоматизации и информатизации в науке и технике ACS'2000, а также на семинарах лаборатории органического синтеза Химического факультета МГУ.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 4 статьях, одна из которых находится в печати, и 2 тезисах докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация общим объемом 125 страниц состоит из введения, литературного обзора, теоретической части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы (111 ссылок), включает 19 рисунков и 19 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы и намечаются основные направления исследований.

Первая глава представляет собой критический обзор литературы, посвященной различным методам расчета зарядового распределения в молекулах. Обсуждены такие известные квантовохимические методы, как анализ заселенностей по Малликену и по Левдину, анализ натуральных заселенностей Рида - Вейнхольда, извлечение атомных зарядов из молекулярного электростатического потенциала, пространственное интегрирование электронной плотности по Бейдеру, а также ряд других.

Также обсуждены методы, основанные на различных классических моделях. Показано, что большинство подобных методов основано на принципе выравнивания электроотрицательности, впервые сформулированном Сандерсоном в 1950-х годах. Особое внимание уделено методу частичного уравнивания орбитальных ЭО, предложенном)' Гастайгером и Марсили в 1980 году, который рассматривается как метод сравнения по отношению к предлагаемому в диссертационной работе методу.

Во второй главе изложены основные теоретические положения, лежащие в основе предлагаемого метода. Обсуждается решение трех основных задач: а) выбор адекватной модели представления молекулярной структуры; б) разработка эффективной процедуры выравнивания ЭО атомов в молекуле; в) выбор оптимальной системы параметров метода (шкалы ЭО).

В разделе 2. 1 обсуждаются две возможные модели представления химических структур на топологическом уровне. Первая из них, молекулярный граф (МГ), широко применяется для формализации и компьютерного представления химической структурной информации. Практически все эмпирические методы расчета частичных атомных зарядов основаны на этой модели. Однако, оказывается, что только для шкал атомных ЭО (шкалы Полинга, Сандерсона, Оллреда-Рохова и др.) модель МГ является адекватной. К сожалению, модель МГ не позволяет в полной мере использовать возможности такой развитой и гибкой системы параметров, как шкала орбитальных ЭО, разработанная Хинце и сотр. в 1960-1980-х годах. Дело в том, что в рамках модели МГ возможен учет только связывающих атомных орбиталей, а дважды занятые и вакантные орбитали из рассмотрения исключаются, несмотря на важность их участия в химическом связывании, особенно в координационных и гипервалентных соединениях.

—-©

Рис. 1. Молекулярные графы этана, этилена, ацетилена, фторида водорода, борана и соответствующие им орбитальные графы (наполовину закрашенные, полностью закрашенные и незакрашенные кружки на диаграммах ОГ обозначают, соответственно, связывающие, дважды занятые и вакантные орбитали).

В связи с этим нами была предложена новая модель представления химической структурной информации - орбитальный граф. Орбитальный граф (ОГ) получается из молекулярного графа заменой каждой вершины МГ полным подграфом (кликой), размерность которого А равна числу всех валентных атомных орбиталей, центрированных на данном атоме. Примеры некоторых МГ и соответствующих им ОГ приведены на рис. 1.

В разделе 2. 2 подробно описывается математический аппарат выравнивания ЭО для модели МГ. В качестве основного допущения принято, что валентная электронная плотность молекулы распределяется между атомами пропорционально их электроотрицательностям (Кирпиченок,

Зефиров, 1987). Чтобы смоделировать такое распределение, было признано целесообразным воспользоваться формальной аналогией между молекулой и электрической цепью. Таким образом молекула представляется в виде электрической цепи, состоящей из узлов (точек разветвления), — им соответствуют атомы — и проводящих участков (ветвей), имитирующих химические связи, которые обладают некоторой проводимостью. На рис. 2 приведены молекулярный граф ацетонитрила и соответствующая электрическая цепь.

Рис. 2. Молекулярный граф ацетонитрила и соответствующая электрическая цепь.

Такое представление молекулы дает возможность использовать математический формализм теории электрических цепей, а именно метод узловых потенциалов. При помощи этого метода можно рассчитать потенциалы в узлах электрической сети с известной топологией, если известны токи и проводимости ветвей. Для этого в соответствии с первым законом Кирхгофа необходимо составить систему уравнений для всех узлов, кроме одного — базисного, его потенциал принимается нулевым, при этом токи записываются согласно закону Ома:

п

(1)

где Yy - проводимость ветви, соединяющей узлы i и j, взятая со знаком минус; Yti - сумма проводимостей ветвей, присоединенных к узлу г/ЕД -алгебраическая сумма произведений ЭДС на проводимость (токов) всех ветвей, присоединенных к /-тому узлу. Более удобно записать эту систему уравнений в матричном виде:

Y Ф = J, (2)

где Ф — матрица-столбец искомых потенциалов; Y — матрица узловых проводимостей, вообще говоря комплексная; J — матрица-столбец узловых токов. Если матрица Y не вырождена, то, очевидно, единственным решением этой системы является выражение:

Ф = У^ (3)

Ранее (Golender, V. Е.; Drboglav, V. V.; Rosenblit, А. В. J. Chem. Inf. Сотр. Sei., 1981, 21, 196-204) было показано, что частным случаем матрицы Y может являться матрица S следующего вида:

S = -А + D + I (4)

где А - матрица смежности графа, D - диагональная матрица степеней вершин, I - единичная матрица. Кроме того, было сделано предположение, что столбец свободных членов в уравнении (2) может быть составлен, в принципе, из любых характеристик вершин графа, в зависимости от решаемой задачи. Это позволяет нам по аналогии с (2) записать формулу для выравнивания ЭО. Для этого подставим в уравнение (2) матрицу S вместо Y, вектор-столбец свободных членов Х° составим из соответствующих стандартных значений ЭО атомов а вектор-столбец неизвестных X будем полагать составленным из новых, выравненных значений атомных ЭО

SX = X° (5)

Решением уравнения (5) будет следующее выражение: X = S'1 Х°. В итоге получаются новые, возмущенные молекулярным окружением значения

атомных ЭО, которые будем считать ЭО валентных состояний или эффективными ЭО, в отличие от исходных стандартных ЭО При этом атомные заряды q¡ оказываются безразмерными величинами и определяются как относительные изменения ЭО атомов при образовании молекулы:

(6)

где Хт - среднее геометрическое атомных электроотрицательностей.

