Разработка методов функционализации органилгетероалканкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РУДЯКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ОРГАНИЛГЕТЕРОАШСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

АВТОРЕФЕРАТ

ИРКУТСК-2003

Работа выполнена в лаборатории химии серы Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского

Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Мирскова Анна Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Власова Наталья Николаевна

доктор химических наук Сахабутдинов Асхат Абдрахманович

Ведущая организация: Ярославский государственный технический университет

Защита состоится года в 11°° часов на заседании

диссертационного совета Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан «_£> г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, к. х. н. г?р? И.И. Цыханская

Актуальность работы. Важной областью органической химии является химия органилгетероалканкарбоновых кислот, находящих все возрастающее применение в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве и технике.

В связи с этим разработка методов синтеза новых представителей класса органилгетероалканкарбоновых кислот остается актуальной задачей.

В настоящее время широко развиваются реакции амидополигалоген-алкилирования ароматических и гетероциклических соединений. Вовлечение арокси-, арилсульфанилуксусных кислот, фенолов и тиофенолов в реакции с полигалогенэтилиден- и -этиламидами сульфоновых, карбоновых кислот позволит получить новые производные органилгетероалканкарбоновых кислот, содержащих в своей структуре дополнительные фармакофорные и синтетически важные группы - трихлорметильную, амидную и др. В то же время, изучение реакций галогенсодержащих азометинов и их производных с арилгетероалканкарбоновыми кислотами и эфирами, фенолами, индолами позволит полнее реализовать реакционный потенциал как иминов полигалогенальдегидов, так и указанных замещенных аренов.

Цель работы разработка удобных препаративных методов синтеза и исследование новых производных органилгетероалканкарбоновых кислот; формирование и развитие синтетических подходов к многофункциональным органилсульфанил-, органилоксиалканкарбоновым кислотам и их производным - биологически активным соединениям, перспективным флотореагентам, и веществам с комплексом других практически ценных свойств.

Данная работа является частью плановых исследований Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН.

Часть работы выполнена в рамках молодежного научного проекта «От М,1Ч-дихлорамидов и полигалогенэтенов к а-аминокислотам и альдегидам. Разработка стратегии синтеза», поддержанного Комиссией РАН по работе с молодежью, грант № 158/2000.

Научная новизна и практическая ценность.

Впервые в реакции С-амидотрихлорэтилирования N-арилсульфонил-, -эток-сикарбонилиминами хлораля в присутствии олеума вовлечены функционально замещенные арены — фенолы и арилгетероуксусные кислоты.

Найдены условия и осуществлено региоспецифичное С-(2,2,2-трихлор-1-амидо)этилирование арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров трихлорэтилиден- и трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот.

Установлено, что взаимодействие 1Ч-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсуль-фонамидов в присутствии олеума и 1-функционально замещенных 2,2,2-три- ,

хлорэтиларилсульфонамидов в серной кислоте с фенолами приводит к получению трихлорамидоэтилзамещенных фенолов, перспективных для \

создания производных ароксиалканкарбоновых кислот.

Показано, что индол и его 1-й 2-метилпроизводные вступают во взаимодействие с Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамидами, образуя 3-(1-арил-сульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолы - полупродукты для синтеза N-арил-сульфонилзамещенных (индол-3-ил)аминоуксусных кислот, высокоактивных стимуляторов роста бифидобактерий.

Разработаны методы гидролитического преобразования трихлорметильной группы трихлорамидоэтилзамещенных арилгетероуксусных кислот и индолов до карбоксильной и получен ряд новых представителей органилгетероуксусных и индолиламиноуксусных кислот.

Разработан технологичный способ синтеза ряда (индол-3-ил)сульфанилалканкарбоновых кислот, основанный на взаимодействии изотиурониевых солей индолов in situ с галогеналканкарбоновыми кислотами. (

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 статей, 4 тезисов докладов, получен 1 патент.

Результаты работы были представлены на симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений, г. Санкт-Петербург, 1998; дважды на молодежной научной школе по органической

химии, г. Екатеринбург, 1999; на Всероссийском симпозиуме по химии органических соединений кремния и серы, посвященном 80-летию со дня рождения М.Г. Воронкова, г. Иркутск, 2001.

Обьём и структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам получения и исследованию свойств органилсульфанил-, сульфинил-, сульфонилалканкарбоновых кислот и их производных, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 297 наименований.

Диссертация включает 150 страниц основного текста, 34 таблицы, 2 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка методов С-амидотрихлорэтилирования арилгетероуксусных кислот их эфиров, фенолов как способ получения

функционализированных органилгетероалканкарбоновых кислот

С целью получения новых производных арилсульфанил- и ароксиуксусных кислот содержащих в своей структуре ряд фармакофорных и синтетически важных фрагментов, таких как трихлорметилышй, амидный, карбоксильный, сочетание которых в одной молекуле может привести к продуктам с ценными свойствами, нами изучены реакции арилгетероуксусных кислот с арилсульфонилиминами и алкоксикарбонилиминами хлораля, 1-функционально замещенными 2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот. С другой стороны, широкие возможности химии галогенсодержащих азометинов и их производных для направленного синтеза новых соединений с практически ценными свойствами, в том числе с ожидаемой биологической активностью, использованы не в полной мере и исследование их поведения в реакциях с арилгетероалканкарбоновыми кислотами позволит восполнить этот пробел.

1.1. С-Амидотрихлорэтилирование арокеи-, арилсульфанилуксусных

кислот и их эфиров

Высокая электрофильность связи С=И в трихлорэтилиденамидах сульфоновых и карбоновых кислот позволяет широко использовать их в качестве универсальных амидоалкилирующих агентов для введения амидополигалогенэтильной группы в разнообразные органические молекулы.

Нами изучено взаимодействие арилгетероуксусных кислот и их эфиров с трихлорэтилиденарилсульфонамидами и показано, что арокси- и арилсульфа-нилуксусные кислоты и эфиры не вступают в реакцию с №-арилсульфонил-иминами хлораля без катализаторов. При использовании ВРз-(С2Н5)20 в условиях, при которых осуществляется полигалогенамидоалкилирование анизола и тиоанизола, удалось получить с выходом 70% продукт (14). Выходы других продуктов С-амидоалкилирования (11-13,15-22) не превышали 10-15%.

Я'=С6Н5802 (1), ^СЮдаОг (2), С2Н50С(0) (3); Я2= Н, Я3= СН3, Х= О (4); Я2= СН3, Я3= СН3, Х= О (5); Я2= С1, Л3= СН3, Х= О (6); Я2= Н, Я3= СН3, Х= в (7); Я2= СН3, Я3= СН3, Х= Б (8); Я'= С^СЬ, Я2= Н, Я3= СН3, Х= О (11); 4-С1С6Н4802, Я2= Н, Я3= СНз, Х= О (12); Ы'= С2Н30С(0), Я2= Н, Я3= СН3, Х= О (13); С6Н5802, Я2= СН3, Я3= СНз, Х= О (14); 4-С1С6Н4802, Я2= СН3, Я3= СН3, Х= О (15); С^БОа, Я2= С1, Я3= СНз, Х= О (16); Я'= 4-С1С6Н4802, Я2= С1, И3= СН3, Х= О (17); СбН5802, Я2= Н, Я3= СНз, Х=8(18); 4-С1СбН4802, Я2= Н, Я3= СН3, Х= в (19); Я'= С2Н5ОС(С>), Я2= Н, Я3= СН3, Х= в (20); Я'= С6Н5802, К2= СН3, Я3= СН3, Х= в (21); 4-С1СбН4802, К2= СН3, й3= СНз, Х= в (22)

Установлено, что в присутствии олеума ряд арокси-, арилсульфанилуксусных кислот и их эфиров вступают во взаимодействие с трихлорэтилиден-арилсульфонамидами и трихлорэтилиденэтоксикарбониламидом с образованием продуктов С-амидоалкилирования (11-24) с выходами до 97%.

QOl>leyм> _^^

ХСЯгСОгИ3 (0-5"1""с'/,)> И'ШСТК УхСНгСОзИ3 60-97%

1-3 4-10 11-24

Я2= Н, Я3=Н, Х= О (9); Я2= Н, Я3=Н, Х=в (10); Я*= 4-С1С6Н4802, Н, Я3= Н, Х= О (23); ^СЛСдаСЬ, Я2= Н, Я3= Н, Х= в (24)

Реакцию проводили в атмосфере инертного газа, используя эквимольные количества реагентов, в трихлорэтилене или хлороформе.

Согласно данным ЯМР *Н и 13С спектроскопии процесс С-амидоалкилиро-вания арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров (4-10) протекает в положение 4 к ХСН2СООЯ3 фрашенту. Региоспецифичность С-амидоалкилирования бензольного кольца арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров, по-видимому, связана не только с активацией положения 4 в аренах заместителями ХСН2Я, но и с пространственными трудностями введения амидотрихлорэтильной группы в о-положение.

Вследствие стерических затруднений 4-замещенные арокси- и арилсульфа-нилуксусные кислоты и эфиры не вступают в реакцию с трихлорэтилиден-арилсульфонамидами. Не удалось осуществить взаимодействия арилсульфонил- и этоксикарбонилиминов хлораля с арилсульфонилуксусными кислотами, вследствие дезактивирующего влияния электроотрицательной БОгЯ группировки на протекание реакций электрофильного замещения в ароматическом кольце этих соединений. Также не было выделено и продуктов нуклеофильного присоединения кислот по азометиновой связи иминов.

—олеум —

СНз-^-ХСНгСООК2 + К^=СНСС13 X -СНз-^УХСН2СООК2

сазснгши1

.—. олеум ,—.

(=)-802СН2С00Н+^N=01003 -Х"» (]Ь802СН2С00Н

^ШСНССЬ

0"хсн2соон + 4-к3с«Н41Ч=С;НССЬ "Х"- О^ХСНгСООСНШвОгСбН^3^

ССЬ

4-С1СбН4802, С2Н50С(0); Я2= Н, СН3; Я3= Н, С1; Х= О, в, 802

Известно, что l-гидрокси-, l-арилсульфонамидо-, 1-алкоксикарбонил-амино- 1-ациламидо-2,2,2-трихлорэтаны являются активными С-амидоалкили-рующими агентами аренов в присутствии концентрированной серной кислоты.

Нами изучены реакции доступных 1-гидроксизамещенных трихлорэтил-амидов сульфоновых, карбоновых и этоксиугольной кислот (25-28) с арокси- и арилсульфанилуксусными кислотами и их эфирами в присутствии серной, метансульфоновой и трифторметансульфоновой кислот.

Установлено, что К-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды сульфоновых, карбоновых и карбаминовых кислот (25-28) не вступают в реакции с кислотами и эфирами (4-10) в присутствии серной кислоты.

При использовании метан- или трифторметансульфокислоты реакция 1- >

гидроксизамещенных трихлорэтиламидов (25-28) с арокси- и арилсульфанилуксусными кислотами (9-10) и их эфирами (4-8) приводит к образованию 4-[2,2,2-трихлор-1-(амидо)этил]арилгетероуксусных кислот и эфиров (12,13, 19, 20,23,24,29-38) с выходом до 90%.

Изучено влияние температуры, времени, количества и строения сульфокислот на процесс взаимодействия арилгетероуксусных кислот и их эфиров (4-10) с №(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амидами 4-хлорфенилсуль-фоновой (25) и карбоновых (26, 27, 28) кислот. Показано, что оптимальными условиями являются: объемное соотношение арена (4-10) к метан-сульфокислоте « 1:4, температура 20°С, время 3-10 час; при использовании трифторметансульфокислоты наибольших выходов продуктов (12, 13, 19, 20, 23, 24, 29-38), с минимальным количеством примеси амидов (39-42) (0.5-5%) удалось достичь при проведении реакции амидов (25-28) с аренами (4-10) при 20°С в течение 3-5 ч в смеси трифторметансульфокислоты [1-2-кратное количество к аренам (4-10)] и СНС13 в объемном соотношении 1:1.

Таким образом, использование метан- и трифторметансульфокислот в реакции Ы-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амидов (25-28) с арилгетероуксус-ными кислотами и эфирами (4-10) позволило получить целевые продукты с хорошим выходом. Отмеченные факты можно объяснить тем, что процесс

амидоалкилирования проводится в гомогенной среде, и тем, что применение этих сильных кислот увеличивает протонирование гидроксиэтиламидов, а значит и активность карбокатионов из 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидов.

Так, трифторметансульфокислота (Н0=14.1) превосходит по кислотности серную кислоту (Но=12.1) и олеум состава Н2804:80з-3:1 (Н0=13.6), а безводная метансульфокислота, по-видимому, не уступает в кислотности водной серной кислоте.

к'гаснсаз + ^"Л-ХСНгСО^3 к 8020Н»К^НСН-/~\ХСН2С02К3 75-94%

он М2 ¿сьМ2

-25-28 4-10 12,13,19,20,23,24,29-38

4-С1С6Н4802 (25); С2Н50С(0) (26); СН3С(0) (27); 1*.'= СбН5С(0) (28); Я'= СН3С(0), Я2= Н, 113=СН3, Х= О (29); С6Н5С(0), Я2= Н, Я3=СН3, Х= О (30); 11'= С2Н50С(0), Я2= СН3, Я3= СН3, Х= О (31); Я'= С6Н5С(0), Я2= СН3, Я3= СН3, Х= О (32); ы'= С2Н50С(0), Я2= С1, Я3= СН3, Х= О (33); Я'= С2Н50С(0), Я2= Н, Я3= Н, Х= О (34);

СН3С(0), Н, К3=СН3, Х= Б (35); Я'= С6Н5С(0), Н, Я3=СН3, Х= в (36); С2Н50С(0), Я2= СН3, Я3=СН3, Х=в (37); К'=С2Н50С(0), Я2=Н, Я3=Н, Х=8 (38); Я4=СН3, СР3

1.2. Реакции С-(2,2,2-трихлор-1-амидо)этилирования фенолов

До наших исследований процессы С-амидоалкилирования ацил-, сульфонилиминами полигалогенальдегидов функционально замещенных соединений не были известны.

Нами изучены реакции трихлорэтилиденарилсульфониламидов (1, 2, 43) и 1-функционально замещенных 2,2,2-трихлорэтиларилсульфонамидов (25, 44, 45) с фенолами.

При проведении реакции в отсутствии катализаторов получены продукты присоединения фенолов к 2,2,2-трихлорэтилиденарилсульфониламидам (1, 2) -амиды (46-48).

