Разработка новых методов синтеза кортикостероидов на базе 17альфа-этиниландростенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДйШ НАУК ИНОТ.ТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХШШ им.Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 542.91:547.92

лью дак хк----------......-.....- -

РАЗРАБОТКА НОШ МЕТОДОВ СИНТЕЭА КОРЖК^»"'"' СТЕРОИДОВ НА БАЗЕ 17^-ЭТШШНДРОСТЕНОВ

02,00,03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степега! кандидата химических наук

/

Работа выполнена в Институте органической химии имени Н.Д.Зелинского РАН

Научные руководители: доктор хим.наук проф.

А.В.Камерницкий

канд.хим.наук, ст.н.с.

А.М. Ту рута

Официальные оппоненты: член-корр.РАН И.В.Торгов

канд.хим.наук А.Л.Веротенов

Ведущее предприятие: Центр химии лекарственных

средств - ВНИХФИ им.С.Орджоникидзе

Зепшта диооертации соотоитоя "ДУ » сшхрш 1992г. в 10 часов на заседании специализированного совета К 002.62,02 □о приоуздеюгю степени кандидата химических наук в Институте оргакхчеокой химии им.Н.Д.Зелинского РАН, 1X7913, Москва, Денияокий проопект, 47,

С диооертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН, Автореферат разослан * /С4 ¿^К/А^ 1992г.

Ученый оекретарь

специализированного совета, доктор химичеоких наук

Н.Я.Григорьева

*

ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Настоящее исследование является частьа

осуществляемой в рашах двухстороннего сотрудничества Ш СССР и НЦНИ СРВ программы по превращению доступных источнеяоз} сто-"рояднаго сырья- в кортйкоидн. В последние годы наметилась тэн-дендия (Фирмы "Апдаон" и "Ссрль" - в 0ШАе "Шяринг" в ФРГ, "Митсубиси" - в Японии) использования для синтеза корхиковдоа 17-кетостероидов - андростендиока (АД), андростадввндЕсно (АДД) з 9с< -гидроксиандростендаона (9с4-СН-АД). Это стало возможным благодаря обнаруяэнпой способности иутаптамх шток-мов микроорганизмов избщэатольно окислять до 17-котоноз боковую цепь растительных сгеринов, запасы которых пракмгчвааа не ограничены. 3 ото?! связи гтзучонте ноэмояяоотвй исиоя^вовя-ная Г7-нотостэроздоЕ с полупродуктов 'ля та основе я новнх эффективных схешх синтеза кортиностеровдов является акхуаяь-ной задачей.

Цель таботн. Разработка новых оригинальных методов пояугэ-ния кортикостероидов и их полупродуктов на оонове АД а 9<*-0Н-АД через их 17с< -этилил-17(1 -гидроксшроизводкые -прегнин и его А9-еналог.

Научная новизна. Предлоксп новый универсальный варган? синтеза 16-дегидро-Г7~этйнпляндростепо1! (включая подослутаа ранее кислородэамещенные н копьцб С), обеспечивший воя;«:;.--ность их эффективного использования для получения коргнко-стероидов.

Впервые показана возмокносх-.ь использования дикойалмтсг:-» сакарбонильной (ДКШ) защиты (реакция Николаса) я стере оно-правленной трансформации 17^-этинил-17р-гицроксиандросте-нов в необходимые для синтеза 20-кетостероидов 17<к -замещенные (гидрокси-, метокси-, ацетокси-, галоген-, нзотиоциано-)--17^3 — этинь'ландростены.

Разработаны пути синтеза ранее неизвестных 16о( ,Г1ск~ зпокси-ГТр -этиниландростенов, замещенных в колще С (9с/,ПоС-эпокси, ,11^-апокси, 11^-гидрокси), являющихся ценными интермедиатами в синтезе кортикостероэдов.

Впервые использованы поливалентные соединения йода-фенилйодоэотрифторацетат (ФИФА) для одностадийного препаративного превращения -этинил-17ы -гидраксиандростанов Я юс Д-^-производных в 21-гидрокси-20-кетопрегнаны. Изучено влияние стереохимии С^-центра на эффективность этой реакции.

Впервые изучена возможность регио- и стереоселектианого цио-ра скрытия окисного цикла 16с( ,17оС -эпокси-17^ -этинилан-дростанов нуклеофильными реагентами при использовании для генерации Сг -пропаргилового карбкатиона ДК1К - защиты'.

Создана оригинальная схема превращения прегнина в ранее недоступные гетероциклические 20-кетопрегнаны, конденсированные в 17<£ ,16с(.-положениях с оксаволидиновым циклом.

Цррктическая знач^мост^. Показано, что при наличии эффективных методических разработок синтез кортикостероидов на основе 17-кетоандроотенов ацетиленовым вариантом мохет конкурировать о другими используемыми в практике. На базе ныне доступного д-АД впервые разработаны оригинальные и эффективные пути его превращения в 11^ -гидрокси- д ^-прогестерон и 16<*%17в(-

-епокоикортикостерон - ключевые интермедиа та в синтезе лекарственных препаратов типа гидрокортизона, триамцинолона, оинадара.