В разделе 2. 3 описывается применение развитого формализма к модели ОГ. Показано, что матрицу Б можно рассматривать как представление оператора в пространстве значений некоторого непрерывного свойства. Из теории функционата плотности известно, что ЭО атома может являться таким свойством. Полная энергия атома Е в некоторых пределах может рассматриваться как непрерывная и дифференцируемая функция электронной заселенности данного атома п,-. ЭО определяется как первая производная энергии по заселенности при постоянном внешнем потенциале:

х = -

сч

В свою очередь, ЭО может быть продифференцирована с получением еще одного важного атомного свойства - химической жесткости:

11Р-ЕА (8)

А

В приближении конечных разностей оба эти свойства выражаются через потенциал ионизации 1Р и сродство к электрону ЕА данного атома. Хинце и сотр. распространили эти представления на случай валентных атомных орбиталей и получили таким образом шкалу орбитальных ЭО и жесткостей. Именно эти величины используются как параметры метода для модели ОГ. Не ограничиваясь обычно применяемой в ряде методов второй степенью разложения энергии Е в ряд, мы решили использовать более точную, кубическую зависимость Е от заряда. Выражение для энергии вида

= ^ + + (9)

предполагает, согласно (7), квадратичную зависимость ЭО от заряда:

+ (10) Тогда, согласно (8), имеет место линейная зависимость жесткости от заряда,

т], = Т1,° + (11)

что согласуется с физическими представлениями об изменении эффективного размера атома с изменением его заряда. В уравнениях (9) - (11) присутствует дополнительный коэффициент при заряде <1, который позволяет получить нормированные значения атомных зарядов. Нормировка необходима для сохранения условия электронейтральности молекулы, но в общем случае она зависит от полного заряда системы, который равен нулю в случае молекулы или радикала, или равен ±1, ±2 и т. п. в случае ионных частиц. Эмпирический параметр с? можно связать с эффективными размерами атома. Для этого в расчет вводится третий параметр - ковалентный радиус у-го атома г}

рассматриваемого атома в определенном валентном состоянии:где

г)

Ом- нормировочный множитель, одинаковый для всех атомов в молекуле.

Теперь для вычисления зарядов орбиталей необходимо составить систему пхк квадратных уравнений и включить в нее условие нормировки полного заряда системы:

■ пч1к + ПпкЧкк + Хпк -Хпк=° (12)

Решение этой системы уравнений позволяет получить распределение зарядов по всем атомным орбиталям молекулы, а полный электронный заряд

на атоме определяется как алгебраическая сумма зарядов орбиталей, центрированных на данном атоме: £? = ■

Изложенная выше теория проиллюстрирована на примере расчета зарядов для молекулы ацетонитрила. Ниже изображен орбитальный граф ацетонитрила:

н

Располагая топологией этого графа, выраженной в виде матрицы в, и соответствующими значениями параметров, можно получить следующее распределение частичных атомных зарядов:

Табл. 1. Результаты расчета атомных зарядов для молекулы ацетонитрила

атом орбиталь ЭО, Выровн. Жеста. Ковал. Нормир. орбит. атомн.

в ЭО,В (т!),В/э рад., А (Л), В/э заряд,е заряд, е

ст(С-С) 8.06 8.109 6.565 6.576 0.007

ст(С-Н) 8.06 7.904 6.565 6.529 -0.024

С ст(С-Н) 8.06 7.904 6.565 0.77 6.529 -0.024 -0.064

ст(С-Н) 8.06 7.904 6.565 6.529 -0.024

ст(С-И) 10.47 9.119 6.972 6.614 -0.204

5.73 8.086 5.473 6.452 0.365

С 71(С->0 5.73 8.086 5.473 0.60 6.452 0.365 0.265

ст(С-С) 10.47 8.774 6.972 6.529 -0.260

п 7.37 8.748 9.885 10.19 0.135

<т(М-С)) 15.59 10.18 8.732 7.144 -0.757

N «(N-0) 7.87 8.721 6.325 0.55 6.624 0.128 -0.365

я(Ы-С) 7.87 8.721 6.325 6.624 0.128

ЗхН ст(Н-С) 7.18 7.542 6.422 6.605 0.055 0.055

Раздел 2. 4 посвящен параметризации обоих вариантов метода. На

основе проведенных расчетов показано, что среди протестированных шкал ЭО (Полинга, Сандерсона, Оллреда-Рохова и Люо-Бенсона) для модели МГ наилучшей является шкала Полинга.

и

Как было отмечено выше, для параметризации модели ОГ использовалась шкала орбитальных ЭО (Bergman, D.; Hinze, J. Structure and Bonding. 1987, 66, 145-190). Однако в этой шкале оказались непредставленными некоторые важные с точки зрения химии валентные состояния атомов. В частности, для галогенов в литературе приведены значения ЭО и жесткости только для чистых s- и р-состояний, хотя многие исследователи (Малликен, Рюденберг и др.) считают, что галогены в основной валентности гибридизованы, а их связывающая орбиталь имеет некоторый s-характер. Для выяснения этого вопроса было предпринято теоретическое исследование геометрии электронных пар валентной оболочки галогенов. Метод валентных связей (ВС) и квантовая теория «атомов в молекуле» (Р. Бейдер) послужили основными инструментами исследования. Неэмпирические расчеты модельных соединений одновалентных галогенов (в качестве моделей использовались метилгалогениды) выполнялись в рамках ограниченного метода Хартри-Фока (ОХФ) и псевдопотенциального «frozen core» метода Хэя-Уодга. Оценка s-характера орбиталей основывалась на анализе взаимного расположения электронных пар валентной оболочки. Локализация электронных пар определялась из анализа топологии скалярного поля лапласиана электронной плотности I(г) = -V2p(r), полученного из волновых функций ОХФ. Согласно теории «атомов в молекуле», совокупность геометрической позиции ядра и позиций всех электронных пар валентной оболочки данного атома составляет так называемый «атомный граф». Геометрия последнего представляет собой координационный многогранник и может быть проанализирована с помощью аппарата теории ВС. Геометрия атомных графов галогенов, а также соответствующие sp-гибриды, их s-характер и вычисленные путем линейной интерполяции орбитальные параметры сведены в табл. 2.

Табл. 2. Геометрия атомных графов и орбитальные характеристики галогенов

Атомный граф Г С1 Вг I

¿ХАЕ, град. 99.63 103.58 100.84 101.51

эр-гибрид „16 44 5Р с«'5' с.,12-65 5Р 05 зр

5-характер, % 5.7 11.7 7.33 8.3

Орбитальная ЭО, В 13.24 10.52 9.03 8.66

Жесткость, В/е 8.63 5.61 4.73 4.46

¿ЕАЕ. град. 117.27 114.67 116.55 116.12

эр-гибрид ер ,.„240 БР „,2.24 ер „„2 27 эр

в-характер, % 31.4 29.4 30.9 30.5

Орбитальная ЭО, В 18.16 12.27 11.36 10.35

Жесткость, В/е 8.18 5.46 4.51 3.96

В разделе 2. 5 излагается процедура вычисления порядков связей и 71-зарядов для ароматических и сопряженных ненасыщенных систем. Данная процедура является модификацией метода МО Хюккеля, в которой вычисление хюккелевской матрицы плотности осуществляется без решения задачи на собственные значения. Для этой цели использована матричная техника, развитая Холлом и Рюденбергом в 1950-х годах. Для вычисления матрицы порядков связей Р ими была предложена следующая формула: Р = I + А (А 2) у\ где А - топологическая матрица графа сопряженной системы, I - единичная матрица. Однако эта формула не позволяет учитывать влияние гетероатомов на л-систему и рассчитывать тс-заряды, кроме того оказывается невозможным проведение расчетов для нечетных альтернантных систем (например, для аллил-катиона и т. п.) из-за неопределенности для них выражения А Эту математическую проблему мы преодолели, используя операцию псевдообращения матрицы А# вместо операции обращения А Л Используя табулированные параметров для гетероатомов мы вывели для матрицы плотности первого порядка следующую формулу: Р' = I + Н# (Н2)1/2, где Н - хюккелевский гамильтониан.