и2

^Ч , 1-5-2 4 2 СС1з ^

1,2 К 20"ис 46-48

С6Н5, Я2= Н (46); Я'= 4-С1СбН4, Я2= Н (47); 4 СЮвН,, Я2= СН3 (48)

В присутствии олеума реакция иминов (1, 2, 43) с фенолами осуществляется региоспецифично с образованием №[2,2,2-трихлор-1-(4-

гидроксифенилэтил)]арилсульфонамидов (49-53).

/=\ опеум„

К180^=СЯСС13+^ У-ОН ^"^►^О^НСТЧ )>-ОН 68-74% \ -у 3 ч л ССК ~ 1

1,2,43 К 20"22С 49-53 *

КМ-СНзОД, (43); С6Н5, Я2= Н (49); 4-СН3С6Н4, Я2= Н (50); 4-С1С6Н4, Я2= Н (51); Я'= 4-С1С6Н4, Я2= СН3 (52); 4-С1С<Д,, Я2= С1 (53)

В присутствии концентрированной серной кислоты фенол, 2-метил- и 2-хлорфенол вступают во взаимодействие с М-(1-№ш-2,2,2-трихлорэтил)арилсульфонамидами (25, 44, 45), образуя продукты региоспецифичного С-амидотрихлорэтилирования (49-53). 3(4)-Хлор- и 3(4)-метилфенолы в реакции С-амидоэтилирования с иминами (1, 2, 43) и амидами (25,44,45) не вступают из-за стерических затруднений.

4-аС6Н48021ШСНСС1з + С У он 4-С1СбН48021ЧНСН-/У ОН 60-94%

К и2 2<Ь22°С сс,3 Я2

25,44,45 51-53

Я - ОСНз (44); Я!=4-С1С6Н4802КН (45); Г-Н (51); Я2=СН3 (52); Я=С1 (53)

Продукты С-амидоэтилирования тиофенола не были получены, поскольку в условиях проведения реакции наблюдается окисление тиола до дисульфида и их сульфирование с образованием соответствующих сульфопроизводных, неактивных в этом процессе.

Взаимодействие 4-замещенных фенолов (51, 52) с метиловым эфиром бромуксусной кислоты приводит к образованию 2-Н-, 2-СН3-4-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфонамидо)этил]феноксиацетатов (12,15).

__ кон,

4-aC6H4S02NHa^^^0H+BKЖ2CЮ2CЯз-^^4-aQЩS02NHШ-{^-0CH2C02CHз 60-94%

К Н

51,52 12,15

11= Н (12); Я= СН3 (15)

2. Гидролиз сложвоэфирноб и полихлорметильной групп в эфирах арокси-и арилсульфанилуксусных кислот

Гидролитическое преобразование трихлорметильной группы 4-[2,2,2-три-хлор-1-(амидо)этил]арилгетероацетатов до карбоксильной приведет к Ы-арилглицинам - продуктам для синтеза полипептидов и других производных аминокислот - потенциальным биологически активным веществам.

Установлено, что при нагревании эфиров (11-14,16,18,19,22) до 100°С с двукратным мольным избытком 2-5% водной щелочи в течение 20-30 минут происходит гидролиз сложноэфирной группировки. При подкислении НС1 были выделены 4-[2,2,2-трихлор-1-(амидо)этил]арилгетероуксусные кислоты (23, 24,34,38,54-58).

Е^НСНССЬ |ЧаОН "зЧ. и'шснссь И^нснсаз

ХаЬСООСНз ХСН2СОО^а ХСН2СООН

11-14,16,18,19, гг 23,24,34,38,54-58

я'= СбН5802, Я2= Н, Х= О (54); Я'= СбН5802, Я2= СН3, Х= О (55); СбН3802, Я2= С1, Х= О (56); С6Н5802, Н, Х= в (57); ^СЮ^СЬ, Я2= СН3, Х= Б (58)

Увеличение количества и концентрации водного раствора щелочи, а также времени и температуры реакции не приводит к препаративному получению двухосновных кислот. В образующейся трудноразделимой смеси дикарбоновых

кислот, арилсульфонамидов, водорастворимого неидентифицированного остатка, а также продуктов декарбоксилирования, содержание целевых продуктов (59,60) составляло не более 40%.

Нами найдено, что гидролитическое преобразование СС13 группы осуществляется при микроволновом облучении эфиров (12,15,19) с избытком щелочи в воде в течение 10 минут и приводит к 4-(2-карбокси-метил)гетерофенил(арилсульфонил)аминоуксусным кислотам (59,60,63).

»мюнцо

ХСН2СООСН3 ?1ДЭ-►4-а^Н480^НСНдУхСН2С00Н 72-89%

СООН К 59,60,63

11=11, Х= О (59); Н, Х= 8 (60); Я= СН3, Х= О (63)

3. Синтез (индол-З-ил)аминоуксусных кислот

Одними из важнейших представителей природных ауксинов является индолилуксусная кислота. Для решения актуальной задачи получения производных этой кислоты нами изучены реакции С-амидотрихлорэтилирования индолов трихлорэтилиденарилсульфонамидами и дальнейшее гидролитическое преобразование продуктов до 1-арилсульфониламино(индол-3-ил)глицинов.

Показано, что М-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамиды (1, 2) вступают в реакцию с индолом, его С- и М-метилпроизводными без катализатора, образуя 3-(2,2,2-трихлор-1-арилсульфонамидоэтил)индолы (65-70).

Ф-ИСбИ^ОгГШСНССЬ

4-ЯС6Н48(^=СНСС13 + Г|Г"У И* -♦ \ |Г>к2 41-85%

20-22 С

н1 И1

1,2 64-66 67-72

Я'= Н, Я2= Н (64); Я'= Н, Я2= СН3 (65); СН3, Я2= Н (66); Я= Н, Я'= Н, Я2= Н (67); 11= С1, Я'= Н, Л2= Н (68); Я= Н, Н, Л2= СН3 (69); Я= С1, Я'= Н, Я2= СН3 (70); Н, СН3, Я2= Н (71); Я= С1, СН3, Я2= Н (72)

4-С1С6Н4802ГШСН-( У

СС13

Взаимодействие гетаренов (64-66) проводили в инертной атмосфере в трихлорэтилене (4 ч), бензоле или хлороформе (2.5 ч).

Для получения производных индолиламиноуксусных кислот осуществлено гидролитическое преобразование трихлорметильной группы индолов (67-72) при нагревании (100°С) водного раствора 3-(1-арилсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолов (67-72) с четырехкратным мольным избытком щелочи в течение 4-5 ч. При последующей обработке реакционной смеси соляной кислотой выделены ТМ-(арилсульфонил)индол-3-илглицины (73-78).

ССЪ I) N«OH СООН

4-RQH4SO2NHCH--п-2>НС1 > 4-RQH4SO2NHCH-д-Л 41.730/о

67-72 Rl 73-78

R= Н, R'= Н, R2= Н (73); R= Cl, R*= H, R2= H (74); R= H, R'= H, R2= CH3 (75); R=C1, R'=H, R2= CH3 (76); R=H, R'= CH3, R2=H (77); R=C1, R'=CH3, R2=H (78)

4. Разработка методов получения индолилсульфанил-, ароксиалканкарбоновых кислот и их производных

Поиск методов синтеза новых представителей класса органилгетеро-алканкарбоновых кислот и их производных - потенциальных биологически активных веществ, исследование их свойств остаются актуальной задачей.

4.1. Синтез (индол-З-илсульфанил)алканкарбоновых кислот

Ряд индолилсульфанилалканкарбоновых кислот (80-85) был синтезирован реакцией индол-3-тиола, полученного по известному методу из индола, тиомочевины, йода, с бром- или хлоралканкарбоновыми кислотами в спиртово-щелочной среде, в инертной атмосфере при нагревании и эквимольном соотношении реагентов.

SH

S(CRR )„COOH

+ Hal(CRR)nCOOH

40-52%

80-85

На1=С1, Вг; Я=К'= Н, п= 1 (80); Я= Н, СН3, п= 1 (81); Я= Н, С2Н5, п= 1 (82);

СН3, п= 1 (83); К=я'= Н, п= 2 (84); Н, п= 3 (85)

Индолтиол чрезвычайно неустойчив, легко окисляется кислородом воздуха до 3,3'-дииндолилдисульфида, вследствие этого (индол-З-илсульфанил)алкан-карбоновые кислоты, полученные в результате его конденсации с галогенкарбо-новыми кислотами, загрязнены дисульфидом. Также этим приемом не удается осуществить синтез 1- и 2-замещенных индолилсульфанилалканкарбоновых кислот, поскольку 1 и 2-замещенные индолы при реакции с тиомочевиной, йодом и йодистым калием образовывали сложную смесь продуктов.

В работе получил дальнейшее развитие препаративный метод синтеза целевых кислот из изотиурониевых солей индолов. Изучено влияние соотношения исходных реагентов и порядка их введения в реакцию на выход изотиуро-ниевой соли индола и установлено, что проведение реакции индола с тиомочевиной и йодом, при соотношении реагентов 1:2:1 соответственно, в инертной среде, приводит к получению индолилизотиуроний иодида с количественным выходом, при этом сокращается время реакции, и исключается наличие в реакционной смеси избытка йода, приводящего к снижению выхода целевого продукта, вероятно, за счет окисления гетероцикла и изотиурониевой соли.

Установленная зависимость выхода индолилизотиуроний иодидов от соотношения реагентов и порядка их введения в реакцию, а также то, что использование двукратного избытка тиомочевины в реакции исключает участие в процессе сульфенгалогенида - МНгС(=МН)БС1, позволила предположить два возможных пути получения изотиурониевой соли индола: во-первых, образование дисульфид катиона (А) и взаимодействие его в момент выделения с индолом; во-вторых, радикальное замещение в индольном кольце, которое заключается в образовании тиильного радикала (В) и его взаимодействии с гетероциклическим соединением.

Л»;

С-ЯН + КГ,-

оо

N112 И1 + Ш + КЗ

я'

2Н!Ч=С—£ + 2Ш

И

I

-н

н^ в

Показано, что при действии на 8-(1-Я-, 2-К'-индол-3-ил)изотиуроний иодиды, без предварительного их выделения, галогенкарбоновыми кислотами в присутствии щелочи образуются с высокими и стабильными выходами и высокой степени чистоты индолилсульфанилалканкарбоновые кислоты (80-91). Особенно ценно то, что таким путем можно получать кислоты 1- и 2-замещенных индолов.

На1=С1, Вг; К=К'=Я3= Н, Я2= СН3, п= 1 (86); К=Я1=Я3= Н, Я2= С2Н}, п= 1 (87); К=Я'=К3= Н, Я2= С4Н9, п= 1 (88); К=Я'=Я3= Н, Я2= СН2СН=СН2, п= 1 (89); Я=К'=Я3= Н, Я2= С6Н5СН2, п= 1 (90); Я=Я'=К2= Н, Я3= СН3, п= 1 (91)

Установлено, что введение в реакционный процесс на стадии взаимодействия изотиурониевых солей с галогенкарбоновыми кислотами эквимольного индолу количества гидразингидрата позволяет повысить выход и чистоту конечных продуктов, вероятно за счет исключения побочных процессов окисления индолтиола и изотиурониевых солей.

Аналогичный процесс был применен для получения пиррол-2-илсульфа-нилуксусных кислот. При взаимодействии 1-Н и 1-метилпиррола с тиомоче-виной и йодом при соотношении реагентов 1:2:1 соответственно и затем с монохлоруксусной кислотой, как с добавлением гидразингидрата, так и без

1ЧН*Ш

8(СКЕ')пСООН

52-89%

80-91

него, нами также были получены (пиррол-2-илсулъфанил)уксусные кислоты. Но целевые продукты содержали примесь неустановленного состава.

Ок

БОГШ-Ш ^нсю^соон^

I

вСНгСООН 18-37%

I

И

гш2

и 96,97

I

Н (96); Я=СН3 (97)

4.2. Получение гидрокси- и карбоксиметоксифеноксиуксусных кислот

С целью получения гидроксифеноксиуксусных кислот, их водорастворимых солей и исследования биологической активности полученных соединений нами был усовершенствован известный метод получения этих кислот из соответствующих гидроксифенолов и монохлоруксусной кислоты.

Реакцию проводили, вводя в нагретый до 95-100°С раствор 2-гидроксифенолята натрия раствор монохлоруксуснокислого натрия порциями с 20% избытком, поддерживая рН среды - 8-9.

Таким образом, из 2-, 3-, и 4-гидроксифенолов и монохлоруксусной кислоты получены 2-, 3-, 4-гидроксифеноксиуксусные кислоты с высокими выходами и высокой степени чистоты. При этом удалось предотвратить протекание побочных процессов замещения атома хлора в монохлоруксусной кислоте с выделением гликолевой кислоты, декарбоксилирования полученных кислот и получения двухосновных кислот и вследствие этого увеличить выход целевых продуктов.

При введении в реакцию динатриевых солей 1,3- и 1,4-гидроксифенолов и 2 эквивалентов монохлорацетата натрия были получены 3- и 4-(карбоксиметокси)феноксиуксусные кислоты с выходами более 80%. 2-(Карбоксиметокси)феноксиуксусная кислота не была получена предлагаемым способом, по-видимому, из-за стерических затруднений.

R'/Л-ОН+C.CH2COOH NaOH,y>R3-/~\-OCH2COOH 83-92% R2 R1 ^102C R^R1

101-105

R'=OH, R2=R3=H (101); R1=R3=H, R2=OH (102); R'=R2=H, R3=OH (103); R'=R3=H, R2=OCH2COOH (104); R^R2^, R3=OCH2COOH (105)

Установлено, что при обработке кислоты (101) 33% НС1 при рН < 0-2 и температуре выше 100°С наблюдается перегруппировка 2-гидроксифеноксиук-сусной кислоты (101) в 2-гидроксифениловый эфир гликолевой кислоты (106), строение которого доказано методами ИК, ЯМР 'Н и ХМС спектроскопии.

Q-OCH.COOH «ьх-миРс > <QbO¿CH2OH

он он т

4.3. Аллиловые эфиры арилгетероуксусных кислот

Разработан метод синтеза и получены аллиловые эфиры ароксиуксусных кислот, нашедших широкое применение в практике - 2,4-дихлор- и 3-метил-феноксиуксусных кислот и их ближайшего сернистого аналога- 4-хлорфенил-сульфанилуксусной кислоты. Для получения аллиловых эфиров исследовалась реакция Na и К солей арокси-, арилсульфанилуксусных кислот с бромистым аллилом в присутствии межфазных катализаторов - ТЭБАХ, 18-краун-6 в различных условиях.