Ддробари^ работы и отбликашга. Результаты работы доложены на Воеоооаной конференции "Новые методы и реагонта в тонком органическом синтезе" и IX Советско-индийском симпозиуме по хягая природных соединений в 1988 и 1989 гг; опубликованы в 5 статьях я 2 тезисах докладов.

Структура и объем работы. Диосергация изложена на 118 Страницах машинописного, текста, состоит из введения, обзора, литературы, посвященного методам превращения Г7о(-этиния-кербинолов в 20-кетопрегнаны, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы ( 171 наименований), включает 7 таблиц".

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

I. Пути превращения га-этинить-гтр-гтгрокоиантзооте-ноа в 21-гидрокси- й.-20-кдтоптюгнвны

Б соответствии с поставленной задачей изучены два подхода к синтезу 21-гидрокс'и- Л*6-2(>кетоотароидоа из ГЖ-этинил-карбинолов, получаемых ацетиленовой конденсацией из 17-кето-андростенов. Эти подходы отличаются различной последовательностью реакций дегидратации и окисления ацетиленовой связи. В качестве исходах соединений использованы прегнин (I), эдиол (2), 3-ацетат эциола (3) и 17Л-этинилйндроста-4,9-диен-Г7р-оя--3-он (4) ( л9-прегнин).

1.1. Дегидратация Ш-атинид-Г?р-гидт)оксиантх)о^рй

Исследован новый, альтернативный известным, подходя сет-тезу д16-енинов, основанный на дегидратации ДКГК-коыплзксов 17с(-этиниккарбинолоБ (5)-(7) при их обработке Ш^'Е^О или

(-78° + 0°) с послвдуадвй двкомплвксацетЙ подученных соединений (8)-(10) церийаммонийнитратом или нитратом -железа. Шходы Д16-енинов (Н)-(13) этим способом составляют 54-64$ и реакции не сопровождаются перегруппировками свойства иными другим известным методам дегидратации ГМ-этинилкарбино-лов (ароматизация кольца 53 при использовании муравьиной кислоты или образование 21-хлораллена при обработке хлорокисью фосфора в пиридине или лутидине).

С°2<С0>6 Саг(СО)6

";=1=(

, (1)-(4) (5)-{7)

л=0,Д4(1),(5),(8),(И)

К=0Н,Д5(2)

К=0Ас.д5(3),(6),(9).(12) К=0,Д4'9(4),(7),(Ю),(13)

иНВГ^ЕЬ20 (П)-(13)

= (МН4)2Се(М3)6

Удряенга Со-эшцнты с (8) предпочтительнее осуществлять окис-ESHE9M Fe( Ы03)з'9Н20 б EtOH, ибо при использовании (NH^)gCe( N0g)6 в ацетоне наблюдается частичное эпоксиди-рованве д*6-свяэи. -Этот результат замечен только для соединений Л^-З-каторяда. Следует огоетить образование следовых количеств продукта перегруппировки Вагнера-Меервайна при дегидратации (6) в (9). Универсальность предлоиенного варианта дагвдратацин T?d -втияилкарбинолов подтверждена на примерах соединений (14)-(16)с лабильными в кольце С 9о/ .ИоС-эпокси-. 9ß ,Ilp -8ПОКСИ - н Ир -гидроксигруппами, синтезированных из г?-прегнина (4) о использованием приведенных на схеме методов. Подученные таким образом 17сС -этиниякарбшолы (14)-(16)

R= СШ oqi)

превращены в ениаы (23)-(25) (выход 50-7$) последовательностью реакций, включающей црименениэ Со-комшкоации ацетил енов ой связи. В целях увеличения выходов целевых продуктов их выделение на стадиях Со-ксшлексов совсем не обязательно.

= СК -ш

Со2(С0)

' с=Ьсн

С02(С0)6 с=ксн

д

(14)—(16)

(17-19)

(20)-(22)

1< и » -оС-окись (14), (17), (20),(23) Я и й1^-окись" (15),(18),(21),(24) Н -]>-СН, Х-НС16) ,(19) ,(22) ,(25)

1

нвг4 • ЕЬМ

(23)-(25)

1.2. Из"юнта птявращения 17-агинильнсй группы в 21--гидрокси-20-кетонную группу с использованием трийторацетата

Единственным литературным примером использования в химии стероидов ФИФА для этой цепи является окисление с Г7о(-этинильной группы местранол-ацетата в 21-оксикетонную. • Поэтому вопрос о распространении этой реакции (открытой Мер-кушевкм на примере терминальных ациклических ацетиленов) на стероиды, содержащие в молекула другие активныа группировки, до начала наших исследований оставался открытым. Нами показана возможность одностадийного превращения енинов (II), (12) с выходом 40-5С$ в 21-гвдрокси- Л -20-нетостероида при обработке I экв.реагента в СН2С-^/СНзСЫ/Н20 и последующем

С—сн

г-ОН = 0

К-

хроматографированкнреакционной смеси на SLQj, причем наличие в (II) Д4-3-кетогруппировки не влияет на выход целевого продукта. Обе реакции тем не менее протекают с сильным осмо-пением (5С#). Кипячение (12) с ФИФА в безводном -fflci3, быстрая обработка и кристаллизация реакционной смеси позволили выделить И'охарактеризовать 21-трн$торацетат - один из посту-яирземых в литературе интермедиатов этой реакции.