В третьей главе обсуждаются результаты применения вышеописанного метода к моделированию физико-химических свойств и реакционной способности органических соединений.

В разделе 3. 1 проведено сопоставление зарядов, полученных при помощи описываемого метода, с данными ряда неэмпирических квантовохимических методов. Было обнаружено очень хорошее качественное согласие, особенно для модели ОГ.

В разделе 3. 2 для широкой выборки соединений исследована связь получаемых зарядов со спектральными свойствами молекул, зависящими в значительной степени от распределения электронной плотности. В рамках простой потенциальной модели построена корреляция энергии связи С-1б электронов с зарядами на атомах углерода, полученными в рамках модели ОГ, для выборки из 57 соединений (всего 70 экспериментальных точек). Построенная модель характеризуется следующими статистическими параметрами: г = 0.991, в = 0.44 еУ, Б = 3562. График соответствующей корреляционной зависимости изображен на рис. 3.

Атомный заряд, с

Рис. 3. График корреляционной зависимости энергии связи С-и электронов от заряда на атоме углерода

Приведенные на рис. 3 данные подтверждают усиление взаимодействия электронов с ядром при увеличении положительного заряда на атоме углерода, обусловленного частичной потерей электронной плотности.

Также исследована зависимость химического сдвига в методе 'Н ЯМР от частичного заряда на атоме водорода. Удалось выявить отчетливую зависимость химических сдвигов ПМР от зарядов на атомах водорода. В частности, для выборки из 15 хлорзамещенных алканов была получена очень хорошая корреляция химических сдвигов с зарядами на атомах водорода. Коэффициент корреляции составил 11=0.994, а стандартное отклонение 0.22 м. д. Эта корреляционная зависимость проиллюстрирована на рис. 4.

Рис. 4. График корреляционной зависимости химических сдвигов ПМР от зарядов на атомах водорода для выборки из 15 хлорзамещенных алканов

Как видно из рис. 4, увеличение положительного заряда на атоме водорода (например, при последовательном галогенировании) обуславливает сдвиг сигнала ЯМР в слабое поле.

Кроме того, показано, что полученные согласно уравнению (6) величины удовлетворительно коррелируют (г = 0.978, б = 8.7 МГц, Р = 286) с данными ЯКР. Зависимость констант квадрупольного взаимодействия е2()д ядер 35С1 в различном химическом окружении от заряда на атоме хлора qa продемонстрирована на рис. 5.

-0.45 -0.35 -0.25 -0.15 -0.05 0.05 0.15 0.25

Ici. e

Рис. 5. Зависимость между константами квадрупольного взаимодействия атомов 3SC1 и зарядами на атомах хлора, рассчитанными по уравнению (6) в молекулах: 1 - LiCl; 2 - (СНз)зСС1; 3 - (СН3)2СНС1; 4 - С2Н5С1; 5 - СН3С1; 6 - СН2С12; 7 - СНС13; 8 - ССЦ; 9 - BrCl;

10 - C1F; 11 - С12; 12 - C1F3; 13 - ICI; 14 - C1CN; 15 - КС1.

Из данных рис. 5 видно, что константа квадрупольного взаимодействия e2Qq увеличивается с ростом отрицательного заряда на атоме хлора: для ионных соединений (LiCl, КС1) она имеет наибольшие значения, для молекулярного хлора и интергалогенных соединений - наименьшие.

В разделе 3. 3 предпринята попытка выявить взаимосвязь некоторых термодинамических и кинетических характеристик химических реакций с электронными дескрипторами молекулярной структуры, в частности, с зарядами на активных центрах. Оказывается, что во многих случаях предлагаемый метод позволяет интерпретировать данные по химической реакционной способности и делать качественно верные предсказания. Так, была исследована зависимость термодинамической кислотности простых гидридов в воде при 25°С (выраженной в единицах рКа) от заряда на атоме водорода (рис. 6).

Б5 45 35 25

J

'Í05 0 05 0 15 025 035 045 055

Заряд на атоме водорода, е

Рис. 6. ЗависимостьрКа простых гидридов в воде при 25°С от заряда на атоме

водорода

Только в пределах главных подгрупп отчетливо наблюдается обратная зависимость силы кислоты от заряда на атоме водорода. Дело в том, что в конденсированной фазе полярность связи является не единственным фактором, определяющим кислотность. С одной стороны, уменьшение электроотрицательности атома неметалла (и, следовательно, уменьшение полярности связи) снижает вероятность образования водородных связей, с другой стороны, при движении вниз по группе уменьшается энергия связи водород - неметалл ввиду увеличения эффективных размеров атома неметалла. Если же в качестве дополнительной независимой переменной кроме заряда на атоме водорода взять ковалентный радиус соответствующего неметалла, то получившееся в результате двухпараметровое уравнение:

рКа= 106.592 -318.853 q„- 78.192 Rcov (13)

позволяет получить неплохую общую корреляцию для всех рассмотренных гидридов (г = 0.980; s = 4.08; F = 99).

Сродство к протону, определяемое как величина, обратная энтальпии газофазной реакции В: + НГ = ВНГ, является важнейшим свойством, влияющим на реакционную способность органических оснований в реакциях

обмена протона и нуклеофильного замещения. В работе исследована широкая выборка аминов, включающая первичные, вторичные, третичные и циклические амины. Расчеты показали, что сродство к протону аминов вполне удовлетворительно коррелирует с эффективной ЭО атома азота (г = 0.973; в = 1.47 ккал/моль; Б = 582; п = 35). Чем выше эффективная ЭО атома азота, тем выше оказывается сродство к протону соответствующего амина. В первом приближении это можно объяснить электростатическими причинами, а именно большей способностью атома азота притягивать протон. График корреляционной зависимости сродства к протону ряда аминов от эффективной ЭО атома азота приведен на рис. 7. Выпадающие точки относятся к аммиаку и циклическим аминам, что вероятно, можно объяснить особенностью гибридизационных состояний в этих соединениях.

Эффективная ЭО атома азота

Рис. 7. Зависимость сродства к протону аминов от заряда на атоме азота (цифрами обозначены: 1-аммиак; 2-пирролидин; 3-пиперидин; 4-М-метилпирролидин; 5-М-метилпиперидин; 6-хинуклидин).