Наибольший выход аллиловых эфиров арилгетероуксусных кислот получен при реакции натриевых или калиевых солей названных кислот с бромистым аллилом при эквимольном соотношении реагентов и использовании в качестве катализатора 0.2 моль.% эфира 18-краун-6 в растворе диэтилового эфира, бензола либо ДМФ А при нагревании реакционной массы от 20 до 60°С.

Следует подчеркнуть, что в предложенных условиях нами не наблюдалось протекание возможного побочного процесса С-аллилирования фрагмента XCH2COOR исследуемых кислот.

R3-/ У XCH2COOH + Вг СН2СН=СН2-R1/ Y ХСИ2ССЮСН2СН=СН2

R R1

111-113 114-116

R V ч Вт R" 60-69%

R'=R3=C1, R2= H, X=0 (114); R'=R3=H, R2=CH3, X=0 (115); R1=R2=H,R3=C1, X=S (116)

5. Поиск путей практического использования синтезированных

соединений

Для проведения исследования биологической активности был получен ряд водорастворимых натриевых (107), калиевых (108), аммониевых (109) и алканоламмониевых солей (98-100,110) синтезированных кислот.

RCH2COOH + N(C2H4OH)3 RCH2CX)0T4+H(C2H40Hb

60 с

5-15 мин 98-100,110

S- _ ^s- ^ .s-

CH3 CH2-<3 H OH

Исследование иммунотропных свойств новых производных индол ил-уксусной кислоты. Исследованиями, проводимыми в течение ряда лет совместно с Институтом клинической иммунологии СО РАМН (д.м.н. О.П. Колесникова, к.м.н. М.Н. Тузова, к.м.н. Т.Г. Сухенко), установлено, что трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль индол-3-илсульфанилуксусной кислоты обладает целым рядом уникальных биологических свойств, что послужило основанием для углубленного изучения этого соединения с целью создания оригинального препарата нового поколения - индацетамин.

В продолжение исследований по поиску новых потенциальных лекарственных средств проведены испытания структурных аналогов индацетамина - трис(2-гидроксиэтил)аммониевых солей 1-метил-, 1-бензил-, 2-метилиндол-З-илсульфанилуксусных кислот (98-100). Наибольшую иммунопоэзактивность проявила соль (99). Наличие иммунодепрессивных

свойств в совокупности с данными о миелодепрессивных и антипролиферативных свойствах соединения (99) свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения этого соединения.

Исследование стимулирующего влияния гидроксифеноксиуксусных кислот на высшие растения. Совместно с Кубанским государственным аграрным университетом в качестве регуляторов роста и урожайности растений при предпосевной обработке семян и вегетирующих растений изучены 2-, 3-, 4-гидроксифеноксиуксусные кислоты, их Ыа, К, аммониевые и трис-(2-гидроксиэтил)аммониевые соли, а также двухосновные кислоты (101-105,107110). Испытания ростстимулирующей активности соединений (101-105, 107110) проводили на семенах риса, пшеницы, томатов, перца. Показано, что при обработке семян растворами (0,05%) соединений (101, 102, 110) возрастала энергия прорастания и всхожесть семян на 13-16%, увеличивалась длина корня и проростка.

В полевых условиях Краснодарского края изучено влияние 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты (101) на рост озимой и яровой пшеницы, озимого и ярового ячменя, рапса, гречихи, риса и показано (средние данные за 3 года), что соединение (101) является более эффективным и универсальным средством повышения урожайности зерновых культур, чем известные препараты гиббереллин, кинетин и индолилуксусная кислота. Доступность препарата (101) позволяет предложить его к использованию в широком масштабе.

Исследование влияния ТЯ-(арилсульфонил)индол-3-илглицинов на жизнедеятельность бифидобактерий. Изучено влияние натриевых солей кислот (73-76, 78) на жизнедеятельность бифидобактерий и показано, что они в концентрации 10"4 вес. % повышают концентрацию клеток бифидобактерий в единице объема стандартной гидролизатно-молочной питательной среды на 2 порядка в сравнении с контролем. Более высокой стимулирующей активностью обладает натриевая соль кислоты (78) (концентрация 10"6, 10 "4 и 10"2 вес.%), которая выражается в интенсивном росте бифидобактерий, накоплении

количества клеток в единице объема до 109-Ю10 при отсутствии роста без

стимулятора в контроле, а также в усилении кислотообразующей активности

\

клеток.

Аллиловые эфиры арокси- и арилсульфанилуксусных кислот — как флотореагенты при обогащении вольфрамосодержащих руд. Полученные совместно с профессором Бельковой О.Н (Иркутский Государственный Технический Университет) при исследовании флотационной активности аллиловых эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот данные показывают, что соединения (114-116) являются высокоэффективными модификаторами, при расходе которых в процессе флотации вольфрамсодержащих руд (0.6 - 0.8 г/т руды) достигается селективность разделения сульфидных и вольфрамовых минералов при одновременном снижении потерь WOз.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в реакцию С-амидотрихлорэтилирования Ы-арилсульфонил-, этоксикарбонилиминами хлораля в присутствии олеума вовлечены функционально замещенные арены — фенолы и арилгетероуксусные кислоты:

а). Найдены условия и осуществлены реакции региоспецифичного С-(2,2,2-трихлор-1-сульфонамидо)этилирования арокси-, арилсульфанилуксусных кислот трихлорэтилиденамидами сульфоновых кислот.

б). Взаимодействие К-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамидов с фенолом, 2-хлор-, 2-метилфенолом в присутствии олеума приводит к получению с хорошими выходами 4-(2,2,2-трихлор-1 -арилсульфонамидоэтил)замещенных фенолов - полупродуктов синтеза новых производных ароксиалканкарбоновых кислот.

2. Разработан препаративный способ получения эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилокси-, сульфанилуксусных кислот реакцией N-(2,2,2-трихлорэтилиден)амидов сульфоновых и этоксиугольной кислот с арилокси-, сульфанилметилацетатами в присутствии олеума.

3. Установлено, что 1-функционально замещенные 2,2,2-трихлорэтиларилсульфонамиды вступают в реакцию региоспецифичного С-трихлорамидоэтилирования фенола, 2-метил- и 2-хлорфенола в серной кислоте. 1-Гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламиды сульфоновых, карбоновых кислот взаимодействуют с арилгетероуксусными кислотами и их эфирами в метан- и трифторметансульфокислоте, образуя с хорошими выходами продукты С-арилсульфонамидоалкилирования ароматического цикла кислот в положение -

4. Показано, что в условиях микроволнового облучения осуществляется , хемоселективное гидролитическое преобразование трихлорметильной группы

4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилокси-, сульфанилуксусных кислот с i образованием N-арилсульфонилзамещенных 4-(2-

карбоксиэтилокси(сульфанил)фениламиноуксусных кислот.

5. Найдено, что индол и его 1- и 2-метилпроизводные вступают во взаимодействие с М-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамидами, образуя 3-(1 -арилсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолы. Гидролитической трансформацией трихлорметильной группы трихлорэтиламидозамещенных индолов получен ряд N-арилсульфонилзамещенных (индол-З-ил)амино-уксусных кислот - высокоактивных стимуляторов роста бифидобактерий.

6. Осуществлен синтез неизвестных ранее: 1-метил, 1-этил, 1-бутил, 1-аллил, 1-бензил- и 2-метил(индол-3-илсульфанил)уксусных кислот. Для получения целевых соединений использовалось взаимодействие соответствующих индолизотиурониевых солей in situ с галогенкарбоновыми

г

кислотами в щелочной среде. , 7. В условиях межфазного катализа синтезированы аллиловые эфиры

арилгетероуксусных кислот, являющиеся высокоэффективными реагентами для флотационных процессов обогащения вольфрамсодержащих руд. 8. В ходе систематических исследований биологических свойств синтезированных новых производных арилокси(сульфанил)уксусных кислот выявлены вещества, проявляющих стимулирующие свойства на урожайность злаковых культур. Среди производных индолилсульфанилалканкарбоновых

кислот найдены соединения, обладающие иммунодепрессивными, миелодепрессивными и антипролиферативнми свойствами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Рудакова Е.В., Мирскова А.Н. Трихлорэтилиденсульфонамиды и трихлорэтиламиды сульфокислот в синтезе N-сульфонилзамещенных а-арил(гетерил)глицинов // Сборник "Новые химические реактивы, процессы и продукты малотоннажной химии". Материалы ХП Международной конференции по производству и применению химических реактивов и реагентов. Уфа-Москва. 1999. С. 12-16.

2. Белькова О.Н., Котельников Н.В., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Кривонос Е.В. Синтез аллиловых эфиров арокси- и арилтиоуксусных кислот и их применение для обогащения вольфрамсодержащих руд // Сборник "Знания в практику". 1999. С. 49-55.

3. Левковская Г.Г., Кривонос Е.В., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н., Албанов А.И. С-Амидоалкилирование эфиров арокси- и арилтиоуксусных кислот трихлорэтилиденаренсульфонамидами // ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 2. С. 263-266.

4. Левковская Г.Г., Рудакова Е.В., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н., Албанов А.И. Аренсульфониламидоалкилирование индолов // ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 9. С. 1378-1380.

5. Рудакова Е. В., Левковская Г.Г., Розенцвейг И. Б., Мирскова А.Н., Албанов А.И. Аренсульфонамидотрихлорэтилирование фенолов // ЖОрХ. 2001. Т. 37, вып. 1.С. 106-110.

6. Мирскова А.Н., Рудакова Е.В., Розенцвейг И.Б., Ступина А.Г., Левковская Г.Г., Албанов А.И. Синтез Н-(арилсульфонил)-а-арилглицинов и их влияние на рост бифидобактерий// Хим. -фарм. Ж. 2001. № 6. С. 21-24.

7. Левковская Г.Г., Рудакова Е.В., Мирскова А.Н. Синтез (индол-3-илсульфанил)алканкарбоновых кислот // ЖОрХ. 2002. Т. 38, вып. 11. С. 16971703.

8. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Рудакова Е.В., Третьяков Г.И., Мирсков Р.Г., Федулов Ю.П. Новые возможности повышения урожайности зерновых культур // Материалы II Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ". Сборник материалов. Казань. 2002. С. 74-75.

9. Патент РФ № 2177225 Третьяков Г.И., Мирскова А.Н., Федулов Ю.П., Мирсков Р.Г., Левковская Г.Г., Рудакова Е.В. Приоритет по заявке 2000106332 от 14.03.2000. «Способ обработки вегетирующих растений зерновых культур». Бюл. изобретений. 2001. № 36.

10. Левковская Г.Г., Кривонос Е.В., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. Аренсульфониламидоалкилирование индолов // Тезисы докладов симпозиума по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. Санкт-Петербург. 1998. С. 126.

11. Розенцвейг И.Б., Рудакова Е.В. Амидоалкилирование фенола // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 143.

12. Рудякова Е.В., Розенцвейг И.Б. С-Амидоалкилирование эфиров арокси- и арилтиоуксусных кислот трихлорэтилиденаренсульфонамидами // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 132.

13. Рудякова Е.В., Мирскова А.Н., Клыба Л.В. Синтез и свойства 1-, 2-хлор- и 2,2-дихлорвинилтио-метилацетатов // Тезисы докладов Всероссийского симпозиума по химии органических соединений кремния и серы. Иркутск. 2001. С. 217.

л

ЛР № 020262 от 10.11.96 г. Объем 1,2 печ. листов. Формат 60x84/16. Заказ 2921. Дата 14.07.2003. Тираж 100 экз.

Отпечатано в Глазковской типографии 664039, г.Иркутск, ул.Гоголя, 53

к

L

r

\

Р12 5 3 О

ВВЕДЕНИЕ.

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СЕРУ СОДЕРЖАЩИХ АЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ (литературный обзор).

1.1. Методы синтеза органилсульфанилалканкарбоновых кислот и их производных.

1.1.1. Получение органилсульфанилалканкарбоновых кислот.

1.1.1.1. Взаимодействие органилтиолов с галогенсодержащими алканкарбоновыми кислотами и их производными.

1.1.1.2. Реакции конденсации меркаптоалканкарбоновых кислот и их производных с алкил-, арилгалогенидами и гидроксипроизводным и.

1.1.1.3. Присоединение тиолов, сульфенилхлоридов и др. к непредельным карбоновым кислотам и их производным.

1.1.1.4. Присоединение меркаптоалканкарбоновых кислот и их производных к этенам и ацетиленам.

1.1.1.5. Реакции расщепления лактонов.

1.1.1.6. Алкилирование 2-хлорметилорганилсульфидами.

1.1.1.7. Конденсация фенолов, бензиловых спиртов с меркапто-алканкарбоновыми кислотами и их производными.

1.1.1.8. Конденсация производных меркаптокислот с карбонильными соединениями.

1.1.1.9. Другие способы получения органилсульфанилалкан-карбоновых кислот и их производных.

1.1.2. Методы синтеза алканкарбоновых кислот и их производных с окисленным атомом серы.

1.1.2.1. Окисление органилсульфанилуксусных кислот и их производных.

1.1.2.2. Реакции сульфогалогенидов с СН-кислотами.

1.1.2.3. Взаимодействие сульфинатов щелочных металлов с галогенкарбоновыми кислотами и их производными.

1.1.2.4. Другие методы получения органилсульфинил-, сульфонил-алканкарбоновых кислот.

1.2. Химические свойства серусодержащих алканкарбоновых кислот и их производных.

1.2.1. S-иминирование органилсульфанилалканкарбоновых кислот.

1.2.2. Использование сульфониевых солей серусодержащих кислот в синтезе гетероциклических соединений.

1.2.3. Эфиры органилсульфанилалканкарбоновых кислот.

1.2.4. Амиды и гидразиды органилсульфанил-, -сульфонил-алканкарбоновых кислот.

1.2.5. Реакции конденсации алкил-, арил- и гетерилсульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилуксусных кислот с альдегидами.

1.2.6. Галогенангидриды серусосодержащих кислот и их свойства.

1.2.7. Галогенирование органилгетероалканкарбоновых кислот.

1.2.8. Реакции нитрования.

1.2.9. Реакция С-алкилирования серусодержащих алканкарбоновых кислот.

1.2.10. Кислотно-каталитические превращения.

1.2.11. Реакции с участим ароматического кольца арилсульфанил-,

-сульфинилалканкарбоновых кислот.

1.2.12. Методы десульфуризации серусодержащих алканкарбоновых кислот.

1.2.13. Другие превращения серусодержащих алканкарбоновых кислот.

2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ОРГАНИЛГЕТЕРОАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (обсуждение результатов).