Иссладован также альтернативный вариант синтеза 21-гид--рокси- Д^-20-кетопрегнанов, предусматривааций первоначальное окисление ФИФА Г&-этинилкарбинолов (1)-(3) и последующее елиминирование Г7р-гицрохси (ацетокси) группы, который однако лимитируется низкими выходами на стадии окисления Ш-этинил-карбинояов (1)-(3) с использованием ФИФА (15-2$).

2. Динтез 17<<-замешенных 20-кетосгерошгов

На фоне интенсивно развивающихся в последнее время различных способов синтеза 20-кетопрегнанов из Г7о(-этинил-17р--гидрокоиандростенов наиболее результативными оказались методы, включающие на промежуточной стадии катализируемую солями металлов эпиыеризацию Г?^-СВ-эфиров (R= SOgH, COCF3, NGg) и посяедупцую гидратацию Г7р-этинильной группы. Бее они, естественно, приводят к образованию Г&-гидрокси-20-кетостерои-дов. Мы поставили перед собой задачу: во-первых, исследования возможности непосредственной эпимеризации ГМ-этинилкарбино-Ъов, минуя стадию их этерификации; и во-вторых, отыскания более универсального варианта Г/У-функционализации 17£-этинпл-отероидов практически любым набором 0-, N -, S - и С-нукле-офилов для получения на их основе стероидов с широким спектром биологического действия. Научное решние обеих поставленных аадач найднно на пути исследования реакции Николаса (генерация цропаргиловогр карбкатиона при обработке ДКГК -комплекса HBF4-Et20 с последующим введением нуклеофила (Me®, EjO, HOAc, HSCN ,HF ). Стереохимический аспект этой идеи нь был очевиден, хотя единственный литературный пример реакции Николаса в химии стероидов (восстановление NaBH^ Со-комплексов местранола и эпиместранола) весьма обнадеживал (95^ 17р-этинильного и 5$ 1%с-этинильного производных в обоих случаях).

2.1. Злимеризацця га-этвдил-р'р-гидрокоизнгростеноа

Получающиеся практически всегда количественно С©-комплекса (5)-(7),(19) подвергнуты обработке НЖуЕ^О при -78° в

СИг,С^2. после чего в реакционную смесь добавлена вода и ^СОд, реакционная масса__ энергично перемешивалась и осторожно нейтрализовалась ЕЬдГ^ или МНд. Все огшрации'проБздияясьпри- --низкой температуре. Полученные результаты позволяют сделать главный ствреохшическяй вывод: промо тируемый ННР^'^зО гидролиз Со-комплексоЕ 17оС-этинилкарбгаолов (5)-(7),(19) протекает стерооспйцлфичноизоС-области молекулы с инверсией стереохимии С^-центра- Подученные таким способом 17^-этшил-карОинолы (26),(27), подвергнутые в описанных условиях гид-

Сг / лгл

ЬНЫ^.Е^О 2.н20, К2С03

Со2(С0)б

СзкСН +

УЭЕШ С'

сЬ.....? (Ь

Со2(С0)й 1

(5)-(7), (19)

л4; К1--«

(26) 27 (28

(29

Ш

Щ

т 10$

л

(5), (8),(26),(30)

^ (6),(9), (27),(31)

!,<"); (7), (10) , (28) , (32)

I.

8) 20$

ил1?! (10)2$

(22)475? '

?Г?7 ГЖ*

¿'Ч^^СН (19),(22), (29), (33) ОЧН4)2СеОМ03)6

СэСН СН

СЬ

(ЗО)-(ЗЗ)

ролизу, остаются неизменными: в реакциях но обнаружено признаков образования эпимеров (5), (6). Приведенные выше на схеме количественные данные показывают, что эффективность эпимеризации существенно зависит от структуры субстрата, а образованию целевых соединений (26)-(29) всегда, в большей или меньшей степени, сопутствует конкурентный процесс накопления енинов (8)-(10), (22). Их образование обусловлено не только конкурента; способом стабилизации С^-пропаргилового

кврбкатиона элиминированием d-водороде, но и повышенной склонностью 17£-этинильных комплексов (2б)-(29) к элиминированию Н2О. К то му же обнаружено, что Со-комплексы енинов (8), (9.) инертны сами в условиях гидролиза по Николасу, что однонначно ' указывает на неацзкватную возможность HBF^-генв-рирования пропаргилового карбкатиона из Со-комплексов енина и пропаргилового спирта.

Низкие выходы 1?£-этинилкарбинолов (32), (33) вынудили вас изучить альтернативную возможность их получения по известному варианту - непосредственным ЗТр-этвнилированием ацетиленом Д -АД и Ilp-гидрокси-АД в среде эпимеризуодего растворителя. При этом соответственно с 35Î и 56$ получены смеси апимерных этинилкарбинолов, в которых целевой эпимер несколько преобладает (2:1 и 1,3:1). ц все же низкий выход спиртов и трудоемкость их разделения не позволяет считать этот метод оштеза (32), (33) препаративно приемлемым.