Интерпретация и предсказание кинетических данных является, пожалуй, одной из самых сложных задач теоретического моделирования в химии. В настоящей работе предпринята попытка выявить взаимосвязь между скоростью сольволиза хлорорганических соединений и характеристиками зарядового распределения соответствующих молекул. Для

построения модели связи «структура - реакционная способность» были отобраны данные из одного источника по константам скорости 8ц 1 сольволиза при 25°С в этаноле 6 разнообразных хлорорганических соединений, в качестве электронного дескриптора был использован заряд на атоме хлора. Качество предсказания оказалось вполне удовлетворительным (г = 0.990; б = 0.18 л/моль с; Р - 192; п = 6), хотя небольшое количество экспериментальных точек не позволяет говорить о добротной количественной модели. Однако достигнутый качественный результат -скорость сольволиза растет с увеличением отрицательного заряда на атоме хлора - представляется вполне логичным, т. к. в полярном растворителе ионизация сильно поляризованного субстрата будет протекать легче. В таблице 3 даны структуры исследованных соединений, скорости их сольволиза и заряды на атомах хлора.

Табл. 3. Структурные, кинетические и электронные характеристики исследованных

соединений

№ п/ п Соединение lg к, л/моль с Ча,е

1 —CI -7.07 -0.156

2 CI -5.93 -0.155

3 CQ CI -3.84 -0.152

4 ро С1 -4.40 -0.153

5 ' -5.43 -0.154

6 Ц-г -5.13 -0.154

График соответствующей корреляционной зависимости приведен на

Ча. е

Рис. 8. График корреляционной зависимости скорости сольволиза хлорсодержащих соединений от частичного заряда на атоме хлора

В моделировании реакционной способности органических соединений широко применяются константы заместителей, в частности, константы

Тафта, отражающие индуктивное влияние заместителей в алифатических молекулах. Представляется обоснованным предположение о том, что константы а*, выведенные Тафтом из кинетических данных, некоторым образом соотносятся с такими величинами как электроотрицательность и атомный заряд (Верещагин А. Н. Индуктивный эффект, М., Наука, 1987). Проведенные нами исследования с использованием как модели МГ, так и модели ОГ показали, что удовлетворительная корреляция между о* и непосредственно выравненными ЭО или атомными зарядами не обнаруживается. Тем не менее, в рамках модели ОГ нам удалось вывести электронный дескриптор, значения которого для различных групп атомов очень хорошо коррелируют с константами Тафта алкильных и галогеналкильных заместителей. В качестве модельных соединений были взяты соответствующие нейтральные молекулы. Один из атомов водорода в месте присоединения заместителя к молекуле принимался индикаторным. Дескриптор р\ вычислялся как отношение ЭО орбитали атома углерода, участвующей в связывании с индикаторным атомом ^, к среднему арифметическому электроотрицательностей остальных орбиталей

О4)

Очевидно, что для метальной группы значение дескриптора р\ будет равным единице. Для других алкильных заместителей электронодонорный эффект оказывается тем выше, чем меньше значение дескриптора. Для электроноакцепторных заместителей наблюдается такая же зависимость акцепторных свойств от значения дескриптора р\. Подобно константам о* настоящий дескриптор является мерой полярных влияний заместителей, и с его помощью можно с достаточно высокой точностью предсказывать константы Тафта в рядах однотипных заместителей. Так были получены

21

хорошие корреляционные зависимости для 10 алкильных заместителей (г = 0.989; s'= 0;13;-F = 352), 6 фторалкильных (г = 0.982; s = 0.199; F = 111) и 6 различных галогеналкильных (CI, Br, I) заместителей (г = 0.995; s = 0.089; F =

Pi

• Рис. 9. График корреляционной зависимости а* констант Тафта от электронного

дескриптора р\

Таким образом, на ряде примеров показано, что предлагаемый метод расчета частичных атомных зарядов и других электронных дескрипторов дает возможность с достаточно высокой степенью точности моделировать свойства молекул, в значительной степени влияющие на их реакционную способность.

В разделе 3. 4 обсуждаются вопросы вычислительной сложности и компьютерной реализации разработанных алгоритмов

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый метод расчета частичных атомных зарядов, основанный на классическом формализме теории электрических цепей.

22

Отличие предлагаемого метода от других подобных эмпирических методов состоит в том, что выравнивание электроотрицательностей атомов в молекуле осуществляется по аналогии с выравниванием электрических потенциалов в узлах замкнутой электрической цепи.

2. Предложена новая топологическая модель молекулярной структуры -орбитальный граф (ОГ) - которая в отличие от часто применяемой модели молекулярного графа позволяет корректно использовать в качестве параметров орбитальные ЭО, и учитывать при расчете атомных зарядов не только связывающие орбитали, но также дважды занятые и вакантные. Использование модели ОГ дает возможность применять предложенный метод не только к нейтральным молекулам, но также к ионам и радикалам.

3. Разработана оригинальная схема вычисления гибридизационных параметров одновалентных галогенов, которые трудно вывести из геометрических характеристик молекул. Для этой цели применен формализм метода валентных схем с использованием топологической теории "атомов в молекуле";

4. Показано, что предлагаемый метод позволяет рассчитать зарядовое распределение для практически любой органической или неорганической молекулы, иона или радикала. Для обеспечения возможности корректного расчета я-зарядов в молекулах ароматических и сопряженных соединений была разработана модифицированная версия метода МО Хюккеля.

5. Возможности предлагаемого метода проиллюстрированы на примере моделирования молекулярных свойств и реакционной способности органических соединений. С его использованием получены корреляционные уравнения для расчета химических сдвигов электронной спектроскопии и спектроскопии ]Н ЯМР, констант квадрупольного взаимодействия на ядрах 35С1, констант диссоциации (рКа) простых гидридов, сродства к протону

аминов, констант скорости реакции сольволиза хлорорганических соединений в этаноле при 25°С и констант заместителей Тафта о*.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. А. А. Олиференко, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров, Метод расчета частичных зарядов на атомах в молекуле, основанный на новом принципе выравнивания электроотрщательностей, ДАН, 1999, 368(1), 63-67.

2. A. A. Oliferenko, V. A. Palyulin, А. V. Neiman, N. S. Zefiiov, A new classical approach to the computation of atomic charges, Book of abstracts, 9th International Workshop on Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences, Bourgas, Bulgaria, 2000,29.

3. А. А. Олиференко, С. А. Писарев, В. А. Палюлин, H. С. Зефиров, Оценка s-характера галогенов из анализа геометрии электронных пар валентной оболочки, Вестник МГУ, сер. 2, Химия, 2000, 41(5), 324-326.

4. А. А. Олиференко, В. А. Палюлин, А. В. Нейман, Н.С. Зефиров, Новая топологическая модель для расчета частичных атомных зарядов, ДАН, 2000,375 (5).

5. А. А. Олиференко, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров, Новый быстрый метод расчета частичных атомных зарядов, Международная школа-семинар по компьютерной автоматизации и информатизации в науке и технике ACS'2000, Москва, ноябрь 2000 г., доклад С3.2. Электронная публикация: http://elics.npi.msu.su/ACS/ACS2000/contents.htm

6. A. A. Oliferenko, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov, A New Scheme for

Electronegativity Equalization as a Source of Electronic Descroptors.

Application to Chemical Reactivity, SAR and QSAR in Environ. Res. (в печати).