2.1. Разработка методов С-амидотрихлорэтилирования арилгетероуксусных кислот, эфиров, фенолов как методов получения функционализированных органилгетероалканкарбоновых кислот.

2.1.1. Взаимодействие арокси-, арилсульфанилуксусных кислот и их эфиров с трихлорэтилиденамидами сульфоновых и карбоновых кислот.

2.1.2. Арокси-, арилсульфанилуксусные кислоты и их эфиры в реакции с 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот.

2.1.3. Реакции С-(2,2,2-трихлор-1-амидо)этилирования фенолов.

2.1.4. Реакция 4-(2,2,2-трихлор-1-аренсульфонамидо)этилфенолов с метилбромацетатом, как метод получения производных 4-[2,2,2-трихлор-1-(аренсульфонамидо)этил]-феноксиуксусных кислот.

2.2. Гидролиз сложноэфирной и полихлорметильной групп в продуктах трихлорамидоэтилирования эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот.

2.3. Синтез (индол-З-ил)аминоуксусных кислот с использованием продуктов С-амидотрихлорэтилирования индолов.

2.3.1. Реакция Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфонамидов с индолом и его производными.

2.3.2. Синтез N-аренсульфонилзамещенных а-(индол-З-ил)-аминоуксусных кислот.

2.4. Разработка методов получения индолилсульфанил-, арилсульфанил-, арилоксиалканкарбоновых кислот и их производных.

2.4.1. Синтез (индол-З-ил)сульфанилалканкарбоновых кислот.

2.4.2. Синтез гидроксифеноксиуксусных кислот.

2.4.3. Аллиловые эфиры арилгетероуксусных кислот.

3. ПОИСК ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Исследование иммунотропных свойств новых производных индол илу ксусной кислоты.

3.2. Изучение стимулирующего влияния гидроксифеноксиуксусных кислот на высшие растения. 145 /

3.3. Исследование влияния К-арилсульфонил(индол-3-ил)глицинов на жизнедеятельность бифидобактерий.

3.4. Применение аллиловых эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот при обогащении вольфрамосодержащих руд.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Синтез исходных реагентов.

4.1.1. Получение трихлорэтилиденамидов сульфоновых и карбоновых кислот.

4.1.2. Синтез эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот.

4.1.3. Получение 1-замещенных индолов.

4.2. Синтез 4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилгетероуксусных кислот и эфиров с использованием иминов хлораля.

4.3. Алкилирование арилгетероуксных кислот и эфиров

1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот.

4.4. Синтез 1-фенокси-2,2,2-трихлорэтиларилсульфонамидов.

4.5. С-Амидоалкилирование фенолов.

4.6. Встречный синтез эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1-сульфонамидоэтил)арилгетероуксусных кислот.

4.7. Гидролиз эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1-сульфонамидоэтил)-арилгетероуксусных кислот.

4.8. С-Амидоалкилирование индола и его производных иминами хлораля.

4.9. Синтез 1ч[-арилсульфонил(индол-3-ил)глицинов.

4.10. Получение (индол-З-ил)сульфанил- и (пиррол-2-ил)сульфанилалканкарбоновых кислот.

4.11. Синтез гидроксифеноксиуксусных кислот.

4.12. Получение аллиловых эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот.

4.13. Синтез солей 2-гидроксифенокси- и (индол-3-ил)-сульфанилуксусных кислот.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Важной областью синтетической органической химии является химия органилгетероалканкарбоновых кислот, находящих все возрастающее применение в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве и технике, что указывает на целесообразность и перспективность поиска в их ряду новых соединений с комплексом практически ценных свойств. Так, органилокси-, -сульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилуксусные кислоты и их производные проявляют противовоспалительное [1], анальгетическое [2], нейролептическое [3, 4], цитостатическое [5] действие, оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему [6-8], стимулируют рост микроорганизмов [9]. Они перспективны для применения в технике как присадки к маслам [10], в горнодобывающей промышленности как флотореагенты [11, 12]. В связи с этим проблема поиска методов синтеза новых представителей класса органилгетероалканкарбоновых кислот и их производных и исследование их свойств остается актуальной задачей.

Органилгетероалканкарбоновые кислоты и их производные интересны не только как практически полезные вещества, но и как полупродукты для получения соединений, содержащих в своей структуре ряд фармакофорных фрагментов, сочетание которых в одной молекуле может привести к продуктам с ценными свойствами.

Наибольший интерес привлекает разработка методов модификации арокси- и арилсульфанилуксусных кислот, не только как получивших наиболее широкое использование в практике, но и как наиболее распространенных и изученных. Однако до настоящего времени практически не осуществлены химические превращения арилсульфанил- и ароксиуксусных кислот, затрагивающие ароматическое кольцо этих соединений, за исключением галогенирования, нитрования, хлорметилирования.

В последнее время широко развиваются реакции амидополигалогеналкилирования ароматических и гетероциклических соединений полигалогенэтилиден- и полигалогенэтиламидами сульфоновых, карбоновых кислот. Высокая электрофильность связи C=N ацил-, сульфонилиминов полигалогенальдегидов позволила широко использовать их в качестве универсальных амидоалкилирующих агентов [13]. Активно исследуются также реакции 1-функционально замещенных полигалогенэтиламидов различных кислот с аренами и гетаренами в присутствии серной кислоты, позволяющие также осуществить С-амидогалогеналкилирование последних [14].

Таким образом, вовлечение в реакции ароксиуксусных и арилсульфанилуксусных кислот с полигалогенэтилиден- и -этиламидами сульфоновых, карбоновых кислот позволит получить новые производные органилгетероалканкарбоновых кислот, содержащих в своей структуре дополнительные фармакофорные и синтетически важных группы -трихлорметильную, амидную и др. С другой стороны, подойти к этим важным химическим продуктам возможно, вводя в реакцию амидоалкилирования исходные фенолы и тиофенолы с последующим их взаимодействием с галогенкарбоновыми кислотами и эфирами.

Наконец, широкие возможности для направленного синтеза новых соединений с ценными свойствами открываются при дальнейшем преобразовании продуктов полигалогенамидоэтилирования арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров.

Таким образом, изучение реакций галогенсодержащих азометинов и их производных с арилгетероалканкарбоновыми кислотами и эфирами, позволят полнее реализовать реакционный потенциал ацил- и сульфонилиминов полигалогенальдегидов и органилгетероуксусных кислот.

Цель работы. Разработка удобных препаративных методов синтеза и исследование новых производных органилгетероалканкарбоновых кислот; формирование и развитие синтетических подходов к многофункциональным органилсульфанил-, органилоксиалканкарбоновым кислотам и их производным - биологически активным соединениям, перспективным флотореагентам, и веществам с комплексом других практически ценных свойств.

Для достижения поставленной цели будут решаться задачи:

• разработки методов введения трихлор(амидо)этильного фрагмента в молекулы арилгетероуксусных кислот, эфиров, фенолов и гетероциклических соединений и вопросы трансформации трихлорметильной группы в карбоксильную.

• Создания неизвестных ранее производных арилгетероалканкарбоновых, индолилсульфанилалканкарбоновых и (индолил)аминоуксусных кислот.

• Изучение биологической активности наиболее перспективных производных органилгетероалканкарбоновых кислот.

Настоящая работа является продолжением систематических исследований, посвященных исследованию методов синтеза и реакционной способности органилгетероалканкарбоновых кислот и их эфиров.

Данная работа является частью плановых исследований Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения. Биологически активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура-свойство». Раздел «Направленный синтез галогенорганических гетероциклических и открыто цепных полифункциональных соединений на основе активированных галогенэтенов и иминов полигалогенальдегидов с целью получения веществ с практически полезными свойствами» (№ государственной регистрации 01200107934). Часть работы выполнена в рамках молодежного научного проекта «От Ы,Ы-дихлорамидов и полигалогенэтенов к а-аминокислотам и альдегидам. Разработка стратегии синтеза», поддержанного Комиссией РАН по работе с молодежью, грант №158/2000.

Научная новизна и практическая ценность

Впервые в реакции С-амидотрихлорэтилирования N-аренсульфонил-, N-этоксикарбонилиминами хлораля в присутствии олеума вовлечены функционально замещенные арены - фенолы и арилгетероуксусные кислоты.

Найдены условия и осуществлены реакции региоспецифичного С-(2,2,2-трихлор-1-амидо)этилирования арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров трихлорэтилиденамидами сульфоновых и карбоновых кислот.

Установлено, что 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламиды сульфоновых, карбоновых кислот вступают в реакции с арилгетероуксусными кислотами и эфирами в метан- и трифторметансульфокислоте, образуя продукты С-амидоалкилирования ароматического цикла кислот в положение — 4.

Найдено, что взаимодействие ]М-(2,2,2-трихлорэтилиден)-аренсульфонамидов в присутствии олеума и 1-функционально замещенных 2,2,2-трихлорэтиларенсульфонамидов в серной кислоте с фенолом, 2-хлор-, 2-метилфенолами приводит к получению 4-(2,2,2-трихлор-1-аренсульфонамидоэтил)замещенных фенолов. На примере получения метиловых эфиров 4-[2,2,2-трихлор-1-(аренсульфонамидо)этил]-ароксиуксусных кислот из продуктов С-амидотрихлорэтилирования фенолов и метилбромацетата продемонстрирована возможность создания новых производных ароксиалканкарбоновых кислот.

Разработаны методы гидролитического преобразования трихлорметиль-ной группы трихлорэтиламидозамещенных арилокси-, арилсульфанилуксусных кислот и эфиров в карбоксильную и в результате получен ряд новых представителей двухосновных органилгетероуксусных кислот.

Показано, что индол и его С- и N-метилпроизводные вступают во взаимодействие с М-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфонамидами, образуя 3-(1 -аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолы - полупродукты для синтеза N-аренсульфонилзамещенных (индол-З-ил)аминоуксусных кислот, высокоактивных стимуляторов роста и размножения бифидобактерий.

Разработан технологичный способ синтеза ряда 1-Н-, -алкил, -аллил, -бензил- и 2-метил(индол-3-илсульфанил)алканкарбоновых кислот, основанный на взаимодействии индолилизотиурониевых солей индолов in situ с галогеналканкарбоновыми кислотами в присутствии щелочи.

Получен ряд новых производных арилокси-, арилсульфанилуксусных кислот, в том числе и водорастворимых, проявляющих биологическую активность, в том числе, стимулирующих урожайность злаковых культур.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 тезисов докладов, 8 статей, получен 1 патент.

Результаты работы были представлены на симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений, г. Санкт-Петербург, 1998; на молодежной научной школе по органической химии, г. Екатеринбург, 1999; на Всероссийском симпозиуме по химии органических соединений кремния и серы, посвященном 80-летию со дня рождения М.Г. Воронкова, г. Иркутск, 2001.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам получения и исследованию свойств производных органилсульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилалканкарбоновых кислот, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 297 наименований.

179 ВЫВОДЫ

1. Впервые в реакцию С-амидотрихлорэтилирования N-арилсульфонил-, этоксикарбонилиминами хлораля в присутствии олеума вовлечены функционально замещенные арены — фенолы и арилгетероуксусные кислоты: а). Найдены условия и осуществлены реакции региоспецифичного С-(2,2,2-трихлор-1 -сульфонамидо)этилирования арокси-, арилсульфанилуксусных кислот трихлорэтилиденамидами сульфоновых кислот, б). Взаимодействие 1чГ-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамидов с фенолом, 2-хлор-, 2-метилфенолом в присутствии олеума приводит к получению с хорошими выходами 4-(2,2,2-трихлор-1-арилсульфонамидоэтил)замещенных фенолов - полупродуктов синтеза новых производных ароксиалканкарбоновых кислот.

2. Разработан препаративный способ получения эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилокси-, сульфанилуксусных кислот реакцией N-(2,2,2-трихлорэтилиден)амидов сульфоновых и этоксиугольной кислот с арилокси-, сульфанилметилацетатами в присутствии олеума.

3. Установлено, что 1-функционально замещенные 2,2,2-трихлорэтиларилсульфонамиды вступают в реакцию региоспецифичного С-трихлорамидоэтилирования фенола, 2-метил- и 2-хлорфенола в серной кислоте. 1 -Гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламиды сульфоновых, карбоновых кислот взаимодействуют с арилгетероуксусными кислотами и их эфирами в метан- и трифторметансульфокислоте, образуя с хорошими выходами продукты С-арилсульфонамидоалкилирования ароматического цикла кислот в положение — 4.

4. Показано, что в условиях микроволнового облучения осуществляется хемоселективное гидролитическое преобразование трихлорметильной группы 4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилокси-, сульфанилуксусных кислот с образованием N-арилсульфонилзамещенных 4-(карбоксиметилокси-, сульфанил)ариламиноуксусных кислот.

5. Найдено, что индол и его 1-й 2-метилпроизводные вступают во взаимодействие с М-(2,2,2-трихлорэтилиден)арилсульфонамидами, образуя 3-(1 -арилсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолы. Гидролитической трансформацией трихлорметильной группы трихлорэтиламидозамещенных индолов получен ряд N-арилсульфонилзамещенных (индол-З-ил)амино-уксусных кислот - высокоактивных стимуляторов роста бифидобактерий.

6. Осуществлен синтез неизвестных ранее: 1-метил, 1-этил, 1-бутил, 1-аллил, 1-бензил- и 2-метил(индол-3-ил)сульфанилуксусных кислот. Для получения целевых соединений использовалось взаимодействие соответствующих индолизотиурониевых солей in situ с галогенкарбоновыми кислотами в щелочной среде.

7. В условиях межфазного катализа синтезированы аллиловые эфиры арилгетероуксусных кислот, являющиеся высокоэффективными реагентами для флотационных процессов обогащения вольфрамсодержащих руд.

8. В ходе систематических исследований биологических свойств синтезированных новых производных арилокси-, -сульфанилуксусных кислот выявлены вещества, проявляющие стимулирующие свойства на урожайность злаковых культур. Среди производных индолилсульфанилалканкарбоновых кислот найдены соединения, обладающие иммунодепрессивными, миелодепрессивными и антипролиферативными свойствами.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина. 1978. Т. 2 С. 192-193.

2. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Канцеростатическая и протекторно-адаптационная активность трис-(2-гидроксиэтил)аммониевых солей арилгетероуксусных кислот // ДАН. Сер. хим. 2002. Т. 386, № 3. С. 411-414.

3. Пат. 2086239 РФ. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Воронков М.Г., Нефедова Т.В., Малышев В.В., Васильева Л.С., Макарова Н.Г. Противовоспалительное средство // Б. И. 1997. № 22.