2.2. Синтез различных Ш-замешенных Г^-зтииил-Gtmmv

Изучена возможность использования комплексов (5)-(6) в оочвтании с другими нук ле офильнымя реагентами для стереона-цравданной трансформации прегнина и ацетата эдиола в различные 17о(-замещенныв Г7^-этинилстероиды. При этом применили .стандартную в реакции Николаса процедуру генерации карбкатион-ного интермедиа та о последующим введением нуклеофила - МеСН, HOAo, HSCN, HF , причем два последних реагента были введены в эту реакцию впервые. Суммированные на схеме и в таблицах 1,2 результаты показывают, что вей сказанное выше для реакции гидролиза, справедливо при использовании других нукпеофилышх реагентов, а предлагаемая методология является универсальной в синтезе практически любого набора ГД-зама-щенных 17^-этвдидандростенов. Варьирование условий реакций в широких пределах не позволило ни в одном случае избежать процесса дегидратации с образованием енинов, особенно заметного в случае реакции ацэтолиза. Уместно заметить, что тио-циановая кислота реагирует N -концом молекулы,а полученные при етом изотиоцианаты склонны к ацотипэн-адиеновой

Таблица I

Выходи и ПМГ-дашше полученных ДКГК-комплексов

'Щ -Х-закещенкых нрегн-20-ипоЕ в сравнении с зшшернымя. V?j&B.-¡/.щенными 1?]3-Х-прегн-2СИшам11.

'Исход; лее !ооеди-|нение

Полученное К соединение

х i Спектр ШР ( 5 , м. д. )

Время р-ции. ч

Выход

Вюсод еяияа

! 3

ь

I 4 7 16

19

в

•125

5

6

à 6

27

! 6 ' 26 5 7

28 19

29

35

Oí G , ^

ОАс.д5

--, à.

0,Л4

о,л4'9 о>9

щ-он о,*4

iíp-ÓH ОАс,Л5

146 !ОАс.Л5

33а 44а 346 34а

36а 376

37а

Л.-ОН 0,84с, 1,04с, 2,03с

6,05с '

¿-он) 1,04с, 2,04с, 6,15а

Л-ОН U,b9c, 1,22o, 6,08с

А-ОН 1,06с, 1,19с, 6,12с

р-ОН 1,04с,1,37с, 6,11с

<Л-0Н 0,81с, 1,36с, 6,09с

Р>-0Н 1,32с, 1,45с, 6,08с

о.д4 0,л4 ОАс,ùb

0Лс,д5

С,л4 ОАс.д5

О.л4

Л-ОН Л-ОАс

А-ОАс

■ I

I ¿ -ОАс!

'р-ОАс

«À-OMe

ci -ОМе

J-НС S

Л-fJCS «(-F

«i-F

I,I2c, I,45c, 6,lo

O,87c, I,04c, 2,05c 2,08c, 6,04c

1,02c, I,05c, 2,05c 6,23c,

:,2c, 2,07c,

и, ac, 6,05c

1,05c, 1,21c, 2,05c 6,20c

0,87c, I,03c, 2,C4c

3,43c, 6,05c

0,9c, I,I8c, 3,41c, 6,07c

0.86c, I,04o, 2,04c

6,0c

0,90c, I,2c, 6,Ole

0,82o," 1,04c. 2,04o б|од {4-L i,5 Tu)

0,85c, I,2c, 5,99c

3 75

3,5

97

3-4 60 5

2 2 3

2

I

95

3

4

1 3

2

3,5 1-15!

1.5

95 40 94

10

86

95

56

66

60

75 86

78

12 30

20 47

29

33

35

20 14

10

O—'ico

5

Таблица 2

Выходы и Зизико-химическыо характеристики подученных 17о1-Х~ -замещенных прегн-20-инов в сравнении с их 170-эгшмерами.

Сооди нение К X *Г.пл.°С. ^6-26 (СНС13 Выход % Спектр ШР (ни., сш13)