ВВЕДЕНИЕ

I. МЕТОДЫ РАСЧЕТА ЧАСТИЧНЫХ АТОМНЫХ ЗАРЯДОВ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неэмпирические методы

1. 1. 1. Анализ орбитальных заселенностей

1. 1.2. Квантово - топологический метод Бейдера

1.1.3. Извлечение атомных зарядов из молекулярного электростатического потенциала

1. 1.4. Вычисление атомных зарядов из атомных полярных тензоров

1. 1. 5. Метод Политцера и его усовершенствования

1.2. Полуэмпирические методы

1.3. Эмпирические методы

1.3. 1. Уравнивание электроотрицательности по Сандерсону

1.3.2. Метод Дель Ре

1.3.3. Метод Смита-Эйринга и родственные методы

1.3.4. Метод частичного уравнивания орбитальных электроотрицательностей

1.3.5. Метод уравнивания орбитальных электроотрицательностей ЕЕМ

1.3.6. Метод остаточных зарядов ЫЕ8СНА

II. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ. НОВЫЙ МЕТОД РАСЧЕТА ЧАСТИЧНЫХ АТОМНЫХ ЗАРЯДОВ

2. 1. Топологические модели химической структуры

2. 2. Общий алгоритм выравнивания электроотрицательности

2. 2. 1. Модель молекулярного графа

2. 3. Модель орбитального графа

2. 4. Параметризация метода 52 2. 4. 1. Расчет параметров электроотрицательности и жесткости для галогенов в основной валентности

2. 4. 2. Параметризация малых циклов

2. 4. 3. Сводка параметров метода

2. 5. Расчет зарядов для сопряженных и ароматических систем

2. 5. 1. Распознавание я-системы в молекулярном графе

2. 5. 2. Расчет порядков 7г-связей и 71-зарядов

2. 5. 3. Суммарный атомный заряд

2. 5. 4. Расчет нечетных альтернантных систем

2. 5. 5. Расчет неальтернантных систем 76 1. 5.6. Вычислительная сложность алгоритма

2. 6. Примеры расчета зарядового распределения 77 III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. МОДЕЛИРОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Сравнение с другими методами расчета зарядов

3.2. Моделирование физико-химических свойств органических соединений

3.2. 1. Моделирование химических сдвигов электронной спектроскопии

3. 2. 2. Моделирование химических сдвигов !Н ЯМР спектроскопии 89 3. 2. 3. Моделирование констант взаимодействия ЯКР

В химии существует ряд незаменимых и широко используемых, но в то же время достаточно противоречивых концепций. К таковым относится концепция частичных атомных зарядов. История современной химии знает многочисленные попытки выработать четкую количественную трактовку интуитивно ясного понятия частичного атомного заряда как характеристики атома, отражающей локальный избыток или недостаток электронной плотности [1-6]. Трудностью принципиального характера является то, что эта величина не является физически наблюдаемой, а согласно квантовой механике не является и строго определенной. Причина заключается в том, что не существует такого квантовомеханического оператора, который коммутировал бы с оператором полной энергии молекулы, и средние значения которого соответствовали бы частичным атомным зарядам [7].

Тем не менее, частичные атомные заряды являются, пожалуй, самым распространенным способом представления электронного распределения в химических объектах, которое является их важнейшей характеристикой, определяющей физико-химические свойства, реакционную способность и биологическую активность [6, 8]. Представления о частичных атомных зарядах оказываются незаменимыми для качественного понимания строения молекул и механизмов химических реакций, а также предсказания путей реакций. Во многих органических реакциях кулоновское взаимодействие между реагирующими частицами оказывается движущей силой реакции (зарядовый контроль) [9]. Большинство электростатических моделей, предназначенных для описания межмолекулярных взаимодействий (невалентные взаимодействия, сольватация, водородная связь и т. п.) основано на монопольном приближении, т. е. на частичных атомных зарядах

10-14]. Не менее важно применение частичных зарядов в силовых полях молекулярной механики [15-17], которая до сих пор является основным средством моделирования сложных биологических систем, например, таких, как "лиганд - рецептор". В рамках молекулярной механики именно точечные заряды позволяют получать такую важную характеристику молекулы как молекулярный электростатический потенциал [18]. Другой областью широкого применения атомных зарядов является исследование количественных соотношений "структура - свойство" и "структура -биологическая активность" (С^АК/С^РЫ). Среди различных типов дескрипторов молекулярной структуры важное значение имеют электронные дескрипторы, которые в большинстве случаев выводятся опять таки из электронных заселенностей атомов.

Таким образом, хотя распределение электронной плотности и является коллективным свойством целой молекулы, а понятие частичного заряда на атоме носит достаточно произвольный характер, зависящий от выбранного способа разбиения электронной плотности на атомные регионы, приписывание частичных зарядов атомам в молекуле является оправданным и в практическом смысле полезным.

Таким образом, разработка новых быстрых и надежных методов расчета частичных зарядов, а также их сравнительный анализ и выяснение границ применимости представляют собой актуальную и важную задачу органической химии.

Целью настоящей работы является создание нового метода расчета частичных атомных зарядов, выявление его границ применимости и применение к моделированию физико-химических свойств и реакционной способности органических соединений. Предлагаемый в работе метод основан на оригинальном принципе выравнивания электроотрицательности

ЭО). Предположено, что ЭО атомов в молекуле выравниваются подобно тому, как выравниваются потенциалы в узлах замкнутой электрической цепи. Являясь по сути эмпирическим, этот метод тем не менее дает качество зарядов, сопоставимое с неэмпирическими методами квантовой химии при малой вычислительной сложности и скромных временных затратах на расчет. Разработанный на основе предлагаемого метода пакет программ дает возможность быстрой оценки электронного распределения в органических молекулах, ионах и радикалах.

В смысле представления химических объектов метод является топологическим, т. е. учитывает только самое фундаментальное свойство молекулы - связность составляющих ее атомов. В рамках предлагаемого подхода разработано две теоретико-графовые зарядовые модели: модель, основанная на формализме молекулярных графов [19] и модель, основанная на введенном автором понятии орбитального графа.

В диссертационной работе приводится подробное описание алгоритма выравнивания электроотрицательности, являющегося основой метода, обосновываются выбор параметров и принятые допущения. Ввиду отсутствия в существующих шкалах электроотрицательности параметров для некоторых валентных состояний, возникла необходимость в разработке дополнительной параметризации, в частности для галогенов. С целью доказательства физической осмысленности получаемых величин были построены убедительные корреляционные соотношения с рядом зависящих от заряда спектральных свойств молекул.

Применение метода к моделированию некоторых физико-химических свойств и реакционной способности также дало обнадеживающие результаты.