4. Пат. 2080861 РФ. Нефедова Т.В., Малышев В.В., Корытов Л.И., Казакова Т.Л., Четвярикова Т.Д., Мирскова А.Н., Гусева С.А., Левковская Г.Г., Воронков М.Г. Защитное средство при кардиогенном шоке и токсическом стрессе // Б. И. 1997. № 16.

5. Пат. 2108100 РФ. Козлов В.А., Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Тузова М.Н., Ширинский B.C., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Сухенко Т.Г., Кирикова С.Ф., Воронков М.Г. Иммуномодулятор // Б. И. 1998. № 10.

6. Пат. 2034540 РФ. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Тизенберг Г.М. Гипохолестеринемическое средство //Б. И. 1995. № 13.

7. Мельников. Н.Н. Пестициды: химия, технология и применение. М. Химия. 1987. 711 С.

8. Пат. 2031731 РФ. Белькова О.Н., Леонов С.Б., Алексеев Е.Б., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд // Б. И. 1995. № 9.

9. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Ступина А.Г., Чхенкели В.А., Воронков М.Г. Влияние трис-(2-гидроксиэтил)аммоний арокси-, арилтио- и арилсульфонилацетатов на жизнедеятельность бифидобактерий // ДАН. Сер. хим. 2003. Т. 390, № 2. С. 1-4.

10. Кулиев A.M., Мамедов Ф.Н. Производные фенолов и тиолов. Изд. «Элм». Баку. 1981.225 С.

11. Пат. 2004341 РФ. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Белькова О.Н., Леонов С.Б. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд // Б. И. 1993. №45.

12. Пат. 2034068 РФ. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Белькова О.Н., Леонов С.Б., Гусева С.А. Способ извлечения сульфидов из вольфрамсодержащих руд // Б. И. 1995. № 13.

13. Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. N-Функционально замещенные имины полихлор(бром)альдегидов и кетонов // Успехи химии. 1999. Т. 68, вып. 7. С. 638-662.

14. Драч Б.С., Броварец B.C., Смолий О.Б. Синтезы азотсодержащих гетероциклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов. Киев. Наукова Думка. 1992. 175 С.

15. Мельников Н.Н. Химия и технология пестицидов. М. Химия. 1974. С. 267-294.

16. Бат-Очерми Ширчин. Кремнийорганические производные биологически активных арилгетероалканкарбоновых, ароматических и некоторых алифатических кислот. Дисертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Улан-Батор-Иркутск. 1990. 337 С.

17. Иоффе Д.В., Рыженков В.Е. Химическое строение и действие антисклеротических веществ//Хим.-фарм. Ж. 1981. № 10. С. 17-29.

18. Guolin Zhang, Zheng Li, Xicun Wang. Phase transfer catalyzed synthesis of 1 -aryloxyacetyl-4-(2-methylphenyloxyacetyl)thiosemicarbazides under microwave irradiation // Synth. Commun. 2002. Vol. 32, № 20. P. 3107-3112.

19. Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Панченко Н.Н., Литвинова Л.А., Андронати С.А. Синтез и противовирусная активность новых бис-акридинилгидразидов арилоксиуксусных кислот // Хим.-фарм. Ж. 2001. № 12. С. 10-13.

20. Wagner E.R., Dull R.G., Mueller L.G., Allen B.J. Hypolipidemic arylthioalkanoic acid// J. Med. Chem. 1977. Vol. 20, № 8. P. 1007-1012.

21. Abraham D.J., Kennedy P.E., Mehanna A.S., Patwa D.C., William F.L. Design, synthesis, and testing of potential antisickling agents. 4. Structure-activity relationships of benzyloxy and phenoxy acids // J. Med. Chem. 1984. Vol. 27, № 8. P. 967-978.

22. Заявка 57-26512 Япония. Моримото Акира, Такадани Такао. Способ получения а-замещенных тиоуксусных кислот // РЖХим. 1984. № 10. О 65П.

23. Pasto D.J., McMillan D., Murphy Т. Determination of hammett p. Values for substituted phenylmercapto-, phenylsulfinyl- and phenylsulfonylacetic acids // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30, № 8. P. 2688-2692.

24. Kenney W.J., Walsh J.A., Davenport D.A. An acid-catalyzed cleavage of sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 83, № 19. P. 4019-4022.

25. Пат. 770062 США. Peisner D.B., Ludwig B.J., Fukui G.M., Berger F.M. Vethod for suppressing histamine release // РЖХим. 1979. № 14. О 87П.

26. Ong H.H., Caldwell S.R., Profitt J.A. and al. (6,7-Dichlorobenzo/b/-thien-5-yl)/oxy/acetic acids and 1,1-dioxides. 1. Astructurally novel class of diuretics with hypotensive activity // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30, № 12. P. 22952303.

27. Erdman H., Nilson G. Synthetic plant hormones. 1. Sulfur analogues of some phenoxy acetic acids (preliminary note) // Acta Chemica Scandinavira. 1949. Vol.3. P. 901-903.

28. Алов E.M., Герасимова И.П., Ножнин H.A., Москвичев Ю.А. Синтез производных арентио и аренсульфонилуксусных и пропионовых кислот //19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Казань. 1995. С. 73.

29. Fawcett С.Н., Wain R.L., Wightman F. The growth-promoting activity of certain aryloxy- and arylthioalkanecarboxylic acid // Ann. Appl. Biol. 1955. Vol. 43. P. 342-354.

30. Аллахвердиев M.A., Фарзалиев B.M., Гусейнова T.M., Курбанов К.В. Реакции 1,2-аминопропантиолов с p-хлорпропионовой кислотой и ее эфирами // 19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Казань. 1995. С. 49.

31. Ishibashi Hiroyuki, Mino Mami, Sakata Manatsu, Inada Atsuhiki, Ikeda Masazumi. Levis acid-promoted alkylation of arenes and 1-trimethylsilylalkynes with p-chloro-p-thiopropanoic esters // Chem. and Pharm. Bull. 1991. Vol.39, № 5.P. 1148-1151.

32. Лисицин B.H., Тсатсакис A.M., Трушкина T.B. 2,6-, 2,7- и 1,5-(Карбоксиметилокси)-, (карбоксиметилмеркапто)нафталины // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 9. С. 1942-1949.

33. Gajowczyk F., Suszko J. Uber optisch active naphthalinsulfinyl-essigsauren//Ber. 1935. B. 68, № 5. S. 1005-1011.

34. Мартыновский A.A., Клюев H.A., Курапов П.Б. и др. Синтез, физико-химические свойства замещенных акридинил-9-тиокарбоновых кислот //Изв. Тимиряз. с-х. акад. 1989. № 3. С. 157-165.

35. Kadry A.M., Badawy М.А., Hanna H.R. Synthesis of some indole derivatives with potential anti-inflammatory activity // Pharmazie. 1986. Vol. 41, № 8. P. 558-559.

36. Журавлев C.B., Кузнецов A.E., Светлаева B.M. Синтез и свойства производных 2-меркаптобензтиазола // Сб. Химия сераорган. соед., содержащихся в нефтепродуктах. М. Высшая школа. 1968. Т. 8. С. 66-72.

37. Chen L., Zhang Z., Zhang X., Cai D., Yuan D. Synthesis of 1-benzathiozalylthioacetul-4-aroylthiosemicarbazide compounds // Chem. Abstr. 1988. Vol. 109. 190301р.

38. Bourdais J., Lorre A. Indole-sulphyr derivatives. V. 3-Indolethiols and their aminoethyl and carboxymethylthio ethers // J. Med. Chem. Hur. 1974. Vol. 9. P. 269-273.

39. Жунгиету Г.И. Индоксил, его аналоги и производные. Кишинев. Штиница. 1979. С. 94-95.

40. Садыхов К.И., Алиев С.М., Сеидов М.М. Синтез новых производных 2-тиофентиола//ЖОрХ. 1975. Т. 11, вып. 10. С. 2157-2159.

41. Пат. 3940394 США. Santilli А.А., Scotese А.С., Tomalli R.M. (2-Pyrimidinylthio)-alkanoic acids, esters, amides, and hydrazides // РЖХим. 1976. № 21.0 90П.

42. Вайнилавичюс П.Й., Бурбулене М.-М.В., Рочка В.-С.М., Лауцювене Н.-Д.И. Синтез и гиполипидемическая активность гидразидов 4-диалкиламино-6-метил-2-пиримидинилтиоуксусных кислот // Хим.-фарм. Ж. 1982. №8. С. 931-934.

43. Bossio R.M., Marcaccini S., Pepino R. Syntesis and properties of some S- derivatives of 1-benzyl- and l-(2-pyridulmethyl)-5-substituted 2-merkaptoimidazoles // Heterocycles. 1986. Vol. 24, № 3. P. 983-989.

44. Khan R.H., Srivastava R.A.K., Rastogi R.S. Syntesis and antifungal and antibacterial activities of some new 4-aryl-5-aryloxymethyl-l,2,4-triazole-3-thiols and their 3-merkaptoacetic acids // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24, № 8. P. 883885.

45. Pomarnacka E. Derivatives of 2-merkaptobenzenesulfonamide. III. Synthesis of some S-substituted derivatives of l-(4-chloro-2-mercapto-5-methyl-benzenesulfonyl)-2-imidazolidinone // Sci. pharm. 1987. Vol. 55, № 3. P. 127-133.

46. Ирадян M.A., Степанян Г.М., Айвазян A.X. и др. Производные имидазола. XVI. Синтез и биологическая активность некоторых производных1.бензил-4-нитроимидазол-5-тиоуксусных кислот // Хим.-фарм. Ж. 1981. № 2. С. 40-46.

47. Гайдукович А.Н., Казаков Г.П., Кравченко А.А. Синтез и биологическая активность акридинил-9-тиоуксусных кислот и их производных //Хим.-фарм. Ж. 1987. № 9. С. 1067-1070.

48. Мартыновский А.А., Маловичко Н.Н., Мельник И.В., Клюев Н.А. Синтез и противомикробная активность хлор- и нитропроизводных 9-тио-акридина и 9-семикарбазидоакридина // Хим.-фарм. Ж. 1989. № 4. С. 415-418.

49. Stisse М., Adler F., Johne S. Chinazolincarbonsauren. XII. Synthese von2.(ethoxycarbonyl)-3,4-dihydro-4-oxochinazolin-4-yloxy- und (5,6,7,8-tetrahydro2.phenylchinazolin-4-ylthio)-alkansaure estern // Helv.chim. acta. 1986. Vol. 69, №5. P. 1017-1024.

50. Soliman Adly Abdel-Wahid. Reacion of 4,6-diarylhcxahydro-l,3,5-triazine-2-thiones with 2- and 3-bromopropanoic acids // Egypt. J. Chem. 1984. Vol. 27, № 4. P. 471-480.

51. Bindal V., Pujart H.K. Heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom. Part LIX. Reaction of 4,6-dichloro-2-mercaptobenzimidazole with chloroacetic acid and 1,2-dibromoethane // Indian J. Chem. 1987. Vol. 26, № 6. P. 532-534.

52. Дианова A.H., Кокшаров Т.К., Волкова Н.В., Аношина Г.М., Ильенко В.И., Ватулина Г.Г. Синтез и биологическая активность производных 7-амино-8-триазоло[ 1,5-с.пиримидинил-5]тиоуксусной кислоты // Хим.-фарм. Ж. 1992. № 2. С. 30-34.

53. Кокшарова Т.Г., Волкова И.В., Дианова Н.К., Лысенко В.И., Щербакова И.Р. Противовирусная активность пиримидил-2-тиоуксусной кислоты // Хим.-фарм. Ж. 1992. № 3. С. 57-59.

54. Вотяков В.И., Красовский О.М., Кремзер О.А., Шашихина А.В, Жаврид С.В., Чекнов В.М., Сорока В.М. Оксиэтил-5-нитробензимидазолили2.уксусная кислота, гидразоны, гидразиды // Фармацевт. Ж. 1981. № 1. С. 3134.

55. Harris R.L.N., Geissler А.Е. Plant growth regulating activity of 3-indolylthioalkanoic acids // Austr. J. Plant. Physiol. 1977. Vol. 4, № 2. P. 235. Chem. Abstr.1977. Vol. 87. 79499

56. Nagargjan K., Aryav P., Partasarathy T.N., Shenou S., Shah R.K., Kulkarni J.S. Derivatives of 3-mercaptoindole-synthesis of a potent vasoconstrictor3.(2-imidazolin-2-ylthio)indole (tinazoline) // Chem. Abstr. Vol. 96. 142615k.

57. Пат. 4059583 США. McComsey D.F., Zelesko M.J. Substituted indoles // РЖХим. 1978. № 14. О 115П.

58. Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Белькова О.Н. Синтез и применение гетерилтиоалканкарбоновых кислот для обогащения вольфрамсодержащих руд // ЖПХ. 1996. Т. 69, № 12. С. 2034-2037.

59. El-Bahaie Said, Bayaoumy Besher. Synthesis of some new 1,2,3-thiadiazole derivatives // Acta Chim. Hung. 1990. Vol. 127, № 3. P. 433-437.

60. Modi K.F., Krishnakumar N., Mehta H.J., Radhya A.C., Samasehhara S. Synthesis of substituted arylhydrazones of 4-aryl-4H-l,2,4-triazolyl-3-thioacetic acid hydrazides // J. Indian Chem. Soc. 1977. Vol. 54, № 11. P. 1087-1089.

61. Заявка 52-65305 Япония. Эндо Акира, Миясака Тадаси, Аракава Киити. Производные бензтиазолилтиокарбоновых кислот // РЖХим. 1979. № 23.0158П.

62. Lehmann J., Latanowicz F. Laktone. 8 mett. Umsetzung von 2-(4-chlorphenoxy)-, 2-(4-chlorphenyl)thio- and 2-(4-chlorphenyl)sulfinylpropansaure-metyl ester mit oxiran // Arch. Pharm. 1986. Vol. 319, № 3. S. 278-280.

63. Заявка 54-38144 Япония. Уэмацу Табу, Хасимото Тосикадзу, Осио Хиромити. Производные эфиров фенилтиоуксусной кислоты, способ их получения и гербициды на их основе // РЖХим. 1982. № 5. О 459П.

64. Садыхов К.И., Алиев С.М.,Сеидов М.М. Синтез производных 2-тиофентиола // ХГС. 1975. № 3. С. 344-345.

65. Садыхов К.И., Сеидов М.М., Алиев С.М. Синтез функциональнозамещенных производных 2-тиофентиола // ЖОрХ. 1983. Т. 19, вып 8. С. 1747-1750.