3 ОАс.Д5 р~ои 176 -111,8 0,8Ьс,1,03с,2,03с, 2,58с

31 0Ас,Д6 ¿-он 186-189 -37,65 98 0,87с,1,04с,2,03с,

2,48с

I , 0,А4 Р-О'Л 266 +21,5 - 0,9с,1,205с,2,58с

30 0 ,Д4 «(-он 201-205 +132,1 80 0,91с,1,20с,2,5с

4 р-ш 246-250 - - 0,87с,1,37с,2,6с

32 213-221 - 42 0,87о,1,36,2,53о

19 р-т 279-282 , - 78 1,150,1,46с,2,59с

33 <>А 11А-0Н /-ад 202-205 — 4 1,15с,1,46с,2,4Вс

.426 ОАо.Д5 £-ОАо 169 -108 — 0,880,1,050,2,04с, 2,05о,2,61с

396 ОАо.Д5 /-ОАс 158-160 -49,1 15 0,92с,1,05о,2,05о, 2,06о,2,57о

42а 0 ,Л4 р-ОАс 160 +27,5 - 0,910,1,2060,2,05с, 2,6с

•39а 0,Д4 ¿-ОАс 184-187 +97,6 20 0,96о,1,21с,2,04с, 2,58с

43в ОН,Л® р-ОУе 174-176 -123 0.870,1,03с,2,59о, 3,4с

38в он.д5 «(-Ше 155-157 -32,5 93 0,9с,1,03с,2,48с,3,33с

436 САо.й5 £-0Мв 168-172 -119 - 0,86о,1,03о,2,040,

2,59с,3,4с

386 ОАО,л5 204-207 -33,4 56 0,91с,1,04с,2,050, 2,48с,3,34с

43а о.д4 р-ОШе 130-133 +150 - 0,88о,1,19о,2,58с, 3,39с

38а ОД4 Л-ОМв 186-191 +141,1 90 0,93с,1,19с,2,49с,

3,33с

406 ОАо^5 «ЩС5 112-115 -62,9 89 0,9о,1,03о, 2,04с, 2,57с

40а ¿-ЛОБ 100-101 +57,3 60 0,94о,1,2с,2,58с

416 ОАо.й Л-Р 167-170 -36,45 78 0,86о, 1,04с, 2,04с, ¿^ ^ » 5,5Пх

41а 0,Д4 205-206 +174 90 0,9с,1,2с,2,68д, 5,5Гц

(5),(Б)

г!-

Ооо С

'V

.зек

(34з,б)-(37а,б)

I

(И

с-==сн

■X

(4к:аро) (43а, б, в)

(Э8а,«,з)-(41в,<5)

л=СЫе(34а ,б), 38а ,б,в ,(43а. Х=0Ас 35а,б), Э0а,б) ,(42а,б) Х=МСЗ(36а,б) ,(4Се,б Х=Г (37а,б),(41а,б

(•Ма ,6)

,6, в), иЗа,й, в) ^(МН4)2Се(^з)6,

а-производные прегнина

б--"-"-3-ацетата здиола.

в--"-"-эдиояа.

перегруппировке. Уже при длительном стоянии в кристаллах или растворе они изоморизуются в 21-тиоцианоаллен, стереохимия

9тома С"^, в котором приписана по способу получения.

При сравнении спектрод П№ опимерных пар Со-комплексов ¡¡¡.•осматривается четкое различие в химических сдвигах (ХС) к<-мотильных и С" ^-ацетиленовых протонов (соответственно в ил чьи и конце каждой строки в таблице I), смещенных в спект-] ах соединений Г7р-этинидьного ряда в сильное полей^( 4.<Г = -л.,15 0,23 м.д. и +0,04 -» 0,15 м.д.) соответственно для 18-Ме и Поэтому ХС этих протонов могут быть характерис-

тичными для определения стереохимии С^-центра Со-комплексов при наличии только одного эппмерэ. Этот вывод послужил нам основанием для отнесения соединений (оба,б), (37а,б) к Гф-этинильному ряду. Аналогичное сравнение эпимериых пар декомплаксованных 17о(- и 17й-этинильных изомеров (Язбл.2)

"хТ--р т

'Исключение составляют только сигналы Н' для Пр-гидрокси-

-П1ЮИЗЕОДННУ МЧ^ ['па\

\

показывает, что их спектры ПМР шло отличимы: различия в ХС сигналов груттпн 18-Ме и Н21 (д5"=+0,ПТ+0,05 и -0,02+0,11 м.д. соответотвонно) менее существенны и могут быть достаточны для отереохимчческого отнесения эпиморов только при наличии обоих. Критериом при этом служит дозэкранирование сигналов протонов 18-Ме группы и экранирование ацетиленового протона в соединениях 17£-этинильного ряда.

Существенные различия в оптическом пращешп! (Л [и ^=70-110°, Табл.2) между Г.7р-эти1гплышми и 17я-атшшльним;! отборами (за малопонятным исключенном (38о), (43о)), делают птот

Т7

параметр определяющим при установлении стереохимии С в случае отсутствия второго изомера. Это позволило подтвердить отнесение фторстероидов,(41а,б) к 17р-этипильному ряду (значения [с^-36,45 и +174° сопоставимы с другими представителями 17^-этинильного ряда). Абсолютное значешю [о(^меняется существенно в случае Х=>№0$ (40а,б), что принимая во внимание объем и поляризуемость этого заместителя, вполне объяснимо.

2.3. Синуса 16оС Л7а(-эпокси-17^-этинпландтх?стенов

Полученные енины (П),(12),(23)-(25) эпоксидировались с использованием метахлорпербензойной кислоты в Й^С^. причем наличие оопряженной Д -3-кетогруппы не является препятствием для получения удовлетворительного выхода. Три он (13) в этих уоловиях дает Э^.Ш) 16с(,17с<-диэпоксид (46)

г-СН

С==СН

МОРВА

»•О, А В.0, А В=0, Д

(II),(12),(23)-(25) 4- В^В^Н (И),(45)

В1 и В2« и -окись (23),(46) В1 и Е2= й —окись (24),(47)

Г Г п ....

В=0, д4: В^-ОН, В2=о(-Н (25),(48) В=0Ас,Д ; В1=Й2=Н (12), (49)

сЫ

'.".о

(45) 12%

(46) 6С#

(47) 35£ (48 42% (49) 1Ъ%

2.4. Пути превращения Г7Д-замешанных и Тб^.ГМ-эноксп--Г/^-этшиландростенов в 20-кето1грегнаны

На пршоре некоторых, наиболее перспективных в практическом отношении ¡¡о лученных Г7р-зтинилышх производных лееяедова-- ни-два' пути трансфсрмации_17р-этинилыюй группы в 20-комцрег-

нановуп боковую цепь. Первый - традшионны2~ путтГгидратами-......- -------------------

ацетиленов"В группы сошли двухваяштной ртути, оказало-* приемлемым но только е синтезе 21-яезоксто<ортшостерона из -отшшлкарбшола (33) (02$), но и в реакциях с субстратами, . с еле такими кислотно-лабильную 16Л,ТМ-эпоксидную группу. Так,-

Т7><-эпоксипрогестерон (51а) него Пр-гидракси-'аналог (ПТй) подучены соответственно из 17р-этинилэпокспдов (45), (41) с вей выходом.