I. МЕТОДЫ РАСЧЕТА ЧАСТИЧНЫХ АТОМНЫХ ЗАРЯДОВ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Исторически проблема частичных зарядов на атомах в молекуле возникла вместе с рождением современной квантовой теории, установившей представления об электронной плотности, распределенной вокруг атомов. Интуитивная идея о частичном избытке или недостатке электронов у того или иного атома вследствие неравномерного распределения электронной плотности оказалась удобным объяснением ряда химических явлений. В первом приближении асимметрия распределения молекулярной электронной плотности возникает по причине различия в электроотрицательности (ЭО) атомов, составляющих молекулу. В формулировке Полинга [20] ЭО - это характеристика атома, отражающая способность последнего притягивать к себе электроны. За последние десятилетия эта формулировка значительно дополнилась и видоизменилась, предпринимались попытки разработать новые шкалы ЭО [21-26], возникло представление об ЭО валентных состояний атомов (орбитальных ЭО) [27-28]. Концепция ЭО оказалась чрезвычайно полезной в трактовке таких важнейших явлений, как химическая связь и реакционная способность молекул. В терминах ЭО возможен вывод геометрических характеристик молекул [29-30], энергий связи [24], силовых постоянных связей [31-32], ряда химических и спектральных свойств соединений [27, 33-34]. Впрочем, не только различием в ЭО можно объяснить асимметрию распределения электронной плотности в молекуле; согласно современным воззрениям, асимметрия электронного распределения свойственна не только атомам в гетероядерной молекуле, но и слабо взаимодействующим атомам (например, благородных газов) - за счет корреляции движения электронов [35]. Последнее обстоятельство считается причиной дисперсионного взаимодействия, благодаря которому возможно существование ван-дер-ваальсовых молекул [12]. Таким образом, ЭО является не единственной, но весьма существенной причиной возникновения асимметрии электронного распределения в молекулах, которую принято выражать в терминах частичных атомных зарядов. Разбиение суммарной электронной плотности на атомные регионы и приписывание атомам некоторых относительных заселенностей, выражаемых в долях электрона, является в настоящее время широко применяемой моделью, известной как модель точечных зарядов.

Существует множество методов оценки частичных атомных зарядов. Строгие с точки зрения квантовой теории методы выводят величины частичных атомных зарядов из анализа волновых функций, полученных при решении геометрической оптимизационной задачи. Для этой цели применяют неэмпирические и полуэмпирические квантовохимические расчеты [5, 36-37]. Известен подход, при котором заряды извлекаются из предварительно рассчитанного молекулярного электростатического потенциала [38-39]. Величины, получаемые пространственным интегрированием атомных бассейнов, называются зарядами по Бейдеру [3]. Также существует возможность извлекать атомные заряды из анализа атомных полярных тензоров, которые строятся либо на основе экспериментальных ИК-спектров [40], либо рассчитываются теоретически [41]. Кроме того, разработано немалое количество простых и быстрых эмпирических методов [42-50], основанных на оценке различных атомных и молекулярных характеристик, таких, как электроотрицательность, поляризуемость, ковалентный радиус и других. Стимулом для развития таких методов являются потребности молекулярной биологии, химии биополимеров, а также компьютерного молекулярного дизайна и методов

QSAR в быстрых и эффективных способах оценки частичных зарядов, так как временные затраты, необходимые для серьезного квантовохимического (iah initio) расчета больших молекул оказываются неприемлемыми даже в случае применения самых современных быстродействующих компьютеров (время счета неэмпирических задач растет пропорционально примерно четвертой степени от числа базисных функций, включенных в расчет).

Ниже более подробно обсуждаются как наиболее важные современные, так и интересные в историческом контексте методы оценки зарядового распределения в молекулах. Особое внимание уделено методу частичного уравнивания орбитальных электроотрицательностей (РЕОЕ), предложенному Гастайгером и Марсили [45], так как этот метод рассматривается автором как метод сравнения.

выводы

1. Предложен новый метод расчета частичных атомных зарядов, основанный на классическом формализме теории электрических цепей. Отличие предлагаемого метода от других подобных эмпирических методов состоит в том, что выравнивание электроотрицательностей атомов в молекуле осуществляется по аналогии с выравниванием электрических потенциалов в узлах замкнутой электрической цепи.

2. Предложена новая топологическая модель молекулярной структуры - орбитальный граф (ОГ) - которая в отличие от часто применяемой модели молекулярного графа позволяет корректно использовать в качестве параметров орбитальные ЭО, и учитывать при расчете атомных зарядов не только связывающие орбитали, но также дважды занятые и вакантные. Использование модели ОГ дает возможность применять предложенный метод не только к нейтральным молекулам, но также к ионам и радикалам.

3. Разработана оригинальная схема вычисления гибридизационных параметров одновалентных галогенов, которые трудно вывести из геометрических характеристик молекул. Для этой цели применен формализм метода валентных схем с использованием топологической теории "атомов в молекуле";

4. Показано, что предлагаемый метод позволяет рассчитать зарядовое распределение для практически любой органической или неорганической молекулы, иона или радикала. Для обеспечения возможности корректного расчета 7Г-зарядов в молекулах ароматических и сопряженных соединений была разработана модифицированная версия метода МО Хюккеля.

5. Возможности предлагаемого метода проиллюстрированы на примере моделирования молекулярных свойств и реакционной способности органических соединений. С его использованием получены корреляционные уравнения для расчета химических сдвигов электронной спектроскопии и спектроскопии ЯМР, констант квадрупольного

35 взаимодействия на ядрах О, констант диссоциации (рКа) простых гидридов, сродства к протону аминов, констант скорости реакции сольволиза хлорорганических соединений в этаноле при 25°С и констант заместителей Тафта а*.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предлагаемый в настоящей работе метод расчета частичных атомных зарядов и других электроннных дескрипторов молекулярной структуры является попыткой построения физической модели электронного распределения в химических объектах, основанной на классических представлениях и эмпирических данных. Предлагаемая здесь физическая модель подобно другим такого сорта моделям не претендует на полноту описания такого невероятно сложного явления, каковым является распределение электронной плотности в молекуле. Даже наиболее строгая к настоящему времени квантовая теория оперирует в рамках неизбежных приближений и упрощений, универсальная и непротиворечивая теория химической связи пока что не создана. Любая же эмпирическая теория имеет еще более узкий диапазон применимости, ограниченный уровнем принимаемых допущений и точностью экспериментальных данных, на которых основываются подобные теории.

Критерием корректности и полезности таких теорий может служить согласованность вычисляемых величин с наблюдаемыми характеристиками молекул и возможность предсказания физико-химических свойств и реакционной способности соединений. Разработанная в настоящей работе физическая модель и ее математический аппарат в целом удовлетворяет этому критерию. Подтверждением тому может служить хорошая соотносимость результатов с немпирическими расчетными данными и спектральными свойствами веществ, а также возможность верно предсказывать относительные изменения реакционной способности для ряда различных классов органических соединений.

Предлагаемый в настоящей работе метод расчета атомных зарядов может использоваться для моделирования электростатических взаимодействий в больших молекулярных системах, для которых расчет на неэмпирическом или даже полуэмпирическом уровне теории представляется невозможным. Силовые поля молекулярной механики, компьютерный молекулярный дизайн соединений с заданными свойствами и анализ количественных соотношений "структура -свойство" и "структура - биологическая активность" могут стать областями применения данного метода.

Автор выражает глубокую признательность и искреннюю благодарность своим научным руководителям Н. С. Зефирову и В. А. Палюлину за постоянный интерес к данной работе и живое участие.