66. Рутавичюс А.И., Валюлене С.П., Мозолис В.В. Синтез и строение гидразонов (бензоксазол-2-илтио)уксусной кислоты // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 6. С. 1198-1203.

67. Геворкян К.А., Папаян Г.Л., Сукасян Р.С. Новые производные 3-тио-1,2,4-тиазино/5,6-в/-5-метилиндола // Ред. Арм. хим. ж. Ереван. 1987. 4 С. Деп. в ВИНИТИ 07.04.87. № 2451-В-87.

68. Мартыновский А.А., Омельянчик Л.А., Панасенко А.И. и др. Эфиры и амиды акридинил-9-тиоуксусных кислот // Укр. хим. ж. 1989. Т. 55, № 3. С. 298-302.

69. Bahaji El Houssain Bastide Janine, Rudat Catherine, Tronehe Pierre. Sunthese et activite analgesique de nouvelles ureines derivees du pyrrolidinylidene-2 acetate d'ethyle // Eur. J. Med. Chem. 1988. Vol. 23, № 2. P. 193-197.

70. Babu S.D., Hrytsak M.D., Durst T. Intramolecular rhodium carbenoid insertion into aromatic C-H bonds. Preparation of 1,3-dihydrothiophene 2,2-dioxides fused onto aromatic rings // Can. J. Chem. 1989. Vol. 67. P. 1071-1076.

71. Кушакова П.М., Рамш C.M., Гарабаджиу A.B. Алкилирование циклических тиомочевин эфирами хлоруксусной кислоты // ЖГТХ. 2002. Т. 75, вып. 4. С. 700. Деп. № 297-В2002.

72. Левковская Г.Г., Крюкова Ю.И., Москвичев Ю.А. и др. Синтез трис-(2-оксиэтил)аммониевых солей двухосновных арилтио- и арилсульфонилуксусных кислот и их влияние на агригацию крови // Хим.-фарм. Ж. 1983. № 6. С. 679-683.

73. Заявка 59-51256 Япония. Араи Кадзутака, Охара Йосио, Такакува Ясуо. Способ получения эфиров 2-алкилтиопропионовых кислот // РЖХим. 1985. №7. О 4П.

74. Портнягина В.А., Федосеева В.Н., Колядич Е.П. 2,3-Димеркаптопропоксиуксусная и 2,3-димеркаптопропилтиоуксусная кислоты // Укр. хим. ж. 1981. Т. 47, № 7. С. 743-746.

75. Заявка 3715508 ФРГ. Bauer W., Steckelberg W. Verfahren zur herstellung von 2,5-dichlorphenylthioglykolsaure // Chem. Abstr. 1989. Vol. 15. 104715c.

76. Loven J.M. Darstellung der Thiodiglycolsaure // Ber. 1894. B. 27, № 3. S. 3059-3060.

77. Wittman J., Fromm E. Einwirkung von schwefel und alkali auf p-nitrochlorbenzol // Ber. 1908. B. 41, № 2. S. 2264-2273.

78. Заявка 58-35507 Япония. Kobajashi Kihachiro, Katamura Shigeo, Takase Takenobu. Cyanomethylthioacetik acids // Chem. Abstr. 1978. Vol. 15. 104711.

79. Пат. 2497200 Франция. Tsuji Teruji, Sato Hisao, Hamashima Yoshio. (Fluoromethylthio)acetic acid compounds // Chem. Abstr. 1982. Vol. 21. 181738.

80. Reddy B.D., Reddy M.S., Reddy S. and al. Preparation of styiyl benzylsulfones and l,2-bis(styrylsuIfonylmetyl)-4,5-dimetylbenzenes // Org. Prep, and Proced. Int. 1988. Vol. 20, № 3. P. 205-211.

81. Заявка 2546319 ФРГ. Nickl J., Narr В., Muller E. Neue cyclohexylphenyl derivate // РЖХим. 1978. № 5. О 108П.

82. Лисицин B.H., Кукаленко Л.С. Синтез и восстановление 1-нитро-2-нафтилтиогликолевой кислоты и ее производных // ЖОрХ. 1979. Т. 15, вып 8. С. 1689-1692.

83. А. с. 791746 СССР. Вайнилавичюс П.И., Бурбулене М.-М.В., Лаучис B.C. и др. Гидразиды (4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинилтио)уксусных кислот, обладающие гиполипидемической активностью и способ их получения // Б. И. 1980. № 48.

84. Прийменко Б.А., Романенко Н.И., Федулова И.В. и др. Синтез и биологические свойства производных (З-метил-7-алкилксантинил-8)тиоуксусных кислот // Хим.-фарм. Ж. 1986. № 11. С. 1312-1324.

85. Habib Nargues Samuel, Tawil Gisele George. Synthesis and antimicrobial testing of substituted aminocarbonylthionaphtoquinones // Acta pharm. jugor. 1987. B. 37, № 3. P. 215-221.

86. Синягин A.M., Еншов B.C., Каштанов C.A., Трешер Д.С. 4-Префторалкилтио-2,6-динитрохлорбензол в синтезе гетероциклов // ХГС. 2002. № И. С. 1559-1565.

87. Вайнилавичюс П.И., Тулекявичюс С.П., Денене А.А. Синтез и фармакологическое изучение производных 6-диалкиламино-(4-пиримиди-нилтио)уксусных кислот // Хим.-фарм. Ж. 1984. № 11. С. 1335-1339.

88. Тартаковский B.A., Шевелев C.A., Дутов М.Д., Серушкина О.В., Качала В.В. Синтез производных тиохроман-1,1,-диоксида на основе 2,4,6-тринитротолуола//ЖОрХ. 2003. Т. 39, вып. 3. С. 427-432.

89. Пат. 344941 США. Emerson.К., Aicheneyg P. Sulfur containing carboxylic acids // РЖХим. 1970. № 13. H 774П.

90. Mirck J., Chojancka-Wojcik E., Tatarzynska E., Wiczynska B. Synthesis of 3-phenylthiopropionic acids, amides, amines and studies on their pharmacological properties. //Farmaco. Ed. Sci. 1985. B. 40, № 9. P. 701-708.

91. Пат. 48-35248 Япония. Ито Хироо, Кимура Коору, Ямада Акира. Получение S-замещенных меркаптопропионовых кислот // РЖХим. 1974. № 14. Н 123П.

92. Звегинцева Г.Б., Медведев А.И., Романченко Т.С., Лисица Л.И. Синтез и биологические свойства 3-2,5-ди-(третбутил)-4-оксифенилтио.пропиогидразида// Хим.-фарм. Ж. 1978. № 7. С. 60-62.

93. Miller R.S., Hoard D.W., Johnson R.A., Luke W.D. Stereochemistry of base-catalyzed addition of thiophenol to 3-H carbacephalosporins // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59, № 12. P. 3289-3293.

94. Marzoraty L., Mattos M.C., Wladislaw В., Di Vitta C. Conjugate addition of thiols and malonates to thiocinnamates under PNC conditions // Synth. Commun. 2002. Vol. 32, № 9. P. 1427-1435.

95. Кулиев A.M., Алиев А.Н., Гусейнов К.З. Синтез диэтоксиэтиловых эфиров алкил(арил)тиоянтарных кислот // ЖОрХ. 1974. Т. 10, вып 2. С. 180183.

96. Знаменский В.В., Ефремов А.В., Быстрова В.М., Васильева Т.П. Синтез и биологическая активность диэтилсульфидов и диэтилсульфоксидов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями // Хим. -фарм. Ж. 1986. № 8. С. 942-947.

97. Cadamuro J., Degani I., Fochi R., Regondi V. S,S-Dialkyldithio-carbonates as a convement sourie of alkanethiols: an improved synthesis of alkylthiocarboxylic acids // Synthesis (BRD). 1986. № 12. P. 1070-1074.

98. Волкова K.A., Леванова Е.П., Волков A.H. З-Алкилтио-2-пропеновые кислоты // ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 7. С. 1379-1392.

99. Волков А.Н., Волкова К.А. Взаимодействие пропиоловой кислоты с тиокислотами // ЖОрХ. 1989. Т. 21, вып. 1. С. 33-34.

100. Волков А.Н., Волкова К.А. Взаимодействие пропиоловой кислоты с аминотиолами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. № 12. С. 2860-2861.

101. Заявка 3309142 ФРГ. Liedek E., Ruff W., Hahn E. Verfahren zur herstellung von S-arylthioglykolsauren // РЖХим. 1985. № 12. H 170П.

102. Заявка 3123157 ФРГ. Schutze D., Adams A. Verfahren zur herstellung von S-arylthioglykolsauren // Chem. Abstr. 1983. Vol. 19. 160419.

103. Поцюте Б.К., Валавичене Я.Б., Дембинекене И.А., Растейкене Л.П. Синтез и биологическая активность производных 3,4-алкилтиохлоркарбоновых кислот и их сульфонов // Сб. Химиотерапия опухолей в СССР. М. 1982. Вып. 36. С. 154-157.

104. Гусева С.А., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез ацеталей дихлоркетена и их реакции с серосодержащими электрофилами. // ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 2. С. 298-307.

105. Кондратов Н.В., Коломиец А.Ф., Сокольский Г.А. Синтез и свойства 8-(2-хлорполифторалкил)тиогликолевых кислот и их производных // 5 Всесоюзн. конф. по фторорган. соед. М. 1986. С. 31.

106. Smit W.A., Caple R., Smoliakova I.P. Stepwise electrophilic addition. Some novel synthetic ramifications of an old concept // Chem. Rev. 1994. Vol. 94. P. 2359-2382.

107. Khalil M.A., Habib N.S. Synthesis of novel naphtho2,l-b.-l,4,5-oxa- or thiadiazepines as potential antimicrobial and anticancer agents // Arch. Pharm. (Weinheim). 1990. Vol. 323. P. 471-474.

108. Рат. 4978783 U.S. ShehL. 1990

109. Жила Г.Ю., Пожидаев Ю.Н., Власова H.H., Воронков М.Г. S-Триалкоксисилилалкильные производные тиогликолевой кислоты и полимеры на их основе // 19 Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Казань. 1995. С. 197.

110. Traynelis V. J., Leve R.F. Synthesis of benzo/b/thiepin-1,1-dioxide and 1 -phenylsulfonyl-4-phenyl-1,3-butadiene // J. Org. Chem.1961. Vol. 26, № 8. P. 2728-2733.

111. Кукаленко C.C. Синтез и некоторые превращения у-арилтиомасляных кислот // ЖОрХ. 1970. Т. 6, вып. 4. С. 680-684.

112. Заявка 55-45543 Япония. Mitsumori Nobuo, Suija Hiroshi, Tsumura Torn. Tolylmercaptopropionic acid // Chem. Abstr. 1980. Vol. 15. 41549.

113. Щепин В.В., Родригин А.С., Лапкин И.И. Синтез эфиров алкоксиметил алкилтиометил-2,2-дихлорвинилциануксусной кислоты // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 1987. Вып. 30, № 7. С. 112-113.

114. Евстафьева И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Синтез метоксикарбонил(хлорметил)сульфида и его реакции. // ЖОрХ. 1998. Т. 34, вып. 9. С. 1305-1306.

115. Fortes Carlues С., Orino Esmeraldo A. Synthesis of a-phenylthioalkyl nitriles from 2-chloro alkyl phenyl sulfides // Synth. Commun. 1990. Vol. 20, № 13. P. 1943-1948.

116. Toshikatsu Nakazawa, Noriyuki Hirose, Kunio Itabashi. An efficient synthesis of naphthyl alkyl and aryl sulfides by the reaction of naphthols with alkane- and arenethiols // Synthesis. 1989. № 12. P. 955-957.

117. Заявка 3201187 ФРГ. Bauer W., Casella A. Verfahren zur herstellung von 2-naphthylthioglykolsaure // РЖХим. 1984. № 7. H 175П.

118. Massy D.J.R., McKillop A. Carboxyalkylthiomethylation of phenols // Synthesis. 1989. № 4. P. 253-255.

119. Заявка 169809 ЕПВ. Rosenberger S., Ptegmann W. Verfahren zur herstellung von phenoxischen. Thiocarbonsaurustern // Chem. Abstr. 1986. Vol. 5. 42494f.

120. Starosotnikov A.M., Vinogradov V.M., Shevelev S.A. Synthesis of 14л-electron per/-annelated tricyclic heteroaromatic system based on trinitrotoluene // Mendeleev Commun. 2002. № 5. P. 200-202.

121. Пат. 4245108 США. Kijoshi Kondo, Yamato Daici, Tunemoto Sagamihara. Process for preparing 2-thio-2-substituted-alkanoic acid derivatives // Chem. Abstr. 1981. Vol. 4. 211092y.

122. Заявка 51-123903 Япония. Добаси Гэньити, Огура Кацуюки, Митамура Сюити. а-(п-Изобутилфенил)-а-алкилтиопропионовые кислоты и их эфиры II РЖХим. 1979. № 15. О 80П.

123. Заявка 1587251 Великобритания. De Marinis R.M. Preparation of trifluoromethylthioacetic acid and alkyl esters thereof // Chem. Abstr. 1978. Vol. 13. 89137n.

124. Васильева Т.П., Быстрова B.M., Линькова М.Г. Серосодержащие карбоновые кислоты. 2. Новый способ синтеза Р,Р'-дитиодиалканкарбоновых кислот и их производных // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. № 3. С. 613-616.

125. Мирскова А.Н., Середкина С.Г., Воронков М.Г. Реакции органил(хлорэтинил)сульфидов с вторичными аминами // ЖОрХ. 1985. Т. 21, вып. 12. С. 2506-2510.

126. Мирскова А.Н., Середкина С.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г Реакции алкилтиохлорацетиленов с 0,N- и 8,Ы-содержащими бифункциональными нуклеофилами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. № 3. С. 616-619.

127. Мирскова А.Н., Середкина С.Г., Воронков М.Г. Реакции органилтиохлорацетиленов с аммиаком и первичными алкиламинами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. № 6. С. 1415-1418.

128. Miyashita К., Mirafuji Н., Iwaki Н., Yoshioka Е., Imanishi Т. Р-Replacement reaction of serine-O-carbonate derivatives with thiols catalyzed bypyridoxal model having an ionophore side-Chain I I Chem. Commun. 2002. № 17. P. 1922-1923.

129. Wc Millen D.W., Varga N., Read B.A., Kiy C. Asymmertic copper catalyzed 2,3.-sigmatropic rearrangement of alkyl-, aryl-substituted allyl sulfides // J. Org. Chem. 2000. Vol. 80, № 8. P. 2532-2536.