Второй ЯСС ДО ДОЕ21ПШЙ пу ?ь вкяетя»* уже УИОШЭШЗ 21ГО способ одностадийного превращения Г7р-этинильной группы ь коргг-

эффективным в синтезе вещества^ Рейхштайна (506) {8С#) л И-дезокси-16с<,17о£-эпоксикортшсост9рша (52а) (4Е#) из соединений (30) и (45) соответственно. Оледуэт отметить, однако,что

наличие в Т7о(-полокении объемистого заместителя (например метокеи-группы в (38а) влияет отрицательно на эффективность этого процесса.

3. Синтез ifiot.та-<Ьункщоналыюзамешенных прегканов ?|3 Т6с<.Т%(-эпргри-Т7р-атиниландроптеН0В

Альтернативный вариант синтеза заглавных соединений на базе 1би,17о(-эпокси-17|з-этинилан.дростеноЕ предусматривая изучение обратной последовательности реакций, в которой стадии окисления ацетиленовой группы предшествует раскрытие окисного цикла нуклеофилышм реагентом. Логичным инструментом для реализации стерео- и регисселективного цис-раскрытия окисного цикла представлялась реакция Николаса, изученная с этой целью на примере 16^,17о(-эпокси-Г7^этиниланлрост-4г-ен-3-она (45). В качестве нуклеофильных реагентов исследованы МеШ и HF, НС-С, HSCN в виде их солей с пиридином - PyHF, Ey-HC-S, Py-HSCN

3,1. Сравнительное раскрытие Со-координированной и свободной окиси Т6о<.17*-эпокси-1?р-этиниландрост-4-ен-3-она руклеофильными реагентами

Окись (45) реагирует с Со2(С0)8 в CHgC^j с образованием Со-ксмплекса (53), который является первым примером устойчивого ДКГК комплекса пропаргилового эпоксида. Изучены реакции Со-координированной окиси (53) с перечисленным выше набором нуклеофиль-

С=е:СН с.°2(с0)6

i г""—!"-.- nil

CsfcCH

(45) (53)

ных реагентов И их результаты сопоставлены с аналогичными реакциями свободных окисей .

3.1.1. Структурная направленность раскрытия 16х.Ш-эпокси--Г7р-этиниландрост-4-ен-3-она метанолом, пиридин-ГИДРОфТОРИДОМ. ПСТРИДИНГИДРОХЛОРИДОМ и ПИРИДИНТИО-

цианатом

'Катализируемый киснотой(НВГ4^20, Н2504)метанолиз окиси (45) и её реакция с РуНР в Е1:Ш протекают без внедрения внешнего нуклаофила, сопровождаясь перегруппировкой Вагнера-Ыеервейна л образованием (54). Этот же результат обнаружен также при нагревании окиси (45) с РунЫ? и РуНБСИ.

Однако в первом случае наряду с (54) выделен трано-хлоргидрин (55), а во втором - аллен (56), образование которого вероятно следует представить транс-раскрытием окиси N -концом тиоциа-ноеоЯ кислоты по третичному С -центру с последующей ацетиден-

элленовой перохруппировкой. Из этих данных следует, что окись (45)проявляя низкую реакционную способность, про терпя на« т

(55) 19$. (56) 17?

исключительно транс-раскрытие с предпочтительным разрывом третичной С^-О-связи. .

3.1.2. Влияние Со-ксмлексапии ацетиленовой <?вязи на

структурную направленность раскрытия окисного пякла *

В отличие от свободной окиси (45), реагирующей не строго региоспецифично по третичному С^-центру (транс-раскрытие Ру-Нс! по вторичному С*6-атому), Со-координированная эялсь (53) реагирует с изученным набором нуклеофилышх реагентов исключительно с разрывом С^-О-связи. Однако, образующийся при этом Со-коорцинированный С^-карбкатион стабилизируется в зависимости от реагента различными способами. Так, реакции Со-котлекса окиси (53) с МеСН и ШГ завершаются в основном стабилизацией ■ Енешним нуклеофилом [метоксипроизводное (5?) и фторгидрин (58)] и в меньшей степени элиминированием водорода Г смесь эпимерных по С17 16-ке тонов (59),(60) в соотногонии 1:2 ) или эоды } енин (8)] . Аналогичная реакция окиси (53) с РуНС-£ протекает без Енедрения внешнего нуклеофила - только по двум пооледаим направлениям. Причем в смеси образующихся при этом двух зпшерннх ■

16

Со2(СО)6 Он£=СН

. он»

_?8° ^

(53) (57) Им =ОМо (5Э) Г/р-

Со2(С0)6- (58Ьи =Р (60) 17л-

Сои;С0)6 Со2(С0)6

=1сн сХсн

...Ыи

-ш

НЕЕ\

МеШ.БцСОз

-н н

(60)

он н

С= Ш

(65). .