Некоторые результаты настоящей работы были получены совместно с коллегами, которым автор также глубоко благодарен. В частности, результаты, изложенные в разделе 2. 5 и подразделе 2. 4. 1 второй главы получены совместно с С. А. Писаревым, ему же принадлежит идея нормировки (36). А. В. Нейман принял активное участие в разработке математического формализма, который приведен в разделе 2. 3.

Автор не может не упомянуть с признательностью о той помощи, которую ему оказывали на разных этапах настоящего исследования его коллеги Е. В. Радченко, К. А. Чибисов, Е. В. Соколов и П. В. Крыленко.

1. Mulliken R. S. // J. Chem. Phys., 1955, vol., 23, pp 1833- 1840.

2. Lowdin P. O. // J. Chem. Phys., 1953, vol., 21, pp 374.

3. Bader R. W. F. // Acc. Chem. Res., 1985, vol. 18, pp 9-15.

4. Politzer P., Harris R. R. // J. Am. Chem. Soc., 1970, vol. 92, pp 6431-6436.

5. Wiberg K., Rablen P. // J. Сотр. Chem., 1993, vol. 14, pp 1504-1518.

6. Cramer C., Truhlar D. // Theor. Chem. Acc., 1997, vol. 98, pp 206-211.

7. Мак-Вини P., Сатклиф Б. Т.; Квантовая механика молекул // М.: Мир, 1971.

8. Bachrach S. М. // in Reviews in Computational Chemistry, vol. 5, N. Y.: VCH, 1993, pp 171-227.

9. Ласло П., Логика органического синтеза // М., Мир, 1998

10. The'ry V., Rinaldi D., Rivail J.-L., Maigret В., Ferenczy J. J. // J. Comput. Chem. 1994, vol. 15, p 269.

11. Warshel A., Levitt M. // J. Mol. Biol., 1976, vol. 103 p 227.

12. Hobza, P., Zahradnik R. Intermolecular Complexes // Elsevier: Amsterdam, 1988.

13. Storer J. W., Giesen D. J., Cramer C., Truhlar D. G. // J. Comp.-Aided Mol. Des. 1995, vol. 9, pp 87-110.

14. Li J., Zhu Т., Cramer C., Truhlar D. G. // J. Phys. Chem. A. 1998, vol. 102, pp 1820-1831.

15. Burkert, U., Allinger, N. L. Molecular Mechanics // American Chemical Society, Washington, DC, 1982.

16. Jorgensen W. L., Maxwell D. S., Tirado-Rives J. // J. Am. Chem. Soc., 1996, vol. 118, pp 11225-11236.

17. Hammarstrom, L-G, Liljefors T., Gasteiger J. // J. Comp. Chem., 1988, vol. 9, pp 424-440.

18. Naray-Szabo G., Ferenczy G. // Chem. Rev., 1995, vol. 95, p 829.

19. Харари Ф.; Теория графов // M., Мир, 1973.

20. Паулинг JI.; Природа химической связи // М., Гостехиздат, 1949.

21. Mulliken R. S. // J. Chem. Phys., 1934, vol. 2, pp 782-793.

22. Gordy W. // Phys. Rev., 1946, vol. 69, pp 604-607.

23. Allred A. L., Rochow E.G. // J. Inorg. Nucl. Chem.,1958, vol. 5, pp 264.

24. Sanderson R. T. // J. Am. Chem. Soc., 1983, vol. 105, pp 2259-2261.

25. Nagle J. K. // J. Am. Chem. Soc., 1990, vol. 112, pp 4741-4747.

26. Luo Y-R., Benson S. W. // Acc. Chem. Res., 1992, vol. 25, p 375.

27. Hinze J, Jaffe H. // J. Am. Chem. Soc., 1962, vol. 84, pp 540-546.

28. Hinze J., Whitehead M. A, Jaffe H. H. // J. Am. Chem. Soc., 1963, vol. 85, pp 148-154.

29. Кирпиченок M. А., Зефиров H. С. // Журн. орг. хим., 1987, т. 23, № 4, с. 691-701.

30. Кирпиченок М. А, Зефиров Н. С. // ДАН СССР, 1989, т. 304, с. 887.

31. Bergman, D., Hinze, J. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, vol. 35, p 150.

32. Szentpàly L.V. //J. Phys. Chem. A., 1998, vol. 102, pp 10912-10915.

33. Верещагин A. H.; Индуктивный эффект // M., Наука, 1987.

34. Зигбан, К, Нордлинг, К. и др., Электронная спектроскопия // М., Мир, 1971.

35. Фудзинага С.; Метод молекулярных орбиталей // М., Мир, 1983.

36. Кларк Т. // Компьютерная химия, М., Мир, 1979.

37. Минкин В. И., Симкин Б. Я, Миняев Р. Н.; Теория строения молекул // М.,ВШ, 1979.

38. Chirlian L. Е., Francl M. M. // J. Comp. Chem, 1987, vol. 8, pp 894-903.

39. Breneman С. M., Wiberg К. В. // J. Comput. Chem., 1990, vol. 11, p 361.

40. King W. Т., Mast G. В., Blanchette P. P. // J. Chem. Phys., 1972, vol. 56, pp 4440.

41. Cioslowski J. J. // Am. Chem. Soc., 1989, vol. 111, p 8333.

42. Del Re G. // J. Chem. Soc., 1958, pp 4031-4040.

43. Jolly W. L., Perry W. B. // Inorg. Chem., 1974, vol. 13, pp 2686-2692.

44. Baumer L., Sala G., Sello G. // Tetrahedron Сотр. Method., 1989, vol. 2, pp 37-46.

45. Gasteiger J., Marsili M. // Tetrahedron, 1980, vol. 36, pp 3219-3288.

46. Mortier W. J., Van Genechten K., Gasteiger J. // J. Am. Chem. Soc., 1985, vol. 107, pp. 829-835.

47. Bergman D., Hinze J. // Structure and Bonding, 1987, vol. 66, p 22.

48. Mullay J. // J. Am. Chem. Soc., 1986, vol. 108, p 1770.

49. Smith R., Ree Т., Magee J., Eyring H. // J. Am. Chem. Soc., 1951, vol. 73, p 2263.

50. Abraham R., Griffiths L., Loftus P. // J. Comput. Chem., 1982, vol. 3, p 407.

51. Siggel M., Streitwieser A. Jr., Darrah Thomas Т., // J. Am. Chem. Soc., 1988, vol. 110, pp 8022-8028.

52. Bader R. F. W., Popelier P. L. A.* Keith T. A. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, vol. 33, pp 620-631.

53. Wampler J. E. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1995, vol. 35, pp 617-632.

54. Politzer P., Mulliken R. S. // J. Chem. Phys., 1971, vol. 55, pp 5135-5136.

55. Reed A., Weinstock R., Weinhold F. // J. Chem. Phys., 1985, vol. 83, pp 735-746.

56. Коулсон Ч.; Валентность // M., Мир, 1965.