130. Alberola A., Andres J.M., Gonzales A., Pedrosa R., Pradonos P. Regioselective synthesis of 2-functionalized thiophenes by condensation of a-mercapto compounds with (3-aminoenone derivatives // Synth. Commun. 1990. Vol. 20, № 16. P. 2537-2547.

131. Пржевальский H.M., Скворцова H.C., Вершинин Д.А., Магедов И.В. Новые производные индола. Синтез 8-(индолил-3)карбоновых кислот // V молодежная научная школа конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 362.

132. Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Русанов Э.Б., Литвинов В.П. Синтез и строение замещенных 5-гидрокси-2,3,4,5,6,7-гексагидротиазоло3,2-а.пиридинов // ДАН. Сер. хим. 2001. Т. 377, № 5. С. 638-644.

133. Clericuzio М., Degani I., Dughera S., Fochi R. An interesting synthetic application of S-alkyl(aryl)bis(alkylsulsanyl)thioacetayes: general procedure for the preparation of (±)-a-arylpropionic acids // Synthesis. 2002. № 7. P. 921-927.

134. Degani I., Dughera S., Fochi R., Gazzetto S. Isomerization of trimethyl a-keto trithioorthocarboxylates into a,a-bis(methylthio)thiolcarboxylates. A new rearrangement of synthetic interest // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 21. P. 72287233.

135. Barbero M., Cadamuro S., Degani I., Dughera S., Fochi R. Synthesis of trimethyl a-keto trithioorthoesters and dimethyl a-keto dithioacetals by reaction ofesters with tris-(methylthio)methyllithium //J. Org. Chem. 1995. Vol. 60, № 19. P. 6017-6024.

136. Shi D.-Q., Gao J., Zhou L-H., Dai G.Y. The reaction of diaryldisulfide with a,(3-unsatured nitriles induced by low-valent titanium // Youji Huaxue. 1997. Vol. 17, №5. P. 466-468.

137. Мирскова A.H., Левковская Г.Г., Гусева C.A., Крюкова Ю.И. Синтез органилсульфонилуксусных кислот. // ЖОрХ. 1984. Т. 20, вып. 3. С. 602-608.

138. Mirskova A.N., Levkovskaya G.G., Guseva S.A. S,N-Heterocyclic compounds from 2,2-dichlorovinylsulfonylacetic acid and bifunctional nucleaphiles // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 1994. V. 95-96. P. 463-468.

139. Pummerer R. Uber phenylsulfoxyessig-saure (11)// Ber. 1910. B. 43, № 9. S. 1401-1412.

140. Hinsberg O. Darstellung und konstitution von sul foxy den und disulfoxyden // Ber. 1908. B. 41, № 2. S. 2836-2839.

141. Заявка 55-30707 Япония. Миямото Канко, Иноуэ Йосио. Способ получения (3-сульфенилтиоакриловой кислоты и ее солей // РЖХим. 1981. № 12.Н31П.

142. Пат. 4115103 США. Tetsuji Iwasaki, Mijamoto Norioki, Sugimura Yukio Germicidal herbicide for agriculture and horticulture // РЖХим. 1979. № 11.0 498П.

143. Заявка 51-124602 Япония. Такэно Цунэюки, Ивасаки Тэцудзи, Миямото Канко. Производные фенилсульфенил-, фенилсульфонилакриловых кислот//РЖХим. 1979. № 10. О 503П.

144. Пат. 50-82372 Япония. Миямото Канко, Иноуэ Иосио. Способ получения сульфенилакриловой кислоты и ее солей // РЖХим. 1981. № 12. Н 31П.

145. Заявка 51-77194 Япония. Ивасаки Тэцудзи, Миямото Норико, Суммура Нобуо. Производные 3-алкилтиоакриловой кислоты, активные в качестве фунгицидов и гербицидов // РЖХим. 1978. № 22. О 534П.

146. Пат. 50-84707 Япония. Миямото Канко, Иноуэ Йосио. Способ получения эфиров и амидов (3-сульфинил и Р-сульфонилакриловых кислот // РЖХим. 1981. № 11. О 160П.

147. Larson Е., Jonsson К. Uber die reaktion zwischen brom-isobuttersaure-athylester und natriumssulfid in alkoholischer losung // Ber. 1934. B. 67, № 7. S. 1263-1270.

148. Leonard N.J., Johnson C.R. Periodate osidation of sulfides to sulfoxides. Scope of the reaction // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27, № 1. P. 282-283.

149. Makosza M., Ludwikow M., Ernest K. Syntesis and some biological properties of new derivatives of 1-S-phenylthioglucolonitrile // Pol. J. Pharmacol, and Pharm. 1985. Vol. 37, № 4. P. 551-563.

150. Пат. 193504 ПНР. Daska P., Janczewski M. Sposob wytwarzamia nowych kwasow Sulfinylopropionowych pochodnych bromonaftalenu // РЖХим. 1980. № 17.0 57П.

151. Ирадян M.A., Айвазян A.X., Мирзоян B.C. Производные имидазола. XIX. Синтез и биологическая активность производных 4-нитро-5-тиоимидазола//Хим.-фарм. Ж. 1987. № 6. С. 667-672.

152. Заявка 51-159289 Япония. Сибул Тимаса, Ито Хиратака, Усудзори Юдзуру, Акаминэ Мишуаки. Тиенил-2-сульфинилуксусные кислоты и способ их получения // РЖХим. 1978. № 15. о 86П.

153. Лисицин В.Н., Кукаленко Л.К. Исследование реакций окисления 2-нафтилтиогликолевой кислоты и ее производных // ЖОрХ. 1980. Т. 16, вып. 3. С. 629-633.

154. Gasparrini F., Giovannoli M., Misiti D. A general procedure for the selective oxidation of sulfides to sulfoxides by nitric acid: tetrabromoaurate(III) catalyst in a biphasic system // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55, № 4. P. 1323-1328.

155. Ягу польский Л.М., Огайко П.И., Александров A.M. Трифторметил-сульфонилмалоновый эфир//ЖОрХ. 1974. Т. 10, вып. 9. С. 1991-1993.

156. Огайко П.И., Назаретян В.П., Ильченко А.Я., Ягупольский Л.М. Эфиры перфторалкилсульфонилуксусной и малоновой кислот//ЖОрХ. 1980. Т. 16, вып. 7. С. 1397-1401.

157. Gabriel S. Uder die darstellung von sulfonacetsauren // Chem. Ber. 1881. В. 1, № 1. S. 833-834.

158. Beck G., Gunter D. Eine neue synthese fur 1,2,3-triazole // Chem. Ber. 1973. B. 106. № 9. S. 2758-2766.

159. Bram G., Loupy A., Roux-Schmitt M.C. Organic syntheses without solvent: preparation of sulfones and dithioacetals // Synth. Commun. 1987. Vol. 17, № I. P. 56-59.

160. Reddy D.B., Murthu R.K., Reddy N.S. Preparation of unsaturated sulfhones new aryl sulphonylacetic acids // Proc. Indian Acad. Sci (Chem. Sci). 1980. Vol. 89, № 4. P. 397-403.

161. Rajakumar Perumal, Kannan Arunachalam. Sulphonomercuriation route to vinyl and etynyl sulphones // Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. № 3. P. 154155.

162. Fabric E., Langloic S., Laurent E. Improved synthesis of trifluoromethyl sulfones used as intermediates for the preparation of di- or tri-substituted olefins // J. Fluorine Chem. 1994. Vol. 66. P 301-303.

163. Xian Huang, Jin-Hong Fi. Novel synthesis of sulfones via the 0,0-diethylposphorotellurite ion-assisted coupling of arenesulfonyl chlorides with active halides // Synth. Commun. 1990. V. 20, № 15. P. 2291-2295.

164. Пат. 213578 ГДР. Dietz H.J., Gohmann P. Verfahren zur herstelluyg von 2-substituierten ethansulfonylcarbonyl-verdian dungen // РЖХим. 1981. № 21. H 182П.

165. Ягупольский Л.М., Пантелеймонов А.Г., Орда В.В. Магниевые и литеевые производные трифторметилсульфона и их реакции // ЖОрХ. 1964. Т. 34, вып. 10. С. 3460-3462.

166. Гусева С.А., Левковская Г.Г., Банникова О.Б., Мирскова А.Н. 2,2-Дихлорвинилсульфонилуксусная кислота в реакции с тиосемикарбазидом, семикарбазидом и аминогуанидином // ЖОрХ. 1991. Т. 27, вып. 6. С. 12711274.

167. Гусева С.А., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Банникова О.Б. 2,2-Дихлорвинилсульфонилуксусная кислота в реакциях с диаминами, аминоспиртами и аминотиолами //ЖОрХ. 1993. Т. 29, вып. 7. С. 1426-1431.

168. Kende A.S., Mendosa J.S. A one-pot synthesis of a-ester sulfones // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55, № 3. P. 1125-1126.

169. Kenneth D. James. Nochiri N. Ekwuribe. A two-step synthesis of the anti-cancer drug (R,S)-bicalutamide // Synthesis. 2002. № 7. P. 850-852.

170. Solladie G., Colobert F., Somny F. 1,4-Asymmetric induction in the carbonyl reduction of a y-ketosulfoxide // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40, № 6. P. 1227-11228.

171. Tananger A. Noen sulfidosyrers reaksjoner med benzolsulfon-kioramidnatrium //Arkiv for kemi, mineralogie. 1946. В. 24A, № 10. S. 1-18.

172. Srinivasan С., Pitchumani К. Kinetics and mechanism of the oxidation of (substituted phenylthio)acetic acids by chloramine T // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. Vol. 55. P. 289-292.

173. Коваль И.В. N-галогенреагенты. Синтез и реакции N-галогенациламидов // ЖОрХ. 2001. Т. 37, вып. 3. С. 327-346.

174. Лебедев М.В. Новые синтетические возможности ацилсульфониевых солей. Автореферат диссертации на соисканий ученой степени к.х.н. М. 1999.

175. Lebedev M.V., Nenajenko V.G., Balenkova E.S. A new synthetic approach to thiophenes // Synthesis. 2001. № 14. P. 2124-2128.

176. Zhou Y-G., Li A-H., Hou X-L., Dai L-X. The aziridination of N-tosylimines with amide stabilizied sulfonium ylides: a simple and efficient preparation of aziridinyl carboxamides // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38, № 41. P. 7225-7228.

177. Boucher J. L., Stella L. Diels-Alder cycloaddition reaction of methyl 2-methylthiopenta-2,4-dienoate: a gem-captodative diene reacting as dienophile by its terminal double bonds // J. Chem. Soc. 1989. № 3. P. 187-189.

178. Способ получения производных а(Р)-амино-Р-(а)-алкилтиокарбоновых кислот // Б.И. 1976. № 26.

179. Gu Qu-Ming, Reddy D.R., Sih C.J. Bifunctional chiral synthons via biochemical methods. VIII. Optically-active 3-aroylthio-2-methylpropionic acids // Tetrahedron Lett. 1986. Vol. 27, № 43. P. 5203-5206.

180. Shukla J.S., Fadayan M., Khan M.M., Bhar S.C. Synthesis of 2•> substituted — thiobenzimidazoles as possible bio-active agents // J. Indian Chem.

181. Soc. 1988. Vol. 65, № 3. P. 225-226.

182. Пат. 18547 США. Rovnyak G.C. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives // РЖХим. 1981. № 7. О 94П.

183. Song Y-F., Yang P. Synthesis, DNA scission chemistry, and an investigation of the reactive oxygen species of two 2,6-dimethoxyhydroquinone-3-mercaptoacetic acid-peptide conjugates // Austr. J. Chem. 2001. Vol. 54, № 4. P.253.

184. Стрелец Л.Н., Красовский А.А. Синтез и биологические свойства гидразонов гидразида бензтифзолил-2-меркаптотиоуксусной кислоты // Хим.-фарм. Ж. 1984. № 8. С. 946-948.

185. Prakash D., Kumar S., Prasad S.M. Synthesis and biological activities of quinoline-8-thioglucollic acid thiosemicarbazide // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol. 65, №11. P. 771-772.

186. Головлева C.M., Москвичев Ю.А., Алов E.M., Кобылинский Д.Б., Ермолаева В.В. Синтез новых пятичленных гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- и арилтиоуксусных и пропионовых кислот//ХГС. 2001. №9. С. 1201-1206.

187. Келарев В.И., Караханов В.А., Гасанов С.Ш., Морозова Г.В., Куатбекова К.П. Синтез производных 1,3,4-окса(тиа)диазола и 1,2,4-тиазола, содержащих 3-индолилметильные радикалы // ЖОрХ. 1993. Т. 29, вып. 2. С. 388.

188. Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э. И др. Органикум. М. Мир. 1992. Т. 1.С. 487.

189. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М. Мир. 1996. С. 204-218.

190. Москвичев Ю.А., Герасимов Н.П., Пашинин А.И., Кориков П.В., Ножкин Н.А., Алов Е.М., Козлова О.С. Синтез 2-замещенных бензимидазо-лов, оксазолов и тиазолов на основе арилсульфонил(тио)тиопропионовых кислот //ХГС. 2001. № 9. 1268-1273.

191. Balasubramanion М., Baliah V. Synthesis of P-aminosulfones and a,P~ unsaturated sulfones // J. Chem. Soc. 1954. № 6. P. 1844-1847.

192. Baliah V., Seshapathirao M. Preparation of a,P-unsaturated sulfones // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24, № 6. P. 867-868.

193. Seshapathirao M., Reddy B.D. Synthesis of a,|3-etylenic Sulfones // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975. Vol. 48. P. 1091-1092.

194. Tanikaga R., Nashida M., Ono N., Kaji A. The simple synthesis of ethyl 2,4-dienoates from aldehydes and ethyl 2-(phenylsyIfinyl)acetate // Chem. Lett. 1980. № 7. P 781-782.

195. Tanikaga R., Yue J., Kaji A. Regioselective and stereocpecific palladium(0)-catalyzed reaction of 4-cloroacetoxyalk-2-enolic esters with carbon and nitrogen nucleophiles // J. Chem. Soc. Percin Trans. 1. 1990. P. 1185-1191.

196. Tanikaga, R., Nozaki Y., Tamora Т., Kaji A. Facile synthesis of 4-hydroxy-(E)-2-alkenoic esters from aldehydes // Synthesis. 1983. № 2. P. 134-135.

197. Tanikaga R., Konya N., Hamamura K., Kaji A. Stereochemical behavior of intermediary compounds in the amine-catalyzed Knoevenagel reaction // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. Vol. 61, № 9. P. 3211-3216.