С==сн •II

(61)Ми-0И6 (63)

(62)ми:р

С^'О;.1 г

16 -кетонов (59), (60) эпимар с Реконфигурацией эткнилыюй группы резко цреобладает (4,6:1), легко отделяясь пропусканием раствора этой смеси через ЗЮ2. Небезынтересно различное поведение эпимерных Со-кошлексов (59), (60) при их дв-комшшксации. В самом деле, Г^с-этинильный изомер (59), преобладающий в реакциях (53) с МеСН и НР , не изменяет структуру его при обработка ( НН4)2Сэ( ИО,^ в ацетоне, давая 17<<-этинилпроизводные (63), тогда как его 17£-этинильный эшшвр (60) при декомплексации дает только аллен (64). Могло полагать, что 17 —а- 21 миграция активированного 16 -кото-группой водорода в 17р-эпимврв (60) стерически более благоприятна из-за пространственных взаимодействий с ангуяярной Мвтипкюй группой. Нельзя не обратить вниглание на чувствительность реакции мвтанояиза окиси (53) к изменению условий. Например, добавление в реакционную смесь безводного ^СОд, обычно способствующего С^-Енедрению нуклеофила, приводит к быстрой декомплексации и образованию циклического 16с«. ,22-

эпоксида (65); этот результат можно объяснить циклизацией типа Кханда-Посона.

Основным продуктом раскрытия окиси (53) РуН$СЫ является оксазолидинтион (66) (6($), образующийся атакой ^N0$ -формой . тиоциановой кислоты по третичному центру с (¿-области молекулы; легкость последупцей-циклизации,_естественно обусловлена цис-стореохимией образующихся вицинальных заместителей. Декомплек-" сация (66) нитратом железа в протекает баз изменения структуры цикла с образованием оксазолидинтиона (67) (46%). Использование же ( МН^оС^ позволяет подучить лишь

оксазолидинон (68), образующийся также неожиданно легко кислотным гидролизом (67) в МеОН. Гидратация (68) Н^О в кислой среде приводит с 6$ выходом я [174,16г(-с1]-онсаэол1щинону (69), изомерному ранее полученному цио-раскрытием 16Л,Ш,-эпимино-прагнонолока -[16о(,17о^-Л]-оксазолиДИн05У'Предлагаемый способ превращения 17р-этинил-16о(,17оС-эпоксиандростенов в -оксазолидин-20-кетопрегнаны представляется нам чрезвычайно полезным и пока единственным способом синтеза этого нового класса соединений.

Суммируя результаты следует подчеркнуть, что впервые при

Со2(СО)б

(53)

(66) Н

—^ Ге(МОд)^

(67) Н

/

К

н

(еэ)

N

н

(68)

изучении реакций раскрытия окисного цикла ДКГК комплексов о(-этшилокисвй показано, что они протекают региоселективно с Енедрекием нуклеофилз по углерода, несущему алкиновый заместитель, и что стереохимия раскрытия свободных и Со-коордши-рованкых оС-этинидокисей диаметрально противоположна.

4. Синтез П]3-гшгоокой-16-дегидропрогестерона и %6<<. -эпоксикортикостетюна

Выявленные особенности поведения субстратов в изученных в данной работа ^реакциях позволили предлокить оптимальные , варианты превращения д9-АД и полученного из него ^-прегнина (4) в П^-гидрокси-16-дегидропрогестерон (72) и 16л,17Л.--эпсксикортикостерон- (526), являвшиеся ценными полупродуктами в известных схемах синтеза лекарственных препаратов типа гидрокортизона', дексаметазона, триамцинолона и др. Порво!! стадией в этой последовательности является присоединение двух-угдеродного ацетиленового фрагмента к 17-кетофункции а9-Ад или П^-гидрокси-АД, полученного известными методами из йром-гидрина (70). По первому варианту 17о(-этинилкарбшол (4) известным способом цревращен е бромгидрин (71), который затем да бронирован в (16)^ общий выход на двух стадиях составляет 80?. Вторая известная в литературе последовательность превращения а9-АД в (16), включающая первоначальное бромгвдрокси-лирозашед9-АД, дебромирование полученного бромгидринз (70) с последующим ГРЫ-этинидированием Пр-гидрокси-АД, лимитировалась низким выходом (~ЗС$) на заключительной стадии, требующей к тому же защиты д^-3-кетогрупш. Мы1 нашли, что Г?в(-этшилирование"11р-гидрокси-АД не требует предварительной защиты и дает (16)с 8С$ выходом (общий выход из дэ-АД составляет 68%). Последующие уже обсужденные вышэ постадийно и суммированные на схеме превращения позволили осуществить препаративный синтез 11^-гидрокси-16-дегидропрогестерона (72) и П^-гидрокси-16<зС,17о(-эпоксипрогвстерона (516), последний 21-гидроясилирован по методу Мориэрти окислительной системой РЬ«Г(ОАс/К(Н/МеСИ. Предложенная схема синтеза (526)

ок^кА__________

11р-СН АД

—— ОН

(71)

СН 80%

С= СН

:о

(48) „ Нд.2+,

—В

= 0

МСРВА

/;:о

(516) й = Н (526) В = СН

(22)

Со2(С0)6 Сг1=СН

(72) успешно конкур^ует о известнымь менее эффективными путями их получения из ДДП и делает эти соединения огноситель-'

но доступными.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые пути синтеза кортикостероидов (или их интермедиатов) на базе андростендиона и ЭЛ-гидроксиандро-стендиона через их 17<<-этинилкарбинош.