57. Bader R. F. W. Atoms in Molecules: A Quantum Theory // Clarendon Press, Oxford, 1990.

58. Bader R., Johnson S.; Tang Т.Н., Popelier P. // J. Phys. Chem. A., 1996, vol. 100, p 15398.

59. Fradera X., Austen M., Bader R. // J. Phys.Chem. A. vol.103. pp 304-314.

60. Feynman R. P. // Rev. Mod. Phys., 1948, vol. 20, pp 367-387.

61. Schwinger J. // Phys. Rev., 1951, vol. 82, pp 914-927.

62. Perrin C. L. // J. Am. Chem. Soc., 1991, vol. 113, p 2865.

63. Besler В. H., Merz Jr. К. M., Kollman P. A. // J. Сотр. Chem, 1990, vol. 11, p 749.

64. Momany F. A. // J. Phys. Chem., 1978, vol. 82, pp 592-601.

65. Cox S. R., Williams D. E. // J. Comput. Chem., 1981, vol. 2, pp 304-323.

66. Besler В. H., Merz Jr. // MOPAC ESP, QCPE Bull., 1990 vol. 10, pp 15.

67. Breneman С. M., Wiberg К. B. // J. Comput. Chem., 1990, vol. 11, p 361.

68. Guadagnini P. H., Bruns R. E., // J. Am. Chem. Soc., 1995, vol. 117, pp 4144-4150.

69. Кузнецов П. E., Щербаков А. А., Тимофеева Т. В. // Журн. структ. хим. 1989, т. 30, с. 182-183.

70. Dewar М. J. S., Zoebisch Е. G., Healy Е. F., Stewart J. J. P., // J. Am. Chem. Soc., 1985, vol. 107, p 3902.

71. Stewart J. J. // J. Comput. Chem., 1989, vol. 10, pp 221.

72. Cramer C. J., Truhlar D. G., // J. Am. Chem. Soc., 1991, vol. 113, p 8305.

73. Cramer C. J., Truhlar D. G. // Science, 1992, vol. 256, p 213.

74. Parr R. G., Yang W., Density Functional Theory of Atoms and Molecules // Oxford University Press, N. Y. and Clarendon Press, Oxford, 1989.

75. Katrizky A. R, Sild S., Karelson M. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1998, vol. 38, pp 1171-1176.

76. Allinger N. L., WuesthoffM. T. // Tetrahedron, 1977, vol. 33, pp 3-10.

77. Abraham R. J., Hudson В., // J. Comput. Chem., 1984, vol. 5, pp 562-570.

78. No К. Т., Grant J. A., Scheraga H. A., J. Phys. Chem. 1990, vol. 94, p. 4732.

79. Gasteiger J., Marsili M. // Org. Magn. Resonance., 1981, vol. 15, p 353.

80. Hutchings M. G., Gasteiger J. // Tetrahedron Lett., 1983, vol. 24, p 2541.

81. Guillen M. D., Gasteiger J.// Tetrahedron, 1983, vol. 39, p 1331.

82. Marsili M, Gasteiger J. // Croat. Chem. Acta, 1980, vol. 53, pp 601-614.

83. Gasteiger J., Sailer H. // Angew. Chem., 1985, vol. 97, p 699.

84. Wilmshurst J. K. //J. Chem. Phys., 1959, vol. 3, pp 561-565.

85. Whitehead M. A., Jaffe H. H. // Theor. Chim. Acta, 1963, vol. 1, pp 209221.

86. Whitehead M. A., Jaffe H. H. // Trans. Farad. Soc., 1961, vol. 57, pp 18541862.

87. Townes С. H., Dailey B. P. // J. Chem. Phys., 1949, vol. 17, p 782.

88. Gordy W., // J. Chem. Phys., 1951, vol. 19, p 792.

89. Mortier W. J., Ghosh S. K., Shankar S. // J. Am. Chem. Soc., 1986, vol. 108, p 4315.

90. Sello G. // THEOCHEM, 1995, vol. 340, pp 15-28.

91. Seshu S., Read M. В., Linear Graphs and Electrical Networks // Addison-Wesley Reading, MA, 1961.

92. Электротехнический справочник, т. 1, M., Энергоатомиздат, 1985.

93. Golender V. Е., Drboglav V. V., Rosenblit А. В. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1981, vol. 21, pp 196-204.

94. Хьюи Дж.; Неорганическая химия. Строение вещества и реакционная способность // М., Химия, 1987.

95. Sanderson R. Т., Chemical Bonds and Bond Energy, Academic Press // N. Y., 1976.

96. Donnelly R. A., Parr R. G. // J. Chem. Phys., 1978, vol. 69, pp 4431.

97. Komorowski L. // Chem. Phys., 1987, vol. 114, pp 55-71.

98. Mulliken R. S. // J. Chem. Phys., 1952, vol. 51, pp 295-311.

99. Rue R., Ruedenberg K. // J. Phys. Chem., 1964, vol. 68, pp 1676-1706.

100. Santry D. P., Segal G. A. // J. Chem. Phys., 1967, vol. 47, p 158.

101. Картмелл Э., Фоулс Г. В. А.; Валентность и строение молекул // М., Химия, 1979, с. 357.

102. Гиллеспи Р., Харгиттаи И.; Модель отталкивания электронных пар валентной оболочки и строение молекул // М., Мир, 1992.103. de Vrie R. Y., Feil D., Tsirelson V. G. // Acta Cryst., 2000, vol. B56, pp 118-123.

103. Clementi E., Roetti C. // At. Nucl. Data Tables, 1974, vol. 14, p 177.

104. Стрейтвизер Э.; Теория молекулярных орбит для химиков-органиков //М., Мир, 1965, с. 435.

105. Rauk A., Orbital Interaction Theory of Organic Chemistry // Wiley, N. Y.,1994.111. (a) Hall G. G. // Proc. Roy. Soc, London, 1955, vol. A222, p 251; (6) Ham C, Ruedenberg K. J. // Chem. Phys, 1958, vol. 29, p 1215.

106. Golub G, Van Loan C. F, Matrix Computations // The John Hopkins University Press, Baltimore, 1989.

107. Monaco G. //Int. J. Quant. Chem., 1998, vol. 68, p 201.

108. Cieplak P., Cornell W. D., Bayly C., Kollman P. A. // J. Comput. Chem., 1995, vol. 16, p 1357.

109. Вилков Jl. В., Пентин Ю. А.; Физические методы исследования в химии. Резонансные и электрооптические методы // М., Высшая школа, 1989.

110. Семин Г.К., Бабушкина Т. А. и Якобсон Г. Г.; Применение ядерного квадрупольного резонанса в химии // Л., Химия, 1972.

111. Bell, R. P., The proton in chemistry. Chapman and Hall // London. 1973.

112. Aue D. H., Bowers M. T. Stabilities of positive ions from equilibrium gasphase basicity measurements // In: Gas-Phase Ion Chemistry, Chapter 9, vol. 2, Academic Press, N. Y., 1979.

113. Таблицы констант равновесия и скорости гетеролитических органических реакций, под ред. Пальма В. А., т. 1, М., ВИНИТИ, 1975.

114. DattaD. // J. Phys. Org. Chem., 1991, vol. 4, pp 96-100.

115. Hansch C., Leo A., Hoekman D., Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants // American Chemical Society, Washington, DC, 1995.