198. Кныш Е.Г., Мазур И.А., Зименковский B.C., Стец., Дунаев B.B., Стеблюк П.Н. Синтез и биологическая активность 6-илидентиазолидино/3,2-с/-1,2,4-триазол-5-онов // Хим.-фарм. Ж. 1984. № 11. С. 1324-1327.

199. Chodroff B.S., Whitmore W. F. The preparation of unsaturated sulfones by condensation reactions // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, № 3. P. 1073-1076.

200. Kasture A.V., Wadodkar S.G., Jain K.P. Mannich bases of ethyl 5-substituted-benzimidazoll-2-thioacetate and their anti-inflammatory and analgesic activities // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol. 65, № 4. P. 297-298.

201. Ed. G.A. Cordell. The Alkaloids. Chapter 2. M.A.J. Mian. Hudlicky Т., Reed J.W. Cephalotaxus Alkaloids. P. 199-264

202. Cheng J., Zhang J., Zhang Q., Yang J., Huang L. Stereospecific synthesis of deoxyharringtonine and homoharringtonine // Acta Pharm. Senica. 1984. Vol. 19. №3. P. 178-183.

203. Bravo P., Resnati F., Viani F. Preparation of enantiomerically pre butenolide: 4-hydroxymethyl butenolactone derivatives from (+)-(R)-3-(4-methylphenyl)sulfinylprorionic acid // Gazzetta Chim. Italiana. 1986. № 117. P. 748-750.

204. Заявка ФРГ 3022072. Francis J., Highton V. Verfahren zur herstellung von propansaure und ihren derivaten sowie die dabei erhaltenen produkte // Chem. Abstr. 1981. Vol. 94. 174365d.

205. Paul D., Johnson P., Aristoff A. General procedure for the synthesis of o-aminophenylacetates by a modification of the Gassman reaction H J. Org. Chem. 1990. Vol. 55, № 4. P. 1374-1375.

206. Michel P., Donnell M.O., Binane R., Nesbain-Frisque, Chosez L. Vicinal alkylation of olefins of Cm+Cn. unit to cyclopentadiene // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21, №26. P. 2577-2580.

207. Walker D., Leib J. Electrophilic substitution of the benzenethiols // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27, № 12. P. 4455-4461.

208. Schimelpfenig G.W., Spurlock J.J. Observations on the bromination of phenylmercaptoacetic acids // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25, № 7. P. 1251-1252.

209. Пат. 445715 США. Grovetti A.G., Blank A., Germann R.P. Process for producing amino phenyl iodomethyl sulfones // РЖХим. 1976. № 17. H 214П.

210. Rao K.R., Sattur P.B. Asymmetric synthesis of a,a-dichlorosulphoxides from substituted thioacetates and sodium hypochlorite in P-cyclodextrin complexes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. № 6. P. 342-343.

211. Dieng S.Y., Roman L., Szonyl F., Cambon A. Synthese D'-chloro(2-F-alkylethyIthio)acetates d'ethyle en vue del'obtention de precurseurs de tensio-actifs bicaudaux F-alkyles // J. Fluorine Chem. 1991. № 2. P. 155-164.

212. Paterson I., Rawson J.D. Studies in macrolide synthesis: a highly stereoselective synthesis of (+)-(9S)-dihydroerythronolide a using macrocyclic stereocontrol // Tetrahedron Lett. 1989. Vol. 30, № 52. P. 7463-7466.

213. Заявка 40358 ЕВП. Schaller O., Schuendehuette K.H. Sulphonyl carboxylic acids // Chem. Abstr. 1982. Vol. 96. 217246d.

214. Растейкене Л.П., Пранскене T.A., Талене B.P., Талайките З.А. Элиминирование НС1 от производных 2-алкилтио-З-хлорбутановых кислот // Тр. АН Лит. ССР. 1987. № 6/163. С. 53-59.

215. Лисицын В.Н., Кукаленко Л.С., Ковальчук Н.В. Нитрование 2-нафтилуксусной кислоты // ЖОрХ. 1980. Т 16, вып. 9. С. 2013-2014.

216. Пат. 52-98271 Япония. Кондо Хидзири, Цунэмото Дайэй, Нэгиси Акира, Суда Минору. Способ получения производных 2-тио-2-(3-феноксифенил)алканкарбоновых кислот// РЖХим. 1982. № 3. Н 141П.

217. Coumont R., Faucher N., Moutiers G., Tordeux M., Wakselman С. A novel synthesis of deactivated benzylic triflones // Synthesis. 1997. № 6. 691-695.

218. Ashley W.C., Shriner R.L. The action of sodium ethylateon levoethyl-alphaphenylsulphonebutyrate // J. Am. Chem. Soc. 1932. Vol. 54, № 4. P. 44104411.

219. Левковская Г.Г., Мирскова A.H., Гусева C.A., Крюкова Ю.И. Алкилирование эфиров арилсульсульфонилуксусных кислот // ЖОрХ. 1984. Т. 20, вып. 7. С. 1439-1444.

220. Zhen Z., Guangjian L., Yu-Liang W. Phase-transfer catalyzed monoalkilation of ethyl-2-(p-tolylsulfonylacetate // Synth. Commun. 1989. Vol.19, № 19. P. 1167-1175.

221. Blanka W., Marzorati L., Ferreira N., Junior C., Di Vitta C. A new methodology for obtaining a-oxo ester equivalents: sulfanylation of a-sulfnyl carboxylic esters in a solid/liquid phase transfer catalic system // Synthesis. 1997. № 4. 420-422.

222. Blanka W., Marzorati L., Neves R., Di Vitta C. Phase transfer catalysis in solid-liquid system as a selective method of mono-alkylation of a-sulfonyl thioesters // Synth. Commun. 2002. Vol. 32, № 10. P. 1483-1487.

223. Кукаленко C.C., Суходолова В.И., Брысова В.П. Синтез хлорметилированных у-арилтио- у-арилсульфоксидомасляных кислот и их свойства. Сб. Пестициды и их применение. 1. Поисковый синтез пестицидов. М. НИИТЭХИМ, ВНИИСЗР. 1983. С. 3-7.

224. Oesterle Т., Simchen G. Reaktionen der trialkylsilyl-trifluormethansulfonate. VI. Synthese von 2-heterosubstituierten o-alkyl-o-(trimethylsilyl)ketenacetalen und 2-(trimethylsilyl)carbonsaureestern // Liebigs Ann. Chem. 1987. № 8. P. 687-692.

225. A. c. 768184 СССР. Мирскова A.H., Левковская Г.Г., Поляченко В.М. 2,6-Бискарбоксиметиленсульфонил-1,4-дитиафульвен, обладающий противоопухолевой активностью. Без права опубликования в открытой печати.

226. Андрейчиков Ю.С., Фридман А.Л., Пидэмский Е.Л. и др. Синтез и биологическая активность эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот // Хим.-фарм. Ж. 1977. № 10. С. 85-89.

227. А. с. 761460 СССР. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л. Способ получения этиловых эфиров а-оксо-|3-арилсульфонил-у,у-дифенилмасляных кислот // Б. И. 1980. №33.

228. Conrads М., Mattai J. Diels-Alder reaction of sulfur-substituted allencarboxylates. An FMO approach by the PM3-method // Chem. Ber. 1991. B. 124, №4. S. 867-873.

229. Мишкина В.А., Воловиченко Я.В. Синтез и противоопухолевая активность производных 3-замещенных 2-алкиламинопропановых кислот // Хим-фарм.Ж. 1997. № 2. С. 22-24.

230. Nagao Y., Satoshi Miyamoto, Kazuhiko Hayashi, Ado Mihiro, Shigeki Sano Hihhly chemoselective pummerer reactions of sulfinyldiacetic acid derivative // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43, № 8. 1519-1522.

231. Deng L.X., Kutateladze A.G. Tin-free reductive photochemical carboxymethylation of olefins with a-alkylthioacetates // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38, №. 45. P. 7829-7832.

232. Bravo P., Frigerio M., Melloni A., Panzeri W., Pesenti C., Viani F., Zanda M. Stereoselective synthesis of enantiomers of trifluoro-y-valerolactone and pentafluoro-y-caprolactone // Eur. J. Org. Chem. 2002. P. 1895-1902.

233. Ширинский B.C., Колесникова О.П., Кудаева O.T., Сухенко Т.Г., Тузова М.Н., Семенова Н.В. Иммуноактивные свойства трекрезана // Эксперим. клин, фармакол. 1993. Т. 56, № 3. С.42-45.

234. Заявка 52-24431 Японии. Цутибаси Гэнъити, Огура Кацуюти. а-(«-изобутилфенил)-а-алкилтиоуксусные кислоты и их эфиры // РЖХим. 1979. № 18.0 82П.

235. Wilske С., Burstrom Н. The growthinhibiting action of thiophenoxy acetic acids // Phyz. Plant. 1953. Vol.3. P.58-67.

236. Гогоберидзе И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Калихман И.Д., Банникова О.Б., Воронков М.Г. Реакции аренсульфонамидоалкилирования ароматических соединений // ЖОрХ. 1985. Т.21, вып.З. С.633-636.

237. Розенцвейг И.Б. Синтез, исследование строения и С-амидоалкилирующей активности сульфонилиминов полихлоральдегидов и их производных. Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Иркутск. 1999. С. 102-111.

238. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Реакция трихлорэтилена с 1чГ,Ы-дихлорарилсульфамидами // ЖОрХ. 1982. Т. 18, вып. 2. С. 452-453.

239. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. С-Амидоалкилирование ароматических соединений арилсульфонилиминами хлораля и их производными // ЖОрХ. 1999. Т. 35, вып. 6. С. 920-923.

240. Бальон Я.Г., Смирнов В.А. Ы-(1-Арил-2,2,2-тригалогенэтил)амиды карбоновых кислот // ЖОрХ. 1990. Т.26, вып. 11. С. 2377-2381.

241. Бальон Я.Г., Смирнов В.А., Алкиловые эфиры Ы-(2,2,2-трихлор-1-арилэтил)карбаминовой кислоты и их производные // ЖОрХ. 1979. Т. 15, вып. 1.С. 68-73.

242. Silbert L.S., Siegel Е., Swern D. Peroxides. IX. New method for the direct preparation of aromatic aliphatic peroxy acids // J. Org. Chem. 1962. V. 27, №4. P. 1336-1339.

243. Коптюг B.A. Аренониевые ионы. Строение и реакционная способность. Новосибирск. Наука. 1983. С. 13.

244. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Албанов А.И., Мирскова А.Н. Арилсульфонилимины хлораля в реакции С-аренсульфонамидо-алкилирования ароматических и гетероциклических соединений // ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 5. С. 698-701.

245. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. С-аренсульфон-амидоалкилирование ароматических соединений //ЖОрХ. 1998. Т. 34, вып. 6. С. 947.

246. А.с. 803361 СССР. Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Воронков М.Г. Способ получения производных сульфонамидов // Б. И. 1990. №3.

247. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. а-Арилглицины, получение из №(1-арил-2,2,2-трихлорэтил)аренсульфонамидов // ЖОрХ. 1999. Т. 35, вып. 9. С. 1426-1427.

248. Гогоберидзе И.Т., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Реакции тиофена с трихлорэтилиденаренсульфонамидами // ЖОрХ. 1984. Т. 20, вып. 5. С. 1100-1101.

249. Левковская Г.Г., Евстафьева И.Т., Мирскова А.Н., Журавлев С.Н., Кульневич В.Г. Трихлорэтилиденаренсульфонамиды в реакции с фураном и его производными//ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 9. С. 1991-1994.

250. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г., Кухарев Б.Ф., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфонамиды в реакции С-амидоалкилирования пирролов // ЖОрХ. 1989. Т. 25, вып. 6. С. 1312-1315.

251. Пономарев Д.А., Тахистов В.В., Темникова Т.И. Строение и устойчивость несольватированных катионов. И. Особенности масс-спектров изомерных мета- и пара-алкил- и алкоксизамещенных бромбензолов // ЖОрХ. 1973. Т. 9, вып. 12. С. 2446-2451.

252. Вульфсон Н.С., Замкин В.Г., Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М. Химия. 1986. 312 С.

253. El-Naggar A.M., Hamza S.M., Nofal E.S. The synthesis and antimicrobal activity of some new 4-chlorobenzensulfonylamino acid dtrivatives // J. Serb. Chem. Soc. 1986. Vol. 50, № 2. P. 71-76.

254. Пат. 4059583 США. Mc. Comsey D.F., Zelesko M.J. Substituted indoles //РЖХим. 1978. № 14. О 115П.

255. Hino Т., Endo M., Nakagava M. // Chem. Pharm. Bull. 1974. Vol. 22. P. 2728.

256. Harris R.L.N. A convenient synthesis of 3-indolylthiol and derivatives // Tetrahedron Lett. 1969. № 51. P. 4465-4467.

257. Harris R.L.N. The oxidation of thioureas in the presence of pyrroles // Tetrahedron Lett. 1968. № 37. P. 4045-4047.

258. Woodbridge R.G., Dougherty G. A novel sulfidation reaction and its application to some indoles and pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, № 9. P. 4320-4321.

259. Пожарский А.Ф., Анисимова B.A., Цупак Е.Б. Практические работы по химии гетероциклов. Издат. Ростовского университета. 1988. С. 22-24.

260. Beilsteins Vol. 20 (III). P. 309.

261. Takashi О., Hiroaki К., Toshitomo Т. Phenoxyalkanic acid and salts for antioxidants // Chem. Abstr. 1995. Vol. 123. 197193c.289. Lederer D.R.P. 108241290. Majert D.R.P. 87336

262. Bischoff СЛ., Frochlich E. Versuche zur darstellung ringformiger ester und ather des benzcatechins // Ber. 1907. B. 40, № 3. S. 2779-2790.

263. Beilsteins. Vol. 6 (II). S. 777.

264. Beilsteins. Vol. 6 (II). S. 817.

265. Beilsteins. Vol. 6 (II). S. 847.

266. A.C. 1113077 СССР. Хамагаева M.C., Кокорина O.H., Науметова С.С., Шаробайко В.И. Способ получения кисломолочного продукта // РЖХим. 1985. № 4. Р 188П.

267. Инструкция по приготовлению кисломолочного бифидумбактерина на молочных кухнях. М. МЗ СССР. 1987.

268. Шубов Л.Я., Иванков С.И., Щеглова Н.К. Флотационные реагенты в процессах обогащения минерального сырья. М. Недра. 1990. Кн. 1. 400 С.