2. Впервые показана возможность использования дикобальт-гексакарбонильной защиты в стереонаправленной трансформации 17Ы-г«тинил-17^-гидроксиандростенов в 17оС-замещенные-17]}-эти-ниландростены.'

3. Впервые разработан метод синтеза ¿У^-Г^-этиниландро-стенов дегидратацией дикобальтгексакарбонильных комплексов 17с(-этиниландростен-17£~олов.

4. На основании изучения спектров ШР эпимерных пар 17-этинилзамещенных андростенов и их дикобальтгексакарбонильных комплексов показано, что различия в ХС сигналов протонов 18-Ме и Н21 дня Со-комплексов достаточны для спределения стереохимии С^-цантра при наличии только одного изомера.

5.' Разработаны пути синтеза ранее неизвестных эпокси-17]3-этиниландроствнов, замещенных в кольце С (Эы.ПА-эпокси^Эр Д1^-эпокси-_,П^-гидроксигрушш), являющихся цешими интермедиатами в, синтеза кортикостероидов.

6. Впервые проведено сравнительное исследование реакционной способности, направленности и стереохимии реакций нуклео-фильного раскрытия окисного цикла 16и(,17(Х-эпокси-17^-этшил-андрост-4-ен-З-она и. его дикобальтгексакарбонильного комплекса. Показано, что реакции раскрытия окисного цикла в Со-комплексах протекают региоселективно с внедрением нуклеофила по углероду, несущему алкиновый заместитель, причем стереохимия раскрытия свободных и Со-координированных алкинов противоположна.

7. Впервые использовано поливалентное соединение йода -(фенилйодозотрифторацетат) для одностадийного препаративного превращения Г7-этинид-17-гидроксиан.дростенов, л16- и ЗЫ.ВД-эпокси-17-этиниландростенов в 21-ги.дрокси-20-кетопрегнаны, Изучено влияние стереохимии 0 центра на эффективность

9той реакции.

8. Разработаны оригинальные пути синтеза вещества Э .

> ..Рейхштейна и 16о(,Ш-эпоксикортшостерона на базе прегнина и его ¿1®-аналога.

9. Создана оригинальная схема превращения прогнана в ,,

ранее недоступные гетероциклические 20-нетоцрегнакн с -оксазодидиновшл циклом.

Основное содержание диссертации яэяоаано в сяэдущнх

публикациях:

1. Турутэ A.M., КамерншшиЙ"А.В.", Фадеева""Т.М."гЛьвгДесгХя,------------------- -

Коробов A.A. Новая методология построения гортикоздпой

боковой цош! я СШТ99 ГИ-замещенных 20-нетостероидоа.// Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе, Москва. -1988. тез. докл. - С.110

2. Ту рута A.M., Фадеева Т.М., Камерницкий A.B., .1га Дык 2л, Коробов A.A. Новая г-гетодологня построения нортикондной. боковой цепи и синтеза 17о6-замещенных 20-кетботероидов.// П Ссзетскс-тадтгйскнй оиипоаиям по xswaa црдродппх сс~~ динений. Рига. -1989. тез.докл. -С.27

3. Турута A.M., Фадеева Т.М., Камерницкий A.B., Лыр Дык Хи. Трансформированные стероиды. Сообщение 176. Пути превращения Г7с<-этшил-17р-сксиандроотенов в д^6-21-окся-20--кетопрегнаны. //Изв.АН СССР.-Сер.хим. ,-1989,-0.2810-2815.

4. фрута A.M., Фадеева Т.М., Камерницкий A.B., Коробов A.A., Черепанова Е.Г., Дно Дык Хи. Трансформированные стероиду. Ооойцвнна ТЗО, Сторооснецифичное преярашепка Г7р-оясв--ГЗк-эотвияегероддов в различные 17с{-замещенные 178-зтк-нплстороиды. // Там ив. -1990. -С.675-681

5. Турута A.M., Фадеева Т.М., Камерницкий A.B., Льп Днк Хи. Трансформированные стероиды. Сообщение 104. Пути иснояьг зования 17й-прегна-4,9-д1ген-3-оп-17^-оя-2О-ин0 в скятйкэ 9, Ц-дизамещеншх прегнанов. // ТЬм пе. -1991, -С.724-729

6. Турута A.M., КамерншдспЗ A.B., Пью Днк Хи. Фадеева Т.М. Трансформированные стероиды. Сообщение 185. 03 исподьзовз-нии реакции Николаса для регио- и стераосэдективного про— вращения 16с(,17^-эпокса-17^-атиниландростанов в -цис-дизамаценные стероиды.// Там же. -1991. »-C.II80-II84

?.Turuta A. U.,Kamernitzky A. V.,Fadeeva T.M., Luu Due Huy. The Transformation of androsta-4,9-dicne-3,17-dione into 16í<,17o¿-epoxycorticosterone.//llendeleev Coima. 1992P.4-7-48